JP6068464B2 - γ−セクレターゼ調節剤としての新規な置換インドール誘導体 - Google Patents

γ−セクレターゼ調節剤としての新規な置換インドール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換インドール誘導体に関する。本発明は、さらに、このような新規な化合物の製造方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、並びに前記化合物の医薬としての使用にも関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、及び行動安定性の喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である。６５歳を超える人口の６〜１０％がＡＤに罹患し、８５歳を超えると最大５０％がＡＤに罹患する。それは認知症の主因となっており、また心血管疾患及び癌に続く３番目の死因となっている。現在、ＡＤに対する有効な治療法はない。米国におけるＡＤ関連の総純費用は年間１０００億ドルを超える。
ＡＤには単純な原因があるわけではないが、（１）年齢、（２）家族歴、及び（３）頭部外傷を含む特定の危険因子と関連付けられており、他の因子としては環境毒素及び低い教育水準が挙げられる。具体的な辺縁皮質及び大脳皮質の神経病理学的病変としては、タウタンパク質の過剰リン酸化によって起こる細胞内神経原線維変化、及びアミロイドベータペプチドの線維状凝集体の細胞外沈着（アミロイド斑）が挙げられる。アミロイド斑の主成分は、様々な長さのアミロイドベータ（Ａ−ベータ、Ａベータ又はＡβ）ペプチドである。その変種の１つであるＡβ１−４２ペプチド（Ａベータ−４２）は、アミロイド形成の主要な原因物質であると考えられている。別の変種には、Ａβ１−４０−ペプチド（Ａベータ−４０）がある。Ａβは、前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータ−ＡＰＰ又はＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
家族性早発性常染色体優性型のＡＤは、βアミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ又はＡＰＰ）並びにプレセニリンタンパク質１及び２のミスセンス変異に関連付けられてきた。一部の患者で、遅発型のＡＤは、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子、より最近ではアルファ２−マクログロブリンの突然変異の所見との相関が示されており、それはＡＤ患者集団の少なくとも３０％に関連付けられる可能性がある。このような異質性にも関わらず、全ての形態のＡＤは同様の病理学的所見を示す。遺伝子解析により、ＡＤの論理的治療方法に関する最良の手掛かりが得られた。これまでに発見された突然変異は全て、Ａベータペプチド（Ａβ）として知られるアミロイド形成性ペプチド、具体的にはＡβ４２の量的又は質的産生に影響を及ぼし、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」を強く裏付けてきた（Ｔａｎｚｉ ａｎｄ Ｂｅｒｔｒａｍ，２００５，Ｃｅｌｌ １２０，５４５）。Ａβペプチド生成とＡＤ病理との間に関連がある可能性が高く、これはＡβ産生機構をより十分に理解する必要があることを強調し、Ａβ濃度の調節による治療方法の強い根拠となる。
Ａβペプチドの放出は、それぞれβ−及びγ−セクレターゼによるＡβペプチドのＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）及びＣ末端（３７〜４２番目の残基）の切断と称される少なくとも２種のタンパク質分解活性により調節される。分泌経路には、最初にβ−セクレターゼにより切断が行われることを示す証拠があり、それによりｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）が分泌され、１１ｋＤａの膜結合カルボキシ末端断片（ＣＴＦ）が保持される。ＣＴＦは、γ−セクレターゼによる切断の後、Ａβペプチドを生成するものと考えられる。特定のタンパク質（プレセニリン）の特定の遺伝子コード領域に、ある一定の突然変異を有する患者では、比較的長いアイソフォームであるＡβ４２の量が選択的に増加し、これらの突然変異は家族性早発性ＡＤとの相関が示されてきた。従って、多くの研究者はＡβ４２がＡＤの主な病因であると考えている。
γ−セクレターゼ活性は単一のタンパク質に帰することができず、実際には様々なタンパク質の集合体に関連していることが現在明らかになっている。
ガンマ（γ）−セクレターゼ活性は、プレセニリン（ＰＳ）へテロ二量体、ニカストリン、ａｐｈ−１及びｐｅｎ−２の少なくとも４つの成分を含有する多タンパク質複合体にある。ＰＳへテロ二量体は、前駆体タンパク質の鎖内部タンパク質分解（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）によって生じるアミノ末端ＰＳ断片及びカルボキシ末端ＰＳ断片からなる。触媒部位の２個のアスパラギン酸は、このヘテロ二量体の境界面にある。最近、ニカストリンがγ−セクレターゼ基質の受容体の役割を果たすことが示唆された。γ−セクレターゼの他の要素の機能は不明であるが、活性を示すにはこれらが全て必要である（Ｓｔｅｉｎｅｒ，２００４．Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １（３）：１７５〜１８１）。
第２の切断段階の分子機構は現在まで不明であるが、γ−セクレターゼ複合体はＡＤを治療する化合物の探求における主要なターゲットの１つとなっている。
触媒部位の直接ターゲティングから、γ−セクレターゼ活性の基質特異的阻害剤及び調節剤の開発にわたる、ＡＤにおける様々なγ−セクレターゼターゲティング方法が提案されてきた（Ｍａｒｊａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２００４．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １，１−６）。従って、セクレターゼを標的とする様々な化合物が記載された（Ｌａｒｎｅｒ，２００４．Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ＡＤ：ｐａｔｅｎｔｓ ２０００−２００４．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １４，１４０３−１４２０）。
実際、この知見は、γ−セクレターゼに対する特定の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の効果を示した生化学的研究により裏付けられた（米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書；Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０）。ＡＤを予防又は治療するためのＮＳＡＩＤの使用に関する欠点として、ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素阻害活性を有し、望ましくない副作用を引き起こし得ること、及びＣＮＳ浸透性が低いことが考えられる（Ｐｅｒｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ，２００５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，５７０５−５７２０）。より最近では、Ｃｏｘ阻害活性や関連する胃毒性のない鏡像異性体である、ＮＳＡＩＤ Ｒ−フルルビプロフェンは、プラセボ群の患者と比較して、患者の思考能力又は日常活動を行う能力を有意に改善しなかったため、大規模第ＩＩＩ相試験に失敗した。
国際公開第２００９／１０３６５２号パンフレットは、Ａβの調節剤としての１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン誘導体に関し；
国際公開第２０１０／０１０１８８号パンフレットは、変性関節疾患及び炎症性疾患の治療に有用な［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン化合物に関し；
国際公開第２０１０／０９８４９５号パンフレットは、ＡＤの治療剤としてのイミダゾリルピラジン誘導体に関し；
米国特許第２０１０１３７３２０号明細書は、γ−セクレターゼの調節剤である新規な複素環化合物に関し；
国際公開第２０１０／０７０００８号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換二環式イミダゾール誘導体に関する。
国際公開第２０１０／０９４６４７号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾロピリジン、及びイミダゾピリジン誘導体に関する。
国際公開第２０１０／０８９２９２号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換二環式複素環化合物に関する。
国際公開第２０１０／１４５８８３号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換インダゾール及びアザ−インダゾール誘導体に関する。
国際公開第２０１１／００６９０３号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な、新規な置換トリアゾール及びイミダゾール誘導体に関する。
γ−セクレターゼ活性を調節し、それによりＡＤの治療の新たな道を開く新規化合物が強く必要とされている。本発明の目的は、従来技術の欠点の少なくとも１つを克服若しくは改善すること、又は有用な代替を提供することである。本発明の化合物又は本発明の化合物の一部は、従来技術で開示された化合物と比較して改善された代謝安定性特性、改善された中枢脳利用能、改善された溶解性、又は低減したＣＹＰ（シトクロムＰ４５０）阻害を有し得る。従って、本発明の目的は、このような新規な化合物を提供することである。
本発明の化合物は、γセクレターゼ調節剤として有用であることが判明した。本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、ＡＤの治療又は予防に有用となり得る。
本発明は、式（Ｉ）：

