CN101939312A - γ分泌酶调节剂 - Google Patents

γ分泌酶调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101939312A
CN101939312A CN2008801263971A CN200880126397A CN101939312A CN 101939312 A CN101939312 A CN 101939312A CN 2008801263971 A CN2008801263971 A CN 2008801263971A CN 200880126397 A CN200880126397 A CN 200880126397A CN 101939312 A CN101939312 A CN 101939312A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
treatment
significant quantity
alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2008801263971A
Other languages
English (en)
Inventor
X·黄
A·帕拉尼
J·秦
R·G·阿斯拉尼安
Z·朱
W·J·格林李
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN101939312A publication Critical patent/CN101939312A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了作为γ分泌酶调节剂的新化合物。该化合物具有式(I)结构，其中R2是式(II)的稠合双环。还公开了调节γ分泌酶活性的方法和使用式(I)化合物治疗阿尔茨海默氏病的方法。

Description

γ分泌酶调节剂
相关申请的参考
本申请要求2007年12月6日提交的美国临时申请序列号60/992846的权益。
技术领域
本发明涉及某些用作γ分泌酶(secretase)调节剂的杂环化合物，含有该化合物的药物组合物，和使用该化合物和组合物治疗各种疾病的治疗方法，所述疾病包括中枢神经系统障碍，诸如，例如，神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病和其它与淀粉样蛋白沉积相关的疾病。它们对于减少β淀粉样蛋白(以下称为Aβ)的生成是特别有用的，这在治疗由Aβ引起的疾病诸如，例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征中是有效的。
背景技术
阿尔茨海默氏病是一种以神经元变性和丧失以及还有老年斑的形成和神经原纤维改变为特征的疾病。目前，阿尔茨海默氏病的治疗仅限于使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善药物对症治疗，尚未开发出能够防止疾病进展的主要药物(remedy)。需要开发控制病症发病诱因的方法以便研制阿尔茨海默氏病的主要药物。
作为淀粉样前蛋白(以下称为APP)的代谢物，Aβ蛋白被认为极大地参与了神经元的变性和丧失以及痴呆症的发病(参见，例如Klein WL等，Proceeding National Academy of Science USA，2003年9月2日，100(18)，第10417-22页，提出可逆性记忆丧失的分子基础。
Nitsch R M和其他16人，Antibodies against β-amyloid slowcognitive decline in Alzheimer’s disease，Neuron，2003年5月22日，38(4)，第547-554页)提出Aβ蛋白的主要成分是组成为40个氨基酸的Aβ40和在C-端具有两个额外氨基酸的Aβ42。Aβ40和Aβ42倾向于聚集(例如参见，Jarrell J T等，The carboxy terminus of the β amyloidprotein is critical for the seeding of amyloid formation：implications for thepathogenesis of Alzheimer’s disease，Biochemistry，1993年5月11日，32(18)，第4693-4697页)并且构成老年斑的主要成分(例如，(Glenner GG，等，Alzheimer’s  disease：initial report of the purification andcharacterization of a novel cerebrovascular amyloid protein，Biochemicaland Biophysical Research Communications，1984年5月16日，120(3)，第885-90页。还参见Masters C L，等，Amyloid plaque core protein inAlzheimet disease and Down syndrome，Proceeding National Academy ofScience USA，1985年6月，82(12)，第4245-4249页)。
此外，已知在家族性阿尔茨海默氏病中观察到的APP和早老素基因的突变增加Aβ40和Aβ42的生成(例如参见，Gouras G K，等，Intraneuronal Aβ142 accumulation in human brain，American Journal ofPathology，2000年1月，156(1)，第15-20页。还参见Scheuner D，等，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，第864-870页；以及Forman MS，等，Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein onβ-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells，Journal of Biological Chemistry，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页)。因此，预期减少Aβ40和Aβ42生成的化合物是控制阿尔茨海默氏病进展或预防该疾病的药物。
当APP被β分泌酶裂解并且随后被γ-分泌酶裂解时，生成这些Aβs。考虑到这一点，为了减少Aβs的生成，已经尝试研制γ-分泌酶和β-分泌酶的抑制剂。许多这些已知的分泌酶抑制剂是肽或模拟肽，例如L-685，458。作为天冬氨酰蛋白酶过渡态模拟物，L-685，458是γ-分泌酶活性的强效抑制剂(Biochemistry，2000年8月1日，39(30)，第8698-8704页)。
关于本发明还感兴趣的是：US 2007/0117798(Eisai，2007年5月24日出版)；US 2007/0117839(Eisai，2007年5月24日出版)；US2006/0004013(Eisai，2006年1月5日)；WO 2005/110422(BoehringerIngetheim，2005年11月24日出版)；WO 2006/045554(Cellzone AG，2006年5月4日出版)；WO 2004/110350(Neurogenetics，2004年12月23日出版)；WO 2004/071431(Myriad Genetics，2004年8月26日出版)；US 2005/0042284(Myriad Genetics，2005年2月23日出版)和WO2006/001877(Myriad Genetics，2006年1月5日出版)。
需要新的化合物、制剂、治疗和疗法来治疗与Aβ相关的疾病和障碍。因此，本发明的目的是提供用于治疗或预防或改善这种疾病和障碍的化合物。
发明内容
发明概述
在其许多实施方案中，本发明提供了一类新的作为γ分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等)的杂环化合物，制备这种化合物的方法，包含一种或多种这种化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这种化合物的药物制剂的方法，以及使用这种化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与Aβ相关的疾病的方法。
本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物：
或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中R1、R2、R3、R4和L如下文所定义。
本发明还提供了式(I)化合物。
本发明还提供了纯的和分离形式的式(I)化合物。
本发明还提供了选自下列的式(I)化合物：式IA-IE、1A-4A、A1.1-A28.1、A1.2-A22.2、A24.2-A28.2、5.1、8.1、11.1和A1-A28的化合物。
本发明还提供选自下组的式(I)化合物：式IA-IE的化合物。
本发明还提供选自下组的式(I)化合物：式1A-4A的化合物。
本发明还提供选自下组的式(I)化合物：式A1.1-A28.1的化合物。
本发明还提供选自下组的式(I)化合物：式A1.2-A22.2和A24.2-A28.2的化合物。
本发明还提供选自下组的式(I)化合物：式5.1、8.1和11.1的化合物。
本发明还提供选自下组的式(I)化合物：式A1-A28的化合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物，以及药学可接受的载体。
本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物，和有效量的一种或多种(例如，一种)其它药学活性成分(例如，药物)，以及药学可接受的载体。
式(I)化合物可以用作γ分泌酶调节剂，并且可以用于治疗和预防疾病，所述疾病诸如，例如中枢神经系统障碍，例如阿尔茨海默病和唐氏综合征。
因此，本发明还提供了用于下列方法：(1)调节(包括抑制、拮抗等)γ分泌酶的方法；(2)治疗一种或多种神经变性疾病的方法；(3)抑制淀粉样蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)之中、之上或周围沉积的方法；(4)阿尔茨海默氏病的方法；和(5)治疗唐氏综合征的方法；其中每种方法包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明还提供联合疗法，用于(1)调节γ分泌酶，或(2)治疗一种或多种神经变性疾病，或(3)抑制淀粉样蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)之中、之上或周围沉积，或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该联合疗法涉及包含给予有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物和给予有效量的一种或多种(例如，一种)其它药学活性成分(例如，药物)的方法。
本发明还提供了用于下列的方法：(1)治疗轻度认知损伤；(2)治疗青光眼；(3)治疗大脑淀粉样血管病；(4)治疗中风；(5)治疗痴呆；(6)治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)；(7)治疗脑炎；和(8)治疗嗅觉功能丧失；其中每种方法包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明还提供了一种试剂盒，其包含在单一包装中在分开的容器里用于联合使用的药物组合物，其中一个容器包含处于药学可接受的载体中的有效量的式(I)化合物，另一个容器(即第二容器)包含有效量的其它药学活性成分(如下所述)，式(I)化合物和其它药学活性成分的联合数量有效治疗上述任意方法中所提及的疾病或病症。
本发明还提供任意上述方法、药物组合物或试剂盒，其中式(I)化合物选自下组：式IA-IE、1A-4A、A1.1-A28.1、A1.2-A22.2、A24.2-A28.2、5.1、8.1、11.1和A1-A28的化合物。
本发明还提供了任意上述方法、药物组合物或试剂盒，其中式(I)化合物选自下组：化合物IA-IE。
本发明还提供了任意上述方法、药物组合物或试剂盒，其中式(I)化合物选自下组：化合物1A-4A。
本发明还提供了任意上述方法、药物组合物或试剂盒，其中式(I)化合物选自下组：化合物A1.1-A28.1。
本发明还提供了任意上述方法、药物组合物或试剂盒，其中式(I)化合物选自下组：化合物A1.2-A22.2和A24.2-A28.2。
本发明还提供了任意上述方法、药物组合物或试剂盒，其中式(I)化合物选自下组：化合物5.1、8.1和11.1。
本发明还提供了任意上述方法、药物组合物或试剂盒，其中式(I)化合物选自下组：化合物A1-A28。
发明详述
本发明提供了用作γ分泌酶调节剂的式(I)化合物：
Figure BPA00001190156200051
或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
R1、R2、R3、R4和L各自是独立选择的；
R1选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基(例如，杂环烷基)、环烯基、芳基(例如，苯基)、杂芳基(例如，吡啶基)、杂环烯基(heterocyclenyl)(即杂环烯基(heterocycloalkenyl))、稠合的环烷基芳基(即环烷基稠合芳基-)、稠合的杂环烷基芳基-(即杂环烷基稠合芳基-)、稠合的环烷基杂芳基-(即环烷基稠合杂芳基-)、稠合的杂环烷基杂芳基-(即杂环烷基稠合杂芳基-)、稠合的苯并环烷基烷基-(即苯并稠合的环烷基烷基-)、稠合的苯并杂环烷基烷基-(即苯并稠合的杂环烷基烷基-)、稠合的杂芳基环烷基烷基-(即杂芳基稠合的环烷基烷基-)、稠合的杂芳基杂环烷基烷基-(即杂芳基稠合的杂环烷基烷基)、稠合的环烷基芳基烷基-(即环烷基稠合的芳基烷基-)、稠合的杂环烷基芳基烷基-(即杂环烷基稠合的芳基烷基-)、稠合的环烷基杂芳基烷基-(即环烷基稠合的杂芳基烷基-)和稠合的杂环烷基杂芳基烷基-(即杂环烷基稠合的杂芳基烷基-)，其中每个所述的：烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基-、稠合的环烷基杂芳基-、稠合的杂环烷基杂芳基、稠合的苯并环烷基烷基-、稠合的苯并杂环烷基烷基-、稠合的杂芳基环烷基烷基-、稠合的杂芳基杂环烷基烷基-、稠合的环烷基芳基烷基-、稠合的杂环烷基芳基烷基-、稠合的环烷基杂芳基烷基-和稠合的杂环烷基杂芳基烷基-的R1基团任选被1-5个独立选择的R21基团取代；
L选自：L是直接键、-O-、-N(R5)-、-C(R6)(R7)-、-(C＝O)-、-(C＝NR21A)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R2是稠合的双环：
Figure BPA00001190156200061
其中：
(1)环(A)是包含原子A1-A6的六元杂芳基环，其中：
(a)A1是C，
(b)A5和A6是C，
(b)A2、A3和A4各自独立地选自：N和C，和其中每个可取代的C任选被一个R21B基团取代，并且对于每个C的每个R21B是独立选择的，和
(c)条件是A2-A4中的至少一个(例如，1-3，或1-2，或1)是氮，并且条件是环(A)中氮的总数是1-3，
(2)环(B)(其包含原子A5、A6和B1-B4)是环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或苯环，和
(a)A5和A6如上文环(A)中所定义，
(b)在所述的苯环(B)中：
(i)B1-B4是C，和
(ii)B2、B3和B4各自任选被一个R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，
(c)在所述的环烷基环(B)中：
(i)B1是C，
(ii)B2、B3和B4各自独立地选自：C、-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-(例如，-(C＝N-OR15)-和-(C＝N-N(R15)(R16))-)，条件是仅有0-2个选自-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-的部分(即在所述环烷基环(B)中，任何一个B2、B3和B4都是C，或者B2、B3和B4中的一个是C，剩余的两个选自-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-，或B2、B3和B4中的两个是C，剩余的一个选自-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-)，和
(iii)每个可取代的B1-B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代，本领域技术人员可以理解碳上任选的取代基的总数由环中与环原子的键的数目确定)，
(d)在所述环烯基环(B)中：
(i)B1是C，
(ii)B2、B3和B4独立地选自：C、-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-(例如，-(C＝N-OR15)-和-(C＝N-N(R15)(R16))-)，条件是仅有0-2个选自-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-的部分(即在所述环烯基环(B)中，任何一个B2、B3和B4都是C，或者B2、B3和B4中的一个是C，剩余的两个选自-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-，或B2、B3和B4中的两个是C，剩余的一个选自-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-)，
(iii)每个可取代的B1-B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代，本领域技术人员可以理解碳上任选的取代基的总数由环中与环原子的键的数目确定)，和
(iv)所述环烯基环(B)包含一个或两个双键(和在一个实例中一个双键，及在另一个实例中两个双键)，
(e)在所述杂环烷基环(B)中：
(i)B1选自N和C，
(ii)B2、B3和B4各自独立地选自：N、C、-(C＝O)-、-(C＝NR21A)-(例如，-(C＝N-OR15)-和-(C＝N-N(R15)(R16))-)、O、S、S(O)和S(O)2，和条件是环中不存在-O-O-键、-O-S-键、O-S(O)键、-O-S(O)2键和-N-S-键，并且条件是环不包含三个相邻的氮原子，
(iii)B1-B4中的至少一个(例如，1-3，或1-2，或1)是杂原子，和条件是当B1是杂原子时，所述杂原子是N，B2-B4的杂原子(当B2-B4中的一个或多个是杂原子时)选自：N、O、S、S(O)和S(O)2，
(iv)所述杂环烷基环(B)中杂原子的总数是1-4，和
(v)每个可取代的B1-B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代，本领域技术人员可以理解碳上任选的取代基的总数由环中与环原子的键的数目确定)，和
(vi)每个可取代的B2-B4中的N任选被1个R21A基团取代，并且对于每个N上的每个R21A是独立选择的，
(f)在所述杂环烯基环(B)中：
(i)B1选自N和C，
(ii)B2、B3和B4各自独立地选自：N、C、-(C＝O)-、-(C＝NR21A)-(例如，-(C＝N-OR15)-和-(C＝N-N(R15)(R16))-)、O、S、S(O)和S(O)2，条件是环中不存在-O-O-键、-O-S-键、O-S(O)键、-O-S(O)2键和-N-S-键，并且条件是环不包含三个相邻的氮原子，
(iii)B1-B4中的至少一个(例如，1-4，或1-3，或1-2，或1)是杂原子，条件是当B1是杂原子时，所述杂原子是N，对于B2-B4的杂原子(当B2-B4中的一个或多个是杂原子时)选自：N、O、S、S(O)和S(O)2，
(iv)所述杂环烯基环(B)中杂原子的总数是1-4，和
(v)每个可取代的B1-B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代，本领域技术人员可以理解碳上任选的取代基的总数由环中与环原子的键的数目确定)，
(vi)每个可取代的B2-B4中的N任选被1个R21A基团取代，并且对于每个N的每个R21A是独立选择的，和
(vii)所述杂环烯基环(B)包含一个或两个双键(和在一个实例中一个双键，和在另一个实例中两个双键)；和
(g)在所述杂芳基环(B)中：
(i)B1是C，
(ii)B2-B4独立地选自C和N，
(iii)B2-B4中的至少一个(例如，1-4，或1-3，或1-2，或1)是杂原子(例如B2-B4中的至少一个是N)，和
(iv)所述杂芳基环(B)中杂原子的总数是1-3，并且其中每个可取代的B2-B4中的C任选被一个R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)；
R3选自：芳基-(例如，苯基)、杂芳基-(例如，吡啶基)、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、杂环基-、杂环烯基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、稠合的苯并环烷基-(即苯并稠合的环烷基-)、稠合的苯并杂环烷基-(即苯并稠合的杂环烷基-)、稠合的杂芳基环烷基-(即杂芳基稠合的环烷基-)、稠合的杂芳基杂环烷基-(即杂芳基稠合的杂环烷基-)、稠合的环烷基芳基(即环烷基稠合的芳基-)、稠合的杂环烷基芳基-(即杂环烷基稠合的芳基-)、稠合的环烷基杂芳基-(即环烷基稠合的杂芳基-)、稠合的杂环烷基杂芳基-(即杂环烷基稠合的杂芳基-)、
Figure BPA00001190156200091
Figure BPA00001190156200101
Figure BPA00001190156200111
其中X选自：0、-N(R14)-和-S-；并且其中每个所述的R3部分任选被1-5个独立选择的R21基团取代；
R4选自：芳基烷氧基-、杂芳基烷氧基-、芳基烷基氨基-、杂芳基烷基氨基-、芳基、杂芳基、环烷基-、环烯基、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基-，其中每个所述的R4芳基烷氧基-、杂芳基烷氧基-、芳基烷基氨基-、杂芳基烷基氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基-任选被1-5个独立选择的R21基团取代；或者
R3和R4连接在一起形成稠合的三环系统，其中R3和R4如上文所定义，并且连接R3和R4的环是烷基环、或杂烷基环、或芳基环、或杂芳基环、或链烯基环、或杂链烯基环(例如，通过将与通过该原子将R3和R4键连在一起的原子相邻的原子连接而形成的三环系统)；
R5选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)；或
R5与R1和它们所键连的N一起形成稠合至所述R1环的杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1-5个独立选择的R21基团取代；
R6和R7各自独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、杂环基(即杂环烷基)和杂环基烷基-(即杂环烯基)，其中每个所述的烷基、链烯基和炔基、芳基、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、杂环基和杂环基烷基-独立地任选被1-5个独立选择的R21基团取代；或
R6与R1和它们所键连的C一起形成稠合至所述R1环的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1-5个独立选择的R21基团取代；或
R6与R7和它们所键连的C一起形成螺环烷基环、螺环烯基环、螺杂环烷基环或螺杂环烯基环，和其中螺环任选被1-5个独立选择的R21基团取代；
R15A和R16A独立地选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R18)q-烷基、(R18)q-环烷基、(R18)q-环烷基烷基、(R18)q-杂环基、(R18)q-杂环基烷基、(R18)q-芳基、(R18)q-芳基烷基、(R18)q-杂芳基和(R18)q-杂芳基烷基，其中q是1-5，并且每个R18是独立选择的(并且本领域技术人员可以理解R18部分可以键连于任何可用的可取代的原子)；
R15、R16和R17独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R18)q-烷基、(R18)q-环烷基、(R18)q-环烷基烷基、(R18)q-杂环基、(R18)q-杂环基烷基、(R18)q-芳基、(R18)q-芳基烷基、(R18)q-杂芳基和(R18)q-杂芳基烷基，其中q是1-5，并且每个R18是独立选择的(并且本领域技术人员可以理解R18部分可以键连于任何可用的可取代的原子)；或
每个R18独立地选自：烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、-NO2、卤代、杂芳基、HO-烷氧基(alkyoxy)烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或
或者，相邻碳上的两个R18部分可以连接在一起形成：
Figure BPA00001190156200131
