JP2012508182A - γ−セクレターゼ調節剤 - Google Patents

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コール，デイビツド・ジエイムス
ピサーニツトスキ，ドミトリ・エー
ガロ，ジオコンダ・ブイ
リ，ホンメイ
ジヨシーン，ユベール・ビー
チン，チユン
ナツトソン，チヤド・イー
マンダル，ミヒルバラン
ビカレル，モニカ・エル
ラジヤゴパラン，ムラリ
ドーンデイ，パワン・クマール
シユー，ルオ
サン，チヨン−ユエ
バラ，トーマス・エー
フアン，シーアンハイ
ジユー，シヤオホン
チヤオ，チーチアン
クレーダー，ジヨン・ダブリユー
パラニ，アナンダン
アスベローム，セオドロス
マクラツケン，トロイ
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Abstract

多くの実施形態において、本発明は、γ−セクレターゼの調節剤としての新規な複素環化合物、そのような化合物を製造する方法、１以上のそのような化合物を含む医薬組成物、１以上のそのような化合物を含む医薬製剤の製造方法、ならびにそのような化合物または医薬組成物を用いる中枢神経系関連の１以上の疾患の治療、予防、阻害もしくは改善方法を提供する。

Description

関連出願
本願は、２００８年１１月6日出願の米国暫定特許出願第６１／１１１８２９号の恩恵を主張するものである。
本発明は、γ−セクレターゼ調節剤（阻害剤および拮抗薬などを含める）として有用な特定の複素環化合物、その化合物を含有する医薬組成物、ならびに例えば、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾患などの神経変性疾患などの中枢神経系障害を含めた各種疾患を治療するための当該化合物および組成物を使用する治療法に関する。それらは、例えばアルツハイマー病およびダウン症候群など、Ａβによって引き起こされる疾患の治療に有効である、アミロイドβ（以下、Ａβと称する）の産生を低減するのに特に有用である。
アルツハイマー病は、ニューロンの変性および損失を特徴とし、また、老人斑の形成および神経原線維変化も特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって代表される症状改善剤を用いた対症療法に限られており、その疾患の進行を阻止する根本的な治療法は開発されていない。アルツハイマー病の根本的な治療法を創出するために、病的状態の発現の原因を抑制する方法を開発する必要がある。
アミロイド前駆体タンパク質（以下、ＡＰＰと称する）の代謝産物であるＡβタンパク質は、ニューロンの変性および損失ならびに認知症の状態の発現に大きく関与していると考えられる（例えば、可逆的記憶喪失に対する分子的基礎を示唆している、Ｋｌｅｉｎ Ｗ Ｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， ２００３， Ｓｅｐ． ２， １００（１８）， １０４１７−２２参照）。
Ｎｉｔｓｃｈ Ｒ Ｍおよびその他１６名（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｓｌｏｗ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｎｅｕｒｏｎ， ２００３， Ｍａｙ ２２， ３８（４）， ５４７−５５４）は、Ａβタンパク質の主成分が、４０のアミノ酸からなるＡβ４０、およびＣ末端に２つの追加のアミノ酸を有するＡβ４２であるということを示唆している。Ａβ４０およびＡβ４２は会合し（例えば、Ｊａｒｒｅｌｌ Ｊ Ｔ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｔｈｅ β ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９３， Ｍａｙ １１， ３２（１８）， ４６９３−４６９７を参照）、老人斑の主成分を構成する傾向がある（例えば、Ｇｌｅｎｎｅｒ ＧＧ ｅｔ ａｌ．， Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９８４， Ｍａｙ １６， １２０（３）， ８８５−９０。また、Ｍａｓｔｅｒｓ Ｃ Ｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， １９８５， Ｊｕｎｅ， ８２（１２）， ４２４５−４２４９も参照）。
さらに、家族性アルツハイマー病において認められるＡＰＰおよびプレセニリン遺伝子の変異は、Ａβ４０およびＡβ４２の産生を増大させることが公知である（例えば、Ｇｏｕｒａｓ Ｇ Ｋ ｅｔ ａｌ．， ｌｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ Ａβ１４２ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２０００， Ｊａｎｕａｒｙ， １５６（１）， １５−２０を参照。また、Ｓｃｈｅｕｎｅｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９６， Ａｕｇｕｓｔ， ２（８）， ８６４−８７０；およびＦｏｒｍａｎ Ｍ Ｓ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｗｅｄｉｓｈ ｍｕｔａｎｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ β−ａｍｙｌｏｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９７， Ｄｅｃ． １９， ２７２（５１）， ３２２４７−３２２５３も参照）。したがって、Ａβ４０およびＡβ４２の産生を低減させる化合物は、アルツハイマー病の進行を抑制するかまたはアルツハイマー病を防止するための薬剤として期待される。
Ｋｌｅｉｎ Ｗ Ｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， ２００３， Ｓｅｐ． ２， １００（１８）， １０４１７−２２． Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｓｌｏｗ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｎｅｕｒｏｎ， ２００３， Ｍａｙ ２２， ３８（４）， ５４７−５５４． Ｊａｒｒｅｌｌ Ｊ Ｔ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｔｈｅ β ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９３， Ｍａｙ １１， ３２（１８）， ４６９３−４６９７． Ｇｌｅｎｎｅｒ ＧＧ ｅｔ ａｌ．， Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９８４， Ｍａｙ １６， １２０（３）， ８８５−９０． Ｍａｓｔｅｒｓ Ｃ Ｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， １９８５， Ｊｕｎｅ， ８２（１２）， ４２４５−４２４９． Ｇｏｕｒａｓ Ｇ Ｋ ｅｔ ａｌ．， ｌｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ Ａβ１４２ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２０００， Ｊａｎｕａｒｙ， １５６（１）， １５−２０． Ｓｃｈｅｕｎｅｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９６， Ａｕｇｕｓｔ， ２（８）， ８６４−８７０． Ｆｏｒｍａｎ Ｍ Ｓ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｗｅｄｉｓｈ ｍｕｔａｎｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ β−ａｍｙｌｏｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９７， Ｄｅｃ． １９， ２７２（５１）， ３２２４７−３２２５３．
これらのＡβは、ＡＰＰがβ−セクレターゼによって開裂され、続いてγ−セクレターゼによって切断される際に産生する。このことを考慮して、Ａβの産生を低減させる目的で、γ−セクレターゼおよびβ−セクレターゼの阻害剤の創出が試みられてきた。公知のこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、Ｌ−６８５４５８など、ペプチドまたはペプチド模倣薬である。Ｌ−６８５４５８、アスパルチルプロテアーゼ遷移状態模倣体は、アミロイドβ−タンパク質前駆体γ−セクレターゼ活性の強力な阻害剤である（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０００ Ａｕｇ． １， ３９（３０）， ８６９８−８７０４）。
本発明に関連して、さらに興味深いのは、ＵＳ２００６／０００４０１３（Ｅｉｓａｉ、２００６年１月５日公開）；ＷＯ２００５／１１０４２２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、２００５年１１月２４日公開）；ＷＯ２００６／０４５５５４（Ｃｅｌｌｚｏｎｅ ＡＧ、２００６年５月４日公開）；ＷＯ２００４／１１０３５０（Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００４年１２月２３日公開）；ＷＯ２００４／０７１４３１（Ｍｙｒｉａｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００４年８月２６日公開）；ＵＳ２００５／００４２２８４（Ｍｙｒｉａｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００５年２月２３日公開）およびＷＯ２００６／００１８７７（Ｍｙｒｉａｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００６年１月５日公開）である。
Ａβに関連する疾患および障害を治療するための新規な化合物、製剤、処置および治療法が必要とされている。従って本発明の目的は、そうした疾患および障害を治療または防止または改善するのに有用な化合物を提供することである。
本発明は、その多くの実施形態において、γ−セクレターゼ調節剤（阻害剤および拮抗薬などを含める）としての新規な種類の複素環化合物、そうした化合物を製造する方法、１以上のそうした化合物を含む医薬組成物、１以上のそうした化合物を含む医薬製剤を調製する方法、およびそうした化合物または医薬組成物を使用してＡβに関連する１以上の疾患を治療、予防、阻害または改善する方法を提供する。
従って、本発明は、群Ａの化合物からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
群Ａは、式Ｐ２、Ｑ３、Ｒ２、Ｓ３、Ｔ２、Ｕ２、Ｖ８、Ｗ６（例えば、Ｗ６−１およびＷ６−２）、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ２、Ｚ２、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＢ２、ＡＣ１２、ＡＤ７、ＡＥ４、ＡＧ２、ＡＨ７、ＡＩ２、ＡＪ１２、２０１から２１４、２１６から２６６、２６８から４２４、４３７から４６５および４６８から５３３の化合物を表す。
本発明は、群Ａの化合物からなる群から選択される化合物も提供する。
本発明はさらに、全ての単離された形態での群Ａの化合物を含む。
本発明は、純粋な単離された形態での群Ａの化合物からなる群から選択される化合物も提供する。
本発明は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａからなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物および有効量の１以上（例えば、１）の他の医薬有効成分（例えば、薬剤）および製薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
群Ａの化合物からなる群から選択される化合物は、γ−セクレターゼ調節剤として有用であることができ、例えば、アルツハイマー病およびダウン症候群などの中枢神経系障害などの疾患の治療および予防に有用であることができる。
したがって、本発明は、（１）γ−セクレターゼを調節（阻害および拮抗などを含める）する、（２）１以上の神経変性疾患を治療する、（３）神経組織（例えば、脳）の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害する、（４）アルツハイマー病、および（５）ダウン症候群を治療するための方法も提供し、ここで各方法は、有効量の１つまたは複数（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、そうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む。
本発明は、（１）γ−セクレターゼを調節する、または（２）１以上の神経変性疾患を治療する、または（３）神経組織（例えば、脳）の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害する、または（４）アルツハイマー病を治療するための併用療法も提供する。その併用療法は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物の投与、および有効量の１以上（例えば、１）の他の医薬有効成分（例えば、薬物）の投与を含む方法を対象とする。
本発明は、（１）軽度認知障害を治療する、（２）緑内障を治療する、（３）脳アミロイド脈管障害を治療する、（４）脳卒中を治療する、（５）認知症を治療する、（６）小膠細胞症を治療する、（７）脳炎を治療する、および（８）嗅覚機能喪失を治療する方法も提供し、各方法は、有効量の１以上（例えば、１つ）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、そうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む。
本発明は、単一のパッケージ中の別々の容器内に、組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、一つの容器が製薬上許容される担体中に有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を含み、別の容器（即ち、第２の容器）が有効量の別の医薬有効成分（下記の記載）を含み、群Ａの化合物および他の医薬有効成分を合わせた量が、上記方法のいずれかで述べた疾患または状態を治療するのに有効であるキットも提供する。
１実施形態において、本発明は、下記化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示する。
本発明の１実施形態は、群Ａの化合物からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
群Ａは、下記で確認される式Ｐ２、Ｑ３、Ｒ２、Ｓ３、Ｔ２、Ｕ２、Ｖ８、Ｗ６（例えば、Ｗ６−１およびＷ６−２）、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ２、Ｚ２、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＢ２、ＡＣ１２、ＡＤ７、ＡＥ４、ＡＧ２、ＡＨ７、ＡＩ２、ＡＪ１２、２０１から２１４、２１６から２６６、２６８から４２４、４３７から４６５および４６８から５３３の化合物を意味する。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｐ２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｑ３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｒ２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｓ３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｔ２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｕ２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｖ８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｗ６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｗ６−１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｗ６−２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｘ２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｘ３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｙ２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物Ｚ２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物ＡＡ２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物ＡＡ３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物ＡＢ２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物ＡＣ１２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物ＡＤ７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物ＡＥ４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物ＡＧ２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物ＡＨ７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物ＡＩ２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物ＡＪ１２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２０１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２０２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２０３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２０４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２０５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２０６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２０７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２０８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２０９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２１０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２１１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２１２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２１３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２１４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２１６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２１７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２１８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２１９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２２０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２２１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２２２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２２３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２２４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２２５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２２６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２２７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２２８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２２９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２３０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２３１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２３２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２３３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２３４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２３５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２３６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２３７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２３８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２３９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２４０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２４１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２４２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２４３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２４４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２４５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２４６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２４７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２４８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２４９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２５０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２５１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２５２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２５３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２５４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２５５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２５６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２５７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２５８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２５９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２６０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２６１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２６２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２６３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２６４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２６５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２６６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２６８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２６９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２７０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２７１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２７２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２７３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２７４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２７５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２７６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２７７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２７８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２７９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２８０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２８１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２８２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２８３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２８４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２８５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２８６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２８７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２８８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２８９