の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１は、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａは、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルオキシ及びハロからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２は、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、又はＨｅｔ２であり；
Ａ３は、ＣＲ４ｃ又はＮであり；式中、Ｒ４ｃは、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、それぞれ独立に、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
Ｙは、Ｎ又はＣＲａであり；式中、Ｒａは、水素、ハロ、又は１つのヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とは共に式（ｂ−１）又は（ｂ−２）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ− （ｂ−２）；
ｍは、２、３、又は４を表し；
Ｚは、直接結合、ＮＲ５、又はＯを表し；式中、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ａｒ１，（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ１、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）は、１つ以上のＣＨ２基上で、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｏ−Ａｒ２、ＮＲ６−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、フルオロ、ヒドロキシ、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されており；
各Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に、フェニル、ピラゾリル、又はピリジニルを表し；式中、前記フェニル、ピラゾリル、又はピリジニルは、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、
Ｃ１〜４アルキルオキシ、フルオロ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよく；
各Ｒ６は、独立に、水素、又はフルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素又はＣ１〜４アルキルである）；
並びに、その薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物に関する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法及びそれらを含む医薬組成物にも関する。
本化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでγ−セクレターゼ活性を調節することが判明し、従って、ＡＤ、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症及びβアミロイドに関連する認知症、好ましくはＡＤ及びβアミロイドの病状を有する他の障害（例えば、緑内障）の治療又は予防に有用となり得る。
式（Ｉ）の化合物の前述の薬理学に鑑みて、それらは医薬として使用するのに好適となり得るということになる。
より詳細には、本化合物は、ＡＤ、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群の治療又は予防に好適となり得る。
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
ここで、本発明をさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様をより詳細に記載する。そのように記載される各態様は、特記しない限り、他の任意の１つ又は複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であると示されている任意の特徴を、好ましい又は有利であると示されている他の任意の１つ又は複数の特徴と組み合わせることができる。
本発明の化合物について記載する場合、使用する用語は、特記しない限り、以下の定義に従って解釈されるものとする。
本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子又は基の１個以上の水素、特に１〜４個の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを意味するが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離及び治療薬への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
基又は基の一部としての「ハロ」という用語は、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを総称するものとする。
基又は基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜４の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は、直鎖であっても又は分岐鎖であってもよく、本明細書に示すように置換されていてもよい。本明細書で炭素原子の後に下付き文字が使用されている場合、下付き文字は、当該基が含有し得る炭素数を指す。Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する全ての直鎖又は分岐アルキル基を含み、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）等を含む。
基又は基の一部としての「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は、式ＯＲｂ（式中、ＲｂはＣ１〜４アルキルである）を有する基を指す。好適なＣ１〜４アルキルオキシの非限定例としては、メチルオキシ（メトキシとも称する）、エチルオキシ（エトキとも称するシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
「シクロＣ３〜７アルキル」という用語は、単独でも組み合わせても、３から７個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を意味する。好適なシクロＣ３〜７アルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがある。
本発明の化合物の化学名は、ケミカルアブストラクツサービスにより合意された命名規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ リリース１２．００ 製品バージョン１２．０１；ビルド ３３１０４、２００９年５月２７日）により生成された。互変異性形態の場合、描写された互変異性形態の名前が生成された。描写されない他の互変異性形態も本発明の範囲に含まれることは明らかであろう。
本明細書の上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物を含むものとする。
本明細書の上記及び下記における「立体異性体」、「立体異性体の形態」、又は「立体化学的な異性体の形態」という用語は、互換的に使用される。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体及びその互変異性体を、純粋な立体異性体として、又は２つ以上の立体異性体の混合物のいずれかとして含む。
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１組の鏡像異性体の１：１混合物が、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置になりうる。二価の環式の（部分的に）飽和の基にある置換基は、ｃｉｓ配置又はｔｒａｎｓ配置のいずれかを有しうる。例えば、化合物が二置換されたシクロアルキル基を含む場合、置換基は、ｃｉｓ配置又はｔｒａｎｓ配置になりうる。したがって、本発明は、化学的に可能な場合はいつでも、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、及びこれらの混合物を含む。
絶対配置は、カーン−インゴルド−プレログ・システムに従って明記される。不斉原子での配置はＲ又はＳで明記される。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（−）で示すことができる。
特定の立体異性体が同定されるとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、ｃｉｓと明記されるとき、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、その互変異性体の形態でも存在することがある。そのような形態は、上記の式に明示されてはいないが、本発明の範囲に含まれるものとする。
治療に使用される場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造又は精製に使用される可能性がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
前述及び後述の薬学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、好都合には、塩基の形態をこのような適切な酸で処理することにより得ることができる。適切な酸には、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸；又は、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、及びパモ酸等の有機酸が含まれる。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することによりそれらの無毒性の金属又はアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリンなどの一級、二級及び三級脂肪族及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、並びに、アミノ酸との塩、例えば、アルギニン及びリシン等のとの塩が含まれる。逆に、塩の形態は、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物及び溶媒付加形態、並びにその塩を含む。このような形態の例としては、例えば、水和物、及びアルコール和物等がある。
後述の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の分割法に従って互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態の分離方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学異性体の形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学異性体の形態から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法には、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。
本願の枠内で、本発明の化合物は、本質的に、その化学元素の全ての同位体の組合せを含むものとする。本願の枠内で、化学元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して言及する場合、この元素の全ての同位体及び同位体の混合物を含む。例えば、水素について言及する場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ及びこれらの混合物を指すものと理解される。
従って、本発明の化合物は、１種以上の非放射性原子がその放射性同位体の１種で置換された、放射標識化合物とも称される放射性化合物を含む、１種以上の元素の１種以上の同位体及びこれらの混合物を有する化合物を本質的に含む。「放射標識化合物」という用語は、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）の任意の化合物又はその薬学的に許容される塩も意味する。例えば、化合物は陽電子又はγ線を放射する放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド結合法では、３Ｈ原子又は１２５Ｉ原子が置換され得る最適な原子である。画像化では、最も一般的に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射性同位体は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎであり、これらは全て加速器で生成され、それぞれ２０分（ｍｉｎ）、１００分、２分及び１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いため、それらの製造現場に加速器を有する施設でそれらを使用することでしか実現できず、従ってそれらの使用が制限される。これらの中で最も広く使用されるのは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ及び１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの生成、単離及び分子への組み込みは当業者に公知である。
特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、イオウ、酸素及びハロゲンからなる群から選択される。特に、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形である「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、特記しない限り、複数の指示対象も含むのもとする。例えば、「１種の化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１種の化合物又は２種以上の化合物を意味する。
本明細書で使用される「式（Ｉ）の複数の化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」という用語が、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物も網羅することを理解されたい。
前述の用語及び本明細中で使用する他の用語は、当業者に十分理解される。
ここで、本発明の化合物の好ましい特徴について記載する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、又はＨｅｔ２であり；
Ａ３が、ＣＲ４ｃ又はＮであり；式中、Ｒ４ｃが、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２が、それぞれ独立に、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）又は（ｂ−２）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ− （ｂ−２）；
ｍが、２、３、又は４を表し；
Ｚが、直接結合、ＮＲ５、又はＯを表し；式中、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ａｒ１、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ１、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｏ−Ａｒ２、ＮＲ６−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、フルオロ、ヒドロキシ、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されており；
各Ａｒ１及びＡｒ２が、独立に、フェニル又はピリジニルを表し；式中、前記フェニル又はピリジニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよく；
各Ｒ６が、独立に、水素、又はフルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ８が、独立に、水素又はＣ１〜４アルキルである；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＨ又はＮであり；Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、又はＨｅｔ２であり；
Ａ３が、ＣＲ４ｃ又はＮであり；式中、Ｒ４ｃが、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２が、それぞれ独立に、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
Ｙが、Ｎ又はＣＲａであり；式中、Ｒａが、水素、ハロ、又は１つのヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）又は（ｂ−２）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ− （ｂ−２）；
ｍが、２、３、又は４を表し；
Ｚが、直接結合、ＮＲ５、又はＯを表し；式中、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ａｒ１，（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ１、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｏ−Ａｒ２、ＮＲ６−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、フルオロ、ヒドロキシ、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されており；
各Ａｒ１及びＡｒ２が、独立に、フェニル、ピラゾリル、又はピリジニルを表し；式中、前記フェニル、ピラゾリル、又はピリジニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、
Ｃ１〜４アルキルオキシ、フルオロ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよく；
各Ｒ６が、独立に、水素、又はフルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ８が、独立に、水素又はＣ１〜４アルキルである；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルオキシ及びハロからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、又はシアノであり；
Ａ３が、ＣＲ４ｃ又はＮであり；式中、Ｒ４ｃが、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２が、それぞれ独立に、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
Ｙが、Ｎ又はＣＲａであり；式中、Ｒａが、水素、ハロ、又は１つのヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）又は（ｂ−２）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ− （ｂ−２）；
ｍが、２、３、又は４を表し；
Ｚが、直接結合、ＮＲ５、又はＯを表し；式中、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、フルオロ、ヒドロキシ、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されており；
各Ａｒ２が、独立に、フェニル、ピラゾリル、又はピリジニルを表し；式中、前記フェニル、ピラゾリル、又はピリジニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、
Ｃ１〜４アルキルオキシ、フルオロ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよく；
各Ｒ７が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ８が、独立に、水素又はＣ１〜４アルキルである；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、又はＨｅｔ２であり；
Ａ３が、ＣＲ４ｃ又はＮであり；式中、Ｒ４ｃが、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２が、それぞれ独立に、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）又は（ｂ−２）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ− （ｂ−２）；
ｍが、２、３、又は４を表し；
Ｚが、直接結合、ＮＲ５、又はＯを表し；式中、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ａｒ１、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ１、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、１又は２つのＡｒ２置換基により置換されており；特に、式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されており；
各Ａｒ１及びＡｒ２が、独立に、フェニル又はピリジニルを表し；式中、前記フェニル又はピリジニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよく；
各Ｒ７が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ８が、独立に、水素又はＣ１〜４アルキルである；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素、又はＣ１〜４アルキルオキシ及びハロからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、又はＨｅｔ２であり；特に、式中、Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシ、又はシアノであり；
Ａ３が、ＣＨ又はＮであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２が、それぞれ独立に、ピリジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つのＣ１〜４アルキル置換基により任意に置換されていてよく；
Ｙが、Ｎ又はＣＲａであり；式中、Ｒａが、水素、ハロ、又は１つのヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
ｍが、２又は３を表し；
Ｚが、直接結合、ＮＲ５、又はＯを表し；式中、Ｒ５がＣ１〜４アルキルであり；
式中、（ｂ−１）が、１つのＣＨ２基上で、Ａｒ２、ヒドロキシ、及びＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されており；
各Ａｒ２が、独立に、フェニル又はピラゾリルを表し；式中、前記フェニル又はピラゾリルが、ハロ、シクロＣ３〜７アルキル、
Ｃ１〜４アルキルオキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
１、２、又は３つのフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４つの置換基により置換されていてよい；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；特に、Ｒ３が、シアノ及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、又はＨｅｔ２であり；
Ａ３が、ＣＨ又はＮであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２が、それぞれ独立に、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）又は（ｂ−２）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ− （ｂ−２）；
ｍが、２、３、又は４を表し；
Ｚが、直接結合、ＮＲ５、又はＯを表し；式中、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ａｒ１、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ１、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｏ−Ａｒ２、ＮＲ６−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、フルオロ、ヒドロキシ、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されており；
各Ａｒ１及びＡｒ２が、独立に、フェニル又はピリジニルを表し；式中、前記フェニル又はピリジニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよく；
各Ｒ６が、独立に、水素、又はフルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ８が、独立に、水素又はＣ１〜４アルキルである；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、又はＨｅｔ２であり；
Ａ３が、ＣＨ又はＮであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２が、それぞれ独立に、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）又は（ｂ−２）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ− （ｂ−２）；
ｍが、２、３、又は４を表し；
Ｚが、直接結合、ＮＲ５、又はＯを表し；式中、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ａｒ１、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ１、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、１又は２つのＡｒ２置換基により置換されており；特に、式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されており；
各Ａｒ１及びＡｒ２が、独立に、フェニル又はピリジニルを表し；式中、前記フェニル又はピリジニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよく；
各Ｒ７が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ８が、独立に、水素又はＣ１〜４アルキルである；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；特に、Ｒ３が、シアノ及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ３が、ＣＨ又はＮであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１が、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）又は（ｂ−２）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ− （ｂ−２）；
ｍが、２、３、又は４を表し；
Ｚが、直接結合、ＮＲ５、又はＯを表し；式中、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ａｒ１、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ１、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つのＣＨ２基上で、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｏ−Ａｒ２、ＮＲ６−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、ヒドロキシ、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基により置換されており；特に、式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されており；
Ａｒ１及びＡｒ２が、それぞれ独立に、フェニル又はピリジニルを表し；式中、前記フェニル又はピリジニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよく；
各Ｒ６が、独立に、水素、又はフルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ８が、独立に、水素又はＣ１〜４アルキルである；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；特に、Ｒ３が、シアノ及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ３が、ＣＨ又はＮであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１が、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；特にＣＨであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
ｍが、２、３、又は４を表し；
Ｚが、直接結合又はＯを表し；
式中、（ｂ−１）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されており；
Ａｒ２が、フェニル又はピリジニルを表し；特に、フェニルを表し；式中、前記フェニル又はピリジニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよく；
各Ｒ７が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ８が、独立に、水素又はＣ１〜４アルキルである；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；特に、Ｒ３が、シアノ及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ３が、ＣＨ又はＮであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１が、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
ｍが、２、３、又は４を表し；
Ｚが、直接結合又はＯを表し；
式中、（ｂ−１）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されており；
Ａｒ２が、フェニル又はピリジニルを表し；特に、フェニルを表し；式中、前記フェニル又はピリジニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されており；
各Ｒ７が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ８が、独立に、水素又はＣ１〜４アルキルである；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；特に、Ｒ３が、シアノ及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ３が、ＣＨ又はＮであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１が、ピリジニル、イミダゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つのＣ１〜４アルキル置換基により置換されており；
Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；特に、ＣＨであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
ｍが、２又は３を表し；
Ｚが、直接結合又はＯを表し；
式中、（ｂ−１）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されており；
Ａｒ２が、ハロ、１、２、又は３つのフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、及び
１、２、又は３つのフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されているフェニルを表す；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、メトキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；特に、Ｒ３が、シアノ及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素又はメトキシであり；
Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素又はメトキシであり；
Ａ３が、ＣＨ又はＮであり；
但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
Ｈｅｔ１が、４−ピリジニル、１−イミダゾリル、及び４−ピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つのメチル置換基により置換されており；
Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；特にＣＨであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
ｍが、２又は３を表し；
Ｚが、直接結合又はＯを表し；
式中、（ｂ−１）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されており；
Ａｒ２が、クロロ、フルオロ、３つのフルオロ置換基により任意に置換されているメチル、及び
３つのフルオロ置換基により任意に置換されているメトキシ
からなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されているフェニルを表す；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３がシアノであり；
Ａ１がＣＲ４ａであり；式中、Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルオキシであり；特に、式中、Ｒ４ａがメトキシであり；
Ａ２がＣＨであり；
Ａ３がＣＨであり；
ＹがＣＨであり；
ＸがＣＨであり；
Ｒ１とＲ２とが共に、二価の基−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ（Ａｒ２）−を形成し、
Ａｒ２がフェニルを表し；式中、前記フェニルが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されている；
式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
本発明の他の実施形態は、下記の制限の１つ以上、好ましくは全てが当てはまる、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかに言及されたその部分群に関する：
（ｉ）Ｒ３がシアノであり；
（ｉｉ）Ａ１がＣＲ４ａであり；式中、Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルオキシであり；特に、式中、Ｒ４ａがメトキシであり；
（ｉｉｉ）Ａ２がＣＨであり；
（ｉｖ）Ａ３がＣＨである。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し；式中、（ｂ−１）が、他の実施形態のいずれかに定義されるとおりに置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかに言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し；式中、（ｂ−１）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかに言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲ２とが共に、式−（ＣＨ２）４−又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、式中、二価の基が、他の実施形態のいずれかにおける二価の基に対して定義された置換基により置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲ２とが共に、式−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ５−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、式中、二価の基が、他の実施形態のいずれかにおける二価の基に対して定義された置換基により置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲ２とが共に、式−（ＣＨ２）３−ＣＨ（Ａｒ２）−又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ（Ａｒ２）−を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成する、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲ２とが共に、式−（ＣＨ２）３−ＣＨ（Ａｒ２）−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ（Ａｒ２）−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（ＯＨ）（Ａｒ２）−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ａｒ２）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ａｒ２）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ５−ＣＨ（Ａｒ２）−、又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ（Ａｒ２）−を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成する、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲ２とが共に、式−（ＣＨ２）３−ＣＨ（Ａｒ２）−又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ（Ａｒ２）−を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し；式中、Ａｒ２が、ハロ、１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１又は２つの置換基により置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）又は（ｂ−２）、特に（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し；式中、二価の基が、他の実施形態のいずれかにおいて定義された置換基により置換されており；
ｍが、２、３、又は４を表し；
Ｚが、直接結合又はＯを表す、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｚが、直接結合又はＯを表し；特に直接結合を表す、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、ＺがＯを表す、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａ１がＣＲ４ａであり；式中、Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルオキシであり；特に、式中、Ｒ４ａがメトキシである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されており；
特に、式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、１又は２つのＡｒ２置換基により置換されており；
さらに特に、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つのＣＨ２基上で、１又は２つのＡｒ２置換基により置換されており；
なおさらに特に、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されており；
特に、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、１又は２つのＡｒ２置換基により置換されており；
なおさらに特に、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されており；
各Ａｒ１及びＡｒ２が、独立に、フェニルを表し；式中、前記フェニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、及び
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよい、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されており；
特に、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、１又は２つのＡｒ２置換基により置換されており；
なおさらに特に、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されており；
各Ａｒ１及びＡｒ２が、独立に、オルト位で１つの置換基により、他の位置のいずれかで任意に１つの置換基により置換されているフェニルを表し；フェニル基上の置換基が、ハロ、１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、各Ａｒ１及びＡｒ２が、特にＡｒ２が、独立に、オルト位で１つの置換基により、他の位置のいずれかで任意に１つの置換基により置換されているフェニルを表し；フェニル基上の置換基が、ハロ、１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
Ａ２がＣＨ又はＮである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、各Ａｒ１及びＡｒ２が、特にＡｒ２が、独立に、オルト位で１つのメチル又はトリフルオロメチル置換基により、他の位置のいずれかで任意に、ハロ、１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基により置換されているフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、各Ａｒ１及びＡｒ２が、特にＡｒ２が、独立に、オルト位で１つのトリフルオロメチル置換基により、他の位置のいずれかで任意に、ハロ、１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、及び１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基により置換されているフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、各Ａｒ１及びＡｒ２が、特にＡｒ２が、独立に、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びトリフルオロメチルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されているフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、各Ａｒ１及びＡｒ２が、特にＡｒ２が、独立に、フェニル又はピリジニルを表し；式中、前記フェニル又はピリジニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、各Ａｒ１及びＡｒ２が、特にＡｒ２が、独立に、フェニルを表し；式中、前記フェニルが、ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
フルオロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒ２が、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメチルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されているフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素である、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２が、それぞれ独立に、ピリジニル、イミダゾリル、及びピラゾリルから；特に、４−ピリジニル、１−イミダゾリル、及び４−ピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；
式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく、特に１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔ１が、ピリジニル、イミダゾリル、及びピラゾリルから；特に、４−ピリジニル、１−イミダゾリル、及び４−ピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；
式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ３が、シアノ及びＨｅｔ１からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、ＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、ＸがＣＨである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、ＸがＮである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
本発明の他の実施形態は、「１つ以上のＣＨ２基上で」という表現が、「１又は２つのＣＨ２基上で」に制限された；特に「１つのＣＨ２基上で」に制限された、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその部分群に関する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択される：
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン．２ＨＣｌ、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
４−メトキシ−２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［５，６−ジヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
５，６−ジヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−［８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メチルフェニル）−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−［８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［５，６−ジヒドロ−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メチルフェニル）−２−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−８−（２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン．ＨＣｌ、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−８−（２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル．ＨＣｌ、
２−［８−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−８−（２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
２−［８−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｒ又はＳ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｓ又はＲ）、
２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−メタノール、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｒ又はＳ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｓ又はＲ）、
３−フルオロ−２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（２−エチル−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｒ又はＳ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｓ又はＲ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｒ又はＳ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｓ又はＲ）、
５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メトキシフェニル）−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｒ又はＳ）、
５，６，７，８−テトラヒドロ−８−（２−メトキシフェニル）−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｓ又はＲ）、
３−フルオロ−２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
３−フルオロ−２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｒ又はＳ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｓ又はＲ）、
