TW201315736A - 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎的經取代的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)之新穎的經取代的吲哚衍生物□其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、Y和X具有申請專利範圍中所定義的意義。根據本發明的化合物可用作伽瑪分泌酶調節劑。本發明尚關於製備該等新穎化合物的方法、含該等化合物作為活性成分之醫藥組成物，以及該等化合物作為藥劑的用途。

Description

作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎的經取代的吲哚衍生物 發明領域
本發明係關於可用作伽瑪分泌酶調節劑之新穎的經取代的吲哚衍生物。本發明還關於製備該新穎的化合物之方法、含有該等化合物作為活性成分之醫藥組成物以及該等化合物作為藥劑之用途。
發明背景
阿茲海默症(AD)為一種以喪失記憶、認知與行為穩定性為特點之進行性神經退化疾病。AD折磨6-10%超過65歲的人口且超過85歲高達50%。其為癡呆症的首要原因且為心血管疾病和癌症之後的第三大死亡原因。目前對AD並無有效的治療。在美國與AD相關的總花費每年超過$1000億。
AD的病因並不單純，但是，其與某些風險因素有關，包括(1)年齡，(2)家族史及(3)頭部創傷；其他因素包括環境毒素和低教育程度。在邊緣和大腦皮質中的特定神經病理病變包括由過度磷酸化的tau蛋白組成的胞內神經纖維纏結及類澱粉β肽的纖維聚集體之胞外沉積(類澱粉斑塊)。類澱粉斑塊的主要組分為各種長度的類澱粉β(A-β、A貝他或Aβ)肽。其變體，Aβ1-42-肽(Aβ-42)，咸信為類澱粉形成之主要致病因子。另一種 變體為Aβ1-40-肽(A貝他-40)。Aβ為前驅蛋白(貝他類澱粉前驅蛋白(貝他-APP或APP))之蛋白質分解產物。
AD之家族性、早發性的體染色體顯性遺傳形式係與β-類澱粉前驅蛋白(β-APP或APP)及老化素(presenilin)蛋白1和2中之錯義突變有關。在某些病患中，AD之晚發性形式係與脂蛋白元E(apolipoprotein E)(ApoE)基因之特異性對偶基因相關聯，且最近，發現α2-巨球蛋白中的突變，可能與至少30%的AD人口有關。儘管有此異質性，所有的AD形式呈現類似的病理结果。基因分析已提供了AD合理治療方法之最佳線索。目前所有已發現的突變，影響著已知為A貝他-肽類(Aβ)(特別是Aβ42)之促類澱粉蛋白肽類的定量或定性產生，並對AD之“類澱粉蛋白集聯假說”給予強力的支持(Tanzi和Bertram,2005,Cell 120,545)。Aβ肽產生和AD病理間的可能關聯強調需要更了解Aβ產生之機制以及調節Aβ含量的治療法之強力保證。
Aβ肽之釋放係受至少二種分別於Aβ肽的N-端(Met-Asp鍵)和C-端(殘基37-42)之稱為β-及γ-分泌酶裂解的蛋白質分解活性所調節。在此分泌途徑中，已證明，β-分泌酶先裂解，導致s-APPβ(sβ)之分泌並保留11 kDa膜結合的羧基端片段(CTF)。咸信，後者能導致Aβ肽隨後被γ-分泌酶裂解。在特定蛋白(老化素)中編碼之特定基因的區域中帶有某些突變之病患中，較長鏈的異構型Aβ42之量選擇性增加，且這些突變係與早發性家 族性的AD有關。因此，許多的研究人員相信：Aβ42為AD發病之主要罪魁禍首。
目前已清楚得知γ-分泌酶活性不能歸因於單一的蛋白，而事實上係與不同蛋白的組合有關。
伽瑪(γ)-分泌酶活性係存在於含有至少四種組分之多蛋白複合物中：老化素(PS)雜二聚體、呆蛋白(nicastrin)、aph-1及pen-2。PS雜二聚體係由前驅蛋白的內切蛋白分解所產生之胺基端和羧基端的PS片段所組成。該催化位置之二個天門冬胺酸係位於此雜二聚體之介面。最近已有人建議：呆蛋白作為伽瑪-分泌酶-基質受體。其他伽瑪-分泌酶成員之功能仍未知，但皆為活性所需(Steiner,2004.Curr.Alzheimer Research 1(3)：175-181)。
因此，雖然第二裂解步驟之分子機制到目前仍難以捉摸，但γ-分泌酶-複合物已然成為找尋治療AD的化合物之主要目標。
已有針對AD中之γ-分泌酶的各種策略提出，範圍從直接針對催化位置、開發基質專一性抑制劑及γ-分泌酶活性之調節劑(Marjaux等人，2004.Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies，第1冊，1-6)。據此，已描述以分泌酶為標靶之各種化合物(Larner,2004.Secretases as therapeutics targets in AD：patents 2000-2004.Expert Opin.Ther.Patents 14,1403-1420)。
事實上，此發現已受到生化研究之支持，其中顯示 某些非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)對γ-分泌酶之作用(US 2002/0128319；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112，440)。使用NSAID預防或治療AD之潛在限制為其環氧化酶(COX)酵素的抑制活性，其可導致不要的副作用，以及其低CNS滲透性(Peretto等人，2005，J.Med.Chem.48,5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen)(一種缺乏Cox-抑制活性及有關胃毒性之鏡像異構物)在大量的第III期試驗中失敗，因為該藥物對於改善思考能力或病患進行日常活動之能力並有顯著大於使用安慰劑之病患。
WO-2009/103652係關於作為Aβ之調節劑的1H-1,2,4-三唑-3-胺衍生物；WO-2010/010188係關於[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶化合物，可用於治療退化性關節疾病和發炎疾病；WO-2010/098495係關於作為AD治療劑之咪唑基吡衍生物；US2010137320係關於新穎的雜環化合物，其為γ-分泌酶之調節劑；WO-2010/070008係關於可用作γ-分泌酶調節劑之新穎的經取代的雙環咪唑衍生物
WO-2010/094647係關於可用作γ-分泌酶調節劑之新穎的經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物。
WO-2010/089292係關於新穎的經取代的可用作γ- 分泌酶調節劑之雙環雜環化合物。
WO-2010/145883係關於可用作γ-分泌酶調節劑之新穎的經取代的吲唑和氮雜-吲唑衍生物。
WO-2011/006903係關於可用作γ-分泌酶調節劑之新穎的經取代的三唑和咪唑衍生物。
對於調節γ-分泌酶活性藉此開闢治療AD的新途徑之新穎的化合物有強烈的需求。本發明之目的為克服或改善至少一種先前技術之缺點，或提供有用的替代方案。
本發明化合物或本發明化合物之部分與先前技術中所揭示之化合物相較可具有改良的代謝穩定性性質、改良的腦中樞可用性、改良的溶解度或減少CYP(細胞色素P450)抑制。因此本發明之目的係提供此等新穎的化合物。
發明概述
頃發現本發明化合物可用作γ分泌酶調節劑。根據本發明之化合物及其醫藥上可接受的組成物，可用於治療或預防AD。
本發明關於新穎的式(I)化合物： 其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：氫、C1-4烷氧基、氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫、鹵基或視需要經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基和鹵基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、鹵基、C1-4烷氧基、氰基或Het2；A3為CR4c或N；其中R4c為氫、鹵基或C1-4烷氧基；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1和Het2各獨立地表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CRa；其中Ra為氫、鹵基或視需要經一個羥基取代的C1-4烷基；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)或(b-2)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；-CH2-Z-(CH2)m- (b-2)；m 表示2、3或4；Z表示直接鍵、NR5或O；其中R5為氫、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、O-Ar2、NR6-Ar2、C1-4烷羰基、氟基、羥基及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；各Ar1和Ar2獨立地表示苯基、吡唑基或吡啶基；其中該苯基、吡唑基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、環C3-7烷基，視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基、氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基；各R6獨立地為氫、或視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基；各R7獨立地為氫、C1-4烷基或C1-4烷羰基；各R8獨立地為氫或C1-4烷基； 及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
本發明也關於製備式(I)化合物之方法及含該等化合物的醫藥組成物。
發現本發明化合物在試管內及活體內可調節γ-分泌酶活性，且因此可用於治療或預防AD、創傷性腦損傷(TBI)、拳擊手型失智症、輕度認知損傷(MCI)、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦類澱粉血管病變、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、與帕金森氏症相關的癡呆及與貝他-類澱粉相關的癡呆，較佳為AD或其他與貝他-類澱粉病理相關的疾病(例如青光眼)。
鑑於上述式(I)化合物之藥理，由此可見彼等適合用作藥劑。
更特別地該等化合物適合於治療或預防AD、大腦類澱粉血管病變、多發梗塞性癡呆、拳擊手型失智症和唐氏徵候群。
本發明也關於根據通式(I)化合物、其互變異構物及其立體異構形式及其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物供製造用於調節γ-分泌酶活性之藥物的用途。
現將進一步說明本發明。在下面的段落中，更詳細地定義本發明之不同方面。如此定義的各方面可與任何其他方面或方面群結合，除非明確地表示相反。特別是，任何指示為較佳或有利之特徵可與任何指示為較佳或有利之特徵或特徵群組合。
詳細說明
當描述本發明化合物時，所使用的術語是根據下面的定義解釋，除非上下文另外指示。
每當術語“經取代的”使用於本發明中時，除非另有說明或從上下文清楚可知，表示在使用“經取代的”之詞句中所指的原子或基團上之一或多個氫(特別是從1至4個氫，較佳從1至3個氫，更佳1個氫)被選自所指示之基團取代，先決條件是不超過正常的價數，且取代作用產生化學安定的化合物，也就是化合物在從反應混合物分離至有效程度的純度及調配成醫療藥物中足夠健全地留存下來之化合物。
術語“鹵基”作為基團或基團的部份係通用於氟基、氯基、溴基、碘基，除非另有說明或從上下文清楚可知。
術語“C1-4烷基”作為基團或基團的部份係指式CnH2n+1之烴基，其中n是從1至4的數目。C1-4烷基包含從1至4個碳原子，較佳從1至3個碳原子，更佳從1至2個碳原子。C1-4烷基可為直鏈或支鏈且可如本文所示經取代。當在本文的碳原子後面使用下標時，該下標係指所稱基團可含有的碳原子數目。C1-4烷基包括具有1及4個碳原子之間的所有直鏈或支鏈烷基，且因此包括諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基及第三丁基)、等等。
術語“C1-4烷氧基”作為基團或基團的部份係指具 有式ORb的基團，其中Rb為C1-4烷基。適當烷氧基的非限制例包括甲基氧基(亦為甲氧基)、乙基氧基(亦為乙氧基)、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異氧丁基、二級丁氧基和三級丁氧基。
術語“環C3-7烷基”單獨或組合係指具有3到7個碳原子的環狀飽和烴基。適當環C3-7烷基的非限制例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環庚基。
本發明化合物的化學名稱是根據化學摘要服務機構(Chemical Abstracts Service)同意的命名法，使用高級化學研發公司出品的命名軟體(ACD/Labs Release 12.00產物version 12.01；Build 33104，2009年5月27日)所產生的。在互變異構物形式的情形中，產生所述互變異構形式之名稱。必須要澄清的是其他未示出的互變異構物形式亦包括在本發明的範疇中。
在上文及下文中，術語“式(I)化合物”表示包括其互變異構物及立體異構物形式、及其醫藥上可接受的加成鹽和溶劑合物。
術語“立體異構物”、“立體異構物形式”或“立體化學異構物形式”在上文或下文中可互換使用。本發明包括式(I)化合物之所有立體異構物及其互變異構物，呈純立體異構物或呈二或多種立體異構物的混合物。鏡像異構物為彼此非重疊的鏡像之立體異構物。鏡像異構物對的1：1混合物為消旋物或消旋混合物。非鏡像異構物(或非鏡像異構物(diastereoisomer))為不是鏡像異構物之立 體異構物，即彼等不是鏡像關係。若化合物含有雙鍵，則取代基可於E或Z組態。在二價環狀(部分)飽和基上的取代基可具有順-或反-組態；例如若化合物含有二取代的環烷基，則取代基可於順-或反-組態。因此，本發明包括鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、E異構物、Z異構物、順異構物、反異構物及其混合物，只要是化學上可能的。 絕對組態係根據Cahn-Ingold-Prelog系統指明。不對稱原子之組態係指明為R或S。絕對組態未知的解析化合物可視其旋轉平面偏極光之向位指定為(+)或(-)。當確定特定的立體異構物，此係表示該立體異構物實質上無，亦即伴有低於50%，較佳地低於20%，更佳地低於10%，甚佳地低於5%，特別是低於2%，及最佳地低於1%的其他異構物。因此，當式(I)化合物例如指明為(R)時，此表示該化合物實質上無(S)異構物；當式(I)化合物例如指明為E時，係指該化合物實質上無Z異構物；當式(I)化合物例如指明為順式時，係指該化合物實質上無反式異構物。
某些根據式(I)化合物也可以互變異構物形式存在。該等雖然沒有明確地表示於上述式中的形式意欲包含在本發明的範圍內。
為了醫療使用，式(I)化合物之鹽類為彼等其中抗衡離子是醫藥上可接受者。但是，非醫藥上可接受的酸及鹼的鹽類也可發現用途，例如在醫藥上可接受的化合物 之製備或純化。全部鹽類，不論是否為醫藥上可接受的，都包含在本發明之範圍內。
醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽如在上文或下文中提及係指式(I)化合物可形成的醫療活性無毒的酸及鹼加成鹽形式。醫藥上可接受的酸加成鹽可方便地藉由用該等適當酸處理鹼形式而獲得。適當酸包括例如無機酸諸如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸和類似的酸類；或有機酸諸如，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己酸、水楊酸、對胺基水楊酸、帕莫酸(pamoic)和類似的酸類。相反地，該鹽形式可經由用適當鹼處理轉化成游離鹼形式。
含有酸性質子的式(I)化合物也可藉由用適當有機及無機鹼處理而轉化成其無毒的金屬或胺加成鹽形式。適當鹼鹽形式包含例如銨鹽、鹼及鹼土金屬鹽類，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽、等等，與有機鹼，例如一級、二級及三級脂族及芳族胺類，諸如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、啶、吡啶、喹啉及異喹啉之鹽類；苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽、及與胺基酸(例如精胺酸、賴胺酸等等) 之鹽類。相反地，該鹽形式可以藉由用酸處理而轉化成游離酸形式。
術語溶劑合物包含式(I)化合物可形成的水合物及溶劑加成形式，及其鹽類。該類形式之例子為例如水合物、醇合物等等。
以下述方法製備的式(I)化合物可合成為鏡像異構物的消旋混合物之形式，其可以依照此項技藝中已知的解析方法而彼此分離。一種分離式(I)化合物的鏡像異構物形式之方法包括使用掌性靜止相之液體層析法。該純立體化學異構物形式也可衍生自適當起始材料之對應純立體化學異構物形式，先決條件是反應是以立體專一性發生。較佳如果需要一種特定立體異構物時，該化合物將藉由立體專一性製備方法合成。這些方法將有利於使用鏡像異構純的起始材料。
在此申請案之架構中，根據本發明之化合物本質上是要包括其化學元素之全部同位素組合。在此申請案之架構中，特別是當在根據式(I)化合物中提到時，該化學元素包括此元素之全部同位素及同位素混合物。例如，當提到氫時，可以理解係指1H、2H、3H及其混合物。
根據本發明之化合物因此本質上包含具有一或多個元素的一或多個同位素之化合物，及其混合物，包括放射性化合物，也稱為放射性標記的化合物，其中一或多個非放射性的原子己被其之一種放射性同位素置換。術語“放射性標記的化合物”表示任何根據式(I)化合物 或其醫藥上可接受的鹽，其含有至少一個放射性的原子。例如，化合物可以用正子或伽瑪放射的放射性同位素標記。關於放射配位子結合技術，3H-原子或125I-原子為選擇用以取代的原子。關於成像，最常使用的正子發射(PET)放射性同位素為11C、18F、15O和13N，其全都是加速器產生且半衰期分別是20、100、2及10分鐘。因為這些放射性同位素的半衰期很短，唯一可行的是在其產生的位置具有加速器之機構中使用彼等，因此限制其用途。彼等之中最廣泛使用的是18F、99mTc、201T1和123I。熟習技該項藝者已知這些放射性同位素的操作、其製備、分離及併入分子。
特別地，放射性原子係選自氫、碳、氮、硫、氧及鹵素之群組。特別地，放射性同位素是選自包括3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br之群組。
如使用於說明書及所附申請專利範圍中時，單數形式“一(a)”、“一(an)”及“該(the)”也包括複數指稱物，除非上下文另有明確表示。例如“一種化合物”係指一種化合物或一種以上的化合物。
應了解：術語“式(I)化合物”或“一式(I)化合物”如使用於說明書中，也涵蓋互變異構物和立體異構形式、及其醫藥上可接受的加成鹽和溶劑合物。
上述和其他使用於說明書中之術語為該技藝者所熟知的。
現在陳述本發明化合物之較佳特徵。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物，其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫、鹵基或C1-4烷氧基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、鹵基、C1-4烷氧基、氰基或Het2；A3為CR4c或N；其中R4c為氫、鹵基或C1-4烷氧基；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1和Het2各獨立地表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CH；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)或(b-2)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；-CH2-Z-(CH2)m- (b-2)；m 表示2、3或4；Z表示直接鍵、NR5或O；其中R5為氫、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基； 其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、O-Ar2、NR6-Ar2、C1-4烷羰基、氟基、羥基及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；各Ar1和Ar2獨立地表示苯基或吡啶基；其中該苯基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基；各R6獨立地為氫、或視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基；各R7獨立地為氫、C1-4烷基或C1-4烷羰基；各R8獨立地為氫或C1-4烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。 在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物，其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；A1為CH或N；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、鹵基、C1-4烷氧基、氰基或Het2；A3為CR4c或N；其中R4c為氫、鹵基或C1-4烷氧基； 先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1和Het2各獨立地表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經的一或多個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CRa；其中Ra為氫、鹵基或視需要經一個羥基取代的C1-4烷基；X為N或CH；R1和R2一起形成二價基團具有式(b-1)或(b-2)之-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；-CH2-Z-(CH2)m- (b-2)；m 表示2、3或4；Z表示直接鍵、NR5或O；其中R5為氫、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、O-Ar2、NR6-Ar2、C1-4烷羰基、氟基、羥基及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；各Ar1和Ar2獨立地表示苯基、吡唑基或吡啶基；其中該苯基、吡唑基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、環C3-7烷基， 視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基、氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基；各R6獨立地為氫、或視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基；各R7獨立地為氫、C1-4烷基或C1-4烷羰基；各R8獨立地為氫或C1-4烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物：其互變異構物及立體異構形式，其中其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫、鹵基或視需要經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基和鹵基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、鹵基、C1-4烷氧基或氰基；A3為CR4c或N；其中R4c為氫、鹵基或C1-4烷氧基；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1和Het2各獨立地表示選自由下列所組成群組之5- 或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CRa；其中Ra為氫、鹵基或視需要經一個羥基取代的C1-4烷基；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)或(b-2)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；-CH2-Z-(CH2)m- (b-2)；m 表示2、3或4；Z表示直接鍵、NR5或O；其中R5為氫、C1-4烷羰基、或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2、C1-4烷羰基、氟基、羥基及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；各Ar2獨立地表示苯基、吡唑基或吡啶基；其中該苯基、吡唑基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、環C3-7烷基，視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基、氟基和環C3-7烷基，及 視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基；各R7獨立地為氫、C1-4烷基或C1-4烷羰基；各R8獨立地為氫或C1-4烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物：其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫、鹵基或C1-4烷氧基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、鹵基、C1-4烷氧基、氰基或Het2；A3為CR4c或N；其中R4c為氫、鹵基或C1-4烷氧基；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1和Het2各獨立地表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CH；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)或(b-2)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；-CH2-Z-(CH2)m- (b-2)； m 表示2、3或4；Z表示直接鍵、NR5或O；其中R5為氫、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個Ar2取代基取代；特別是其中(b-1)或(b-2)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代；各Ar1和Ar2獨立地表示苯基或吡啶基；其中該苯基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基；各R7獨立地為氫、C1-4烷基或C1-4烷羰基；各R8獨立地為氫或C1-4烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物，其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：氫、C1-4烷氧基、氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫或視需要經一個、兩個或三個選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基和鹵基； A2為CR4b或N；其中R4b為氫、C1-4烷氧基、氰基或Het2；特別是其中R4b為氫、C1-4烷氧基或氰基；A3為CH或N；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1和Het2各獨立地表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CRa；其中Ra為氫、鹵基或視需要經一個羥基取代的C1-4烷基；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；m 