R19是烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20是烷基、环烷基、芳基、卤代取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
每个R21基团独立地选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基(即杂环烷基)、杂环基烷基(即杂环烷基烷基)、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-P(O)(CH3)2、-SO(＝NR15)R16-、-SF5、-OSF5、-Si(R15A)3(其中每个R15A是独立选择的)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16A、-N(R15)S(O)2R16A、-CH2-N(R15)S(O)2R16A、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15A、＝NOR15、-N3、-NO2、-S(O)2R15A、-O-N＝C(R15)2(其中每个R15是独立选择的)和-O-N＝C(R15)2，其中所述R15基团与它们所键连的碳原子一起形成5-10元环，并且其中所述环任选含有1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR21A；
每个R21A独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基(即杂环烷基)、杂环基烷基(即杂环烷基烷基)、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-OR15、-CN、-烷基-(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16A、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-C(R15)＝NOR16、-S(O)R15A；-S(O)(OR15)、-S(O)2(OR15)、-S(O)2R15A、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16A、-N(R15)S(O)2R16A、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-P(O)(CH3)2、-SO(＝NR15)R16-、-SF5和-OSF5；
每个R21B基团独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基(即杂环烷基)、杂环基烷基(即杂环烷基烷基)、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-OR15、-CN、-烷基-(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16A、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-C(R15)＝NOR16、-SR15；-S(O)R15A；-S(O)(OR15)、-S(O)2(OR15)、-S(O)2R15A、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16A、-N(R15)S(O)2R16A、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-P(O)(CH3)2、-SO(＝NR15)R16-、-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3，其中每个R15A是独立选择的；
每个烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基R21、R21A和R21B基团独立地任选被1-5个独立选择的R22基团取代，其中每个R22基团独立地选自：烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15A和-S(O)2R15A；和
条件是当R3是芳基并且R1包含5或6-元芳基或杂芳基环时，则所述5或6-元芳基或杂芳基环未被R21基团取代，所述R21基团选自下列部分：-O-(5或6元芳基)、-S-(5或6元芳基)、-S(O)2-(5或6元芳基)、-N(R15)-(5或6元芳基)、-C(O)-(5或6元芳基)、-烷基-(5或6元芳基)、-O-(5或6元杂芳基)、-S-(5或6元杂芳基)、-S(O)2-(5或6元杂芳基)、-N(R15)-(5或6元杂芳基)、-C(O)-(5或6元杂芳基)和-烷基-(5或6元杂芳基)。
本领域技术人员可以理解上述条件是指当R3是芳基并且R1包含5或6-元芳基或杂芳基环时，则所述5或6-元芳基或杂芳基环未被下列基团取代：-O-(5或6元芳基)、-S-(5或6元芳基)、-S(O)2-(5或6元芳基)、-N(R15)-(5或6元芳基)、-C(O)-(5或6元芳基)、-烷基-(5或6元芳基)、-O-(5或6元杂芳基)、-S-(5或6元杂芳基)、-S(O)2-(5或6元杂芳基)、-N(R15)-(5或6元杂芳基)、-C(O)-(5或6元杂芳基)、或-烷基-(5或6元杂芳基)。
在一个实施方案中，R3选自：苯基和吡啶基，其中所述R3基团任选被1-4个独立选择的R21基团取代。
在另一个实施方案中，R3选自：
Figure BPA00001190156200151
其中X选自：O、-N(R14)-和-S-；并且其中每个所述的R3部分任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自：芳基-(例如，苯基)、杂芳基-(例如，吡啶基)、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、杂环基-、杂环烯基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、稠合的苯并环烷基-(即苯并稠合的环烷基-)、稠合的苯并杂环烷基-(即苯并稠合的杂环烷基-)、稠合的杂芳基环烷基-(即杂芳基稠合的环烷基-)、稠合的杂芳基杂环烷基-(即杂芳基稠合的杂环烷基-)、稠合的环烷基芳基(即环烷基稠合的芳基-)、稠合的杂环烷基芳基-(即杂环烷基稠合的芳基-)、稠合的环烷基杂芳基-(即环烷基稠合的杂芳基-)、稠合的杂环烷基杂芳基-(即杂环烷基稠合的杂芳基-)，并且其中每个所述的R3部分任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自：
Figure BPA00001190156200161
Figure BPA00001190156200171
其中每个所述的R3部分任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
在另一个实施方案中，R4是任选被1-4个独立选择的R21基团取代的5元杂芳基环。
当R3和R4连接在一起形成稠合的三环系统时，所形成的部分的实例包括但不限于：
Figure BPA00001190156200172
其中R3和R4如式(I)中所定义，和环C是连接R3和R4的环，即环C是烷基环、或杂烷基环、或芳基环、或杂芳基环、或链烯基环、或杂链烯基环。
当R3和R4连接在一起形成稠合的三环系统时，所形成的部分的实例包括但不限于：
Figure BPA00001190156200181
其中R3和R4如式(I)中所定义，和环C是连接R3和R4的环，即环C是杂烷基环、或杂芳基环、或杂链烯基环。
在一个实例中，当R3和R4连接在一起所形成的稠合的三环系统是
Figure BPA00001190156200182
其中环C是杂烷基环、或杂芳基环、或杂链烯基环，因此，例如，通过将与通过该原子将R3和R4键连在一起的原子相邻的原子连接而形成的三环系统，和其中所述的稠合的三环系统任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
当R3和R4连接在一起形成稠合的三环系统时，所形成的部分的其它实例包括但不限于：
Figure BPA00001190156200183
Figure BPA00001190156200191
在本发明的一个实施方案中，R3键连于A1并且L键连于B1。因此，在该实施方案中，式(I)化合物是下式化合物：
Figure BPA00001190156200192
在本发明的另一个实施方案中，R3键连于B1并且L键连于A1。因此，在该实施方案中，式(I)化合物是下式化合物：
Figure BPA00001190156200201
在本发明的另一个实施方案中，R4-R3-部分是：
Figure BPA00001190156200202
因此，在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是下式化合物：
Figure BPA00001190156200203
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是下式化合物：
Figure BPA00001190156200204
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是下式化合物：
Figure BPA00001190156200211
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中存在至少一个(例如，1-3，或1-2，或1)选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团，并且其中每个R15A是独立选择的，和其中当存在一个以上的基团时，每个基团是独立选择的。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中存在至少一个(例如，1-3，或1-2，或1)选自-SF5和-OSF5的基团，和其中当存在一个以上的基团时，每个基团是独立选择的。
在本发明的一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A是独立选择的)，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A是独立选择的)，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-St(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基、乙基和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基、乙基和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基、乙基和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基、乙基和苯基)，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基、乙基和苯基)，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基和乙基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基和乙基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基和乙基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基和乙基)，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基和乙基)，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团，其中至少一个基团不是-Si(R15A)3，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(CH3)3的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(CH3)3的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(CH3)3的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(CH3)3的基团，其中至少一个基团不是-Si(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R24)3的基团，其中至少一个基团不是-Si(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5和-OSF5的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5和-OSF5的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5和-OSF5的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-SF5基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个-SF5基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个-SF5基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-OSF5基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个-OSF5基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个-OSF5基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-Si(R15a)3基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个-Si(R15A)3基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个-Si(R15A)3基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-Si(R15A)3基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个-Si(R15A)3基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个-Si(R15A)3基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-Si(R15A)3基团(其中每个R15A独立地选自甲基、乙基和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个-Si(R15A)3基团(其中每个R15A独立地选自甲基、乙基和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个-Si(R15A)3基团(其中每个R15A独立地选自甲基、乙基和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-Si(R15A)3基团(其中每个R15A独立地选自甲基和乙基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个-Si(R15A)3基团(其中每个R15A独立地选自甲基和乙基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个-Si(R15A)3基团(其中每个R15A独立地选自甲基和乙基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-Si(R15A)3基团，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个-Si(R15A)3基团，并且所述-Si(R15A)3基团独立地选自：-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个-Si(R15A)3基团，并且所述-Si(R15A)3基团独立地选自：-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-Si(R15A)3基团，并且所述-Si(R15A)3基团选自：-Si(CH3)3和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个-Si(R15A)3基团，并且所述-Si(R15A)3基团独立地选自：-Si(CH3)3和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个-Si(R15A)3基团，并且所述-Si(R15A)3基团独立地选自：-Si(CH3)3和-Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-Si(R15A)3基团，并且所述-Si(R15A)3基团是-Si(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个-Si(R15A)3基团，并且所述-Si(R15A)3基团是-Si(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个-Si(R15A)3基团，并且所述-Si(R15A)3基团是-Si(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5、-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3)的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5、-Si(CH3)3和-Si(CH2CH3)2CH3)的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(CH3)3的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-SF5基团，在式(I)化合物中还存在一个或两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的其它基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-SF5基团，在式(I)化合物中还存在一个或两个选自-OSF5和-Si(R15A)3的其它基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-OSF5基团，在式(I)化合物中还存在一个或两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的其它基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-OSF5基团，在式(I)化合物中还存在一个或两个选自-SF5和-Si(R15A)3的其它基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-SF5基团，在式(I)化合物中还存在一个或两个选自-SF5和-OSF5的其它基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-OSF5基团，在式(I)化合物中还存在一个或两个选自-SF5和-OSF5的其它基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-Si(R15A)3(其中每个R15A是独立选择的)基团，在式(I)化合物中还存在一个或两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-Si(R15A)3(其中每个R15A是独立选择的)基团，在式(I)化合物中还存在一个或两个选自-SF5和-OSF5的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在至少一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在至少一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在至少一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基、乙基和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在至少一个选自-SF5、-OSF5、-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3)的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在至少一个选自-SF5、-OSF5和-Si(CH3)3的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基、乙基和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5、-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3)的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5、-Si(CH3)3和-Si(CH2CH3)2CH3)的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个选自-SF5、-OSF5和-Si(CH3)3的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个独立地选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个独立地选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基，乙基和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个独立地选自-SF5、-OSF5、-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3)的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个独立地选自-SF5、-OSF5、-Si(CH3)3和-Si(CH2CH3)2CH3)的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在两个独立地选自-SF5、-OSF5和-Si(CH3)3的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A是独立选择的)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个独立地选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和芳基(例如，苯基))。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个独立地选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自烷基(例如，甲基和乙基)和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A独立地选自甲基、乙基和苯基)。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个独立地选自-SF5、-OSF5、-Si(CH3)3、-Si(CH3)2苯基和-Si(CH2CH3)2CH3)的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个独立地选自-SF5、-OSF5、-Si(CH3)3和-Si(CH2CH3)2CH3)的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在三个独立地选自-SF5、-OSF5和-Si(CH3)3的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在至少一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3(其中每个R15A是相同或不同的烷基)的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在至少一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3(其中每个R15A独立地选自甲基和乙基)的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-SF5基团，并且在式(I)化合物中还存在一个或两个选自-SF5和-OSF5的基团。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中存在一个-OSF5基团，并且在式(I)化合物中还存在一个或两个选自-SF5和-OSF5的基团。
在本发明的另一个实施方案中，L是-C(R6)(R7)-。
在本发明的另一个实施方案中，L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7与它们所键连的碳原子一起形成螺环烷基环(例如，环丙基).