８−［４−フルオロ−２−（１−メチルエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｒ又はＳ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｓ又はＲ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
８−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
８−（２−エチル−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｒ又はＳ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｓ又はＲ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｒ又はＳ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｒ又はＳ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｓ又はＲ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｒ又はＳ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［５，６−ジヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｒ又はＳ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｓ又はＲ）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−（４，５−ジフルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
２−［５，６−ジヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［５，６−ジヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−（５，６−ジヒドロ−５−フェニル−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［５，６−ジヒドロ−８−［２−（メトキシメチル）フェニル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
４−メトキシ−２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−（メトキシメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（２−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［９−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ，９Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（２−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（２−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（２−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（２−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（２−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［５，６−ジヒドロ−８−［２−（メトキシメチル）フェニル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［５，６−ジヒドロ−８−［２−（メトキシメチル）フェニル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
４−メトキシ−２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−（メトキシメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
４−メトキシ−２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［２−（メトキシメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［５，６−ジヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［５，６−ジヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［９−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ，９Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［９−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ，９Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［９−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
４−メトキシ−２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、４−メトキシ−２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
４−メトキシ−２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
４−メトキシ−２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−８−［３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
４−エトキシ−２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−［８−（２−シクロプロピルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｒ又はＳ）、
２−［８−（２−シクロプロピルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｓ又はＲ）、
２−［５，６−ジヒドロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択される：
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び
５，６−ジヒドロ−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物。
好ましい化合物は、化合物８及び３７、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物である。
好ましい化合物は、化合物４１、４４、及び５０、その互変異性体、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物である。
好ましい化合物は、化合物４１、４４、及び５０である。
前述の興味深い実施形態の可能な組合せは全て、本発明の範囲内に包含されるものと見なされる。
化合物の製造
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその部分群の製造方法も包含する。記載する反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基が最終生成物中に所望される場合、望ましくないそれらの反応への関与を回避するために、反応性官能基を保護することが必要な場合がある。通常の保護基を標準的な実施に従って使用することができ、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物及びその部分群は、後述の一連の工程により製造することができる。それらは、一般に、市販されている又は当業者に明らかな標準的手段により製造される出発物質から製造される。本発明の化合物は、有機化学の当業者が一般的に使用する標準的合成方法を使用して製造することもできる。
いくつかの典型的な実施例の全般的な調製が以下に示される。当業者は、以下に記載される実験手順における全般的調製が式（ｂ−１）を有する−Ｒ１−Ｒ２−に対して例示される場合、類似の反応プロトコルが、−Ｒ１−Ｒ２−に対して式（ｂ−２）を有する対応する化合物の調製に利用でき；保護されていない化合物に関して記載される反応のほとんどに対して同じことが有効であり；類似の反応プロトコルが、対応する保護された化合物に利用できることを認識するだろう。
実験手順１ａ
ここで式（Ｉ−ａ）の化合物と称される、ＸがＮである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）の中間体と式（ＩＩＩ−ａ１）の中間体との鈴木反応から出発して調製できるが、式中、ＰＧは保護基であり、Ｂ（ＯＲ９）（ＯＲ１０）はボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はピナコールエステルなどのその対応するボロン酸エステルを意味する。この第１工程の後、式（ＩＶ−ａ１）の中間体が得られる。第２工程において、（ＩＶ−ａ１）の脱保護反応が実施されて、式（Ｉ−ａ）の化合物が得られる。スキーム１ａにおいて、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義され、他の変数は全て上述の通り定義される。
実験手順１ｂ
ここで式（Ｉ−ａ１）の化合物と称される、Ｒ３がシアノ又はＨｅｔ１であるＲ３ａに限定される式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）の中間体と式（ＩＩＩ−ａ２）の中間体との鈴木反応から出発して調製でき、式中、ＰＧは保護基であり、Ｂ（ＯＲ９）（ＯＲ１０）は、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はピナコールエステルなどのその対応するボロン酸エステルを意味する。この反応は式（ＩＶ−ａ２）の中間体を与える。式（ＩＶ−ａ２）の中間体は、脱保護反応と、それに続くアリール−若しくはアルキル−ボロネートによる鈴木反応、又は当業者に公知であるパラジウム若しくは銅に触媒される反応、例えばローゼンムント・フォンブラウン反応、シアン化亜鉛の存在下のパラジウムに触媒されるシアノ化、及びブッフバルト・ハートウィッグカップリングによるＲ３ａを導入するカップリング反応により、式（Ｉ−ａ１）の中間体に変換できる。スキーム１ｂにおいて、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義され、Ｒ３ａはシアノ又はＨｅｔ１であると定義される。他の変数は全て上述の通り定義される。
スキーム１ｂにおける鈴木反応は、Ｒ３ａがＣ１〜４アルキルオキシである式（Ｉ−ａ１）の化合物の調製にも利用できる。これらの化合物を得るには、出発物質として、（ＩＩＩ−ａ２）の代わりに（ＩＩＩ−ａ３）を使用しなければならない。
実験手順２
ここで（Ｉ−ｂ１）と称される、
Ｙが、ＣＨ、ＣＦ、又はＮであり；
ＸがＮであり；
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）−（ｂ−１）；
式中、Ｚが、直接結合、ＮＲ５、又はＯであり；かつ
Ｒ１６ａが、水素、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
或いは、Ｚが直接結合であるという条件で、Ｒ１６ａが、ヒドロキシ、ＯＡｒ２、又はＮＲ６Ａｒ２をさらに表す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−ｂ）の中間体と式（ＶＩ）の適切な中間体との反応から出発して調製でき、式（ＶＩＩ−ｂ）の中間体を与える。反応は、例えばＮ２雰囲気などの保護雰囲気下で実施できる。反応は、典型的には、例えばメタノールなどの有機溶媒中で実施される。任意に、反応は、例えばイミダゾールなどの塩基の存在下で実施される。得られた中間体（ＶＩＩ−ｂ）は、アリール−若しくはアルキル−ボロネートによる鈴木反応、又は当業者に公知であるパラジウム若しくは銅に触媒される反応、例えば、ローゼンムント・フォンブラウン反応、シアン化亜鉛の存在下でのパラジウムに触媒されるシアノ化、及びブッフバルト・ハートウィッグカップリングにより式（Ｉ−ｂ１）の中間体に変換できる。或いは、式（Ｉ−ｂ１）の化合物は、上述のものに類似の条件下で、すでに所望の残基Ｒ３を適所に有する式（Ｖ−ｃ）の中間体と式（ＶＩ）の適切な中間体との環化により、単一工程で調製できる。スキーム２において、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義される。
実験手順３
ここで式（Ｉ−ｂ２）の化合物と称される、ＹがＣＨでありＸがＮである式（Ｉ）の化合物は、水及び例えば塩化カリウムなどの塩の存在下、ＤＭＦなどの好適な不活性溶媒中で、式（ＩＩ−ｂ）の中間体の分子内ヒドロアミノ化反応により調製できる。撹拌及びマイクロ波照射により、反応速度を上げることができる。
実験手順４
ここで式（Ｉ−ｃ）の化合物と称される、ＸがＣＨである式（Ｉ）の化合物は、ＰＧが保護基である式（ＶＩＩＩ）の中間体と式（ＩＸ）の中間体との縮合反応から出発して式（Ｘ）の中間体を与え、それに続いて、式（Ｘ）の中間体の式（Ｉ−ｃ）の化合物への脱保護反応により調製できる。縮合は、典型的には、例えばエタノールなどの有機溶媒中で実施できる。任意に、反応は、例えばＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で実施される。或いは、類似の合成シーケンスが、構造（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体に適用できる：いわゆる中間体（Ｘ−ａ）は、その後、所望の複素環による銅に触媒される反応又はシアン化亜鉛によるパラジウムに触媒される反応により、又は好適なホウ素誘導体による鈴木反応のいずれかにより中間体（Ｘ）に変換できる。
いくつかの場合で、反応シーケンスは、未保護の中間体に対しても同様に実施できる。この場合、中間体（Ｘ）は合成されない。ハロがＣｌである場合、ヨウ化ナトリウム及びアセトンを使用するインサイチュのフィルケンシュタイン反応により、反応の結果が向上することがある。スキーム４において、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義される。
実験手順５
ここで式（ＩＩ−ａ１）の中間体と称される、
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）−（ｂ−１）；
ＺがＯであり；かつ
式中、置換基Ｒ１６ｃが、水素、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルで存在する、式（ＩＩ−ａ）の中間体は、以下でスキーム５に述べられるとおり調製できる。式（ＸＩ）の中間体と、ＰＧが保護基である式（ＸＩＩ）のアルキル化剤との反応は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を生み出す。（ＸＩＩＩ）のリチウム−ハロゲン交換、例えば、−５０℃より低い温度でのｎ−ＢｕＬｉによる（ＸＩＩＩ）の処理、それに続く式（ＸＩＶ−ａ）の中間体によるクエンチにより、式（ＸＶ）の中間体を与える。式（ＸＶ）の中間体を脱保護すると、式（ＸＶＩ）の中間体を与える。この中間体は、例えばパラトルエン−スルホン酸などの酸性媒体中で、還流温度のトルエン又はキシレンなどの好適な溶媒中で（ディーン・スターク条件）、分子内環化（脱水）することができ、必要とされる式（ＩＩ−ａ１）の中間体を与える。保護基ＰＧは、例えばテトラヒドロピラニル基など、公知の技術に従って選択し、中間体（ＸＶ）に至る工程の反応条件に耐えるようにしなくてはならない。中間体（ＸＶＩ）を与える脱保護条件は、当分野に公知である手順に従って実施できる。
Ｒ１６ｃが（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２又はＣ１〜４アルキルカルボニルである場合、カルボニル基が保護基によりブロックされる必要があることを、当業者は認識するだろう。反応の後、保護されたカルボニル基を脱保護できる。
スキーム５において、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義され、他の変数は全て上述の通り定義される。
実験手順６
Ｚが直接結合であり；
ｍが３であり；かつ
式中、置換基Ｒ１６ｄがＡｒ２又はＣ１〜４アルキルで存在する式（ＩＩ−ａ）の中間体は、スキーム６に従って調製できる。式（ＸＶＩＩ）の中間体と、例えばアルコキシカルボニルイソチオシアネートなどのアルコキシカルボニルイソチオシアネート中間体の反応は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を生み出す。式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をヒドロキシルアミンにより処理すると、式（ＸＩＸ）の中間体を与える。式（ＸＩＸ）の中間体は、鈴木反応により式（ＸＸＩ）の中間体に変換できる。式（ＸＸＩ）の中間体の還元的水素化による還元により、式（ＸＸＩＩ）の中間体が生じる。この式（ＸＸＩＩ）の中間体は、当業者に公知である典型的な条件を利用して、必要とされる式（ＩＩ−ａ２）の中間体に変換できる。スキーム７において、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義され、Ｒ１１はＣ１〜４アルキルであり、Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）は、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はピナコールエステルなどのその対応するボロン酸エステルを意味する。他の変数は全て上述の通り定義される。
Ｒ１６ｄがＮＲ６−Ａｒ２である式（ＩＩ−ａ２）の中間体は、式（ＸＸ）の中間体が式（ＸＸ−ａ）の中間体に代わり、ブッフバルト条件下で反応するスキーム７に記載されたものに類似の反応プロトコルにより調製できる。
同様に、Ｒ１６ｄがＯＡｒ２である式（ＩＩ−ａ２）の中間体は、パラジウム系反応により調製できる。
スキーム６に記載のものに類似の反応プロトコルを利用して、Ｒ１６ｄが水素である式（ＩＩ−ａ２）の化合物を調製できる。この場合、２−アミノピリジンが出発物質として使用される。
実験手順７
ハロが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義される式（Ｖ−ｂ）の中間体は、以下に述べるスキーム７の通りに調製できる。式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、国際公開第２００５／０８５２４５号パンフレットに記載の教示及びライセルトインドール合成（Ｒｅｉｓｓｅｒｔ，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ １８９７，３０，１０３０）に従い、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体から出発して調製できる。或いは、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶ）の中間体から出発して、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，５２９８−５３１０及び国際公開第２０１０／０６５３１０号パンフレットに従って２工程で調製することもできる。式（ＸＸＶＩＩ）の中間体をヒドラジンと反応させると、必要とされる式（Ｖ−ｂ）の中間体を与える。或いは、中間体（Ｖ−ｂ）は、ペプチドカップリング試薬、例えばＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）などの存在下で、（ＸＬＩＩ）などの酸とヒドラジンとの反応により１工程で得ることもできる。スキーム７において、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義され、Ｒ１４はＣ１〜４アルキルであり、他の変数は全て上記と同様に定義される。
或いは、シアノ又はＨｅｔ１である残基Ｒ３ａがすでに所定の場所にある式（Ｖ−ｃ）の中間体は、スキーム７ａで以下に述べられるとおり調製できる。Ｒ３ａ＝Ｈｅｔ１では、中間体（ＸＸＩＩＩ）は、例えば、ハロゲンの所望の複素環による置換などの、当業者に公知である方法により中間体（ＸＸＩＩＩ−ａ）に変換できる。次いで、中間体（ＸＸＩＩＩ−ａ）は、スキーム７に報告されたものに類似の合成シーケンスを受けて、中間体（Ｖ−ｃ）を生み出すことができる。
中間体（Ｖ−ｃ）は、中間体（ＸＸＶＩＩ）におけるハロ基をＲ３ａ＝シアノに交換しても得ることができる。これは、例えば、シアン化亜鉛及びパラジウム触媒の存在下での触媒的なシアノ化により達成できる。次いで、中間体（ＸＸＶＩＩ−ａ）は、スキーム７に報告されたものに類似の合成シーケンスにより中間体（Ｖ−ｃ）に変換できる。当業者は、インドール窒素の保護が必要になりうることに気づくだろう。スキーム７ａにおいて、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
実験手順８
ここで（ＶＩ−ａ）と称される、Ｚが直接結合である式（ＶＩ）の中間体は、以下でスキーム８に述べられるとおり調製できる。式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を式（ＸＸＩＸ）のアルキル化剤と反応させると、式（ＸＸＸ）の中間体が生じる。この中間体を、当業者に公知である典型的な反応条件を利用して、式（ＶＩ−ａ）の中間体に変換できる。スキーム８において、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義され、他の変数は全て先に定義されたとおりである。
実験手順９
ここで（ＶＩ−ｂ）と称される、ＺがＯである式（ＶＩ）の中間体は、スキーム９に従って調製できる。式（ＸＩＶ−ｂ）の中間体を式（ＸＸＸＩ）のジアルコキシ剤（ｄｉａｌｋｏｘｙ ａｇｅｎｔ）と反応させると、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体が生じる。この中間体を、例えばヨウ化亜鉛などの好適な触媒の存在下で、トリメチルシリルシアニドと反応させ、それに続いて脱保護反応を行うと、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を与える。式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を、例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）などのハロゲン化剤により処理すると、式（ＸＸＸ−ｂ）の中間体が生じる。この中間体は、当業者に公知である典型的な反応条件を利用して式（ＶＩ−ｂ）の中間体に変換できる。スキーム９において、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義され、他の変数は全て上記と同様に定義される。Ｒ１６ｂは、水素、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルである。
当業者は、カルボニル基が保護基によりブロックされる必要がありうることに気づくだろう。それらは、反応後に脱保護できる。
実験手順１０
式（ＩＩ−ｂ）の中間体は、以下でスキーム１０に述べるとおり、式（ＩＩ−ａ）の中間体から出発して調製できる。式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＩＩ−ａ）の中間体から、当業者に公知である典型的な反応条件を利用して薗頭反応により、それに続いて脱保護反応により調製できる。式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＶ）の中間体との別な薗頭反応により式（ＩＩ−ｂ）の中間体に変換できる。スキーム１０において、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義され、他の変数は全て上記と同様に定義される。
実験手順１１
ＰＧが保護基である式（ＶＩＩＩ）の中間体は、スキーム１１で以下に述べるとおり調製できる。当業者に公知である典型的な反応条件を利用して、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体の保護とそれに続くスティル反応により、式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体が生じる。この中間体は、例えばＮ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤を利用して式（ＶＩＩＩ）の中間体に変換できる。スキーム１１において、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義され、Ｒ１５はアルキルであり、他の変数は全て上記と同様に定義される。
或いは、ここで中間体（ＶＩＩＩ−ｂ）と称される、Ｒ３ｂが、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１、又はＣｌ、Ｂｒ、若しくはＩなどのハロゲンである式（ＶＩＩＩ）の中間体は、エステル（ＸＸＸＶＩＩＩ）から出発して４工程の合成により調製できる。第１の工程では、エステルは、例えば中間体を水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）などの水酸化物の存在下で処理することなどの標準的な条件を利用して加水分解を受けることができる。第２の工程では、エステルは、例えば塩化オキサリルなどの好適な試薬を利用して、対応するアシルクロリドに変換されるはずである。そのように得られた中間体（ＸＬ）は、次に、トリメチルシリルジアゾメタンにより処理され、それに続いて臭化水素酸により処理されて、ハロがＢｒである中間体（ＶＩＩＩ）を与えることができる。中間体エステル（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、クロロアセテートクライゼン反応（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ ２０００，６，９０２）を受けて、ハロがＣｌである中間体（ＶＩＩＩ）を１工程で与えることもできる。スキーム１１ａは合成経路をまとめるものであり；ＰＧは、インドールの好適な保護基であり、Ｒ３ｂは、シアノ、Ｈｅｔ１、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩである。
実験手順１２
ここで式（ＩＸ−ａ）の中間体と称される、
Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）−（ｂ−１）；
Ｚが、直接結合又はＯであり；かつ
式中、置換基Ｒ１６ｅが、水素、Ａｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、又は１つ以上のフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルで存在し；
或いは、Ｚが直接結合であるという条件で、Ｒ１６ｅが、ヒドロキシ、ＯＡｒ２、又はＮＲ６Ａｒ２をさらに表す式（ＩＸ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体と、例えばアンモニア（ＮＨ３）などのアンモニア源との縮合反応により調製できる。スキーム１２において、ハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであると定義され、他の変数は全て上記と同様に定義される。
実験手順１３
式（Ｖ−ｄ）の中間体は、スキーム１３に従って調製できる。式（ＸＬＩＶ）の中間体と、例えば、エチル２，２，２−トリクロロアセトイミデートなどのトリクロロアセトイミデート中間体との縮合により式（ＸＬＶ）の中間体が生じる。この中間体を、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又は１−［ビス−（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などのカップリング剤により活性化させ、例えばカルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの保護されたヒドラジン中間体と縮合させ、それに続いて脱保護反応を行うと、必要とされる式（Ｖ−ｄ）の中間体を与える。スキーム１３において、変数は全て上記と同様に定義される。
実験手順１４
ＹがＣＦである式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体は、中間体エステル（ＸＬＶＩ）から出発して、例えば国際公開第２０１０／０４５１８８号パンフレットに記載の条件などの公知のインドールフッ素化法により調製できる。次いで、中間体（ＸＬＶＩＩ）を、例えば、ヒドラジンとの反応により中間体（ＸＬＶＩＩＩ）に変換できる。スキーム１４において、ＹはＣＦであり、Ｒ１４は適切なアルキル鎖である。
出発物質は全て市販されているか、又は当業者により調製できる。
ＨＣｌ塩の形態の化合物を得るために、当業者に公知の幾つかの方法を使用することができる。通常の方法では、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥ又はＥｔ２Ｏに溶解することができ、その後、ＨＣｌの６Ｎ ２−プロパノール溶液、又はＨＣｌの１Ｎ Ｅｔ２Ｏ溶液を滴下することができる。通常、混合物を１０分間撹拌した後、生成物を濾別することができる。ＨＣｌ塩は、通常、減圧乾燥される。
必要な場合又は所望する場合、次の更なる工程のいずれか１つ以上を任意の順番で行うことができる：
式（Ｉ）の化合物、その任意の部分群、その付加塩、溶媒和物及び立体化学異性体の形態を、当該技術分野で公知の方法を使用して本発明のその他の化合物に変換することができる。
前述の方法で、中間化合物の官能基は保護基により遮断されることを必要とする場合があることが当業者には分かるであろう。中間化合物の官能基を保護基で遮断した場合、それらを反応工程後に脱保護することができる。
これら全ての調製物において、反応生成物は反応媒体から単離でき、必要であれば、例えば、抽出、結晶化、トリチュレーション、及びクロマトグラフィーなどの当分野に一般的に知られている方法によりさらに精製できる。特に、立体異性体は、例えば、どちらも日本国のダイセル化学工業株式会社から購入したＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（アミロース３，５ジメチル−フェニルカルバメート）又はＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳなどのキラルな固定相を使用してクロマトグラフ的に、又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により単離できる。
キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体及びそれらの塩の形態は、式（Ｉ）のキラル的に純粋な化合物の調製に特に有用である。また、中間体の鏡像異性体混合物は、対応する配置を持つ式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
薬理学
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ活性を調節することが判明した。従って、本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症及びβアミロイドに関連する認知症、好ましくはＡＤの治療又は予防に有用となり得る。
本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症及びβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患又は症状の治療又は予防に有用となり得る。
本明細書で使用する場合、「γ−セクレターゼ活性の調節」という用語は、γ−セクレターゼ複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する作用を指す。好ましくは、それは、ＡＰＰの全体的プロセシング速度は前記化合物を適用しない場合と本質的に同じままであるが、処理産物の相対量を変化させる、より好ましくは産生されるＡβ４２−ペプチドの量が減少するように処理産物の相対量を変化させる作用を指す。例えば、異なるＡベータ種を産生することができる（例えば、Ａベータ−４２の代わりに、Ａベータ−３８又は比較的短いアミノ酸配列を有する他のＡベータペプチド種）か、又は産物の相対量が異なる（例えば、Ａベータ−４０対Ａベータ−４２の比が変化する、好ましくは増加する）。
γ−セクレターゼ複合体はノッチタンパク質のプロセシングにも関与することが以前示された。ノッチは発生過程で極めて重要な役割を果たすシグナル伝達タンパク質である（例えば、Ｓｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９に概説されている）。治療におけるγ−セクレターゼ調節剤の使用に関して、想定される望ましくない副作用を回避するためにγ−セクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を妨げないことが特に有利であると思われる。γ−セクレターゼ阻害剤は、ノッチプロセシングの同時阻害による副作用を示すが、γ−セクレターゼ調節剤は、比較的小さく凝集性の低い形態のＡβ、即ち、Ａβ３８の産生を減少させることなく且つノッチプロセシングを同時阻害することなく、凝集性が高く神経毒性のある形態のＡβ、即ち、Ａβ４２の産生を選択的に減少させるという利点を有し得る。従って、γ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に対する作用を示さない化合物が好ましい。
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止又は停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
本発明は、医薬品として使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、γ−セクレターゼ活性の調節に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
本発明は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、及びβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患又は症状の治療又は予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
一実施形態では、前記疾患又は症状は好ましくはＡＤである。
本発明は、前記疾患の治療に使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
本発明は、前記疾患を治療又は予防するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
本発明は、γ−セクレターゼにより媒介される疾患又は症状を治療又は予防する、特に治療するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
本発明は、医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明は、前述の疾患症状のいずれか１つを治療又は予防する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明は、前述の疾患症状のいずれか１つを治療する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明では、下記の実施例で使用されるアッセイなどの好適なアッセイで測定する場合、Ａβ４２−ペプチドの産生を阻害するＩＣ５０値が１０００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、更により好ましくは２０ｎＭ未満である式（Ｉ）の化合物又はその任意の部分群が特に好ましい。
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、前述の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物の治療方法、又はヒトを含む温血動物がそれに罹患することを予防する方法が提供される。
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性体の形態並びにその薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、即ち、全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節し、その結果、産生されるＡβ４２−ペプチドの相対的量を減少させるための、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
本発明の化合物又は化合物の一部の利点は、高いＣＮＳ浸透性であると考えられる。
このような疾患を治療する当業者は、下記に示す試験結果から有効治療１日量を決定することができる。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より詳細には０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、更により好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。治療効果を達成するのに必要な、ここで有効成分とも称される本発明の化合物の量は、もちろん、個々の状況に即して、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び症状、並びに治療される特定の障害又は疾患に応じて変わり得る。
治療方法は、また、有効成分を１日当たり１〜４回摂取する投与計画で投与することを含んでもよい。これらの治療方法では、本発明の化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。後述のように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して公知の方法で製造される。
アルツハイマー病又はその症状を治療又は予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与されても、又は１種以上の追加の治療薬と併用投与されてもよい。併用療法には、式（Ｉ）の化合物と１種以上の追加の治療薬とを含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、並びに式（Ｉ）の化合物と各追加の治療薬をそれ自体の別々の医薬投与製剤として投与することが含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物と治療薬を錠剤若しくはカプセルなどの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与してもよく、又は各薬剤を別々の経口投与製剤として投与してもよい。
有効成分は単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。
従って、本発明は、薬学的に許容される担体、及び有効成分として式（Ｉ）の化合物を治療有効量含む医薬組成物をさらに提供する。
担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
投与の容易さのため、対象化合物を投与の目的で様々な医薬形態に製剤化することができる。本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩、その立体化学異性体の形態、又はその任意の部分群又は組み合わせを、投与の目的で、様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、薬物を全身投与するのに通常使用される全ての組成物を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として、特定の化合物、任意選択により付加塩の形態の特定の化合物を治療有効量、薬学的に許容される担体と完全に混合した状態に組み合わせるが、その担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて非常に様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経腸投与、経皮投与、非経口注射による投与又は吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤、及び溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、及びアルコール等；又は、散剤、丸剤、カプセル、及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤等の固体担体などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、例えば、溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよい。式（Ｉ）の化合物を含有する注射用溶液剤は、持効性が得られるように油中で製剤化することができる。この目的に適切な油としては、例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、並びにこれら及び他の油の混合物がある。また、注射用懸濁剤を製造してもよく、この場合、適切な液体担体及び懸濁化剤等を使用してもよい。使用直前に、液体の形態の製剤に変換されることが意図された固体の形態の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択により浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を含み、これに任意選択により、皮膚にに対する顕著な有害作用を生じさせない任意の種類の好適な添加剤が少量、組み合わせられる。前記添加剤は皮膚への投与を促進し得る及び／又は所望の組成物の製造に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩は、対応する塩基又は酸の形態と比較して水に対する溶解度が高いため、より水性組成物の製造に好適である。
投与の容易さと投与量の均一性のため、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が生じるように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤及びコーティング錠を含む）、カプセル、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、坐剤、注射用溶液剤又は懸濁剤等、及びこれらのそれぞれの倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。
本発明の化合物は経口投与可能な強力な化合物であるため、経口投与用の前記化合物を含む医薬組成物はとりわけ有利である。
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させるに、α−、β−又はγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利な可能性がある。また、アルコールなどの補助溶媒は、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解性及び／又は安定性を改善することができる。
投与方法に応じて、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％、及び薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく。
以下の実施例で本発明を例証する。
以下で、用語「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ｓｏｌ．」は溶液（複数可）を意味し；「ｏ．ｌ．」は有機層（複数可）を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ａｑ．」は水性を意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し；「ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「Ｎ２」は窒素を意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｍｉｎ」は分（複数可）を意味し；「ｈ」は時間（複数可）を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ｅｑ．」は当量を意味し；「ｒ．ｍ．」は反応混合物（複数可）を意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを意味し、「ｑ．ｓ．」は適量を意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し；「ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味し；「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し；「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し；「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し；「ＯＲ」は旋光度を意味し；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し；「ｗ／ｗ」は重量／重量％を意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；及び「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し；「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを意味し；「ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２」はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し；「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し；「ｄ」は日（複数可）を意味し；「ＰＴＳＡ」はｐ−トルエンスルホン酸を意味し；「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し；「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドを意味し；「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し；「ＨＣｌ」は塩化水素酸を意味し；「ＮＨ３」はアンモニアを意味し；「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し；「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し；「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し；「ｗｔ」は重量を意味し；「ＬｉＯＨ」は水酸化リチウムを意味し；「ＣＨＣｌ３」はクロロホルムを意味し；「ＨＢＴＵ」はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェートを意味し；「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し；「ＢＢｒ３」は三臭化ホウ素を意味し；「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し；「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し；「ＤＡＳＴ」は三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味し；「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し；「ＣＨ３Ｉ」はヨウ化メチルを意味し；「Ｉ２」はヨウ素を意味し；「ＮａＩＯ４」は過ヨウ素酸ナトリウムを意味し；「Ｈ２ＳＯ４」は硫酸を意味し；「Ｎａ２Ｓ２Ｏ３」はチオ硫酸ナトリウムを意味し；「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し；「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを意味し；「ｄｐｐｆ」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し；「ＨＢｒ」は臭化水素酸を意味し；「Ｐｄ２ｄｂａ３」はトリス−ジベンジリデンアセトンジパラジウムを意味し；「ＤＩＰＡ」はジイソプロピルアミンを意味し；「ＳＥＭＣｌ」は２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを意味し；「ＮａＣＮＢＨ３」はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを意味し；「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」はジイソブチルアルミニウムヒドリドを意味し；「ＭｓＣｌ」はメタンスルホニルクロリドを意味し；「ＫＣＮ」はシアン化カリウムを意味し；「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウムカーボンを意味し；「ＮＨ４ＨＣＯ３」は炭酸水素アンモニウムを意味し；「ＮａＮＯ２」は亜硝酸ナトリウムを意味し；「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味し；「ＣｕＢｒ」は臭化銅を意味し；「ＣｕＩ」はヨウ化銅を意味し；「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し；「Ｋ３ＰＯ４」は炭酸カリウムを意味し；「ＮａＩ」はヨウ化ナトリウムを意味し；「Ｚｎ（ＣＮ）２」はシアン化亜鉛を意味し；「ＮａＣＮ」はシアン化ナトリウムを意味し；「ｐｈ．」は相を意味し；「ＣＯ２」は二酸化炭素を意味し；「Ｏ２」は酸素を意味する。
マイクロ波支援反応は、シングルモードの反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）、又はマルチモードの反応器：Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ Ｒｏｂｏｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で実施した。
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下−１０℃で、２−（トリフルオロメチル−フェニル）アセトニトリル（１０ｇ、７６．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。次いで、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（５．６ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと滴加し、混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。混合物を、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。収量：１４．１３ｇの中間体１（定量的収率）。
ｂ）中間体２の調製

