CN101932578A - γ分泌酶调节剂 - Google Patents
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Abstract
本发明在其许多实施方案中提供了作为γ分泌酶调节剂的新颖类别的杂环化合物；制备此类化合物的方法；包含一种或多种此类化合物的药物组合物；制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；以及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与中枢神经系统相关的疾病的方法。
Description
相关申请参考
本申请要求保护2007年6月1日提交的美国临时申请第60/941396号的权益。
发明领域
本发明涉及：某些杂环化合物，其用作γ分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等)；含有所述化合物的药物组合物；以及使用所述化合物和组合物来治疗各种疾病的治疗方法，所述疾病包括中枢神经系统疾病，例如神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病以及涉及淀粉样蛋白沉积的其他疾病。它们特别适用于降低β淀粉样蛋白(下文称为Aβ)的产生，其有效治疗由Aβ所引起的疾病例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征。
发明背景
阿尔茨海默氏病是特征在于神经元的退化和损失以及老年斑的形成和神经原纤维变化的疾病。目前，对阿尔茨海默氏病的治疗局限于使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂(symptomimproving agent)的对症治疗，且尚未开发出防止所述疾病进展的基础治疗。需要开发出控制疾病病症发作起因的方法来建立阿尔茨海默氏病的基础治疗。
Aβ蛋白是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein)(下文称为APP)的代谢产物，其被认为极大地牵涉神经元的退化和损失，以及痴呆症的发作(例如，参见Klein W L等，美国国家科学院会刊(Proceeding National Academy of Science USA)，2003年9月2日，100(18)，第10417-22页，其提出关于可逆性记忆丧失的分子基础)。
Nitsch R M和16位其他工作者，抗β淀粉样蛋白抗体在阿尔茨海默氏病中减缓认知衰退(Antibodies againstβ-amyloid slow cognitivedecline in Alzheimer’s disease)，Neuron，2003年5月22日，38(4)，第547-554页)提出，Aβ蛋白的主要组分为由40个氨基酸组成的Aβ40和在C-末端具有两个插入氨基酸的Aβ42。Aβ40和Aβ42易于聚集(例如，参见Jarrell JT等，β淀粉样蛋白的羧基末端对于淀粉样蛋白形成的引发至关重要：关于阿尔茨海默氏病的发病机制的隐喻(Thecarboxy terminus of the βamyloid protein is critical for the seeding ofamyloid formation：implications for the pathogenesis of Alzheimersdisease)Biochemistry，1993年5月11日，32(18)，第4693-4697页)并构成老年斑的主要组分(例如(Glenner GG等，阿尔茨海默氏病：新脑血管淀粉样蛋白的纯化与表征的最初报告(Alzheimers disease：initial report of the purification and characterization of a novelcerebrovascular amyloid protein)，Biochemical and BiophysicalResearch Communications，1984年5月16日，120(3)，第885-90页。还参见Masters C L等，阿尔茨海默氏病与唐氏综合征中的淀粉样蛋白斑核心蛋白(amyloid plaque core protein in Alzheimer disease andDown syndrome)，Proceeding National Academy of Science USA，1985年6月，82(12)，第4245-4249页)。
此外，已知APP和早老蛋白(presenelin)基因的突变(发现于家族性阿尔茨海默氏病中)增加Aβ40和Aβ42的产生(例如参见Gouras G K等，人脑中的神经元内Aβ142的积累(Intraneuronal Aβ142accumulation in human brain)，American Journal of Pathology，2000年1月，156(1)，第15-20页。同样，参见Scheuner D等，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，第864-870页；和Forman M S等，瑞典突变淀粉样前体蛋白对神经元及非神经元细胞中β-淀粉样蛋白积累和分泌的差别作用(Differential effects of the Swedish mutant amyloidprecursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neuronsand nonneuronal cells)，Journal of Biological Chemistry，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页)。因此，降低Aβ40和Aβ42产生的化合物期望作为用于控制阿尔茨海默氏病的发展或用于预防该疾病的药物。
当APP被β分泌酶切割，随后被γ分泌酶剪除(clip)时，产生这些Aβ。在考虑这点时，对γ分泌酶和β分泌酶的抑制剂的研制已尝试以降低Aβ产生为目的。已知许多这些分泌酶抑制剂为肽或肽模拟物，例如L-685,458。L-685,458(天冬氨酰蛋白酶转移的失效模拟物(stale mimic))为具有淀粉样β-蛋白前体γ分泌酶活性的有效抑制剂(Biochemistry，2000年8月1日，39(30)，第8698-8704页)。
关于本发明还受到关注的是：US 2007/0117798(Eisai，2007年5月24日公开)；US 2007/0117839(Eisai，2007年5月24日公开)；US2006/0004013(Eisai，2006年1月5日公开)；WO2005/110422(Boehringer Ingelheim，2005年11月24日公开)；WO2006/045554(Cellzone AG，2006年5月4日公开)；WO2004/110350(Neurogenetics，2004年12月23日公开)；WO2004/071431(Myriad Genetics，2004年8月26日公开)；US2005/0042284(Myriad Genetics，2005年2月23日公开)和WO2006/001877(Myriad Genetics，2006年1月5日公开)。
对新的化合物、制剂、治疗和疗法存在需要，以治疗与Aβ相关的疾病和病症。因此，本发明的一个目的为提供可用于治疗或预防或改善此类疾病与病症的化合物。
发明概述
本发明在其许多实施方案中提供作为γ分泌酶调节剂(包括制剂抑制剂、拮抗剂等)的新颖类别的杂环化合物；制备此类化合物的方法；包含一种或多种此类化合物的药物组合物；制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；以及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与Aβ相关的疾病的方法。
本发明化合物(式I)可用作γ分泌酶调节剂且可用于治疗和预防以下疾病：例如阿尔茨海默氏病、轻度认知缺损(MCI)、唐氏综合征、青光眼(Guo等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104，13444-13449(2007))、脑淀粉样血管病、中风或痴呆症(Frangione等，Amyloid：J.Proteinfolding Disord.8，增刊1，36-42(2001))、小神经胶质细胞增生(Microgliosis)和脑炎(M P Lamber，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，6448-53(1998))、嗅觉功能丧失(Getchell等，Neurobiology of Aging，663-673，24，2003)。
在一个实施方案中，本申请公开了一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式I所示的一般结构：
式I
其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、G、U和V如下定义。
在一个实施方案中，本申请公开了一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式I所示的一般结构：
式IA
其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、G、U和V如下定义。式I化合物可用作γ分泌酶调节剂并可用于治疗和预防诸如中枢神经系统疾病如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征等疾病。
本发明还提供了式I化合物。
本发明还提供了式I化合物的药学上可接受的盐。
本发明还提供了式I化合物的药学上可接受的酯。
本发明还提供了式I化合物的药学上的溶剂合物。
本发明还提供了纯的和分离形式的式I化合物。
本发明还提供了纯的式I化合物。
本发明还提供了分离形式的式I化合物。
本发明还提供了化合物1A至42A。
本发明还提供了化合物1至7和9至22。
本发明还提供了化合物1至7和9。
本发明还提供了化合物10至22。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包括有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物和有效量的一种或多种(例如一种)其他药学活性成分(例如药物)，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了调节(包括抑制、拮抗等)γ分泌酶的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种式I化合物。
本发明还提供了调节(包括抑制、拮抗等)γ分泌酶的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式I化合物。
本发明还提供了治疗一种或多种神经退行性疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种式I化合物。
本发明还提供了治疗一种或多种神经退行性疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式I化合物。
本发明还提供了抑制淀粉样蛋白(例如，β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种式I化合物。
本发明还提供了抑制淀粉样蛋白(例如，β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式I化合物。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种式I化合物。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式I化合物。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种式I化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐(donepezil)，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效(即治疗有效)量的一种或多种式I化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。
本发明还提供了组合，所述组合包含有效(即治疗有效)量的一种或多种式I化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种选自以下的化合物：胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式I化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明还提供了治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种式I化合物。
本发明还提供了治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式I化合物。
本发明还提供了治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种式I化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明还提供了治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式I化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明还提供了联合治疗，其用于(1)调节γ分泌酶；或(2)治疗一种或多种神经退行性疾病；或(3)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积；或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该联合疗法涉及包括给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物以及给予有效量的一种或多种(例如一种)其他药学活性成分(例如药物)的方法。
本发明还提供了治疗轻度认知缺损的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗青光眼的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗脑淀粉样血管病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗中风的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗痴呆症的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗小神经胶质细胞增生的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗脑炎的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗嗅觉功能丧失的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种选自胆碱酯酶抑制剂、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物的组合。该药物组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明还提供了药盒，所述药盒包含单独容器中的单独包装的用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的式I化合物，另一个容器(即第二个容器)容纳有效量的另一种药学活性成分，所述式I化合物与另一种药学活性成分的联合用量有效实现：(a)治疗阿尔茨海默氏病；或(b)抑制淀粉样蛋白在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积；或(c)治疗神经退行性疾病；或(d)调节γ分泌酶的活性。
本发明还提供了药盒，所述药盒包含单独容器中的单独包装的用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的式I化合物，另一个容器(即第二个容器)容纳有效量的另一种药学活性成分(如下文所述)，所述式I化合物与另一种药学活性成分的联合用量有效实现：(a)治疗阿尔茨海默氏病；或(b)抑制淀粉样蛋白在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积；或(c)治疗神经退行性疾病；或(d)调节γ分泌酶的活性。
本发明还提供了上文及下文所公开的任一种方法，其中所述化合物选自化合物1至7和9至22(见表1)。
本发明还提供了上文及下文所公开的任一种方法，其中式I化合物选自化合物1A至40A。
本发明还提供了上文及下文所公开的任一种药物组合物，其中所述化合物选自化合物1至7和9至22。
本发明还提供了上文及下文所公开的任一种药物组合物，其中所述化合物为化合物1A至40A中的任一种。
本发明的其他实施方案涉及上文或下文中涉及式I或式I用途的任一种实施方案(例如涉及治疗方法、药物组合物和药盒的实施方案)，其中所述化合物为式IA化合物而非式I化合物。本领域技术人员将理解的是式I和式IA的化合物互为异构体。
发明详述
在一个实施方案中，本发明公开了由结构式I表示的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中各个部分描述于下文中。
对于式I和IA化合物，R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、G、U和V为各自独立选择的。
因此，在一个实施方案中，本发明公开了由结构式I表示的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
式I
，其中：
(i)R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；或(ii)R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；R6和R7连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
和
U为
或N；
G为O或S；
V选自化学键、O、-C(O)-和N(R14)；
R1、R5和R7(当R7不与R6连接时)可相同或不同，其各自独立选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
或者，可选择地，R1和R8一起形成化学键(即在R1连接的碳原子与R8连接的碳原子间存在叁键，即式I化合物为式II化合物：
式II
且R5和R7如上定义)；
R14选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、和-P(O)(OR15)(OR16)；
R8选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立地选自下文所示的部分；
R10选自：化学键、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-和以下部分：
其中X为O、N(R14)或S；
其中对于R10的所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-以及对于R10的以上提及的部分各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示部分；和
R9选自烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示部分；
R15、R16和R17独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环基、R18-杂环基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；
R18为1-5个独立选自以下基团的取代基：烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者，可选择地，在相邻的碳上的两个R18部分可连接在一起形成：
R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中R1、R2-R6、R5、R7、R8、R9、R10和R14中的烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基各自独立地未经取代或被1-5个独立选自以下的R21基团任选取代：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；
其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基各自独立地未经取代或被1-5个独立选自以下的R22基团取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
以上陈述：“(i)R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立地选自下文所示的部分；或(ii)R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立地选自下文所示的部分；R6和R7连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立地选自下文所示的部分；”是指(i)和(ii)的出现为相互排斥且在任何既定时间仅可存在(i)和(ii)其中之一。
应当理解的是，当R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分时，各所述环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基部分可独立地另与芳基环或杂芳基环任选稠合，其中由稠合得到的环部分可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自以上所示的部分。
还应当理解的是当R6和R7连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分时，所述环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基部分各自可独立地另与芳基环或杂芳基环另外任选稠合，其中由稠合得到的环部分可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自上文所示的部分。
在本发明另一实施方案中，R1、R2-R6、R5、R7、R8、R9、R10和R14中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基各自独立地未经取代或被1-5个独立选自以下的R21基团任选取代：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基各自独立地未经取代或被1-5个独立选自以下的R22基团任选取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
因此，在一个实施方案中，本发明公开了由结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
式I
，其中：
(i)R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(a)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，(b)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(c)所述环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基部分与芳基环或杂芳基环任选稠合，且由稠合得到的环部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(ii)