在本发明的另一个实施方案中，L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7与它们所键连的碳原子一起形成螺环烯基环。
在本发明的另一个实施方案中，L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7与它们所键连的碳原子一起形成螺杂环烷基环。
在本发明的另一个实施方案中，L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7与它们所键连的碳原子一起形成螺杂环烯基环。
在本发明的另一个实施方案中，L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7独立地选自：H、烷基和被一个R21基团取代的烷基。
在本发明的另一个实施方案中，L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7独立地选自：H、甲基和被一个R21基团取代的甲基。
在本发明的另一个实施方案中，L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7独立地选自：H、烷基和被一个R21基团取代的烷基，其中所述的R21基团是-OR15。
在本发明的另一个实施方案中，L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7独立地选自：H、烷基和被一个R21基团取代的烷基，其中所述的R21基团是-OR15，并且所述的R15是H(即所述的R21基团是-OH)。
在本发明的另一个实施方案中，L选自：
Figure BPA00001190156200301
在本发明的另一个实施方案中，L是-CH2-。
在本发明的另一个实施方案中，L是-CH(CH3)-。
在本发明的另一个实施方案中，L是-CH(CH2OH)-。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基(例如，杂环烷基)、环烯基、芳基(例如，苯基)、杂芳基(例如，吡啶基)、杂环烯基(即杂环烯基)，其中每个所述的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烯基的R1基团任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自：稠合的环烷基芳基(即环烷基稠合的芳基-)、稠合的杂环烷基芳基-(即杂环烷基稠合的芳基-)、稠合的环烷基杂芳基-(即环烷基稠合的杂芳基-)、稠合的杂环烷基杂芳基-(即杂环烷基稠合的杂芳基-)、稠合的苯并环烷基烷基-(即苯并稠合的环烷基烷基-)、稠合的苯并杂环烷基烷基-(即苯并稠合的杂环烷基烷基-)、稠合的杂芳基环烷基烷基-(即杂芳基稠合的环烷基烷基-)、稠合的杂芳基杂环烷基烷基-(即杂芳基稠合的杂环烷基烷基-)、稠合的环烷基芳基烷基-(即环烷基稠合的芳基烷基-)、稠合的杂环烷基芳基烷基-(即杂环烷基稠合的芳基烷基-)、稠合的环烷基杂芳基烷基-(即环烷基稠合的杂芳基烷基-)和稠合的杂环烷基杂芳基烷基-(即杂环烷基稠合的杂芳基烷基-)，其中每个所述的R1基团任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1是苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1-3个卤代原子取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1-3个F原子取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自：
Figure BPA00001190156200311
Figure BPA00001190156200321
在本发明的另一个实施方案中，R1选自：
Figure BPA00001190156200331
在本发明的另一个实施方案中，R1选自：
Figure BPA00001190156200332
在本发明的另一个实施方案中，R1选自：
Figure BPA00001190156200333
在本发明的另一个实施方案中，R1是苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200341
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200342
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200343
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200344
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200345
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200351
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200352
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200353
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200354
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200355
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200361
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200362
在本发明的另一个实施方案中，R1是
Figure BPA00001190156200363
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200364
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200365
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200371
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200372
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200373
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200374
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200375
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200381
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
在本发明的另一个实施方案中，R1是：
Figure BPA00001190156200383
在另一个实施方案中，R1是被1-3个独立选自F和Cl的卤代取代的苯基。在一个实施例中，所述的苯基被一个F和一个Cl取代。
在另一个实施方案中，R1是被1-3个独立选择的R21部分取代的芳基(例如，苯基)，其中至少一个R21部分选自：-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3(并且在一个实施例中每个R15A是相同或不同的烷基，在另一个实施例中-Si(R24)3基团是-Si(CH3)3或-Si(CH2CH3)2CH3，在另一个实施例中-Si(R24)3基团是-Si(CH3)3)。
在另一个实施方案中，R1是被1-3个独立选择的R21部分取代的芳基(例如，苯基)，其中至少一个R21部分选自-SF5和-OSF5。
在另一个实施方案中，R1是被1-3个R21部分取代的芳基(例如，苯基)，所述R21部分独立地选自：卤代(例如，F)、-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3(并且在一个实施例中每个R15A是相同或不同的烷基，在另一个实施例中-Si(R15A)3基团是-Si(CH3)3或-Si(CH2CH3)2CH3，和在另一个实施例中-Si(R15A)3基团是-Si(CH3)3)，并且其中至少一个R21部分选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3(并且在一个实施例中每个R15A是相同或不同的烷基，在另一个实施例中-Si(R15A)3基团是-Si(CH3)3或-Si(CH2CH3)2CH3，在另一个实施例中-Si(R24)3基团是-Si(CH3)3)。
在另一个实施方案中，R1是被1-3个R21部分取代的芳基(例如，苯基)，所述R21部分独立地选自：卤代(例如，F)、-SF5和-OSF5，并且其中至少一个R21部分选自-SF5和-OSF5。
在另一个实施方案中，R1是被1-3个独立选择的R21部分取代的芳基(例如，苯基)，其中至少一个R21部分选自：-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3(并且在一个实施例中每个R15A是相同或不同的烷基，在另一个实施例中-Si(R15A)3基团是-Si(CH3)3或-Si(CH2CH3)2CH3，在另一个实施例中-Si(R15A)3基团是-Si(CH3)3)。
在另一个实施方案中，R1是被1-3个R21基团取代的苯基，所述R21基团独立地选自卤代、-SF5和-OSF5，其中至少一个R21基团是-SF5和-OSF5。
在另一个实施方案中，R1是被1-3个R21基团取代的苯基，所述R21基团独立地选自卤代、-SF5和-OSF5，其中至少一个R21基团是-SF5和-OSF5。
在另一个实施方案中，R1是被1-3个R21基团取代的苯基，所述R21基团独立地选自F、Cl、-SF5和-OSF5。
在另一个实施方案中，R1是被1-3个R21基团取代的苯基，所述R21基团独立地选自-SF5和-OSF5。
在另一个实施方案中，R1是被1-3个R21基团取代的苯基，所述R21基团独立地选自F、-SF5和-OSF5，其中至少一个R21基团是-SF5或-OSF5。
在另一个实施方案中，R1是被一个-SF5基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是被两个-SF5基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是被三个-SF5基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是被一个-OSF5基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是被两个-OSF5基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是被三个-OSF5基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是被1个F取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是被1个F取代的苯基，并且还被1-2个独立选自-SF5和-OSF5的基团取代。
在另一个实施方案中，R1是被2个F取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是被3个F取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，L选自：
Figure BPA00001190156200401
和
R1选自：
Figure BPA00001190156200402
在本发明的另一个实施方案中，L选自：
Figure BPA00001190156200403
和
R1选自：
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物选自式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物，L选自：
Figure BPA00001190156200412
和
R1选自：
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是式(IA)化合物，L选自：
Figure BPA00001190156200414
和
R1选自：
Figure BPA00001190156200421
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是式(IB)化合物，L选自：
Figure BPA00001190156200422
和
R1选自：
Figure BPA00001190156200423
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是式(IC)化合物，L选自：
Figure BPA00001190156200424
和
R1选自：
Figure BPA00001190156200425
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是式(ID)化合物，L选自：
Figure BPA00001190156200431
和
R1选自：
Figure BPA00001190156200432
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是式(IE)化合物，L选自：
Figure BPA00001190156200433
和
R1选自：
Figure BPA00001190156200434
在本发明的另一个实施方案中，R5和R1与它们所键连的碳一起形成稠合至所述R1环的杂环烷基或杂环烯基环，所述的稠合环任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，R5和R1与它们所键连的碳一起形成稠合至所述R1环的5-7元杂环烷基或杂环烯基环，并且其中所述的杂环烷基和所述的杂环烯基环包含1-4个(包括两个环共用的原子)杂原子，所述杂原子选自：-N-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-，其中所述的5-7元环任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，R6和R1与它们所键连的碳一起形成稠合至所述R1环的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，所述的稠合环任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，R6和R1与它们所键连的碳一起形成稠合至所述R1环的5-7元环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，并且其中所述的杂环烷基和所述的杂环烯基环包含1-4个(包括两个环共用的原子)杂原子，所述杂原子选自：-N-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-，其中所述的5-7元环任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，环(B)是环烷基环。
在本发明的另一个实施方案中，环(B)是环烯基环。
在本发明的另一个实施方案中，环(B)是杂环烷基环。
在本发明的另一个实施方案中，环(B)是杂环烯基环。
在本发明的另一个实施方案中，环(B)是苯基环。
在本发明的另一个实施方案中，环(B)是杂芳基环。
在本发明的另一个实施方案中，环(B)是环烷基环，其中B1-B4是碳。
在本发明的另一个实施方案中，环(B)是环烷基环，其中B1是碳，B2、B3或B4中的一个是C，剩余的两个选自：-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-(例如，-(C＝N-OR15)-和-(C＝N-N(R15)(R16))-)。
在本发明的另一个实施方案中，环(B)是环烷基环，其中B1是碳，B2、B3或B4中的两个是C，剩余的一个选自：-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-(例如，-(C＝N-OR15)-和-(C＝N-N(R15)(R16))-)。
在本发明的另一个实施方案中，环(B)是杂环烷基环，其中B2、B3或B4中的一个选自：-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-(例如，-(C＝N-OR15)-和-(C＝N-N(R15)(R16))-)。
在本发明的另一个实施方案中，环(B)是杂环烯基环，其中B2、B3或B4中的一个选自：-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-(例如，-(C＝N-OR15)-和-(C＝N-N(R15)(R16))-)。
在本发明的另一个实施方案中，L是直接键。
在本发明的另一个实施方案中，L是-O-。
在本发明的另一个实施方案中，L是-NR5-。
在本发明的另一个实施方案中，L是-S-。
在本发明的另一个实施方案中，L是-SO-。
在本发明的另一个实施方案中，L是-S(O)2-。
在本发明的另一个实施方案中，L是-(C＝O)-。
在本发明的另一个实施方案中，L是-(C＝NR21A)-。
在另一个实施方案中，B1是CH。
在另一个实施方案中，B1是C。
在另一个实施方案中，B1是N。
在本发明的另一个实施方案中，R3是苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R3是被1-3个独立选择的R21基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R3是被1个R21基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R3是被1个R21基团取代的苯基，其中所述的R21基团是卤代。
在本发明的另一个实施方案中，R3是被1个R21基团取代的苯基，其中所述的R21基团是卤代，并且所述的卤代是F。
在本发明的另一个实施方案中，R3是被1个R21基团取代的苯基，其中所述的R21基团是-OR15。
在本发明的另一个实施方案中，R3是被1个R21基团取代的苯基，其中所述的R21基团是-OR15，和其中所述的R15是烷基(例如，甲基)。
在本发明的另一个实施方案中，R3是吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，R3是被1-3个独立选择的R21基团取代的吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，R4是杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，R4是被1-3个独立选择的R21基团取代的杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，R4是被1个R21基团取代的杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，R4是被1-3个独立选择的R21基团取代的杂芳基，其中所述的R21基团是相同或不同的烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R4是被1个R21基团取代的杂芳基，其中所述的R21基团是烷基(例如，甲基)。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自：
Figure BPA00001190156200461
在本发明的另一个实施方案中，R4是咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中，R4是咪唑基：
Figure BPA00001190156200462
咪唑-1-基
在本发明的另一个实施方案中，R4是被1-3个独立选择的R21基团取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中，R4是被1个R21基团取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中，R4是被1-3个独立选择的R21基团取代的咪唑基，其中所述的R21基团是相同或不同的烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R4是被1个R21基团取代的咪唑基，其中所述的R21基团是烷基(例如，甲基)。
在本发明的另一个实施方案中，R4是：
Figure BPA00001190156200471
4-甲基-咪唑-1-基
R4-R3-部分的实例包括但不限于：
Figure BPA00001190156200472
Figure BPA00001190156200481
Figure BPA00001190156200491
在另一个实施方案中，R4-R3-部分是1bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是2bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是3bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是4bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是5bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是6bb，在另一个实施方案中，R4-R3-部分是7bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是8bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是9bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是10bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是11bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是12bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是13bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是14bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是15bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是16bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是17bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是18bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是19bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是20bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是21bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是22bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是23bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是24bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是25bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是26bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是27bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是28bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是29bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是30bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是31bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是32bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是33bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是34bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是3bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是36bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是37bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是38bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是39bb。在另一个实施方案中，R4-R3-部分是40bb。
在本发明的另一个实施方案中：
R3选自：(1)杂芳基和(2)被1-3个独立选择的R21基团取代的杂芳基；和
R4选自：(1)杂芳基(例如，咪唑基，诸如，例如，咪唑-1-基)，(2)被1-3个独立选择的R21基团取代的杂芳基(例如，咪唑基，诸如，例如，咪唑-1-基)，(3)被1个R21基团取代的杂芳基(例如，咪唑基，诸如，例如，咪唑-1-基)，(4)被1-3个独立选择的R21基团取代的杂芳基(例如，咪唑基，诸如，例如，咪唑-1-基)，其中所述的R21基团是相同或不同的烷基，和(5)被1个R21基团取代的杂芳基(例如，咪唑基，诸如，例如，咪唑-1-基)，其中所述的R21基团是烷基(例如，甲基)。
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200511
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200512
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4基团是：
Figure BPA00001190156200513
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200514
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200515
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200516
在本发明的另一个实施方案中-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200521
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200522