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２９０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２９１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２９２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２９３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２９４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２９５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２９６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２９７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２９８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物２９９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３００に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３０１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３０２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３０３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３０４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３０５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３０６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３０７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３０８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３０９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３１０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３１１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３１２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３１３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３１４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３１５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３１６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３１７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３１８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３１９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３２０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３２１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３２２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３２３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３２４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３２５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３２６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３２７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３２８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３２９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３３０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３３１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３３２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３３３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３３４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３３５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３３６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３３７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３３８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３３９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３４０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３４１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３４２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３４３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３４４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３４５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３４６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３４７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３４８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３４９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３５０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３５１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３５２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３５３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３５４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３５５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３５６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３５７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３５８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３５９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３６０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３６１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３６２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３６３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３６４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３６５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３６６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３６７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３６８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３６９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３７０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３７１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３７２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３７３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３７４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３７５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３７６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３７７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３７８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３７９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３８０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３８１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３８２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３８３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３８４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３８５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３８６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３８７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３８８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３８９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３９０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３９１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３９２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３９３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３９４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３９５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３９６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３９７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３９８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物３９９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４００に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４０１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４０２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４０３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４０４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４０５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４０６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４０７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４０８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４０９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４１０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４１１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４１２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４１３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４１４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４１５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４１６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４１７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４１８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４１９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４２０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４２１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４２２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４２３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４２４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４３７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４３８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４３９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４４０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４４１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４４２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４４３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４４４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４４５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４４６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４４７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４４８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４４９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４５０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４５１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４５２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４５３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４５４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４５５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４５６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４５７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、に化合物４５８関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４５９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４６０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４６１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４６２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４６３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４６４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４６５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４６８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４６９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４７０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４７１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４７２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４７３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４７４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４７５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４７６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４７７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４７８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４７９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４８０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４８１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４８２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４８３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４８４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４８５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４８６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４８７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４８８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４８９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４９０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４９１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４９２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４９３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４９４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４９５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４９６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４９７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物４９８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５００に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５０１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５０２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５０３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５０４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５０５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５０６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５０７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５０８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５０９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５１０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５１１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５１２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５１３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５１４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５１５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５１６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５１７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５１８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５１９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５２０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５２１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５２２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５２３に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５２４に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５２５に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５２６に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５２７に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５２８に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５２９に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５３０に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５３１に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５３２に関するものである。
本発明の別の実施形態は、化合物５３３に関するものである。
本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾患などの神経変性疾患などの中枢神経系障害を治療するのに有用である。それらは、例えばアルツハイマー病およびダウン症候群など、Ａβによって引き起こされる疾患の治療に有効である、アミロイドβ（以下、Ａβと称する）の産生を低減させるのに特に有用である。
したがって、例えば、本発明の化合物は、以下の疾患または状態を治療するのに使用することができる：アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、緑内障（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １０４， １３４４４−１３４４９ （２００７））、脳アミロイド脈管障害、脳卒中または認知症（Ｆｒａｎｇｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｙｌｏｉｄ： Ｊ． Ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｌｄｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄ．， ８， ｓｐｐｌ． １， ３６−４２ （２００１））、小膠細胞症および脳炎（Ｍ Ｐ Ｌａｍｂｅｒ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９５， ６４４８−５３ （１９９８））および嗅覚機能喪失（Ｇｅｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ， ６６３−６７３，２４， ２００３）。