(a)R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(1)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(2)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和
(b)R6和R7连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(1)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(2)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；和
(c)所述R6和R7环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基部分与芳基环或杂芳基环任选稠合，且由稠合得到的环部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；和
U为
或N；
G为O或S；
V选自化学键、O、-C(O)-和N(R14)；
R1、R5和R7(当R7不与R6连接时)各自独立地选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；
或者，可选择地，R1与R8一起形成化学键(即R1连接的碳原子与R8连接的碳原子间存在叁键，即式I化合物为式II化合物：
式II
且R5和R7如上定义)；
R8选自：H、烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自被1-3个独立选择的R21取代基任选取代；
R9选自：烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中各所述R9取代基被1-3个独立选择的R21取代基任选取代；
R10选自：化学键、烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-和以下部分：
其中X为O、N(R14)或S；和
其中各所述R10部分(除化学键外)被1-3个独立选择的R21取代基任选取代；
R9选自：烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中各所述R9取代基被1-3个独立选择的R21取代基任选取代；
R14选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)-、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基部分各自被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；
R15、R16和R17独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、芳基环烷基-、芳基杂环基-、(R18)r-烷基、(R18)r-环烷基-、(R18)r-环烷基烷基-、(R18)r-杂环基-、(R18)r-杂环基烷基-、(R18)r-芳基、(R18)r-芳基烷基-、(R18)r-杂芳基-和(R18)r-杂芳基烷基-，其中各r独立为1-5；
各R18独立选自：烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者，可选择地，在相邻碳上的两个R18部分可连接在一起形成：
R19选自：烷基、环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R20选自：烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基-、杂芳基和杂芳基烷基-；
各R21独立选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；
其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基-、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、链烯基和炔基各自被1-5个R22基团任选取代；和
各R22独立选自：烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R15、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
在另一个实施方案中，本申请公开了一种化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式I所示的通式：
式I
其中：
R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立地选自下文所示的部分；
U为
或N；
G为O或S；
V选自化学键、O、-C(O)-和N(R14)；
R1、R5和R7可相同或不同，各自独立选自以下的基团：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R14选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)；
R8选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R10选自化学键、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-和以下部分：
其中X为O、N(R14)或S；
其中对于R10的所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-以及对于R10的以上提及的部分各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示部分；和
R9选自烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R15、R16和R17独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环基、R18-杂环基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；
R18为1-5个独立选自以下基团的取代基：烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者，可选择地，在相邻的碳上的两个R18部分可连接在一起形成：或
R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中R1、R2-R6、R5、R7、R8、R9、R10和R14中的烷基、环烷基、环烯基环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基各自独立地未经取代或被1-5个独立选自以下的R21基团任选取代：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；和
其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基各自独立地未经取代或被1-5个独立选自以下的R22基团任选取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
在另一个实施方案中，本申请公开了一种化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式I所示的通式：
式I
其中：
R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；R6和R7连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
和
U为
或N；
G为O或S；
V选自化学键、O、-C(O)-和N(R14)；
R1、R5和R7(当R7不与R6连接时)可相同或不同，各自独立选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R14选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)；
R8选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R10选自：化学键、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-杂环基烷基-和以下部分：
其中X为O、N(R14)或S；
其中对于R10的所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-以及对于R10的以上提及的部分各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示部分；和
R9选自烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R15、R16和R17独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环基、R18-杂环基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；
R18为1-5个独立选自以下基团的取代基：烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者，可选择地，在相邻的碳上的两个R18部分可连接在一起形成：
或
R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中R1、R2-R6、R5、R7、R8、R9、R10和R14中烷基、环烷基、环烯基、环烯基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基各自独立地未经取代或被1-5个独立选自以下的R21基团任选取代：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR1、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；和
其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基各自独立地未经取代或被1-5个独立选自以下的R22基团任选取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
在另一个实施方案中，本申请公开了一种化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式I所示的通式：
其中：
U为
或N；
G为O或S；
V选自化学键、O、-C(O)-和N(R19)；
R1、R5和R7可相同或不同，所述基团各自独立选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基或5-8元杂环基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R14选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)；
R8选自：H、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；
R10选自化学键、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂环基烷基和以下部分：
其中X为O、NH或S；
其中所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和对于R10的上述部分各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；和
R9选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在本发明另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(a)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，(b)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(c)所述环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基部分与芳基环或杂芳基环任选稠合，且由稠合得到的环部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在本发明另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(a)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，(b)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(c)所述环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基部分与芳基环或杂芳基环稠合，且由稠合得到的环部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在本发明另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(a)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，(b)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(c)所述环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基部分与芳基环稠合，且由稠合得到的环部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在本发明另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(a)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，(b)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(c)所述环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基部分与苯基环稠合，且由稠合得到的环部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在本发明的另一个实施方案中：
(a)R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(1)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(2)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和
(b)R6和R7连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(1)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(2)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；和
(c)所述R6和R7环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基部分与芳基环或杂芳基环稠合，且由稠合得到的环部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在本发明的另一个实施方案中：
(a)R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(1)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(2)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和
(b)R6和R7连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(1)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(2)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；和
(c)所述R6和R7环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基部分与芳基环稠合，且由稠合得到的环部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在本发明的另一个实施方案中：
(a)R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(1)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(2)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和
(b)R6和R7连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，其中：(1)所述环烷基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代，和(2)所述杂环基部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；和
(c)所述R6和R7环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基部分与苯环稠合，且由稠合得到的环部分被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，V选自化学键、O和N(R14)。
在本发明另一个实施方案中，R1和R8一起形成化学键(即R1连接的碳原子与R8连接的碳原子间存在叁键，即式I化合物为式II化合物：
式II
在本发明的另一个实施方案中：
R1选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个如对式I中的R1所述的取代基任选取代；和
R8选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自未经取代或独立地被1-3个如对式I中的R8所述的取代基任选取代.
本领域的那些技术人员将理解对于本发明化合物而言：
在另一个实施方案中，U为C(R5)。
在另一个实施方案中，U为C(R5)和R5为H。
在另一个实施方案中，U为N。
在另一个实施方案中，G为O。
在另一个实施方案中，G为S。
在另一个实施方案中，V为化学键。
在另一个实施方案中，V为-O-。
在另一个实施方案中，V为-N(R14)-。
在另一个实施方案中，V为-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1为H。
在另一个实施方案中，R1为烷基。
在另一个实施方案中，R1为甲基。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成环戊基环。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成环戊基环，其被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成环己基环。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成环己基环，其被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在另一个实施方案中，U为N，G为O，R2和R6连接在一起形成哌啶基环，其包含作为所述哌啶基环的氮的U的N，所述哌啶基环未经取代。
在另一个实施方案中，U为N，G为O，R2和R6连接在一起形成哌啶基环，其包含作为所述哌啶基环的氮的U的N，其中所述哌啶基环被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在另一个实施方案中，U为N，G为O，R2和R6连接在一起形成吡咯烷基环，其包含作为所述吡咯烷基环的氮的U的N，所述吡咯烷基环未经取代。
在另一个实施方案中，U为N，G为O，R2和R6连接在一起形成吡咯烷基环，其包含作为所述吡咯烷基环的氮的U的N，其中所述吡咯烷基环被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在另一个实施方案中，U为N，G为O，R2和R6连接在一起形成哌嗪基环，其包含作为所述哌嗪基环的氮的U的N，所述哌嗪基环未经取代。