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200523
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200525
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200531
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200532
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200533
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200534
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200536
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200543
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200544
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200545
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
在本发明的另一个实施方案中，-R3-R4部分是：
Figure BPA00001190156200552
在本发明的另一个实施方案中，R1是H。
在本发明的另一个实施方案中，R1是烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是芳基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基，其中所述的R21基团是卤代。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基，其中所述的R21基团是F。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1个R21基团取代的芳基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被2个R21基团取代的芳基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被3个R21基团取代的芳基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1个R21基团取代的芳基，其中所述的R21基团是卤代。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被2个R21基团取代的芳基，其中所述的R21基团是相同或不同的卤代。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被3个R21基团取代的芳基，其中所述的R21基团是相同或不同的卤代。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的苯基，其中所述的R21基团是卤代。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的苯基，其中所述的R21基团是F。
在本发明的另一个实施方案中，R1是
Figure BPA00001190156200561
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1个R21基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被2个R21基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被3个R21基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被1个R21基团取代的苯基，其中所述的R21基团是卤代。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被2个R21基团取代的苯基，其中所述的R21基团是相同或不同的卤代。
在本发明的另一个实施方案中，R1是被3个R21基团取代的苯基，其中所述的R21基团是相同或不同的卤代。
在本发明的另一个实施方案中，R1是4-F-苯基。
在本发明的另一个实施方案中，-L-R1部分是：
在本发明的另一个实施方案中，-L-R1部分是：
Figure BPA00001190156200563
在本发明的另一个实施方案中，-L-R1部分是：
Figure BPA00001190156200571
在本发明的另一个实施方案中，-L-R1部分是：
Figure BPA00001190156200572
在本发明的另一个实施方案中，-L-R1部分选自：
Figure BPA00001190156200573
在本发明的另一个实施方案中，-L-R1部分选自：
在本发明的另一个实施方案中，R3选自：苯基和被一个或多个R21基团取代的苯基，并且所述的R4基团选自：杂芳基和被一个或多个R21基团取代的杂芳基，和其中每个R21是独立选择的。
在本发明的另一个实施方案中：(a)L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7独立地选自：H和烷基(例如，甲基)，在一个实施例中R6和R7中的一个是H，另一个是烷基(例如，甲基)，和在另一个实施例中R6和R7两者都是H，(b)R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基(例如，苯基)，其中所述的R21基团是卤代(例如，F)，和在一个实施例中R1是被2个F取代的苯基，和在另一个实施例中R1是被1个F取代的苯基，(c)R3选自：苯基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的苯基，和(d)R4选自：杂芳基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中：(a)L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7独立地选自：H和烷基(例如，甲基)，在一个实施例中R6和R7中的一个是H，另一个是烷基(例如，甲基)，和在另一个实施例中R6和R7两者都是H，(b)R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基(例如，苯基)，其中所述的R21基团是卤代(例如，F)，和在一个实施例中R1是被2个F取代的苯基，和在另一个实施例中R1是被1个F取代的苯基，(c)R3选自苯基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的苯基，和(d)R4选自咪唑基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中：(a)L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7独立地选自H和烷基(例如，甲基)，在一个实施例中R6和R7中的一个是H，另一个是烷基(例如，甲基)，在另一个实施例中R6和R7两者都是H，(b)R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基(例如，苯基)，其中所述的R21基团是卤代(例如，F)，和在一个实施例中R1是被2个F取代的苯基，和在另一个实施例中R1是被1个F取代的苯基，(c)R3选自苯基和被一个或多个独立选择的-OR15基团取代的苯基，和(d)R4选自咪唑基和被一个或多个独立选择的烷基取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中：(a)L是-C(R6)(R7)-，其中R3和R4独立地选自H和烷基(例如，甲基)，和在一个实施例中R6和R7中的一个是H，另一个是烷基(例如，甲基)，和在另一个实施例中R6和R7两者都是H，(b)R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基(例如，苯基)，其中所述的R21基团是卤代(例如，F)，和在一个实施例中R1是被2个F取代的苯基，和在另一个实施例中R1是被1个F取代的苯基，(c)R3选自苯基和被一个或两个独立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15是烷基，和(d)R4选自咪唑基和被一个或两个独立选择的烷基取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中：(a)L是-C(R6)(R7)-，其中R3和R4独立地选自H和烷基(例如，甲基)，和在一个实施例中R6和R7中的一个是H，另一个是烷基(例如，甲基)，和在另一个实施例中R6和R7两者都是H，(b)R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基(例如，苯基)，其中所述的R21基团是卤代(例如，F)，和在一个实施例中R1是被2个F取代的苯基，和在另一个实施例中R1是被1个F取代的苯基，(c)R3选自苯基和被一个或两个独立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15是甲基，和(d)R4选自咪唑基和被一个或两个独立选择的甲基取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中：(a)L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7独立地选自H和烷基(例如，甲基)，和在一个实施例中R6和R7中的一个是H，另一个是烷基(例如，甲基)，和在另一个实施例中R6和R7两者都是H，(b)R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基(例如，苯基)，其中所述的R21基团是卤代(例如，F)，和在一个实施例中R1是被2个F取代的苯基，和在另一个实施例中R1是被1个F取代的苯基，(c)R3是被一个-OR15基团取代的苯基，其中R15是甲基，和(d)R4选自咪唑基和被一个甲基取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中，-L-R1部分选自：
Figure BPA00001190156200591
R4-R3-部分是：
Figure BPA00001190156200592
在本发明的另一个实施方案中，-L-R1部分选自：
Figure BPA00001190156200601
R4-R3-部分是：
Figure BPA00001190156200602
在本发明的另一个实施方案中：(a)L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7独立地选自H和烷基(例如，甲基)，和在一个实施例中R6和R7中的一个是H，另一个是烷基(例如，甲基)，和在另一个实施例中R3和R4都是H，(b)R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基(例如，苯基)，其中所述的R21基团是卤代(例如，F)，和在一个实施例中R1是被2个F取代的苯基，和在另一个实施例中R1是被1个F取代的苯基，(c)R3选自苯基和被一个或两个独立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15是甲基，和(d)R4选自咪唑基和被一个或两个独立选择的甲基取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中：(a)L是-C(R6)(R7)-，其中R6和R7独立地选自H和烷基(例如，甲基)，和在一个实施例中R6和R7中的一个是H，另一个是烷基(例如，甲基)，和在另一个实施例中R6和R7两者都是H，(b)R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基(例如，苯基)，其中所述的R21基团是卤代(例如，F)，和在一个实施例中R1是被2个F取代的苯基，和在另一个实施例中R1是被1个F取代的苯基，(c)R3是被一个-OR15基团取代的苯基，其中R15是甲基，和(d)R4选自咪唑基和被一个甲基取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中，-L-R1部分选自：
Figure BPA00001190156200603
R4-R3-部分是：
Figure BPA00001190156200611
在本发明的另一个实施方案中，-L-R1部分选自：
Figure BPA00001190156200612
R4-R3-部分是：
Figure BPA00001190156200613
在另一个实施方案中，-L-R1部分选自：
本发明的其它实施方案涉及式(I)化合物，其中R3是苯基或被一个或多个(例如，1或2，或1)R21基团(例如，-OR15，其中，例如，R15是烷基，诸如，例如，甲基)取代的苯基，和R9是杂芳基(例如，咪唑基)或被一个或多个(例如，1或2，或1)R21基团(例如，烷基，诸如，例如，甲基)取代的杂芳基(例如，咪唑基)。
因此，本发明化合物的下列部分
Figure BPA00001190156200621
的实例包括但不限于：
Figure BPA00001190156200622
诸如，例如，
Figure BPA00001190156200623
其中R15是烷基(例如，甲基)，诸如，例如，
Figure BPA00001190156200624
其中R15是烷基(例如，甲基)，诸如，例如，
其中R15是烷基(例如，甲基)，诸如，例如，
Figure BPA00001190156200632
对于式(I)的代表性的(A)和(B)的稠合环包括但不限于：
Figure BPA00001190156200633
式(I)化合物包括但不限于：
Figure BPA00001190156200634
Figure BPA00001190156200641
Figure BPA00001190156200651
其中R3、R4、L、R1和R21A如对于式(I)及其实施方案所定义。
对于式(I)的代表性的(A)和(B)的稠合环还包括但不限于：
Figure BPA00001190156200652
Figure BPA00001190156200661
Figure BPA00001190156200671
其中R21A如对于式(I)及其实施方案所定义。
本发明的代表性化合物包括但不限于：
Figure BPA00001190156200672
Figure BPA00001190156200681
Figure BPA00001190156200691
本发明的其它实施方案涉及上述任意涉及L、R1、R3和R4(或其任意组合)的实施方案，其中稠合环选自1A-4A。
本发明的其它实施方案涉及上述任意涉及L、R1、R3和R4(或其任意组合)的实施方案，其中稠合环选自A1.2-A22.2和A24.2-A28.2。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式(I)化合物：化合物IA-IE、1A-4A、A1.1-A28.1、A1.2-A22.2、A24.2-A28.2、5.1、8.1、11.1和A1-A28。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式(I)化合物：化合物IA-IE。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式(I)化合物：化合物1A-4A。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式(I)化合物：化合物A1.1-A28.1。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式(I)化合物：化合物A1.2-A22.2和A24.2-A28.2。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式(I)化合物：化合物5.1、8.1和11.1。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式(I)化合物：化合物A1-A28。
本发明的另一个实施方案涉及化合物5.1。
本发明的另一个实施方案涉及化合物8.1。
本发明的另一个实施方案涉及化合物11.1。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A1。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A2。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A3。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A4。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A5。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A6。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A7。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A8。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A9。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A10。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A11。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A12。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A13。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A14。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A15。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A16。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A17。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A18。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A19。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A20。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A21。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A22。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A23。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A24。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A25。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A26。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A27。
本发明的另一个实施方案涉及化合物A28。
在下列实施方案中，A组、B组、C组、D组和E组的定义如下：
(1)A组：化合物IA-IE、1A-4A、A1.1-A28.1、A1.2-A22.2、A24.2-A28.2、5.1、8.1、11.1和A1-A28；
(2)B组：化合物IA-IE；
(3)C组：化合物1A-4A、A1.1-A28.1、A1.2-A22.2和A24.2-A28.2；
(4)D组：化合物5.1、8.1和11.1；和
(5)E组：化合物A1-A28。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学可接受的盐。和在一个实施例中盐是选自A组的化合物的盐。和在另一个实施例中盐是选自B组的化合物的盐。和在另一个实施例中盐是选自C组的化合物的盐。和在另一个实施例中盐是选自D组的化合物的盐。和在另一个实施例中盐是选自E组的化合物的盐。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学可接受的酯。和在一个实施例中酯是选自A组的化合物的酯。和在另一个实施例中酯是选自B组的化合物的酯。和在另一个实施例中酯是选自C组的化合物的酯。和在另一个实施例中酯是选自D组的化合物的酯。和在另一个实施例中酯是选自E组的化合物的酯。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的溶剂合物。和在一个实施例中溶剂合物是选自A组的化合物的溶剂合物。和在另一个实施例中溶剂合物是选自B组的化合物的溶剂合物。和在另一个实施例中溶剂合物是选自C组的化合物的溶剂合物。和在另一个实施例中溶剂合物是选自D组的化合物的溶剂合物。和在另一个实施例中溶剂合物是选自E组的化合物的溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及分离形式的式(I)化合物。在一个实施例中式(I)化合物选自A组。在一个实施例中式(I)化合物选自D组。并且在一个实施例中式(I)化合物选自E组。
本发明的另一个实施方案涉及纯的形式的式(I)化合物。和在一个实施例中式(I)化合物选自A组。和在一个实施例中式(I)化合物选自D组。并且在一个实施例中式(I)化合物选自E组。
本发明的另一个实施方案涉及纯的和分离形式的式(I)化合物。在一个实施例中式(I)化合物选自A组。在一个实施例中式(I)化合物选自D组。并且在一个实施例中式(I)化合物选自E组。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和一种或多种(例如，一种)药学可接受的载体。
另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物和药学可接受的载体。
另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物的药学可接受的盐和药学可接受的载体。
另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物的药学可接受的酯和药学可接受的载体。
另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物的溶剂合物和药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种(例如，一种)其它药学活性成分(例如，药物)，以及药学可接受的载体。其它药学活性成分的实例包括但不限于选自下组的药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)之中、之上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制γ分泌酶的药物。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和一种或多种(例如，一种)药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种选自下组的化合物：胆碱酯酶抑制剂、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种BACE抑制剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰基-和/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂)，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的艾斯能(利凡斯的明)，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的Cognex(他克林)，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的Tau激酶抑制剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种Tau激酶抑制剂(例如，GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂、ERK抑制剂)，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种抗Aβ疫苗(主动免疫法)，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种APP配体，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种向上调节胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶的药物，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种降低胆固醇药物(例如，他汀类药物，例如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀，和胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝)，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种贝特类药物(例如，氯贝特(clofibrate)、氯贝胺(Clofibride)、依托贝特、氯贝酸铝)，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种LXR激动剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种LRP模拟物，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种烟碱受体激动剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种H3受体拮抗剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种hsp90抑制剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种m1毒蕈碱受体激动剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及组合，即药物组合物，其包含药学可接受的载体，有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物，以及与其结合的有效(即治疗有效)量的一种或多种选自下组的化合物：胆碱酯酶抑制剂(诸如，例如，(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即盐酸多奈培齐，作为盐酸多奈培齐的