アセチルクロリド（３０．７ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ２雰囲気下、中間体１（１４．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３７．８ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却した。ＭＴＢＥを加え、生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量：７．７２ｇの中間体２（収率４６％；．ＨＣｌ）。
ｃ）中間体３の調製

（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）アセトニトリルから出発して、実施例Ａ１に記載のものに類似の手順を利用して、中間体３（．ＨＣｌ）を調製した。
ｄ）中間体４の調製

ｏ−トリルアセトニトリルから出発して、実施例Ａ１に記載のものに類似の手順を利用して、中間体４（．ＨＣｌ）を調製した。
ｅ）中間体５の調製

３−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１０１ｍＬ、１８１０ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（６．２３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０８ｍＬ）中に加えた混合物を、ディーン・スターク装置を使用して一晩還流した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から８０／２０）により精製した。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：６０ｇの中間体５（収率９１％）。
ｆ）中間体６の調製

ヨウ化亜鉛（３．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、撹拌及び冷却されている（−２０℃）中間体５（４０ｇ、０．２２ｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（２９ｍＬ、０．２３１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５１ｍＬ）溶液に一度に加えた。反応混合物を放置して室温にし、９０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。二相の層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると油を与え、それを次の工程にそのまま使用した。収量：中間体６と対応する脱保護されたアルコールの混合物として５５ｇ。
ｇ）中間体７の調製

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５８．６ｍＬ、０．０５８６ｍｏｌ）を、中間体６（所望の化合物と対応する保護されていないアルコールの混合物、３３ｇ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液に加えた。室温で１時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（５００ｍＬ）を残渣に加え、層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮すると油を与え、それをシリカプラグに通す濾過により精製した（溶離液：ＤＣＭ／（１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）９８／２）。収量：２２．３ｇの中間体７（収率９１％）。
ｈ）中間体８の調製

塩化チオニル（６ｍＬ、８２．８ｍｍｏｌ）を、中間体７（１３．７ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（５２．４ｍＬ、６４９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１７２ｍＬ）に溶かした熱い（６０℃）溶液に滴加した。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を放冷し、次いで氷水に注いだ。層を分離し、有機層を１Ｍ ＨＣｌで２回処理し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮すると油を与えたが、それは、次の工程で使用するのに十分な純度であった。収量：１３ｇの中間体８（収率８７％）。
ｉ）中間体９の調製

中間体８（９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を、室温でＮ２雰囲気下、ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）に溶解させた。溶液を−１５〜−１０℃の温度に冷却し、次いでアセチルクロリド（２２．５ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）を溶液に滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでそれを０℃に冷却した。ＤＩＰＥを滴加した。生じた白色沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。収量：１２ｇの中間体９（収率９８％；ＨＣｌ）。
ｊ）中間体１０の調製

２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから出発して、中間体９の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体１０（．ＨＣｌ）を調製した。
ｋ）中間体１１の調製

４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒドから出発して、中間体９の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体１１（．ＨＣｌ）を調製した。
ｌ）中間体１２の調製

２−クロロベンズアルデヒドから出発して、中間体９の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体１２（．ＨＣｌ）を調製した。
ｎ）中間体１４の調製

４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド及び１，３−プロパンジオールから出発して、中間体９の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体１４（．ＨＣｌ）を調製した。
実施例Ａ２
ａ）中間体１５の調製

中間体３（２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を７Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ）に加えた混合物を、密封したバイアル中で、室温で５日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。収量：１．４ｇの中間体１５（収率８４％）、次の反応工程でそのまま使用した。
ｂ）中間体１６の調製

ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、３２ｍＬ）中の中間体９（１２ｇ、３８．６８５ｍｍｏｌ）を、密封したバイアル中で週末にかけて５０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を放置して室温にし、次いで濃縮した。ＤＣＭを加え、得られた白色沈殿物を濾別した。残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥに懸濁させ、固体を濾別し、真空中で乾燥させた。収量：６．６ｇの中間体１６（収率８２％）。
ｃ）中間体１７の製造

中間体１０から出発して、中間体１６の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体１７を調製した（収率７０％）。
ｄ）中間体１８の調製

中間体１１から出発して、中間体１６の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体１８を調製した（収率４６％）。
ｅ）中間体１９の調製

中間体１２から出発して、中間体１６の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体１９を調製した（収率８９％）。
実施例Ａ３
ａ）中間体２０の調製

４−メチルイミダゾール（６．１４ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−ニトロ−６−ピコリン（４．３ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６４．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、圧力管中で、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から９５／５）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥから沈殿させ、濾別し、真空中で乾燥させた。収量：薄黄色の固体として４．４ｇの中間体２０（収率８２％）。
ｂ）中間体２１の調製

シュウ酸ジエチル（１９ｍＬ、１４１．１ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却された２４重量％のカリウムエトキシドのエタノール溶液（９．５ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）にＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をその温度で３０分間撹拌した。その後、中間体２０（４．４ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５３ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５０ｍＬ）を、氷浴で冷却されている反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。固体が沈殿し、それを濾別し、ＥｔＯＨ／水で洗浄し、次いでＤＩＰＥ及びＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量：Ｅ／Ｚ混合物として、黄色固体として３．５ｇの中間体２１（収率５４％）。
ｃ）中間体２２の調製

中間体２１（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３３ｍＬ）に溶かした溶液に、激しく撹拌しながらＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。鉄（３ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を、室温で、混合物に少量ずつ加え、次いで反応混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、珪藻土で濾過し、温ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１／１）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣を撹拌し、水（１００ｍＬ）中で還流した。固体を濾別し、温水で洗浄し、真空中で乾燥させた。収量：２．１ｇの中間体２２（収率７０％）。
ｄ）中間体２３の調製

水和ヒドラジン（１．８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、中間体２２（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を還流状態で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、それに続いてＤＩＰＥで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量：７２９ｍｇの中間体２３（収率７７％）。
実施例Ａ４
中間体２４の調製

６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンから出発して、実施例Ａ３に記載の手順に従って中間体２４を調製した。
実施例Ａ５
ａ）中間体２５の調製

Ｋ２ＣＯ３（１３．５１ｇ、９７．７５ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（２．４３ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．５５ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：ブラウンオレンジの油として７ｇの中間体２５（収率９９％）。
ｂ）中間体２６の調製

ナトリウムメトキシド（７．６１ｍＬ、３３．２８ｍｍｏｌ、２５％ｗ／ｗＭｅＯＨ溶液）を、中間体２５（２．３９ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）及びアジド酢酸メチル（３．８３ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２１，５２９８に記載の通り調製］をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした冷溶液に加えた。反応混合物を−１５℃で２時間撹拌した。水を加え、白色沈殿物を濾別し、水で洗浄した。沈殿物を真空中で乾燥させた。収量：１．８ｇの中間体２６（収率５２％；Ｚ−鏡像異性体）。
ｃ）中間体２７の調製

中間体２６（１．６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びロジウム（ＩＩ）ヘプタフルオロブチレートダイマー（５４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を６０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後でＥｔＯＡｃを加え、分離した有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９８／２から６０／４０）により精製した。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：２１０ｍｇの中間体２７（収率１４％）。
ｄ）中間体２８の調製

中間体２７（２１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を水和ヒドラジン（４ｍＬ）に加えた懸濁液を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾別した。収量：白色固体として１６０ｍｇの中間体２８（収率７６％）。
実施例Ａ６
ａ）中間体２９の調製

エチルインドール−２−カルボキシレート（１０ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｉ２（１３．４１ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（５．６５ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）、及びＨ２ＳＯ４（５．６３ｍＬ、１０５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。収量：２４ｇの中間体２９（収率７９％）。
ｂ）中間体３０の調製

濃ＨＣｌ（４５．４５ｍＬ、５４４．２１ｍｍｏｌ）を、中間体２９（２４ｇ、５４．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）に加えた懸濁液に加えた。次いで、亜鉛末（５５ｇ、８４３ｍｍｏｌ）を９０分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。二層を珪藻土で濾過し、分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。そのように得られた黄色の固体をＣＨ３ＣＮから再結晶した。結晶を濾別すると、中間体３０の第１バッチを与えた。濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から８０／２０）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから再結晶すると、第２バッチの中間体３０を与え、それを先に得られた第１のフラクションと合わせた。収量：８．３ｇの中間体３０（収率４８％）。
ｃ）中間体３１の調製

中間体３０（８ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）を水和ヒドラジン（１５０ｍＬ）に加えた懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾別した。収量：白色固体として６．５５ｇの中間体３１（収率８６％）。
実施例Ａ７
ａ）中間体３２の製造

２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．５９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（鉱油中の分散液として６０％；０．１３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた懸濁液に、Ｎ２雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド（０．３１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。出発物質が完全に消費されるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥによりトリチュレートすると固体を与えた。収量：６６８ｍｇの中間体３２（収率７４％）、さらに精製せずに次の工程に使用した。
ｂ）中間体３３の調製