表示2或3；Z表示直接鍵、NR5或O；其中R5為C1-4烷基；其中(b-1)係在一個CH2基上經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2、羥基及C1-4烷基；各Ar2獨立地表示苯基或吡唑基；其中該苯基或吡唑基可經一個、二個、三個或四個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、環C3-7烷基、視需要經一個、二個或三個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基和氟基，及視需要經一個、二個或三個氟基取代基取代的C1-4烷氧 基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物，其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；特別是R3係選自由下列所組成之群組：氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫或C1-4烷氧基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、C1-4烷氧基、氰基或Het2；A3為CH或N；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1和Het2各獨立地表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CH；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)或(b-2)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；-CH2-Z-(CH2)m- (b-2)；m 表示2、3或4；Z表示直接鍵、NR5或O；其中R5為氫、C1-4烷羰基、 Ar1、(C=O)-Ar1或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、O-Ar2、NR6-Ar2、C1-4烷羰基、氟基、羥基及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；各Ar1和Ar2獨立地表示苯基或吡啶基；其中該苯基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基；各R6獨立地為氫、或視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基；各R7獨立地為氫、C1-4烷基或C1-4烷羰基；各R8獨立地為氫或C1-4烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物，其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫或C1-4烷氧基； A2為CR4b或N；其中R4b為氫、C1-4烷氧基、氰基或Het2；A3為CH或N；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1和Het2各獨立地表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CH；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)或(b-2)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；-CH2-Z-(CH2)m- (b-2)；m 表示2、3或4；Z表示直接鍵、NR5或O；其中R5為氫、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個Ar2取代基取代；特別是其中(b-1)或(b-2)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代；各Ar1和Ar2獨立地表示苯基或吡啶基；其中該苯基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、 視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基；各R7獨立地為氫、C1-4烷基或C1-4烷羰基；各R8獨立地為氫或C1-4烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物，其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；特別是R3係選自由下列所組成之群組：氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫或C1-4烷氧基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、C1-4烷氧基；A3為CH或N；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CH；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)或(b-2)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)； -CH2-Z-(CH2)m- (b-2)；m 表示2、3或4；Z表示直接鍵、NR5或O；其中R5為氫、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；其中(b-1)或(b-2)係在一個CH2基上經一個選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、O-Ar2、NR6-Ar2、C1-4烷羰基、羥基及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；特別是其中(b-1)或(b-2)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代；Ar1和Ar2各獨立地表示苯基或吡啶基；其中該苯基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基；各R6獨立地為氫、或視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基；各R7獨立地為氫、C1-4烷基或C1-4烷羰基；各R8獨立地為氫或C1-4烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物， 其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；特別是R3係選自由下列所組成之群組：氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫或C1-4烷氧基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、C1-4烷氧基；A3為CH或N；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CH；特別是CH；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；m 表示2、3或4；Z表示直接鍵或O；其中(b-1)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代；Ar2表示苯基或吡啶基；特別是苯基；其中該苯基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組 之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基；各R7獨立地為氫、C1-4烷基或C1-4烷羰基；各R8獨立地為氫或C1-4烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物，其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；特別是R3係選自由下列所組成之群組：氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫或C1-4烷氧基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、C1-4烷氧基；A3為CH或N；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CH；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；m 表示2、3或4；Z表示直接鍵或O；其中(b-1)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代；Ar2表示苯基或吡啶基；特別是苯基；其中該苯基或吡 啶基係經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基；各R7獨立地為氫、C1-4烷基或C1-4烷羰基；各R8獨立地為氫或C1-4烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物，其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；特別是R3係選自由下列所組成之群組：氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫或C1-4烷氧基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫或C1-4烷氧基；A3為CH或N；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基及吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基係經一個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CH；特別是CH；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；m 表示2或3；Z表示直接鍵或O；其中(b-1)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代；Ar2表示經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的苯基：鹵基、視需要經一個、二個或三個氟基取代基取代的C1-4烷基，及視需要經一個、二個或三個氟基取代基取代的C1-4烷氧基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物，其互變異構物及立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：甲氧基、氰基和Het1；特別是R3係選自由下列所組成之群組：氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫或甲氧基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫或甲氧基；A3為CH或N；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：4-吡啶基、1-咪唑基及4-吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基係經一個甲基取代基取代；Y為N或CH；特別是CH；X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；m 表示2或3；Z表示直接鍵或O；其中(b-1)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代；Ar2表示經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的苯基：氯基、氟基、視需要經三個氟基取代基取代的甲基，及視需要經三個氟基取代基取代的甲氧基；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，本發明關於新穎的式(I)化合物，其互變異構物及立體異構形式，其中R3為氰基；A1為CR4a；其中R4a為C1-4烷氧基；特別是其中R4a為甲氧基；A2為CH；A3為CH；Y為CH；X為CH；R1和R2一起形成二價基團-(CH2)2-O-CH(Ar2)-Ar2表示苯基；其中該苯基係經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、C1-4烷基和CF3；及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
本發明之另一具體實例關於彼等式(I)化合物或如 在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中適用下列限制之一或多項(較佳全部)：(i)R3為氰基；(ii)A1為CR4a；其中R4a為C1-4烷氧基；特別是其中R4a為甲氧基；(iii)A2為CH；(iv)A3為CH。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2-；其中(b-1)係如其他具體實例之任一者中所定義經取代。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2-；其中(b-1)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中R1和R2一起形成-R1-R2-具有式-(CH2)4-或-(CH2)2-O-CH2-之二價基團，其中該二價基團經其他具體實例之任一者中的任何二價基團所定義之取代基取代。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中R1和R2一起形成具有式-(CH2)4-、-(CH2)3-O-CH2-、 -(CH2)2-NR5-CH2-或-(CH2)2-O-CH2-之二價基團-R1-R2-，其中該二價基團經其他具體實例之任一者中的任何二價基團所定義之取代基取代。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中R1和R2一起形成具有式-(CH2)3-CH(Ar2)-或-(CH2)2-O-CH(Ar2)-之二價基團-R1-R2-。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中R1和R2一起形成具有式-(CH2)3-CH(Ar2)-、-(CH2)3-O-CH(Ar2)-、-(CH2)3-C(OH)(Ar2)-、-C(CH3)(Ar2)-CH2-O-CH2-、-CH(Ar2)-CH2-O-CH2-、-(CH2)2-NR5-CH(Ar2)-或-(CH2)2-O-CH(Ar2)-之二價基團-R1-R2-。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中R1和R2一起形成具有式-(CH2)3-CH(Ar2)-或-(CH2)2-O-CH(Ar2)-之二價基團-R1-R2-；其中Ar2為經一或二個選自由下列所組成群組之取代基取代的苯基：鹵基、視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基，及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中 R1和R2一起形成具有式(b-1)或(b-2)之二價基團-R1-R2-，特別是(b-1)；其中該二價基團經如其他具體實例之任一者中所定義的取代基取代；m 表示2、3或4；Z表示直接鍵或O。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中Z表示直接鍵或O；特別是直接鍵；且特別是其中Z表示O。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中A1為CR4a；及其中R4a為C1-4烷氧基；特別是其中R4a為甲氧基。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基，及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；特別是其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個Ar2取代基取代；更特別是其中(b-1)或(b-2)係經在一個CH2基上一或二個Ar2取代基取代；甚至更特別是其中(b-1)或(b-2)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基，及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；特別是其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個Ar2取代基取代；甚至更特別是其中(b-1)或(b-2)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代；各Ar1和Ar2獨立地表示苯基；其中該苯基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2，(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基，及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；特別是其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個Ar2取代基取代；甚至更特別是其中(b-1)或(b-2)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基 取代；各Ar1和Ar2獨立地表示在鄰位經一個取代基和視需要在其他位置之任一者經一個取代基取代的苯基；苯基上之取代基係選自下列所組成之群組：鹵基、視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基、及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中各Ar1和Ar2(特別是Ar2)獨立地表示在鄰位經一個取代基和視需要在任何其他位置之任一者經一個取代基取代的苯基；苯基上之取代基係選自下列所組成之群組：鹵基、視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基，及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；A2為CH或N。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中各Ar1和Ar2(特別是Ar2)獨立地表示在鄰位經一個甲基或三氟甲基取代基取代和在任何其他位置視需要經一個選自由下列所組成群組之取代基取代的苯基：鹵基、視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基，及視需 要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中各Ar1和Ar2(特別是Ar2)獨立地表示在鄰位經一個三氟甲基取代基取代和在任何其他位置視需要經一個選自由下列所組成群組之取代基取代的苯基：鹵基、視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基，及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中各Ar1和Ar2(特別是Ar2)獨立地表示經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的苯基：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基和三氟甲氧基。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中各Ar1和Ar2(特別是Ar2)獨立地表示苯基或吡啶基；其中該苯基或吡啶基係經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或 如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中各Ar1和Ar2(特別是Ar2)獨立地表示苯基；其中該苯基係經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中Ar2表示經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的苯基：鹵基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中R4a和R4b為氫。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中Het1和Het2各獨立地表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基和吡唑基；特別是4-吡啶基、1-咪唑基和4-吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可(特別是)經一或多個C1-4烷基取代基取代。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或 如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中Het1表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基和吡唑基；特別是4-吡啶基、1-咪唑基和4-吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基係經一或多個C1-4烷基取代基取代。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中R3係選自由下列所組成之群組：氰基和Het1。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中Y為CH。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中X為CH。
在一具體實例中，本發明關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中X為N。
本發明之另一具體實例關於彼等式(I)化合物，或如在其他具體實例之任一者中提及的其任何子群，其中詞句“在一或多個CH2基上”僅限於“在一或二個CH2基上”；特別是僅限於“在一個CH2基上”。
在一具體實例中式(I)化合物係選自由下列所組成之群組： 2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、5,6,7,8-四氫-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.2HCl、5,6,7,8-四氫-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、6-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[5,6-二氫-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、5,6-二氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]、2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲腈、5,6,7,8-四氫-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、 2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈、2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[5,6,7,8-四氫-8-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[5,6,7,8-四氫-8-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、5,6,7,8-四氫-8-(2-甲基苯基)-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[5,6-二氫-8-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈、2-[5,6,7,8-四氫-8-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈、 2-[5,6,7,8-四氫-8-(2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、5,6,7,8-四氫-8-(2-甲基苯基)-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、2-[5,6,7,8-四氫-8-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[5,6,7,8-四氫-8-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]、5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8-(2-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.HCl、5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8-(2-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈、2-[5,6,7,8-四氫-8-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、 2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈.HCl、2-[8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]-8-(2-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、2-[5,6,7,8-四氫-8-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]、2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈、2-[8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、 