JP5529876B2 - Ｍｍｐ−１３阻害剤として有用なヘテロアリール置換インドール化合物 - Google Patents

Description

出願データ
この出願は、２００８年１０月１７日に出願された米国仮出願番号第61/106,207号の利益を請求する。

発明の背景
１．技術分野
本発明は、ＭＭＰ−１３メタロプロテアーゼ阻害化合物に関する。

２．背景情報
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、亜鉛依存性エンドペプチダーゼである。ＭＭＰは、細胞外基質タンパク質を分解するように機能し、細胞表面受容体、成長因子、細胞接着分子、サイトカイン及びケモカイン、ならびに他のＭＭＰ及び関連していないプロテアーゼの開裂に関与する。ＭＭＰはまた、増殖、移動（接着／分散）、分化、血管形成、アポトーシス及び宿主防衛などの細胞プロセスに対して主要な役割を果たすと考えられている。（Hu J. et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6:480-498; Ramnath N. and Creaven P. J. Curr. Onco. Rep. 2004, 6:96-102）。したがって、ＭＭＰは、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化、鬱血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移を含む治療疾患の標的である。

哺乳動物のＭＭＰファミリーは、２０を超えるメンバーを含み、それらは、共通の構造的特質：プロペプチドドメイン、触媒ドメイン及びＣ−末端ヘモペキシン様ドメイン（ＭＭＰ−７及びＭＭＰ−２６を除く）を共有する。健康及び疾患におけるＭＭＰの機能は、多様な方法で調節される。ＭＭＰは、プロペプチドドメインが細胞外プロテイナーゼにより開裂されるとき、又はタンパク質−タンパク質相互作用により不安定化されるときに活性化する不活性前駆タンパク質として分泌される。ＭＭＰの活性はまた、ＭＭＰの触媒部位に結合するメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）により調節される。ＭＭＰの産生はまた、時間的に制限され、かつ空間的に限定される特異的シグナルにより、転写の段階で調節される。（Parks W. C. et al Nat. Rev. Immunol. 2004 4:617-629）。

ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ１）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ２）、ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ３）及びより最近ではＭＭＰ−１４を含むマトリックスメタロプロテイナーゼファミリーのコラゲナーゼサブセットは、Ｉ、II、III、Ｖ及びＸ型コラーゲンの最初の開裂に触媒作用を及ぼす（Parks W. C. et al Nat. Rev. Immunol. 2004, 4:617-629）。ＭＭＰ−１３は、Ｉ型及びIII型コラーゲンより効率的に、II型コラーゲンを開裂し、繊維状コラーゲンに加えて、多様な細胞外基質タンパク質を開裂することができる（Leeman M. F. et al Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2003, 37: 149-166）。ＭＭＰ−１３は、ＲＡ及び変形性関節症（ＯＡ）に関連するII型コラーゲン分解、関節軟骨退化におけるコミットステップ（committed step）ならびに進行性関節損傷の最も効果的な触媒である。II型コラーゲンの場合（関節軟骨の９０〜９５％）、三重らせんは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−８よりも少なくとも一桁早く、位置Ｇ７７５／Ｌ７７６で、ＭＭＰ−１３により開裂される（Billinghurst, R. C. et al. J. Clin. Invest. 1997, 99, 1534-1545）。ＭＭＰ−１３による位置Ｇ７７５／Ｌ７７６でのII型コラーゲン三重らせんの開裂は、分子の最初のアンフォールディングを誘発し、ＭＭＰファミリーの更なるメンバーによる触媒的分解を受けやすくする。関節リウマチ（ＲＡ）及び変形性関節症（ＯＡ）病理と関連する滑膜繊維芽細胞及び軟骨細胞中のＭＭＰ−１３の発現の増加と相まった、II型コラーゲン分解に対するＭＭＰ−１３の優れた触媒効率は、ＭＭＰ−１３が、ＲＡ及びＯＡと関連する軟骨退化におけるコミットステップに対する触媒作用に関与することと一致する（Mitchell, P.G. et al. J. Clin. Invest. 1996, 97, 761-768; Moore, B.A. et al, Biochim. Biophys. Acta 2000, 1502, 307-318）。