下記の実施形態において、群Ａ、ＢおよびＣは、
（１）群Ａ：Ｐ２、Ｑ３、Ｒ２、Ｓ３、Ｔ２、Ｕ２、Ｖ８、Ｗ６（例えば、Ｗ６−１およびＷ６−２）、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ２、Ｚ２、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＢ２、ＡＣ１２、ＡＤ７、ＡＥ４、ＡＧ２、ＡＨ７、ＡＩ２、ＡＪ１２、２０１から２１４、２１６から２６６、２６８から４２４、４３７から４６５および４６８から５３３；
（２）群Ｂ：Ｐ２、Ｑ３、Ｒ２、Ｓ３、Ｔ２、Ｕ２、Ｖ８、Ｗ６（例えば、Ｗ６−１およびＷ６−２）、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ２、Ｚ２、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＢ２、ＡＣ１２、ＡＤ７、ＡＥ４、ＡＧ２、２０１から２１４、２１６から２６６、２６８から４２０；および
（３）群Ｃ：ＡＨ７、４２１から４２４および４３７から４４６
と定義される。
本発明の別の実施形態は、群Ａの化合物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、群Ｂの化合物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、群Ｃの化合物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、群Ａの化合物からなる群から選択される化合物の製薬上許容される塩に関するものである。別の例では前記塩は、群Ｂからなる群から選択される化合物の塩である。別の例では前記塩は、群Ｃからなる群から選択される化合物の塩である。
本発明の別の実施形態は、群Ａの化合物からなる群から選択される化合物の製薬上許容されるエステルに関するものである。別の例では前記エステルは、群Ｂからなる群から選択される化合物のエステルである。別の例では前記エステルは、群Ｃからなる群から選択される化合物のエステルである。
本発明の別の実施形態は、群Ａの化合物からなる群から選択される化合物の溶媒和物に関するものである。別の例では前記溶媒和物は、群Ｂからなる群から選択される化合物の溶媒和物である。別の例では前記溶媒和物は、群Ｃからなる群から選択される化合物の溶媒和物である。
本発明の別の実施形態は、純粋な単離された形態での群Ａの化合物からなる群から選択される化合物に関するものである。１例では、前記化合物は、群Ｂ中の化合物からなる群から選択される。別の例では、前記化合物は群Ｃ中の化合物からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態での群Ａの化合物からなる群から選択される化合物に関するものである。１例では、前記化合物は群Ｂ中の化合物からなる群から選択される。別の例では、前記化合物は、群Ｃ中の化合物からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、単離された形態での群Ａの化合物からなる群から選択される化合物に関するものである。１例では、前記化合物は群Ｂ中の化合物からなる群から選択される。別の例では、前記化合物は群Ｃ中の化合物からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の少なくとも一つの群Ａの化合物からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物の製薬上許容されるエステルおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物の溶媒和物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上（例えば、１）の他の医薬有効成分（例えば、薬剤）および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。他の医薬有効成分の例として、（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤、（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害するのに有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患の治療に有用な薬剤、および（ｄ）γ−セクレターゼを阻害するのに有用な薬剤からなる群から選択される薬剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体および治療上有効量のコリンエステラーゼ阻害薬、Ａβ抗体阻害薬、γ−セクレターゼ阻害薬およびβ−セクレターゼ阻害薬からなる群から選択される１以上の化合物を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のＢＡＣＥ阻害薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害薬）および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のムスカリン性拮抗薬（例えば、ｍ１またはｍ２拮抗薬）および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量のエクセロン（リバスティグミン）および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量のコグネックス（タクリン）および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量のタウキナーゼ阻害薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のタウキナーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ３β阻害薬、ｃｄｋδ阻害薬、ＥＲＫ阻害薬）および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の一つの抗Ａβワクチン（能動免疫）および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のＡＰＰリガンドおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のインスリン分解酵素を上昇させる薬剤および／またはネプリライシンおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のコレステロール降下薬（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン類、およびエゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤）および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のフィブラート類（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、アルミニウムクロフィブラート）および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のＬＸＲ作動薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のＬＲＰ模倣薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上の５−ＨＴ６受容体拮抗薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のニコチン性受容体作動薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のＨ３受容体拮抗薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のヒストンデアセチラーゼ阻害薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のｈｓｐ９０阻害薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のｍ１ムスカリン性受容体作動薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、組み合わせ、すなわち、製薬上許容される担体、有効（すなわち、治療上有効）量のコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、アリセプト（登録商標）の商品名のドネペジル塩酸塩として入手可能なドネペジル塩酸塩など）、Ａβ抗体阻害薬、γ−セクレターゼ阻害薬およびβ−セクレターゼ阻害薬からなる群から選択される１以上の化合物と組み合わせた有効（すなわち、治療上有効）量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上の５−ＨＴ６受容体拮抗薬ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５陽性アロステリック調節剤または作動薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上の一つのｍＧｌｕＲ２／３拮抗薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上の神経炎症を軽減することができる抗炎症剤および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のプロスタグランジンＥＰ２受容体拮抗薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のＰＡＩ−１阻害薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および有効量の１以上のゲルソリンなどのＡβ流出を誘発することができる薬剤および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の他の実施形態は、前記化合物が群Ｂにおける化合物からなる群から選択される医薬組成物に関する上記実施形態のいずれかに関するものである。
本発明の他の実施形態は、前記化合物が群Ｃにおける化合物からなる群から選択される医薬組成物に関する上記実施形態のいずれかに関するものである。
群Ａの化合物からなる群から選択される化合物は、γ−セクレターゼ調節剤として有用であることができ、例えば、中枢神経系障害（アルツハイマー病およびダウン症候群など）、軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、卒中、認知症、小膠細胞症、脳の炎症および嗅覚機能喪失などの疾患の治療および予防に有用であることができる。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して治療上有効量の少なくとも一つの群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する中枢神経系障害の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の少なくとも一つの群Ａの化合物からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む治療上有効量の医薬組成物を投与する段階を有する中枢神経系障害の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体および治療上有効量のコリンエステラーゼ阻害薬、Ａβ抗体阻害薬、γ−セクレターゼ阻害薬およびβ−セクレターゼ阻害薬からなる群から選択される１以上の化合物を含む治療上有効量の医薬組成物を投与する段階を有する中枢神経系障害の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、γ−セクレターゼを調節（阻害および拮抗など）する方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、γ−セクレターゼを調節する（阻害する、拮抗するなど）方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、１以上の神経変性疾患を治療する方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、１以上の神経変性疾患を治療する方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、神経組織（例えば、脳）の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害する方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、神経組織（例えば、脳）の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害する方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効（すなわち、治療上有効）量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、軽度認識障害、緑内障、脳アミロイド血管症、卒中、認知症、小膠細胞症、脳の炎症または嗅覚機能喪失の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効（すなわち、治療上有効）量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、軽度認識障害、緑内障、脳アミロイド血管症、卒中、認知症、小膠細胞症、脳の炎症または嗅覚機能喪失の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、軽度認識障害の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、緑内障の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、脳アミロイド血管症の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、卒中の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、認知症の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する小膠細胞症の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する脳の炎症の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、嗅覚機能喪失の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、ダウン症候群の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に対して有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を投与する段階を有する、ダウン症候群の治療方法に関するものである。
本発明の他の実施形態は、前記化合物が群Ｂの化合物からなる群から選択される治療方法に関する上記実施形態のいずれかに関するものである。
本発明の他の実施形態は、前記化合物が群Ｃからなる群から選択される治療方法に関する上記実施形態のいずれかに関するものである。
本発明は、（１）γ−セクレターゼを調節する、または（２）１以上の神経変性疾患を治療する、または（３）神経組織（例えば、脳）の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害する、または（４）アルツハイマー病を治療するための併用療法も提供する。その併用療法は、処置を必要とする患者への有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物の投与、および有効量の１以上（例えば、１）の他の医薬有効成分（例えば、薬剤）を投与する段階を含む方法に関するものである。群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および他の薬剤は、別個に投与することができるか（すなわち、それぞれが、それ自体別の製剤である）、または群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を他の薬剤と同じ製剤に組み合わせることができる。
したがって、本発明の他の実施形態は、有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物が、有効量の１以上の他の医薬有効成分（例えば、薬剤）と組み合わせて使用される、本明細書に記載されている治療方法または阻害方法のいずれかに関するものである。他の医薬有効成分（すなわち、薬剤）は、ＢＡＣＥ阻害剤（β−セクレターゼ阻害剤）；ムスカリン拮抗薬（例えば、ｍ１作動薬またはｍ２拮抗薬）；コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）；γ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ調節剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬；ＣＢ１受容体逆作動薬またはＣＢ１受容体拮抗薬；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤；α−セクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤；Ｅｘｅｌｏｎ（リバスチグミン）；Ｃｏｇｎｅｘ（タクリン）；タウキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３β阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤またはＥＲＫ阻害剤）；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上昇させる薬剤、コレステロール低下薬（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン）；コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブなど）；フィブラート系薬剤（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラートおよびアルミニウムクロフィブラートなど）；ＬＸＲ作動薬；ＬＲＰ模倣剤；ニコチン性受容体作動薬；Ｈ３受容体拮抗薬；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；ｍ１ムスカリン性受容体作動薬；５−ＨＴ６受容体拮抗薬；ｍＧｌｕＲ１；ｍＧｌｕＲ５；ポジティブアロステリック調節剤または作動薬；ｍＧｌｕＲ２／３拮抗薬；神経炎症を低減することができる抗炎症剤；プロスタグランジンＥＰ２受容体拮抗薬；ＰＡＩ−１阻害剤；およびゲルソリンなどのＡβ流出を誘発することができる薬剤からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効（例えば、治療上有効）量の１以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、即ち、アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販されているドネペジル塩酸塩など）と組み合わせて、処置を必要とする患者に投与する段階を含む、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上（例えば、１）のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販されているドネペジル塩酸塩など）と組み合わせて、処置を必要とする患者に対して投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、Ａβ抗体阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤およびβ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される有効量の１以上の化合物と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のＢＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量のエクセロン（リバスティグミン）と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量のコグネックス（タクリン）と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量のタウキナーゼ阻害薬と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物を、有効量の１以上のタウキナーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ３β阻害薬、ｃｄｋ５阻害薬、ＥＲＫ阻害薬）と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の一つの抗Ａβワクチン接種（能動免疫）と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法も提供する。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のＡＰＰリガンドと組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のインスリン分解酵素を上昇させる薬剤および／またはネプリライシンと組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のコレステロール降下薬（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン類およびエゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤）と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のフィブラート類（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、アルミニウムクロフィブラート）と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病を治療する方法も提供する。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のＬＸＲ作動薬と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のＬＲＰ模倣剤と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上の５−ＨＴ６受容体拮抗薬と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のニコチン性受容体作動薬と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のＨ３受容体拮抗薬と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病を治療する方法も提供する。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のｈｓｐ９０阻害剤と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のｍ１ムスカリン性受容体作動薬と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上の５−ＨＴ６受容体拮抗薬ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５陽性アロステリック調節剤または作動薬と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のｍＧｌｕＲ２／３拮抗薬と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、神経炎症を低減することができる有効量の１以上の抗炎症剤と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のプロスタグランジンＥＰ２受容体拮抗薬と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のＰＡＩ−１阻害剤と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、ゲルソリンなどのＡβ流出を誘発することができる有効量の１以上の薬剤と組み合わせて投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の１以上（例えば、１）の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販されているドネペジル塩酸塩など）と組み合わせて、処置を必要とする患者に投与する段階を有する、ダウン症候群の治療方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を、有効量の１以上（例えば、１）のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販されているドネペジル塩酸塩など）と組み合わせて、処置を必要とする患者に投与する段階を有する、ダウン症候群の治療方法に関するものである。
本発明の他の実施形態は、前記化合物が群Ｂにおける化合物からなる群から選択される、併用療法（すなわち、群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を他の医薬有効成分、すなわち薬剤と組み合わせて使用する上記治療方法）に関する上記実施形態のいずれかに関するものである。
本発明の他の実施形態は、前記化合物が群Ｃからなる群から選択される、併用療法（すなわち、群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を他の医薬有効成分、すなわち薬剤と組み合わせて使用する上記治療方法）に関する上記実施形態のいずれかに関するものである。
本発明は、組み合わせて使用するための医薬組成物を単一のパッケージ中の別々の容器内に含むキットであって、一つの容器が製薬上許容される担体中に有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を含み、別の容器（すなわち、第２の容器）が有効量の別の医薬有効成分（上述した通り）を含み、群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および他の医薬有効成分を合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病を治療する、または（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害する、または（ｃ）神経変性疾患を治療する、または（ｄ）γ−セクレターゼの活性を調節する、あるいは（ｅ）軽度認知障害を治療する、または（ｆ）緑内障を治療する、または（ｇ）脳アミロイド脈管障害を治療する、または（ｈ）卒中を治療する、または（ｉ）認知症を治療する、または（ｊ）小膠細胞症を治療する、または（ｋ）脳炎を治療する、または（ｌ）嗅覚機能喪失を治療するのに有効であるキットも提供する。
本発明は、組み合わせて使用するための医薬組成物を単一のパッケージ中の別々の容器内に含むキットであって、一つの容器が製薬上許容される担体中に有効量の群Ａの化合物からなる群から選択される化合物を含み、別の容器（すなわち、第２の容器）が有効量の別の医薬有効成分（上述した通り）を含み、群Ａの化合物からなる群から選択される化合物および他の医薬有効成分を合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病を治療する、または（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害する、または（ｃ）神経変性疾患を治療する、または（ｄ）γ−セクレターゼの活性を調節するのに有効であるキットも提供する。
本発明の他の実施形態は、前記化合物が群Ｂにおける化合物からなる群から選択される、キットに関する上記実施形態のうちのいずれかに関するものである。