Figure BPA00001190156200761
商标获得)，Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正性别构调节剂或激动剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种一种mGluR2/3拮抗剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种可以减少神经炎症的抗炎药物，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种PAI-1抑制剂，以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种可以诱导Aβ外流的药物例如geisolin，以及药学可接受的载体。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及药物组合物的上述实施方案，其中式(I)化合物选自A组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及药物组合物的上述实施方案，其中式(I)化合物选自B组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及药物组合物的上述实施方案，其中式(I)化合物选自C组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及药物组合物的上述实施方案，其中式(I)化合物选自D组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及药物组合物的上述实施方案，其中式(I)化合物选自E组。
式(I)化合物可以用作γ分泌酶调节剂，并且可以用于治疗和预防疾病，所述疾病诸如，例如，中枢神经系统障碍(例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征)、轻度认知损伤、青光眼、大脑淀粉样血管病、中风、痴呆、小神经胶质细胞增生(microgliosis)、脑炎和嗅觉功能丧失。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统障碍的方法，包含给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统障碍的方法，包含给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统障碍的方法，包含给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学可接受的载体，以及治疗有效量的一种或多种选自下组的化合物：胆碱酯酶抑制剂、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。
因此，本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等)γ分泌酶的方法，包含给予需要这种治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等)γ分泌酶的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一种或多种神经变性疾病的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一种或多种神经变性疾病的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)之中、之上或周围沉积的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)之中、之上或周围沉积的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知损伤、青光眼、大脑淀粉样血管病、中风、痴呆、小神经胶质细胞增生(microgliosis)、脑炎或嗅觉功能丧失的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知损伤、青光眼、大脑淀粉样血管病、中风、痴呆、小神经胶质细胞增生、脑炎或嗅觉功能丧失的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知损伤的方法，包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗青光眼的方法，包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗大脑淀粉样血管病的方法，包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中风的方法，包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗痴呆的方法，包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)的方法，包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗脑炎的方法，包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗嗅觉功能丧失的方法，包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法，包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法，包含给予需要治疗的患者有效量的式(I)化合物。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及治疗方法的上述实施方案，其中式(I)化合物选自A组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及治疗方法的上述实施方案，其中式(I)化合物选自B组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及治疗方法的上述实施方案，其中式(I)化合物选自C组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及治疗方法的上述实施方案，其中式(I)化合物选自D组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及治疗方法的上述实施方案，其中式(I)化合物选自E组。
本发明还提供联合疗法，用于(1)调节γ分泌酶，或(2)治疗一种或多种神经变性疾病，或(3)抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)之中、之上或周围沉积，或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该联合疗法涉及包含给予一种或多种(例如，一种)式(I)化合物和给予一种或多种(例如，一种)其它药学活性成分(例如，药物)的方法。式(I)化合物和其它药物可以分开给药(即各自在其自己分开的剂型中)，或者式(I)化合物可以与其它药物在相同的剂型中组合。
因此，本发明的其它实施方案涉及任意一种本文所述的治疗方法或抑制方法，其中有效量的式(I)化合物与有效量的一种或多种其它药学活性成分(例如，药物)联合使用。其它药学活性成分(例如，药物)选自下组：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)、毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)、胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰基-和/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾族抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂；艾斯能(利凡斯的明)；Cognex(他克林)；Tau激酶抑制剂(例如，GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；抗Aβ疫苗；APP配体；向上调节胰岛素的药物；降低胆固醇药物(例如，他汀类药物，例如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；贝特类药物(诸如，例如，例如，氯贝特、氯贝胺、依托贝特和氯贝酸铝)；LXR激动剂；LRP模拟物；烟碱受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；hsp90抑制剂；m1毒蕈碱受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1；mGluR5；正性别构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可以减少神经炎症的抗炎药物；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；和可以诱导Aβ外流的药物，例如gelsolin。
本发明的其它实施方案涉及任意一种本文所述的治疗方法或抑制方法，其中式(I)化合物与有效量的一种或多种其它药学活性成分联合使用，所述其它药学活性成分选自：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)，毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)，胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰基-和/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾族抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，以及与其相结合的有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(诸如，例如，(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即盐酸多奈培齐，作为盐酸多奈培齐的
Figure BPA00001190156200811
商标获得)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物，以及与其相结合的有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)胆碱酯酶抑制剂(诸如，例如，(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即盐酸多奈培齐，作为盐酸多奈培齐的
Figure BPA00001190156200812
商标获得)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，以及与其相结合的有效(即治疗有效)量的一种或多种选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，以及与其相结合的有效(即治疗有效)量的一种或多种BACE抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的艾斯能(利凡斯的明)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的Cognex(他克林)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的Tau激酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种Tau激酶抑制剂(例如，GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂、ERK抑制剂)。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种抗Aβ疫苗(vaccination)(主动免疫法)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种APP配体。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种向上调节胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶的药物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种降低胆固醇药物(例如，他汀类药物，例如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、和胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝)。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种贝特类药物(例如，氯贝特、氯贝胺、依托贝特、氯贝酸铝)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种LXR激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种LRP模拟物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种烟碱受体激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种H3受体拮抗剂。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种hsp90抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种m1毒蕈碱受体激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正性别构调节剂或激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种mGluR2/3拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种可以减少神经炎症的抗炎药物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种PAI-1抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，包含给予有效量的一种或多种式(I)化合物，以及与其相结合的有效量的一种或多种可以诱导Aβ外流的药物例如gelsolin。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，以及与其相结合的有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(诸如，例如，(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即盐酸多奈培齐，作为盐酸多奈培齐的
Figure BPA00001190156200841
商标获得)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法，包含给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物，以及与其相结合的有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)胆碱酯酶抑制剂(诸如，例如，(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即盐酸多奈培齐，作为盐酸多奈培齐的
Figure BPA00001190156200842
商标获得)。
本发明的另一个实施方案涉及组合(即药物组合物)，其包含有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，以及与其相结合的有效(即治疗有效)量的一种或多种选自下列的化合物：胆碱酯酶抑制剂(诸如，例如，(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即盐酸多奈培齐，作为盐酸多奈培齐的商标获得)、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。该药物组合物还可以包含药学可接受的载体。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及联合疗法(即上述治疗方法，其中式(I)化合物与其它药学活性成分(即药物)联用)的上述实施方案，其中式(I)化合物选自A组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及联合疗法(即上述治疗方法，其中式(I)化合物与其它药学活性成分(即药物)联用)的上述实施方案，其中式(I)化合物选自B组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及联合疗法(即上述治疗方法，其中式(I)化合物与其它药学活性成分(即药物)联用)的上述实施方案，其中式(I)化合物选自C组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及联合疗法(即上述治疗方法，其中式(I)化合物与其它药学活性成分(即药物)联用)的上述实施方案，其中式(I)化合物选自D组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及联合疗法(即上述治疗方法，其中式(I)化合物与其它药学活性成分(即药物)联用)的上述实施方案，其中式(I)化合物选自E组。
本发明的另一个实施方案涉及一个试剂盒，其在单一包装中在分开的容器里包含用于联合使用的药物组合物，其中一个容器包含处于药学可接受的载体中的有效量的式(I)化合物，和另一个容器(即第二容器)包含有效量的其它药学活性成分(如上所述)，式(I)化合物和其它药学活性成分的结合数量有效用于：(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ分泌酶的活性，或(e)轻度认知损伤，或(f)青光眼，或(g)大脑淀粉样血管病，或(h)中风，或(i)痴呆，或(j)小神经胶质细胞增生(microgliosis)，或(k)脑炎，或(I)嗅觉功能丧失。
本发明的另一个实施方案涉及一个试剂盒，其在单一包装中在分开的容器里包含用于联合使用的药物组合物，其中一个容器包含处于药学可接受的载体中的有效量的一种或多种(例如，一种)式(I)化合物，和另一个容器(即第二容器)包含有效量的其它药学活性成分(如上所述)，式(I)化合物与其它药学活性成分的结合数量有效用于：(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ分泌酶的活性。
本发明的另一个实施方案涉及一个试剂盒，其在单一包装中在分开的容器里包含用于联合使用的药物组合物，其中一个容器包含处于药学可接受的载体中的有效量的式(I)化合物，和另一个容器(即第二容器)包含有效量的其它药学活性成分(如上所述)，式(I)化合物与其它药学活性成分的结合数量有效用于：(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ分泌酶的活性。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及试剂盒的上述实施方案，其中式(I)化合物选自A组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及试剂盒的上述实施方案，其中式(I)化合物选自B组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及试剂盒的上述实施方案，其中式(I)化合物选自C组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及试剂盒的上述实施方案，其中式(I)化合物选自D组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及试剂盒的上述实施方案，其中式(I)化合物选自E组。
胆碱酯酶抑制剂的实例为他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、吡斯的明和新斯的明，其中他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏是优选的。
激动剂的实例是本领域已知的，m2拮抗剂的实例也是本领域已知的；具体而言，m2拮抗剂公开于US专利5,883,096；6,037,352；5,889,006；6,043,255；5,952,349；5,935,958；6,066,636；5,977,138；6,294,554；6,043,255；和6,458,812中；以及在WO 03/031412中，所有这些通过参考引入本文。
BACE抑制剂的实例包括描述于下列的那些：2005年6月2日出版的US2005/0119227(还可以参见2005年2月24日出版的WO2005/016876)、2005年2月24日出版的US2005/0043290(还可以参见2005年2月17日出版的WO2005/014540)、2005年6月30日出版的WO2005/058311(还可以参见2007年3月29日出版的US2007/0072852)、2006年5月25日出版的US2006/0111370(还可以参见2006年6月22日出版的WO2006/065277)、2007年2月23日提交的US申请序列号11/710582、2006年2月23日出版的US2006/0040994(还可以参见2006年2月9日出版的WO2006/014762)、2006年2月9日出版的WO2006/014944(还可以参见2006年2月23日出版的US2006/0040948)、2006年12月28日出版的WO2006/138266(还可以参见2007年1月11日出版的US2007/0010667)、2006年12月28日出版的WO2006/138265、2006年12月28日出版的WO2006/138230、2006年12月28日出版的WO2006/138195(还可以参见2006年12月14日出版的US2006/0281729)、2006年12月28日出版的WO2006/138264(还可以参见2007年3月15日出版的US2007/0060575)、2006年12月28日出版的WO2006/138192(还可以参见2006年12月14日出版的US2006/0281730)、2006年12月28日出版的WO2006/138217(还可以参见2006年12月21日出版的US2006/0287294)、2007年5月3日出版的US2007/0099898(还可以参见2007年5月3日出版的WO2007/050721)、2007年5月10日出版的WO2007/053506(还可以参见2007年5月3日出版的US2007/099875)、2007年6月7日提交的U.S.申请序列号11/759336、2006年12月12日提交的U.S.申请序列号60/874362和2006年12月12日提交的U.S.申请序列号60/874419，各自的公开内容通过参考引入本文。
如上文和本公开内容全文中所用的那样，除非另外指明，下列术语应理解为具有以下含义：
“患者”包括人和动物两者。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“一个或多个”是指存在至少一个并且可以是一个以上，实例包括1、2或3，或1和2，或1。
“至少一个”是指存在至少一个并且可以是一个以上，实例包括1、2或3，或1和2，或1。
应当指出，式(I)和本文其它结构式中的碳可以被1-3个硅原子置换，只要满足所有的化合价要求。
“烷基”是指可以为直链或支链并且在链中包含约1个至约20个碳原子的脂族烃基团，优选的烷基在链中含有约1个至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性烷基链。“低级烷基”是指在可以为直链或支链的链中具有约1个至约6个碳原子的基团。“烷基”可以是未取代的或者任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如，＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-0-C(O)-环烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“链烯基”是指含有至少一个碳碳双键的脂族烃基团，其可以是直链或支链并且在链中包含约2个至约15个碳原子。优选的链烯基在链中具有约2个至约12个碳原子；并且更优选在链中具有约2个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性链烯基链。“低级链烯基”是指在可以为直链或支链的链中具有约2个至约6个碳原子。“链烯基”可以是未取代的或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指通过从上文定义的烷基上除去氢原子得到的双官能基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“炔基”是指含有至少一个碳碳叁键的脂族烃基团，其可以是直链或支链并且在链中包含约2个至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2个至约12个碳原子；并且更优选在链中具有约2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链。“低级炔基”是指在可以为直链或支链的链中具有约2个至约6个碳原子。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指包含约6个至约14个碳原子，优选约6个至约10个碳原子的芳香性单环或多环的环系统。芳基可以任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5个至约14个环原子，优选约5个至约10个环原子的芳香性单环或多环的环系统，其中一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合。优选的杂芳基含有约5个至约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述环系统取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在作为环原子的至少氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”还包括与上文所定义的芳基稠合的上文所定义的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮类)、异唑基、异噻唑基、
Figure BPA00001190156200882
唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还是指部分饱和的杂芳基部分，诸如，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。连接至母体部分的键是通过烷基。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。连接至母体部分的键是通过芳基。