2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(R或S)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(S或R)、2-[5,6,7,8-四氫-8-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醇、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(R或S)、 8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(S或R)、3-氟-2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(2-乙基-4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]、 2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(R或S)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(S或R)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶(R或S)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶(S或R)、5,6,7,8-四氫-8-(2-甲氧基苯基)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(R或S),5,6,7,8-四氫-8-(2-甲氧基苯基)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(S或R)、3-氟-2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、3-氟-2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、 2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(R或S)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(S或R)、8-[4-氟-2-(1-甲基乙基)苯基]-5,6-二氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4](R或S)、 8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4](S或R)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(R或S)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(S或R)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]、8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]、8-(2-乙基-4-氟苯基)-5,6-二氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]、 2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4](R或S)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4](S或R)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(R或S)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(S或R)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4](R或S)、 8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4](S或R)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(R或S)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(S或R)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[5,6-二氫-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(R或S)、8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(S或R)、 8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、8-(4,5-二氟-2,3-di甲基苯基)-5,6-二氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]、2-[5,6-二氫-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[5,6-二氫-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-5-甲基-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-(5,6-二氫-5-苯基-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、 2-[5,6-二氫-8-[2-(甲氧基甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-(甲氧基甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[9-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H,9H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮呯-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、 2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、 2-[8-(2-氟-3-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(2-氟-3-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(2-氯苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、 2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[5,6-二氫-8-[2-(甲氧基甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[5,6-二氫-8-[2-(甲氧基甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-(甲氧基甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氫-8-[2-(甲氧基甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、 2-[8-(2-氟-3-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(2-氟-3-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(3-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(5-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、 2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(5-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(5-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、 2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[5,6-二氫-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[5,6-二氫-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[9-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H,9H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮呯-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[9-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H,9H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮呯-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-5-甲腈、 2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-甲腈、4-(2,2-二氟乙氧基)-2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[9-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H,9H-咪唑并[2,1-c][1,4]氧氮呯(氧氮呯)-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氫-8-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、1H-吲哚-5-甲腈、4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氫-8-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氫-8-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、 4-甲氧基-2-[5,6,7,8-四氫-8-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、4-乙氧基-2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-8-羥基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、2-[8-(2-環丙基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(R或S)、2-[8-(2-環丙基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(S或R)、2-[5,6-二氫-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-2-基]-4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈、其互變異構物及立體異構形式，及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
在一具體實例中，式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：5,6,7,8-四氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、及 5,6-二氫-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]，其互變異構物及立體異構形式，及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
較佳化合物為化合物8和37，其互變異構物和立體異構形式、及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
較佳化合物為化合物41、44和50，其互變異構物，及其醫藥上可接受的加成鹽類和溶劑合物。
較佳化合物為化合物41、44和50。
上示感興趣的具體實例之所有可能組合被認為包含在本發明範圍內。
化合物的製備
本發明也包含製備式(I)化合物和其子群之方法。在所述反應中，會需要保護反應性官能基，例如羥基、胺基或羧基，其中這些官能基是最終產物所需要的，以避免彼等不必要地參與反應。根據標準實務可使用習知保護基，例如，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，於“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons,1999。式(I)化合物及其子群可藉由下文所述的一連串步驟製備。其通常是從商業上可得或藉由熟習該項技術者顯而易知的標準方法製備之起始材料製備。本 發明之化合物也可使用熟習有機化學技術者常用的標準合成方法製備。一些典型實例之一般性製備係顯示於下。熟習該項技術者明白在下述實驗步驟中之一般製備為具有式(b-1)之-R1-R2-之舉例，類似的反應方案可用以製備對應具有-R1-R2-之式(b-2)化合物；對於大部分未受保護之化合物所述之反應也同樣是有效的：類似的反應方案可使用於對應經保護之化合物上。
實驗步驟1a
式(I)化合物(其中X為N，在此命名為式(I-a)化合物)可從式(II-a)中間物與式(III-a1)中間物(其中PG為保護基和B(OR9)(OR10)係指硼酸B(OH)2或其對應硼酸酯，諸如頻哪醇酯)之間的鈴木(Suzuki)反應開始製備。此第一步驟之後，獲得式(IV-a1)中間物。在第二步驟中，實施(IV-a1)之去保護反應以獲得式(I-a)化合物。在流程1a中，鹵基係定義為Cl、Br或I和所有其他變數係如上述所定義。
實驗步驟1b
式(I-a)化合物(其中R3僅限於R3a為氰基或Het1，在此命名為式(I-a1)化合物)也可從式(II-a)中間物與式(III-a2)中間物(其中PG為保護基和B(OR9)(OR10)係指硼酸B(OH)2或其對應硼酸酯，諸如頻哪醇酯)之間的鈴木反應開始製備。此反應反應產生式(IV-a2)中間物。使用去保護反應，接著經由與芳基-或烷基-硼酸酯之鈴木反應，或經由熟習該項技術者已知的鈀或銅催化之反應(諸如例如Rosenmund-von Braun反應、在氰化鋅存在下鈀催化之氰化作用和Buchwald-Hartwig偶合)的偶合反應以引入R3a，式(IV-a2)中間物可轉化成式(I-a1)中間物。在流程1b中，鹵基係定義為Cl、Br或I，及R3a係定義為氰基或Het1。所有其他變數係如上述所定義。
流程1b中所使用之鈴木反應，也可用以製備式(I-a1)化合物，其中R3a為C1-4烷氧基。為了獲得這些化合物，應使用(III-a3)作為起始材料替代(III-a2)：
實驗步驟2
式(I)化合物，其中Y為CH、CF或N；X為N；R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-(CH2)- (b-1)；其中Z為直接鍵、NR5或O；及R16a為氫、Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基、或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；或R16a還表示羥基、OAr2或NR6Ar2，先決條件是Z 為直接鍵；在此命名為(I-b1)，可從式(V-b)中間物與適當式(VI)中間物之間的反應開始製備以產生式(VII-b)中間物。反應可在保護氛圍(諸如，例如，N2氛圍)下進行。反應典型地在有機溶劑(諸如，例如，甲醇)中進行。視需要地，反應係在鹼(諸如，例如，咪唑)存在下進行。經由與芳基-或烷基-硼酸酯之鈴木反應，或經由熟習該項技術者已知的鈀或銅催化之反應(諸如例如Rosenmund-von Braun反應、在氰化鋅存在下鈀催化之氰化和Buchwald-Hartwig偶合)，所得中間物(VII-b)可轉化成式(I-b1)中間物。或者式(I-b1)化合物可藉由在與上述相似的條件下用適當式(VI)中間物環化式(V-c)中間物(在適當位置已具有所要殘基R3)而以單一步驟製備。在流程2中，鹵基係定義為Cl、Br或I。
實驗步驟3
式(I)化合物(其中Y為CH和X為N，在此命名為式(I-b2)化合物)可藉由式(II-b)中間物在水和鹽(諸如，例如，氯化鉀)存在下、在適當惰性溶劑(諸如DMF)中的分子內氫胺化反應製備。攪拌和微波輻射可提高反應之速率。
實驗步驟4
式(I)化合物(其中X為CH，在此命名為式(I-c)化合物)，可從式(VIII)中間物(其中PG為保護基)與式(IX)中間物之間的縮合反應開始製備以產生式(X)中間物，接著式(X)中間物至式(I-c)化合物的去保護反應。縮合作用通常可在有機溶劑(諸如，例如，乙醇)中進行。視需要地，反應在鹼(諸如，例如，Na2CO3)存在下進行。或者類似的合成順序可應用於結構(VIII-a)之中間物：如此獲得的中間物(X-a)隨後可經由與所要雜環的銅催化之反應或與氰化鋅之鈀催化的反應或經由與適當硼衍生物之鈴木反應而轉化成中間物(X)。
在一些情況中該反應順序也可對未受保護之中間物進行：在此情形下則不合成中間物(X)。當鹵基=Cl 時，使用碘化鈉和丙酮的原位(in situ)Filkenstein反應，可改良反應結果。在流程4中，鹵基係定義為Cl、Br或I。
實驗步驟5
式(II-a)中間物，其中R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-(CH2)- (b-1)；Z為O；及其中取代基R16c係存在為氫、Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基、或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；在此命名為式(II-a1)中間物；可如下述流程5中所規定製備。式(XI)中間物與式(XII) 之烷基化劑(其中PG為保護基)的反應導致式(XIII)中間物。(XIII)之鋰-鹵素交換，例如經由在低於-50℃之溫度下用正BuLi處理(XIII)，接著用式(XIV-a)中間物停止反應產生式(XV)中間物。式(XV)中間物的去保護導致式(XVI)中間物。此中間物可在酸性介質中(諸如，例如，對-甲苯磺酸)在適當溶劑(諸如甲苯或二甲苯)、在回流溫度(Dean-Stark條件)下分子內環化(脫水作用)以產生所需要的式(II-a1)中間物。應根據已知技術選擇保護基PG，以在導致中間物(XV)之步驟的反應條件下保存下來，例如四氫哌喃基。產生中間物(XVI)之去保護條件可根據該項技術中已知的步驟進行。熟習該項技術者將理解：當R16c為(C=O)-Ar2或C1-4烷羰基時，該羰基需以保護基封阻。反應之後，經保護之羰基可去保護。在流程5中，鹵基係定義為Cl、Br或I和所有其他變數係如上述所定義。
實驗步驟6
式(II-a)中間物，其中Z為直接鍵；m=3；及其中取代基R16d係存在為Ar2或C1-4烷基；可根據流程6製備。式(XVII)中間物與異硫氰酸烷氧羰基酯中間物(諸如，例如，異硫氰酸烷氧羰基酯)的反應導致式(XVIII)中間物。用羥胺處理式(XVIII)中間物產生式(XIX)中間物。式(XIX)中間物可經由鈴木反應轉化成式(XXI)中間物。式(XXI)中間物經由遇原氫化的還原導致式(XXII)中間物。此式(XXII)中間物可使用熟習該項技術者已知的標準條件轉化成所需要的式(II-a2)中間物。在流程7中，鹵基係定義為Cl、Br或I，R11為C1-4烷基，及B(OR12)(OR13)係指硼酸B(OH)2或其對應硼酸酯(諸如頻哪醇酯)。所有其他變數係如上述所定義。
式(II-a2)中間物(其中R16d為NR6-Ar2)可藉由如流程7中所述之類似反應方案製備，其中式(XX)中間物係以式(XX-a)中間物替代且將在Buchwald條件下反應。
類似的，式(II-a2)中間物(其中R16d為OAr2)可經由以鈀為主之反應製備。如流程6中所述之類似反應方案也可用以製備式(II-a2)化合物(其中R16d為氫)。在此情形中2-胺基吡啶係用作起始材料。
實驗步驟7
式(V-b)中間物(其中鹵基係定義為Cl、Br或I)可如下述流程7中所規定製備。式(XXVII)中間物可依照WO 2005/085245和Reissert吲哚合成(Reissert,Chemische Berichte 1897，30，1030)中所述之敎示從式(XXIII)中間物開始製備。或者式(XXVII)中間物也可依照J.Med.Chem.2004，298-5310和WO 2010/065310以二步驟從式(XXV)中間物開始製備。式(XXVII)中間物與肼的反應產生所需要的式(V-b)中間物。或者中間物(V-b)也可藉由酸諸如(XLII)與肼在肽偶合試劑(諸如例如CDI(羰二咪唑)存在下的反應以單一步驟獲得。在流程7中，鹵基係定義為Cl、Br或I，R14為C1-4烷基及所有其它變數係如前述所定義。
或者，式(V-c)中間物(其中殘基R3a=氰基或Het1已經在適當位置)可如下述流程7a中所規定製備。關於R3a=Het1，中間物(XXIII)可藉由熟習該項技術者已知的方法(諸如例如鹵素以所要雜環取代)化成中間物(XXIII-a)。中間物(XXIII-a)然後可進行類似於流程7中所報告者之合成順序，以產生中間物(V-c)。中間物(V-c)也可藉由用鹵基交換中間物(XXVII)中之R3a=氰基而獲得。此可例如藉由在氰化鋅和鈀觸媒存在下之催化氰化作用達成。利用類似於流程7中所報告者之合成順序，中間物(XXVII-a)則可轉化成中間物(V-c)。熟習該項技術者將發現：吲哚氮之保護是必要的。在流程7a中鹵基為F、Cl、Br或I。
實驗步驟8
式(VI)中間物(其中Z為直接鍵，在此命名為(VI-a))可如下述流程8中所規定製備。具有式(XXVIII)之中間物與式(XXIX)之烷基化劑的反應導致式(XXX)中間物。此中間物可使用熟習該項技術者已知的典型反應條件轉化成式(VI-a)中間物。在流程8中，鹵基係定義為Cl、Br或I及所有其它變數係如前述所定義。
實驗步驟9
式(VI)中間物(其中Z為O，在此命名為(VI-b))可根據流程9製備。具有式(XIV-b)中間物與式(XXXI)之二烷氧基化劑的反應導致式(XXXII)中間物。此中間物與三甲矽基氰化物在適當觸媒(諸如，例如，碘化鋅)存在 下之反應，接著去保護反應產生式(XXXIII)中間物。式(XXXIII)中間物用鹵化劑(諸如，例如，亞硫醯氯(SOCl2))處理導致式(XXX-b)中間物。此中間物可使用熟習該項技術者已知的典型反應條件轉化成式(VI-b)中間物。在流程9中，鹵基係定義為Cl、Br或I及所有其它變數係如前述所定義。R16b為氫、Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基，或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基。熟習該項技術者將明白：羰基可能需要以保護基封阻。彼等在反應之後可進行去保護。
實驗步驟10
式(II-b)中間物可如下述流程10中所規定從式(II-a)中間物開始製備。式(XXXIV)中間物可經由使用熟習該項技術者已知的典型反應條件之Sonogashira反應，接著去保護反應而從式(II-a)中間物製備。式(XXXIV)中間物可經由與式(XXXV)中間物的另一Sonogashira反應轉化成式(II-b)中間物。在10流程中，鹵基係定義為Cl、 Br或I及所有其它變數係如前述所定義。
實驗步驟11
式(VIII)中間物(其中PG為保護基)可如下述流程11中所規定製備。使用熟習該項技術者已知的典型反應條件，式(XXXVI)中間物的保護作用接著Stille反應導致式(XXXVII)中間物。使用鹵化劑(諸如，例如N-溴丁二醯亞胺)可將此中間物轉化成式(VIII)中間物。在流程11中，鹵基定義為Cl、Br或I，R15為烷基及所有其它變數係如前述所定義。
或者，式(VIII)中間物(其中R3b為C1-4烷氧基、氰基和Het1或鹵素諸如Cl、Br或I，在此稱為中間物 (VIII-b))可用從酯(XXXVIII)開始之4步驟合成製備。在第一步驟中，該酯可在標準條件下進行水解，諸如例如藉由在氫氧化物諸如氫氧化鋰(LiOH)存在下處理中間物。在第二步驟中應使用合適的試劑(諸如例如草醯氯)將該酯轉化成對應醯基氯。如此獲得的中間物(XL)可依次用三甲矽基重氮甲烷，接著氫溴酸處理，以提供中間物(VIII)(其中鹵基為Br)。中間物酯(XXXVIII)也可進行氯乙酸酯Claisen反應(Wang等人Synlett 2000，6，902)而以一個步驟提供中間物(VIII)(其中鹵基為Cl)。流程11a概述該合成路徑；PG為吲哚類之適當保護基和R3b為氰基、Het1、Br、Cl或I。
實驗步驟12
式(IX)中間物，其中 R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2- -(CH2)m-Z-(CH2)- (b-1)：Z為直接鍵或O；及其中取代基R16e係存在為氫、Ar2、(C=O)-Ar2、C1-4烷羰基或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；或R16e還表示羥基、OAr2或NR6Ar2，先決條件是Z為直接鍵；在此命名為式(IX-a)中間物，可藉由式(VI)中間物與氨源(諸如例如氨(NH3))的縮合反應製備。在流程12中，鹵基係定義為Cl、Br或I和所有其它變數係如前述所定義。
實驗步驟13
式(V-d)中間物可根據流程13製備。式(XLIV)中間物與三氯乙醯亞胺酸酯中間物(諸如，例如，2,2,2-三氯乙醯亞胺酸乙基酯)之縮合作用導致式(XLV)中間物。此中間物可藉由偶合試劑(諸如，例如，1,1'-羰二咪唑(CDI)或1-[雙-(二甲胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)活化，及與經保護之肼中間物(諸如，例如，肼基甲酸三級丁酯)縮合，接著去保護反應以產生所需要的式(V-d)中間物。在流程13中，所有變 數係如前述所定義。
實驗步驟14
式(XLVIII)中間物(其中Y為CF)可經由已知吲哚氟化方法(諸如例如WO 2010/045188中所述之條件)從中間物酯(XLVI)開始製備。中間物(XLVII)然後可例如藉由與肼反應而轉化成中間物(XLVIII)。在流程14中，Y為CF和R14為適當烷基鏈。
所有起始材料可以商業方式獲得或可由熟習該項技術者製備。
為了獲得化合物的HCl形式，可使用熟習該項技術者已知的幾個步驟。在一典型步驟中，例如，可將游離鹼溶解在DIPE或Et2O中和隨後，可以滴加在2-丙醇中之6N HCl溶液或在Et2O中的1N HCl溶液。混合物通常攪拌10分鐘，之後產物可以過濾。HCl通常係在真空中乾燥。
如有需要或想要的話，可以任何順序進行任何一或多個下列另外的步驟：式(I)化合物，其任何子群、其加成鹽、溶劑合物，及立體異構物形式可使用該項技術中已知的步驟轉化成根據本發明之其他化合物。熟悉該項技藝者將理解在上述方法中，中間化合物之官能基可能需要以保護基封閉。在中間化合物之官能基以保護基封閉之情形下，彼等可在反應步驟結束後去保護。