在另一个实施方案中，U为N，G为O，R2和R6连接在一起形成哌嗪基环，其包含作为所述哌嗪基环的氮的U的N，其中所述哌嗪基环被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成未经取代的吗啉基环。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成吗啉基环，所述吗啉基环被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成未经取代的吡喃基环。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成吡喃基环，所述吡喃基环被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成未经取代的吡咯烷基环。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成吡咯烷基环，所述吡咯烷基环被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，R6和R7连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，R6和R7连接在一起形成与芳基环或杂芳基环稠合的环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，R6和R7连接在一起形成与芳基环或杂芳基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，R6和R7连接在一起形成与芳基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代(例如，其中苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代，例如其中苯基部分被1个卤素取代，例如其中苯基部分被1-3个F取代，例如当苯基部分被1个F取代)。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的环戊基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代(例如，其中苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代，例如其中苯基部分被1个卤素取代，例如其中苯基部分被1-3个F取代，例如当苯基部分被1个F取代)。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，R6和R7连接在一起形成与苯环稠合的四氢吡喃基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代(例如，其中苯基部分被1-3个卤素取代，例如其中苯基部分被1个卤素取代，例如其中苯基部分被1-3个F取代，例如当苯基部分被1个F取代)。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的环戊基环，其中所述苯基部分被1个F取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的四氢吡喃基环，其中所述苯基部分被1个F取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，R6和R7连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，R6和R7连接在一起形成与芳基环或杂芳基环稠合的环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，R6和R7连接在一起形成与芳基环或杂芳基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，R6和R7连接在一起形成与芳基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代(例如，其中苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代，例如其中苯基部分被1个卤素取代，例如其中苯基部分被1-3个F取代，例如当苯基部分被1个F取代)。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的环戊基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代(例如，其中苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代，例如其中苯基部分被1个卤素取代，例如其中苯基部分被1-3个F取代，例如当苯基部分被1个F取代)。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的四氢吡喃基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代(例如，其中苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代，例如其中苯基部分被1个卤素取代，例如其中苯基部分被1-3个F取代，例如当苯基部分被1个F取代)。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的环戊基环，其中所述苯基部分被1个F取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的四氢吡喃基环，其中所述苯基部分被1个F取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成杂环基环，R6和R7连接在一起形成与苯环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代(例如，其中苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代，例如其中苯基部分被1个卤素取代，例如其中苯基部分被1-3个F取代，例如当苯基部分被1个F取代)。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成哌啶基环，R6和R7连接在一起形成与苯环稠合的环戊基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代(例如，其中苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代，例如其中苯基部分被1个卤素取代，例如其中苯基部分被1-3个F取代，例如当苯基部分被1个F取代)。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成哌啶基环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的四氢吡喃基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代(例如，其中苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代，例如其中苯基部分被1个卤素取代，例如其中苯基部分被1-3个F取代，例如当苯基部分被1个F取代)。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成哌啶基环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的环戊基环，其中所述苯基部分被1个F取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成哌啶基环，R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的四氢吡喃基环，其中所述苯基部分被1个F取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，所述环与芳基环或杂芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，所述环与芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，所述环与苯基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成环，且所述环与芳基环或杂芳基环稠合。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成环，且所述环与苯基环稠合。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，所述环与芳基环或杂芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，所述环与芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，所述环与苯基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成杂环基环，且所述环与芳基环或杂芳基环稠合。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成杂环基环，且所述环与苯基环稠合。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环(例如，U为N)，所述环与芳基环或杂芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环(例如，U为N)，所述环与芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环(例如，U为N)，所述环与苯基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成哌啶基环(例如，U为N)，且所述环与芳基环或杂芳基环稠合。
在另一个实施方案中，R2和R6连接在一起形成哌啶基环(例如，U为N)，且所述环与苯基环稠合。
在另一个实施方案中，R7为R7为芳基。
在另一个实施方案中，R7为R7为未经取代的苯基。
在另一个实施方案中，R7为被1-4个可相同或不同的取代基取代的苯基，各取代基独立选自：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
在另一个实施方案中，R7为4-氟苯基。
在另一个实施方案中，R7为未经取代的萘基。
在另一个实施方案中，R7为被1-4个可相同或不同的取代基取代的萘基，各取代基独立选自：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
在另一个实施方案中，R7为未经取代的联苯基。
在另一个实施方案中，R7为被1-4个可相同或不同的取代基取代的联苯基，各取代基独立选自：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在另一个实施方案中，R7为R7为3-(1，1’-联苯基)-基。
在另一个实施方案中，R7为R7为4-(1，1’-联苯基)-基。
在另一个实施方案中，R8为H。
在另一个实施方案中，R8为烷基。
在另一个实施方案中，R8为甲基。
在另一个实施方案中，R10为芳基。
在另一个实施方案中，R10为苯基。
在另一个实施方案中，R10为杂芳基。
在另一个实施方案中，R10为被1-3个独立选择的R21部分取代的芳基。
在另一个实施方案中，R10为被1-3个R21部分取代的芳基，其中各R21部分为相同或不同的-OR15基团。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的芳基。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的芳基，且所述R21部分为-OR15。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的芳基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的芳基，所述R21部分为-OR15，所述R15为烷基，且所述烷基为甲基(即所述R21部分为-OCH3)。
在另一个实施方案中，R10为被1-3个独立选择的R21部分取代的苯基。
在另一个实施方案中，R10为被1-3个R21部分取代的苯基，其中各R21部分为相同或不同的-OR15基团。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的苯基。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的苯基，且所述R21部分为-OR15。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的苯基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的苯基，所述R21部分为-OR15，所述R15为烷基，且所述烷基为甲基(即所述R21部分为-OCH3)。
在另一个实施方案中，R10为：
在另一个实施方案中，R10为：
其中-R10-R9部分为：
在另一个实施方案中，R10为被1-3个R21部分取代的芳基，其中各R21部分为相同或不同的卤素。
在另一个实施方案中，R10为被1-3个R21部分取代的芳基，其中各R21部分为F。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的芳基，且所述R21部分为卤素。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的芳基，所述R21部分为-卤素，且所述卤素为F。
在另一个实施方案中，R10为被1-3个R21部分取代的苯基，其中各R21部分为相同或不同的卤素。
在另一个实施方案中，R10为被1-3个R21部分取代的苯基，其中各R21部分为F。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的苯基，且所述R21部分为卤素。
在另一个实施方案中，R10为被1个R21部分取代的苯基，所述R21部分为-卤素，且所述卤素为F。
在另一个实施方案中，R10为：
在另一个实施方案中，R10为：
其中-R10-R9部分为：
在另一个实施方案中，R10为未经取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，R10为未经取代的杂芳基，其中所述杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，R10为：
在另一个实施方案中，R10为：
其中-R10-R9部分为：
在另一个实施方案中，R10选自：
在另一个实施方案中，R9为未经取代的杂芳基。
在本发明另一个实施方案中，R9选自杂芳基和被1-3个R21基团取代的杂芳基，且其中各R21为独立选择的。
在另一个实施方案中，R9为被1-3个可相同或不同的取代基取代的杂芳基，各取代基独立选自：卤素、烷基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羟基、烷氧基、被卤素取代的烷基(例如，被F取代的烷基，例如-CH2F)、和被-OR15取代的烷基(例如被-OR15取代的烷基，其中R15为H，也就是-CH2OH)。
在另一个实施方案中，R9为被1-3个可相同或不同的取代基取代的杂芳基，各取代基独立选自：卤素、烷基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在本发明另一个实施方案中，R9选自咪唑基和被1-3个R21基团取代的咪唑基，且其中各R21为独立选择的。
在本发明另一个实施方案中，R9为被1-3个R21基团取代的咪唑基，且其中各R21为独立选择的。
在另一个实施方案中，R9为被1-3个可相同或不同的取代基取代的咪唑基，各取代基独立选自：卤素、烷基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羟基、烷氧基、被卤素取代的烷基(例如，被F取代的烷基，例如-CH2F)，和被-OR15取代的烷基(例如被-OR15取代的烷基，其中R15为H，也就是-CH2OH)。
在另一个实施方案中，R9为被1-3个独立选自以下的取代基取代的咪唑基：卤素、烷基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在另一个实施方案中，R9为咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，R9为4-甲基-咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，R9为5-氯-4-甲基-咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，R9为：
在另一个实施方案中，R9为：
在另一个实施方案中，R10选自芳基和被一个或多个R21基团取代的芳基，R9选自杂芳基和被一个或多个R21基团取代的杂芳基，且其中各R21为独立选择的。
在另一个实施方案中，R10选自苯基和被1-3个独立选择的R21基团取代的苯基，R9选自咪唑基和被1-3个独立选择的R21基团取代的咪唑基。
在另一个实施方案中，R10为被1-3个独立选择的R21基团取代的苯基，R9选自咪唑基和被1-3个独立选择的R21基团取代的咪唑基。
在另一个实施方案中，R10选自杂芳基和被1-3个R21基团取代的杂芳基，R9选自杂芳基和被1-3个R21基团取代的杂芳基，且其中各R21为独立选择的。
在另一个实施方案中，R10选自吡啶基和被1-3个R21基团取代的吡啶基，R9基团选自咪唑基和被1-3个R21基团取代的咪唑基，且其中各R21为独立选择的。
在另一个实施方案中，R10为吡啶基，R9基团为被1-3个R21基团取代的咪唑基，且其中各R21为独立选择的。
在另一个实施方案中，R9-R10-部分为：
在另一个实施方案中，R9-R10-部分为：
在另一个实施方案中，R9-R10-部分为：
在另一个实施方案中，R9-R10-部分为：
在另一个实施方案中，R9-R10-部分为：
在另一个实施方案中，R9-R10-部分为：
在另一个实施方案中，R9-R10-部分为：
在另一个实施方案中，本申请公开了一种化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中各个部分如上定义。
在另一个实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为C(R5)；
R1为H；
R2和R6连接形成4-7元环烷基环；
R7为3-(1，1’-联苯基)-基；
R8为H；
R5选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自上文所述部分；
R10为苯基；和
R9为咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为C(R5)或N；
R1为H；
R2与R6连接形成5-7元杂环基环；
R7为苯基；
R5选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自上文所述的部分；
R8为H；
R10为烷氧基取代的苯基；和
R9为4-甲基-咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为C(R5)或N；
R1为H；
R2和R6连接形成哌啶基环；
R7为4-氟-苯-1-基；
R5选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自上文所述部分；
R8为H；
R10为苯基；和
R9为咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为C(R5)或N；
R1为H；
R2和R6连接形成哌嗪基环；
R7为4-氟-苯-1-基；
R5选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自上文所述部分；
R8为H；
R10为苯基；和
R9为5-氯-4-甲基-咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为C(R5)；
R1为H；
R2和R6连接形成环戊基环；
R7为3-(1，1’-联苯基)-基；
R5选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自上文所述部分；
R8为H；
R10为苯基；和
R9为咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为C(R5)；
R1为H；
R7为烷基；
R2和R6连接形成环戊基环；
R5选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自上文所述部分；
R8为H；
R10为苯基；和
R9为咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为C(R5)或N；
R1为H；
R2和R6连接形成哌啶基环；
R7为苯基；
R5选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自上文所述部分；
R8为H；
R10为苯基；和
R9为咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为C(R5)或N；
R1为H；
R7为H；
R2和R6连接形成哌嗪基环；
R5选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自上文所述部分；
R8为H；
R10为烷氧基取代的苯基；和
R9为咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为C(R5)或N；
R1为H；
R7为(烷氧基)芳基-烷基-；
R2和R6连接形成哌啶基环；
R5选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自上文所述部分；
R8为H；
R10为(烷氧基取代的)芳基；和
R9为咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为C(R5)或N；
R1为H；
R2和R6连接形成哌嗪基环；
R7为卤代苯基；
R5选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自上文所述部分；
R8为H；
R10为(烷氧基取代的)芳基；和
R9为咪唑-1-基。
在一个实施方案中，式I化合物选自：
在另一个实施方案中，式I化合物选自化合物1A-16A。
在另一个实施方案中，式I化合物选自化合物17A-32A。
在另一个实施方案中，式I化合物选自化合物33A-40A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物1A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物2A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物3A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物4A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物5A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物6A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物7A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物8A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物9A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物10A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物11A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物12A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物13A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物14A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物15A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物16A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物17A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物18A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物19A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物20A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物21A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物22A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物23A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物24A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物25A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物26A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物27A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物28A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物29A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物30A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物31A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物32A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物33A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物34A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物35A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物36A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物37A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物38A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物39A。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物40A。