“环烷基”是指包含约3个至约10个碳原子，优选约5个至约10个碳原子的非芳香性单环或多环的环系统。优选的环烷基环含有约5个至约7个环原子。环烷基可以任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述环系统取代基可以相同或不同，并且如上文所定义。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指通过烷基部分(上文定义的)连接于母核的上文定义的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且包含约3个至约10个碳原子，优选约5个至约10个碳原子的非芳香性单环或多环的环系统。优选的环烯基环含有约5个至约7个环原子。环烯基可以任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述环系统取代基可以相同或不同，并且如上文所定义。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“环烯基烷基”是指通过烷基部分(上文定义的)连接于母核的上文定义的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯和溴。“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
“环系统取代基”是指连接于芳香性或非芳香性环系统中的取代基，例如，其置换环系统上的可用的氢。环系统取代基可以相同或不同，每个独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(0)-芳基、-0-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟(例如，＝N-OH)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”还可以指单一部分，其同时置换在环系统上的两个相邻碳原子(每个碳上一个氢)上的两个可用的氢。这种部分的实例包括亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成诸如例如以下部分：
“杂芳基烷基”是指通过烷基部分(上文定义的)连接于母核的上文定义的杂芳基部分。合适的杂芳基的非限制实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”(或杂环烷基)是指包含约3个至约10个环原子，优选约5个至约10个环原子的非芳香饱和的单环或多环的环系统，其中环系统中一个或多个原子是除碳外的元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5个至约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指存在作为环原子的至少氮、氧或硫原子。杂环基环中的任何-NH可以被保护成为诸如，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等而存在；这种保护也被视为是本发明的一部分。杂环基可以任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述环系统取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”还可以指单一部分(例如，羰基)，其同时置换在环系统的相同碳原子上的两个可用的氢。这种部分的实例为吡咯烷酮：
Figure BPA00001190156200911
“杂环基烷基”(或杂环烷基烷基)是指通过烷基部分(上文定义的)连接于母核的上文定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基”(或杂环烯基)是指包含约3个至约10个环原子，优选约5个至约10个环原子的非芳香性单环或多环的环系统，其中环系统中的一个或多个原子是除碳之外的元素，例如单独的氮、氧或硫原子或其组合，并且含有至少一个碳碳双键或碳氮双键。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5个至约6个环原子。杂环烯基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指存在作为环原子的至少氮、氧或硫原子。杂环烯基可以任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢
Figure BPA00001190156200912
唑基、二氢二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”还可以指单一部分(例如，羰基)，其同时置换在环系统上的相同碳原子上的两个可用的氢。这种部分的实例为吡咯烷酮：
Figure BPA00001190156200921
“杂环烯基烷基”(或杂环烯基烷基)是指通过烷基部分(上文定义的)连接于母核的上文定义的杂环烯基部分。
应当指出在本发明含有杂原子的环系统中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，以及在与另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如，在环中：
Figure BPA00001190156200922
没有直接与2位和5位碳相连的-OH。
应当指出，互变异构形式，诸如，例如，以下部分
Figure BPA00001190156200923
在本发明的某些实施方案中被视为是等同的。
“炔基烷基”是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前文所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。连接至母体部分的键是通过烷基。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基及烷基如前文所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。连接至母体部分的键是通过烷基。
“羟基烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如前文所定义。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前文所述。连接至母体部分的键是通过羰基。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。连接至母体部分的键是通过羰基。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基及正丁氧基。连接至母体部分的键是通过醚氧。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。连接至母体部分的键是通过醚氧。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。合适的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄基氧基和1-或2-萘甲氧基。连接至母体部分的键是通过醚氧。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。连接至母体部分的键是通过硫。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。连接至母体部分的键是通过硫。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。合适的芳烷基硫基的非限制性实例为苄硫基。连接至母体部分的键是通过硫。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。连接至母体部分的键是通过羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。连接至母体部分的键是通过羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。连接至母体部分的键是通过羰基。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基为低级烷基的基团。连接至母体部分的键是通过磺酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。连接至母体部分的键是通过磺酰基。
术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的基团置换，条件是在现有情况下不超过指定原子的正常化合价，并且该取代产生稳定化合物。仅在该组合产生稳定化合物时才允许取代基和/或变量的组合。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固以便能够经受得住从反应混合物分离到有用程度的纯度并且配制成有效治疗剂的化合物。
术语“任选被取代”是指任选被指定的基团、基或部分取代。
对于化合物而言，术语“纯的”、“以纯的形式”或“以分离的和纯的形式”是指在从合成过程(例如，从反应混合物)或天然来源或其组合分离后所述化合物的物理状态。因此，对于化合物而言，术语“纯的”、“以纯的形式”或“以分离的和纯的形式”是指在从纯化过程或本文所述的或本领域技术人员公知的过程(例如，色谱法、重结晶等)获得后所述化合物的物理状态，其呈足够的纯度，以可以由本文所述的或本领域技术人员公知的标准分析技术表征。
还应当指出，假定在本文的文本、方案、实施例和表中任何具有不饱和化合价的碳以及杂原子具有足够数目的氢原子(们)以满足化合价。
当化合物中的官能团被称为“被保护”时，这是指该基团处于修饰形式以便当该化合物进行反应时在被保护的位点排除不需要的副反应。本领域普通技术人员以及通过参考诸如，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York的标准教科书将认识到合适的保护基。
当任何变量(例如，芳基、杂环、R2等)在任何组分或式(I)中出现一次以上时，其在每次出现时的定义不依赖于其在每次其它出现时的定义。
本文所用的术语“组合物”意欲包括以特定量包含特定成分的产物，以及任何由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的产物。
本文还涵盖本发明化合物的前药和溶剂合物。前药的论述提供于A.C.S.Symposium Series中的T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)14，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，主编，American Pharmaceutical Association andPergamon Press中。术语“前药”是指在体内转化生成式(I)化合物或该化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。可以通过各种机制(例如，通过代谢或化学过程)发生转化，诸如，例如，通过在血液中水解。前药用途的讨论提供于A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs as Novel DeliverySystems，″第14卷，和在Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中。
例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可以包含通过以诸如例如下列基团置换该酸基中的氢原子形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代基(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式(I)化合物含有醇官能团，则可以通过以诸如例如下列基团置换该醇基中的氢原子形成前药：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由碳水化合物的半缩醛形式除去羟基产生的基团)等。
如果式(I)化合物合并入胺官能团，则可以通过以诸如例如下列基团置换该胺基中的氢原子形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1是H、(C1-C6)烷基、苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2是(C1-C4)烷基，和Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4是H或甲基，和Y5是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等)。
本发明的一种或多种化合物可以未溶剂化以及与药学可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，本发明意欲包括溶剂化和未溶剂化形式两者。“溶剂合物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理性缔合。这种物理性缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况中，溶剂合物能够被分离，例如当一种或多种溶剂分子合并入晶状固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物两者。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明的一种或多种化合物可以任选被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备一般是已知的。因此，例如，M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯以及由水中制备抗真菌氟康唑的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备描述于E.C.vanTonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)文章12(2004)；和A.L Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)中。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度的温度下将本发明化合物溶解于所需量的所需溶剂(有机物或水或其混合物)中，并且以足以形成晶体的速率冷却溶液，随后通过标准方法分离结晶。分析技术，诸如，例如I.R.光谱学显示溶剂(或水)在晶体中作为溶剂合物(或水合物)存在。
“有效量”或“治疗有效量”用于描述有效抑制上述疾病并且因此产生所需的治疗性、改善性、抑制性或预防性作用的本发明化合物或组合物的量。
式(I)化合物可以形成盐，该盐也在本发明范围内。应当理解本文提及式(I)化合物时包括提及其盐，除非另外指明。本文所用的术语“盐(类)”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式(I)化合物含有例如但不限于吡啶或咪唑的碱性部分以及例如但不限于羧酸的酸性部分时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且两性离子包括在本文所用的术语“盐(类)”内。药学可接受的(即，无毒、生理学可接受的)盐是优选的，虽然其它盐也是有用的。可以通过例如将式(I)化合物与一定量(例如相当(equivalent)量)的酸或碱在介质例如在其中盐能够沉淀的介质或在水性介质中反应并随后冻干形成式(I)化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，通常被视为适合由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸论述于例如P.Stahl等，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，international J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)中。这些公开内容通过参考引入本文。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与有机碱(例如有机胺)例如双环己基胺、叔丁基胺形成的盐；与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以使用以下试剂季铵化：例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基(stearyl)氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)和其它物质。
所有这种酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学可接受的盐，并且所有酸式盐和碱式盐都被视为相当于用于本发明的目的的相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学可接受的酯包括下列基团：(1)通过酯化羟基得到的羧酸酯，其中该酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可以通过例如C1-20醇或其反应性衍生物或通过2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
式(I)化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如作为酰胺、烯醇、酮基或亚氨基醚)存在。所有这种互变异构形式作为本发明的一部分涵盖在本文中。
式(I)化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。预期所有式(I)化合物的立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果式(I)化合物结合入双键或稠合环，则顺式和反式形式两者以及混合物都包括在本发明范围内。
可以通过本领域技术人员公知的方法，诸如，例如通过色谱法和/或分步结晶法，基于非对映异构的混合物的物理化学差异可以将其分离为其单独非对映体。对映异构体可以通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂，例如手性醇或Mosher’s酰氯)反应将对映异构的混合物转化为非对映异构的混合物，分离非对映体并将单独非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体进行分离。同样，某些式(I)化合物可以是阻转异构体(例如，取代的二芳基)并且被认为本发明的一部分。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱分离。
式(I)化合物还可能以不同的互变异构形式存在，并且所有这种形式都包括在本发明的范围内。同样，例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯和前药，以及前药的盐、溶剂合物和酯的立体异构体)，例如由于不同取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映异构形式(其甚至可以在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，都涵盖在本发明的范围内，位置异构体(诸如，例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也是如此。(例如，如果式(I)化合物结合入双键或稠合环，则顺式和反式形式两者以及混合物都包括在本发明范围内。同样，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明中。)本发明化合物的单个立体异构体可以例如基本上不含其它异构体，或者可以例如作为外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用意欲同样应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，除了一个或多个原子被具有不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换外，其与本文引用的化合物相同。可以结合于本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、180、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式(I)化合物(例如以3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布试验中。由于其易于制备和可检测，氚代(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的。此外，以较重同位素例如氘(即2H)的取代可以产生某些由于更大的代谢稳定性导致的治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需要)，因此在某些情况下可能是优选的，同位素标记的式(I)化合物通常可以通过与下述流程和/或实施例中公开的过程类似的下列过程，通过用合适的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂进行制备。
预期式(I)化合物和式(I)化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型物包括在本发明中。
本发明化合物可以具有药理学性能；具体而言，式(I)化合物可以是γ分泌酶的调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等)。
更具体地，式(I)化合物可以用于治疗各种中枢神经系统障碍，包括例如，包括但不限于，阿尔茨海默氏病、AIDS-相关性痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性等。
本发明的另一方面是通过给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式(I)化合物或所述化合物的药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，治疗患有中枢神经系统疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法。
式(I)化合物优选的剂量是约0.001-500mg/kg体重/天。式(I)化合物，或所述化合物的药学可接受的盐或溶剂合物特别优选的剂量是约0.01-25mg/kg体重/天。
本发明化合物还可以与一种或多种上文所列的其它药物联合使用(一起或者连续给药)。
本发明化合物还可以与一种或多种选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物联合(一起或者连续给药)使用。
如果配制成固定剂量，则这种组合产品使用本文所述的剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的其它药学活性剂或治疗。
因此，一方面，本发明包括组合(combinations)包含一定量的至少一种式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和一定量的一种或多种上文所列的其它药物，其中化合物/治疗的量产生所需的治疗效果。
可以使用多种药理学试验证实本发明化合物的药理学性能。某些试验随后在本文中举例说明。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物或所述化合物的药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以及至少一种药学可接受的载体。
为了由本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约5％-约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服给药的固体剂型。药学可接受的载体的实例和制备各种组合物的方法可以在A.Gennaro(编)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬液和乳液。作为实例可以提及用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液，或者加入甜味剂和遮光剂，用于口服溶液剂、混悬液和乳液。液体形式制剂还可以包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂可以包括溶液和粉剂形式的固体，其可以与药学可接受的载体例如惰性压缩气体如氮气结合。
还包括意欲在使用前不久转化为液体形式制剂用于口服或肠胃外给药的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物还可以经皮递送。经皮组合物可以采用乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳液形式，并且可以包含在本领域常规用于该目的的基质或贮库型的经皮贴剂中。
本发明化合物还可以皮下递送。
优选地，化合物口服给药。
优选地，药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，将制剂亚分成合适大小的单位剂量，其含有适量例如实现所需目的的有效量的活性成分。
根据具体应用，活性化合物在单位剂量的制剂中的数量可以在约1mg-约100mg、优选约1mg-约50mg、更优选约1mg-约25mg内改变或调整。
所用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗的病症的严重度改变。在具体情况下合适剂量方案的确定在本领域技能范围内。为方便起见，可以根据需要将总的日剂量分成若干份并在一天内给药。
根据临床主治医生考虑到例如患者的年龄、病症和体格以及所治疗症状的严重度等因素的判断，可以调整本发明化合物和/或其药学可接受盐的给药量和频率。用于口服给药的典型推荐日剂量方案可以介于约1mg/天-约500mg/天，优选1mg/天-200mg/天，以二至四个分剂量给药。
本发明的另一方面是一个试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物，或所述化合物的药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面是一个试剂盒，其包含一定量的至少一种式(I)化合物，或所述化合物的药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及一定量的至少一种上文所列的其它药物，其中两种或多种成分的量产生所需的治疗效果。
通过下列举例说明性过程举例说明本文公开的本发明，其不应解释为限制本发明的范围。可供选择的机理性途径和类似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。
Figure BPA00001190156201021
Figure BPA00001190156201041
Figure BPA00001190156201061
Figure BPA00001190156201071
Figure BPA00001190156201081
Figure BPA00001190156201091
FLEITZ，F.J.；LYLE，T.A.；ZHENG，N.；ARMSTRONG，J.D.III；VOLANTE，R.P.；Synth Commun 2000，30(17)，3171-3180.