本発明の他の実施形態は、前記化合物が群Ｃにおける化合物からなる群から選択される、キットに関する上記実施形態のうちのいずれかに関するものである。
コリンエステラーゼ阻害剤の例には、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンがあり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。
ｍ１作動薬の例は当技術分野において公知である。ｍ２拮抗薬の例も当技術分野において公知であり、特に、ｍ２拮抗薬は、米国特許第５，８８３，０９６号；同第６，０３７，３５２号；同第５，８８９，００６号；同第６，０４３，２５５号；同第５，９５２，３４９号；同第５，９３５，９５８号；同第６，０６６，６３６号；同第５，９７７，１３８号；同第６，２９４，５５４号；同第６，０４３，２５５号；および同第６，４５８，８１２号；ならびにＷＯ０３／０３１４１２に開示されており、これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる。
ＢＡＣＥ阻害剤の例として、２００５年６月２日公開の米国特許出願公開第２００５／０１１９２２７号（２００５年２月２４日公開のＷＯ２００５／０１６８７６も参照）、２００５年２月２４日公開の米国特許出願公開第２００５／００４３２９０号（２００５年２月１７日公開のＷＯ２００５／０１４５４０も参照）、２００５年６月３０日公開のＷＯ２００５／０５８３１１（２００７年３月２９日公開の米国特許出願公開第２００７／００７２８５２号も参照）、２００６年５月２５日公開の米国特許出願公開第２００６／０１１１３７０号（２００６年６月２２日公開のＷＯ２００６／０６５２７７も参照）、２００７年２月２３日出願の米国特許出願第１１／７１０５８２号、２００６年２月２３日公開の米国特許出願公開第２００６／００４０９９４号（２００６年２月９日公開のＷＯ２００６／０１４７６２も参照）、２００６年２月９日公開のＷＯ２００６／０１４９４４（２００６年２月２３日公開の米国特許出願公開第２００６／００４０９４８号も参照）、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８２６６（２００７年１月１１日公開の米国特許出願公開第２００７／００１０６６７号も参照）、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８２６５、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８２３０、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８１９５（２００６年１２月１４日公開の米国特許出願公開第２００６／０２８１７２９号も参照）、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８２６４（２００７年３月１５日公開の米国特許出願公開第２００７／００６０５７５号も参照）、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８１９２（２００６年１２月１４日公開の米国特許出願公開第２００６／０２８１７３０号も参照）、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８２１７（２００６年１２月２１日公開の米国特許出願公開第２００６／０２８７２９４号も参照）、２００年５月３日公開の米国特許出願公開第２００７／００９９８９８号（２００７年５月３日公開のＷＯ２００７／０５０７２１も参照）、２００７年５月１０日公開のＷＯ２００７／０５３５０６（２００７年５月３日公開の米国特許出願公開第２００７／０９９８７５号も参照）、２００７年６月７日出願の米国特許出願第１１／７５９３３６号、２００６年１２月１２日出願の米国特許出願第６０／８７４３６２号および２００６年１２月１２日出願の米国特許出願第６０／８７４４１９に記載されているものが挙げられ、それぞれの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
上記および本開示の全体を通して使用される場合に、別断の断りがない限り、下記の用語は、下記の意味を有するものと理解される。
「少なくとも一つ」は、１または複数、例えば、１、２または３を意味し、または別の例では、１または２であり、または別の例では１である。
本発明の化合物の使用に関連しての「１以上の」は、１または複数の化合物を用いることを意味し、例えば、１、２または３であり、または別の例では、１または２であり、または別の例では１である。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含める。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
留意すべき点として、群Ａの化合物および本明細書における他の式の化合物の炭素は、全ての価数要件が満足される限りにおいて、１から３個のケイ素原子で置き換わっていても良い。
化合物についての「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成過程（例えば、反応混合物から）もしくは天然源またはそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。よって、化合物についての「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書に記載されているまたは当業者に公知の１以上の精製過程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から、本明細書に記載されているまたは当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能となるのに十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
留意すべき点として、本明細書中の本文、図式、実施例および表における原子価を満たしていない炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たす十分な数の水素原子（複数可）を有すると仮定される。
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に供される際に、保護部位における望ましくない副反応を防止するために、その基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、そして例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ等の標準的な教科書の参照によって理解される。
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、規定量の規定成分を含む生成物および規定量の規定成分の組合せに直接的または間接的に起因する任意の生成物を網羅することを意図している。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において企図されている。プロドラッグについての考察は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）， １４ ｏｆ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ （１９８７）， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ ｅｄ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換されて、群Ａの化合物、またはその化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じさせる化合物（例えば、薬剤前駆体）を意味する。転換は、例えば、血液中での加水分解によって等、種々の機構によって（例えば、代謝過程または化学過程によって）発生し得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ， ″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ″， １４ ｏｆ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供されている。
例えば、群Ａの化合物、またはその化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１からＣ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等のような基による酸基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含み得る。
同様に、群Ａの化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル［ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去に由来する基）等から独立に選択される］等の基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成できる。
群Ａの化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ′−カルボニル［ここで、ＲおよびＲ′は、それぞれ独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１［ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］等の基によるアミン基中の水素原子の置き換えによって形成できる。
１種または複数の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノール等の製薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合が含まれる。いくつかの事例において、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレート等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
１種または複数の本発明の化合物は、溶媒和物に場合によって変換できる。溶媒和物の製造は、概して公知である。よって、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．， ９３（３）， ６０１−６１１ （２００４年）は、酢酸エチル中でのおよび水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の製造は、Ｅ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１）， ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）、およびＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ６０３−６０４ （２００１）によって記載されている。代表的で非限定的な方法は、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）に周囲温度よりも高温で溶解する工程と、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで結晶を標準的な方法によって単離する工程とを含む。例えば赤外分光法等の分析技術は、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。
医薬組成物、治療方法またはキットで使用される群Ａの化合物または別の薬剤の量に関しての「有効量」は、治療上有効量を意味する。
「有効量」または「治療上有効量」は、上述の疾患を阻害し、よって、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
群Ａの化合物は、やはり本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における群Ａの化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書において用いられる場合、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を表す。加えて、群Ａの化合物が、ピリジンまたはイミダゾール等であるがこれらに限定されない塩基性部分およびカルボン酸等であるがこれに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書において使用される、「塩（複数可）」という用語内に含まれる。製薬上許容される（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。群Ａの化合物の塩は、例えば、群Ａの化合物を、塩が沈殿するもの等の媒質中または水性媒質中、当量等、ある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成できる。
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知である）などがある。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると概してみなされる酸については、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （ｅｄ）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ （２００２）， Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７）， ６６（１） １−１９； Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６）， ３３， ２０１−２１７頁； Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、同局のウェブサイト上にて）で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン等の有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の作用物質によって四級化することができる。
そのような酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲内の製薬上許容される塩であるものであり、すべての酸塩および塩基塩は、本発明に関して相当する化合物の遊離型と等価であるとみなされる。
本化合物の製薬上許容されるエステルは、下記の群を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、そのエステルグループのカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されているフェニル）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）等のスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
群Ａの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミド、エノール、ケトまたはイミノエーテルとして）存在し得る。そのような互変異性形態はすべて、本発明の一部として本明細書においては考えられる。
群Ａの化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得るものであり、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。群Ａの化合物のすべての立体異性形態およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、群Ａの化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって等、当業者に周知の方法により、その物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離できる。また、群Ａの化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
群Ａの化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることも可能であり、そのような形態はすべて本発明の範囲内に包含される。また、例えば、その化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて本発明に含まれる。
エナンチオマー形態（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る化合物等、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル等）と同様に、本発明の範囲内に含まれるものである（例えば、群Ａの化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、その化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて本発明に含まれる。）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、または、例えばラセミ体としてまたは他のすべてのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されている通りのＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」という用語等の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまるものである。
本発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ３、６Ｃｌおよび１２３Ｉ等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素およびヨウ素の同位体を含む。
ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出性から特に好ましい。ある種の同位体標識された本発明の化合物は、医用画像目的に有用であることができる。例えば、１１Ｃまたは１８Ｆのような陽電子放出同位体で標識されたものは、陽電子放射型断層撮像法（ＰＥＴ）での適用に有用であることができ、１２３Ｉのようなガンマ線放出同位体で標識されたものは、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）での適用に有用であることができる。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因する一定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）をもたらし得るものであることから、状況によっては好ましい場合がある。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因するいくつかの治療的利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）をもたらし得るものであることから、状況によっては好ましい場合がある。加えて、エピマー化が起きる部位での同位体置換はエピマー化プロセスを緩慢化または減少させ得ることから、化合物のより活性または効果的な形態をより長い期間保持させ得る。同位体標識された本発明の化合物、特により長い半減期（Ｔ１／２＞１日）を有する同位体を含有するものは、概して、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で代用することによって、本明細書の以下の図式および／または実施例で開示されている手順に類似する下記の手順により調製できる。
群Ａの化合物の多形形態ならびに群Ａの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれるものである。
本発明による化合物は、薬理学的特性を有し得るものであり、特に、群Ａの化合物は、ガンマセクレターゼの調節剤（阻害剤、拮抗薬等を含む）となり得る。
より具体的には、群Ａの化合物は、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症等を含むがこれらに限定されない、中枢神経系の多様な障害の治療において有用となり得る。
本発明の別の態様は、治療上有効量の少なくとも１種の群Ａの化合物、または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、中枢神経系の疾患または状態に罹患している哺乳動物（例えばヒト）に投与することにより、その哺乳動物を治療する方法である。
好ましい用量は、約０．００１から５００ｍｇ／ｋｇ／日の群Ａの化合物である。特に好ましい用量は、約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ／日の群Ａの化合物、または前記化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明の化合物は、１以上の上記に掲載されたさらなる作用物質との組合せ（一緒にまたは順次に投与する）でも有用となり得る。
本発明の化合物は、Ａβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤およびベータセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される１以上の化合物との組合せ（一緒にまたは順次に投与する）でも有用となり得る。
固定用量として調合される場合、そのような組合せ生成物は、本明細書に記載されている用量範囲内の本発明の化合物およびその用量範囲内の他の医薬活性剤または治療薬を用いる。
したがって、１態様において、本発明は、ある量の少なくとも１種の群Ａの化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の１種もしくは複数の上記に掲載されたさらなる作用物質を含む組合せを含み、ここで、その化合物／治療薬の量は所望の治療効果をもたらす。
本発明の化合物の薬理特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認できる。いくつかのアッセイを本書において後に例示する。
本発明は、少なくとも１種の群Ａの化合物、または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。
本発明によって記載されている化合物から医薬組成物を製造するための、不活性な製薬上許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの有効成分で構成されていてよい。適切な固体担体は当技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。製薬上許容される担体の例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ （１９９０）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにある。
液体製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。例として言及され得るのは、非経口注射または甘味料の添加用の水または水−プロピレングリコール液剤、ならびに経口溶液、懸濁剤および乳剤用の乳白剤である。液体形態製剤には、鼻腔内投与用の溶液もあり得る。
吸入に適したエアロゾル製剤は、不活性圧縮ガス、例えば窒素等の製薬上許容される担体と組み合わせられていてよい、溶液および粉末形態の固体を含み得る。
使用直前に、経口または非経口投与いずれか用の液体製剤に変換するための固体製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとってよく、これに関して当技術分野において慣例的であるように、マトリックス型または貯蔵型の経皮パッチに含まれていてよい。
本発明の化合物は、皮下送達することもできる。
好ましくは、化合物は経口投与される。
好ましくは、医薬製剤は単位製剤である。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する適切にサイズ決定された単位用量に細分される。
単位用量の製剤における活性化合物の分量は、特定の用途により、約１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇで変動または調整できる。
用いられる実際の用量は、患者の必要条件および治療される状態の重度に応じて変動し得る。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当技術分野の技量の範囲内である。便宜上、総日用量を分割し、必要に応じて１日の中で分けて投与してよい。
本発明の化合物および／または製薬上許容されるその塩の投与の量および回数は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療される症状の重度等の要因を考慮して、担当臨床医の判断によって調節される。経口投与のための代表的な推奨１日投与法は、２から４回の分割量で、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の範囲であってよい。
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１種の群Ａの化合物、または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および製薬上許容される担体、媒体または希釈剤を含むキットである。
本発明のさらに別の態様は、ある量の少なくとも１種の群Ａの化合物、または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の少なくとも１種の上記に列挙したさらなる作用物質を含むキットであり、ここで、その２種以上の成分の量が所望の治療効果をもたらす。
本明細書において開示されている発明を、下記の製造および実施例によって例示するが、これらは本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似構造が当業者には明らかであろう。試薬および反応条件は、当業者の知識に従って変更可能である。
ＮＭＲデータが示されている場合、１Ｈスペクトラムは、ＶａｒｉａｎＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、ＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）もしくはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られたが、プロトン数、多重度および括弧で示したヘルツ単位でのカップリング定数と共にＭｅ４Ｓｉからの低磁場ｐｐｍとして報告する。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、内径３３ｍｍ×７ｍｍ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使用して実施した。観察された親イオンを示す。
下記の溶媒および試薬は、括弧内の略称によって言及することができる。
ＤＣＥは、１，２−ジクロロエタンを意味する。
ＤＣＭ：ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＥＡはジエチルアミンを意味する。
ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートを意味する。
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味する。
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。
ＥＤＣＩは（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
酢酸エチルＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
エタノール；ＥｔＯＨ
グラム：ｇ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
Ｍｅはメチルを意味する。
メタノール：ＭｅＯＨ
マイクロリットル：μＬ
ミリグラム：ｍｇ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
核磁気共鳴スペクトル測定：ＮＭＲ
ＳＭ：原料
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味する。
ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ｔ−ＢＵ：ｔｅｒｔ−ブチル
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ｒｔまたはｒ．ｔ．：室温（環境温度）、約２５℃。
実施例
方法Ａ
Figure 2012508182
方法Ａ、段階１