表1中列出了本发明化合物的示例组。
表1
在一个实施方案中，式I化合物为化合物1。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物2。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物3。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物4。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物5。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物6。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物7。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物9。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物10。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物11。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物12。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物13。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物14。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物15。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物16。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物17。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物18。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物19。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物20。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物21。
在另一个实施方案中，式I化合物为化合物22。
除非另有说明，否则上文及本公开各处中所使用的下列术语应理解具有以下含义：
“至少一种”表示一种或多于一种，例如，1、2或3种，或在另一实例中为1或2种，或在另一实例中为1种。
就本发明化合物使用而言的“一种或多种”表示使用一种或多于一种化合物，例如1、2或3种，或在另一实例中为1或2种，或在另一实例中为1种。
″患者″同时包括人和动物。
“哺乳动物”表示人和其他哺乳动物。
应注意的是，文中式I及其他式的碳可被1至3个硅原子置换，只要符合所有化合价的要求。
″烷基″意指可为直链或支链且在链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)被连接至直链烷基链。″低级烷基″意指在可为直链或支链的链中包含约1至约6个碳原子的基团。″烷基″可未经取代或任选被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟基(例如，＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
″链烯基″意指含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选的链烯基在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在链中具有约2至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)被连接至直链烯基链。″低级链烯基″意指在可为直链或支链的链中包含约2至约6个碳原子的基团。“链烯基″可未经取代或被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适宜的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”意指通过从上文所定义的烷基上移除一个氢原子所获得的双官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
″炔基″意指含至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，其可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)被连接至直链炔基链。″低级炔基″意指在可为直链或支链的链中具有约2至约6个碳原子。适宜的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基″可未经取代或被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自：烷基、芳基和环烷基。
″芳基″意指芳族单环或多环环系统，其包含约6至约14个碳原子、优选约6至约10个碳原子。芳基可任选被一个或多个可相同或不同且如本文定义的″环系统取代基″取代。适宜的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
″杂芳基″意指芳族单环或多环环系统，其包含约5至约14个环原子、优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一个或多个可相同或不同且如本文定义的″环系统取代基″取代。杂芳基根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。可任选将杂芳基的氮原子氧化成相应的N-氧化物。“杂芳基”还可包括与如上定义的芳基稠合的如上定义的杂芳基。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
″芳烷基″或“芳基烷基”意指芳基-烷基-基团，其中所述芳基和烷基如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基与母体部分键合。
″烷基芳基″意指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适宜的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基与母体部分键合。
″环烷基″意指非芳族单或多环状环系统，其包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。所述环烷基可任选被一个或多个可相同或不同且如上定义的″环系统取代基″取代。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”意指经由烷基部分(如上定义)与母核连接的如上所定义的环烷基部分。适宜的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
″环烯基″意指包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单或多环系统，其包含至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环包含约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个可相同或不同且如上定义的″环系统取代基″取代。适宜的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯等。适宜的多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
“环烯基烷基”意指经由烷基部分(如上定义)与母核连接的如上所定义的环烯基部分。适宜的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。“卤”是指氟、氯、溴或碘。
″环系统取代基″意指连接于芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上可利用氢。环系统取代基可相同或不同，各自独立选自：烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟基(例如，＝N-OH)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”还可意指单一部分，其同时置换环系统的两个相邻碳原子上的两个可利用氢(每个碳上一个H)。此类部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下的部分：
“杂芳基烷基”意指经由烷基部分(如上定义)与母核连接的如上定义的杂芳基部分。适宜的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″杂环基″意指非芳族饱和单环或多环系统，所述环系统包含约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子，其中该环系统中的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。杂环基根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环基环中的任何-NH可以被保护形式存在，例如作为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；此类保护也考虑为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可相同或不同且如本文定义的″环系统取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”还可意指杂环基环，其中单个部分(例如，＝O)同时置换环系统的相同碳原子上的两个可利用氢。此类部分的实例为吡咯烷酮：
“杂环基烷基”意指经由烷基部分(如上定义)与母核连接的如上定义的杂环基部分。适宜的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″杂环烯基″意指非芳族单环或多环系统，所述环系统包含约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子，其中该环系统中的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环包含约5至约6个环原子。杂环烯基根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”还可意指单个部分(例如，羰基)，其同时置换环系统的相同碳原子上的两个可利用氢。此类部分的实例为二氢吡咯酮(pyrrolidinone)：
“杂环烯基烷基”意指经由烷基部分(如上定义)与母核连接的如上定义的杂环烯基部分。
应注意的是，在本发明的含有杂原子的环系统中，在与N、O或S相邻的碳原子上不存在羟基，以及在与另一个杂原子相邻的碳上不存在N或S基团。因此，例如，在以下环中：
没有-OH与标记为2和5的碳直接连接。
还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分：
在本发明的某些实施方案中，视为等价物。
“炔基烷基”意指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前文所述。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分键合。适宜的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″意指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前文所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。
″羟基烷基″意指HO-烷基-，其中烷基如前所定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。适宜的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
″酰基″意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前文所述。通过羰基与母体部分键合。优选的酰基包含低级烷基。适宜的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。通过羰基与母体部分键合。适宜的芳酰基的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分键合。
″芳氧基″意指芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适宜的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。
″芳烷氧基″意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适宜的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分键合。
″烷硫基″意指烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适宜的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分键合。
″芳硫基″意指芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适宜的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分键合。
″芳烷硫基″意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适宜的芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫与母体部分键合。
″烷氧基羰基″意指烷基-O-CO-基团。适宜的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(O)-基团。适宜的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
″芳烷氧基羰基″意指芳烷基-O-C(O)-基团。适宜的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
″烷基磺酰基″意指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。通过磺酰基与母体部分键合。
″芳基磺酰基″意指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分键合。
术语“取代的”意指指定原子上的一个或多个氢被选自既定的基团置换，条件是，在现有情况下不超过所指定原子的正常化合价，且该取代形成稳定的化合物。只有在取代基和/或变量的组合形成稳定化合物下才允许此类组合。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指这样的化合物，其足够稳定而可经受从反应混合物中分离成有用纯度并配制成有效的治疗剂。
术语“任选取代”意指特定基团、原子团或部分进行的任选取代。
关于化合物的术语″纯化的″、″纯化形式的″或″分离和纯化形式的″指所述化合物从合成工艺(例如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此关于化合物的术语″纯化的″、″纯化形式的″或“分离和纯化形式的”是指所述化合物在得自本文所述或本领域技术人员所熟知的一种或多种纯化方法(例如，色谱法、重结晶法等)后的物理状态，其纯度足以通过本文所述或本领域技术人员所熟知的标准分析技术来表征。
还应注意的是，在本文的正文、方案、实施例及表中具有未符合化合价的任何碳以及杂原子被假定具有足够数目的氢原子以符合所述化合价。
当将化合物中的官能团称为“被保护”时，这意味着该基团为修饰形式，当化合物进行反应时，用于在保护部位排除不需要的副反应。本领域普通技术人员和通过参考标准教材例如T.W.Greene等，有机合成中的保护基团(Protective Groups in organic Synthesis)(1991)，Wiley，NewYork会认识到适宜的保护基团。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何部分或在式I中出现超过一次时，它每次出现时的定义独立于它在另外每一次出现时的定义。
本文使用的术语“组合物”意欲涵盖含特定量的特定成分的制品，和由特定量的特定成分组合而直接或间接形成的任何制品。
在本文中还考虑本发明化合物的前药和溶剂合物。对前药的论述于下列文献中提供：T.Higuchi和V.Stella，作为新颖递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(1987)，A.C.S.论文集的14，和药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，(1987)Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press。术语“前药”意指在体内被转化而产生式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)实现所述转化，例如通过血液中的水解。对前药用途的论述于下列文献中提供：T.Higuchi和V.Stella，作为新颖递送系统的前药(Pro-drugs as NovelDelivery Systems)(1987)A.C.S.论文集的14，和药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，(1987)Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。
例如，如果式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过用一种基团置换酸基的氢原子所形成的酯，所述基团例如为(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式I化合物含有醇官能团，则前药可通过用一种基团置换醇基的氢原子而形成，所述基团例如为(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由去除半缩醛形式的碳水化合物的羟基所形成的基团)等。
如果式(I)化合物结合有胺官能团，则前药可通过用一种基团置换胺基的氢原子而形成，所述基团例如为R-羰基、RO-羰基、NRR-羰基，其中R和R’各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基；或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基和Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基和Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，且本发明意欲包括溶剂化形式和非溶剂化形式。“溶剂合物”意指本发明化合物和一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时，可分离溶剂合物。“溶剂合物”同时包括溶液相和可分离的溶剂合物两者。适宜的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等；“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
一种或多种本发明化合物还可任选转化为溶剂合物。制备溶剂合物的方法众所周知。因此，例如M.Caira等在J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)中描述了在乙酸乙酯中以及由水制备抗真菌药物氟康唑的溶剂合物的方法。E.C.van Tonder等在AAPS Pharm SciTech.，5(1)，第12章(2004)；和A.L.Bingham等在Chem.Commun.，603-604(2001)中描述了类似的制备溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的方法。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下将本发明化合物溶于需要量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，按足以形成晶体的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术例如I.R.光谱表明溶剂合物(或水合物)结晶中存在溶剂(或水)。
″有效量″或″治疗有效量″意欲描述有效抑制上文所示的疾病并因此产生所需的治疗、改善、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
式I化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有说明，否则应理解本文所述式I化合物包括其盐。本文使用的术语″盐″是指由无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及由无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，可以形成两性离子(″内盐″)并且其包括在本文使用的术语″盐″内。药学上可接受(即无毒的生理学上可接受)的盐是优选的，但也可用其他盐。例如可通过使式I化合物与一定量(例如当量)的酸或碱在介质中(例如盐沉淀于其中的介质，或在水性介质中)反应，然后冷冻干燥来形成式I化合物的盐。
示例性酸加成盐包括：乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯基磺酸盐)等。此外，通常认为适用于由碱性药物化合物形成药学上有用盐的酸的于例如以下文献中论述：P.Stahl等，Camille G.(编辑)药用盐手册：性质、选择及应用(Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties、Selection and Use).(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，药物化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(食品与药品管理局，Washington，D.C.，在其网站上)。这些公开内容通过引用结合至本文。