更に、マウス膝軟骨細胞及び滑膜細胞におけるＭＭＰ−１３の一時的なアデノウィルス発現は、炎症性細胞の動員及び炎症性サイトカインｍＲＮＡの上方制御を含む、一時的な関節炎の状態を誘発する（Oronen, K. et al. Ann, Rheum. Dis, 2004, 63, 656-664）。軟骨中に恒常的に活性形態のヒトＭＭＰ−１３を有するトランスジェニックマウスは、II型コラーゲンの開裂が増加し、それにより、顕著な軟骨退化及び滑膜過形成を伴う変形性関節症様表現型に至ることを示す（Neuhold, L. A. et al J. Clin. Invest. 2001, 107, 35-44）。これらのインビボの実証研究が、ＲＡ及びＯＡ病因におけるＭＭＰ−１３の役割を更に支持する。

発明の簡単な概要
本発明の化合物がＭＭＰ−１３の阻害剤であることが見出された。

したがって、ＭＭＰ−１３の阻害剤である本明細書で下記に記載の式Ｉの化合物及び組成物を提供することが本発明の目的である。

ＭＭＰ−１３の阻害剤である式Ｉの化合物を使用及び製造する方法を提供することが本発明の更なる目的である。

発明の詳細な説明
最も広範な一般的実施態様において、式（Ｉ）：

［式中、
Ｈｅｔは、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロサイクル（それぞれ、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される環であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ_３）−であり；
Ｙは、Ｎ又はＣであり、
Ｚは、Ｈ又はＦであり、
Ｒ_１は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、ヒドロキシＣ_１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５及びＡｒ_１より選択され；
Ｒ_２は、水素、Ａｒ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、ヘテロサイクル、又はＣ_１−５アルキルより選択され；
Ｒ_３は、水素及びＣ_１−５アルキルより選択され；
各Ｒ_４及びＲ_５は、独立して、水素、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、ヒドロキシル、カルボサイクル−（ＣＨ_２）_ｎ−、ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−及びヘテロサイクル−（ＣＨ_２）_ｎ−より選択され；
Ａｒ_１は、カルボサイクル、ヘテロアリール及びヘテロサイクル（ここで、Ａｒ_１は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
Ａｒ_２は、カルボサイクル、ヘテロアリール及びヘテロサイクル（ここで、Ａｒ_２は、１〜３個のヘテロアリール、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−、カルボキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、スルホニル、スルホキシド、チオ、オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
各ｎは、独立して、０〜２である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。

もう一つの実施態様において、直前に記載の実施態様に従った式（II）：

［式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ_３）−であり；
Ｈｅｔは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル（それぞれ、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される環であり；
Ｒ_１は、Ｃ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−及びＡｒ_１より選択され；
Ｒ_２は、Ａｒ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、ヘテロサイクル、又はＣ_１−５アルキルより選択され；
Ａｒ_１は、フェニル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル（ここで、Ａｒ_１は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
Ａｒ_２は、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル（ここで、Ａｒ_２は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−、カルボキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。

別の実施態様において、式（Ｉ）又は式（II）：
［式中、
Ｈｅｔは、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロサイクル（それぞれ、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される環であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ_３）−であり；
Ｒ_１は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、ヒドロキシＣ_１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５及びＡｒ_１より選択され；
Ｒ_２は、水素、Ａｒ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロサイクル、又はＣ_１−５アルキルより選択され；
Ｒ_３は、水素及びＣ_１−５アルキルより選択され；
各Ｒ_４及びＲ_５は、独立して、水素、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、ヒドロキシル、カルボサイクル−（ＣＨ_２）_ｎ−、ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−及びヘテロサイクル−（ＣＨ_２）_ｎ−より選択され；
Ａｒ_１は、カルボサイクル、ヘテロアリール及びヘテロサイクル（ここで、Ａｒ_１は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
Ａｒ_２は、カルボサイクル、ヘテロアリール及びヘテロサイクル（ここで、Ａｒ_２は、１〜３個のヘテロアリール、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−、カルボキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、スルホニル、スルホキシド、チオ、オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
各ｎは、独立して、０〜２である］で示される化合物が提供される。

別の実施態様において、直前に記載の実施態様に従った式（Ｉ）又は式（II）：
［式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ_３）−であり；
Ｈｅｔは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル（それぞれ、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される環であり；
Ｒ_１は、Ｃ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−及びＡｒ_１より選択され；
Ｒ_２は、Ａｒ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−より選択され；
Ａｒ_１は、フェニル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル（ここで、Ａｒ_１は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
Ａｒ_２は、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル（ここで、Ａｒ_２は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−、カルボキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される］で示される化合物が提供される。