具体实施方式
实施例1
Figure BPA00001190156201101
步骤1
如果在-30℃下将在N2下在THF和5％Fe(acac)3中的化合物1.1与1当量的在醚中的溴化苄基镁反应，则在后处理后将得到化合物3.1。
步骤2
如果将化合物3.1与化合物4.1(1当量)、K2CO3(3当量)和5％在DMF/H2O中的四(三苯基膦)钯(99.5/0.5v/v)混合并在微波下将溶液加热至100℃，则在纯化后将得到化合物5.1。
实施例2
步骤1
如果在-30℃下将在N2下在THF和5％Fe(acac)3中的化合物6.1与1当量的在醚中的溴化苄基镁反应，则在后处理后将得到化合物7.1。
步骤2
如果将化合物4.1与化合物7.1(1当量)、K2CO3(3当量)和5％在DMF/H2O中的四(三苯基膦)钯(99.5/0.5v/v)混合并在微波下将溶液加热至100℃，则在纯化后将得到化合物8.1。
实施例3
步骤1
如果在-30℃下将在N2下在THF和5％Fe(acac)3中的化合物1.1与1当量的在醚中的9.1(由卤素/金属交换获得)反应，则在后处理后将得到化合物10.1。
步骤2
如果在加入化合物2.1(1当量)前，将化合物10.1与在醚中的四(三苯基膦)混合，则在纯化后将得到化合物11.1。
试验：
在全细胞中的分泌酶反应和Aβ分析：在37℃下，在含有10％胎牛血清的100ml DMEM培养基中使用特定化合物将具有Swedish和London突变的过表达APP的HEK293细胞处理5小时。在培育结束时，使用基于电化学发光(ECL)的夹心免疫分析法测定总的Aβ、Aβ40和Aβ42。使用一对抗体TAG-W02和生物素-4G8测定总的Aβ，用抗体对TAG-G2-10和生物素-4G8鉴定Aβ40，同时使用TAG-G2-11和biotin-4G8鉴定Aβ42。使用Sector Imager 2400(Meso Scale Discovery)测定ECL信号。
Aβ曲线(profile)的MS分析：使用表面增强激光解吸/电离(SELDI)质谱法测定在条件(conditioned)培养基中的Aβ曲线。条件培养基与抗体W02包衣的PS20proteinchip芯片(array)一起培育。根据制造商的说明，在SELDI蛋白芯片读取器(BioRad)上读取在芯片上捕获的Aβ的质谱。
CSF Aβ分析：使用上文所述的MSD技术测定大鼠CSF中的Aβ。使用抗体对Tag-G2-10和生物素-4G8测定Aβ40，同时使用Tag-抗Aβ42(Meso Scale Discovery)和生物素-4G8测定Aβ42。使用Sector Imager2400(Meso Scale Discovery)测定ECL信号。
在Voyager-DE STR质谱仪(ABI，Framingham，MA)进行Aβ的基质辅助激光解析/电离质谱(MALDI MS)分析。该仪器装有脉冲氮激光(337nm)。在线性模式下使用20kV的加速电压获取质谱。在该工作中提供的每个光谱表示256个激光照射的平均值。为了制备样品-基质溶液，将1μL免疫沉淀的Aβ样品与3μL的α-氰基-4-羟基肉桂酸在0.1％TFA/乙腈中的不饱和溶液混合。然后将样品-基质溶液应用于样品板上，在质谱分析前在环境温度下干燥。使用牛胰岛素和ACTH(18-39片段)的混合物对所有光谱进行外部校正。
虽然已经结合上述具体实施方案描述了本发明，但其许多替代、修饰与其它变化对本领域普通技术人员而言是显而易见的。所有这些替代、修饰与变化均意欲在本发明的精神和范围内。

Claims (55)

1.式(I)化合物：
Figure FPA00001190156100011
或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
R1、R2、R3、R4和L各自是独立选择的；
R1选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基-、稠合的环烷基杂芳基-、稠合的杂环烷基杂芳基-、稠合的苯并环烷基烷基-、稠合的苯并杂环烷基烷基-、稠合的杂芳基环烷基烷基-、稠合的杂芳基杂环烷基烷基-、稠合的环烷基芳基烷基-、稠合的杂环烷基芳基烷基-、稠合的环烷基杂芳基烷基-和稠合的杂环烷基杂芳基烷基-，其中每个所述的：烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基-、稠合的环烷基杂芳基-、稠合的杂环烷基杂芳基-、稠合的苯并环烷基烷基-、稠合的苯并杂环烷基烷基-、稠合的杂芳基环烷基烷基-、稠合的杂芳基杂环烷基烷基-、稠合的环烷基芳基烷基-、稠合的杂环烷基芳基烷基-、稠合的环烷基杂芳基烷基-和稠合的杂环烷基杂芳基烷基-的R1基团任选被1-5个独立选择的R21基团取代；
L选自：L是直接键、-O-、-N(R5)-、-C(R6)(R7)-、-(C＝O)-、-(C＝NR21A)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R2是稠合的双环：
Figure FPA00001190156100012
其中：
(1)环(A)是包含原子A1-A6的六元杂芳基环，其中：
(a)A1是C，
(b)A5和A6是C，
(b)A2、A3和A4各自独立地选自：N和C，其中每个可取代的C任选被一个R21B基团取代，并且对于每个C的每个R21B是独立选择的，和
(c)条件是A2-A4中的至少一个是N，并且条件是环(A)中氮的总数是1-3，
(2)环(B)(其包含原子A5、A6和B1-B4)是环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或苯环，和
(a)A5和A6如上文环(A)中所定义，
(b)在所述的苯环(B)中：
(i)B1-B4是C，和
(ii)B2、B3和B4各自任选被一个R21B基团取代(每个碳上
的取代不依赖于在其余碳上的取代)，
(c)在所述的环烷基环(B)中：
(i)B1是C，
(ii)B2、B3和B4独立地选自：C、-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-，条件是仅有0-2个选自-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-的部分，和
(iii)每个可取代的B1-B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，
(d)在所述环烯基环(B)中：
(i)B1是C，
(ii)B2、B3和B4独立地选自：C、-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-，条件是仅有0-2个选自-(C＝O)-和-(C＝NR21A)-的部分，
(iii)每个可取代的B1-B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，和
(iv)所述环烯基环(B)包含一个或两个双键，
(e)在所述杂环烷基环(B)中：
(i)B1选自N和C，
(ii)B2、B3和B4各自独立地选自：N、C、-(C＝O)-、-(C＝NR21A)-、O、S、S(O)和S(O)2，条件是环中不存在-O-O-键、-O-S-键、-O-S(O)键、-O-S(O)2键和-N-S-键，并且条件是环不包含三个相邻的氮原子，
(iii)B1-B4中的至少一个是杂原子，条件是当B1是杂原子时，所述杂原子是N，和对于B2-B4的杂原子选自：N、O、S、S(O)和S(O)2，和
(iv)所述杂环烷基环(B)中杂原子的总数是1-4，和
(v)每个可取代的B1-B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，和
(vi)每个可取代的B2-B4中的N任选被1个R21A基团取代，并且对于每个N上的每个R21A是独立选择的，
(f)在所述杂环烯基环(B)中：
(i)B1选自N和C，
(ii)B2、B3和B4各自独立地选自：N、C、-(C＝O)-、-(C＝NR21A)-、O、S、S(O)和S(O)2，条件是环中不存在-O-O-键、-O-S-键、-O-S(O)键、-O-S(O)2键和-N-S-键，并且条件是环不包含三个相邻的氮原子，
(iii)B1-B4中的至少一个是杂原子，条件是当B1是杂原子时，所述杂原子是N，和对于B2-B4的杂原子选自：N、O、S、S(O)和S(O)2，和
(iv)所述杂环烯基环(B)中杂原子的总数是1-4，和
(v)每个可取代的B1-B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，
(vi)每个可取代的B2-B4中的N任选被1个R21A基团取代，并且对于每个N上的每个R21A是独立选择的，和
(vii)所述杂环烯基环(B)包含一个或两个双键；和(g)在所述杂芳基环(B)中：
(i)B1是C，
(ii)B2-B4独立地选自C和N，
(iii)B2-B4中的至少一个是杂原子，和
(iv)所述杂芳基环(B)中杂原子的总数是1-3，并且其中每个可取代的B2-B4中的C任选被一个R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)；
R3选自：芳基-、杂芳基-、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、杂环基-、杂环烯基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、稠合的苯并环烷基-、稠合的苯并杂环烷基-、稠合的杂芳基环烷基-、稠合的杂芳基杂环烷基-、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基-、稠合的环烷基杂芳基-、稠合的杂环烷基杂芳基-，
Figure FPA00001190156100041
Figure FPA00001190156100051
其中X选自：0、-N(R14)-和-S-；并且其中每个所述的R3部分任选被1-5个独立选择的R21基团取代；
R4选自：芳基烷氧基-、杂芳基烷氧基-、芳基烷基氨基-、杂芳基烷基氨基-、芳基、杂芳基、环烷基-、环烯基、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基-，其中每个所述的R4的芳基烷氧基-、杂芳基烷氧基-、芳基烷基氨基-、杂芳基烷基氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基-任选被1-5个独立选择的R21基团取代；或者
R3和R4连接在一起形成稠合的三环系统，其中R3和R4如上文所定义，并且连接R3和R4的环是烷基环、或杂烷基环、或芳基环、或杂芳基环、或链烯基环、或杂链烯基环；
R5选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)；或
R5与R1和它们所键连的N一起形成稠合至所述R1环的杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1-5个独立选择的R21基团取代；
R6和R7各自独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、杂环基和杂环基烷基-，其中每个所述的烷基、链烯基和炔基、芳基、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、杂环基和杂环基烷基-独立地任选被1-5个独立选择的R21基团取代；或
R6与R1和它们所键连的C一起形成稠合至所述R1环的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1-5个独立选择的R21基团取代；或
R6与R7和它们所键连的C一起形成螺环烷基环、螺环烯基环、螺杂环烷基环或螺杂环烯基环，和其中螺环任选被1-5个独立选择的R21基团取代；
R15A和R16A独立地选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R18)q-烷基、(R18)q-环烷基、(R18)q-环烷基烷基、(R18)q-杂环基、(R18)q-杂环基烷基、(R18)q-芳基、(R18)q-芳基烷基、(R18)q-杂芳基和(R18)q-杂芳基烷基，其中q是1-5，并且每个R18是独立选择的；
R15、R16和R17独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R18)q-烷基、(R18)q-环烷基、(R18)q-环烷基烷基、(R18)q-杂环基、(R18)q-杂环基烷基、(R18)q-芳基、(R18)q-芳基烷基、(R18)q-杂芳基和(R18)q-杂芳基烷基，其中q是1-5，并且每个R18是独立选择的；或
每个R18独立地选自：烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、-NO2、卤代、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH，-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或
或者，在相邻碳上的两个R18部分可以连接在一起形成：
Figure FPA00001190156100071
R19是烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20是烷基、环烷基、芳基、卤代取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
每个R21基团独立地选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基(即杂环烷基)、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-P(O)(CH3)2、-SO(＝NR15)R16-、-SF5、-OSF5、-Si(R15A)3(其中每个R15A是独立选择的)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16A、-N(R15)S(O)2R16A、-CH2-N(R15)S(O)2R16A、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15A、＝NOR15、-N3、-NO2、-S(O)2R15A、-O-N＝C(R15)2(其中每个R15是独立选择的)和-O-N＝C(R15)2，其中所述R15基团与它们所键连的碳原子一起形成5-10元环，并且其中所述环任选含有1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR21A；
每个R21A独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-OR15、-CN、-烷基-(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16A、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-C(R15)＝NOR16、-S(O)R15A；-S(O)(OR15)、-S(O)2(OR15)、-S(O)2R15A、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16A、-N(R15)S(O)2R16A、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-P(O)(CH3)2、-SO(＝NR15)R16-、-SF5和-OSF5；
每个R21B基团独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-OR15、-CN、-烷基-(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16A、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-C(R15)＝NOR16、-SR15；-S(O)R15A；-S(O)(OR15)、-S(O)2(OR15)、-S(O)2R15A、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16A、-N(R15)S(O)2R16A、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-P(O)(CH3)2、-SO(＝NR15)R16-、-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3，其中每个R15A是独立选择的；
每个烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基R21、R21A和R21A基团任选被1-5个独立选择的R22基团取代，其中每个R22基团独立地选自：烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)12N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15A和-S(O)2R15A；和
条件是，当R3是芳基并且R1包含5或6-元芳基或杂芳基环时，则所述5或6-元芳基或杂芳基环未被R21基团取代，所述R21基团选自下列部分：-O-(5或6元芳基)、-S-(5或6元芳基)、-S(O)2-(5或6元芳基)、-N(R15)-(5或6元芳基)、-C(O)-(5或6元芳基)、-烷基-(5或6元芳基)、-O-(5或6元杂芳基)、-S-(5或6元杂芳基)、-S(O)2-(5或6元杂芳基)、-N(R15)-(5或6元杂芳基)、-C(O)-(5或6元杂芳基)和-烷基-(5或6元杂芳基)。
2.权利要求1的化合物，其中R3选自：
Figure FPA00001190156100091
Figure FPA00001190156100101
Figure FPA00001190156100111
3.权利要求2的化合物，其中式(I)化合物中存在至少一个选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3的基团(其中每个R15A是独立选择的)。
4.权利要求1的化合物，其中R4选自：1gg-13gg。
5.权利要求2的化合物，其中R4选自：1gg-13gg。
6.权利要求1的化合物，其中R4-R3部分选自：1bb-40bb。
7.权利要求1的化合物，其中R1选自：
Figure FPA00001190156100112
Figure FPA00001190156100121
8.权利要求1的化合物，其中R1选自：
Figure FPA00001190156100122
Figure FPA00001190156100131
9.权利要求1的化合物，其中R1是被1-3个独立选择的R21部分取代的苯基，其中至少一个R21部分选自-SF5、-OSF5和-Si(R15A)3。
10.权利要求1的化合物，其中R1是被1-3个独立选择的R21部分取代的苯基，其中至少一个R21部分选自-SF5和-OSF5。
11.权利要求1的化合物，其中L选自：
Figure FPA00001190156100132
和
R1选自：
Figure FPA00001190156100133
Figure FPA00001190156100141
12.权利要求1的化合物，其中R4-R3-部分是：
13.权利要求7的化合物，其中R4-R3-部分是：
14.权利要求8的化合物，其中R4-R3-部分是：
Figure FPA00001190156100144
15.权利要求11的化合物，其中R4-R3-部分是：
Figure FPA00001190156100151
16.权利要求1的化合物，其中所述R3选自芳基和被1-3个独立选择的R21基团取代的芳基，和所述R9基团选自杂芳基和被1-3个独立选择的R21基团取代的杂芳基。
17.权利要求1的化合物，其中：(1)所述R3选自：苯基和被一个R21基团取代的苯基，和(2)所述R4是被一个R21基团取代的咪唑-1-基。
18.权利要求1的化合物，其中R4-R3-部分选自：
Figure FPA00001190156100152
Figure FPA00001190156100161
19.权利要求1的化合物，其中R4-R3-部分选自：
Figure FPA00001190156100162
20.权利要求1的化合物，其中-L-R1部分选自：
Figure FPA00001190156100163
21.权利要求1的化合物，其中L是-C(R3)(R4)-，其中R3和R4独立地选自：H和烷基。
22.权利要求1的化合物，其中L是-C(R6)(R7)-，其中R6与R1和它们所键连的碳一起形成稠合至所述R1环的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
23.权利要求1的化合物，其中L是-N(R5)-，R5与R1和它们所键连的氮一起形成稠合至所述R1环的杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
24.权利要求1的化合物，其中R3是被1-3个独立选择的R21基团取代的吡啶基，R4是被1-3个独立选择的R21基团取代的杂芳基。
25.权利要求1的化合物，其中R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的苯基，其中所述R21基团是卤代。
26.权利要求1的化合物，其中L选自：
Figure FPA00001190156100171
和
R1选自：
Figure FPA00001190156100172
27.权利要求1的化合物，其中-L-R1部分是：
Figure FPA00001190156100173
28.权利要求1的化合物，其中稠合环(A)和(B)选自：1A-4A、A1.2-A22.2和A24.2-A28.2。
29.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物是选自式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)化合物的化合物。
30.权利要求28的化合物，其中式(I)化合物是选自式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)化合物的化合物。
31.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物是选自化合物5.1、8.1、11.1和A1-A28的化合物。