示例性碱加成盐包括：铵盐；碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；与有机碱(例如有机胺)例如二环己基胺、叔丁基胺形成的盐；以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)形成的盐。碱性含氮基团可用试剂季铵化，所述试剂如低级卤代烷烃(例如氯甲烷、氯乙烷、氯丁烷、溴甲烷、溴乙烷、溴丁烷、碘甲烷、碘乙烷和碘丁烷)、二烷基硫酸酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基氯、月桂基氯、硬脂基氯、癸基溴、月桂基溴、硬脂基溴、癸基碘、月桂基碘、硬脂基碘)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有此类酸式盐和碱式盐意欲为本发明范围内的药学上可接受的盐，且就本发明的目的而言，认为所有酸和碱式盐与相应化合物的游离形式等价。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括下列类型：(1)由羟基酯化所得到的羧酸酯，其中酯基团(ester grouping)的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，其任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；以及(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构体形式存在(例如酰胺、烯醇、酮或亚氨醚)。所有这些互变异构形式涵盖在本文中作为本发明的一部分。
式(I)化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构形式存在。所意欲的是，式(I)化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。此外，本发明包含所有几何异构体和位置异构体。例如如果式(I)化合物结合有双键或稠环，则顺式-形式和反式-形式两者及其混合物被包括在本发明的范围内。
非对映异构体混合物可由本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分步结晶法)基于其物理化学上的差异分离成其各自的非对映异构体。通过以下方法可分离对映异构体：通过与适当的旋光化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构混合物，分离各非对映异构体并将各别的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯的对映异构体。此外，一些式(I)化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)并被认为是本发明的一部分。对映异构体还可使用手性HPLC柱分离。
式(I)化合物还可以其不同的互变异构形式存在且所有这些形式被包括在本发明范围内。此外，例如所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明范围内。
在本发明的范围涵盖：本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯及前药以及此类前药的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(其即使在无不对称碳存在下也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式，以及位置异构体(诸如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式I化合物结合有双键或稠环，则顺式和反式两者及其混合物包含在本发明的范围内。此外，例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包含在本发明中)。本发明化合物的各立体异构体例如可基本上不含其它异构体或可例如作为消旋体或与所有其它(或其它选定的)立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974推荐所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂化物″、″酯″、″前药″等的使用意欲同等地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯及前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，这些化合物除一个和多个原子被原子量或质量数为自然界中不常见的原子置换外，其余与本文所述化合物相同。可掺入本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式(I)化合物(例如3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。因为易于制备和检测，所以特别优选氚(即3H)和碳14(即14C)同位素。此外，因较好的代谢稳定性(例如体内半衰期增加或所需剂量减少)，用较重同位素如氘(即2H)的取代可提供某些治疗优势，因此可在一些情况中优选。同位素标记的式(I)化合物通常可通过以下与在下文的流程和/或实施例中公开的类似的方法制备，在该方法中用适当的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂。
式I化合物的多晶形物以及式I化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶形物意欲被包括在本发明中。
本发明的化合物可具有药理学性质；尤其是式I化合物可为γ分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等)。
更具体而言，式I化合物可用于治疗各种中枢神经系统病症，例如包括但不限于阿尔茨海默氏病、AIDS相关的痴呆症、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩和小脑退化等。
本发明的另一方面是通过给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药来治疗患有中枢神经系统疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法。
优选的剂量为约0.001至500mg式I化合物/kg体重/天。特别优选的剂量为约0.01至25mg式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物/kg体重/天。
本发明化合物还可与一种或多种以上所列的其他药剂联合使用(一起或序贯给予)。
本发明化合物还可与一种或多种选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物联合使用(一起或序贯给予)。
如果配制成固定剂量，则此类组合产物采用本文中所述剂量范围内的本发明化合物以及其剂量范围内的其他药学活性剂或治疗。
因此，在一方面中，本发明包括组合，所述组合包含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；和一定量的以上所列的一种或多种其他药剂，其中所述化合物/治疗的量产生所需的治疗效果。
本发明化合物的药理学性质可通过许多药理学分析来证实。某些分析稍后再本文件中举例说明。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及上文针对化合物1至7和9至22中的任一种的任一种实施方案的药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及上文针对化合物1至7和9至22中的任一种的任一种实施方案的药学上可接受的酯。
本发明的另一个实施方案涉及上文针对化合物1至7和9至22中的任一种的任一种实施方案的溶剂合物。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物的药学上可接受的酯。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物的溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及分离形式的式I化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯形式的式I化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯的和分离形式的式I化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物的药学上可接受的酯和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物的溶剂合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种(例如一种)其他药学活性成分(例如药物)，以及药学上可接受的载体。其他药学活性成分的实例包括但不限于选自以下的药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物；(b)用于抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的药物；(c)用于治疗神经退行性疾病的药物；和(d)用于抑制γ分泌酶的药物。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物、有效量的一种或多种BACE抑制剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物、有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)和药学上可接受的载体。
式I化合物可用作γ分泌酶调节剂且可用于治疗和预防诸如中枢神经系统疾病如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征等疾病。
因此，本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等)γ分泌酶的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等)γ分泌酶的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的式I化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一种或多种神经退行性疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一种或多种神经退行性疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的式I化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的式I化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的式I化合物。
本发明还提供了联合治疗，其用于(1)调节γ分泌酶；或(2)治疗一种或多种神经退行性疾病；或(3)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积；或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该联合疗法涉及包括给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和给予有效量的一种或多种(例如一种)其他药学活性成分(例如药物)的方法。式I化合物和其他药物可单独给予(即各自处于自身的单独剂型中)，或式I化合物可与其他药物组合在相同剂型中。
因此，本发明的另一个实施方案涉及本文中所述的治疗方法或抑制方法中的任一种，其中联合使用有效量的式I化合物和有效量的一种或多种选自以下的其他药学活性成分：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)、毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)、胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂(例如依泽麦布(ezetimibe))。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的式I化合物，以及有效量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种BACE抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的Exelon(利凡斯的明(rivastigmine))。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的Cognex(他克林(tacrine))。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的Tau激酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种Tau激酶抑制剂(例如，GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂、ERK抑制剂)。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种抗Aβ疫苗(vaccination)(主动免疫)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种APP配体。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种增量调节胰岛素降解酶和/或中性溶酶的药剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种胆固醇降低剂(例如，他汀类(statins)如阿托伐他汀(Atorvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、罗苏伐他汀(Rosuvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)和胆固醇吸收抑制剂如依泽麦布(ezetimibe))。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种贝特类(fibrate)(例如，氯贝丁酯(clofibrate)、氯贝胺(Clofibride)、依托贝特(Etofibrate)、氯贝酸铝(Aluminium Clofibrate))。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种LXR激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种LRP模拟物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种烟碱性受体激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种H3受体拮抗剂。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种hsp90抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种m1毒蕈碱性受体激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正别构调节剂或激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种mGluR2/3拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种可减少神经炎症的抗炎药。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种PAI-1抑制剂。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种可诱导Aβ流出的药剂(如凝溶胶蛋白(gelsolin))。
本发明还提供了治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的式I化合物。
本发明还提供了治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明还提供了治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的式I化合物和有效量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明还提供了治疗轻度认知缺损的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗青光眼的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗脑淀粉样血管病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗中风的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗痴呆症的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗小神经胶质细胞增生的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗脑炎的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了治疗嗅觉功能丧失的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供了组合(即药物组合物)，所述组合包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种选自以下的化合物：胆碱酯酶抑制剂(例如，盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。药物组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明还提供了药盒，其包含单独容器中的单独包装的用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的式I化合物，另一个容器(即第二个容器)容纳有效量的另一种药学活性成分(如上所述)，所述式I化合物与另一种药学活性成分的联合用量有效实现：(a)治疗阿尔茨海默氏病；或(b)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积；或(c)治疗神经退行性疾病；或(d)调节γ分泌酶的活性。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的酯，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的溶剂合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及分离形式的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及纯形式的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自：所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及纯和分离形式的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自：所述式(I)化合物选自1A至40A。
另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物和药学上可接受的载体，所述式(I)化合物选自：所述式(I)化合物选自1A至40A。
另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，所述式(I)化合物选自：所述式(I)化合物选自1A至40A。
另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物的药学上可接受的酯和药学上可接受的载体，所述式(I)化合物选自：所述式(I)化合物选自1A至40A。
另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物的溶剂合物和药学上可接受的载体，所述式(I)化合物选自：所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物、有效量的一种或多种(例如一种)其他药学活性成分(例如药物)和药学上可接受的载体。其他药学活性成分包括但不限于选自以下的药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物；(b)用于抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的药物；(c)用于治疗神经退行性疾病的药物；和(d)用于抑制γ分泌酶的药物，所述式(I)化合物选自：所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物、有效量的一种或多种BACE抑制剂和药学上可接受的载体，所述式(I)化合物选自：所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种毒蕈碱拮抗剂(例如m1激动剂或m2拮抗剂)和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的Exelon(利凡斯的明)和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的Cognex(他克林)和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的Tau激酶抑制剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种Tau激酶抑制剂(例如，GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂、ERK抑制剂)和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种抗Aβ疫苗(主动免疫)和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种APP配体和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种增量调节胰岛素降解酶和/或中性溶酶的药剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种胆固醇降低剂(例如，他汀类如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀，和胆固醇吸收如依泽麦布)和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种贝特类(例如，氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特、氯贝酸铝)和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种LXR激动剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种LRP模拟物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种烟碱性受体激动剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种H3受体拮抗剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种hsp90抑制剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种m1毒蕈碱性受体激动剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正别构调节剂或激动剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种mGluR2/3拮抗剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种可减少神经炎症的抗炎药和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种PAI-1抑制剂和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的化合物、有效量的一种或多种可诱导Aβ流出的药物(如凝溶胶蛋白)和药学上可接受的载体。