在所有這些製備中，可從反應介質分離出的反應產物，如果有必要，根據該項技術中通常已知的方法諸如(例如)萃取、結晶、研製和層析進一步純化。特別地，立體異構物可使用手性固定相諸如(例如)Chiralpak® AD(直鏈澱粉胺甲酸3,5-二甲基苯基酯)或Chiralpak® AS，二者購自日本Daicel化學工業股份有限公司或藉由超臨界液體層析(SFC)層析分離。
式(I)化合物之手性純形式形成化合物之較佳群組。因此，中間物和彼等鹽形式之手性純形式在手性純式(I)化合物的製備中特別有用。同樣中間物之鏡像異構物混合物在具有對應組態之式(I)化合物的製備中特別有用。
藥理
經發現本發明化合物調節γ-分泌酶活性。根據本發明之化合物及其醫藥上可接受的鹽類可用於治療或預 防AD、TBI、拳擊手型失智症、MCI、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦類澱粉血管病變、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、與帕金森氏症相關的癡呆及與β-類澱粉相關的癡呆，較佳為AD。
根據本發明之化合物及其醫藥上可接受的組成物可用於治療或預防選自由下列所組成群組之疾病或病症：AD、TBI、拳擊手型失智症、MCI、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦類澱粉血管病變、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、與帕金森氏症相關的癡呆及與β-類澱粉蛋白相關的癡呆之疾病或病症。
如使用於本文中，術語“調節γ-分泌酶活性”係指對以γ-分泌酶-複合物處理APP之效應。較佳其係指其中處理APP之整體速率實質上保持為沒有施以該化合物時，但是其中處理的產物之相對量改變的效果，更佳是以所產生的Aβ42-肽之量減少的方式。例如可產生不同的Aβ種類(例如較短胺基酸序列之Aβ-38或其他Aβ肽代替Aβ-42)或產物之相對量不同(例如Aβ-40對Aβ-42之比例改變，較佳增加)。
先前已顯示γ-分泌酶複合物也涉及處理Notch-蛋白質。Notch是一種傳訊蛋白質，其在發育過程扮演關鍵的角色(例如Schweisguth F(2004)Curr.Biol.14，R129中所回顧者)。關於γ-分泌酶調節劑在治療的用途，其似乎特別有利於不干擾γ-分泌酶活性之Notch-處理活性，以避免假定的不必要副作用。雖然γ-分泌酶抑制劑 因為伴隨著抑制Notch處理而顯示副作用，但γ-分泌酶調節劑可具有選擇性降低產生Aβ之高度聚集且神經毒性形式，也就是Aβ42，而沒有降低產生Aβ之較小、較少聚集形式，也就是Aβ38，且不會伴隨著抑制Notch-處理之優點。因此，對γ-分泌酶-複合物之Notch-處理活性不會顯示效果之化合物為較佳。
如使用於本文中，術語“治療”意欲係指可減緩、打斷、阻止或停止疾病進展但不需要代表完全消除全部的症狀的全部過程。
本發明係關於用作藥劑的根據通式(I)化合物、其互變異構物及立體異構形式，和其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物。
本發明也關於用於調節γ-分泌酶活性的根據通式(I)化合物、其互變異構物及立體異構形式和其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物。
本發明也關於用於治療或預防選自由下列所組成群組之疾病或病症的根據通式(I)化合物、其互變異構物和立體異構形式、及其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物：AD、TBI、拳擊手型失智症、MCI、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦類澱粉血管病變、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、與帕金森氏症相關的癡呆及與β-類澱粉蛋白相關的癡呆。
在一具體實例中，該疾病或病症較佳為AD。
本發明也關於用於治療該等疾病的根據通式(I)化 合物、其互變異構物和立體異構形式、及其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物。
本發明也關於用於治療或預防該等疾病的根據通式(I)化合物、其互變異構物和立體異構形式、及其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物。
本發明也關於用於治療或預防(特別是治療)γ-分泌酶媒介之疾病或病症的根據通式(I)化合物、其互變異構物和立體異構形式、及其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物。
本發明也關於根據通式(I)化合物、其互變異構物和立體異構形式、及其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物供製造藥劑之用途。
本發明也關於根據通式(I)化合物、其互變異構物和立體異構形式、及其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物供製造用於調節γ-分泌酶活性之藥劑的用途。
本發明也關於根據通式(I)化合物、其互變異構物和立體異構形式、及其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物供製造用於治療或預防任何一種上述疾病情況之藥劑的用途。
本發明也關於根據通式(I)化合物、其互變異構物和立體異構形式、及其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物用於製造供治療任何一種上述疾病情況之藥劑的用途。
在本發明中，特佳者為以適當分析(諸如下述實例 中使用的分析)測定，具有小於1000 nM，較佳小於100 nM，更佳小於50 nM，甚至更佳小於20 nM之抑制Aβ42-肽產生的IC50值之式(I)化合物或其任何子群。
本發明化合物可投與至哺乳類動物(較佳是人類)以治療或預防任何一種上述疾病。
鑑於式(I)化合物之用途，提供一種治療罹患任何一種上述疾病的溫血動物(包括人類)之方法或一種預防罹患任何一種上述疾病的溫血動物(包括人類)之方法。
該方法包含投與(也就是全身或局部投與，較佳是口服投與)有效量的式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式、或其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑合物至溫血動物(包括人類)。
本發明也關於式(I)化合物用於調節γ-分泌酶活性導致所產生之Aβ42-肽的相對量降低之用途。
本發明之化合物或一部份的化合物之優點是其增強CNS-滲透。
熟習治療該類疾病技術者從下文提出的試驗結果可以決定有效治療每日量。有效治療每日量可以從約0.005 mg/kg至50 mg/kg，特別是0.01mg/kg至50mg/kg體重，更特別是從0.01mg/kg至25mg/kg體重，較佳從約0.01mg/kg至約15mg/kg，更佳從約0.01mg/kg至約10mg/kg，甚至更佳從約0.01mg/kg至約1mg/kg，最佳從約0.05mg/kg至約1mg/kg體重。根據本發明之化合物(在此也稱為活性成分)的量，其為達到治療效果所需 的量，當然將根據逐案基礎(例如特定的化合物、投與途徑、接受者之年齡及病況、及所要治療的特定病症或疾病)而改變。
治療方法也包括每天攝入一至四次之間的方案投與活性成分。在這些治療方法中，根據本發明之化合物較佳在投與之前調配。如下文中所述，適當醫藥調配物係藉由已知方法使用熟知且容易獲得的成分製備。
可適合於治療或預防阿茲海默症或其症狀的本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。組合治療包括投與含有式(I)化合物及一或多種其他治療劑之單一醫藥劑量調配物，以及以各自分開的醫藥劑量調配物投與式(I)化合物及各其他治療劑。例如，式(I)化合物及治療劑可以單一口服劑量組成物例如錠劑或膠囊劑一起投與至病患，或各藥劑可以分開的口服劑量調配物投與。
雖然活性成分可能單獨投與，但較佳者為其以醫藥組成物呈現。
據此，本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的載劑及治療有效量之根據式(I)化合物作為活性成分。
載劑或稀釋劑必須是“可接受的”，其意義上為可與組成物之其他成分相容且不會傷害其接受者。
為了容易投與，本發明化合物可以調配成用於投與目的之各種醫藥形式。根據本發明之化合物，特別是根 據式(I)化合物、其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構物形式、或其任何子群或組合，可調配成用於投與目的之各種醫藥形式。適當組成物可列舉通常用於全身性投與藥物之全部組成物。
為了製備本發明之醫藥組成物，將有效量之作為活性成分的特定化合物，視需要於加成鹽形式，與醫藥上可接受的載劑充分混合，視所要投與的製劑之形式而定，該載劑可以有各種形式。希望這些醫藥組成物呈單位劑型，特別是適合於口服、直腸、皮下、腸胃外注射或吸入投與。例如，在製備口服劑型之組成物時，在口服液體製劑諸如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液之情形下，可使用任何常用的醫藥介質諸如，例如水、二醇類、油類、醇類、等等；或在粉劑、丸劑、膠囊及錠劑之情形下，可使用固體載劑諸如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、等等。因為其容易投與，錠劑及膠囊代表最有利的口服劑型，在此情形下顯然使用固體醫藥載劑。對於腸胃外組成物，載劑通常將包括無菌的水，至少大部分，雖然可以包括其他成分，例如為了幫助溶解度。可製備注射液，例如其中該載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。可製備注射液，例如其中該載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。含有式(I)化合物之注射液可調配於油中以延長作用。用於此目的之適當油類例如為花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆 油、合成長鏈脂肪酸之甘油酯類及這些與其他油類之混合物。也可以製備注射懸浮液，在此情形中可使用適當液體載劑、懸浮劑、等等。也包括者為固體形式製劑，其係意欲在剛要使用前轉化成液體形式製劑。在適合於皮下投與之組成物中，載劑視需要包含滲透增強劑及/或適當濕潤劑，視需要與少量比例的任何性質的適當添加劑結合，該添加劑對皮膚不會引起明顯的有害作用。該等添加劑可促進投與至皮膚及/或有助於製備所要的組成物。這些組成物可以各種方式投與，例如呈經皮貼劑、滴劑、軟膏。式(I)化合物之酸或鹼加成鹽由於其增加的水溶解度超越對應鹼或酸形式，所以更適於合製備水性組成物。
為了容易投與及劑量之均一性，特別有利的是將上述醫藥組成物調配成單位劑量型式。單位劑量型式當使用於本文中係指適合作為單位劑量之物理上分開的單位，各單位含有計算產生所要的治療效果之預定量的活性成分結合所需的醫藥載劑。此單位劑量型式之例子為錠劑(包括刻線或經塗布的錠劑)、膠囊、丸劑、粉末包、薄片、栓劑、注射溶液或懸浮液、等等，及其分離之多單位形式。
因為根據本發明之化合物是有效可口服投與的化合物，用於口服投與之包含該等化合物之醫藥組成物特別有利。
為了增加式(I)化合物在醫藥組成物中的溶解度及/ 或安定性，有利於的可為：使用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環糊精，例如2-羥丙基-β-環糊精或磺酸基丁基-β-環糊精。共溶劑例如醇類也可改良根據本發明化合物在醫藥組成物中之溶解度及/或安定性。
視投與模式而定，該醫藥組成物較佳將包含從0.05至99重量%，更佳從0.1至70重量%，甚至更佳從0.1至50重量%的式(I)化合物，及從1至99.95重量%，更佳從30至99.9重量%，甚至更佳從50至99.9重量%之醫藥上可接受的載劑，全部的百分比是以組成物之總重量為基準。
下列實例說明本發明。
實例
在下文中，術語“DCM”表示二氯甲烷；“MeOH”表示甲醇；“LCMS”表示液相層析/質譜；“HPLC”表示高效液相層析；“sol.”表示溶液；“o.l.”表示有機層；“sat.”表示飽和；“aq.”表示水性；“r.t.”表示室溫；“AcOH”表示乙酸；“m.p.”表示熔點；“N2”表示氮，“RP”表示逆相；“min”表示分鐘；“h”表示小時；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“Et3N”表示三乙胺；“EtOH”表示乙醇；“eq.”表示當量；“r.m.”表示反應混合物；“DIPE”表示二異丙基醚；“MTBE”表示三級-丁基甲基醚，“q.s.”足量；“TFA”表示 三氟乙酸；“THF”表示四氫呋喃；“DMF”表示N,N-二甲基甲醯胺；“Pd(PPh3)4”表示肆(三苯基膦)鈀；“BuLi”表示正丁基鋰；‘iPrOH”表示2-丙醇；“DME”表示1,2-二甲氧基乙烷；“SFC”表示超臨界液相層析；“MgSO4”表示硫酸鎂；“TBAF”表示四丁基氟化銨；“OR”表示旋光度；“DIPEA”表示二異丙基乙胺；“KOAc”表示乙酸鉀；“w/w”表示重量/重量%；“Et2O”表示乙醚；及“Pd(OAc)2”表示乙酸鈀(II)；“PdCl2(dppf)”表示[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；“PdCl2(PPh3)2”表示二氯雙(三苯膦)鈀；“NH4Cl”表示氯化銨；“d”表示天；“PTSA”表示對-甲苯磺酸；“NaHCO3”表示碳酸氫鈉；“TMSCN”表示三甲矽基氰化物；“DCE”表示二氯乙烷；“HCl”表示鹽酸；“NH3”表示氨；“NaOH”表示氫氧化鈉；“Na2SO4”表示硫酸鈉；“CH3CN”表示乙腈；“wt”表示重量；“LiOH”表示氫氧化鋰；“CHCl3”表示氯仿；“HBTU”表示O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟磷酸鹽；“Na2CO3”表示碳酸鈉；“BBr3”表示三溴化硼；“PPh3”表示三苯膦；“DIAD”表示偶氮二羧酸二異丙酯；“DAST”表示三氟化二乙胺基硫；“K2CO3”表示碳酸鉀；“CH3I”表示碘甲烷；“I2”表示碘；“NaIO4”表示過碘酸鈉；“H2SO4”表示硫酸；“Na2S2O3”表示硫代硫酸鈉；“NaH”表示氫化鈉；“DMA”表示二甲基乙醯胺；“dppf”表示1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵；“HBr”表示氫溴酸；“Pd2dba3”表示參-苯亞甲基丙酮；“DIPA”表示二異丙胺；“SEMCl”表示2-(三甲矽基) 乙氧基甲基氯；“NaCNBH3”表示氰基硼氫化鈉；“DIBAL-H”表示氫化二異丁基鋁；“MsCl”表示甲磺醯氯；“KCN”表示氰化鉀；“Pd/C”表示鈀/碳；“NH4HCO3”表示碳酸氫銨；“NaNO2”表示亞硝酸鈉；“conc.”表示濃；“CuBr”表示溴化銅；“CuI”表示碘化亞銅；“Na2CO3”表示碳酸鈉；“K3PO4”表示碳酸鉀；“NaI”表示碘化鈉；“Zn(CN)2”表示氰化鋅；“NaCN”表示氰化鈉；“ph.”表示相；“CO2”表示二氧化碳；“O2”表示氧。
微波輔助反應在單一模式反應器中：InitiatorTM Sixty EXP微波反應器(Biotage AB)，或在多模式反應器中：Personal Chemistry EmrysTM最佳化工具機器人微波合成器(Biotage)進行。
A.中間物的製備 實例A1 a)中間物1的製備
將三級丁醇鉀(6.36 g，56.7 mmol)在N2氛圍下於-10℃加至2-(三氟甲基-苯基)乙腈(10 g，76.23 mmol)在THF(70 mL)中的sol.。將r.m.在-10℃下攪拌10 min.。然後，將1-溴-3-氯-丙烷(5.6 mL，56.7 mmol)慢慢逐滴加至r.m.並將混合物於0-5℃下攪拌2 h。將混合物用10%.aq.NH4Cl sol停止反應。將經分離之o.l.乾燥 (MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。將粗製產物使用在以下步驟中而無需進一步純化。產量：14.13 g的中間物1(定量產量)。
b)中間物2的製備
將乙醯氯(30.7 mL，432 mmol)在N2氛圍下於0℃逐滴加至中間物1(14.1 g，54 mmol)在EtOH(37.8 mL)中的sol.。將r.m.在r.t.下攪拌3 d。將r.m.冷卻至10℃。添加MTBE並將所得懸浮液在r.t.下攪拌2 h。將沈澱物過濾出來，用MTBE洗滌並在真空中乾燥。產量：7.72 g的中間物2(46%產率；.HCl)。
c)中間物3的製備
從(4-氟-2-甲基-苯基)乙腈開始，藉由使用類似於實例A1中所述者的步驟製備中間物3(.HCl)。
d)中間物4的製備
從鄰-甲苯基乙腈開始，藉由使用類似於實例A1中所述者的步驟製備中間物4(.HCl)。
e)中間物5的製備
使用Dean Stark裝置將3-氟-2-甲基苯甲醛(50 g，3.62 mmol)、乙二醇(101 mL，1810 mmol)和PTSA(6.23 g，36.2 mmol)在甲苯(308 mL)中的混合物回流過夜。用sat.NaHCO3的sol.洗滌反應混合物。將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至80/20之庚烷/EtOAc)純化殘餘物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：60 g的中間物5(91%產率)。
f)中間物6的製備
將碘化鋅(3.5 g，0.011 mol)以一整部分加至中間物5(40 g，0.22 mol)和TMSCN(29 mL，0.231 mol)在DCM中(151 mL)的攪拌且冷卻(-20℃)sol.。使r.m.達r.t.並攪拌90 min，然後用NaHCO3的sat.sol.將其處理。將兩相層分離並用鹽水洗滌o.l.，然後乾燥(MgSO4)，過濾和在真空下將濾液濃縮以產生油，其如此使用於下一 步驟中。產量：55 g呈中間物6和對應去保護之醇的混合物。
g)中間物7的製備
將TBAF(在THF中之1M，58.6 mL，0.0586 mol)加至中間物6(所要化合物和未經保護之醇的混合物，33 g)在THF(66 mL)中的sol.。於r.t.下1 h之後，在真空下濃縮r.m.。將水(100 mL)和DCM(500 mL)加至殘餘物並將該等層分離。將o.l.用水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空下濃縮以產生油，其藉由通過矽石塞之過濾純化(溶析液：DCM/(在DCM中之10% MeOH)98/2)。產量：22.3 g的中間物7(91%產率)。
h)中間物8的製備
將亞硫醯氯(6 mL，82.8 mmol)逐滴加至中間物7(13.7 g，65.5 mmol)和吡啶(52.4 mL，649 mmol)在DCE(172 mL)中的熱(60℃)sol.。於60℃下攪拌2 h之後，使r.m.冷卻且然後倒進冰水中。將該等層分離並 用1M HCl將o.l.處理二次，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空下濃縮以產生油，其純度足夠使用於下一步驟中。產量：13 g的中間物8(87%產率)。
i)中間物9的製備
將中間物8(9 g，39.5 mmol)在N2氛圍下於r.t.溶解在EtOH(28 mL)中。將sol.冷卻到-15和-10℃之間的溫度，然後將乙醯氯(22.5 mL，316 mmol)逐滴加至sol.。將反應混合物於r.t.下攪拌18 h，然後將其冷卻至0℃。逐滴加入DIPE。將所得白色沉澱物過濾並在真空中乾燥。產量：12 g的中間物9(98%產率；HCl)。
j)中間物10的製備
從2-三氟甲基苯甲醛開始，藉由使用類似於合成中間物9所述者的步驟製備中間物10(.HCl)。
k)中間物11的製備
從4-氟-2-甲基苯甲醛開始，藉由使用類似於合成中間物9所述者的步驟製備中間物11(.HCl)。
l)中間物的製備12
從2-氯苯甲醛開始，藉由使用類似於合成中間物9所述者的步驟製備中間物12(.HCl)。
n)中間物14的製備
從4-氟-2-甲基苯甲醛和1,3-丙二醇開始，藉由使用類似於合成中間物9所述者的步驟製備中間物14(.HCl)。
實例A2 a)中間物15的製備
將中間物3(2.5 g，8.1 mmol)於NH3在MeOH(4 mL)中的7M sol.的混合物在封閉瓶中於r.t.下攪拌5天。將固體過濾出來並在真空中蒸發濾液。將殘餘物溶解在DCM中並用aq.1 N NaOH sol洗滌。將o.l.分離，乾燥(Na2SO4)且在真空中蒸發。產量：1.4 g的中間物15(84%產率)，其如此使用於下一步驟中。
b)中間物16的製備
將中間物9(12 g，38.685 mmol)在NH3(在MeOH中之7 M，32 mL)中在封閉瓶中於50℃下攪拌經一週末。然後使r.m.達r.t.，然後將其濃縮。添加DCM並將所得白色沉澱物過濾出來。將殘餘物懸浮在CH3CN/DIPE中，過濾出固體並在真空中乾燥。產量：6.6 g的中間物16(82%產率)。
c)中間物17的製備
從中間物10開始，藉由使用類似於合成中間物16 所述者的步驟製備中間物17(70%產率)。
d)中間物18的製備
從中間物11開始，藉由使用類似於合成中間物16所述者的步驟製備中間物18(46%產率)。
e)中間物19的製備
從中間物12開始，藉由使用類似於合成中間物16所述者的步驟製備中間物19(89%產率)。
實例A3 a)中間物20的製備
將4-甲基咪唑(6.14 g，73.3 mmol)加至2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶(4.3 g，24.42 mmol)在CH3CN(64.5 mL)中的sol.。將r.m.在壓力管中於100℃下攪拌16 h。將r.m.冷卻至r.t.並在真空中蒸發溶劑。將殘餘物用水洗滌並用DCM萃取。將o.l.分離，乾燥(MgSO4)，過濾和在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：DCM/MeOH從100/0至95/5)純化粗製產物。收集 產物部分且在真空中蒸發溶劑。將產物從DIPE沉澱，過濾並在真空中乾燥。產量：4.4 g的呈淡黃色固體之中間物20(82%產率)。
b)中間物21的製備
將草酸二乙酯(19 mL，141.1 mmol)在N2氛圍下加至冰浴冷卻之乙醇鉀的24% wt乙醇sol.(9.5 mL，24.2 mmol)。將r.m.在該溫度下攪拌30 min。隨後，逐滴加入中間物20(4.4 g，20.16 mmol)在THF(53 mL)中的sol.。將r.m.在r.t.下攪拌2 h，然後將sat.aq.NH4Clsol.(150 mL)加至用冰浴冷卻之r.m.。將r.m.在r.t.下攪拌30 min。將固體沉澱和過濾出來並用EtOH/水洗滌，然後用DIPE和CH3CN洗滌，及在真空中乾燥。產量：3.5 g的呈黃色固體之E/Z混合物的中間物21(54%產率)。
c)中間物22的製備
在劇烈攪拌下將sat.aq.NH4Cl sol.(50 mL)加至中間物21(3.5 g，11 mmol)在THF(88 mL)和EtOH(33 mL)中的sol.。在r.t.下將鐵(3 g，54.1 mmol)分批加至混合 物且然將後r.m.在回流下加熱2h。將r.m.冷卻和通過矽藻土過濾並用溫THF/EtOH(1/1)洗滌。在真空中蒸發濾液並將殘餘物攪拌並在水中(100 mL)回流。將固體過濾出來。用溫水洗滌並在真空中乾燥。產量：2.1 g的中間物22(70%產率)。
d)中間物23的製備
將水合肼(1.8 mL，37 mmol)加至中間物22(1 g，3.7 mmol)在EtOH(10 mL)中的sol.並將r.m.於回流下攪拌。將沉澱物過濾出來，用EtOH，接著DIPE洗滌並在真空中乾燥。產量：729 mg的中間物23(77%產率)。
實例A4 中間物24的製備
從6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶開始，根據如實例A3中所述之步驟製備中間物24。
實例A5 a)中間物25的製備
將K2CO3(13.51 g，97.75 mmol)和CH3I(2.43 mL，39.1 mmol)加至3-溴-2-羥基苯甲醛(6.55 g，32.58 mmol)在DMF(164 mL)中的sol.。將r.m.在r.t.下攪拌18 h。將混合物倒進1 N HCl sol.並用EtOAc萃取aq.層。將o.l.分離，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空下濃縮。產量：7 g的呈棕橙色油之中間物25(99%產率)。
b)中間物26的製備
將甲醇鈉(7.61 mL，33.28 mmol，在MeOH中之25% w/w sol.)加至中間物25(2.39 g，11.09 mmol)和疊氮基乙酸甲酯(3.83 g，33.28 mmol)[如J.Med.Chem.,2004,21,5298中所述製備]在MeOH(10 mL)中的冷sol.。將r.m.在-15℃下攪拌2 h。加水且將白色沉澱物過濾出來，並用水洗滌。在真空中乾燥沉澱物。產量：1.8 g的中間物26(52%產率；Z-鏡像異構物)。
c)中間物27的製備
將中間物26(1.6 g，5.13 mmol)和七氟丁酸銠(II)二聚物(544 mg，0.51 mmol)在甲苯(4 mL)中的sol.於60℃下攪拌24 h。冷卻至r.t.之後添加EtOAc，及將分離之o.l.用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中 蒸發。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從98/2至60/40之庚烷/EtOAc)純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：210 mg的中間物27(14%產率)。
d)中間物28的製備
將中間物27(210 mg，0.74 mmol)在水合肼(4 mL)中的懸浮液於100℃下攪拌3 h。將r.m.冷卻降至r.t.並將沉澱物過濾出來。產量：160 mg的呈白色固體之中間物28(76%產率)。
實例A6 a)中間物29的製備
將I2(13.41 g，52.85 mmol)、NaIO4(5.65 g，26.43 mmol)和H2SO4(5.63 mL，105.7 mmol)加至吲哚-2-甲酸乙酯(10 g，52.85 mmol)在EtOH(100 mL)中的sol.。將r.m.在回流下攪拌2 h。冷卻至r.t.之後將混合物倒進sat.aq.Na2S2O3 sol.。用EtOAc萃取aq.層三次及將合併之o.l.用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發。產量：24 g的中間物29(79%產率)。
b)中間物30的製備
將濃HCl(45.45 mL，544.21 mmol)加至中間物29(24 g，54.42 mmol)在EtOH(240 mL)中的懸浮液。然後，經90 min分批添加鋅(55 g，843 mmol)。將r.m.在r.t.下攪拌24 h且然後通過矽藻土過濾並用DCM洗滌。加水且用DCM萃取aq.層。將o.l.用sat.aq.NaHCO3 sol.處理。將二層通過矽藻土過濾並將經分離之o.l.用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發。將如此獲得的黃色固體從CH3CN再結晶。將晶體過濾以產生第一批中間物30。將濾液在真空中蒸發並藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至80/20之庚烷/EtOAc)純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物從CH3CN再結晶以產生第二批中間物30，其與先前獲得的第一部分合併。產量：8.3 g的中間物30(48%產率)。
c)中間物31的製備
將中間物30(8 g，25.39 mmol)在水合肼(150 mL)中的懸浮液於90℃下攪拌4 h。將r.m.冷卻降至r.t.並將沉澱物過濾出來。產量：6.55 g的呈白色固體之中間物 31(86%%產率)。