下記の方法を、オキサジアゾリン合成について適合させた（Ｔｓｕｇｅ， Ｏｔｏｈｉｋｏ； Ｋａｎｅｍａｓａ， Ｓｈｕｊｉ； Ｓｕｇａ， Ｈｉｒｏｙｕｋｉ； Ｎａｋａｇａｗａ， Ｎｏｒｉｈｉｋｏ． Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ （１９８７）， ６０（７）， ２４６３−７３）。脱水ＴＨＦ １３５ｍＬ中の化合物Ａ１（Ｒ８＝Ｈ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）、３ｇ）およびＡ２（４．２ｇ）を封管中窒素下で１００℃にて終夜加熱した。溶媒留去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いて残留物をクロマトグラフィー精製して、Ａ３（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ１０＝３−ＯＭｅフェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））２．７ｇを得た。
方法Ａ、段階２
ＭｅＯＨ １２０ｍＬ中のＡ３（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、２．７ｇ）および酢酸カリウム（１．４ｇ）を冷却して０℃としてから、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１ｇ）を加えた。反応混合物を９０分間撹拌してから、溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃとブラインで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、粗取得物をＣ１８逆相カラムで精製して、Ａ４（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））１ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５８。
方法Ａ、段階３
封管中、Ａ５（Ｒ２＝３−ＭｅＯ−プロピル、３ｍＬ）およびＡ６（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、１．２ｍＬ）の混合物を４Åモレキュラーシーブス２ｇとともに窒素下で５０℃で３時間加熱し、室温で７２時間経過させた。揮発分を除去して、Ａ７（Ｒ２＝３−ＭｅＯ−プロピル、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル）を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
方法Ａ、段階４
Ａ４（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、１００ｍｇ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（５１．９ｍｇ）およびピリジン（８μＬ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＡ７（Ｒ２＝３−ＯＭｅプロピル、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌してから、それをＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残留物を０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／水で溶離を行う逆相カラムによって精製して、生成物Ａ８（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−ＯＭｅプロピル、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：７．９６（ｂｒ、１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２７−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｂｒ、１Ｈ）、６．５７−６．５３（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｂｒ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４６５。
方法Ｂ
Figure 2012508182
Figure 2012508182
方法Ｂ、段階１
Ｂ１（５ｇ）の脱水ＤＣＭ（６６ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それに０℃で窒素雰囲気下に、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ）をゆっくり加えた。クロロトリメチルシラン（６．４ｍＬ）の脱水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液を、上記懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌してから、濾過によって沈澱を除去した。濾液を溶媒留去し、残留油状物をジエチルエーテル１５０ｍＬに再溶解させ、１５分間撹拌し、濾過し、濃縮してＢ２ ５．７ｇを得た。
方法Ｂ、段階２
Ｂ２（４．７ｇ）およびＡ６（３．３ｇ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル）の脱水ＤＣＭ（３３ｍＬ）中混合物を室温で窒素雰囲気下に撹拌しながら、それに触媒量のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加えた。反応混合物を４８時間還流させてから冷却して室温とし、冷ＮａＨＣＯ３水（１１）および冷半飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒除去して、Ｂ３（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル）５ｇを得た。
方法Ｂ、段階３
Ｂ３（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル）（５００ｍｇ、１当量）の脱水ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中溶液を、Ｂ４（参考文献手順Ｔｓｕｇｅ， Ｏｔｏｈｉｋｏ， Ｋａｎｅｍａｓａ， Ｓｈｕｊｉ， Ｓｕｇａ， Ｈｉｒｏｙｕｋｉ， Ｎａｋａｇａｗａ， Ｎｏｒｉｈｉｋｏ． Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ （１９８７）， ６０（７）， ２４６３−７３に従って得た１．３当量）の脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に０℃で窒素雰囲気下にゆっくり加えた。ＴＥＡ（０．３３ｍＬ、１．５当量）の脱水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中溶液を上記反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌してから、ジエチルエーテル２０ｍＬおよび半飽和ブライン２０ｍＬで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）で抽出した。有機相を半飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去し、残留物を、１％イソプロパノール含有ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離を行うフラッシュシリカゲルカラムによって精製して、Ｂ５（１９８ｍｇ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ７．４５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０３（ｔ、２Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８９（ｄｄ、２Ｈ）、１．７６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ、９Ｈ）。
方法Ｂ、段階４
Ｂ５（６２ｇ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲβ＝カルボエトキシル）およびヨウ化ナトリウムのアセトン（９０ｍＬ）中混合物を、終夜還流撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル１リットルで希釈し、３０分間高撹拌した。沈澱を濾過し、濾液をブライン中のチオ硫酸ナトリウム（１０．６ｇ）で洗浄し、ジエチルエーテルとブラインとの間で分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、フラッシュシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離して、Ｂ６（３ｇ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル）３ｇを得た。
方法Ｂ、段階５
Ｂ６（５．４ｇ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに−６５℃で窒素雰囲気下に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．６ｇ）の脱水ＴＨＦ（５４ｍＬ）中溶液を滴下した。原料が消費されるまで、反応混合物を−６５℃から−４０℃で撹拌した。反応混合物を氷冷ブラインで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、フラッシュシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離して、Ｂ７（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル）２．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ７．４７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．０９（ｍ、６Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ、９Ｈ）。
方法Ｂ、段階６
Ｂ７（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲβ＝カルボエトキシル、２．２ｇ）およびＡ１（１ｇ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ８＝Ｈ）の脱水ＴＨＦ（２９．５ｍＬ）中混合物を−７０℃で窒素雰囲気下に撹拌しながら、それにｔ−ＢｕＯＫ（７３３ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（２０．５ｍＬ）中溶液を滴下した。原料が消費されるまで、反応混合物を−７０℃から−３０℃で撹拌した。氷冷ブラインで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、精製後にＢ８（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））を得た。化合物Ｂ８（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））をキラルＡＳカラムによって分割し、０１％ＤＥＡ含有ヘキサン／イソプロパノールで溶離して、Ｂ８のエナンチオマーＡ（Ｂ９）（Ｒ８＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ７＝カルボエトキシルおよびＲ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））９３０ｍｇおよびＢ８のエナンチオマーＢ（Ｂ１０）（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））８４９ｍｇを得た。エナンチオマーＡ（Ｂ９）（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｔ、２Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ、３Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２９（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４９１。
あるいは、Ｂ３を下記の手順によって製造することができる。
Figure 2012508182
Ａ６（Ｒ６＝ＭｅおよびＲ７＝ｐ−Ｆ−フェニル；５ｇ、１当量）およびＢ１（１０．３ｇ、１．３当量）の脱水ＤＭＦ（３５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素下で高撹拌しながら、トリエチルアミン（４０ｍＬ、８当量）をゆっくり加えた。ＴｉＣｌ４（３．６ｍＬ、０．９当量）のＤＣＭ（２９ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。反応懸濁液を室温で終夜高撹拌した。反応混合物をエーテルと混合し、濾過し、濾液を氷冷ブラインで４回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、Ｂ３（Ｒ６＝ＭｅおよびＲ７＝ｐ−Ｆ−フェニル）６．８ｇを得た。
方法Ｃ
Figure 2012508182
Ｂ９（４００ｍｇ；Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニルおよびＲ６＝カルボエトキシル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：２）（９ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに窒素雰囲気下に０℃で、固体水素化ホウ素ナトリウム（５７．３ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌し、氷冷ブラインで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／水を用いる逆相カラムによって精製して、Ｃ１（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））を得た。Ｃ１のエナンチオマーＡ（Ｒ６＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｔ、２Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、３Ｈ）、４．２１−４．１８（ｄｄ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４４９。
方法Ｄ
Figure 2012508182
Ｃ１のラセミ体（７．５ｍｇ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））の脱水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温で窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム（２ｍｇ、鉱油中６０％品）およびＲ１６−Ｉ（１６．６ｍｇ、Ｒ１６＝Ｍｅ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、氷冷ブラインで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／水を用いる逆相カラムによって精製して、Ｄ１のラセミ体（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ１６＝Ｍｅ）を得た。Ｄ１のラセミ体（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、Ｒ１６＝Ｍｅ）の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｔ、２Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ、３Ｈ）、４．０８−３．８８（ｄｄ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４６３。
方法Ｆ
Figure 2012508182
Ｂ８のエナンチオマーＡ（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を−５０℃で窒素雰囲気下に撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイドの溶液（０．１４ｍＬ、３Ｍのエーテル中溶液）を滴下した。原料が消費されるまで反応混合物を−５０℃から１０℃で撹拌した。氷冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／水を用いる逆相カラムによって精製して、Ｆ１のエナンチオマーＡ（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｒ２１＝Ｍｅ）を得た。
Ｆ１のエナンチオマーＡ（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｒ２１＝Ｍｅ）の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．８６−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｂｒ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７．０４（ｔ、２Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４７７。
方法Ｇ
Figure 2012508182
Ｂ８のエナンチオマーＡ（Ｂ９）（２５０ｍｇ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下に−５０℃で撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド（０．３ｍＬ、３Ｍのエーテル中溶液）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）中溶液を滴下した。原料が消費されるまで反応混合物を−５０℃から１５℃で撹拌し、、氷冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／水を用いる逆相カラムによって精製して、Ｇ１（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ）８０ｍｇを得た。
Ｇ１のエナンチオマーＡ（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ）の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｔ、２Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、６Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４６１。
方法Ｈ
Figure 2012508182
Ｇ１（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ；８０ｍｇ）のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：２）（４．８ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（６．６ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中懸濁液をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、氷冷ブラインで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／水を用いる逆相カラムによって精製して、生成物Ｈ１のジアステレオマー１（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ）３２ｍｇおよび生成物Ｈ１のジアステレオマー２（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ）２４．６ｍｇを得た。
生成物Ｈ１のジアステレオマー１（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ）の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｔ、２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、３Ｈ）、４．５８−４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．８−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．３６（ｄ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４６３。
生成物Ｈ１のジアステレオマー２（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ）の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７２３−７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｔ、２Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、３Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．１３（ｄ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４６３。
方法Ｉ
Figure 2012508182
Figure 2012508182
方法Ｉ、段階１
化合物Ｉ１（Ｂ１からＢ５と同様の方法を用いて製造、０．９０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ５０ｍＬに溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭのＴＨＦ中溶液、３．４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬおよびブライン １００ｍＬを加えた。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、カラム（４５分以内でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０、シリカ８０ｇ）によって精製して、Ｉ２を得た。収量０．４９ｇ、６９％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１４−４．４０（ｍ、６Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、６Ｈ）。
方法Ｉ、段階２
化合物Ｉ２（０．４９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ５０ｍＬに溶かし、次にメシルクロライド（０．２ｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｇ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌してから、ＤＣＭ ５０ｍＬを加え、有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＡｃＣＮ ５０ｍＬに溶かし、次にＬｉＩ（０．３１ｇ）およびＣａＣＯ３（０．２４ｇ）を加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ ７０ｍＬを加え、有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３５分以内で５０／５０から１００／０、１２＋４０ｇシリカ）によって精製して、化合物Ｉ３を得た。収量０．４ｇ、６４％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１８−４．３８（ｍ、６Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、６Ｈ）。
方法Ｉ、段階３
化合物Ｉ３（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ５０ｍＬに溶かし、反応液を冷却して−７８℃としてから、水素化ナトリウム（オイル中６０％品、６２ｍｇ）を加え、反応液をゆっくり昇温させて−２０℃とし、−２０℃で２時間撹拌し、次に水１００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ １００ｍＬを加えた。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、カラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ２５分以内で１００／０から９０／１０）によって精製して、Ｉ３を二つの立体異性体の混合物として得た。総収量：０．２ｇ、６４％。Ｉ４の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：７．３２（ｄｄ、０．７Ｈ）、７．１０（ｄｄ、０．３Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．４０（ｍ、６Ｈ）、３．０７−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ、２Ｈ）、１．７９−２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．３８（ｍ、６Ｈ）。
方法Ｉ、段階４
化合物Ｉ４（１９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、反応液を冷却して−７８℃とした。ブチルリチウム（ヘキサン中溶液２．５ｍＬ、０．２２ｍＬ）を加え、反応液を−７８℃で３０分間撹拌してから、ＴＨＦ １０ｍＬ中の化合物Ｉ５（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチルイミダゾール−１−イル））（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）（前冷却して−７８℃としたもの）を加えた。反応液を−７８℃で１時間、次に室温で１時間撹拌してから、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬと水１００ｍＬとの間で分配した。有機層を水で洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦ ３０ｍＬに溶かし、ＮａＢＨ４ ５０ｍｇで処理して、過剰のアルデヒドをアルコールに還元した。生成物をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２５分以内で１００／０から９０／１０）によって精製して、化合物Ｉ６（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチルイミダゾール−１−イル））を８６：１４／Ｅ：Ｚ混合物として得た。収量：１０２ｍｇ、４４％。キラルＡＳカラム分離を用いて、純粋なＥ異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３−７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３２（ｍ、５Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）。
この化合物の二つのエナンチオマーは、溶媒としてＩＰＡ／ヘキサン（７５／２５）を用いるキラルＯＤカラムを用いて分離することができる。
方法Ｊ
Figure 2012508182
方法Ｊ、段階１
Ｊ１（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ２１＝Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｉ２を得た方法と同様の方法を用いて得られたもの、８８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１２ｍＬ）中溶液にＮＢＳ（４２１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。触媒量の過酸化ベンゾイル（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濾過によって透明とし、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、生成物Ｊ２（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ２１＝Ｒ２１＝Ｍｅ）１．０ｇを１：１混合物として得て、それを次の反応にそのまま用いた。