中間体３２（６６８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．６１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９４．５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１６ｍＬ）に加えた混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：５９０ｍｇの中間体３３（収率８５％）。
ｃ）中間体３４の調製

Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、中間体３３（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に加えた混合物に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ、１００／０から０／１００）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：２５ｍｇの中間体３４（収率２２％）。
実施例Ａ８
ａ）中間体３５の製造

中間体３５は、中間体２６の調製に報告されたものに類似の手順により、ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを使用して調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると（溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ、９０／１０から５０／５０）、固体を与えた（収率５８％）。
ｂ）中間体３６の調製

中間体３５（２５ｇ、７６．６５２ｍｍｏｌ）をキシレン（０．５Ｌ）に加えた懸濁液を、１時間還流加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣を少量のＤＩＰＥ（４０ｍＬ）中で撹拌することにより、生成物を部分的に沈殿させた。固体を濾別し、ＤＩＰＥ（１０ｍＬ）で洗浄すると、第１バッチの中間体を与えた。濾液を濃縮し、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ、９０／１０から３０／７０）。生成物フラクションを回収し、蒸発させると、第２バッチの中間体を与え、それを第１バッチと合わせた。収量：１８ｇの中間体３６（収率７９％）。
実施例Ａ９
ａ）中間体３７の調製

ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、３．０１８ｇ、７５．４６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４７ｍＬ）中の中間体３６（１８ｇ、６０．３７５ｍｍｏｌ）にＮ２下０℃で少量ずつ加えた。添加の後、反応物を放置して室温にし、次いで室温で１時間撹拌してから、再び０℃に冷却した。次いで、ＳＥＭＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を放置して室温にし、次いで２時間撹拌した。水を添加して反応物をクエンチし、次いで二相の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ、９０：１０から５０：５０）。生成物フラクションを回収し、真空中で濃縮すると所望の中間体を与えた。収量：帯黄色の油として２５ｇの中間体３７（収率９７％）。
ｂ）中間体３８の調製

中間体３７（２２ｇ、５１．３５４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．７０７ｇ、３．０８１ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．５０４ｇ、７．７０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（９．０４５ｇ、７７．０３１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（１５０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。次いで、溶液を脱気し、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．４１１ｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下１６０℃で７５分間撹拌し、次いで水で希釈して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離前に層を珪藻土で濾過して、望まれない固体を除去した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ）。生成物フラクションを回収し、濃縮すると所望の中間体を与えた。収量：帯黄色の固体として１９．２ｇの中間体３８（定量的）。
ｃ）中間体３９の調製

ＤＩＰＡ（２２．８７ｍＬ、１６２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、９９．８ｍＬ、１５９．６７ｍｍｏｌ））を−７８℃で２０分かけて滴加し、生じた混合物をこの温度で１時間撹拌した。白色沈殿物が形成した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のクロロ酢酸（７．２５４ｇ、７６．７６７ｍｍｏｌ）を３０分かけて加え、生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体３８（１１．５ｇ、３０．７０７ｍｍｏｌ）を４５分かけて加え、反応混合物を９０分間撹拌した。次いで、−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＡｃＯＨ（１８．６ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、この温度で１５分間撹拌し、次いで氷水浴中で５〜１０℃に温めた。次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣は自然に凝固した。収量：１１．１ｇの中間体３９（収率９５％）。
実施例Ａ１０
ａ）中間体４０の調製

ＬｉＯＨ（９００ｍｇ、３７．５８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３４ｍＬ）及び水（４．３ｍＬ）中の中間体３７（４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、次いで水性残渣をＨＣｌ １Ｍ（３７．６ｍＬ）で処理した。生じたスラリーをＣＨＣｌ３（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、生成物を白色固体として与え、それを真空中で一晩乾燥させた。中間体は、次の工程でそのまま使用するのに十分な純度であった。収量：３．７ｇの中間体４０（収率９９％）。
ｂ）中間体４１の調製

中間体４０（３．１３ｇ、７．８１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に懸濁させた。ＤＭＦ（３０μＬ）を加え、それに続いて塩化オキサリル（３．９６９ｍＬ、４６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この得られた混合物をＮ２下室温で１時間撹拌した。溶媒及び過剰な試薬を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させると、粗製化合物を与え、それを次の反応工程でそのまま使用した。収量：黄色の油として３．２５ｇの中間体４１（収率９９％）。
ｃ）中間体４２の製造

ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体４１（２．４６ｇ、５．８７４ｍｍｏｌ）を−５〜０℃の温度に冷却し、次いで、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、６．４６ｍＬ、１２．９２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を放置して室温まで温め、２．５時間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却して、ＨＢｒ（水中４８％、１．４６２ｍＬ、１２．９２３ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。２０分後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、次の工程でそのまま使用するのに十分な純度である粗製物を与えた。収量：２．４７ｇの中間体４２（収率８８％）。
実施例Ａ１１
ａ）中間体４３の調製

中間体３７から出発して、中間体２３の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体４３を調製した（収率９９％）。
実施例Ａ１２
ａ）中間体４４の調製

中間体３７から出発して、中間体２３の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体４４を調製した。濾液のカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０から０／１００）から追加のバッチの中間体を回収した。総収量：１５ｇの中間体４４（収率８７％）。
実施例Ａ１３
ａ）中間体４５の調製

３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６０ｇ、２６４．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６００ｍＬ）溶液に、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４８．０１ｍＬ、３１７．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８．０８ｍＬ、２９０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）、１００／０から９７／３）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：７２ｇの中間体４５（収率７７％）。
ｂ）中間体４６の製造

中間体４５（５ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、−７８℃の２．５Ｍ ＢｕＬｉ（５．６ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、３−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（２．３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加してクエンチした。次いで、混合物を放置して室温に温め、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）、１００／０から９９／１）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：５．５ｇの中間体４６（収率９４％）。
ｃ）中間体４７の調製

中間体４６（５．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：４．３５ｇの中間体４７（収率９９％）。
ｄ）中間体４８の調製

中間体４７（４．３６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をキシレン（６４４ｍＬ）に溶かした溶液を、ディーン・スターク装置を使用して、２５時間還流状態で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（×２）及びブライン（×１）で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）、１００／０から９０／１０）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。そのように得られた茶色がかった油をＤＩＰＥで処理すると、固体を与えた。収量：２．５ｇの中間体４８（収率６０％）。
実施例Ａ１４
中間体４９の調製

２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（２０ｇ、８３．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２．４９ｇ、１６７．３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２４．６３ｇ、２５１．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．８４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６００ｍＬ）に加えた懸濁液を、マイクロ波照射下１５０℃で１０分間撹拌した。混合物を珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、ブラインで洗浄し、それに続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ、１００／０から０／１００）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：１６ｇの中間体４９（収率６７％）。
実施例Ａ１５
ａ）中間体５０の調製

エトキシカルボニルイソチオシアネート（２５ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−３−ブロモピリジン（２８．６８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＤＩＰＥに懸濁させた。沈殿物を濾別し、真空中で６０℃で乾燥させた。収量：５０ｇの中間体５０（収率９９％）。
ｂ）中間体５１の調製

中間体５０（５５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６２．８３ｇ、９０４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６９４ｍＬ、５４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＩＰＥに懸濁させた。沈殿物を濾別した。収量：３７ｇの中間体５１（収率９６％）。
ｃ）中間体５２の調製

中間体４９（１６ｇ、５５．９２ｍｍｏｌ）及び水（７５ｍＬ）を、中間体５１（７．９４ｇ、３７．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２００ｍＬ）溶液に加えた。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間撹拌した。混合物を珪藻土に通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）、１００／０から９７／３）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させると、７ｇの中間体５２の第１のフラクションを与えた。不純なフラクションも回収し、真空中で蒸発させ、粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８（１０ｍｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液／ＣＨ３ＣＮ］により精製した。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＳＦＣ［Ｄｉｏｌ；移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）］によりさらに精製した。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させると、４ｇの中間体５２の第２のフラクションを与えた。収量：１１ｇの中間体５２（定量的収率）。
ｄ）中間体５３の調製

Ｐｄ／Ｃ１０％（１ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に加えた懸濁液に、中間体５２（７．１ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）及び６ＮのＨＣｌのイソプロパノール溶液（４．０５ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下５０℃で、２当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾別し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭと水との間で分配した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：１．０５ｇの中間体５３（収率１５％）。
ｅ）中間体５４の調製

ＮａＮＯ２（１．０５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を、中間体５３（２．２５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を０℃の濃ＨＢｒ水溶液（６０ｍＬ）に４５分かけて滴加した。混合物を室温に温め、１５分間さらに撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＣｕＢｒ（２．１９ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ３水溶液で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から９０／１０）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：２ｇの中間体５４（収率７３％）。
実施例Ａ１６
中間体５５の調製

中間体５４（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に加えた混合物を、Ｎ２で１５分間脱気した。次いで、トリメチルシリルアセチレン（０．９６ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で１０分間パージし、次いで１００℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。混合物を珪藻土で濾別した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ、５０／５０から０／１００）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：３４８ｍｇの中間体５５（収率６６％）。
実施例Ａ１７
中間体５６の調製

中間体５５（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加えた混合物を、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０４ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加えた混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ、５０／５０から０／１００）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：８５ｍｇの中間体５６（収率５１％）。
実施例Ａ１８
中間体５７の調製

中間体５６（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた混合物をＮ２で１５分間脱気した。次いで、２−アミノ−３−ブロモ−５−シアノピリジン（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で１０分間パージし、次いで１００℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。混合物を珪藻土で濾別した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ、５０／５０から０／１００）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：９１ｍｇの中間体５７（収率７７％）。
実施例Ａ１９
中間体５８の調製

Ｋ３ＰＯ４（４０８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び水（１．３３ｍＬ）を、中間体４８（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．３ｍＬ）溶液に加えた。溶媒をＮ２で脱気し、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２６．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１４．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再び脱気し、密封した管の中で、４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から５０／５０）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させると、灰白色固体を与えた。収量：２４５ｍｇの中間体５８（収率８１％）。
実施例Ａ２０
ａ）中間体５９の製造

イミダゾール（１．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及び中間体４（１．３８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、中間体２４（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン、ＥｔＯＡｃ中、１００／０から５０／５０）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別し、真空中で乾燥させた。収量：白色固体として２７９ｍｇの中間体５９（収率３２％）。
ｂ）中間体６０の調製

中間体２８及び中間体２から出発して、中間体５９の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体６０を調製した。
ｃ）中間体６１の調製

中間体３１及び中間体２から出発して、中間体５９の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体６１を調製した。
実施例Ａ２１
中間体６２の調製

中間体３４（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、中間体１５（２７６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に加えた懸濁液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ブラインとＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。収量：２９２ｍｇの中間体６２。
実施例Ａ２２
ａ）中間体６３の調製

ＮａＩ（２９７ｍｇ、１．９７９ｍｍｏｌ）を、中間体３９（６００ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）、中間体１６（６５９ｍｇ、３．１６７ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．９７９ｍｍｏｌ）をアセトン（１１．８ｍＬ）に加えた混合物に加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いで一晩５０℃に温め、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると粗製物を与え、それをショートカラム（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から５０／５０）に通した。生成物フラクションを全て回収し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体を与えたが、次の工程でそのまま使用するのに十分なほど純粋であった。収量：７０８ｍｇの中間体６３（収率８４％）。
ｂ）中間体６４の調製

中間体３９及び中間体１７から出発して、中間体６３の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体６４を調製した（収率８７％）。
ｃ）中間体６５の調製

中間体３９及び中間体１８から出発して、中間体６３の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体６５を調製した（収率７４％）。
中間体６５の代替調製：
ａ１）中間体６６の調製

Ｎａ２ＣＯ３（６８６ｍｇ、６．４６９ｍｍｏｌ）を、中間体４２（２．４７ｇ、５．１７５ｍｍｏｌ）及び中間体１８（２．１５５ｇ、１０．３５１ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、生じた残渣をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させると（ＭｇＳＯ４）粗製物を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から０／１００）。生成物フラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。収量：２．３ｇの中間体６６（収率７６％）。
ｂ１）中間体６５の調製

中間体６６（２．７ｇ、４．６０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７．５ｍＬ）に溶解させた。Ｚｎ（ＣＮ）２（４１４ｍｇ、３．４５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波照射下１６０℃で１．５時間撹拌した（×４）。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、所望の中間体を与え、後の工程でそのまま使用した。収量：２．９１ｇの中間体６５（純度８０％、収率９５％）。
ｄ）中間体６７の調製

中間体３９及び中間体１９から出発して、中間体６３の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体６７を調製した（収率８９％）。
実施例Ａ２３
ａ）中間体６８の製造

中間体４３（１．９３ｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．８０５ｇ、５５．８９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．８ｍＬ）溶液に、中間体１０（２．８８５ｇ、８．３３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでマイクロ波照射下１２０℃で４０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解させ、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生じた油をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から７０／３０）、２バッチの所望の中間体を与えたが、両方とも後の工程で使用するのに十分な純度であった。合わせた収量：１．５１３ｇの中間体６８（収率５２％）。
ｂ）中間体６９の調製

中間体６８（１．５ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させ、Ｚｎ（ＣＮ）２（２１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から７０／３０）。収量：４３３ｍｇの中間体６９（収率３２％）。
実施例Ａ２４
ａ）中間体７０の調製

中間体４４（６００ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．３６０ｇ、１９．９７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．３７ｍＬ）溶液に、中間体１４（９５８ｍｇ、３．３２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで油浴中で６０℃で一晩撹拌し、次いでマイクロ波照射下１２０℃で４０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると粗生成物を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から５０／５０）。収量：５４１ｍｇの中間体７０（収率５６％）；４４ｍｇの純度７５％の中間体７１も回収した。
ｂ）中間体７１の調製

中間体７０（１６３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１２ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下還流状態で４時間撹拌し、次いで還流状態で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水及びＥｔＯＡｃを加え、相を分けた。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させると粗製物を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ：溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から０／１００）。所望の中間体を回収し、蒸発乾固させた。収量：７９ｍｇの中間体７１（収率３５％、純度６８％）。
実施例Ａ２５
ａ）中間体７２の調製

４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（１５ｇ、１０８．５８ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）を、重亜硫酸ナトリウム（１２．４２９ｇ、１１９．４４ｍｍｏｌ）の水（２２５ｍＬ）溶液に室温で加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮａＣＮ（１２．４９１ｇ、２４９．７４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１７．２４ｇ、１１４．０１４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２２．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間さらに撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし懸濁させ、次いで濾過すると第１バッチの所望の中間体を与えた。濾液を蒸発させ、残渣を再びＤＩＰＥでトリチュレートした。懸濁液を室温で一晩撹拌し、濾過すると、第２のバッチの所望の中間体を与えた。合わせた収量：２１．８７ｇの中間体７２（収率６７％）。
ｂ）中間体７３の調製

中間体７２（３．５ｇ、１１．７３１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９．７８３ｍＬ、７．０３８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５６ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（５６ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（５．６ｇ、３５．１９２ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ及びＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。混合物をさらにＨ２Ｏで希釈し、水相をＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、粗製の油を与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製を実施した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から７０／３０）。収量：３ｇの中間体７３（収率８６％）。
ｃ）中間体７４の調製

中間体７３（２．２５ｇ、７．５９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１８ｍＬ）溶液に、中間体４４（２．０２７ｇ、５．６２４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２．４ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２４ｍＬ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（８４８ｍｇ、１３．４９８ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製を実施した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から７０／３０）。収量：３ｇの中間体７４（収率８３％）。
ｄ）中間体７５の調製

ＡｃＯＨ（４．３ｍＬ）を、トルエン（４９ｍＬ）中の中間体７４（３．６５ｇ、５．６９６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌し、次いで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカパッドに通し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製を実施した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から７０／３０）。生成物フラクションを回収し、蒸発させた。収量：１．７５ｇの中間体７５（収率４９％）。
ｅ）中間体７６の調製

ＭｅＯＨ（６７ｍＬ）中の中間体７５（５００ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（７３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の存在下５０℃で水素化した。反応混合物を珪藻土（ｄｉａｔｏｃｅｍａｔｅｏｕｓ ｅａｒｔｈ）で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：溶離液としてＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）、１００／０から９５／５）。生成物フラクションを回収し、蒸発させた。収量：３８０ｍｇの中間体７６（収率８９％）。
ｆ）中間体７７の調製

中間体７６（１２０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１８０ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で、室温で５分間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（６０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）、１００／０から９９／１）。生成物フラクションを回収し、蒸発させた。収量：６０ｍｇの中間体７７（収率４９％）。
実施例Ａ２６
ａ）中間体７８の調製

中間体２２から出発して、中間体３７の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体７８を調製した（収率６５％）。
ｂ）中間体７９の調製

中間体７８から出発して、中間体２３の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体７９を調製した（収率６７％）。
ｃ）中間体８０の調製

中間体７９及び中間体３から出発して、中間体５９の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体８０を調製した（定量的収率）。
実施例Ａ２７
ａ）中間体８１の調製

Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート（４ｇ、１３．８２９ｍｍｏｌ）及びエチル５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（９１１ｍｇ、４．２５１ｍｍｏｌ）を１，１，２，２−テトラクロロエタン（２８ｍＬ）に加えた混合物を１００℃で８時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を再び１００℃で８時間加熱し、室温で一晩撹拌した。この時間の後、反応物を再び１００℃に加熱したが、反応を進行させはしなかった。混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水（×２）及びブラインで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、溶媒を蒸発させると、黄色混合物を与え、それを、２７０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のエチル５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートから出発して類似の反応手順に従って得られた粗物質の第２バッチと合わせた。粗製物をトルエン（×２）と共沸させて、残留１，１，２，２−テトラクロロエタンを除き、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した［ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＣＨ３ＣＮ］。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、再びＭｅＯＨに溶解させ、蒸発させるとフラクションを与え、それをさらに分取ＳＦＣにより精製すると［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２含有ｉＰｒＯＨ］、所望の中間体を与えた。合わせた収量：２２３ｍｇの中間体８１（収率１７％）。
実施例Ａ２８
ａ）中間体８２の調製

５−ブロモ−７−アザインドール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）及びカルボジイミダゾール（４２０ｍｇ、２．５９３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（７．６ｍＬ）に溶解させ、混合物を６０℃で７５分間撹拌し、次いで室温に冷却し、水和ヒドラジン（１．５１４ｍＬ、３１．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で７５分間撹拌し、形成した沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄した。粗製物を、さらに精製せずに後の反応に使用した。収率は定量的であると思われた。
実施例Ａ２９
ａ）中間体８３の調製

５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（５ｇ、２０．７４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（１０．７ｍＬ、６２．２２９ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（９．４４ｇ、２４．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＤＣＭに溶解させたカルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０１６ｍｍｏｌ、２２．８１７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａ２ＣＯ３の溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２から９７／３）。生成物を含むフラクションを回収し、濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ中で撹拌し、沈殿物を濾別し、真空中で、６０℃で乾燥させた。収量：７ｇの中間体８３（収率９５％）。
ｂ）中間体８４の調製

中間体８３（７．７ｇ、２１．６７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で撹拌し、ｉＰｒＯＨ中の５〜６ＮのＨＣｌを加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。沈殿物が形成し、それを濾別し、真空中で、６０℃で乾燥させた。収量：５．７ｇの中間体８４（収率９０％）。
実施例Ａ３０
ａ）中間体８５の調製

五硫化リン（３．３１２ｇ、１４．８９８ｍｍｏｌ）を、室温の５−フェニルモルホリン−３−オン（３．３ｇ、１８．６２３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（９０ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を３０分間還流温度で加熱し、次いで室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＤＣＭで数回洗浄した。有機層を真空中で蒸発乾固させると粗製物を与え、それをＤＣＭ（適量）／ＭｅＯＨ（適量）に溶解させた。次いでＤＣＭを蒸発させると、所望の生成物が溶液から沈殿した。混合物を放置して室温にし、濾過し、１／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣を再びＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、溶媒を蒸発乾固させると、第１バッチの所望の中間体８５を与えた（１．７７ｇ、収率４９％）。濾液を真空中で蒸発乾固させると、第２バッチの不純な物質を与えた（２．１ｇ）。
ｂ）中間体８６の調製

中間体８５（３７５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２０ｍＬ）を、密封した圧力管中で、６０℃で一晩撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を新しいＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で２日間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発乾固させ、残渣を８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、水で洗浄した。水層を８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（×２）で抽出し、次いで水層を蒸発乾固させ、残渣を８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨとともに撹拌し、懸濁液を濾過した。濾液を蒸発乾固させると所望の中間体を与えた。収量：２６９ｍｇの中間体８６（収率７７％）。
実施例Ａ３１
ａ）中間体８７の調製

ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で−７０℃のＤＣＭ（４５ｍＬ）中の中間体３６（４．５ｇ、１５．０９４ｍｍｏｌ）に滴加した。添加後、反応混合物を放置して０℃にすると、０℃で１時間後にオレンジブラウンの溶液になった。次いで、反応物を３００ｍＬのＥｔＯＨに滴加し、室温で１時間撹拌し、次いでそれを５０ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（２００ｍ）に溶解させた。次いで、ブライン（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をＤＩＰＥに懸濁させ、固体を濾別し、洗浄し、乾燥させた。収量：３ｇの中間体８７（収率７０％）。
ｂ）中間体８８の調製

中間体８７（２．８４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（９５１ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、冷水浴中でＴＨＦ（２５ｍＬ）中で撹拌した。ＤＩＡＤ（２．８３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０から５０／５０）。生成物フラクションを回収し、蒸発させると、蒸発後に固体を与えた。収量：２．６ｇの中間体８８（収率７６％）。
ｃ）中間体８９の調製

中間体８７から出発して、中間体８８の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体８９を調製した（収率７０％）。
ｃ１）中間体９０の調製

中間体８７から出発して、中間体８８の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体９０を調製した（収率３９％）。
ｄ）中間体９１の調製

中間体８７から出発して、中間体８８の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体９１を調製した（収率５６％）。
ｅ）中間体９２の調製

中間体９１から出発して、中間体３７の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体９２を調製した（定量的収率）。
ｆ）中間体９３の調製

中間体９２（５００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（８１ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、４５℃のアセトン（２４ｍＬ）及び水（０．５４ｍＬ）中で４日間撹拌し、次いで反応混合物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０から３０／７０）。生成物フラクションを回収し、蒸発させた。収量：３００ｍｇの中間体９３（収率７０％）。
ｇ）中間体９４の調製

ＤＡＳＴ（１５９ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体９３（３００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ及び水を加え、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０から３０／７０）。生成物フラクションを回収し、蒸発させた。収量：２２０ｍｇの中間体９４（ＬＣ−ＭＳ純度８７％、収率６１％）。
実施例Ａ３２
ａ）中間体９５及び９６の調製

ＮａＨ（鉱油中の分散液として６０％、３．８６７ｇ、９６．６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃でＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のエチル３−メチルピラゾール−５−カルボキシレートを１０分かけて０℃で加えた。添加の後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温で４０分間撹拌した。混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１３．９ｍＬ、９６．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＨを０℃で加えて反応物をクエンチした。混合物に水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去すると粗製物を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から６０／４０）、所望の中間体を与えた。収量：７．４６ｇの中間体９５（収率３６％）及び８．０４ｇの中間体９６（収率３８％）。
ｂ）中間体９７の調製

ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ、６３ｍＬ、９４．７５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下−７８℃でＤＣＭ（１４９ｍＬ）中の中間体９５（７．４６ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、放置して室温まで温め、次いで、それをＤＣＭで希釈し、ロッシェル塩水溶液（１０％）で処理し、懸濁液を２０分間激しく撹拌したままにした。２層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると粗製物を与え、これを後の工程にそのまま使用した。収量：４．９ｇの中間体９７（収率８０％）。
ｃ）中間体９８の調製

中間体９７（４．９ｇ、２５．２３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９２ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（２．１５６ｍＬ、２７．７６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．８５９ｍＬ、２７．７６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の中間体を与えた。収量：６．６０８ｇの中間体９８（収率９６％）。
ｄ）中間体９９の調製

中間体９８（６．６ｇ、２４．２４３ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（５．５２５ｇ、８４．８４９ｍｍｏｌ）をＮ２下ＣＨ３ＣＮ（１２２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３を反応混合物に加え、ｐＨを確認した（＞８）。ＥｔＯＡｃを加え、水相を抽出した（×２）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると粗製物を与え、それを後の工程にそのまま使用した。収量：５．１２ｇの中間体９９（ＧＣ−ＭＳ純度９２％、収率９６％）。
ｅ）中間体１００

中間体９６から出発して、中間体９９の合成に記載されたものに類似の手順を利用して、中間体１００を調製した。
Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製

ＴＦＡ（０．７８ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）を、中間体５８（２４５ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．８ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾別し、オーブン中で乾燥させると白色の固体を与えた。収量：１０５ｍｇの化合物１（５４％）。
実施例Ｂ２
化合物２の調製

２−ピコリン−４−ボロン酸（１８８ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１８ｍｇ、０．０６８９ｍｍｏｌ）、１．５ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（１．７ｍＬ、２．５８２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０４８２ｍｍｏｌ）を、中間体６１（３５０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に加えて脱気した溶液に加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水層をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）、１００／０から９７／３）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥに溶解させ、２滴の６Ｎ ＨＣｌのｉＰｒＯＨ溶液を加えた。溶媒を真空中で蒸発させ、生成物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾別し、乾燥させた。収量：３２ｍｇの化合物２（収率８％；．２ＨＣｌ）。
実施例Ｂ３
化合物３の調製

中間体５７（９０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及び塩化カリウム（９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）に加えた溶液を、マイクロ波照射下２００℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、マイクロ波照射下２００℃で３０分間撹拌した（×２）。混合物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣにより精製した［ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＣＨ３ＣＮ］。収量：９ｍｇの化合物３（収率１０％）。
実施例Ｂ４
化合物４の調製

中間体６２（２９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、純度７８％）のＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）溶液及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で２０時間撹拌した。次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．６７ｍＬｒ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ、２０／８０から０／１００）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物がまだ中間体３８を含んでいたので、それをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）とともに２０時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥから沈殿させ、濾別し、真空中で乾燥させた。収量：６８ｍｇの化合物４（収率４１％）。
実施例Ｂ５
化合物５の調製

イミダゾール（２．３２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及び中間体４（１．６５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下０℃で中間体２３（７２９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水／ＤＣＭ（１／１）中で撹拌した。沈殿物を濾別した。６Ｎ ＨＣｌのｉＰｒＯＨ溶液を利用して、生成物をＨＣｌ塩に変換した。生成物をｉＰｒＯＨから再結晶させ、濾別し、真空中で乾燥させた。収量：薄黄色の固体として２８４ｍｇの化合物５（収率１９％；．ＨＣｌ）。
実施例Ｂ６
化合物６の調製

２−ピコリン−４−ボロン酸（１１５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．１５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、中間体５９（２７９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４ｍＬ）に加え脱気した溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下１６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水層をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）、１００／０から９５／５）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣにより精製した［ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＣＨ３ＣＮ］。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：４８ｍｇの化合物６（収率１５％）。
実施例Ｂ７
化合物７の調製

中間体６０（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）２（５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３５ｍＬ）に加えた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下１３５℃で１５０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）、１００／０から９９／１）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別し、真空中で乾燥させた。収量：４０ｍｇの化合物７（収率１５％）。
実施例Ｂ８
化合物８の調製

ＣｕＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９６１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０５２ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、中間体６１（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び４−メチルイミダゾール（３２３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）、１００／０から９７／３）。生成物フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾別し、真空中で乾燥させた。収量：５７ｍｇの化合物８（収率１２％）。
実施例Ｂ９
化合物１０及び１１の調製

化合物９（Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物）を、実施例Ｂ５に記載のものに類似の反応プロトコルに従って調製した。ある量の化合物９（３３７ｍｇ）を、分取ＳＦＣにより［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ ２−プロピルアミン含有ＭｅＯＨ］その鏡像異性体に分離した。それぞれの生成物フラクションを回収し、蒸発させた。両残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、２つの溶液を再び蒸発させると、２つの異なる生成物を与えた：
生成物１：１２０ｍｇの化合物１０（収率３６％；Ｒ又はＳ；ＯＲ：−８７．９２°（５８９ｎｍ；２０℃；０．７２ｗ／ｖ％；ＭｅＯＨ））。
生成物２：化合物１１をヘプタン（適量）中で撹拌し、濾過し、真空オーブン中で乾燥させた（３日）。収量：１３０ｍｇの化合物１１（収率３９％；Ｓ又はＲ；ＯＲ：＋７２．５３°（５８９ｎｍ；２０℃；０．９５ｗ／ｖ％；ＭｅＯＨ））。
実施例Ｂ１０
化合物１３及び１４の調製

化合物１２（Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物）を、実施例Ｂ７に記載のものに類似の反応プロトコルに従って調製した。ある量の化合物１２（１５０ｍｇ）を分取ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ ２−プロピルアミン含有ＭｅＯＨ］によりその鏡像異性体に分離した。それぞれの生成物フラクションを回収し、蒸発させた。両残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、２つの溶液を再び蒸発させた。２つの異なる残渣をＭｅＯＨとともに同時蒸発させ、ＤＩＰＥによりトリチュレートし、濾過し、乾燥させると２つの異なる生成物を与えた：
生成物１：５６ｍｇの化合物１３（収率３７％；Ｒ又はＳ；ＯＲ：−９６．６１°（５８９ｎｍ；２０℃；０．３９８５ｗ／ｖ％；ＭｅＯＨ））。
生成物２：５５ｍｇの化合物１４（収率３７％；Ｓ又はＲ；ＯＲ：＋９７．４２°（５８９ｎｍ；２０℃；０．４４６５ｗ／ｖ％；ＭｅＯＨ））。
実施例Ｂ１１
化合物４１及び４２の調製

中間体６３（３．３ｇ、純度８０％、４．９５６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いでＴＦＡ（７ｍＬ、９４．４７２ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。添加が終了した後、水浴を外し、反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで氷浴を使用して冷却した。ＮａＯＨ（１Ｍ、１０９ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２１ｍＬ）を加え、反応物のｐＨを確認した（＞７）。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から３０／７０）。生成物フラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮに懸濁させ、沈殿物を濾別し、乾燥させると、所望の化合物を与えた（１．３ｇ、６５％）。ある量の化合物４０（１１４ｍｇ）を分取ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ ２−プロピルアミン含有ＭｅＯＨ］によりその鏡像異性体に分離した。それぞれの生成物フラクションを回収し、蒸発させた。両残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、２つの溶液を再び蒸発させると、化合物４１及び４２を与えた。
生成物１：４３ｍｇの化合物４１（収率３８％；Ｒ又はＳ；ＯＲ：−８４．３４°（５８９ｎｍ；２０℃；０．４１５ｗ／ｖ％；ＤＭＦ））。
生成物２：４４ｍｇの化合物４２（収率３９％；Ｓ又はＲ；ＯＲ：＋６９．０５°（５８９ｎｍ；２０℃；０．４７５ｗ／ｖ％；ＤＭＦ））。
実施例Ｂ１２
化合物４４及び４５の調製

化合物４３（Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物）を、実施例Ｂ１１に記載のものに類似の反応プロトコルに従って調製した。ある量の化合物４３（５．４７ｇ）を、分取ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ ２−プロピルアミン含有ＭｅＯＨ］によりその鏡像異性体に分離した。それぞれの生成物フラクションを回収し、蒸発させた。両残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、２つの溶液を再び蒸発させた。２つの異なる残渣をＣＨ３ＣＮから再結晶させると化合物４４及び４５を与えた。
生成物１：２．０４ｇの化合物４４（収率３７％；Ｓ又はＲ；ＯＲ：−１１５．１３°（５８９ｎｍ；２０℃；０．３５７ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
生成物２：１．９ｇの化合物４５（収率３５％；Ｒ又はＳ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
実施例Ｂ１３
化合物４７及び４８の調製

化合物４６（Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物）を、実施例Ｂ１１に記載のものに類似の反応プロトコルに従って調製した。ある量の化合物４６（５４７ｍｇ）を、分取ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ ２−プロピルアミン含有ＭｅＯＨ］によりその鏡像異性体に分離した。それぞれの生成物フラクションを回収し、蒸発させた。両残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、２つの溶液を再び蒸発させると、化合物４７及び４８を与えた。
生成物１：１７８ｍｇの化合物４７（収率３３％；Ｒ又はＳ；ＯＲ：−７３．４６°（５８９ｎｍ；２０℃；０．３８２５ｗ／ｖ％；ＤＭＦ））。
生成物２：１７５ｍｇの化合物４８（収率３２％；Ｓ又はＲ；ＯＲ：＋７１．７８°（５８９ｎｍ；２０℃；０．９ｗ／ｖ％；ＤＭＦ））。
実施例Ｂ１４
化合物５０及び５１の調製

化合物４９（Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物）を、実施例Ｂ１１に記載のものに類似の反応プロトコルに従って調製した。ある量の化合物４９（１２０ｍｇ）を、分取ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ ２−プロピルアミン含有ＭｅＯＨ］によりその鏡像異性体に分離した。それぞれの生成物フラクションを回収し、蒸発させると、化合物５０及び５１を与えた。
生成物１：４７ｍｇの化合物５０（収率３９％；Ｒ又はＳ；ＯＲ：−４５．６４°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２９８ｗ／ｖ％；ＤＭＦ））。
生成物２：４７ｍｇの化合物５１（収率３９％；Ｓ又はＲ；ＯＲ：＋４９．０５°（５８９ｎｍ；２０℃；０．６８５ｗ／ｖ％；ＤＭＦ））。
実施例Ｂ１５
化合物５３及び５４の調製