實例A7 a)中間物32的製備
在N2下氛圍於0℃下將2-碘-1H-吲哚-5-甲腈(0.59 g，2.20 mmol)在THF(15 mL)中的sol.加至NaH(在礦物油中的60%分散液；0.13 g，3.30 mmol)在THF中(10 mL)的懸浮液。將r.m.在r.t.下攪拌30 min.且然後冷卻至0℃。緩慢添加苯磺醯氯(0.31 mL，2.42 mmol)。將混合物於r.t.下攪拌直至起始材料已經完全消耗。將混合物倒進水(50 mL)並用EtOAc萃取(3 x 50 mL)。將合併之o.l.用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物與DIPE一起研磨以提供固體。產量：668 mg的中間物32(74%產率)，在無需進一步純化下使用於下一步驟中。
b)中間物33的製備
將中間物32(668 mg，1.64 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.61 mL，1.8 mmol)和Pd(PPh3)4(94.55 mg，0.08 mmol)在甲苯(16 mL)中的混合物在120℃下攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑並藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：DCM)純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：590 mg的中間物33(85%產率)。
c)中間物34的製備
將N-溴丁二醯亞胺(50 mg，0.28 mmol)加至中間物33(100 mg，0.28 mmol)在THF(2 mL)和水(0.2 mL)中的混合物。將r.m.在r.t.下攪拌15 min。在真空中蒸發溶劑並將殘餘物分溶在DCM和鹽水之間。將o.l.分離，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至0/100之庚烷/DCM)純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：25 mg的中間物34(22%%產率)。
實例A8 a)中間物53的製備
經由類似於中間物26的製備所報告者之步驟，使用乙醇鈉代替甲醇鈉製備中間物35。經由急驟管柱層析法(溶析液：從90/10至50/50之庚烷/DCM)將粗製材 料純化以產生固體(58%產率)。
b)中間物36的製備
將中間物35(25 g，76.652 mmol)在二甲苯(0.5 L)中的懸浮液在回流下加熱1 h。在真空中蒸發反應混合物。藉由將在小量DIPE(40 mL)中攪拌殘餘物使產物部分沉澱。將固體過濾出來並用DIPE(10 mL)洗滌，以產生第一批中間物。濃縮濾液和且藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從90/10至30/70之庚烷/DCM)純化其殘餘物。收集和蒸發產物部分以產生第二批中間物，將其併入第一批。產量：18 g的中間物36(79%產率)。
實例A9 a)中間物37的製備
於0℃和在N2下，將NaH(在礦物油中的60%分散液，3.018 g，75.469 mmol)分批加至在THF(147 mL)中的中間物36(18 g，60.375 mmol)。添加之後，使反應達r.t.，然後在再次冷卻至0℃之前，於r.t.下攪拌1 h。然 後於0℃下，逐滴添加SEMCl，及使反應混合物加熱至r.t.且然後攪拌2 h。藉由加水停止反應，然後將兩相層分離並用EtOAc萃取aq.層(x2)。將合併之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。經由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：之從90：10至50：50庚烷/DCM)純化殘餘物。收集產物部分和在真空中濃縮以提供所要中間物。產量：25 g的呈淡黃色油之中間物37(97%產率)。
b)中間物38的製備
將中間物37(22 g，51.354 mmol)、dppf(1.707 g，3.081 mmol)、鋅(0.504 g，7.703 mmol)、Zn(CN)2(9.045 g，77.031 mmol)和DMA(150 mL)加至圓底燒瓶中。然後將sol.脫氣並添加Pd2dba3(1.411 g，1.541 mmol)。將反應混合物在N2下於160℃攪拌75 min，然後用水將其稀釋並用EtOAc萃取產物。分離之前，將該等層通過矽藻土過濾以除去不要的固體。將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：DCM)純化殘餘物。收集產物部分並濃縮以提供所要中間物。產量：19.2 g的呈淡黃色固體之中間物38(定量)。
c)中間物39的製備
於-78℃下經20 min將BuLi(在己烷中之1.6M，99.8 mL，159.67 mmol))逐滴加至DIPA(22.87 mL，162.74 mmol)在THF中(25 mL)的sol.，及將所得混合物在此溫度下攪拌1小時。形成白色沉澱物。然後經30 min添加氯乙酸(7.254 g，76.767 mmol)在THF(30 mL)中並將所得混合物於-78℃下攪拌30 min。然後經45 min添加在THF中(80 mL)中間物38(11.5 g，30.707 mmol)並將r.m.攪拌90 min。然後藉由於-78℃下添加在THF(25 mL)中之AcOH(18.6 mL)使r.m.停止反應，在此溫度下攪拌15 min，然後在冰水浴中升溫至5-10℃。然後添加EtOAc(200 mL)和水(200 mL)並分離該等相。將o.l.用NaHCO3的sat.sol.洗滌，然後用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。殘餘物自然地固化。產量：11.1 g的中間物39(95%產率)。
實例A10 a)中間物40的製備
將LiOH(900 mg，37.58 mmol)加至在EtOH(34 mL)和水(4.3 mL)中之中間物37(4 g，9.34 mmol)，及將r.m.攪拌於r.t.下1 h。在真空中蒸發揮發物，然後用HCl 1 M(37.6 mL)處理aq.殘餘物。將所得漿料用CHCl3萃取(x3)。將合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發以產生呈白色固體之產物，其在真空中乾燥過夜。中間物純度足夠如此使用於下一步驟。產量：3.7 g的中間物40(99%產率)。
b)中間物41的製備
將中間物40(3.13 g，7.818 mmol)懸浮在DCM(30 mL)中。添加DMF(30 L)，接著草醯氯(3.969 mL，46.91 mmol)。將此所得混合物在N2下於r.t.攪拌1 h。將溶劑 和過量試劑蒸發且與甲苯共蒸發，提供粗製化合物，如此使用於下一步驟。產量：3.25 g的呈黃色油之中間物41(99%產率)。
c)中間物42的製備
將在CH3CN(20 mL)中之中間物41(2.46 g，5.874 mmol)冷卻到-5至0℃之間的溫度，然後添加(三甲矽基)重氮甲烷(在己烷中之2M，6.46 mL，12.923 mmol)。使反應加熱至r.t.並將其攪拌2.5 h，然後在冰浴中將其冷卻並將HBr(在水中之48%，1.462 mL，12.923 mmol)緩慢加至混合物。20 min之後將混合物用DCM稀釋，倒進NaHCO3的sat.sol.並攪拌10 min。將o.l.分離並用DCM萃取aq.相。將合併之o.l.乾燥，過濾和濃縮，以產生純度足夠以該狀態用於後續步驟之粗製產物。產量：2.47 g的中間物42(88%產率)。
實例A11 a)中間物43的製備
從中間物37開始，使用類似於合成中間物23所述者的步驟製備中間物43(99%產率)。
實例A12 a)中間物44的製備
從中間物37開始，使用類似於合成中間物23所述者的步驟製備中間物44。從濾液之管柱層析(矽石；溶析液：從80/20至0/100之庚烷/EtOAc)收集另外一批的中間物。總產量：15 g的中間物44(87%產率)。
實例A13 a)中間物45的製備
將2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(48.01 mL，317.38 mmol)和DIPEA(48.08 mL，290.93 mmol)加至3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(60 g，264.48 mmol)在CH3CN(600 mL)中的sol.。將r.m.在90℃下攪拌3 h。然後將混合物用EtOAc稀釋並用sat.aq.NaHCO3 sol.和鹽水洗滌。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至97/3之DCM/(在MeOH中之7N NH3))純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：72 g的中間物45(77%產率)。
b)中間物46的製備
在-78℃下將2.5M BuLi(5.6 mL，14.08 mmol)加至中間物45(5 g，14.08 mmol)在THF(250 mL)中的sol.。將r.m.在-78℃下攪拌20 min。然後，添加3-氟-2-甲基苯甲醛(2.3 g，16.9 mmol)在THF(50 mL)中的sol.。將r.m.在-78℃下攪拌20 min.且然後藉由添加sat.aq.NH4Cl sol.停止反應。然後使混合物加熱至r.t.，用水稀釋並用EtOAc萃取。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至99/1之DCM/(在MeOH中之7N NH3)) 純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：5.5 g的中間物46(94%產率)。
c)中間物47的製備
將對-甲苯磺酸單水合物(457 mg，2.65 mmol)加至中間物46(5.5 g，13.3 mmol)在MeOH(300 mL)中的sol.。將r.m.在r.t.下攪拌2 h。隨後，在真空下濃縮r.m.並將殘餘物溶解在DCM中及用sat.aq.NaHCO3 sol.洗滌。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。產量：4.35 g的中間物47(99%%產率)。
d)中間物48的製備
使用Dean Stark裝置將中間物47(4.36 g，13.2 mmol)和對-甲苯磺酸單水合物(2.51 g，13.2 mmol)在二甲苯中(644 mL)的sol.於回流下攪拌25 h。冷卻至r.t.之後將混合物用1M NaOH sol.(x2)和用鹽水(x1)洗滌。將經分離之o.l.乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至90/10之DCM/(在MeOH中之7N NH3))純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。用DIPE處理如此獲得的 淺棕色油以提供固體。產量：2.5 g的中間物48(60%產率)。
實例A14 中間物49的製備
將2-甲基-5-(三氟甲基)溴苯(20 g，83.67 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(42.49 g，167.34 mmol)、KOAc(24.63 g，251.01 mmol)和PdCl2(dppf)(1.84 g，2.51 mmol)在DMF(600 mL)中的懸浮液在微波輻射下於150℃攪拌10 min。將混合物通過矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。將經分離之o.l.用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解Et2O中並用鹽水接著sat.aq.NaHCO3 sol.洗滌。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至0/100之庚烷/DCM)純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：16 g的中間物49(67%產率)。
實例A15 a)中間物50的製備
將異硫氰酸乙氧羰基酯(25 g，191 mmol)加至2- 胺基-3-溴吡啶(28.68 g，166 mmol)在1,4-二烷中(500 mL)的sol.。將r.m.在r.t.下攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑並將殘餘物懸浮在DIPE中。將沉澱物過濾出來，並在真空中於60℃下乾燥。產量：50 g的中間物50(99%產率)。
b)中間物51的製備
將MeOH(300 mL)、羥胺鹽酸鹽(62.83 g，904 mmol)和DIPEA(694 mL，543 mmol)加至中間物50(55 g，181 mmol)在EtOH(300 mL)中的sol.。將r.m.在r.t.下攪拌6 h。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物懸浮在DIPE中。將沉澱物過濾出來。產量：37 g的中間物51(96%產率)。
c)中間物52的製備
將中間物49(16 g，55.92 mmol)和水(75 mL)加至中間物51(7.94 g，37.28 mmol)在DME(200 mL)中的sol.。然後，添加Pd(PPh3)4(4.31 g，3.73 mmol)並將r.m.在微波輻射下於150℃攪拌10 min。將混合物通過矽藻土過濾和在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至97/3之DCM/(在MeOH中之7N NH3)) 純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑以產生7 g的第一部分的中間物52。也收集不純部分，在真空中蒸發並藉由RP製備型HPLC[RP Vydac Denali C18(10 mm，250 g，5 cm)；移動相：在水中之0.25% NH4HCO3 sol./CH3CN]純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。藉由RP製備型SFC[Diol；移動相：CO2，MeOH(具有0.2%異丙胺)]將粗製產物進一步純化。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑以產生4 g的第二部分的中間物52。產量：11 g的中間物52(定量產量)。
d)中間物53的製備
在N2氛圍下將中間物52(7.1 g，24.29 mmol)和在異丙醇中之6 N HCl sol.(4.05 mL)加至Pd/C 10%(1 g)在MeOH(100 mL)中的懸浮液。將r.m.在H2氛圍下於50℃攪拌直到2 eq.的H2被吸收。通過矽藻土將觸媒過濾出來並將濾液在真空中蒸發。將殘餘物分溶在DCM和水之間。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。產量：1.05 g的中間物53(15%產率)。
e)中間物54的製備
於0℃下經45 min.將NaNO2(1.05 g，15.19 mmol)在水(60 mL)中的sol.逐滴加至中間物53(2.25 g，7.59 mmol)在conc.aq.HBr sol.(60 mL)的sol.。將混合物加熱至r.t.且另外攪拌15 min。將r.m.冷卻至0℃並分批添加CuBr(2.19 g，15.19 mmol)。將混合物在r.t.下攪拌1 h.且然後用EtOAc稀釋並用aq.NH3 sol洗滌。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至90/10之庚烷/EtOAc)純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：2 g的中間物54(73%產率)。
實例A16 中間物55的製備
將中間物54(500 mg，1.39 mmol)在DMF(9 mL)中的混合物用N2脫氣15 min。然後，添加三甲矽基乙炔(0.96 mL，6.94 mmol)、Et3N(0.39 mL，2.78 mmol)、CuI(11 mg，0.06 mmol)和Pd(PPh3)4(347 mg，0.14 mmol)。將 混合物用N2吹洗10 min.且然後在100℃下攪拌過夜。蒸發溶劑並將殘餘物溶解在EtOAc中。將混合物經過矽藻土過濾。用鹽水洗滌濾液。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從50/50至0/100之庚烷/DCM)純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：348 mg的中間物55(66%產率)。
實例A17 中間物56的製備
將中間物55(205 mg，0.54 mmol)在THF(1 mL)中的混合物緩慢加至在THF中之TBAF 1M(0.54 mL，0.54 mmol)和AcOH(0.04 mL，0.71 mmol)在THF(1 mL)中的混合物。將r.m.在r.t.下攪拌1 h。蒸發溶劑並將殘餘物溶解在DCM中並用sat.aq.Na2CO3 sol洗滌。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從50/50至0/100之庚烷/DCM)純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：85 mg的中間物56(51%產率)。
實例A18 中間物57的製備
將中間物56(85 mg，0.28 mmol)在DMF(2 mL)中的混合物用N2脫氣15 min。然後，添加2-胺基-3-溴-5-氰基吡啶(55 mg，0.28 mmol)、Et3N(0.08 mL，0.56 mmol)、CuI(2 mg，0.01 mmol)和Pd(PPh3)4(70 mg，0.03 mmol)。將混合物用N2吹洗10 min.且然後於100℃下攪拌過夜。蒸發溶劑並將殘餘物溶解在EtOAc中。將混合物經矽藻土過濾。將濾液用鹽水洗滌。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從50/50至0/100之庚烷/DCM)純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：91 mg的中間物57(77%%產率)。
實例A19 中間物58的製備
將K3PO4(408 mg，1.92 mmol)和水(1.33 mL)加至中間物48(200 mg，0.64 mmol)和N-三級-丁氧羰基-5-氰基-1H-吲哚-2-硼酸(220 mg，0.77 mmol)在THF(13.3 mL) 中的sol.。用N2將溶劑脫氣並添加2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(26.8 mg，0.064 mmol)和Pd(OAc)2(14.7 mg，0.064 mmol)。再次將r.m.脫氣並在密封管中於40℃下攪拌16 h。在真空中蒸發溶劑並將殘餘物分溶在水和DCM之間。將o.l.分離，經過MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至50/50之庚烷/EtOAc)純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑以提供淡白色固體。產量：245 mg的中間物58(81%產率)。
實例A20 a)中間物59的製備
將咪唑(1.94 g，28.5 mmol)和中間物4(1.38 g，4.75 mmol)加至中間物24(500 mg，2.27 mmol)在MeOH(4.5 mL)中的sol.。將r.m.在35℃下攪拌16 h和然後在60℃下16 h。在真空中蒸發溶劑。殘餘物將分溶在sat.aq.NaHCO3 sol.和DCM之間。將o.l.分離，經過MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至50/50的在EtOAc之庚烷)純化粗製產物二次。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。將產物從DIPE結晶，過濾並在真空中乾燥。產量：279 mg 的呈白色固體之中間物59(32%產率)。
b)中間物60的製備
從中間物28和中間物2開始，藉由使用類似於合成中間物59所述者的步驟製備中間物60。
c)中間物61的製備
從中間物31和中間物2開始，藉由使用類似於合成中間物59所述者的步驟製備中間物61。
實例A21 中間物62的製備
將中間物34(180 mg，0.45 mmol)、中間物15(276 mg，1.34 mmol)和Na2CO3(59 mg，0.56 mmol)在EtOH(5 mL)中的懸浮液在r.t.下攪拌2 h。然後將r.m.在80℃下攪拌4 h。將r.m.冷卻至r.t.，過濾且在真空中蒸發溶 劑。將殘餘物分溶在鹽水和DCM之間。將o.l.分離，經過MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發溶劑。將粗製產物在無需進一步純化下使用於下一步驟中。產量：292 mg的中間物62。
實例A22 a)中間物63的製備
將NaI(297 mg，1.979 mmol)加至中間物39(600 mg，1.583 mmol)、中間物16(659 mg，3.167 mmol)和Na2CO3(210 mg，1.979 mmol)在丙酮(11.8 mL)中的混合物。將r.m.在r.t.下攪拌經一週末，然後加熱至50℃過夜，及然後蒸發溶劑。將殘餘物溶解在DCM中，及將o.l.用水、sat.NaHCO3和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發以產生粗製產物，將其通過短管柱(矽石；溶析液：庚烷/EtOAc，從100/0至50/50)。收集所有產物部分並蒸發溶劑，以產生所要中間物，純度足以如此使用於下一步驟中。產量：708 mg的中間物63(84%產率)。
b)中間物64的製備
從中間物39和中間物17開始，藉由使用類似於合成中間物63所述者的步驟製備中間物64(87%產率)。
c)中間物65的製備
從中間物39和中間物18開始，藉由使用類似於合成中間物63所述者的步驟製備中間物65(74%產率)。
中間物65的替代製備： a1)中間物66的製備
將Na2CO3(686 mg，6.469 mmol)加至中間物42(2.47 g，5.175 mmol)和中間物18(2.155 g，10.351 mmol)，及將r.m.於r.t.下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮，及將所得殘餘物溶解在DCM中，用水洗滌和乾燥(MgSO4)，以產生粗製產物，經由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至0/100之庚烷/EtOAc)將其純化。收集產物部分和蒸發溶劑。產量：2.3 g的中間物66(76%產率)。
b1)中間物65的製備
將中間物66(2.7 g，4.603 mmol)溶解在DMF(17.5 mL)中。添加Zn(CN)2(414 mg，3.452 mmol)並將混合物用N2脫氣。然後添加Pd(PPh3)4(319 mg，0.276 mmol)並將混合物在微波輻射下於160℃攪拌(x4)1.5 h。在真空中除去DMF，將殘餘物溶解在DCM中並用水洗滌。將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發，以產生所要中間物，如此使用於後續步驟中。產量：2.91 g的中間物65(80%純度，95%產率)。
d)中間物67的製備
從中間物39和中間物19開始，藉由使用類似於合成中間物63所述者的步驟製備中間物67(89%產率)。
實例A23 a)中間物68的製備
將中間物10(2.885 g，8.334 mmol)加至中間物43(1.93 g，1.658 mmol)和咪唑(3.805 g，55.891 mmol)在MeOH(8.8 mL)中的sol.並將反應混合物在r.t.下攪拌16 h，然後在微波輻射下於120℃加熱40 min。將混合物濃縮，殘餘物溶解在DCM中並將o.l.用sat.NaHCO3 sol洗滌。將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。經由急驟管柱層析法將所得油(矽石；庚烷/EtOAc，從100/0至70/30)純化以產生二批所要中間物， 二者純度足以使用於後續步驟中。合併產量：1.513 g的中間物68(52%產率)。
b)中間物69的製備
將中間物68(1.5 g，2.406 mmol)溶解在DMF(9 mL)中，添加Zn(CN)2(217 mg，1.8 mmol)並將混合物在N2下脫氣。然後添加Pd(PPh3)4(167 mg，0.144 mmol)並將混合物在微波輻射下於160℃攪拌1.5 h。然後在真空中蒸發溶劑並將殘餘物溶解在EtOAc中並用水洗滌。將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮，及經由急驟管柱層析法(矽石；從100/0至70/30之庚烷/EtOAc)純化殘餘物。產量：433 mg的中間物69(32%產率)。
實例A24 a)中間物70的製備
將中間物14(958 mg，3.329 mmol)加至中間物44(600 mg，1.664 mmol)和咪唑(1.360 g，19.973 mmol)在MeOH(3.37 mL)中的sol.並將反應混合物在r.t.下攪拌4 h，然後在油浴中於60℃下過夜，然後於在微波輻射下120℃經40 min。將混合物濃縮並溶解在EtOAc中，用sat.NaHCO3 sol.和鹽水洗滌。將o.l.乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑以產生粗製產物，其藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至50/50之庚烷/EtOAc)純化。產量：541 mg的中間物70(56%產率)；也收集44 mg的75%純中間物71。
b)中間物71的製備
將中間物70(163 mg，0.279 mmol)溶解在THF(2 mL)中並添加NaH(在礦物油中的60%分散液，12 mg，0.307 mmol)。將r.m.在N2下於回流攪拌4h且然後於回流下過夜。冷卻至r.t.之後，加水和EtOAc且將該等相分離。將o.l.用鹽水洗滌。再次用EtOAc萃取合併之水層。將合併之o.l.乾燥(Na2SO4)和蒸發直到乾燥以產生粗製產物，其藉由急驟管柱層析法(矽石：溶析液：從100/0至0/100之庚烷/EtOAc)純化。收集所要中間物並蒸發直 到乾燥。產量：79 mg的中間物71(35%產率，68%純度)。
實例A25 a)中間物72的製備
在r.t.下將4-氟-2-甲基苯甲醛(15 g，108.58 mmol)和MeOH(7.5 mL)加至亞硫酸氫鈉(12.429 g，119.44 mmol)在水(225 mL)中之sol.，及將混合物在r.t.下攪拌10 min。添加NaCN(12.491 g，249.744 mmol)並將反應混合物在r.t.下攪拌40 min.。添加N-苯甲基乙醇胺(17.24 g，114.014 mmol)和MeOH(22.5 mL)並將混合物於r.t.下進一步攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並將o.l.分離，用水洗滌，然後用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和過濾。在真空中除去溶劑並將殘餘物磨碎和懸浮在DIPE中且然後過濾以提供第一批所要中間物。將濾液蒸發和再次將殘餘物在DIPE中磨碎。將懸浮液在r.t.下攪拌過夜和過濾以提供第二批所要中間物。合併產量：21.87 g的中間物72(67%產率)。