別の実施態様において、直前に記載の実施態様に従った式（Ｉ）又は式（II）：
［式中、
Ｈｅｔは、ピラゾリル、イミダゾリル及びピリジニル（それぞれ、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される環であり；
Ａｒ_１は、フェニル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（ここで、Ａｒ_１は、１〜２個のＣ_１−５アルキル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
Ａｒ_２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル（ここで、Ａｒ_２は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、カルボキシ、又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される］で示される化合物が提供される。

別の実施態様において、直前に記載の実施態様に従った式（Ｉ）又は式（II）：
［式中、
Ｈｅｔは、ピラゾリル、イミダゾリル及びピリジニル（それぞれ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される環であり；
Ｒ_１は、Ｃ_１−２アルコキシＣ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシカルボニル及びＡｒ_１より選択され；
Ｒ_２は、Ａｒ_２−ＣＨ_２−より選択され；
Ａｒ_１は、フェニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（ここで、Ａｒ_１は、１〜２個のＣ_１−３アルキル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
Ａｒ_２は、フェニル及びピリジニル（ここで、Ａｒ_２は、１〜２個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシ、又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される］で示される化合物が提供される。

別の実施態様において、直前に記載の実施態様に従った式（Ｉ）又は式（II）：
［式中、
Ｈｅｔは、

より選択され、
Ｒ_２は、

より選択され、
Ｒ_１は、

より選択される］で示される化合物が提供される。

別の実施態様において、第一の一般的実施態様に従った式（Ｉ）又は式（II）：
［式中、
Ｒ_２は、水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_１は、Ｃ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−及び

より選択される］で示される化合物が提供される。

別の実施態様において、直前に記載の実施態様に従った式（Ｉ）又は式（II）：
［式中、
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｒ_１は、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−である］で示される化合物が提供される。

別の実施態様において、本発明は、一般スキーム、実施例及び当技術分野で既知の方法に鑑みて製造することができる表Ｉ中の化合物：

又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

以下は、好ましいＭＭＰ−１３阻害剤である：

本出願中の明細書上記に開示する全ての化合物において、命名法が構造と矛盾する場合には、化合物は構造により定義されることが理解される。

本発明はまた、活性物質として、１個以上の本発明の化合物、又はその薬学的に許容しうる誘導体を、場合により従来の賦形剤及び／又は担体と合わせて含有する医薬製剤に関する。

本発明の化合物はまた、その同位体標識形態を含む。本発明の組み合わせの活性剤の同位体標識形態は、前記活性剤の１個以上の原子が、自然界に通常見出される前記原子の原子質量又は原子数と異なる原子量又は原子数を有する１個又は複数の原子により置き換えられているという事実を除けば、前記活性剤と同一である。容易に商業的に入手可能であり、かつ確立した手順に従って本発明の組み合わせの活性剤中に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌが含まれる。１個以上の上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の組み合わせの活性剤、そのプロドラッグ、又は薬学的に許容しうる塩は、本発明の範囲内にあることが意図される。

本発明は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとして生じうる１個以上の不斉炭素原子を含む上述の任意の化合物の使用を包含する。異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーとして定義する。これらの化合物の全てのこのような異性体型は、明白に本発明に包含される。各ステレオジェニック（stereogenic）炭素は、Ｒ又はＳ配置、あるいはその配置の組み合わせで存在してよい。

本発明の化合物の幾つかは、１個より多い互変異性体形態で存在することができる。本発明は、全てのこのような互変異性体を使用する方法を包含する。

本明細書で使用される全ての用語は、他に述べない限り、当技術分野で既知の通常の意味で理解される。例えば、「Ｃ_１−４アルコキシ」は、末端に酸素を有するＣ_１−４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能な場合、かつ他に示さない限り、分岐又は非分岐鎖であると理解するものとする。他のより具体的な定義は、以下のとおりである。

カルボサイクルは、３〜１２個の炭素原子を含む炭化水素環を包含する。これらのカルボサイクルは、芳香族又は非芳香族環系のいずれであってもよい。非芳香族環系は、モノ−又はポリ不飽和であってもよい。好ましいカルボサイクルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルについての特定の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは、互換可能に使用される。

用語「ヘテロサイクル」は、安定な非芳香族４〜８員（但し、好ましくは、５又は６員）単環式、あるいは非芳香族８〜１１員二環式又はスピロ環式ヘテロサイクル基（飽和でも不飽和でもよい）を表す。各ヘテロサイクルは、炭素原子ならびに、窒素、酸素及び硫黄より選択される１個以上の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。ヘテロサイクルは、任意の環原子と結合していてもよく、これにより安定な構造の生成がもたらされる。