选自1A至40A的式(I)化合物可用作γ分泌酶调节剂并可用于治疗和预防以下疾病：例如中枢神经系统疾病(如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征)；以及治疗轻度认知缺损、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆症、小神经胶质细胞增生、脑炎和嗅觉功能丧失。
因此，本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等)γ分泌酶的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等)γ分泌酶的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一种或多种神经退行性疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一种或多种神经退行性疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉样蛋白(例如，β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及治疗以下疾病的方法：轻度认知缺损、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆症、小神经胶质细胞增生、脑炎或嗅觉功能丧失，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明的另一个实施方案涉及治疗以下疾病的方法：轻度认知缺损、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆症、小神经胶质细胞增生、脑炎或嗅觉功能丧失，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自1A至40A。
本发明还提供了联合疗法，其用于(1)调节γ分泌酶；或(2)治疗一种或多种神经退行性疾病；或(3)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积；或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该联合疗法涉及包括给予一种或多种(例如一种)式(I)化合物以及给予一种或多种(例如一种)其他药学活性成分(例如药物)的方法。式(I)化合物和其他药物可单独(即各自处于其自身的单独剂型中)给予；或式(I)化合物可与其他药物组合在相同剂型中。
因此，本发明的其他实施方案涉及任何一种文中所述治疗方法或抑制方法，其中式(I)化合物与有效量的一种或多种选自以下的其他药学活性成分联合使用：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)；毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)；胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂；Exelon(利凡斯的明)；Cognex(他克林)；Tau激酶抑制剂(例如GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；抗Aβ疫苗；APP配体；增量调节胰岛素的药剂、胆固醇降低剂(例如，他汀类如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(如依泽麦布)；贝特类(例如氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特和氯贝酸铝)；LXR激动剂；LRP模拟物；烟碱性受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；hsp90抑制剂；m1毒蕈碱性受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1；mGluR5；正别构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可减少神经炎症的抗炎药；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；以及可诱导Aβ流出的药物如凝溶胶蛋白。
本发明还提供了联合疗法，其用于(1)调节γ分泌酶；或(2)治疗一种或多种神经退行性疾病；或(3)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积；或(4)治疗阿尔茨海默氏病。联合疗法涉及包括给予一种或多种(例如一种)选自1A至40A的式(I)化合物以及给予一种或多种(例如一种)其他药学活性成分(例如药物)的方法。式1A至40A化合物和其他药物可分开(即各自处于其自身的单独剂型中)给予，或式1A至40A化合物可与其他药物组合在相同剂型中。
因此，本发明的另一个实施方案涉及本文所述的任何一种治疗方法或抑制方法，其中联合使用选自1A至40A的式(I)化合物和有效量的一种或多种其他选自以下的药学活性成分：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)、毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)、胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂；Exelon(利凡斯的明)；Cognex(他克林)；Tau激酶抑制剂(例如，GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；抗-Aβ疫苗；APP配体；增量调节胰岛素的药剂、胆固醇降低剂(例如，他汀类如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(如依泽麦布)；贝特类(例如，氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特和氯贝酸铝)；LXR激动剂；LRP模拟物；烟碱性受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；hsp90抑制剂；m1毒蕈碱性受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1；mGluR5；正别构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可减少神经炎症的抗炎药；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；以及可诱导Aβ流出的药物如凝溶胶蛋白。
本发明的另一个实施方案涉及本文中所述的任何一种治疗方法或抑制方法，其中联合使用选自1A至40A的式(I)化合物和有效量的一种或多种其他选自以下的药学活性成分：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)、毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)、胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂；和胆固醇吸收抑制剂(例如依泽麦布)。
本发明的另一个实施方案涉及本文中所述的任何一种治疗方法或抑制方法，其中联合使用选自1A至40A的式(I)化合物和有效量的一种或多种其他选自以下的药学活性成分：Exelon(利凡斯的明)；Cognex(他克林)；Tau激酶抑制剂(例如，GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；抗Aβ疫苗；APP配体；增量调节胰岛素的药剂、胆固醇降低剂(例如，他汀类如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(如依泽麦布)；贝特类(例如，氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特和氯贝酸铝)；LXR激动剂；LRP模拟物；烟碱性受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；hsp90抑制剂；m1毒蕈碱性受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1；mGluR5；正别构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可减少神经炎症的抗炎药；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；以及可诱导Aβ流出的药物如凝溶胶蛋白。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的式(I)化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的选自1A至40A的式(I)化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的式(I)化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的式(I)化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种BACE抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予有效(即治疗有效)量的选自1A至40A和实施例1的化合物的式(I)化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种BACE抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的选自1A至40A的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的式(I)化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的选自1A至40A的式(I)化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)。
本发明的另一个实施方案涉及组合(即药物组合物)，所述组合包含有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自1A至40A的式(I)化合物和有效(即治疗有效)量的一种或多种选自以下的化合物：胆碱酯酶抑制剂(例如，盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即盐酸多奈哌齐，可作为商标为
的盐酸多奈哌齐得到)、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明还提供了药盒，其包含单独容器中的单独包装的用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物(例如选自1A至40A的化合物)，另一个容器(即第二个容器)容纳有效量的另一种药学活性成分(如上所述)，所述式I化合物与另一种药学活性成分的联合用量有效实现：(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经退行性疾病，或(d)调节γ分泌酶的活性。
本发明还提供了药盒，其包含单独容器中的单独包装的用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的选自式(I)化合物的化合物(例如选自1A至40A的化合物)，另一个容器(即第二个容器)容纳有效量的另一种药学活性成分(如上所述)，所述式(I)化合物与另一种药学活性成分的联合用量有效实现：(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经退行性疾病，或(d)调节γ分泌酶的活性。
本发明的其他实施方案涉及上述治疗方法、药物组合物或药盒的任一种，其中式I化合物为化合物1至7和9至22中的任一种。
胆碱酯酶抑制剂的实例为他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏(galantamine)、吡斯的明(pyridostigmine)和新斯的明(neostigmine)，其中优选他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。
m1激动剂的实例为本领域所已知。m2拮抗剂的实例也为本领域所已知；具体而言，m2拮抗剂公开于美国专利5,883,096；6,037,352；5,889,006；6,043,255；5,952,349；5,935,958；6,066,636；5,977,138；6,294,554；6,043,255；和6,458,812；以及WO03/031412中，所有这些文献通过引用结合至本文。
BACE抑制剂的实例包括以下文献所述的那些：06/02/2005公开的US 2005/0119227(还见02/24/2005公开的WO 2005/016876)、02/24/2005公开的US 2005/0043290(还见02/17/2005公开的WO2005/014540)、06/30/2005公开的WO 2005/058311(还见03/29/2007公开的US 2007/0072852)、05/25/2006公开的US 2006/0111370(还见06/22/2006公开的WO 2006/065277)、02/23/2007提交的序列号11/710582的美国申请、02/23/2006公开的US 2006/0040994(还见02/09/2006公开的WO 2006/014762)、02/09/2006公开的WO2006/014944(还见02/23/2006公开的US 2006/0040948)、12/28/2006公开的WO 2006/138266(还见01/11/2007公开的US 2007/0010667)、12/28/2006公开的WO 2006/138265、12/28/2006公开的WO2006/138230、12/28/2006公开的WO 2006/138195(还见12/14/2006公开的US 2006/0281729)、12/28/2006公开的WO 2006/138264(还见03/15/2007公开的US 2007/0060575)、12/28/2006公开的WO2006/138192(还见12/14/2006公开的US 2006/0281730)、12/28/2006公开的WO 2006/138217(还见12/21/2006公开的US 2006/0287294)、05/03/200公开的US 2007/0099898(还见05/03/2007公开的WO2007/050721)、05/10/2007公开的WO 2007/053506(还见05/03/2007公开的US 2007/099875)、06/07/2007提交的序列号11/759336的美国申请、12/12/2006提交的序列号60/874362的美国申请和12/12/2006提交的序列号60/874419的美国申请，各文献的公开内容通过引用结合在本文中。
对于由本发明所述的化合物制备药物组合物而言，惰性的药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。适当的固体载体为本领域所已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。可在A.Gennaro(编辑)，Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到药学上可接受的载体的实例及各种组合物的制备方法。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例，可提及胃肠外注射用的水或水-丙二醇溶液，或对于口服溶液剂、混悬剂和乳剂可添加甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液剂和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体(如氮气)组合。
还包括这样的固体形式制剂：意欲在临用前将其转化成液体形式的制剂用于口服或胃肠外给药。此类液体形式包括溶液剂、混悬液和乳剂。
本发明化合物还可以是可透皮递送的。透皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可被包含在基质型或储库型的透皮贴剂中，如同本领域中用于该目的的常规方式。
本发明化合物还可经皮下递送。
优选地，口服给予所述化合物。
该药物制剂优选处于单位剂型中。在此类形式中，将制剂再分成含有适当量(例如达到所需目的的有效量)的活性组分的适当大小的单位剂量。
活性化合物在单位剂量制剂中的量，可以根据具体应用进行变化或调节，从约1mg至约100mg、优选约1mg至约50mg、更优选约1mg至约25mg。
所使用的实际剂量可根据患者的需要及被治疗病症的严重性而变化。对用于具体情况的适当给药方案的确定在本领域的技术范围内。为方便起见，可将总日剂量分开，并根据需要在一天内分次给予。
本发明化合物和/或其药学上可接受的给药量和给药频率将根据主治医师的判断来调整，即考虑诸如患者的年龄、状况和身材大小以及所治疗症状的严重性等因素。典型推荐的口服给药的日剂量方案可为约1mg/天至约500mg/天，优选1mg/天至200mg/天，分二至四个剂量给予。
本发明的另一方面是药盒，所述药盒包含治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的又另一方面是药盒，所述药盒包含一定量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接的盐、溶剂合物、酯或前药，以及一定量的上文所列的至少一种其他药剂，其中所述两种或多种成分的量产生所需的治疗效果。
通过以下实施例对本文所公开的本发明进行举例说明，其不应理解为限制本公开内容的范围。备选的机制途径以及类似结构对于本领域的技术人员是显而易见的。
当提出NMR数据时，1H谱是在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得的，且以距Me4Si低磁场的ppm报道，其中质子数、多重性及偶合常数(以赫兹表示)用括号显示。当提出LC/MS数据时，分析是使用AppliedBiosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱来进行的：Altech铂C18，3微米，33mm×7mmID；梯度液流量：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-停止。给出实测的母离子。
实施例
方法A，表1的化合物
方法A，步骤1
采用以下方法进行噁二唑啉合成(Tsuge，Otohiko；Kanemasa，Shuji；Suga，Hiroyuki；Nakagawa，Norihiko.Bulletin of the ChemicalSociety of Japan(1987)，60(7)，2463-73)。
在密封管中、氮气下，将在135ml无水THF中的化合物A1(R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基)，3g)与A2(4.2g)于100℃下加热过夜。将溶剂蒸发，残余物经硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到2.7g A3(R1＝H，R8＝H，R10＝3-OMe苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
方法A，步骤2
将在120mL MeOH中的A3(R1＝H，R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，2.7g)和醋酸钾(1.4g)冷却至0℃，随后加入羟胺·盐酸盐(1g)。将反应混合物搅拌90分钟后，将溶剂蒸发。将残余物在EtOAc和盐水间分配。有机层经无水Na2SO4干燥，粗品经C18反相柱纯化，得到1g A4(R1＝H，R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
MS(M+1)：258.
方法A，步骤3
在-78℃下经20分钟往A5(1.98g，9.94mmol)在30ml无水THF中的溶液中缓慢加入A6(R7＝4-氟苯基，11.9ml，11.92mmol)。将该混合物温热至室温并在室温下搅拌过夜。通过加入2M HCl水溶液至PH＝3使反应猝灭，该混合物用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。将滤液浓缩并使用20％EtOAc/己烷经Isco纯化。产率：1.4g A7。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：7.96(m，2H)，7.10(t，J＝8.8Hz，2H)，4.64(bs，1H)，3.15(m，2H)，2.95(t，J＝7.3Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)，1.42(s，9H).
方法A，步骤4
往A7(R7＝4-氟苯基，0.9g，3.05mmol)在3ml TFA中的溶液中加入3A分子筛。在室温下搅拌4小时后，该反应通过加入饱和NaHCO3水溶液中和至PH＝10，该混合物用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，随后过滤。残余物为纯的A8。产率：0.46g。MH+：178.2.
方法A，步骤5
在0℃下，往A4(0.098g，0.381mmol)在2ml DCM中的溶液中加入NCS(0.051g，0.381mmol)。在0℃下搅拌1小时后，在0℃下加入在1ml DCM中的A8(0.068g，0.381mmol)和Et3N(0.08ml，0.572mmol)。随后在室温下将该混合物搅拌24小时，用CH2Cl2和盐水萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并经反相HPLC纯化，得到0.035gA9(R1＝R8＝H，R10＝3-OMe苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基，R7＝4-氟苯基)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：7.74(s，1H)，7.64(m，2H)，7.4(d，J＝16.4Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.17(dd，J＝8.2and 1.6Hz，1H)，7.07-7.13(m，3H)，6.94(s，1H)，6.52(d，J＝16.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.65(m，1H)，3.08(m，1H)，2.19-2.40(m，5H)，1.90(m，1H)，1.60(m，2H)，1.48(m，1H).MS(M+1)：433.2.