化合物５２（Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物）を、実施例Ｂ１１に記載のものに類似の反応プロトコルに従って調製した。ある量の化合物５２（１０５ｍｇ）を、分取ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ ２−プロピルアミン含有ＭｅＯＨ］によりその鏡像異性体に分離した。それぞれの生成物フラクションを回収し、蒸発させた。両残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、２つの溶液を再び蒸発させると、化合物５３及び５４を与えた。
生成物１：５５ｍｇの化合物５３（収率２９％；Ｒ又はＳ；ＯＲ：＋２０．５３°（５８９ｎｍ；２０℃；０．３８ｗ／ｖ％；ＤＭＦ））。生成物２：５３ｍｇの化合物５４（収率２８％；Ｓ又はＲ；ＯＲ：−２３．７１°（５８９ｎｍ；２０℃；０．３５ｗ／ｖ％；ＤＭＦ））。
実施例Ｂ１６
化合物５６及び５７の調製

化合物５５（Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物）を、実施例Ｂ１１に記載のものに類似の反応プロトコルに従って調製した。ある量の化合物５５（１４８ｍｇ）を、分取ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ ２−プロピルアミン含有ＭｅＯＨ］によりその鏡像異性体に分離した。それぞれの生成物フラクションを回収し、蒸発させた。両残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、２つの溶液を再び蒸発させると、化合物５６及び５７を与えた。
生成物１：６３ｍｇの化合物５６（収率４３％；Ｒ又はＳ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
生成物２：６０ｍｇの化合物５７（収率４１％；Ｓ又はＲ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
実施例Ｂ１７
化合物５８の調製

ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．１６８ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（４．３９ｍＬ、６８．５９１ｍｍｏｌ）中の中間体７７（７５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）に加え、次いで反応混合物を室温で５時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、０℃のＮａＨＣＯ３飽和冷溶液に加え、１０分間撹拌した。ｐＨを確認した（＞７）。ＤＣＭを加え、反応物を抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させると、粗製物を与え、それをＴＨＦ（３．２９ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、０．４１２ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）、１００／０から９９／１）。生成物フラクションを回収し、蒸発させると化合物５８を固体として与えた。収量：３０ｍｇの化合物５８（収率５３％）。
実施例Ｂ１８
化合物５９の調製

化合物５９（Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物）は、実施例Ｂ１１に記載のものに類似の反応プロトコルに従って調製した（収率８８％）。
実施例Ｂ１９
化合物６０の調製