用語「ヘテロアリール」は、芳香族５〜８員単環式、あるいは８〜１１員二環式環（Ｎ、Ｏ及びＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含む）を意味するものと理解される。

他に述べない限り、ヘテロサイクル及びヘテロアリールには、例えば、アゼチジニル、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジノン、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノン、１−オキシ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、インドリノン、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味するものと理解される。

全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個以上の炭素原子は、場合により、ヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置き換えられることができ、Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであるものと理解され、ヘテロ原子が、分岐又は非分岐の炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかと置き換わってもよいものとも理解される。そのような基は、本明細書に上述のとおり、オキソなどの基により置換されることができ、その結果、定義、例えば：アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）がもたらされる。

本明細書で使用される用語「アリール」は、本明細書で定義される芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものと理解される。各アリール又はヘテロアリールは、他に示さない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルは、テトラヒドラナフチルなどのその水素化誘導体を含んでもよい。本明細書に記載するアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分又は完全水素化誘導体は、当技術分野で通常の技術を有する者に明らかであろう。

本明細書で使用されるとき、「窒素」及び「硫黄」には、窒素及び硫黄の任意の酸化型、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が含まれる。例えば、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基に関しては、他に示さない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルを含むものと理解される。

用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基、あるいはは２〜１２個の炭素原子を含有するモノ−又はポリ不飽和の脂肪族炭化水素基を表す。モノ−又はポリ不飽和の脂肪族炭化水素基は、それぞれ、少なくとも１個の二重又は三重結合を含む。「アルキル」は、分岐及び非分岐鎖アルキル基の両方を表す。「アルキ（alk）」又は「アルキル」接頭辞を使用する任意の組み合わせの用語は、「アルキル」の上記定義による類縁体を表すことは理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」などの用語は、酸素又は硫黄原子を介して第２の基に結合しているアルキル基を表す。「アルカノイル」（又はアシル）は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合しているアルキル基を表す。

本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものと理解される。定義「ハロゲン化」、「部分的又は完全ハロゲン化」；部分的又は完全フッ素化；「１個以上のハロゲン原子による置換」には、例えば、１個以上の炭素原子上のモノ、ジ又はトリハロ誘導体が含まれる。アルキルに関しては、非限定的な例は、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３などであろう。

本明細書に記載の各アルキル（あるいは「アルキ」又は「アルキル」接頭辞を使用する任意の用語）、カルボサイクル、ヘテロサイクル又はヘテロアリール、あるいはそれらの類縁体は、場合により、部分的に又は完全にハロゲン化されているものと理解する。

本発明の化合物は、当業者により理解されるように、「化学的に安定である」ことが意図されているもののみである。例えば、「ダングリング原子価（dangling valency）」、又は「カルボアニオン」を有するような化合物は、本明細書で開示する本発明の方法により意図される化合物ではない。

本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を含む。「薬学的に許容しうる誘導体」とは、任意の薬学的に許容しうる塩又はエステル、あるいは任意の他の化合物（患者に投与すると、（直接的又は間接的に）本発明に有用な化合物を提供することができる）、あるいはその薬理学的に活性な代謝産物又は薬理学的に活性な残留物を表す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的又は化学的に代謝されうる任意の本発明の化合物を意味するものと理解される。これには、例えば、ヒドロキシル化又は酸化された本発明の誘導体化合物が含まれる。

薬学的に許容しうる塩には、薬学的に許容しうる無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。好適な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸が含まれる。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体薬学的に許容しうるものではないが、化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得るうえで中間体として有用な塩の調製に用いうる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_４ ^＋塩が含まれる。

加えて、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグには、単純な化学転換により、本発明の化合物を生成するように改変されるこれらの化合物が含まれる。単純な化学転換には、加水分解、酸化及び還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されるとき、プロドラッグは、本明細書上記に開示されている化合物に転換されて、それにより、所望の薬理学的効果を与えうる。

本発明の化合物は、下記に記載の一般的合成方法（これもまた、本発明の一部分を構成する）を使用して製造しうる。

一般的合成方法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、他に示さない限り、下記の式中のＲ_１、Ｒ_２、Ｘ及び「Ｈｅｔ」は、本明細書で上述の発明の式（Ｉ）中のＲ_１、Ｒ_２、Ｘ及び「Ｈｅｔ」の意味を有するものとし、全てのスキームにおいて、式（Ｉ）についての合成は、等しく式（II）に適用される。