使用与方法A类似的方法合成表1中的化合物1-7和9-15。
方法B，表1的化合物18
方法B，步骤1：7-氟-3，4，4a，5-四氢-2H-茚并[1，2-b]吡啶(B1)
将3-溴丙基胺(4.7g，21.7mmol)和5-氟-1-茚满酮(2.5g，16.7mmol)溶解在50ml DMF中并将该反应冷却至0℃。加入三乙胺(13.5g，133mmo)。还加入20ml DCM并搅拌。随后加入氯化钛(1M，在DCM中，15ml)并移去冰浴。在室温下将该反应搅拌过夜。加入200ml乙醚，该反应经Celite硅藻土饼过滤。将滤液真空浓缩至干燥。将残余物溶解在200ml乙醚中并用盐水(2×200ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩至干燥。得到2.6g黑色油状物，将其无需进一步纯化用于下一步。
方法B，步骤2：步骤2：((7aS，12a1R)-10-氟-6，7，7a，8-四氢-5H-茚并[1，2-b][1，2，4]噁二唑并[4，5-a]吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯(B2)
将2-(羟基亚氨基)乙基膦酸二乙酯(1.87g，9.63mmol)溶解在30mlDMF中并将该反应冷却至0℃。加入15ml DMF中的N-溴代琥珀酰亚胺(1.71g，9.63mmol)并在0℃下将该反应搅拌半小时。加入在25mlDMF中的B1(2.6g，9.63mmol)和三乙胺(0.96g，9.6mmol)。在室温下将该反应搅拌过夜。除去DMF，将残余物在100ml EtOAc和100ml水间分配。有机层用水(2×100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物经柱纯化(在45分钟内由25/75的EtOAc/己烷转成100/0，120g二氧化硅)。产率：0.64g，17％。
1H NMR(CDCl3400MHz)：7.43(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.97(m，2H)，4.23(m，4H)，3.76(m，1H)，3.26(dd，J＝15.4and 5.9Hz，1H)，2.80-3.10(m，3H)，2.55(m，1H)，2.34(d，J＝16.1Hz，1H)，2.30，(m，1H)，1.50(m，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，6H)，1.05(m，1H).
方法B，步骤3：(7aS，12a1R)-10-氟-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯乙烯基)-6，7，7a，8-四氢-5H-茚并[1，2-b][1，2，4]噁二唑并[4，5-a]吡啶(B3，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基)，R10＝3-MeO-苯基)
将B2(0.24g，0.63mmol)溶解在THF中，将该反应冷却至-78℃。加入正丁基锂(2.5ml，在己烷中，0.28ml)，在-78℃下将该反应搅拌30分钟。加入在10ml THF(预冷却至-78℃)中的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.136g，0.63mmol)。在-78℃下将该反应搅拌1小时，随后在室温下搅拌1小时。除去THF，将残余物在100ml EtOAc和100ml水间分配。有机层用水(2×100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物经柱纯化(在45分钟内由25/75的EtOAc/己烷转成100/0，120g二氧化硅)。产率：0.19g，68％。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：7.73(s，1H)，7.50(dd，J＝8.1，5.12Hz，1H)，7.43(d，J＝16.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.00(m，3H)，6.52(d，J＝16.1Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.71(m，1H)，3.30(dd，J＝16.1and 5.9Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.64(m，1H)，2.38(d，J＝16.1Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.06，(m，1H)，1.51(m，2H)，1.10(m，1H).MS(M+1)：445.2.
使用与方法B类似的方法合成表1中的化合物19-21。由2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氟苯基)乙酮开始，使用与方法B类似的方法合成表1中的化合物16和17。
方法C
往C1的二氯甲烷溶液中加入1当量的N-氯代琥珀酰亚胺，将该溶液搅拌直至经反相HPLC系统监测到C1消失。往该溶液中加入C2(1当量)并将该溶液搅拌过夜至产生化合物C3，其通过本领域普通技术人员已知的方法分离。
测定：
在全细胞中的分泌酶反应与Aβ分析：在37℃下用在100ml含10％胎牛血清的DMEM培养基中的特定的化合物处理Swedish和London突变的过量表达APP的HEK293细胞。在温育结束时，使用基于电化学发光(ECL)的夹心免疫测定法(sandwich immunoassays)测定总Aβ、Aβ40和Aβ42。使用一对抗体TAG-W02和生物素-4G8测定总Aβ，用抗体对TAG-G2-10和生物素-4G8鉴定Aβ40，而用TAG-G2-11和生物素-4G8鉴定Aβ42。使用Sector Imager 2400(MesoScale Discovery)测定ECL信号。
Aβ概况的MS分析：使用表面增强激光解吸附/电离(SELDI)质谱测定条件培养基中的Aβ概况。用抗体W02包被的PS20 ProteinChip阵列温育条件培养基。按照制造商的说明书，在SELDI ProteinChipReader(Bio-Rad)上读取在阵列上所捕获的Aβ的质谱。
CSF Aβ测定：使用如上所述的MSD技术测定大鼠CSF中的Aβ。使用抗体对Tag-G2-10和生物素-4G8测定Aβ40，而使用Tag-抗Aβ42(Meso Scale Discovery)和生物素-4G8测定Aβ42。使用Sector Imager2400(Meso Scale Discovery)测定ECL信号。
在Voyager-DE STR质谱仪(ABI，Framingham，MA)上进行对Aβ的基质辅助激光解吸附/电离质谱(MALDI MS)分析。该仪器配备有脉冲式氮激光器(337nm)。使用20kV的加速电压以线性模式获取质谱。在该工作中所呈现的每种光谱表示256次激光发射的平均值。为了制备样品-基质溶液，将1μL免疫沉淀的Aβ样品与3μL在0.1％ TFA/乙腈中的饱和α-氰基-4-羟基肉桂酸溶液混合。然后将样品-基质溶液施加至样品板，并于环境温度下干燥，随后进行质谱分析。所有的光谱用牛胰岛素与ACTH的混合物(18-39剪除)进行外部校准。
化合物1、2和9至12具有200nM-20,000nM的细胞Ab42 IC50，总Aβ对Aβ42的选择性范围在100至6倍。
虽然已结合上文阐述的具体实施方案对本发明进行描述，但其许多替代方式、修改以及其他变化对于普通本领域技术人员而言将是显而易见的。所有此类替代方式、修改及变化均意欲落入本发明的精神和范围内。
Claims (64)
1.一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
式I
其中：
(i)R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立地选自以下所示的部分；或(ii)R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自以下所示的部分；和R6和R7连接在一起形成C4-C8环烷基、C4-C8环烯基、5-8元杂环基或5-8元杂环烯基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自以下所示的部分；
和
U为
或N；
G为O或S；
V选自化学键、O、-C(O)-和N(R14)；
R1、R5和R7(当R7不与R6连接时)可相同或不同，各自独立选自以下基团：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自以下所示的部分；
或者，可选择地，R1和R8一起形成化学键；
R14选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)；
R8选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立地选自下所示的部分；
R10选自化学键、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-和以下部分：
其中X为O、N(R14)或S；
其中对于R10的所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基以及对于R10的以上提及的部分各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自以下所示部分；和
R9选自烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自以下所示部分；
R15、R16和R17独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环基、R18-杂环基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；
R18为1-5个独立选自以下基团的取代基：烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者，可选择地，相邻的碳上的两个R18部分可连接在一起形成：
R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中R1、R2-R6、R5、R7、R8、R9、R10和R14中的各烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基独立地未经取代或被1-5个独立选自以下的R21基团任选取代：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；和
其中R21中的各烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基独立地未经取代或被1-5个独立选自以下的R22基团取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15
2.一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中：
U为
或N；
G为O或S；
V选自化学键、O、-C(O)和N(R19)；
R1、R5和R7可相同或不同，各自独立选自：H、烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、链烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-各自可未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自以下所示的部分；
R2和R6连接在一起形成C4-C8环烷基或5-8元杂环基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未经取代或独立地被1-5个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自以下所示的部分；
R14选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)；
R8选自：H、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；
R10选自化学键、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂环基烷基和以下部分：
其中X为O、NH或S；
其中对于R10的所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和上述部分各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；和
R9选自：烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可未经取代或独立地被1-3个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
3.权利要求1的化合物，其中U为C(R5)。
4.权利要求1的化合物，其中U为N。
5.权利要求1的化合物，其中G为O。
6.权利要求1的化合物，其中G为S。
7.权利要求1的化合物，其中R1为H。
8.权利要求1的化合物，其中R1为烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
10.权利要求1的化合物，其中：
(a)R2和R6连接在一起形成环戊基环；或
(b)R2和R6连接在一起形成环戊基环，其被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；或
(c)R2和R6连接在一起形成环己基环；或
(d)R2和R6连接在一起形成环己基环，其被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
11.权利要求1的化合物，其中：
(a)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，所述环与芳基环或杂芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(b)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，所述环与芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(c)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，所述环与苯基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(d)R2和R6连接在一起形成环，且所述环与芳基环或杂芳基环稠合；或
(e)R2和R6连接在一起形成环，且所述环与苯基环稠合；或
(f)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，所述环与芳基环或杂芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(g)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，所述环与芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(h)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，所述环与苯基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(i)R2和R6连接在一起形成杂环基环，且所述环与芳基环或杂芳基环稠合；或
(j)R2和R6连接在一起形成杂环基环，且所述环与苯基环稠合；或
(k)U为N，且R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环，所述环与芳基环或杂芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(l)U为N，且R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环，所述环与芳基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(m)U为N，且R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环，所述环与苯基环稠合，且所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(n)U为N，且R2和R6连接在一起形成哌啶基环，且所述环与芳基环或杂芳基环稠合；或
(o)U为n，且R2和R6连接在一起形成哌啶基环(例如，U为N)，且所述环与苯基环稠合。
12.权利要求1的化合物，其中：
(a)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，和R6和R7连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环；或
(b)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，和R6和R7连接在一起形成与芳基环或杂芳基环稠合的环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；
(c)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，和R6和R7连接在一起形成与芳基环或杂芳基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(d)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，和R6和R7连接在一起形成与芳基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(e)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(f)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的C4-C8环烷基环，所述苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代；或
(g)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的环戊基环，所述苯基部分被1-3个F取代；或
(h)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的四氢吡喃基环，所述苯基部分被1-3个F取代；或
(i)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的环戊基环，其中所述苯基部分被1个F取代；或
(j)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的四氢吡喃基环，其中所述苯基部分被1个F取代；或
(k)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，和R6和R7连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的环；或
(l)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，和R6和R7连接在一起形成与芳基环或杂芳基环稠合的环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(m)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，和R6和R7连接在一起形成与芳基环或杂芳基环稠合的C4-C8环烷基，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(n)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，和R6和R7连接在一起形成与芳基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(o)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的C4-C8环烷基环，所述得到的稠环被1-5个独立选择的R21取代基任选取代；或
(p)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的杂环基环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的C4-C8环烷基环，所述苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代；或
(q)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的环戊基环，所述苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代；或
(r)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的四氢吡喃基环，所述苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代；或
(s)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的环戊基环，其中所述苯基部分被1个F取代；或
(t)R2和R6连接在一起形成被1-5个独立选择的R21取代基任选取代的哌啶基环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的四氢吡喃基环，其中所述苯基部分被1个F取代；或