化合物５９（２９０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、８７ｍｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）を加え、次いで撹拌させている溶液にＯ２を２日間バブリングした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。精製をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から０／１００）により行うと、フラクションを与え、それを分取ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＣＨ３ＣＮ］によりさらに精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解させ、再び蒸発させると所望の化合物を与えた。収量：５２ｍｇの化合物６０（収率１７％）。
上記実施例に記載のものに類似の反応プロトコルを利用することにより、表１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｈ、及び１ｉに列記された化合物を調製した。
「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。
「Ｐｒ．」は、どの実施例番号に類似したプロトコルで化合物を合成したかを意味する。
Ｂ１＊は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔＢＯＣ）脱保護の代わりに［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）脱保護を意味する（非常によく似た条件：ＴＦＡ又はＨＣｌによる酸性脱保護とそれに続くＮａＯＨ処理）。
†は、保護された基質に対して反応を実施し、当業者に公知である標準的な方法に従って脱保護を最後の工程として実施したことを示す。
化合物の立体中心に対して具体的な立体化学が示されていない場合、又は旋光度（ＯＲ）又はＳＦＣＭＳが報告されていない場合、これは、化合物が、Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物として得られたことを意味する。
塩形態が示されていない場合、化合物は遊離塩基として得られた。
分析パート
実験結果は全て、分析方法に通常関連する実験上の不確実性とともに得られた。
旋光度
旋光度（ＯＲ）に関して、報告される値は、温度２０℃でナトリウムのＤ線（５８９ｎｍ）の波長の光で測定される旋光度を示す［α］Ｄ ２０値である。セルの経路長は１ｄｍである。
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
一般的手順Ａ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及び下記の各方法で明記するカラムを備えるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分岐した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン源と共に構成された。質量スペクトルは、０．０２秒のデータ収集時間（ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ）を使用して０．１８秒（ｓｅｃ）で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、イオン源温度は１４０℃に維持した。Ｎ２をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
一般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特記しない限り、４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及び下記の各方法で明記するカラムを備えるＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分岐した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源と共に構成された。質量スペクトルは、０．１秒のデータ収集時間を使用して１秒で１００から１０００の走査を行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、イオン源温度は１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
一般的手順Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（恒温）、ＵＶ検出器（ダイオードアレイ検出器）、及び下記の各方法で明記するカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムに連結したＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ａ ＬＣ／ＭＳＤクアドラプルを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分岐した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源と共に構成された（大気圧）。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、フラグメンター電圧は７０Ｖに設定し、クアドラプル温度を１００℃に維持した。乾燥ガス流及び温度の値は、それぞれ１２．０Ｌ／分及び３００又は３５０℃であった。窒素をネブライザーガスとして使用した（圧力３５ｐｓｉｇ）。データ取得はＡｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いて行った。
ＬＣＭＳ方法１
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍＬ／分で行った。２種の移動相（２５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル、９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、Ａ９５％及びＢ５％から１．３分でＡ５％及びＢ９５％に変化させる勾配条件を実施し、０．３分間維持した。注入量０．５ｍＬを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは３０Ｖ、及び負イオン化モードでは３０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法２
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍＬ／分で行った。２種の移動相（移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液／メタノール、９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を使用して、Ａ９５％及びＢ５％から１．３分でＡ５％及びＢ９５％に変化させる勾配条件を実施し、０．２分間維持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、及び負イオン化モードでは２０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法３
一般的手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で、流速１．６ｍＬ／分で行った。３種の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、Ａ１００％から６．５分でＡ１％、Ｂ４９％及びＣ５０％に、１分でＡ１％及びＢ９９％に変化させる勾配条件を実施し、これらの条件を１分間維持し、Ａ１００％と１．５分間再平衡化させた。注入量１０μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、及び負イオン化モードでは２０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法４
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍＬ／分で行った。２種の移動相（移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル、９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、Ａ９５％及びＢ５％から１．３分でＡ５％及びＢ９５％に変化させる勾配条件を実施し、０．２分間維持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、及び負イオン化モードでは２０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法５
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍＬ／分で行った。２種の移動相（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、Ａ９５％及びＢ５％から１．３分でＡ５％及びＢ９５％に変化させる勾配条件を実施し、０．３分間維持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは３０Ｖ、及び負イオン化モードでは３０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法６
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍＬ／分で行った。２種の移動相（１０ｍｍ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、Ａ９５％及びＢ５％から１．３分でＡ５％及びＢ９５％に変化させる勾配条件を実施し、０．３分間維持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、及び負イオン化モードでは２０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法７
一般的手順Ｂに加えて：カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを、Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で、流速１．６ｍＬ／分で行った。２種の移動相（移動相Ａ：７０％メタノール＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：０．１％ギ酸水溶液／メタノール９５／５）を使用して、１００％Ｂから９分で５％Ｂ及び９５％Ａに変化させる勾配条件を実施し、これらの条件を３分間維持した。注入量１０μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、及び負イオン化モードでは２０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法８
一般的手順Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）で、流速２．６ｍＬ／分で行った。９５％（水＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリルから４．８０分で９５％アセトニトリルに変化させる勾配を利用し、１．００分間維持した。質量スペクトルは、１００から１４００ｍ／ｚへのスキャニングにより取得した。ＵＶ−ＰＤＡ（フォトダイオードアレイ）取得範囲を１９０〜４００ｎｍに設定した。注入量は、典型的には２〜１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
ＬＣＭＳ方法９
一般的手順Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ；２．６μｍ粒子）で３５℃で、流速３．０ｍＬ／分で行った。９５％（水＋０．１％ギ酸）／５％アセトニトリルから４．２０分で５％（水＋０．１％ギ酸）／９５％アセトニトリルの勾配溶離を実施し、次いで最終的な移動相組成をさらに０．７０分間維持した。注入量は２μｌであった。ＭＳ及びＵＶ−ＰＤＡ（フォトダイオードアレイ）取得範囲は、それぞれ１００〜１２００ｍ／ｚ及び１９０〜４００ｎｍに設定した。
融点
化合物９、１２、２０、２１、２２、及び２７では、融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２装置で、オープンキャピラリーチューブ中で測定した。融点（ｍ．ｐ．）は、１０℃／分の勾配を利用して、５０℃から３００℃の温度で測定した。融点値は、デジタルディスプレイから読み取った。
他の化合物の融点は、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で測定した。標準的な融点は、１０℃／分で測定した。化合物１８及び３８の融点は、３０℃／分の温度勾配で測定した。
分析測定の結果を表２ａに示す。
ＳＦＣ−ＭＳ
ＳＦＣ−ＭＳでは、ＣＯ２及びモディファイアの輸送のためのデュアルポンプ制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）、１〜１５０℃の範囲の温度制御をするカラム加熱のための熱制御モジュール（ＴＣＭ２１００）、及び６種の異なるカラム用のカラム選択バルブ（Ｖａｌｃｏ，ＶＩＣＩ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）を備えたＢｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ，ＵＳＡ）の分析ＳＦＣシステムを利用した。フォトダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、高圧フローセル（最大４００バール）を備えており、ＣＴＣ ＬＣ Ｍｉｎｉ ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ，ＵＳＡ）とともに構成されている。直交Ｚ−エレクトロスプレーインターフェース（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ Ｚ−ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を有するＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）がＳＦＣ−システムに接続されている。装置制御、データ収集、及び処理は、ＳＦＣ ＰｒｏＮＴｏソフトウェア及びＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアからなる一体型プラットフォームで実施した。
例えば、１５％の移動相Ｂを使用した場合、これは、１５％の移動相Ｂ及び８５％の移動相Ａを使用した（総計１００％）ことを意味する。
以下のカラムの１つを各ＳＦＣ−ＭＳ測定に使用した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈ；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ；及びＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈ。ＳＦＣ−ＭＳカラムは全て、ダイセル化学工業株式会社の子会社であるＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｕｒｏｐｅから入手した。
Ｃｏ．Ｎｏ．１７４−１７５：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＳ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％イソプロピルアミン（ｉＰｒＮＨ２）含有ＭｅＯＨ）を利用した。１５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１７４（「鏡像異性体Ａ」）の保持時間（Ｒｔ）は、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１７５（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．１８１−１８２：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＳ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。１５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１８１（「鏡像異性体Ａ」）の保持時間（Ｒｔ）は、カラム上で、Ｃｏ．Ｎｏ．１８２（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．７６−７７：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＳ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。４０％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．７６（「鏡像異性体Ａ」）の保持時間（Ｒｔ）は、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．７７（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．８０−８１：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＳ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。３５％Ｂを１５分間維持した。次いで、１．５分で３５％Ｂから５０％Ｂの勾配を適用し、４．１分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．８０（「鏡像異性体Ａ」）の保持時間（Ｒｔ）は、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．８１（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。
Ｃｏ．Ｎｏ．１０９−１１０：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＳ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ｉＰｒＯＨ）を利用した。３５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１０９（「鏡像異性体Ａ」）の保持時間（Ｒｔ）は、カラム上で、Ｃｏ．Ｎｏ．１１０（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。
Ｃｏ．Ｎｏ．１６０−１６１：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＳ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。１５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１６０（「鏡像異性体Ａ」）の保持時間（Ｒｔ）は、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１６１（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。
Ｃｏ．Ｎｏ．８７−８８：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＳ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。１．６％／分の速度で１０％Ｂから４０％Ｂの勾配を適用した。その後、２分で４０％Ｂから５０％Ｂの勾配を適用した。５０％Ｂを３．６分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．８７（「鏡像異性体Ａ」）の保持時間（Ｒｔ）は、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．８８（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．８３−８４：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。まず、３５％Ｂを１９分間維持した。その後、１．５分で３５％Ｂから５０％Ｂの勾配を適用し、４．１分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．８３（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．８４（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．５６−５７：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。２０％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．５６（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．５７（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．１１２−１１３：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。３５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１１２（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１１３（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．４４−４５：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ｉＰｒＯＨ）を利用した。２５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を２３℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．４４（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．４５（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．７８−７９：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ｉＰｒＯＨ）を利用した。３５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．７８（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．７９（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．９７−９８：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。２５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．９７（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．９８（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．１４８−１４９：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。２５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を２３℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１４８（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１４９（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．１２２−１２３：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。４０％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１２２（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１２３（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．１０１−１０２：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ： ０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＥｔＯＨ）を利用した。３０％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１０１（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１０２（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．１３１−１３２：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。２０％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１３１（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１３２（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．１３３−１３４：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。２０％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を２３℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１３３（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１３４（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．１３５−１３６：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。３０％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を２３℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１３５（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１３６（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．１７２−１７３：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。３０％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１７３（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１７２（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
Ｃｏ．Ｎｏ．１１７−１１８：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＪ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。３０％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１１７（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１１８（「鏡像異性体Ｂ」）より短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
ＮＭＲ
いくつかの化合物では、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）又はＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用し、それぞれ３６０ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、及び６００ＭＨｚで運転する、３００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄマグネット、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３６０、 Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００、又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００分光器で標準的なパルスシーケンスで記録した。ケミカルシフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
薬理学
Ａ）γ−セクレターゼ調節活性に関する本発明の化合物のスクリーニング
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸、ｌ−グルタミン２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ１５ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍＬ（単位／ｍＬ）及びストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬを補った５％血清／Ｆｅを含有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより提供されるダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ Ｆ−１２）（ＨＡＭ）（カタログ番号１０３７１−０２９）中で増殖させた、ｈＡＰＰ６９５−野生型を有するＳＫＮＢＥ２ヒト神経芽細胞腫細胞を使用して行った。細胞をほぼコンフルエント状態まで増殖させた。
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３：６７に記載のアッセイの変法を使用して行った。簡潔には、細胞を、様々な試験濃度の試験化合物の存在下、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、ペニシリン５０Ｕ／ｍＬ及びストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬを補ったＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）中、１０４細胞／ウェルで３８４ウェルプレートにプレーティングした。細胞／化合物混合物を３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。翌日、培地のＡβ４２及び全Ａβを２種のサンドイッチイムノアッセイで分析した。
Ａｐｈａｌｉｓａ法（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、細胞上清中の全Ａβ濃度及びＡβ４２濃度を定量した。Ａｌｐｈａｌｉｓａは、ストレプトアビジン被覆ドナービーズに結合したビオチン化抗体及びアクセプタービーズにコンジュゲートした抗体を使用するサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で、ビーズは近接する。ドナービーズの励起により一重項酸素分子の放出が起こり、これによりアクセプタービーズ中で一連のエネルギー転移が誘発され、その結果、発光が生じる。細胞上清中のＡβ４２の量を定量するために、Ａβ４２のＣ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）をレセプタービーズに結合させ、ＡβのＮ末端に特異的なビオチン化抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）を使用してドナービーズと反応させた。細胞上清中の全Ａβの量を定量するために、ＡβのＮ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をレセプタービーズに結合させ、Ａβの中央領域に特異的なビオチン化抗体（ビオチン化４Ｇ８）を使用してドナービーズと反応さた。
表３に報告する値を得るために、データを、試験化合物の非存在下で測定したアミロイドベータ４２の最大量のパーセンテージとして計算した。化合物の対数濃度に対してプロットした対照のパーセンテージを用いる非線形回帰分析を使用して、Ｓ字状用量反応曲線を解析した。４パラメータ式を使用してＩＣ５０を求めた。
Ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏ有効性の実証
Ｂ）１ａ）Ａβ４２
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤを治療するために使用することができる、又は、或いは、以下に限定されるものでないが、マウス、ラット若しくはモルモットなどの動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよく、又はＡＤに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
Ａβペプチド低下剤は、任意の標準的方法を使用して任意の標準的形態で投与することができる。例えば、以下に限定されるものでないが、Ａβペプチド低下剤は、経口で又は注射により摂取される液剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよい。Ａβ４２低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中又は脳内のＡβ４２の濃度を著しく低減するのに十分な任意の用量で投与することができる。
Ａβ４２低下剤の急性投与によりｉｎ ｖｉｖｏでＡβ４２濃度が低下するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウス又はラットを使用した。Ａβ４２低下剤で処置した動物を検査し、非処置のもの又は溶媒で処置したものと比較し、可溶性Ａβ４２及び全Ａβの脳内濃度を標準的な方法により、例えばＥＬＩＳＡを使用して定量した。処置期間は数時間（ｈ）から数日までの範囲とし、効果の現れる時間経過を確認できた後、Ａβ４２低下の結果に基づいて調節した。
ｉｎ ｖｉｖｏでのＡβ４２低下を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ４２低下化合物を水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）、又は２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で製剤化した。Ａβ４２低下剤を、一晩絶食した動物に単一経口用量として又は任意の許容される投与経路で投与した。４時間後、動物を犠牲にし、Ａβ４２濃度を分析した。
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全採血することにより血液を採取した。血液を１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋及び後脳から取り出した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度の定量分析を行うために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ぐにドライアイス上で凍結させ、生化学的アッセイを行うためにホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
非トランスジェニック動物からのマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１又は０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ ＮａＣｌ、８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全サンプルを６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２０８００×ｇで５分間遠心分離し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０分間遠心分離した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフ管に移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、全Ａβ及びＡβ４２の定量に使用した。
脳ホモジネートの可溶性画分中の全Ａβ及びＡβ４２の量を定量するために、酵素結合免疫吸着検定法を使用した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ１−４０及びＡβ１−４２の希釈物、Ｂａｃｈｅｍ）を１．５ｍＬエッペンドルフ管内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍＬの範囲となるように調製した。サンプル及び標準物質を、Ａβ４２検出用のＨＲＰＯ標識Ｎ末端抗体ＪＲＦ／ｒＡβ／２及び全Ａβ検出用のビオチン化中央ドメイン抗体４Ｇ８と一緒に共インキュベートした（ｃｏ−ｉｎｃｕｂａｔｅｄ）。次いで、５０μｌのコンジュゲート／サンプル又はコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した（捕獲抗体は、Ａβ４２のＣ末端を選択的に認識するＡβ４２検出用の抗体ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６と、ＡβのＮ末端を選択的に認識する全Ａβ検出用の抗体ＪＲＦ／ｒＡβ／２であった）。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーション及びその後の洗浄工程の後、Ａβ４２を定量するためのＥＬＩＳＡを、製造業者の指示（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）に従いＱｕａｎｔａ Ｂｌｕ蛍光原ペルオキシダーゼ基質を添加することにより終了した。読み取りは１０分〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
全Ａβ検出のため、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼコンジュゲートを添加し、６０分後に、追加の洗浄工程を行い、製造業者の指示（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）に従いＱｕａｎｔａ Ｂｌｕ蛍光原ペルオキシダーゼ基質を添加した。読み取りは１０分〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
このモデルにおいて、未処置動物と比較したＡβ４２低下が、特に少なくとも１０％のＡβ４２低下、さらに特に少なくとも２０％のＡβ４２低下が有利だろう。
Ｂ−２ａ）Ａβ３８
本発明のＡβ３８増加剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤの治療に使用でき、或いはマウス、ラット、又はモルモットなどがあるがこれらに限定されない動物モデルにおいて有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてよく、又はＡＤの遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
Ａβ３８増加剤は、任意の標準的な方法を利用して任意の標準的な形態で投与できる。例えば、限定はされないが、Ａβ３８増加剤は、経口又は注射により摂取される液剤、錠剤、又はカプセル剤の形態であってもよい。Ａβ３８増加剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中、又は脳内のＡβ３８の濃度を著しく増加させるのに十分な任意の用量で投与することができる。
Ａβ３８増加剤の急性投与によりｉｎ ｖｉｖｏでＡβ３８濃度が増加するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウス又はラットを使用した。Ａβ３８増加剤で処置した動物を検査し、非処置のもの又は溶媒で処置したものと比較し、可溶性Ａβ３８及び全Ａβの脳内濃度を標準的な技術により、例えばＥＬＩＳＡを使用して定量した。処置期間は数時間から数日までの範囲であり、効果の現れる時間経過を確認できた後、Ａβ３８増加の結果に基づいて調節した。
ｉｎ ｖｉｖｏでのＡβ３８増加を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ３８増加剤を水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）、又は２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で製剤化した。Ａβ３８増加剤を、一晩絶食した動物に単一経口用量として又は任意の許容される投与経路で投与した。４時間後、動物を屠殺し、Ａβ３８濃度を分析した。
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全採血することにより血液を採取した。血液を１９００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋及び後脳から取り出した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度の定量分析を行うために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ぐにドライアイス上で凍結させ、生化学的アッセイを行うためにホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
非トランスジェニック動物からのマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１又は０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ ＮａＣｌ、８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全サンプルを６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２０８００×ｇで５分間遠心分離し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０分間遠心分離した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフ管に移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、全Ａβ及びＡβ３８の定量に使用した。
脳ホモジネートの可溶性画分中の全Ａβ及びＡβ３８の量を定量するために、酵素結合免疫吸着検定法を使用した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ１−４０及びＡβ１−３８の希釈物、ＡＮＡＳＰＥＣ）を１．５ｍｌエッペンドルフ管内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍｌの範囲となるように調製した。サンプル及び標準物質を、Ａβ３８検出用のＨＲＰＯ標識Ｎ末端抗体及び全Ａβ検出用のビオチン化中央ドメイン抗体４Ｇ８と一緒に共インキュベートした（ｃｏ−ｉｎｃｕｂａｔｅｄ）。次いで、５０μｌのコンジュゲート／サンプル又はコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した（捕獲抗体は、Ａβ３８のＣ末端を選択的に認識するＡβ３８検出用の抗体Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５と、ＡβのＮ末端を選択的に認識する全Ａβ検出用の抗体ＪＲＦ／ｒＡβ／２であった）。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーション及びその後の洗浄工程の後、Ａβ３８を定量するためのＥＬＩＳＡを、製造業者の指示（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）に従いＱｕａｎｔａ Ｂｌｕ蛍光原ペルオキシダーゼ基質を添加することにより終了した。読み取りは１０分〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
全Ａβ検出のため、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼコンジュゲートを添加し、６０分後に、追加の洗浄工程を行い、製造業者の指示（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）に従いＱｕａｎｔａ Ｂｌｕ蛍光原ペルオキシダーゼ基質を添加した。読み取りは１０分〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
このモデルでは、未処置動物と比較したＡβ３８の増加が、特に少なくとも１０％のＡβ３８の増加、さらに特に少なくとも２０％のＡβ３８増加が有利であろう。
Ｂ−３ａ）結果
結果を表４に示す（用量３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）（対照（Ｃｔｒｌ）として使用した未処置動物の値を１００に設定した）：
Ｂ−１ｂ）Ａβ４２
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤを治療するために使用することができ、又は、マウス、ラット若しくはモルモットなどがあるがこれらに限定されない動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよく、又はＡＤに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
Ａβ４２低下剤は、任意の標準的方法を使用して任意の標準的形態で投与することができる。例えば、限定はされないが、Ａβ４２低下剤は、経口又は注射により摂取される液剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよい。Ａβ４２低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中又は脳内のＡβ４２の濃度を著しく低減するのに十分な任意の用量で投与することができる。
Ａβ４２低下剤の急性投与によりｉｎ ｖｉｖｏでＡβ４２濃度が低下するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウス又はラットを使用した。Ａβ４２低下剤で処置した動物を検査し、非処置のもの又は溶媒で処置したものと比較し、可溶性Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の脳内濃度をＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）の電気化学発光検出技術により定量した。処置期間は数時間から数日までの範囲であり、効果の現れる時間経過を確認できた後、Ａβ４２低下の結果に基づいて調節した。
ｉｎ ｖｉｖｏでのＡβ４２低下を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ４２低下化合物を水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）、又は２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で製剤化した。Ａβ４２低下剤を、一晩絶食した動物に単一経口用量として又は任意の許容される投与経路で投与した。４時間後、動物を屠殺し、Ａβ４２濃度を分析した。
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全採血することにより血液を採取した。血液を１９００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋及び後脳から取り出した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度の定量分析を行うために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ぐにドライアイス上で凍結させ、生化学的アッセイを行うためにホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
非トランスジェニック動物から得たマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１又は０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ ＮａＣｌ、８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全サンプルを６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２０８００×ｇで５分間遠心分離し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０分間、遠心分離した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフ管に移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、Ａβの定量に使用した。
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の量を定量するために、ＭＳＤの電気化学発光多重検出技術を利用して、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の同時特異的検出を実施した。このアッセイでは、Ａβ３７（ＪＲＤ／Ａβ３７／３）、Ａβ３８（Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５）、Ａβ４０（ＪＲＦ／ｃＡβ４０／２８）、及びＡβ４２（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）に特異的な精製されたモノクローナル抗体をＭＳＤ ４−ｐｌｅｘプレートに被覆した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の希釈物）を１．５ｍｌエッペンドルフ管内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍｌの範囲となるように調製した。サンプル及び標準物質を、検出抗体としてＡβのＮ末端に対するＳｕｌｆｏ−ｔａｇ標識ＪＲＦ／ｒＡβ／２抗体と一緒に共インキュベートした。次いで、５０μｌのコンジュゲート／サンプル又はコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーション及びその後の洗浄工程の後、製造業者の指示（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、読み取り緩衝液を加えてアッセイを終了した。
ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧは、電極で開始した電気化学的刺激と同時に発光する。ＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ装置ＳＩ６０００をシグナル読出しに使用した。
このモデルでは、未処置動物と比較したＡβ４２の低下が、特に少なくとも１０％のＡβ４２の低下、さらに特に少なくとも２０％のＡβ４２低下が有利であろう。
Ｂ−２ｂ）Ａβ３８
本発明のＡβ３８増加剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤを治療するために使用することができ、又は、マウス、ラット若しくはモルモットなどがあるがこれらに限定されない動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよく、又はＡＤに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
Ａβ３８増加剤は、任意の標準的方法を使用して任意の標準的形態で投与することができる。例えば、限定はされないが、Ａβ３８増加剤は、経口又は注射により摂取される液剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよい。Ａβ３８増加剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中又は脳内のＡβ３８の濃度を著しく増加させるのに十分な任意の用量で投与することができる。
Ａβ３８増加剤の急性投与によりｉｎ ｖｉｖｏでＡβ３８濃度が増加するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウス又はラットを使用した。Ａβ３８増加剤で処置した動物を検査し、非処置のもの又は溶媒で処置したものと比較し、可溶性Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の脳内濃度をＭＳＤの電気化学発光検出技術により定量した。処置期間は数時間から数日までの範囲であり、効果の現れる時間経過を確認できた後、Ａβ３８増加の結果に基づいて調節した。
ｉｎ ｖｉｖｏでのＡβ３８増加を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ３８増加剤を水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）、又は２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で製剤化した。Ａβ３８増加剤を、一晩絶食した動物に単一経口用量として又は任意の許容される投与経路で投与した。４時間後、動物を屠殺し、Ａβ３８濃度を分析した。
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全採血することにより血液を採取した。血液を１９００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋及び後脳から取り出した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度の定量分析を行うために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ぐにドライアイス上で凍結させ、生化学的アッセイを行うためにホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
非トランスジェニック動物から得たマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１又は０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ ＮａＣｌ、８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全サンプルを６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２０８００×ｇで５分間遠心分離し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０分間、遠心分離した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフ管に移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、Ａβの定量に使用した。
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の量を定量するために、ＭＳＤの電気化学発光多重検出技術を利用して、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の同時特異的検出を実施した。このアッセイでは、Ａβ３７（ＪＲＤ／Ａβ３７／３）、Ａβ３８（Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５）、Ａβ４０（ＪＲＦ／ｃＡβ４０／２８）、及びＡβ４２（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）に特異的な精製されたモノクローナル抗体をＭＳＤ ４−ｐｌｅｘプレートに被覆した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の希釈物）を１．５ｍｌエッペンドルフ管内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍｌの範囲となるように調製した。サンプル及び標準物質を、検出抗体としてＡβのＮ末端に対するＳｕｌｆｏ−ｔａｇ標識ＪＲＦ／ｒＡβ／２抗体と一緒に共インキュベートした。次いで、５０μｌのコンジュゲート／サンプル又はコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーション及びその後の洗浄工程の後、製造業者の指示（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、読み取り緩衝液を加えてアッセイを終了した。
ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧは、電極で開始した電気化学的刺激と同時に発光する。ＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ装置ＳＩ６０００をシグナル読出しに使用した。
このモデルでは、未処置動物と比較したＡβ３８の増加が、特に少なくとも１０％のＡβ３８の増加、さらに特に少なくとも２０％のＡβ３８増加が有利であろう。
Ｂ−３ｂ）結果
結果を表５に示す（用量３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）（対照（Ｃｔｒｌ）として使用した未処置動物の値を１００に設定した）：
組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体若しくは立体異性体の形態を含む式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物に関し；特に例示された化合物のいずれかに関する。
本発明の製剤の処方の典型的実施例は次の通りである：
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
バレイショデンプン ２００ｍｇ以下
２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、１ミリリットル当たり、有効成分１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ及び水１ｍＬ以下を含有するように製造される。
３．注射剤
非経口組成物は、０．９％ＮａＣｌ水溶液又は１０体積％プロピレングリコール水溶液中、有効成分１．５％（重量／容量）を攪拌することにより製造される。
４．軟膏
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 １００ｇ以下
本実施例において、有効成分は、同量の本発明の化合物のいずれか、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置換することができる。
合理的な変更は本発明の範囲から逸脱しているものと見なすべきでない。このように記載した本発明が当業者により多くの点で変更され得ることは明らかであろう。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体の形態、
    （式中、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
    Ａ１は、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａは、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルオキシ及びハロからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシであり；
    Ａ２は、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ又はシアノであり；
    Ａ３は、ＣＲ４ｃ又はＮであり；式中、Ｒ４ｃは、水素であり；
    但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
    Ｈｅｔ１は、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
    Ｙは、Ｎ又はＣＲａであり；式中、Ｒａは、水素、ハロ、又は１つのヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
    Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｒ１とＲ２とは共に式（ｂ−１）又は（ｂ−２）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
    −（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
    −ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ− （ｂ−２）；
    ｍは、２、３、又は４を表し；
    Ｚは、直接結合、ＮＲ５、又はＯを表し；式中、Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
    式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）は、１つのＣＨ２基上で、Ａｒ２、ヒドロキシ、及びＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されており；
    各Ａｒ２は、独立に、フェニル、ピラゾリル、又はピリジニルを表し；式中、
    前記フェニル、ピラゾリル、又はピリジニルは、ハロ、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
    １つ以上のフルオロ基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよい）；
    又はその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
    Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
    但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
    Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；
    各Ａｒ２が、フェニルを表し；式中、前記フェニルが、ハロ、１つ以上のフルオロ基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに１つ以上のフルオロ基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
    Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
    Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシ又はシアノであり；
    Ａ３が、ＣＨ又はＮであり；
    但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
    Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；
    式中、（ｂ−１）又は（ｂ−２）が、１つ以上のＣＨ２基上で、１又は２つのＡｒ２置換基により置換されており；
    Ａｒ２が、独立に、フェニルを表し；式中、前記フェニルが、ハロ、１つ以上のフルオロ基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに１つ以上のフルオロ基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、及びＨｅｔ１からなる群から選択され；
    Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素又はＣ１〜４アルキルオキシであり；
    Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシであり；
    Ａ３が、ＣＨ又はＮであり；
    但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
    Ｈｅｔ１が、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
    Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
    −（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
    Ｚが、直接結合又はＯを表し；
    式中、（ｂ−１）が、１つのＣＨ２基上で、１つのＡｒ２置換基により置換されており；
    Ａｒ２が、フェニルを表し；式中、前記フェニルが、ハロ、１つ以上のフルオロ基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに１つ以上のフルオロ基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａ１が、ＣＲ４ａ又はＮであり；式中、Ｒ４ａが、水素又は、Ｃ１〜４アルキルオキシ及びハロからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシであり；
    Ａ２が、ＣＲ４ｂ又はＮであり；式中、Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシ又はシアノであり；
    Ａ３が、ＣＨ又はＮであり；
    但し、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の最大１つがＮであることを条件とし；
    Ｈｅｔ２が、ピリジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される５員又は６員のヘテロアリールを表し；式中、前記５員又は６員のヘテロアリールが、１つのＣ１〜４アルキル置換基により置換されていてよく；
    Ｒ１とＲ２とが共に式（ｂ−１）を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成し、
    −（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−ＣＨ２− （ｂ−１）；
    ｍが、２又は３を表し；
    Ｚが、直接結合、ＮＲ５、又はＯを表し；式中、Ｒ５が、Ｃ１〜４アルキルであり；
    式中、（ｂ−１）が、１つのＣＨ２基上で、Ａｒ２、ヒドロキシ、及びＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されており；
    各Ａｒ２が、独立に、フェニル又はピラゾリルを表し；式中、前記フェニル又はピラゾリルが、ハロ、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに１、２、又は３つのフルオロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１、２、３、又は４つの置換基により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ３がシアノであり；
    Ａ１がＣＲ４ａであり；式中、Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルオキシであり；
    Ａ２がＣＨであり；
    Ａ３がＣＨであり；
    ＹがＣＨであり；
    ＸがＣＨであり；
    Ｒ１とＲ２とが共に二価の基−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ（Ａｒ２）−を形成し、
    Ａｒ２がフェニルを表し；式中、前記フェニルが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１とＲ２とが共に、式−（ＣＨ２）３−ＣＨ（Ａｒ２）−又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ（Ａｒ２）−を有する二価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成する、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、下記
    その互変異性体、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、及びβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患又は症状の治療又は予防に使用するための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１から８のいずれか一項に定義された化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  10. 前記疾患がアルツハイマー病である、請求項９に記載の医薬組成物。
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