最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて変化しうる。他に示さない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当技術分野で通常の技術を有する者により容易に選択しうる。具体的な手順は、合成例のセクションで与えられる。典型的には、反応の進行は、所望であれば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視され、中間体及び生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、及び／又は、再結晶化により精製しうる。

本発明の化合物の調製に使用される適切に置換された出発物質及び中間体は、市販であるか、又は文献において当業者に既知の方法により容易に調製され、下記の合成例において説明される。

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１、２又は３に概説する方法により合成してもよい。

スキーム１に説明するように、好適な溶媒中、好適な触媒の存在下での、式（II）のハロゲン化物の、式（III）のインドール−ボロン酸／エステルとの鈴木カップリングにより、対応するカップリングされた生成物を得る。標準的な反応条件下での、このカップリングされた生成物のインドール窒素の脱保護により、式（Ｉ）の化合物を得る。Ｑは、ＢＯＣなどのアミン保護基である。

式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に示す方法により製造しうる。

スキーム２に示すように、好適な溶媒中、好適な触媒の存在下での、式（IV）（ここで、Ｒは、メチル又はエチルなどの低級アルキル基である）のハロゲン化物の、式（III）のインドール−ボロン酸／エステルとの鈴木カップリングにより、対応する式（Ｖ）のカップリングされた生成物を得る。好適な反応条件下での、式（Ｖ）の化合物のエステル基の加水分解により、式（VI）の対応する酸を得る。標準的なカップリング条件下での、式（VI）の酸のと式（VII）のアミンとの反応、それに続く標準的な条件下での、インドール窒素上の保護基の除去により、式（Ｉ）の化合物を得る。Ｑは、ＢＯＣなどのアミン保護基である。

式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３に示す方法により製造してもよい。

スキーム３に説明するように、標準的な鈴木カップリング条件下での、式（VIII）（Ｈａｌ＝Ｂｒ又はＩ）のインドールボロン酸と、式（IX）のハロゲン化物とのカップリングにより、式（Ｘ）のカップリングされた生成物を得る。好適な溶媒中、好適な触媒及び好適な塩基の存在下での、式（Ｘ）の中間体と、式（II）のハロゲン化物とのカップリングにより、対応するカップリングされた生成物を得て、それを、標準的な条件下で、脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る。Ｑは、ＢＯＣなどのアミン保護基である。

当技術分野で既知であり、下記の実施例に説明されている方法による式（Ｉ）の初期生成物の更なる修飾を用いて、本発明の更なる化合物を調製してもよい。

実施例１：
５−［５−（４−メトキシカルボニルメチル−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル

工程１．

アセトニトリル（２００ml）中の５−ヒドロキシ−１−メチル−３−ピラゾールカルボン酸メチル（Sucrow, W.; Auffenberg-Weddige, K.; Grosz, K. P.; Bredthauer, G.; Pickardt, J. Chemische Berichte 1983, 116(4), 1525-30., １０ｇ、６４mmol）の溶液に、ＰＯＢｒ_３（９５ｇ、３２２mmol）を加え、得られた混合物を、密閉したフラスコ中、８０℃で１５時間加熱した。１５時間後、反応混合物を、室温に冷まし、冷却した（０℃）飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加えた。添加後、生成物を、酢酸エチル中に抽出した（３×）。合わせた有機層を、活性炭で脱色し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で蒸発させて、生成物を、褐色の油状物として得て、これを、放置して凝固させた。１１．５ｇ、（７２％）、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０．２。

工程２．

１，４ジオキサン（４１ml）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５．６ｇ、２５３．５mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（３２ml、４N）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水を加え、ジオキサンを真空下で蒸発させた。残留溶液をジクロロメタンで洗浄し（２×）、次にＨＣｌ（１２N）でｐＨ２に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。４．２ｇ、（８０％）、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２０６．５。

工程３．

Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（２００ml）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７．２５ｇ、３５mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１５ｇ、３９mmol）を加えた。反応混合物を、１／２時間攪拌した。４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル（７．８ｇ、３９mmol）を加え、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で蒸発させて、油状物を得た。油状物を酢酸エチルに取り、希酸（０．５M ＨＣｌ、２×）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×）及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で蒸発させて、標記化合物を得た。１２．１ｇ、（９５％）、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．７。

工程４．

テトラヒドロフラン（３ml）中の４−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（３０mg、０．０８mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（５mg、０．００３mmol）及び１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−エチルエステル（２８mg、０．０９mmol）、続いてＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２M、０．６ml）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、次に水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た。３８mg、（７７％）、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．１。