b)中間物73的製備
將在DMSO(56 mL)中之三氧化硫吡啶錯合物(5.6 g，35.192 mmol)逐滴加至中間物72(3.5 g，11.731 mmol)和Et3N(9.783 mL，7.0385 mmol)在DMSO(56 mL)中的sol.。將所得混合物在r.t.下攪拌1 h並用Et2O和aq.NH4Cl稀釋。將混合物進一步用H2O稀釋並用Et2O萃取aq.ph.，乾燥(MgSO4)和在真空中濃縮以提供粗製油。經由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至70/30之庚烷/EtOAc)進行純化。產量：3 g的中間物73(86%產率)。
c)中間物74的製備
將中間物44(2.027 g，5.624 mmol)、AcOH(2.4 mL) 和MeOH(24 mL)加至中間物73(2.25 g，7.593 mmol)在DCM(118 mL)中的sol.，將反應攪拌5 min，然後添加NaCNBH3(848 mg，13.498 mmol)且然後將反應混合物攪拌16 h。將混合物用EtOAc稀釋並用sat.aq.NaHCO3洗滌，乾燥(MgSO4)和在真空中濃縮。使用急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至70/30之DCM/EtOAc)進行純化。產量：3 g的中間物74(83%產率)。
d)中間物75的製備
將AcOH(4.3 mL)加至在甲苯(49 mL)中之中間物74(3.65 g，5.696 mmol)。將反應混合物於80℃攪拌20 h，然後濃縮並分溶在sat.NaHCO3 sol.和EtOAc之間。將o.l.乾燥(MgSO4)，使通過矽石墊且然後在真空中濃縮。使用急驟管柱層析法(矽石；溶析液：之DCM/EtOAc從100/o至70/30)進行純化。收集和蒸發產物部分。產量：1.75 g的中間物75(49%產率)。
e)中間物76的製備
將在MeOH(67 mL)中之中間物75(500 mg，0.803 mmol)在10% Pd/C(73 mg，0.069 mmol)存在下於50℃氫化。將反應混合物經過矽藻土過濾。將濾液濃縮並藉由急驟管柱層析法(矽石；從100/0至95/5之溶析液：DCM/(在MeOH中之7N NH3)作為溶析液)純化殘餘物。收集和蒸發產物部分。產量：380 mg的中間物76(89%產率)。
f)中間物77的製備
將中間物76(120 mg，0.225 mmol)、聚甲醛(180 mg，2.218 mmol)和AcOH(0.5 mL)在DCM(5 mL)中於r.t.下攪拌5 min，然後添加NaCNBH3(60 mg，0.955 mmol)且然後將反應混合物攪拌20 h。將混合物溶解在EtOAc中並用sat.Na2CO3中和，將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。經由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0 至99/1之DCM/(在MeOH中之7N NH3))純化殘餘物。收集和蒸發產物部分。產量：60 mg的中間物77(49%產率)。
實例A26 a)中間物78的製備
從中間物22開始，藉由使用類似於合成中間物37所述者的步驟製備中間物78(65%產率)。
b)中間物79的製備
從中間物78開始，藉由使用類似於合成中間物23所述者的步驟製備中間物79(67%產率)。
c)中間物80的製備
從中間物79和中間物3開始，藉由使用類似於合成中間物59所述者的步驟製備中間物80(定量產量)。
實例A27 a)中間物81的製備
將N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸鹽(4 g，13.829 mmol)和5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(911 mg，4.251 mmol)在1,1,2,2-四氯乙烷(28 mL)的混合物於100℃加熱8 h，然後於r.t.下攪拌過夜。然後將反應再次於100℃下加熱8 h和於r.t.下攪拌過夜。此時之後再次加熱反應至100℃並沒有將反應向前推進。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋，然後用水(x2)和鹽水萃取。將o.l.收集，乾燥和蒸發溶劑以產生黃色混合物，其加至依照相似的步驟從270 mg(1.26 mmol)的5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯開始獲得之粗製材料第二批。粗製產物與甲苯 (x2)共沸以除去殘餘1,1,2,2-四氯乙烷，然後以Prep HPLC[RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm；移動相：在水/CH3CN中之0.25% NH4HCO3 sol.]純化。收集所要部分，蒸發，再次溶解在MeOH中和蒸發，產生部分，其以Prep SFC[Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm；移動相：CO2,iPrOH with 0.2% iPrNH2]進一步純化以產生所要中間物。合併產量：223 mg的中間物81(17%產率)。
實例A28 a)中間物82的製備
將5-溴-7-氮雜吲哚-2-甲酸(500 mg，2.074 mmol)和碳二咪唑(420 mg，2.593 mmol)溶解在CH3CN(7.6 mL)中並將混合物於60℃下攪拌75 min，然後將其冷卻至r.t.和添加水合肼(1.514 mL，31.115 mmol)。將混合物於60℃下攪拌75 min，將所形成之沉澱物過濾並用DIPE洗滌。粗製產物不經進一步純化而使用於隨後的反應中。產率被假定為定量。
實例A29 a)中間物83的製備
將5-溴-1H-苯并咪唑-2-甲酸(5 g，20.743 mmol)在DCM(200 mL)和DIPEA(10.7 mL，62.229 mmol)中攪拌並添加HBTU(9.44 g，24.892 mmol)。將r.m.在r.t.下攪拌1 h，然後逐滴加入溶解在20 mL DCM中之肼基甲酸三級丁酯(tert-butylcarbazate)(3.016 mmol，22.817 mmol)並將r.m.在r.t.下攪拌20 h。然後用Na2CO3的sol.洗滌r.m.。將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從98/2至97/3之DCM/MeOH)純化殘餘物。收集含有產物之部分，濃縮，殘餘物在Et2O中攪拌，將沉澱物過濾出來並在真空中於60℃下乾燥。產量：7 g的中間物83(95%產率)。
b)中間物84的製備
將中間物83(7.7 g，21.678 mmol)在MeOH(40 mL)中攪拌，添加在iPrOH中之HCl 5-6 N並將r.m.在r.t.下攪拌24 h。沉澱物形成，將其過濾出來並在真空中於60℃下乾燥。產量：5.7 g的中間物84(90%產率)。
實例A30 a)中間物85的製備
於r.t.下將五硫化二磷(3.312 g，14.898 mmol)加至5-苯基嗎啉-3-酮(3.3 g，18.623 mmol)和THF(90 mL)的sol.。將r.m在回流溫度下加熱30 min，然後冷卻至r.t.，通過矽藻土過濾並用DCM洗滌幾次。將o.l.在真空中蒸發直到乾燥以產生粗製物質，將其溶解在DCM(q.s.)/MeOH(q.s.)中。然後蒸發DCM，及使所要產物從溶液沉澱出來。使混合物達r.t.，過濾並用庚烷/EtOAc 1/1洗滌。將殘餘物再次溶解在DCM/MeOH中並蒸發溶劑直到乾燥以產生第一批所要中間物85(1.77 g，49%產率)。將濾液在真空中蒸發直到乾燥以產生第二批不純物質(2.1 g)。
b)中間物86的製備
將中間物85(375 mg，1.94 mmol)和NH3(在MeOH中之7M，20 mL)在封閉壓力管中於60℃攪拌過夜，然後蒸發溶劑並將殘餘物溶解在新鮮NH3(在MeOH中之7M，20 mL)中。將r.m.在60℃下攪拌2 d。然後蒸發溶劑直到乾燥且將殘餘物溶解在DCM/MeOH 8/2中並用水洗滌。用DCM/MeOH 8/2(x2)萃取水層，然後將水層 蒸發直到乾燥，殘餘物與DCM/MeOH 8/2一起攪拌和過濾懸浮液。將濾液蒸發直到乾燥以提供所要中間物。產量：269 mg的中間物86(77%產率)。
實例A31 a)中間物87的製備
在N2下於-70℃將BBr3(1 M在DCM中，45 mL，45 mmol)逐滴加至中間物36(4.5 g，15.094 mmol)在DCM(45 mL)中。添加之後使反應混合物達0℃，且其於0℃下1 h之後變為橙棕色sol.。然後將反應逐滴加至300 mL的EtOH且於r.t.下攪拌1 h，然後將其濃縮至50 mL且溶解在EtOAc(500 mL)和水(200 mL)中。然後添加鹽水(100 mL)，將o.l.分離，乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。將產物懸浮在DIPE中並將固體過濾出來，洗滌和乾燥。產量：3 g的中間物87(70%產率)。
b)中間物88的製備
將中間物87(2.841 g，10 mmol)、2-甲氧基乙醇(951 mg，12.5 mmol)和PPh33.67 g，14 mmol)在(25 mL)THF中於冷水浴中攪拌。經10 min逐滴添加DIAD(2.83 g， 14 mmol)，然後將反應混合物在r.t.下攪拌1 h。蒸發溶劑和經由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從90/10至50/50之庚烷/EtOAc)純化殘餘物。收集和蒸發產物部分，以在蒸發之後提供固體。產量：2.6 g之中間物88(76%產率)。
c)中間物的製備89
從中間物87開始，藉由使用類似於合成中間物88所述者的步驟製備中間物89(70%產率)。
c1)中間物90的製備
從中間物87開始，藉由使用類似於合成中間物88所述者的步驟製備中間物90(39%產率)。
d)中間物91的製備
從中間物87開始，藉由使用類似於合成中間物88所述者的步驟製備中間物91(56%產率)。
e)中間物92的製備
從中間物91開始，藉由使用類似於合成中間物37所述者的步驟製備中間物92(定量產率)。
f)中間物93的製備
將中間物92(500 mg，0.942 mmol)和PTSA(81 mg，0.471 mmol)在丙酮(24 mL)和水(0.54 mL)中於45℃下攪拌4 d，然後將反應混合物溶解在DCM中並用水洗滌。將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從90/10至30/70之庚烷/EtOAc)純化殘餘物。收集和蒸發產物部分。產量：300 mg的中間物93(70%產率)。
g)中間物94的製備
在N2下於0℃將DAST(159 mg，0.986 mmol)逐滴加至在(4 mL)DCM中之中間物93(300 mg，0.657 mmol)。將反應混合物在r.t.下攪拌2小時。添加DCM和水，將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從90/10至30/70之庚烷/EtOAc)純化殘餘物。收集和蒸發產物部分。產量：220 mg的中間物94(87% LC-MS純度，61%產率)。
實例A32 a)中間物95和96的製備
在N2下於0℃將NaH(在礦物油中的60%分散液，3.867 g，96.68 mmol)溶解在DMF(300 mL)中。經10 min於0℃下將在DMF(80 mL)中之3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯加至此sol.。添加之後，將反應混合物於0℃下攪拌10 min和於r.t.下40 min。將三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯 (13.9 mL，96.68 mmol)加至混合物並將混合物在r.t.下攪拌3 h。在0℃下添加EtOH以停止反應。將水加至混合物且用EtOAc萃取水層。然後用鹽水洗滌o.l.並在真空中除去溶劑以產生粗製產物，其經由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至60/4之庚烷/EtOAc)純化，以提供所要中間物。產量：7.46 g的中間物95(36%產率)和8.04 g的中間物96(38%產率)。
b)中間物97的製備
在N2下於-78℃將DIBAL-H(1.5 M在甲苯中，63 mL，94.753 mmol)緩慢加至在DCM(149 mL)中的中間物95(7.46 g，31.58 mmol)。然後用MeOH停止反應並使加熱至r.t.，然後用DCM將其稀釋並用Rochelle氏鹽(10%)的aq.sol.處理且令該懸浮液劇烈攪拌20分鐘。將二層分離，及將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發，以產生粗製物物質，如此使用於後續步驟。產量：4.9 g的中間物97(80%產率)。
c)中間物98的製備
將中間物97(4.9 g，25.237 mmol)溶解在DCM(192 mL)中。將sol.冷卻至0℃。添加MsCl(2.156 mL，27.761 mmol)和Et3N(3.859 mL，27.761 mmol)並將反應混合物於r.t.下攪拌1h。加水且將o.l.用Na2CO3的飽和sol.洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮以產生所要中間物。產量：6.608 g的中間物98(96%產率)。
d)中間物99的製備
在N2下將中間物98(6.6 g，24.243 mmol)和KCN(5.525 g，84.849 mmol)溶解在CH3CN(122 mL)中。將反應混合物於r.t.下攪拌過夜。將Na2CO3加至反應混合物和檢查pH(>8)。添加EtOAc和萃取aq.ph.(x2)。將o.l.合併並用Na2CO3乾燥，過濾並在真空下濃縮以產生粗製產物，其如此使用於後續步驟中。產量：5.12 g的中間物99(92% GC-MS純度，96%產率)。
e)中間物100的製備
從中間物96開始，藉由使用類似於合成中間物99所述者的步驟製備中間物100。
B.化合物的製備 實例B1 化合物1的製備
將TFA(0.78 mL，10.21 mmol)加至中間物58(245 mg，0.517 mmol)在DCM(7.8 mL)中的sol.。將r.m.在r.t.下攪拌16 h。然後將r.m.用sat.aq.NaHCO3 sol.中和。將o.l.分離，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。從CH3CN結晶產物，過濾和在烘箱中乾燥以產生白色固體。產量：105 mg的化合物1(54%)。
實例B2 化合物2的製備
將2-甲基吡啶-4-硼酸(188 mg，1.377 mmol)、PPh3(18 mg，0.0689 mmol)、K2CO3的1.5 M aq.sol.(1.7 mL，2.582 mmol)和Pd(OAc)2(11 mg，0.0482 mmol)加至中間物61(350 mg，0.689 mmol)在二烷(5 mL)中的脫氣sol.。將r.m.於120℃攪拌24 h。將r.m.倒進水中並用DCM萃取aq.層。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至97/3之DCM/(在MeOH 中之7N NH3))純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。將產物溶解在DIPE中和添加2滴的在iPrOH中之6 N HCl sol.。在真空中蒸發溶劑並將產物從CH3CN結晶，過濾和乾燥。產量：32 mg的化合物2(8%%產率；.2 HCl)。
實例B3 化合物3的製備
將中間物57(90 mg，0.213 mmol)和氯化鉀(9 mg，0.121 mmol)在水(1 mL)和DMF(0.5 mL)中的sol。在微波輻射下於200℃攪拌45 min。將r.m。在微波輻射下於200℃攪拌(x2)30 min。將混合物用EtOAc萃取(x2)。將o.l.分離，經過MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由RP HPLC[RP SunFire Prep C18 OBD-5μm，19x100mm；移動相：0.25% NH4HCO3 sol.在水中之/CH3CN]純化粗製產物。產量：9 mg的化合物3(10%產率)。
實例B4 化合物4的製備
將中間物62(292 mg，0.45 mmol，78%純)在MeOH(2.3 mL)和NaOH(5.0 mL，5.0 mmol)之1 M aq.sol.中的sol.在r.t.下攪拌20 h。然後添加NaOH的1M aq.sol.(0.67 mL，0.67 mmol)並將r.m.在r.t.下攪拌20 h。用HCl的1M aq.sol.將r.m.酸化至pH 5。用DCM萃取aq.層。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從20/80至0/100之庚烷/DCM)純化粗製產物二次。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。當粗製產物仍含有中間物38時，將其溶解在MeOH(1 mL)中且再次與NaOH的1M aq.sol.(2 mL，2 mmol)一起攪拌20 h。用HCl的1M aq.sol.將r.m.酸化至pH 6。用DCM萃取aq.層。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。從DIPE沉澱產物，過濾並在真空中乾燥。產量：68 mg的化合物4(41%%產率)。
實例B5 化合物5的製備
在N2氛圍下於0℃將咪唑(2.32 g，34.1 mmol)和中間物4(1.65 g，5.69 mmol)加至中間物23(729 mg，2.84 mmol)在MeOH(5.4 mL)中的sol.。將r.m.在35℃下攪拌16 h和然後在60℃下經16 h。在真空中蒸發溶劑。殘餘物在水/DCM(1/1)中攪拌。將沉澱物過濾出來。使用在iPrOH中之6 N HCl sol.將產物轉化成HCl鹽。將產物從iPrOH再結晶，過濾並在真空中乾燥。產量：284 mg的呈淡黃色固體之化合物5(19%產率；.HCl)。
實例B6 化合物6的製備
將2-甲基吡啶-4-硼酸(115 mg，0.84 mmol)、Pd(PPh3)4(88 mg，0.077 mmol)、K2CO3的2 M aq.sol.(1.15 mL，2.3 mmol)加至中間物59(279 mg，0.77 mmol)在DME(4 mL)中的脫氣sol.。將r.m.在微波輻射下於160 ℃攪拌2 h。將r.m.倒進水中並用DCM萃取aq.層。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至95/5之DCM/(在MeOH中之7N NH3))純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。藉由RP HPLC[RP SunFire Prep C18 OBD-10μm，30x150mm；移動相：在水中之0.25% NH4HCO3 sol./CH3CN]純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。產量：48 mg的化合物6(15%產率)。
實例B7 化合物7的製備
將中間物60(300 mg，0.61 mmol)、Pd(PPh3)4(42 mg，0.037 mmol)和Zn(CN)2(54 mg，0.46 mmol)在DMF(1.35 mL)中的混合物於80℃攪拌24 h。添加另外Pd(PPh3)4(42 mg，0.037 mmol)和Zn(CN)2(54 mg，0.46 mmol)並將r.m.在微波輻射下於135℃攪拌150 min。用EtOAc稀釋r.m.並用水洗滌混合物。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至99/1之DCM/(在MeOH中之7N NH3))純化粗製產物。收集產物部分且在 真空中蒸發溶劑。從DIPE結晶產物，過濾出來並在真空中乾燥。產量：40 mg的化合物7(15%產率)。
實例B8 化合物8的製備
將CuI(94 mg，0.49 mmol)、碳酸銫(961 mg，2.95 mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.052 mL，0.49 mmol)加至中間物61(500 mg，0.98 mmol)和4-甲基咪唑(323 mg，3.93 mmol)在DMF(3 mL)中的sol.。將r.m.於120℃下攪拌48 h。將r.m.倒進水中。用EtOAc萃取aq.層(x2)。將經分離之o.l.乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至97/3之DCM/(在MeOH中之7N NH3))純化粗製產物。收集產物部分且在真空中蒸發溶劑。將產物從CH3CN結晶，過濾出來並在真空中乾燥。產量：57 mg的化合物8(12%產率)。
實例B9 化合物10和11的製備
化合物9：R和S鏡像異構物的混合物
化合物10：R或S(OR：-87.92°(589 nm；20℃；0.72 w/v%；MeOH)
化合物11：S或R(OR：+72.53°(589 nm；20℃；0.95 w/v%；MeOH))
藉由按照與實例B5中所述類似的反應方案製備化合物9(R和S鏡像異構物的混合物)。藉由製備型SFC[Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm；移動相：CO2，具有0.2% 2-丙胺之MeOH]將某量的化合物9(337 mg)分離成其鏡像異構物。收集和蒸發個別產物部分。將二種殘餘物再溶解於MeOH中並再次將二種sol.蒸發，產生2種不同產物：
產物1：120 mg的化合物10(36%產率；R或S；OR：-87.92°(589 nm；20℃；0.72 w/v%；MeOH))。
產物2：將化合物11在庚烷(q.s.)中攪拌，過濾，及在真空烘箱中乾燥(3天)。產量：130 mg的化合物11(39%產率；S或R；OR：+72.53°(589 nm；20℃；0.95 w/v%；MeOH))。
實例B10 化合物13和14的製備
化合物12：R和S鏡像異構物的混合物
化合物13：R或S(OR：-96.61°(589 nm；20℃；0.3985 w/v%；MeOH))。
化合物14：S或R(OR：+97.42°(589 nm；20℃；0.4465 w/v%；MeOH))。
藉由按照與實例B7中所述類似的反應方案製備化合物12(R和S鏡像異構物的混合物)。藉由製備型SFC[Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm；移動相：CO2，具有0.2% 2-丙胺之MeOH]將某量的化合物12(150 mg)分離成其鏡像異構物。收集和蒸發個別產物部分。將二種殘餘物再溶解於MeOH中並再次將二種sol.蒸發。將二種不同殘餘物與MeOH共蒸發，與DIPE一起研磨，過濾和乾燥，產生2種不同產物：
產物1：56 mg的化合物13(37%產率；R或S；OR：-96.61°(589 nm；20℃；0.3985 w/v%；MeOH))。
產物2：55 mg的化合物14(37%產率；S或R；OR：+97.42°(589 nm；20℃；0.4465 w/v%；MeOH))。
實例B11 化合物41和42的製備
化合物40：R和S鏡像異構物的混合物
化合物41：R或S(OR：-84.34°(589 nm；20℃；0.415 w/v%；DMF))
化合物42：S或R(OR：+69.05°(589 nm；20℃；0.475 w/v%；DMF))
於0℃下冷卻中間物63(3.3 g，80%純度，4.956 mmol)，然後小心添加TFA(7 mL，94.472 mmol)。添加完成之後，移除水浴並將r.m.在r.t.下攪拌6 h，然後使用冰浴冷卻。NaOH(1M，109 mL，109 mmol)和添加THF(121 mL)和檢查反應之pH(>7)。將r.m.攪拌30 min，然後用NH4Cl停止反應。添加DCM，將o.l.分離和乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至30/70之庚烷/EtOAc)純化殘餘物。收集產物部分和蒸發溶劑。將殘 餘物懸浮在CH3CN中並將沉澱物過濾出來和乾燥以產生所要化合物(1.3 g，65%)。藉由製備型SFC[Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm；移動相：CO2，具有0.2% 2-丙胺之MeOH]將某量的化合物40(114 mg)分離成其鏡像異構物。收集和蒸發個別產物部分。將二種殘餘物再溶解於MeOH中並再次將二種sol.蒸發，以產生化合物41和42。
產物1：43 mg的化合物41(38%產率；R或S；OR：-84.34°(589 nm；20℃；0.415 w/v%；DMF))。
產物2：44 mg的化合物42(39%產率；S或R；OR：+69.05°(589 nm；20℃；0.475 w/v%；DMF))。
實例B12 化合物44和45的製備
化合物43：R和S鏡像異構物的混合物
化合物44：S或R(OR：-115.13°(589 nm；20℃；0.357 w/v%；DMF)；鏡像異構物A(SFC-MS))
化合物45：R或S(鏡像異構物B(SFC-MS))
藉由按照如實例B11中所述之類似反應方案製備 化合物43(R和S鏡像異構物的混合物)。藉由製備型SFC[Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm；移動相：CO2，具有0.2% 2-丙胺之MeOH]將某量的化合物43(5.47 g)分離成其鏡像異構物。收集和蒸發個別產物部分。將二種殘餘物再溶解於MeOH中並再次將二種sol.蒸發。從CH3CN再結晶二種不同殘餘物，產生化合物44和45。
產物1：2.04 g的化合物44(37%產率；S或R；OR：-115.13°(589 nm；20℃；0.357 w/v%；DMF)；鏡像異構物A(SFC-MS))。
產物2：1.9 g的化合物45(35%產率；R或S；鏡像異構物B(SFC-MS))。
實例B13 化合物47和48的製備
化合物46：R和S鏡像異構物的混合物
化合物47：R或S(OR：-73.46°(589 nm；20℃；0.3825 w/v%；DMF))
化合物48：S或R(OR：+71.78°(589 nm；20℃；0.9 w/v%；DMF))
藉由按照如實例B11中所述之類似反應方案製備化合物46(R和S鏡像異構物的混合物)。藉由製備型SFC[Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm；移動相：CO2，具有0.2% 2-丙胺之MeOH]將某量的化合物46(547 mg)分離成其鏡像異構物。收集和蒸發個別產物部分。將二種殘餘物再溶解於MeOH中並再次將二種sol.蒸發，以產生化合物47和48。
產物1：178 mg的化合物47(33%產率；R或S；OR：-73.46°(589 nm；20℃；0.3825 w/v%；DMF))。
產物2：175 mg的化合物48(32%產率；S或R；OR：+71.78°(589 nm；20℃；0.9 w/v%；DMF))。
實例B14 化合物50和51的製備
化合物49：R和S鏡像異構物的混合物
化合物50：R或S(OR：-45.64°(589 nm；20℃；0.298 w/v%；DMF))
化合物51：S或R(OR：+49.05°(589 nm；20℃；0.685 w/v%；DMF))
藉由按照如實例B11中所述之類似反應方案製備化合物49(R和S鏡像異構物的混合物)。藉由製備型SFC[Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm；移動相：CO2，具有0.2% 2-丙胺之MeOH]將某量的化合物49(120 mg)分離成其鏡像異構物。收集和蒸發個別產物部分，以產生化合物50和51。