(u)R2和R6连接在一起形成杂环基环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的C4-C8环烷基环，所述苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代；或
(v)R2和R6连接在一起形成哌啶基环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的环戊基环，所述苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代；或
(w)R2和R6连接在一起形成哌啶基环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的四氢吡喃基环，所述苯基部分被1-3个独立选择的卤素取代；或
(x)R2和R6连接在一起形成哌啶基环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的环戊基环，其中所述苯基部分被1个F取代；或
(y)R2和R6连接在一起形成哌啶基环，和R6和R7连接在一起形成与苯基环稠合的四氢吡喃基环，其中所述苯基部分被1个F取代。
13.权利要求1的化合物，其中：
(a)U为N，G为O，和R2和R6连接在一起形成哌啶基环，其包含作为所述哌啶基环的氮的U的N，所述哌啶基环未经取代；或
(b)U为N，G为O，R2和R6连接在一起形成哌啶基环，其包含作为所述哌啶基环的氮U的N，其中所述哌啶基环被1-3个可相同或不同取代基取代，各取代基独立选自以下的基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；或
(c)U为N，G为O，R2和R6连接在一起形成吡咯烷基环，其包含作为所述吡咯烷基环的氮的U的N，所述吡咯烷基环未经取代；或
(d)U为N，G为O，R2和R6连接在一起形成吡咯烷基环，其包含作为所述吡咯烷基环的氮的U的N，其中所述吡咯烷基环被1-3个可相同或不同取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；或
(e)U为N，G为O，R2和R6连接在一起形成哌嗪基环，其包含作为所述哌嗪基环的氮的U的N，所述哌嗪基环未经取代；或
(f)U为N，G为O，R2和R6连接在一起形成哌嗪基环，其包含作为所述哌嗪基环的氮的U的N，其中所述哌嗪基环被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
14.权利要求1的化合物，其中
(a)R2和R6连接在一起形成未经取代的吗啉基环；或
(b)R2和R6连接在一起形成吗啉基环，所述吗啉基环被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；或
(c)R2和R6连接在一起形成未经取代的吡喃基环；或
(d)R2和R6连接在一起形成吡喃基环，所述吡喃基环被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；或
(e)R2和R6连接在一起形成未经取代的吡咯烷基环；或
(f)R2和R6连接在一起形成吡咯烷基环，所述吡咯烷基环被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自以下基团：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
15.权利要求1的化合物，其中R7为芳基。
16.权利要求1的化合物，其中R7为未经取代的苯基。
17.权利要求1的化合物，其中R7为被1-4个可相同或不同的取代基取代的苯基，各取代基独立选自：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
18.权利要求1的化合物，其中R7为4-氟苯基。
19.权利要求1的化合物，其中：
(a)R7为未经取代的萘基；或
(b)R7为被1-4个可相同或不同的取代基取代的萘基，各取代基独立选自：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基；或
(c)R7为未经取代的联苯基；或
(d)R7为被1-4个可相同或不同的取代基取代的联苯基，各取代基独立选自：卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；或
(e)R7为3-(1，1’联苯基)-基；或
(f)R7为4-(1，1’-联苯基)-基。
20.权利要求1的化合物，其中R8为H。
21.权利要求1的化合物，其中R8为烷基。
22.权利要求1的化合物，其中R8为甲基。
23.权利要求1的化合物，其中R10为芳基。
24.权利要求1的化合物，其中R10为苯基。
25.权利要求1的化合物，其中R10为杂芳基。
26.权利要求1的化合物，其中R9为未经取代的杂芳基。
27.权利要求1的化合物，其中R9为被1-3个可相同或不同的取代基取代的杂芳基，各取代基独立选自：卤素、烷基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羟基、烷氧基、卤素取代的烷基和-OR15取代的烷基。
28.权利要求1的化合物，其中R9为咪唑-1-基。
29.权利要求1的化合物，其中R9为4-甲基-咪唑-1-基。
30.权利要求1的化合物，其中R9为5-氯-4-甲基-咪唑-1-基。
31.一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为C(H)或(C(烷基)；
R1为H；
R2和R6连接形成4-7元环烷基环；
R7为苯基；
R8为H；
R10为烷氧基取代的苯基；和
R9为4-甲基-咪唑-1-基。
32.一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为CH、C(烷基)或N；
R1为H；
R2和R6连接形成5-7元杂环基环；
R7为苯基；
R8为H；
R10为烷氧基取代的苯基；和
R9为4-甲基-咪唑-1-基。
33.一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为CH、C(烷基)或N；
R1为H；
R2和R6连接形成哌啶基环；
R7为4-氟-苯-1-基；
R8为H；
R10为苯基；和
R9为咪唑-1-基。
34.一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为CH、C(烷基)或N；
R1为H；
R2和R6连接形成哌嗪基环；
R7为4-氟-苯-1-基；
R8为H；
R10为苯基；和
R9为5-氯-4-甲基-咪唑-1-基。
35.一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为CH、C(烷基)或N；
R1为H；
R2和R6连接形成哌啶基环；
R7为苯基；
R8为H；
R10为苯基；和
R9为咪唑-1-基。
36.一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为CH、C(烷基)或N；
R1为H；
R7为H；
R2和R6连接形成哌嗪基环；
R8为H；
R10为烷氧基取代的苯基；和
R9为咪唑-1-基。
37.一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为CH、C(烷基)或N；
R1为H；
R7为(烷氧基)芳基-烷基-；
R2和R6连接形成哌啶基环；
R8为H；
R10为(烷氧基取代的)芳基；和
R9为咪唑-1-基。
38.一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有下式所示的通用结构：
其中U为CH、C(烷基)或N；
R1为H；
R2和R6连接形成哌嗪基环；
R7为卤代苯基；
R8为H；
R10为(烷氧基取代的)芳基；和
R9为咪唑-1-基。
39.选自式1A至40A化合物的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
40.选自式1A至40A化合物的权利要求1的化合物。
41.选自式1至7和9至22化合物的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
42.选自式1至7和9至22化合物的化合物。
43.权利要求42的化合物，其中所述化合物为权利要求42的化合物的药学上可接受的盐。
44.权利要求42的化合物，其中所述化合物为权利要求42的化合物的溶剂合物。
45.权利要求42的化合物，其中所述化合物为所述权利要求42的化合物的酯。
46.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
47.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求42的化合物和药学上可接受的载体。
48.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物、药学上可接受的载体和有效量的一种或多种选自以下的其他药学活性药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经退行性疾病的药物，和(d)用于抑制γ分泌酶的药物。
49.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求42的化合物、药学上可接受的载体和有效量的一种或多种选自以下的其他药学活性药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经退行性疾病的药物，和(d)用于抑制γ分泌酶的药物。
50.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物、药学上可接受的载体和有效量的一种或多种BACE抑制剂。
51.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求42的化合物、药学上可接受的载体和有效量的一种或多种BACE抑制剂。
52.一种药物组合物，所述药物组合物：
(1)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和至少一种药学上可接受的载体，或
(2)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯、至少一种药学上可接受的载体和有效量的一种或多种选自以下的其他药学活性药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经退行性疾病的药物，和(d)用于抑制γ分泌酶的药物，或
(3)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学上可接受的载体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂，
(4)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学上可接受的载体，以及有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或
(5)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物、至少一种药学上可接受的载体和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或
(6)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学上可接受的载体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；MPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或
(7)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物、至少一种药学上可接受的载体和有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或
(8)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学上可接受的载体，以及有效量的盐酸多奈哌齐，或
(9)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物、至少一种药学上可接受的载体和有效量的盐酸多奈哌齐。
53.一种调节γ分泌酶的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
54.一种治疗一种或多种神经退行性疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
55.一种抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
56.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
57.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求42的化合物。
58.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物。
59.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求42的化合物。
60.一种方法，所述方法(a)调节γ分泌酶，(b)治疗一种或多种神经退行性疾病，(c)抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积，或(d)治疗阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者：
(1)有效量的权利要求1的化合物，和
(2)有效量的一种或多种选自以下的其他药学活性成分：BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。
61.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物和有效量的一种或多种选自以下的化合物：Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β-分泌酶抑制剂。
62.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物和有效量的一种或多种BACE抑制剂。
63.治疗以下疾病的方法：
(1)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或
(2)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的盐酸多奈哌齐，或
(3)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶，或
(4)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物和有效量的盐酸多奈哌齐，或
(5)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的利凡斯的明，或
(6)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的他克林，或
(7)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的Tau激酶抑制剂，或
(8)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种选自以下的Tau激酶抑制剂：GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂、ERK抑制剂，或
(9)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的抗Aβ疫苗，或
(10)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种APP配体，或
(11)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种上调胰岛素降解酶和/或中性溶酶的药剂，或
(12)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种降胆固醇剂，或
(13)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种选自以下的降胆固醇剂：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀和依泽麦布，或
(14)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种贝特类，或
(15)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种选自以下的贝特类：氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特、氯贝酸铝，或
(16)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种LXR激动剂，或
(17)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种LRP模拟物，或
(18)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂，或
(19)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种烟碱性受体激动剂，或
(20)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种H3受体拮抗剂，或
(21)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，或
(22)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种hsp90抑制剂，或
(23)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种m1毒草碱性受体激动剂，或
(24)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正别构调节剂或激动剂，或
(25)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种mGluR2/3拮抗剂，或
(26)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种可减少神经炎症的抗炎药，或
(27)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂，或
(28)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种PAI-1抑制剂，或
(29)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种诱导Aβ流出的药物，或
(30)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的凝溶胶蛋白，或
(31)唐氏综合征，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(32)唐氏综合征，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物，或
(33)唐氏综合征，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或
(34)唐氏综合征，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的盐酸多奈哌齐，或
(35)唐氏综合征，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或
(37)唐氏综合征，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物和有效量的盐酸多奈哌齐，或
(38)轻度认知缺损，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(39)青光眼，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(40)脑淀粉样血管病，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(41)中风，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(42)痴呆症，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(43)小神经胶质细胞增生，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(44)脑炎，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或
(45)嗅觉功能丧失，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
64.一种药盒，所述药盒包含在单独容器中单独包装的用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1的化合物，另一个容器容纳有效量的另一种药学活性成分，权利要求1的化合物与另一种药学活性成分的联合用量有效实现：(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经退行性疾病，或(d)调节γ分泌酶的活性。
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