方法Ｊ、段階２
Ｊ２（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ２１＝Ｒ２１＝Ｍｅ、１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＡ１（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）およびＲ８＝Ｈ、４２７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）［ＵＳ２００７／０２１９１８１、６２頁］のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に室温で、水素化ナトリウム（２３８ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を全量１回で加え、反応溶液を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（４７６ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を室温で１時間撹拌してから、それを水で反応停止した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン：トリエチルアミン＝９９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｊ３（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ２１＝Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチルイミダゾール−１−イル））、Ｊ４（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ２１＝Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチルイミダゾール−１−イル））およびＪ５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ２１＝Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチルイミダゾール−１−イル））をそれぞれ２：１：１の比率で得た。
Ｊ３の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１ＨＪ＝８．０Ｈｚ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４６３．３。
Ｊ４の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４６３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）Ｊ５：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．０６−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｂｒ、１Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４６５．３。
方法Ｐ
Figure 2012508182
方法ＢおよびＣと同様の方法を用いて得られたＰ１（０．１９ｇ、０３６ｍｍｏｌ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））、酢酸パラジウム（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１，１′−ビナフチル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ ＲＢフラスコに入れ、次に脱水トルエン１５ｍＬを加え、反応液を９０℃で終夜撹拌した。追加の０．５当量酢酸パラジウムを加え、反応液を加熱して９０℃として終夜経過させた。反応液を冷却して室温としてから、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬおよびブライン１００ｍＬを加えた。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物を最初にＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって、次にＥｔＯＡｃ／メタノール／ＮＥｔ３を溶離液として用いる分取ＴＬＣによって、さらに次に逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＰ２（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、４．９ｍｇ、３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））：δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）。
方法Ｑ
Figure 2012508182
方法Ｑ、段階１
方法ＢおよびＣと同様の方法を用いて合成したＱ１（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））およびフタルイミド（０．８４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、次にトリブチルホスフィン（１．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（０．９９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびトルエン２０ｍＬを加えた。反応液を加熱して７０℃として終夜経過させ、追加のトリブチルホスフィン（１．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．９９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して７０℃として６時間経過させた。反応液を冷却して室温としてから、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬおよび水１００ｍＬを加えた。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルカラムを用いて精製した。ＤＣＭ １０ｍＬおよびＭｅＯＨ １０ｍＬに溶かした所望の生成物に、ヒドラジン（０．５ｍＬ）を加え、反応液を加熱して４０℃として５時間経過させ、次にＥｔＯＡｃ ５０ｍＬおよび水５０ｍＬを加えた。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物をＤＣＩ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む分画を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、純粋なＱ２（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、４０ｍｇ、２段階で４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））：δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｄｄ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）。
方法Ｑ、段階２
Ｑ２（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３をＲＢフラスコに入れてから、トルエン２０ｍＬ中のＮ，Ｎ′−ジメチレンジアミン（１３．４ｍｇ、０．１５２）を加え、反応液を加熱して４５℃として５時間経過させた。反応液を冷却して室温としてから、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬおよび水５０ｍＬを加えた。有機層を水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行う分取ＴＬＣと、次に逆相ＨＰＬＣ精製で精製して、Ｑ３（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、３．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。
方法Ｒ
Figure 2012508182
方法ＢおよびＣと同様の方法を用いて得られたＲ１（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））をＴＨＦ ２５ｍＬに溶かした。その溶液を冷却して０℃としてから、水素化ナトリウム（１５．８ｍｇ、鉱油中６０％分散品）を加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とし、２晩撹拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｒ２（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））１１６．５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．４３−６．３７（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．７９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４６５。
方法Ｓ
Figure 2012508182
方法Ｓ、段階１
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２６ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中懸濁液に、２Ｍ ＡｌＭｅ３／トルエン２．７０ｍＬ（５．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を環境温度で３０分間撹拌し、再冷却して０℃とし、方法Ｂと同様の方法を用いて得られたＳ１（Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を環境温度で１から２日間にわたって撹拌し、０℃で過剰の酒石酸を滴下することで反応停止し、ＤＣＭによって抽出した（３回）。生成物を、０％から８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いるＳｉＯ２ ２４ｇでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ２（Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：６７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．８１（ｍ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝５２４．２。
溶媒としてＩＰＡ／ヘキサン（７０／３０）を用いるキラルＡＤカラムを用いて、この化合物の二つのエナンチオマーを分離することで、Ｓ２−１の（−）−エナンチオマーＡ（２０３ｍｇ）およびＳ２−２の（＋）−エナンチオマーＢ（２００ｍｇ）を得ることができる。
方法Ｓ、段階２
Ｓ２−１の（−）−エナンチオマーＡ（Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に−７８℃で、３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ／エーテル溶液０．２１ｍＬ（０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、昇温させて環境温度とした。反応混合物を水で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ３（Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、Ｒ２１＝Ｍｅ）１５６ｍｇを得た。Ｓ３のエナンチオマーＡ（Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ）の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０７−６．８５（ｓｅｒ．ｍ．、６Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝４７９．２；保持時間＝２．０６２分（勾配Ａ）。
方法Ｔ
Figure 2012508182
Ｓ３（Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ；１３６ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中混合物に、１．０Ｍの（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンのトルエン中溶液０．２２ｍＬを加え、次に２Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ中溶液０．２３ｍＬを加えた。反応混合物を終夜撹拌し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、アルコールＴ２のジアステレオマー混合物を得た。そのジアステレオマーアルコールＴ２（Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ）を、改質剤として０．１％ＴＦＡを含む水−アセトニトリルの勾配を用いるＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーによって分離した。生成物Ｔ２−１（Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ）の少量成分のジアステレオマー（１１ｍｇ取得）の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｓｅｒ ｍ、３Ｈ）、７．０１−６．９２（ｓｅｒ ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝４８１．２；保持時間＝３．２２分（勾配Ｂ）。
生成物Ｔ２−２（Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｍｅ）の主要ジアステレオマー２（２５ｍｇ取得）の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝４８１．２；保持時間＝３．３４分（勾配Ｂ）。
方法Ｕ
Figure 2012508182
方法Ｂと同様の方法を用いて得られたＵ１（Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ６＝カルボエトキシル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））２００ｍｇのＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、チタンテトライソプロポキシド３５μＬを加えた。混合物を冷却して０℃とし、３Ｍのエチルマグネシウムブロマイドのエーテル中溶液０．３９ｍＬを滴下した。混合物を水で反応停止し、ＤＣＭで抽出し、生成物を、溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０％から９％）を用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、Ｕ２（Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）およびＲ２１＝Ｅｔ）２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｓｅｒ ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｓｅｒ ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝４９５．５；保持時間＝２．００２分（勾配Ａ）。
方法Ｖ
Figure 2012508182
方法Ｖ、段階１
化合物Ｖ１（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル）をＢｉｅｃｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９６１， ９４， ２７８５（Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． ５６：３１４０９）に従って製造し、方法Ｂ段階３に従って化合物Ｖ２（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル）に変換した。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝４１９．２、（ＭＮａ＋）＝４４１．２、（２ＭＮａ＋）＝８５９．０；保持時間＝２．０５７分（勾配Ａ）。
方法Ｖ、段階２
化合物Ｖ２のラクトン環（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル）を、方法Ｃの手順に従って還元して、ジオールＶ３（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル）とした。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝４２３．２；保持時間＝１．８７分（勾配Ａ）。
方法Ｖ、段階３
ジオールＶ３（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル）５．２４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール１．６８９ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６２ｍＬ）中混合物を氷で冷却し、ＴＢＳＣｌ ２．２４４ｇのＤＭＦ（６２ｍＬ）中混合物を滴下した。反応混合物を終夜撹拌し、その間に混合物は昇温して室温となっており、酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、水２００ｍＬで洗浄した。水相を酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、生成物を０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を溶媒として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、Ｖ４（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｐ１＝ＴＢＳ）３．７６ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝５３６．９；保持時間＝２．４６分（勾配Ａ）。
方法Ｖ、段階４
Ｖ４（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｐ１＝ＴＢＳ）３．７６ｇおよびＰＰｈ３ ３．６７８ｇ（１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）中混合物を冷却して０℃としてから、４−ニトロ安息香酸２．３４４ｇ（１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２ｍＬ）中溶液を加え、次にＤＥＡＤ ２．２１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で１時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ １００ｍＬ、水５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して約３０ｍＬとし、次にヘキサン１０ｍＬを加えることで、副生成物であるトリフェニルホスフィンオキサイドを沈澱させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｖ５（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｐ１＝ＴＢＳ、Ｐ２＝４−ニトロベンゾイル）ＮＭＲ４．８８ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝６８５．８、保持時間＝２．７４分（勾配Ａ）。
方法Ｖ、段階５
Ｖ５（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｐ１＝ＴＢＳ、Ｐ２＝４−ニトロベンゾイル）を、Ｊと同様の方法を用いて、Ｖ６（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｐ１＝ＴＢＳ、Ｐ２＝４−ニトロベンゾイル）に変換した。ジアステレオマーＶ６−１、ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝７６３．６および７６５．６、保持時間＝２．８５分。ジアステレオマーＶ６−２、ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝７６３．６および７６５．６、保持時間＝２．８８分（勾配Ａ）。
方法Ｖ、段階６
方法Ｂと同様の方法を用いて、Ｖ６−１（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｐ１＝ＴＢＳ、Ｐ２＝４−ニトロベンゾイル）をＶ７（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル、Ｐ１＝ＴＢＳ、Ｐ２＝４−ニトロベンゾイル）に変換した。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝８２６．２、保持時間＝２．５５分（勾配Ａ）。
方法Ｖ、段階７
（ａ）Ｐ１およびＰ２基の開裂を行うため、化合物Ｖ７（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル、Ｐ１＝ＴＢＳ、Ｐ２＝４−ニトロベンゾイル）１６５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ １０ｍＬに溶かし、Ｋ２ＣＯ３ １６５ｍｇで処理し、得られた懸濁液を終夜撹拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。
（ｂ）環化を行うため、（ａ）での取得物６０ｍｇをＴＨＦおよびＤＭＦの１：１混合物１ｍＬに溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品）１０ｍｇで処理した。混合物を３０分間撹拌し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。０．１％ＴＦＡを含む水−アセトニトリルの勾配を用いるＣ−１８相での逆相クロマトグラフィーによって残留物を単離して、Ｖ８（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ７＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））１０ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０８（ｓｅｒ ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝４８３．２；保持時間＝１．９７分。
方法Ｗ
Figure 2012508182
方法Ｗ、段階１
方法Ｖと同様の方法を用いて得られた化合物Ｗ１（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル）を、ビス−ＴＢＳエーテルＷ２（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル）に変換した。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝６５１．２；保持時間＝３．２５分。
方法Ｗ、段階２
化合物Ｗ２（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル）を、方法Ｊと同様の方法を用いて臭素化して、化合物Ｗ３（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル）を得た。ジアステレオマーＷ３−１、ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝７２９．２；保持時間＝３．４６分、ジアステレオマーＷ３−２、ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝７２９．２；保持時間＝３．５５分。
方法Ｗ、段階３
方法Ｂと同様の方法を用いて、化合物Ｗ３−２（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル）を用いて、Ｗ４（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル、Ｐ１＝Ｐ２＝ＴＢＳＩ））に変換した。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝７９０．２８；保持時間＝３．４３分。
方法Ｗ、段階４
方法Ｋ段階３の手順に従って、Ｗ４（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル、Ｐ１＝Ｐ２＝ＴＢＳＩ）をＴＢＡＦで処理して、Ｗ５（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））を得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝５６３．０；保持時間＝１．９７分。
方法Ｗ、段階５
Ｗ５（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））２５５ｍｇの（８．０ｍＬ）１：１ＤＭＦおよびＴＨＦ混合物中溶液に０℃で、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁物３９ｍｇを加えた。反応液を１時間４０分にわたって撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、０％から５０％のアセトニトリル／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｗ６の混合物（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ６＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）を得た。混合物の成分を、溶媒として４０％から６０％ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤカラムでのクロマトグラフィーによって分離して、Ｗ６−１（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ６＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））１０８ｍｇ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２４（ｓｅｒ ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝４８３．２。保持時間＝１．９８分およびＷ６−２（Ｒ２１＝Ｍｅ、Ｒ７＝３，５−ジ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））２．０ｍｇ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝４８３．２、保持時間＝１．９１分。
方法Ｘ
Figure 2012508182
方法Ｘ、段階１
オキサリルクロライド（０．４５３ｍＬ）の脱水ＤＣＭ（２４．６ｍＬ）中溶液に−７８℃で、窒素雰囲気下に脱水ＤＭＳＯ（０．６３３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌してから、Ｘ１（２．０ｇ）の脱水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を１．５時間撹拌してから、ＴＥＡ（２．５ｍＬ）を−７８℃で加え、−７８℃から室温でさらに１時間撹拌し、水３０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、Ｘ２ ２．１ｇを得た。
方法Ｘ、段階２
Ｘ２（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の酢酸カリウム（５７．２ｍｇ）を滴下した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０．５ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、氷冷ブラインで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗取得物を、０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／水を用いる逆相カラムによって精製して、Ｘ３ ３２．５ｍｇを得た。