產物1：47 mg的化合物50(39%產率；R或S；OR：-45.64°(589 nm；20℃；0.298 w/v%；DMF))。
產物2：47 mg的化合物51(39%產率；S或R；OR：+49.05°(589 nm；20℃；0.685 w/v%；DMF))。
實例B15 化合物53和54的製備
化合物52：R和S鏡像異構物的混合物
化合物53：R或S(OR：+20.53°(589 nm；20℃；0.38 w/v%；DMF))
化合物54：S或R(OR：-23.71°(589 nm；20℃；0.35 w/v%；DMF))
藉由按照如實例B11中所述之類似反應方案製備 化合物52(R和S鏡像異構物的混合物)。藉由製備型SFC[Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm；移動相：CO2，具有0.2% 2-丙胺之MeOH]將某量的化合物52(105 mg)分離成其鏡像異構物。收集和蒸發個別產物部分。將二種殘餘物再溶解於MeOH中並再次將二種sol.蒸發，以產生化合物53和54。
產物1：55 mg的化合物53(29%產率；R或S；OR：+20.53°(589 nm；20℃；0.38 w/v%；DMF))。產物2：53 mg的化合物54(28%產率；S或R；OR：-23.71°(589 nm；20℃；0.35 w/v%；DMF))。
實例B16 化合物56和57的製備
化合物55：R和S鏡像異構物的混合物
化合物56：R或S(鏡像異構物A(SFC-MS))
化合物57：S或R(鏡像異構物B(SFC-MS))
藉由按照如實例B11中所述之類似反應方案製備化合物55(R和S鏡像異構物的混合物)。藉由製備型SFC[Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm；移動相：CO2，具有0.2% 2-丙胺之MeOH]將某量的化合物55(148 mg) 分離成其鏡像異構物。收集和蒸發個別產物部分。將二種殘餘物再溶解於MeOH中並再次將二種sol.蒸發，以產生化合物56和57。
產物1：63 mg的化合物56(43%產率；R或S；鏡像異構物A(SFC-MS))。
產物2：60 mg的化合物57(41%產率；S或R；鏡像異構物B(SFC-MS))。
實例B17 化合物58的製備
在0℃下將TFA(2 mL，26.168 mmol)加至在DCM中(4.39 mL，68.591 mmol)中間物77(75 mg，0.137 mmol)，然後將r.m.在r.t.下攪拌5 h。此時間之後用DCM稀釋r.m.且在0°C下加至.sat.NaHCO3的冷sol並攪拌10 min。檢查pH(>7)。添加DCM並萃取反應。將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發直到乾燥以產生粗產物，將其溶解在THF(3.29 mL)中。在r.t.下添加NaOH(在水中之1 M，0.412 mL，0.412 mmol)並將r.m.攪拌30 min，然後藉由添加sat.aq.NH4Cl中和並用EtOAc萃取。將o.l.用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾和蒸發直到乾燥。經由急驟管柱層析法(矽石；從100/0至99/1之DCM/(在 MeOH中之7N NH3))純化殘餘物。收集和蒸發產物部分以產生呈固體之化合物58。產量：30 mg的化合物58(53%產率)。
實例B18 化合物59的製備
藉由按照與實例B11中所述類似的反應方案(88%產率)製備化合物59(R和S鏡像異構物的混合物)。
實例B19 化合物60的製備
將NaH(在礦物油中的60%分散液，87 mg，2.167 mmol)加至化合物59(290 mg，0.722 mmol)在DMF(12 mL)中的sol.且然後將O2吹過攪拌sol.經2 d。將r.m用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將o.l.乾燥(MgSO4)，過濾並在真空下濃縮。經由急驟管柱層析法(矽石；溶析液：從100/0至0/100之庚烷/EtOAc)進行純化，以產生一分部，其藉由Prep HPLC[RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm；移動相：在水中之0.25% NH4HCO3 sol./CH3CN]進一步純化。將所要部分收集，蒸發，溶解在MeOH中和再次蒸發，產生所要化合物。產量：52 mg的化合物60(17%產率)。
藉由使用如前述實例所述類似的反應方案，已製得表1a、1b和1c中所列之化合物。‘Co.No.’表示化合物編號。‘Pr.’係指類似於合成該化合物之方案的實例編號。B1*係指[2-(三甲矽基)乙氧基]甲基(SEM)去保護代替三級丁氧基(tBOC)去保護(條件非常類似：藉由TFA或HCl接著NaOH處理之酸性去保護)。代表反應在經保護之反應物上進行，及依照熟習該項技術者已知的標準方法進行去保護作為最後步驟。在沒有指示化合物之立體中心的特定立體化學之情形中，或在沒有報告旋光度(OR)或SFCMS之情形中，此表示：該化合物以R和S鏡像異構物的混合物獲得。在沒有指示鹽形式之情形中，該化合物以游離鹼獲得。
表1b(cPr表示環丙基)
B11#表示該化合物係以使用方法B11之反應的副產物獲得。
表1f
分析部分
獲得具有通常與分析方法有關之實驗不確定性的全部分析結果。
旋光度
關於旋光度(OR)，所報告的值是[α]D 20值，其指示於鈉之D-線(589 nm)的波長之光在20℃的溫度下所測量的旋光度。槽路徑長度為1 dm。
LCMS(液相層析/質譜) 一般步驟A
LC測量係使用Acquity UPLC(超效液相層析)(Waters)系統進行，該系統包含：二元泵、樣品組織器、管柱加熱器(設定在55℃)、二極體陣列偵測器(DAD)及下列個別方法中所指定之管柱。來自管柱的流體係分流至MS質譜儀中。MS偵測器係配置電噴霧離子化來源。質譜係使用0.02秒的駐留時間，於0.18秒(sec)內從100掃描至1000所獲得。毛細針電壓為3.5 kV而源溫度係維持在140℃。使用N2作為霧化氣體。數據取得係用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行。
一般步驟B
HPLC測量係使用Alliance HT 2790(Waters)系統進行，該系統包含：具有除氣機之四元泵、自動取樣器，管柱烘箱(除非另有說明，否則係設定在45℃)、二極體陣列偵測器(DAD)及下列個別方法中所指定之管柱。來 自管柱的流體係分流至MS質譜儀中。MS偵測器係配置電噴霧離子化源。質譜係使用0.1秒的駐留時間，於1秒內從100掃描至1000所獲得。毛細針電壓為3 kV而源溫度係維持在140℃。使用氮作為霧化氣體。數據取得係用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行。
一般步驟C
HPLC測量係使用Agilent 1100系列液體層析系統進行，該系統包含：具有除氣機之二元泵、自動取樣器、管柱烘箱、UV偵測器及下列個別方法中所指定之管柱。來自管柱之流體分流至MS光譜儀。該MS偵測器配置電子噴霧離子化源。毛細管電壓為3 kV，四極子溫度維持於100℃且去溶劑化溫度為300℃。使用氮氣作為霧化氣體。數據取得係以Agilent Chemstation數據系統進行。
LCMS方法1
除了一般步驟A：於橋聯的乙基矽氧烷/矽石混合物(BEH)C18管柱(1.7 μm，2.1 x 50 mm；Waters Acquity)上，以0.8 mL/min(min)之流速來進行逆相UPLC。使用二種移動相(在H2O/乙腈95/5中之25 mM乙酸銨；移動相B：乙腈)進行梯度條件：於1.3分鐘內從95% A和5% B至5% A和95% B，並保持0.3分鐘。使用0.5μl注射體積。錐孔電壓：正離子化模式為30 V，及負離子化模式為30 V。
LCMS方法2
除了一般步驟A：於橋聯的乙基矽氧烷/矽石混合物(BEH)C18管柱(1.7 μm，2.1 x 50 mm；Waters Acquity)上，以0.8 mL/min(min)之流速進行逆相UPLC。使用二種移動相(移動相A：於H2O/甲醇95/5中之0.1%甲酸；移動相B：甲醇)進行梯度條件：於1.3分鐘內從95% A和5% B至5% A和95% B並保持0.2分鐘。使用0.5μl注射體積。錐孔電壓：正離子化模式為10 V，及負離子化模式為20 V。
LCMS方法3
除了一般步驟B：於Xterra MS C18管柱(3.5 μm，4.6 x 100 mm)上，以1.6 mL/min之流速進行逆相HPLC。使用三種移動相(移動相A：95% 25 mM乙酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)進行梯度條件：於6.5分鐘內從100% A至1% A、49% B和50% C，於1分鐘內至1% A、99% B於並保持這些條件1分鐘並用100% A再平衡1.5分鐘。使用10 μl注射體積。錐孔電壓：正離子化模式為10 V，及負離子化模式為20 V。
LCMS方法4
除了一般步驟A：於橋聯的乙基矽氧烷/矽石混合物(BEH)C18管柱(1.7 μm，2.1 x 50 mm；Waters Acquity)上，以0.8 mL/min之流速進行逆相UPLC。使用二種移動相(移動相A：在H2O/乙腈95/5中之10 mM乙酸 銨；移動相B：乙腈)進行梯度條件：在1.3分鐘內從95% A和5% B至5% A和95% B並保持0.2分鐘。使用0.5 μl的注射體積。錐孔電壓：正離子化模式為10 V，及負離子化模式為20 V。
LCMS方法5
除了一般步驟A：於BEH C18管柱(1.7 μm，2.1 x 50 mm；Waters Acquity)上，以0.8 mL/min之流速進行逆相UPLC。使用二種移動相(在H2O/乙腈95/5中之10 mM乙酸銨；移動相B：乙腈)進行梯度條件：在1.3分鐘內從95% A和5% B至5% A和95% B並保持0.3分鐘。使用0.5 μl的注射體積。錐孔電壓：正離子化模式為30 V，及負離子化模式為30 V。
LCMS方法6
除了一般步驟A：於BEH C18管柱(1.7 μm，2.1 x 50 mm；Waters Acquity)上，以0.8 mL/min之流速進行逆相UPLC。使用二種移動相(在H2O/乙腈95/5中之10 mM乙酸銨；移動相B：乙腈)進行梯度條件：在1.3分鐘內從95% A和5% B至5% A和95% B並保持0.3分鐘。使用0.5 μl的注射體積。錐孔電壓：正離子化模式為10 V，及負離子化模式為20 V。
LCMS方法7
除了一般步驟B：管柱加熱器係設定在45℃。於Atlantis C18管柱(3.5 μm，4.6 x 100 mm)上，以1.6 mL/min之流速進行逆相HPLC。使用二種移動相(移動 相A：70%甲醇+30% H2O；移動相B：在H2O/甲醇95/5中之0.1%甲酸)進行梯度條件：在9分鐘內從100% B至5% B+95% A並保持這些條件3分鐘。使用10 μl的注射體積。錐孔電壓：正離子化模式為10 V，及負離子化模式為20 V。
LCMS方法8
除了一般步驟C：在YMC-Pack ODS-AQ C18管柱(4.6 x 50 mm)上，以2.6 ml/min之流速進行逆相HPLC。使用梯度操作：在4.80分鐘內從95%水和5%乙腈至95%乙腈並保持1.20分鐘。藉由從100掃描至1400獲得質譜。注射體積為10 μl。管柱溫度為35℃。
LCMS方法9
除了一般步驟C：於Phenomenex Kinetex XB-C18管柱(4.6 x 50 mm；2.6 μm particles)上在35℃下，以3.0 mL/min之流速進行逆相HPLC。進行梯度溶析：在4.20分鐘內從95%(水+0.1%甲酸)/5%乙腈至5%(水+0.1%甲酸)/95%乙腈，然後最終移動相組成保持另0.70 min。注射體積為2 μl。MS和UV-PDA(光二極體陣列)採集範圍分別為100-1200 m/z和190-400 nm。
熔點
關於化合物9、12、20、21、22和27，在Mettler FP62儀器上之開放毛細管中測定m.p.。熔點(m.p.)係用範圍從50℃至300℃的溫度，使用10℃/分鐘之梯度來測量。m.p.值係從數字顯示器讀取。
其他化合物之m.p.係用DSC823e(Mettler-Toledo)測定。標準品m.p.係用10℃/分鐘之溫度梯度來測量。化合物18和38之m.p.係用30℃/min之溫度梯度來測量。分析測量之結果係顯示於表2a中。
表2a：滯留時間(Rt)(以min.表示)、[M+H]+峰(質子化分子)、LCMS方法和m.p.(熔點，以℃表示)。(n.d.表示無法確定)
SFC-MS
關於SFC-MS，使用來自Berger儀器公司(美國達拉威爾州Newark市)的分析SFC系統，其包含用以遞送CO2和改質劑的二元幫浦控制模組(FCM-1200)、用於管柱加熱的熱控模組(TCM2100)(溫度控制在1-150℃的範圍)和用於六根不同管柱的管柱選擇閥(Valco，VICI，美國德州休士頓市)。發光二極體陣列偵測器(Agilent 1100，Waldbronn，德國)配備有高壓流動小室(高達400巴)並且配置CTC LC Mini PAL自動取樣器(Leap Technologiese，美國北卡羅萊納州Carrboro市)。具有正交Z-電噴霧介面的ZQ質譜儀(Waters，Milford，MA，USA)與SFC-system聯結。儀器控制、數據收集和處理係用由SFC ProNTo軟體和Masslynx軟體組成的整合平台進行。
在例如使用15%的移動相B之情況下，此表示：使用15%的移動相B和85%的移動相A(總和100%)。
下列管柱之一者係用於各SFC-MS測量： Chiralpak® AS-H；Chiralcel® OD-H；及Chiralcel® OJ-H。所有SFC-MS管柱得自Chiral Technologies Europe，其為DAICEL化學品工業有限公司的附屬公司。
Co.No.174-175：SFC-MS係在AS-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2%異丙胺(iPrNH2)之MeOH)。15% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.174(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.175(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之滯留時間(Rt)。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.181-182：SFC-MS係在AS-H管柱(500 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。15% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.181(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.182(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之滯留時間(Rt)。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.76-77：SFC-MS係在AS-H管柱(500 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。40% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.76(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.77(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之滯留時間(Rt)。將該測量 與消旋混合物相比較。
Co.No.80-81：SFC-MS係在AS-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。35% B保持15 min。然後施用在1.5 min內從35% B至50% B之梯度並保持4.1 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.80(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.81(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之滯留時間(Rt)。
Co.No.109-110：SFC-MS係在AS-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之iPrOH)。35% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.109(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.110(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之滯留時間(Rt)。
Co.No.160-161：SFC-MS係在AS-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。15% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.160(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.161(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之滯留時間(Rt)。
Co.No.87-88：SFC-MS係在AS-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。以1.6%/分鐘速率施用10% B至40% B之梯度。隨後， 施用在2 min內從40% B至50% B之梯度。50% B保持3.6 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.87(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.88(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之滯留時間(Rt)。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.83-84：SFC-MS係在OD-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。首先，35% B保持19 min。隨後，施用在1.5分鐘內從35% B至50% B之梯度並保持4.1 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.83(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.84(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.56-57：SFC-MS係在OD-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。20% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.56(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.57(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.112-113：SFC-MS係在OD-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。35% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條 件下，Co.No.112(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.113(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.44-45：SFC-MS係在OD-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之iPrOH)。25% B保持15 min。管柱溫度設定於23℃。在這些條件下，Co.No.44(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.45(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.78-79：SFC-MS係在OD-H管柱(500 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之iPrOH)。35% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.78(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.79(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.97-98：SFC-MS係在OD-H管柱(500 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。25% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.97(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.98(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.148-149：SFC-MS係在OD-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。25% B保持15 min。管柱溫度設定於23℃。在這些條件下，Co.No.148(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.149(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.122-123：SFC-MS係在OD-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。40% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.122(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.123(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.101-102：SFC-MS係在OD-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之EtOH)。30% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.101(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.102(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.131-132：SFC-MS係在OD-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。 20% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.131(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.132(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.133-134：SFC-MS係在OD-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。20% B保持15 min。管柱溫度設定於23℃。在這些條件下，Co.No.133(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.134(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.135-136：SFC-MS係在OD-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。30% B保持15 min。管柱溫度設定於23℃。在這些條件下，Co.No.135(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.136(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
Co.No.172-173：SFC-MS係在OD-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。30% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.173(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.172(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量 與消旋混合物相比較。
Co.No.117-118：SFC-MS係在OJ-H管柱(250 x 4.6 mm)上以3 ml/min之流速進行。使用二種移動相(移動相A：CO2；移動相B：含有0.2% iPrNH2之MeOH)。30% B保持15 min。管柱溫度設定於30℃。在這些條件下，Co.No.117(‘鏡像異構物A’)具有比Co.No.118(‘鏡像異構物B’)短的在管柱上之Rt。將該測量與消旋混合物相比較。
NMR
關於數種化合物，在Bruker DPX-360、Bruker DPX-400或Bruker Avance 600光譜分析儀上記錄其1H NMR光譜，該等分析儀具有標準脈衝順序，分別在360 MHz和400 MHz操作，使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d 6(氘化的DMSO，二甲亞碸-d6)作為溶劑。化學位移(δ)係以相對於四甲基矽烷(TMS)(其係用作內部標準品)的百萬分之一(ppm)來報導。
表2b： 1H NMR結果
藥理學 A)篩選本發明化合物之γ-分泌酶調節活性
使用帶有APP 695-野生型之SKNBE2人類神經胚細胞瘤細胞來進行篩選，該細胞係生長於Invitrogen公司所供應之含5%血清/Fe並添加1%非必須胺基酸、1-麩醯胺酸2 mM、Hepes 15 mM、青黴素50 U/ml(單位/毫升)及鏈黴素之杜氏改良伊格爾培養基/營養素混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)(目錄號10371-029)中。讓細胞生長至近乎全滿。
使用如Citron等人(1997)於Nature Medicine 3：67中所述之改良的分析來進行篩選。簡言之，將細胞以104細胞/孔植入添加1%麩醯胺酸(Invitrogen，25030-024)、1%非必須胺基酸(NEAA)、青黴素50 U/ml及鏈酶素50 μg/ml，存在不同濃度試驗化合物之384-孔盤的Ultraculture(Lonza，BE12-725F)中。將細胞/化合物混合物於37℃、5% CO2培養至隔夜。隔天將培養 基以二個三明治免疫分析來分析Aβ42和總Aβ。