32.权利要求1的化合物，其呈纯的和分离形式。
33.权利要求31的化合物，其呈纯的和分离形式。
34.权利要求31的化合物的药学可接受的盐。
35.权利要求31的化合物的溶剂合物。
36.权利要求31的化合物的药学可接受的酯。
37.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
38.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求31的化合物和药学可接受的载体。
39.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物，药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种其它药学活性药物，所述药物选自：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制γ分泌酶的药物。
40.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求31的化合物，药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种其它药学活性药物，所述药物选自：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制γ分泌酶的药物。
41.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物，药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂。
42.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求31的化合物，药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂。
43.药物组合物：其
(1)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学可接受的载体，或
(2)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种其它药学活性药物，所述药物选自：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制γ分泌酶的药物，或
(3)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂，
(4)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或
(5)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或
(6)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非甾族抗炎药、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、抗淀粉样蛋白抗体、维生素E、烟碱乙酰胆碱受体激动剂、CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂、抗生素、生长激素促分泌剂、组胺H3拮抗剂、AMPA激动剂、PDE4抑制剂、GABAA反向激动剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、糖原合酶激酶β抑制剂、α分泌酶活性促进剂、PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或
(7)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非甾族抗炎药、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、抗淀粉样蛋白抗体、维生素E、烟碱乙酰胆碱受体激动剂、CB1受体反向激动剂或CB 1受体拮抗剂、抗生素、生长激素促分泌剂、组胺H3拮抗剂、AMPA激动剂、PDE4抑制剂、GABAA反向激动剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、糖原合酶激酶β抑制剂、α分泌酶活性促进剂、PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或
(8)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的盐酸多奈培齐，或
(9)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的盐酸多奈培齐。
44.一种调节γ分泌酶的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
45.一种治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
46.一种抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积的方法，包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
47.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
48.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求31的化合物。
49.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1的化合物。
50.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求31的化合物。
51.一种(a)调节γ分泌酶，(b)治疗一种或多种神经变性疾病，(c)抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积，或(d)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者：
(1)有效量的权利要求1的化合物，和
(2)有效量的一种或多种其它药学活性成分，其选自：BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非甾族抗炎药、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、抗淀粉样蛋白抗体、维生素E、烟碱乙酰胆碱受体激动剂、CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂、抗生素、生长激素促分泌剂、组胺H3拮抗剂、AMPA激动剂、PDE4抑制剂、GABAA反向激动剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、糖原合酶激酶β抑制剂、α分泌酶活性促进剂、PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。
52.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1的化合物，以及有效量的一种或多种选自A β抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。
53.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1的化合物，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂。
54.一种下列方法：
(1)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种胆碱酯酶，或
(2)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的盐酸多奈培齐，或
(3)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种胆碱酯酶，或
(4)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的盐酸多奈培齐，或
(5)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的利凡斯的明，或
(6)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的他克林，或
(7)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的Tau激酶抑制剂，或
(8)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种选自GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂、ERK抑制剂的Tau激酶抑制剂，或
(9)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种抗Aβ疫苗，或
(10)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种APP配体，或
(11)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种向上调节胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶的药物，或
(12)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种降低胆固醇的药物，或
(13)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种选自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀和依泽替米贝的降低胆固醇的药物，或
(14)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种贝特类(fibrates)药物，或
(15)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种选自氯贝特、氯贝胺、依托贝特、氯贝酸铝的贝特类药物，或
(16)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种LXR激动剂，或
(17)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种LRP模拟物，或
(18)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂，或
(19)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种烟碱受体激动剂，或
(20)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种H3受体拮抗剂，或
(21)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，或
(22)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种hsp90抑制剂，或
(23)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种m1毒蕈碱受体激动剂，或
(24)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正性别构调变剂或激动剂，或
(25)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种mGluR2/3拮抗剂，或
(26)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种可以减少神经炎症的抗炎药物，或
(27)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂，或
(28)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种PAI-1抑制剂，或
(29)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种可以诱导Aβ外流的药物，或
(30)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的gelsolin，或
(31)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(32)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物，或
(33)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，
(34)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的盐酸多奈培齐，或
(35)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，
(37)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的盐酸多奈培齐，或
(38)治疗轻度认知损伤的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(39)治疗青光眼的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(40)治疗大脑淀粉样血管病的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(41)治疗中风的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(42)本发明还提供了治疗痴呆的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(43)治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(44)治疗脑炎的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(45)治疗嗅觉功能丧失的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
55.试剂盒，其包含在单一包装中在分开的容器里的用于联合使用的药物组合物，其中一个容器包含处于药学可接受的载体中的有效量的权利要求1的化合物，另一个容器包含有效量的其它药学活性成分，权利要求1的化合物和其它药学活性成分的结合数量有效用于：(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上和周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ分泌酶的活性。
CN2008801263971A 2007-12-06 2008-12-04 γ分泌酶调节剂 Pending CN101939312A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99284607P 2007-12-06 2007-12-06
US60/992,846 2007-12-06
PCT/US2008/085520 WO2009073779A1 (en) 2007-12-06 2008-12-04 Gamma secretase modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101939312A true CN101939312A (zh) 2011-01-05

Family

ID=40344709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801263971A Pending CN101939312A (zh) 2007-12-06 2008-12-04 γ分泌酶调节剂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20100298359A1 (zh)
EP (1) EP2229375A1 (zh)
JP (1) JP2011506336A (zh)
CN (1) CN101939312A (zh)
CA (1) CA2707722A1 (zh)
MX (1) MX2010006244A (zh)
WO (1) WO2009073779A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110172217A1 (en) * 2008-09-05 2011-07-14 Shionogi & Co., Ltd. Ring-fused morpholine derivative having pi3k-inhibiting activity
EP2367826A4 (en) 2008-11-06 2012-07-04 Astrazeneca Ab MODULATORS OF THE PROTEIN -AMYLOID
TWI468402B (zh) * 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
JP2013508350A (ja) * 2009-10-20 2013-03-07 ファイザー・インク ガンマ−セクレターゼモジュレーターとしての新規なヘテロアリールイミダゾールおよびヘテロアリールトリアゾール
EP2691393B1 (en) 2011-03-31 2016-09-14 Pfizer Inc Novel bicyclic pyridinones
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
WO2015066696A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morphlinopyrimidines and methods of use thereof
WO2015138689A1 (en) * 2014-03-13 2015-09-17 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof
ES2818806T3 (es) 2015-02-03 2021-04-14 Pfizer Novedosas ciclopropabenzofuranil piridopirazindionas
CN109415369B (zh) 2016-07-08 2021-12-07 豪夫迈·罗氏有限公司 稠合嘧啶衍生物
JP6956175B2 (ja) 2016-10-04 2021-11-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 二環式ヘテロアリール誘導体
RU2761824C2 (ru) * 2018-08-03 2021-12-13 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Ингибиторы CDK8/19

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1628666B1 (en) * 2003-05-14 2015-09-23 NeuroGenetic Pharmaceuticals, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
US7667041B2 (en) * 2004-05-26 2010-02-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound

Also Published As

Publication number Publication date
CA2707722A1 (en) 2009-06-11
MX2010006244A (es) 2010-12-02
JP2011506336A (ja) 2011-03-03
WO2009073779A1 (en) 2009-06-11
EP2229375A1 (en) 2010-09-22
US20100298359A1 (en) 2010-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101939312A (zh) γ分泌酶调节剂
CN101945868A (zh) γ分泌酶调节剂
CN101970433A (zh) γ分泌酶调节剂
JP5209043B2 (ja) ガンマセクレターゼ調節剤
CN101939315A (zh) γ分泌酶调节剂
CN101772493A (zh) γ分泌酶调节剂
CN101809016A (zh) γ-分泌酶调节剂
CN101848897A (zh) γ分泌酶调节剂
JP2010535762A (ja) ガンマセクレターゼモジュレーター
CN101878202A (zh) γ-分泌酶调节剂
JP5503663B2 (ja) ガンマセクレターゼモジュレータ
US20110027264A1 (en) Gamma secretase modulators for the treatment of alzheimer's disease
JP2012513399A (ja) γ−セクレターゼ調節剤
CN101932578A (zh) γ分泌酶调节剂
CN101821241A (zh) γ-分泌酶调节剂
EP2379566A2 (en) Gamma secretase modulators
JP2012508748A (ja) γ−セクレターゼ調節剤
US20110263529A1 (en) Gamma secretase modulators

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110105