方法Ｙ
Figure 2012508182
方法Ｘと同様の方法を用いて得られたＹ１（２００ｍｇ）、メチルアミン（２ＭのＴＨＦ中溶液０．５ｍＬ）および酢酸（１．１２ＭのＤＣＥ中溶液０．８ｍＬ）のＤＣＥ（１２ｍＬ）中反応混合物を窒素雰囲気下に０℃で撹拌しながら、それに固体の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２５２ｍｇ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／水を用いる逆相カラムによって精製して、Ｙ２ ８７．９ｍｇを得た。
方法Ｚ
Figure 2012508182
方法Ｙと同様の方法を用いて得られたＺ１（１９０ｍｇ）およびＴＥＡ（１７２μＬ）の脱水ＤＣＭ（３．４ｍＬ）中反応混合物を窒素雰囲気下に０℃で撹拌しながら、それにメタンスルホニルクロライドの溶液（４０．５μＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に０℃から室温で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／水を用いる逆相カラムによって精製して、Ｚ２ ５４．５ｍｇを得た。
方法ＡＡ
Figure 2012508182
方法ＡＡ、段階１
方法Ｂと同様の手順を用いて（Ｓ）−１−アミノ−３−ブロモプロパン−２−オール・臭化水素酸塩から製造したＡＡ１を、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦで処理して、生成物ＡＡ２を得た。
方法ＡＡ、段階２
方法Ｃと同様の手順を用いて、ＡＡ２からＡＡ３を製造した。
方法ＡＢ
Figure 2012508182
ＡＢ１の脱水ＤＣＭ（１００μＬ）中溶液に−７８℃でＮ２保護下にて、脱水ＤＣＭ ６０μＬ中の［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄トリフルオリドを加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間、室温でさらに１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を氷およびＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｃ１８カラムで精製してＡＢ２を得た。
方法ＡＣ
Figure 2012508182
Figure 2012508182
Figure 2012508182
方法ＡＣ、段階１
ＷＯ２００７／０１１１６２に記載のものと同様の方法を用いて、ＡＣ２を（Ｒ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール０（ＡＣ１）から製造した。ＡＣ１（２５ｇ）を、４０℃で３時間にわたり４５％ＨＢｒ／ＨＯＡｃで処理した。次に、反応溶液を脱水ＥｔＯＨ １５０ｍＬ中で３．５時間還流させた。濃縮後、残留物をエーテルで洗浄して、ＡＣ２を収率６３％で得た。
方法ＡＣ、段階２
室温で終夜にわたり、ＡＣ２（５．１ｇ）をＤＣＭ ４０ｍＬおよびＥｔ３Ｎ ７ｍＬ中のＴＢＳ−Ｃｌ ３．３ｇで処理して、ＡＣ３を収率９１％で得た。
方法ＡＣ、段階３
方法Ｂと同様の手順を用いて、ＡＣ４をＡＣ３および４−フルオロベンゾイルギ酸エチルから製造した。
方法ＡＣ、段階４
方法Ｂと同様の手順を用いて、ＡＣ６をＡＣ４およびＡＣ５から製造した。
方法ＡＣ、段階５
方法Ｂと同様の手順を用いて、ＡＣ７をＡＣ６から製造した。
方法ＡＣ、段階６
ＡＣ７を、１．２当量の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦで４０分間処理して、ＡＣ８を得た。
方法ＡＣ、段階７
デス−マーチン試薬のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中混合物に、ＡＣ８ ７２ｍｇのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。粗取得物をシリカゲルカラムで精製して、ＡＣ９を収率６５％で得た。
方法ＡＣ、段階８
Ｎ２保護下に、ＡＣ９ ４７ｍｇの脱水ＤＣＭ（３０μＬ）中溶液に室温で、脱水ＤＣＭ（２１μＬ）中の［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄トリフルオリド４０ｍｇを加えた。次に、脱水ＤＣＭ（３２μＬ）中の脱水ＥｔＯＨ １．２μＬを滴下した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液および氷の混合物で反応停止した。粗取得物をシリカゲルカラムで精製して、ＡＣ１０を収率６２％で得た。
方法ＡＣ、段階９
方法Ｂと同様の手順を用いて、ＡＣ１１をＡＣ１０から製造した。
方法ＡＣ、段階１０
方法Ｃと同様の手順を用いて、ＡＣ１２をＡＣ１１から製造した。
方法ＡＤ
Figure 2012508182
Figure 2012508182
方法ＡＤ、段階１
ＡＤ１（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、６．６８ｍｍｏｌ、３ｇ）およびＡＤ２（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、７．３５ｍｍｏｌ、１．１４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に室温で、ＤＩＰＥＡ（２３．４ｍｍｏｌ、４ｍＬ）、ＨＯＢｔ（１３．３７ｍｍｏｌ、１．８１ｇ）およびＥＤＣＩ（１３．３７ｍｍｏｌ、２．５６ｇ）を加え、終夜撹拌した。反応液を濃縮してＤＭＦを除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮して、所望の生成物ＡＤ３（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））５．６１ｇを得た。
方法ＡＤ、段階２
ＡＤ３（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、１１．９ｍｍｏｌ、５．６１ｇ）のＴＨＦ中溶液に０℃で、ＮａＨ（２９．７ｍｍｏｌ、１．２ｇ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム溶液を用いて０℃で反応停止した。それを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮した。残留物を、（０から５）％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＡＤ４（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−｛４−メチル−イミダゾール−１−イル）１．６１ｇを得た。
方法ＡＤ、段階３
ＡＤ４（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、２．３ｍｍｏｌ、１．０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＡＤＤＰ（５．７４ｍｍｏｌ、１．４５ｇ）、ｎＰＢｕ３（５．７４ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ）およびフタルイミド（５．７４ｍｍｏｌ、８６１ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜還流した。反応混合物を冷却して室温とし、水で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮した。残留物を、（０から５）％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＡＤ５（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））１．０６ｇを得た。
方法ＡＤ、段階４
ＡＤ５（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、１．８８ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２８．２ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、（０から５）％（２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＡＤ６（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））２２４ｍｇを得た。
方法ＡＤ、段階５
ＰＯＣｌ３ ２５ｍＬ中、ＡＤ６（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））２２４ｍｇを６０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮した。それを、（０から５）％（２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＡＤ７（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））１３１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）δ７．９４−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ、２Ｈ）。（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４１７．２。保持時間２．３０分。
方法ＡＥ
Figure 2012508182
方法ＡＥ、段階１
ＡＥ１（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の２：１ ＴＨＦおよびＤＭＦ混合物（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を水で反応停止した。有機物を酢酸エチルで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））３３．２ｍｇを得た。
方法ＡＥ、段階２
化合物ＡＥ２（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌してから、それを酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌと次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それを、酢酸エチル／メタノール（１０：１）で溶離を行う分取ＴＬＣを用いて精製して、ＡＥ３（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６１−７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．２５（ｍ、２Ｈ）；７．２０（ｍ、２Ｈ）；７．１０（ｍ、２Ｈ）；６．９５（ｓ、１Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．８０（ＡＢ４重線、Ｊ＝５．６、６．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．１０（ｍ、２Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；１．９５（ｓ、３Ｈ）；１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）；１．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。エレクトロスプレーＬＣＭＳ：実測質量：４４９．２。
方法ＡＥ、段階３
化合物ＡＥ３（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌してから、それを水で反応停止した。有機物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／トリエチルアミン（９９：１）で溶離を行う分取ＴＬＣを用いて精製して、生成物ＡＥ４を得た（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、８．８Ｈｚ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、３．２Ｈｚ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、８．８Ｈｚ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ−ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４４９。
方法ＡＧ
Figure 2012508182
ボラン−アンモニア錯体（８ｍｇ、０２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ２．６Ｎ／ヘキサン（０．１０ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で５分間、次に室温で５分間撹拌した。ＡＧ１（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を−７８℃でゆっくり加え、反応液をこの温度で１時間撹拌した。ＭｅＯＨでの反応停止および濃縮後に、粗取得物をシリカゲルで精製して（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）、化合物ＡＧ２を得た。δ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）７．２０−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．９３−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．７９−６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８２−２．０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝４５８．３。保持時間＝２．８９分。
方法ＡＨ
Figure 2012508182
方法ＡＨ、段階１
方法Ａと同様の方法を用いて、化合物ＡＨ１が製造される。
方法ＡＨ、段階２
希ＨＣｌ／アセトンでＡＨ１を処理して、化合物ＡＨ２が製造される。
方法ＡＨ、段階３
ＤＡＳＴで化合物ＡＨ２を処理することで、化合物ＡＨ３が製造される。
方法ＡＨ、段階４
還流ＣＣｌ４下にＮＢＳおよびＡＩＢＮなどのラジカル開始剤でＡＨ３を処理することで、化合物ＡＨ４が得られる。
方法ＡＨ、段階５
ＮａＢＨ４でＡＨ４を処理することで、化合物ＡＨ５が製造される。
方法ＡＨ、段階６
ＢｕＬｉと次にＡＨ６でＡＨ５を処理することで、化合物ＡＨ７が製造される。
方法ＡＩ
Figure 2012508182
ＡＩ１（１４４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無希釈ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（１３５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、得られた混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムを含む氷水に投入した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、Ｃ１８カラム（０．１％ＴＦＡ／水および０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルを溶離液として使用）を用いて精製して、ＡＩ２を収率７０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ：δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
方法ＡＪ
Figure 2012508182
段階１、ＡＪ２
窒素下で滴下漏斗を取り付け、ＡＪ１（３０２．７ｇ、１．６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５リットル）中溶液を入れた１２リットル三頸丸底フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（９０５．３ｇ、６．５５ｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。ヨウ化メチルを滴下漏斗で７０分間かけて滴下し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水（７リットル）および氷（３リットル）の撹拌混合物が入ったＸＬ抽出装置にゆっくり投入した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（６リットルで１回、４リットルで１回）、水（４リットルで１回）およびブライン（２リットルで１回）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ＡＪ２（３４４ｇ、９７％）を黄色針状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
段階２、ＡＪ３
ＡＪ２（９５ｇ、０．４５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（脱水、１．３リットル）中混合物が入った２リットルパール瓶に窒素下で、（ラネーニッケルスラリー／水（１５ｍＬ）をメタノールで３回交換したもの）を加えた。反応混合物を、パール振盪器において約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）で終夜水素化した。反応液を３０分間静置した。反応混合物の上層を傾斜法で除去し、濾過した。残留物をＤＣＭ（１リットル）で希釈し、５分間渦撹拌し、濾過したところ、ＡＪ３（＞定量的）がオフホワイト固体として残った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
段階３、ＡＪ４
撹拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管を取り付け、ＡＪ３（２５２ｇ、１．３９ｍｏｌ）の水（３．５リットル）中懸濁液を入れた１２リットル三頸丸底フラスコに０℃で、Ｈ２ＳＯ４（２０体積％、７００ｍＬ）を加えた。ＮａＮＯ２（１０５．６ｇ、１．５３ｍｏｌ）の水（５５０ｍＬ）中溶液を１時間かけて０℃から３℃でゆっくり加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。次に、尿素（２５ｇ、０．４１７ｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ加え、１５分間撹拌した。ＫＩ（２４２．３ｇ、１．４６ｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）中溶液を、０℃の反応混合物に３０分間かけて加えた。反応混合物を５５℃で１．５時間加熱した。次に、酢酸エチル（４リットル）を用いて反応混合物を溶解させ、得られた溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ５（６５０ｇ）の氷水（４リットル）中溶液にゆっくり注ぎ入れ、フラスコを酢酸エチル（２リットル）で洗い、１５分間撹拌した。得られた層を分離し、水相（ｐＨ約３）を酢酸エチル（２リットル）で抽出した。合わせた有機層を水（２リットルで２回）、ブライン（１リットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲル層（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ＡＪ４（３７０ｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
段階４、ＡＪ５
撹拌機、温度計、窒素導入管を取り付け、ＡＪ４（２７０ｇ、０．９２５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４リットル）中溶液の入った１２リットル三頸丸底フラスコに、ＬｉＢＨ４（６０．４ｇ、２．７７ｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。反応混合物を氷浴に入れ、メタノール（１３５ｍＬ）を滴下した。添加完了後、氷浴を外し、反応液を加熱して６５℃として１時間経過させた。反応液を氷浴れ冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２リットル）および酢酸エチル（４リットル）の氷冷溶液に投入し、次にフラスコを酢酸エチル（２リットル）で洗った。溶液を１５分間撹拌し、層を分離し、水層を酢酸エチル（４リットル）で抽出した。合わせた有機層を水（２リットルで２回）、ブライン（１リットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ＡＪ５（＞定量的）を明黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、２Ｈ）、３．８８（Ｓ、３Ｈ）。
段階５、ＡＪ６
撹拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管を取り付け、（ＣＯＣｌ）２（１２３．７ｇ、０．９７５ｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５リットル）中溶液の入った１２リットル三頸丸底フラスコに−７０℃で、ＤＭＳＯ（１７３ｇ、２．２１５ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液を３０分間かけて加え、−７２℃でさらに３０分間撹拌した。次に、ＡＪ５（２３４ｇ、０．８８６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１リットル）中溶液を、反応温度を−６５℃から−７０℃に維持しながら１．５時間かけて反応溶液に加え、反応溶液を−７０℃でさらに３０分間撹拌した。次に、トリエチルアミン（３６３ｇ、３．５８７ｍｏｌ）を１５分間かけて加え、反応混合物を−６５℃でさらに１時間撹拌した。冷却浴を外し、反応混合物を氷水（３リットル）を入れた抽出装置に投入し、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２リットル）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ、１．５リットル）、水（２リットルで３回）、ブライン（１リットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空乾燥した。粗取得物をヘキサン（３００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、ヘキサン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、真空乾燥して、ＡＪ６（２１２．７ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
段階７、ＡＪ８
窒素下で滴下漏斗を取り付け、ホスホネートＡＪ７（１．７２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を入れた真空乾燥丸底フラスコに、アルデヒドＡＪ６（１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を加えた。反応容器を冷却して−７８℃とした。別のフラスコ中、ｔ−ＢｕＯＫ（０．４９５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を真空乾燥し、窒素下に置き、ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶かした。そのｔ−ＢｕＯＫ溶液を滴下漏斗に移し、ホスホネートフラスコに−７８℃で滴下した。反応液を４時間かけて昇温させて−３０℃とした後、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０４５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で１時間後、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０４５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃でさらに１時間後、反応液をブラインおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の０℃混合物に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、メタノール／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。この取得物をイソプロピルアルコール／ヘキサンを用いるキラルＡＳカラムによって分割して、化合物ＡＪ８（０．４３４ｇ、４２％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）５３７．３。
経路１
Figure 2012508182
段階１
マイクロ波バイアルに窒素下で、化合物ＡＪ８（０．０７５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１６ｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．０９１ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）／水（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（２．５ｍＬ）を加えた。この混合物をマイクロ波装置で高吸収で１３０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を氷冷ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、メタノール／水酸化アンモニウム／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗化合物ＡＪ９（ＭＳ（ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４９１．２）およびＡＪ１０（ＭＳ（ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４７７．２）を得た。
段階１の別法
丸底フラスコに窒素下で、化合物ＡＪ８（１当量）、ボロン酸エステル／酸（１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４当量）、トルエン、エタノールおよび水を加えた。反応混合物を加熱して１００℃として終夜経過させた。
段階１の別法
丸底フラスコに窒素下で、化合物ＡＪ８（１当量）、ボロン酸エステル／酸（４当量）、Ｐｄ（Ｃｌ）２ｄｐｐｆ（０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（１０当量）およびジオキサンを加えた。反応混合物を加熱して８５℃として終夜経過させた。
Figure 2012508182
段階２
窒素下で粗酸ＡＪ１０（０．１８８ｇ）のＤＣＭ／メタノール（２ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を入れたバイアルに、ＴＭＳ−ジアゾメタン（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。そのバイアルにキャップを施し、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、メタノール／水酸化アンモニウム／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗化合物ＡＪ１１を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４７７．２。
Figure 2012508182
段階３
粗エステル９（０．０２０ｇ）および粗エステルＡＪ１１（０．０２２ｇ）のメタノール／エタノール（０．５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（０．００３ｇ）を加えた。２０分後に混合物を氷浴から外し、さらに４０分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（０．００３ｇ）を加えた。２０分後に混合物を氷浴から外し、さらに５０分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（０．０１０ｇ）を加えた。１時間後、反応混合物を氷冷ブラインに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、メタノール／水酸化アンモニウム／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＡＪ１２を得た（０．０４２ｇ、段階１から３全体で４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４４９．２。