總Aβ和Aβ42濃度係於細胞上清液中使用Aphalisa技術(Perkin Elmer)來定量。Alphalisa為一種三明治分析，其係使用連接至塗覆供體微珠之鏈黴親和素及與受體微珠相連結之抗體的生物素化抗體。在抗原的存在下，微珠會緊密親近。供體微珠之激發引起單態氧分子之釋放，其觸發了受體微珠中一連串的能量轉移，導致光發射。為了定量細胞上清液中Aβ42之量，使用對Aβ42(JRF/cAβ42/26)之C-端具專一性的單株抗體與受體微珠結合及使用對Aβ(JRF/AβN/25)之N-端具專一性的生物素化抗體與供體微珠反應。為了定量細胞上清液中總Aβ之量，使用對Aβ(JRF/AβN/25)之N-端具專一性的單株抗體與受體微株結合及使用對Aβ(生物素化4G8)之中間區域具專一性的生物素化抗體與供體微株反應。
為了獲得表3中所記錄之值，計算數據作為在缺乏試驗化合物存在下所測量的類澱粉β42之最大量的百分率。使用非線性回歸分析，以對照組的百分率對化合物的log濃度作圖，分析S形劑量反應曲線。使用4-參數方程式來測定IC50。
表3：(“n.d.”表示無法確定)
B)活體內功效之證明 B-1a)Aβ42
本發明之Aβ42降低劑可用於治療哺乳類動物諸如人類之AD或者是以動物模式諸如(但不限於)小鼠、大鼠或天竺鼠證明功效。該哺乳類動物可能沒有診斷出患有AD，或可能沒有AD的遺傳傾向，但可為基因轉殖，以類似在患有AD的人類中所看到之方式使其過度產生和最終沉積Aβ。
Aβ42降低劑可使用任何標準方法以任何標準形式投與。例如(但不限於)Aβ42降低劑可於口服或藉由注射之液體、錠劑或膠囊形式。Aβ42降低劑可以任何足以明顯降低血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或大腦中的Aβ42含量之劑量投與。
為了測定急性投與Aβ42降低劑是否可在活體內減少Aβ42含量，使用非轉殖基因的囓齒動物例如小鼠或大鼠。檢查使用Aβ42降低劑治療的動物，並與未經治療或用媒劑治療者比較，並藉由標準技術例如使用ELISA定量可溶性Aβ42及總Aβ的大腦含量。治療期變化從幾小時至數天且一旦可建立作用開始的時程，根據Aβ42降低之結果調整。
顯示一種活體內測量Aβ42降低的典型方案，但是其只是許多可用於最適化可偵測的Aβ含量之變化的其中一種。例如，將Aβ42降低的化合物調配於在水或20%羥丙基β環糊精中之20% Captisol®(一種β-環糊精之磺 醯基丁基醚)。Aβ42降低劑是以單一口服劑量或藉由任何可接受的投與途徑投與至過夜禁食的動物。4小時後，將動物犧牲並分析Aβ42含量。
經由斬首及放血將血液收集於經EDTA處理的收集試管內。將血液在4℃於1900 g離心10分鐘，並將血漿回收且快速冷凍供後續分析。從頭蓋骨和後腦取出腦部。取出小腦並將左及右大腦半球分離。將左大腦半球儲存在-18℃供定量分析測試化合物含量。將右大腦半球用磷酸鹽緩衝化的鹽水(PBS)緩衝液清洗，並立即在乾冰上冷凍且儲存在-80℃直到均勻化供生化分析用。
將來自非轉殖基因動物的小鼠大腦以每克組織再懸浮在8倍體積的0.4% DEA(二乙胺)/含有蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)之50 mM NaCl中，例如0.158 g大腦加入1.58 mL的0.4% DEA。全部樣品在FastPrep-24系統(MP Biomedicals)中使用溶解基質D(MPBio #6913-100)以6m/s均質化20秒。將均勻物以20800 x g離心5 min並收集上清液。將上清液以221.300 x g離心50 min。然後將所得的高速上清液轉移至新的eppendorf試管內。將九份上清液用1份0.5M Tris-HCl pH 6.8中和並用於定量總Aβ和Aß42。
為了定量在大腦均勻物可溶解部份中的總Aβ及Aβ42含量，使用酵素連結免疫吸附分析法(Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay)。簡單地說，在 Ultraculture中之1.5 mL Eppendorf試管內製備標準品(合成Aβ1-40及Aβ1-42之稀釋，Bachem)，具有最終濃度範圍從10000至0.3 pg/mL。將樣品及標準品與HRPO-標示的N-端抗體JRF/rAß/2一起培養供Aβ42偵測及與生物素化的中域抗體4G8一起培養供總Aβ偵測。然後將50μl的共軛物/樣品或共軛物/標準品混合物添加至抗體-塗覆的平板(捕獲抗體選擇性地辨識Aβ42之C-終端，抗體JRF/cAß42/26，供Aβ42偵測及Aβ之N-終端，抗體JRF/rAß/2，供總Aβ偵測)。使平板在4℃培養過夜以便容許形成抗體-類澱粉複合物。經此培養及後續清洗步驟後，根據製造商的說明(Pierce Corp.，Rockford，Il)，藉由加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用物而完成供Aβ42定量的ELISA。經10至15 min後進行讀取(激發320 nm/放射420 nm)。
關於總Aβ偵測，添加鏈黴親和素-過氧化酶-共軛物，60分鐘後根據製造商的說明(Pierce Corp.，Rockford，Il)進行額外的清洗步驟並加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用物。經10至15分鐘後進行讀取(激發320 nm/放射420 nm)。
在此模式中，與未經處理的動物比較β42降低將是有利的，特別是具有至少10%之Aß42降低，更特別是具有至少20%之Aß42降低。
B-2a)Aß38
本發明之Aß38增加劑可用以治療哺乳類動物諸如 人類之AD或者是以動物模式諸如(但不限於)小鼠、大鼠或天竺鼠證明功效。該哺乳類動物可能沒有診斷出患有AD，或可能沒有AD的遺傳傾向，但可為基因轉殖，以類似在患有AD的人類中所看到之方式使其過度產生和最終沉積Aβ。
Aß38增加劑可使用任何標準方法以任何標準形式投與。例如(但不限於)Aß38增加劑可於口服或藉由注射之液體、錠劑或膠囊形式。Aß38增加劑可以任何足以明顯增加血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或大腦中的Aß38含量之劑量投與。
為了測定急性投與Aß38增加劑是否可在活體內增加Aß38含量，使用非轉殖基因的囓齒動物例如小鼠或大鼠。檢查使用Aß38增加劑治療的動物，且與未經治療或用媒劑治療者比較，並藉由標準技術(例如使用ELISA)定量可溶性Aβ38及總Aβ的大腦含量。治療期變化從幾小時至數天且一旦可建立作用開始的時程，根據Aß38增加之結果調整。
顯示一種活體內測量Aß38增加的典型方案，但是其只是許多可用於最適化可偵測的Aβ含量之變化的其中一種。例如，將Aß38增加劑調配於在水或20%羥丙基β環糊精中之20% Captisol®(一種β-環糊精之磺醯基丁基醚)。Aß38增加劑是以單一口服劑量或藉由任何可接受的投與途徑投與至過夜禁食的動物。4小時後，將動物犧牲並分析Aß38含量。
經由斬首及放血將血液收集於經EDTA處理的收集試管內。將血液在4℃於1900 g離心10分鐘，並將血漿回收且快速冷凍供後續分析。從頭蓋骨和後腦取出腦部。取出小腦並將左及右大腦半球分離。將左大腦半球儲存在-18℃供測試化合物含量之定量分析。將右大腦半球用磷酸鹽緩衝化的鹽水(PBS)緩衝液清洗，並立即在乾冰上冷凍且儲存在-80℃直到均勻化供生化分析用。
將來自非轉殖基因動物的小鼠大腦以每克組織再懸浮在8倍體積的0.4% DEA(二乙胺)/含有蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)之50 mM NaCl中，例如0.158 g大腦加入1.58 mL的0.4% DEA。全部樣品在FastPrep-24系統(MP Biomedicals)中使用溶解基質D(MPBio #6913-100)以6m/s均質化20秒。將均勻物以20800 x g離心5 min並收集上清液。將上清液以221.300 x g離心50 min。然後將所得的高速上清液轉移至新的eppendorf試管內。將九份上清液用1份0.5M Tris-HCl pH 6.8中和並用於定量總Aβ和Aß38。
為了定量在大腦均勻物可溶解部份中的總Aβ及Aβ38含量，使用酵素連結免疫吸附分析法(Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay)。簡單地說，在Ultraculture中之1.5 mL Eppendorf試管內製備標準品(合成Aβ1-40及Aβ1-38之稀釋，Bachem)，具有最終濃度範圍從10000至0.3 pg/mL。將樣品及標準品與HRPO- 標示的N-端抗體一起培養供Aβ38偵測及與生物素化的中域抗體4G8一起培養供總Aβ偵測。然後將50μl的共軛物/樣品或共軛物/標準品混合物添加至抗體-塗覆的平板(捕獲抗體選擇性地辨識Aβ38之C-終端，抗體J&JPRD/Aß38/5，供Aβ38偵測及Aβ之N-終端，抗體JRF/rAβ/2，供總Aβ偵測)。使平板在4℃培養過夜以便容許形成抗體-類澱粉複合物。經此培養及後續清洗步驟後，根據製造商的說明(Pierce Corp.，Rockford，Il)，藉由加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用物而完成供Aβ38定量的ELISA。經10至15 min後進行讀取(激發320 nm/放射420 nm)。
關於總Aβ偵測，添加鏈黴親和素-過氧化酶-共軛物，60分鐘後根據製造商的說明(Pierce Corp.，Rockford，Il)進行額外的清洗步驟並加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用物。經10至15分鐘後進行讀取(激發320 nm/放射420 nm)。
在此模式中，與未經處理的動物比較Aß38增加將是有利的，特別是具有至少10%之Aß38增加，更特別是具有至少20%之Aß38增加。
B-3a)結果
結果係顯示於表4中(劑量30 mg/kg口服劑量)(作為對照組(Ctrl)的未經治療動物之值設為100)：
B-1b)Aβ42
本發明之Aβ42降低劑可用於治療哺乳類動物諸如人類之AD或者是以動物模式諸如(但不限於)小鼠、大鼠或天竺鼠證明功效。該哺乳類動物可能沒有診斷出患有AD，或可能沒有AD的遺傳傾向，但可為基因轉殖，以類似在患有AD的人類中所看到之方式使其過度產生和最終沉積Aβ。
Aβ42降低劑可使用任何標準方法以任何標準形式投與。例如(但不限於)Aβ42降低劑可於口服或藉由注射之液體、錠劑或膠囊形式。Aβ42降低劑可以任何足以明顯降低血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或大腦中的Aβ42含量之劑量投與。
為了測定急性投與Aβ42降低劑是否可在活體內減少Aβ42含量，使用非轉殖基因的囓齒動物例如小鼠或大鼠。檢查使用Aβ42降低劑治療的動物，並與未經治療或用媒劑治療者比較，並藉由細觀發現(MSD)的電化學發光檢測技術(Scale Discovery’s(MSD)electrochemiluminescence detection technology)定量可溶性Aβ42、β40、Aß38及Aβ37之大腦含量。治療期變化從幾小時(h)至數天且一旦可建立作用開始的時程，根據Aβ42降低之結果調整。
顯示一種活體內測量Aβ42降低的典型方案，但是其只是許多可用於最適化可偵測的Aβ含量之變化的其中一種。例如，將Aβ42降低化合物調配於在水或20% 羥丙基β環糊精中之20% Captisol®(一種β-環糊精之磺醯基丁基醚)。Aβ42降低劑是以單一口服劑量或藉由任何可接受的投與途徑投與至過夜禁食的動物。4小時後，將動物犧牲並分析Aβ42含量。
經由斬首及放血將血液收集於經EDTA處理的收集試管內。將血液在4℃於1900 g離心10分鐘(min)，並將血漿回收且快速冷凍供後續分析。從頭蓋骨和後腦取出腦部。取出小腦並將左及右大腦半球分離。將左大腦半球儲存在-18℃供定量分析測試化合物含量。將右大腦半球用磷酸鹽緩衝化的鹽水(PBS)緩衝液清洗，並立即在乾冰上冷凍且儲存在-80℃直到均勻化供生化分析用。
將來自非轉殖基因動物的小鼠大腦以每克組織再懸浮在8倍體積的0.4% DEA(二乙胺)/含有蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)之50 mM NaCl中，例如0.158 g大腦加入1.58 mL的0.4% DEA。全部樣品在FastPrep-24系統(MP Biomedicals)中使用溶解基質D(MPBio #6913-100)以6m/s均質化20秒。將均勻物以20800 x g離心5 min並收集上清液。將上清液以221.300 x g離心50 min。然後將所得的高速上清液轉移至新的eppendorf試管內。將九份上清液用1份0.5M Tris-HCl pH 6.8中和並用於定量總Aβ。
為了定量在大腦均勻物可溶解部份中的Aβ42、Aβ40、Aß38及Aβ37之量，使用MSD之電化學發光檢 測技術進行Aβ42、Aβ40、Aß38及Aβ37的同時特異性檢測。在此分析中將經純化之對Aβ37(JRD/Aβ37/3)、Aβ38(J&JPRD/Aß38/5)、Aβ40(JRF/cAβ40/28)及Aβ42(JRF/cAβ42/26)具特異性單株抗體(monoclonal antibodies)塗覆在MSD 4-plex板。簡單地說，在Ultraculture中之1.5 mL Eppendorf試管內製備標準品(合成Aβ42、Aβ40、Aß38及Aβ37之稀釋)，具有最終濃度範圍從10000至0.3 pg/mL。將樣品及標準品與作為檢測抗體的對Aβ之N-端的磺酸基標籤標示的JRF/rAß/2抗體一起培養。然後將50μl的共軛物/樣品或共軛物/標準品混合物添加至抗體-塗覆的平板。使平板在4℃培養過夜以便容許形成抗體-類澱粉複合物。經此培養及後續清洗步驟後，根據製造商的說明(Meso Scale Discovery，Gaitherburg，MD)藉由加入讀取緩衝液而完成該分析。
磺酸基-標籤一旦在電極開始電化學刺激時發光。MSD部門儀器SI6000係用於信號讀出。
在此模式中，與未經處理的動物比較β42降低將是有利的，特別是具有至少10%之Aß42降低，更特別是具有至少20%之Aß42降低。
B-2b)Aß38
本發明之Aß38增加劑可用以治療哺乳類動物諸如人類之AD或者是以動物模式諸如(但不限於)小鼠、大鼠或天竺鼠證明功效。該哺乳類動物可能沒有診斷出患 有AD，或可能沒有AD的遺傳傾向，但可為基因轉殖，以類似在患有AD的人類中所看到之方式使其過度產生和最終沉積Aβ。
Aß38增加劑可使用任何標準方法以任何標準形式投與。例如(但不限於)Aß38降低劑可於口服或藉由注射之液體、錠劑或膠囊形式。Aß38增加劑可以任何足以明顯增加血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或大腦中的Aß38含量之劑量投與。
為了測定急性投與Aß38增加劑是否可在活體內增加Aß38含量，使用非轉殖基因的囓齒動物例如小鼠或大鼠。檢查使用Aß38增加劑治療的動物，且與未經治療或用媒劑治療者比較，並藉由細觀發現(MSD)的電化學發光檢測技術定量可溶性Aβ42、β40、Aß38及Aβ37的大腦含量。治療期變化從幾小時(h)至數天且一旦可建立作用開始的時程，根據Aß38增加之結果調整。
顯示一種活體內測量Aß38增加的典型方案，但是其只是許多可用於最適化可偵測的Aβ含量之變化的其中一種。例如，將Aß38增加劑調配於在水或20%羥丙基β環糊精中之20% Captisol®(一種β-環糊精之磺醯基丁基醚)。Aß38增加劑是以單一口服劑量或藉由任何可接受的投與途徑投與至過夜禁食的動物。4小時後，將動物犧牲並分析Aß38含量。
經由斬首及放血將血液收集於經EDTA處理的收集試管內。將血液在4℃於1900 g離心10分鐘，並將 血漿回收且快速冷凍供後續分析。從頭蓋骨和後腦取出腦部。取出小腦並將左及右大腦半球分離。將左大腦半球儲存在-18℃供測試化合物含量之定量分析。將右大腦半球用磷酸鹽緩衝化的鹽水(PBS)緩衝液清洗，並立即在乾冰上冷凍且儲存在-80℃直到均勻化供生化分析用。
將來自非轉殖基因動物的小鼠大腦以每克組織再懸浮在8倍體積的0.4% DEA(二乙胺)/含有蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)之50 mM NaCl中，例如0.158 g大腦，加入1.58 mL的0.4% DEA。全部樣品在FastPrep-24系統(MP Biomedicals)中使用溶解基質D(MPBio #6913-100)以6m/s均質化20秒。將均勻物以20800 x g離心5 min並收集上清液。將上清液以221.300 x g離心50 min。然後將所得的高速上清液轉移至新的eppendorf試管內。將九份上清液用1份0.5M Tris-HCl pH 6.8中和並用於定量總Aβ。
為了定量在大腦均勻物可溶解部份中的Aβ42、Aβ40、Aß38及Aβ37之量，使用MSD之電化學發光檢測技術進行Aβ42、Aβ40、Aß38及Aβ37的同時特異性檢測。在此分析中將經純化之對Aβ37(JRD/Aβ37/3)、Aβ38(J&JPRD/Aß38/5)、Aβ40(JRF/cAβ40/28)及Aβ42(JRF/cAβ42/26)具特異性的單株抗體(monoclonal antibodies)塗覆在MSD 4-plex板。簡單地說，在Ultraculture中之1.5 mL Eppendorf試管內製備標準品 (合成Aβ42、Aβ40、Aß38及Aβ37之稀釋)，具有最終濃度範圍從10000至0.3 pg/mL。將樣品及標準品與作為檢測抗體的對Aβ之N-端的磺酸基標籤標示的JRF/rAß/2抗體一起培養。然後將50μl的共軛物/樣品或共軛物/標準品混合物添加至抗體-塗覆的平板。使平板在4℃培養過夜以便容許形成抗體-類澱粉複合物。經此培養及後續清洗步驟後，根據製造商的說明(Meso Scale Discovery,Gaitherburg,MD)藉由加入讀取緩衝液而完成該分析。
磺酸基-標籤一旦在電極開始電化學刺激時發光。MSD部門儀器SI6000係用於信號讀出。
在此模式中，與未經處理的動物比較Aß38增加將是有利的，特別是具有至少10%之Aß38增加，更特別是具有至少20%之Aß38增加。
B-3a)結果
結果係顯示於表5中(劑量30 mg/kg口服劑量)(作為對照組(Ctrl)的未經治療動物之值設為100)：
組成物實例
在這些實例整個中使用的“活性成分”(a.i.)係關於式(I)化合物，包括其任何互變異構物或立體異構物形式、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物；特別是所舉例的化合物之任何一者。
本發明調配物的配方之典型例子如下：
1.錠劑
2.懸浮液
製備用於口服投與之水性懸浮液以使每毫升含有1至5 mg的活性成分、50 mg的羧甲基纖維素鈉、1 mg的苯甲酸鈉、500 mg的山梨糖醇及水調至1毫升。
3.注射液
藉由攪拌在0.9%NaCl溶液或在水中之10體積%丙二醇中的1.5%(重量/體積)的活性成分而製備腸胃外組成物。
4.軟膏
在此實例中，活性成分可使用相同量之任何根據本發明的化合物代替，特別是以相同量的任何所舉例的化合物。
合理的變化不能視為偏離本發明之範圍。顯而易知所揭示之本發明可由熟習該項技術者以許多方式改變。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物 其互變異構物或立體異構形式，其中R3係選自由下列所組成之群組：氫、C1-4烷氧基、氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫、鹵基或視需要經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基和鹵基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、鹵基、C1-4烷氧基、氰基或Het2；A3為CR4c或N；其中R4c為氫、鹵基或C1-4烷氧基；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1和Het2各獨立地表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個C1-4烷基取代基取代；Y為N或CRa；其中Ra為氫、鹵基或視需要經一個羥基取代的C1-4烷基； X為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)或(b-2)之二價基團-R1-R2--(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；-CH2-Z-(CH2)m- (b-2)；m 表示2、3或4；Z表示直接鍵、NR5或O；其中R5為氫、C1-4烷羰基、Ar1、(C=O)-Ar1或視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2、(C=O)-Ar2、O-Ar2、NR6-Ar2、C1-4烷羰基、氟基、羥基、及視需要經一或多個氟基取代基取代的C1-4烷基；各Ar1和Ar2獨立地表示苯基、吡唑基或吡啶基；其中該苯基、吡唑基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、環C3-7烷基，視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基、氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基；各R6獨立地為氫、或視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和 環C3-7烷基；各R7獨立地為氫、C1-4烷基或C1-4烷羰基；各R8獨立地為氫或C1-4烷基；或其醫藥上可接受的加成鹽和溶劑合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫、鹵基或C1-4烷氧基；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Y為N或CH；各Ar1和Ar2獨立地表示苯基或吡啶基；其中該苯基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫或C1-4烷氧基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、C1-4烷氧基、氰基或Het2； A3為CH或N；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Y為N或CH；其中(b-1)或(b-2)係在一或多個CH2基上經一或二個Ar2取代基取代；各Ar1和Ar2獨立地表示苯基或吡啶基；其中該苯基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3係選自由下列所組成之群組：C1-4烷氧基、氰基和Het1；A1為CR4a或N；其中R4a為氫或C1-4烷氧基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、C1-4烷氧基；A3為CH或N；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個C1-4烷基取代基取代； Y為N或CH；R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1R2--(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；Z 表示直接鍵或O；其中(b-1)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代；Ar2表示苯基或吡啶基；其中該苯基或吡啶基可經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、嗎啉基、視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：氟基和環C3-7烷基，及視需要經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：氟基和環C3-7烷基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A1為CR4a或N；其中R4a為氫或視需要經一個、兩個或三個選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基和鹵基；A2為CR4b或N；其中R4b為氫、C1-4烷氧基、氰基或Het2；A3為CH或N；先決條件是A1、A2和A3中之最多一個為N；Het1和Het2各獨立地表示選自由下列所組成群組之5-或6-員雜芳基：吡啶基、咪唑基、1,2,4-三唑基和吡唑基；其中該5-或6-員雜芳基可經一個C1-4烷基 取代基取代；R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2--(CH2)m-Z-CH2- (b-1)；m 表示2或3；Z 表示直接鍵、NR5或O；其中R5為C1-4烷基；其中(b-1)係在一個CH2基上經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：Ar2、羥基及C1-4烷基；各Ar2獨立地表示苯基或吡唑基；其中該苯基或吡唑基可經一個、二個、三個或四個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、環C3-7烷基，視需要經一個、兩個或三個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基和氟基，及視需要經一個、二個或三個氟基取代基取代的C1-4烷氧基。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為氰基；A1為CR4a；其中R4a為C1-4烷氧基；A2為CH；A3為CH；Y為CH；X為CH； R1和R2一起形成二價基團-(CH2)2-O-CH(Ar2)-Ar2表示苯基；其中該苯基係經一或二個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵基、C1-4烷基和CF3。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1和R2一起形成具有式(b-1)或(b-2)之二價基團-R1-R2-，係在一或多個CH2基上經一或二個Ar2取代基取代。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1和R2一起形成具有式(b-1)之二價基團-R1-R2-；其中(b-1)係在一個CH2基上經一個Ar2取代基取代。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1和R2一起形成具有式-(CH2)3-CH(Ar2)-或-(CH2)2-O-CH(Ar2)-之二價基團-R1-R2-。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組： 其互變異構物，及其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
  11. 根據申請專利範圍第1、2、3或4項之化合物，其中Y為CH。
  12. 一種醫藥組成物，其包含一種醫藥上可接受的載劑以及一種治療上有效量之如申請專利範圍第1至11項中任一項所定義之化合物作為活性成分。
  13. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所定義的化合物，其用於作為藥劑。
  14. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所定義的化合物，其用於治療或預防選自阿茲海默症、創傷性腦損傷、輕度認知損傷、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦類澱粉血管病變、多發梗塞性癡呆、拳擊手型失智症、唐氏徵候群、與帕金森氏症相關的癡呆及與β-類澱粉相關的癡呆。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中該疾病為阿茲海默症。
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