経路２
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２ｍＬマイクロ波バイアルに窒素下で、ＡＪ８（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イミダゾール（０．１３８ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１６ｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０９７ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．９３ｍＬ）およびＰｈＣＦ３（０．３１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波バイアル中にて通常吸収下に１５０℃で４５分間加熱した。得られた混合物を氷冷ブラインに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカクロマトグラフィー（メタノール／ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、粗化合物ＡＪ９を黄色フィルム状物として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４９１．２。
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化合物ＡＪ１２を、経路１段階３に記載の方法に従って合成した。ＭＳ（ＬＣＭＳ、Ｍ＋１）４４９．４。
最後の欄に挙げた方法と同様の方法を用いて、下記の化合物を合成した。
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最後の欄に挙げた方法と同様の方法を用いて、下記の化合物が合成される。
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最後の欄に挙げた方法と同様の方法を用いて、下記の化合物を合成した。
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アッセイ
細胞全体におけるセクレターゼ反応およびＡβ分析：スウェーデン型およびロンドン型変異でＡＰＰを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％のウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地１００ｍＬの中で、５時間３７℃で、指定された化合物で処理した。インキュベーション終了後、Ａβ、Ａβ４０およびＡβ４２の総量を、サンドイッチ免疫アッセイをもとにした電気化学発光法（ＥＣＬ）を使用して測定した。Ａβの総量を、抗体ＴＡＧ−Ｗ０２とビオチン−４Ｇ８のペアを使用して測定した。Ａβ４０をＴＡＧ−Ｇ２−１０とビオチン−４Ｇ８との抗体ペアで特定し、Ａβ４２をＴＡＧ−Ｇ２−１１およびビオチン−４Ｇ８で特定した。ＥＣＬシグナルを、ＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒ２４００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して測定した。
ＡβプロファイルのＭＳ分析：馴化培地中におけるＡβプロファイルを、表面増強レーザー脱離／イオン化（ＳＥＬＤＩ）質量分析法を使用して測定した。馴化培地を、抗体Ｗ０２をコーティングしたＰＳ２０タンパク質チップアレイでインキュベートした。アレイ上に捕捉されたＡβの質量スペクトルを、ＳＥＬＤＩ ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐ Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で、メーカーの説明書に従って読み取った。
ＣＳＦＡβ分析：ラットＣＳＦにおけるＡβを、上述した通りのＭＳＤ技術を使用して決定した。Ａβ４０を、Ｔａｇ−Ｇ２−１０とビオチン−４Ｇ８の抗体ペアを使用して測定する一方、Ａβ４２を、Ｔａｇ−抗Ａβ４２（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）およびビオチン−４Ｇ８を使用して測定した。ＥＣＬシグナルは、Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ２４００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して測定した。
ＡβプロファイルのＭＳ分析：馴化培地からＡβ産生物を単離するため、ＡＰＰを発現する細胞を増殖させて密集度９０％とし、γ−セクレターゼ調節剤を含む新鮮な培地を再度加えた。１６時間のインキュベーション後に回収した馴化培地を、ＲＩＰＡ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ１００および０．２％ＮＰ４０）中の抗体Ｗ０２とともに終夜インキュベートした。タンパク質Ａ＋Ｇアガロース（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ ｐｌｕｓ Ｇ ａｇａｒｏｓｅ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を反応液に加え、混合物を室温でさらに２時間振盪した。アガロースビーズを遠心によって回収し、ＲＩＰＡ緩衝液で３回、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）で２回洗浄した。免疫沈澱ペプチドを、１０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１０μＬによってビーズから溶出させた。
Ａβのマトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析法（ＭＡＬＤＩＭＳ）分析を、Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤＥＳＴＲ質量分析計（ＡＢＩ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）で実施した。その装置は、パルス型の窒素レーザー（３３７ｎｍ）を備えている。質量スペクトルは、２０ｋＶの加速電圧を用いて線形モードで取得した。この試験で示される各スペクトルは、平均２５６レーザーショットを示す。試料−マトリックス溶液を製造するために、免疫沈降Ａβ試料１μＬを、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル中の飽和α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸溶液３μＬと混合した。試料−マトリックス溶液を、次いで、試料プレートに塗布し、周辺温度で乾燥し、続いて質量分析法分析を行った。すべてのスペクトラムを、ウシインスリンとＡＣＴＨとの混合物を用いて外部較正した（１８から３９クリップ）。
本発明のある種の化合物は、約１４ｎＭから約１６４６２ｎＭの範囲のＡβ４２ＩＣ５０を有していた。本発明のある種の化合物は、約１４ｎＭから約１０００ｎＭの範囲のＡβ４２ＩＣ５０を有していた。本発明のある種の化合物は、約１４ｎＭから約５９１ｎＭの範囲のＡβ４２ＩＣ５０を有していた。本発明のある種の化合物は、約１４ｎＭから約１０１ｎＭの範囲のＡβ４２ＩＣ５０を有していた。
本発明のある種の化合物は、約１から約１０１２のＡβ合計／Ａβ４２ＩＣ５０比を有していた。本発明のある種の化合物は、約１０１から約１０１２のＡβ合計／Ａβ４２ＩＣ５０比を有していた。本発明のある種の化合物は、約５０３から約１０１２のＡβ合計／Ａβ４２ＩＣ５０比を有していた。
本発明を、上記に示した特定の実施形態とともに説明してきたが、当業者には、多くのこの代替形態、改変形態および他の変更形態が明らかであろう。そうしたすべての代替形態、改変形態および変更形態は、本発明の精神および範囲内に包含されるものとする。

Claims (15)

  1. 化合物Ｐ２、Ｑ３、Ｒ２、Ｓ３、Ｔ２、Ｕ２、Ｖ８、Ｗ６、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ２、Ｚ２、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＢ２、ＡＣ１２、ＡＤ７、ＡＥ４、ＡＧ２、ＡＨ７、Ａ１２、ＡＪ１２、２０１から２１４、２１６から２６６、２６８から４２４、４３７から４６５および４６８から５５３からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  2. 化合物Ｐ２、Ｑ３、Ｒ２、Ｓ３、Ｔ２、Ｕ２、Ｖ８、Ｗ６、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ２、Ｚ２、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＢ２、ＡＣ１２、ＡＤ７、ＡＥ４、ＡＧ２、ＡＨ７、２０１から２１４、２１６から２６６、２６８から４２４および４３７から４４６からなる群から選択される化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物の製薬上許容される塩。
  4. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  5. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体、ならびに有効量の（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤（ｂ）神経組織内、上または周囲でのアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害するのに有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患を治療するのに有用な薬剤および（ｄ）γ−セレクターゼを阻害するのに有用な薬剤からなる群から選択される１以上の他の医薬活性薬剤を含む医薬組成物。
  6. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体および有効量の１以上のＢＡＣＥ阻害薬を含む医薬組成物。
  7. （１）治療上有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む、または
    （２）治療上有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤、（ｂ）神経組織内、上または周囲でのアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害するのに有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患を治療するのに有用な薬剤および（ｄ）γ−セレクターゼを阻害するのに有用な薬剤からなる群から選択される１以上の他の医薬活性薬剤を含む、または
    （３）治療上有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の１以上のＢＡＣＥ阻害薬を含む、または
    （４）治療上有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の１以上のコリンエステラーゼ阻害薬を含む、または
    （５）治療上有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物および少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の１以上のコリンエステラーゼ阻害薬を含む、または
    （６）治療上有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の１以上のＢＡＣＥ阻害薬、ムスカリン性拮抗薬、コリンエステラーゼ阻害薬；γ−セクレターゼ阻害薬；γ−セクレターゼ調節剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；非ステロイド系抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬；ＣＢ１受容体逆作動薬またはＣＢ１受容体拮抗薬；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥ４阻害薬；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；アミロイド凝集の阻害薬；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害薬；α−セクレターゼ活性促進剤；ＰＤＥ−１０阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬を含む、または
    （７）治療上有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物および少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の１以上のＢＡＣＥ阻害薬、ムスカリン性拮抗薬、コリンエステラーゼ阻害薬；γ−セクレターゼ阻害薬；γ−セクレターゼ調節剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；非ステロイド系抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬；ＣＢ１受容体逆作動薬またはＣＢ１受容体拮抗薬；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥ４阻害薬；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；アミロイド凝集阻害薬；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害薬；α−セクレターゼ活性促進剤；ＰＤＥ−１０阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬を含む、または
    （８）治療上有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量のドネペジル塩酸塩を含む、または
    （９）治療上有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物および少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量のドネペジル塩酸塩を含む医薬組成物。
  8. （ａ）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、γ−セクレターゼを調節する；または
    （ｂ）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、１以上の神経変性疾患を治療する；または
    （ｃ）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、神経組織内、上または周囲でのアミロイドタンパク質の沈着を阻害する段階を有する、アルツハイマー病を治療する方法。
  9. 処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法。
  10. 処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法。
  11. 処置を必要とする患者に対して
    （１）有効量の請求項１に記載の化合物および
    （２）有効量の１以上のＢＡＣＥ阻害薬、ムスカリン性拮抗薬、コリンエステラーゼ阻害薬；γ−セクレターゼ阻害薬；γ−セクレターゼ調節剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；非ステロイド系抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬；ＣＢ１受容体逆作動薬またはＣＢ１受容体拮抗薬；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥ４阻害薬；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；アミロイド凝集阻害薬；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害薬；α−セクレターゼ活性促進剤；ＰＤＥ−１０阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬からなる群から選択される他の医薬有効成分を投与する段階を有する、
    （ａ）γ−セクレターゼを調節する、（ｂ）１以上の神経変性疾患を治療する、（ｃ）神経組織内、上または周囲でのアミロイドタンパク質の沈着を阻害する、または（ｄ）アルツハイマー病を治療する方法。
  12. 処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物および有効量のＡβ抗体阻害薬、γ−セクレターゼ阻害薬およびβ−セクレターゼ阻害薬からなる群から選択される１以上の化合物を投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法。
  13. 処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物および有効量の１以上のＢＡＣＥ阻害薬を投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療方法。
  14. （１）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のコリンエステラーゼと組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （２）処置を必要とする患者に対して有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （３）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のコリンエステラーゼと組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （４）処置を必要とする患者に対して有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （５）処置を必要とする患者に対して有効量のリバスティグミンと組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （６）処置を必要とする患者に対して有効量のタクリンと組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （７）処置を必要とする患者に対して有効量のタウキナーゼ阻害薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （８）処置を必要とする患者に対して有効量のＧＳＫ３β阻害薬、ｃｄｋ５阻害薬、ＥＲＫ阻害薬からなる群から選択される１以上のタウキナーゼ阻害薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、
    （９）処置を必要とする患者に対して有効量の一つの抗Ａβワクチン接種と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （１０）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のＡＰＰリガンドと組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （１１）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のインシュリン分解酵素を上昇させる薬剤および／またはネプリライシンと組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （１２）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のコレステロール降下剤と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （１３）処置を必要とする患者に対して有効量のアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびエゼチミブからなる群から選択される１以上のコレステロール降下剤と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （１４）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のフィブラート類と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （１５）処置を必要とする患者に対して有効量のクロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、アルミニウムクロフィブラートからなる群から選択される１以上のフィブラート類と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （１６）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のＬＸＲ作動薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （１７）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のＬＲＰ模倣薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （１８）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の５−ＨＴ６受容体拮抗薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （１９）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のニコチン性受容体作動薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （２０）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のＨ３受容体拮抗薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （２１）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のヒストンデアセチラーゼ阻害薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （２２）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のｈｓｐ９０阻害薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （２３）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のｍ１ムスカリン性受容体作動薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （２４）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の５−ＨＴ６受容体拮抗薬ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５陽性アロステリック調節剤または作動薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （２５）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のｍＧｌｕＲ２／３拮抗薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （２６）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の神経炎症を軽減することができる抗炎症剤と組み合わせて有効量の１以上の群Ａに記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （２７）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のプロスタグランジンＥＰ２受容体拮抗薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （２８）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のＰＡＩ−１阻害薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （２９）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のＡβ流出を誘発することができる薬剤と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （３０）処置を必要とする患者に対して有効量のゲルソリンと組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するアルツハイマー病を治療する、または
    （３１）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するダウン症候群を治療する、または
    （３２）処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するダウン症候群を治療する、、または
    （３３）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のコリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するダウン症候群を治療する、
    （３４）処置を必要とする患者に対して有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するダウン症候群を治療する、または
    （３５）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上のコリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するダウン症候群を治療する、
    （３７）処置を必要とする患者に対して有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するダウン症候群を治療する、または
    （３８）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する軽度認識障害を治療する、または
    （３９）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する緑内障を治療する、または
    （４０）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する脳アミロイド血管症を治療する、または
    （４１）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する卒中を治療する、または
    （４２）本発明は処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する認知症の治療方法も提供する、または
    （４３）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する小膠細胞症を治療する、または
    （４４）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する脳の炎症を治療する、または
    （４５）処置を必要とする患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する嗅覚機能喪失を治療する方法。
  15. 組み合わせて使用するための医薬組成物を単一のパッケージ中の別々の容器内に含むキットであって、一つの容器が製薬上許容される担体中に有効量の請求項１に記載の化合物を含み、別の容器が有効量の別の医薬有効成分を含み、前記請求項１に記載の化合物および前記他の医薬有効成分を合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病を治療する、または（ｂ）神経組織の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質の沈着を阻害する、または（ｃ）神経変性疾患を治療する、または（ｄ）γ−セクレターゼの活性を調節するのに有効であるキット。
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