実施例２：

５−｛２−メチル−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１と同様にして合成した。１７mg、１１％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．５。

実施例３：

５−｛２−メチル−５−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１と同様にして合成した。９mg、４７％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．３。

実施例４：

５−［５−（４−カルボキシメチル−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１と同様にして合成した。２２mg、１０．７％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．３。

実施例５：

５−［５−（４−カルボキシ−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１と同様にして合成した。１３mg、５２％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４４６．５ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．３。

実施例６：

４−［（｛５−［２−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸
実施例１と同様にして合成した。５mg、１２％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４４４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．４。

実施例７：

５−［５−（４−カルボキシ−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例１と同様にして合成した。２２mg、５％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４１９．６ ４１８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．３。

実施例８：

４−（｛［５−（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例１と同様にして合成した。３３mg、１４％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．９。

実施例９：

４−（｛［５−（２−エトキシメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例１と同様にして合成した。１３mg、３１％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．６。

実施例１０：

４−（｛［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例１と同様にして合成した。９mg、１８％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．３。

実施例１１：

４−（｛［５−（２−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例１と同様にして合成した。７mg ６％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．２。

実施例１２：

４−［（｛５−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸

工程１．

マイクロ波バイアルに、４−フルオロ３−メチルヨードベンゼン（４５０mg、１．９mmol）、５−ブロモ１（tert−ブチルカルバミル）２−インドールボロン酸（６４５mg、１．９mmol）、（ビス（ジ−t−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（２００mg、０．２４mmol）、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（８ml）及び炭酸ナトリウム水溶液（２M、４．２４mmol）を入れた。反応管を、窒素でフラッシュし、密閉し、ボルテックス混合した。反応混合物をマイクロ波により１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ml）で希釈し、セライトで濾過した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させ、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカで精製した。２６０mg、（２３％）、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．３。

工程２

無水１，４−ジオキサン（２５０μL）中のビス（ピナコラト）ジボロン（９４mg、０．３２７mmol）、５−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．１８mmol）、及び酢酸カリウム（５５mg、５５mmol）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体とジクロロメタン（１：１）（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）^＊ＣＨ_２Ｃｌ_２）（４５mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、窒素下、１００℃で２時間加熱還流した。窒素下、４−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（１ml）中に加え、続いてＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１ml、２N）及び更なる触媒（２０mg）を加えた。反応混合物を、８５℃で８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル２０mlで希釈し、セライトのプラグに通し、水で洗浄した。水層を蒸発させ、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、５ml）に取り、３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た。２０mg、（４８％） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．５。

実施例１３：

４−［（｛５−［２−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸
実施例１２と同様にして合成した。１２mg、２９％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．６。

実施例１４：

４−［（｛５−［２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸
実施例１２と同様にして合成した。２４mg、２６％収率 ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０．４。

実施例１５：

４−（｛［１−メチル−５−（２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例１２と同様にして合成した。１０mg、２２．１％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．４。

実施例１６：

４−［（｛５−［２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸
実施例１２と同様にして合成した。８mg、９％収率 ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０．６。

実施例１７：

４−［（｛１−メチル−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸
実施例１２と同様にして合成した。６mg、１８％収率 ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．４。

実施例１８：

４−（｛［１−メチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例１２と同様にして合成した。１０mg、４５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．４。

実施例１９：

４−（｛［１−メチル−５−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例１２と同様にして合成した。２０mg、２９％収率 ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．５。

実施例２０：

４−（｛［１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例１２と同様にして合成した。２５mg、２８％収率 ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．４。

実施例２１：

１−メチル−５−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド

工程１：

ＴＨＦ（３７ml）中の５−ブロモ２−インドールカルボン酸（５ｇ、２１mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（３．６ｇ、２２mmol）を加えた。混合物を、室温で１５分間撹拌した。次に、アセトアミドオキシム（１．９ｇ、２５mmol）を加え、混合物を２時間撹拌した。そのテトラヒドロフランを真空下で蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチルに取り、ＨＣｌ水溶液（１N、５０ml）で洗浄した。有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を得た。３．５２（５６％） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．２。

工程２：

テトラヒドロフラン（１５ml）中のエステル（５．０８ｇ、１７mmol）の懸濁液を、マイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、少量の酢酸エチルで粉砕した。固体を、真空濾過により回収して、５−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール（２．２１ｇ）を得た。濾液を真空下で蒸発させ、得られた油状物を、溶離剤としてヘキサン 酢酸エチルを用いてシリカで精製して、標記化合物を得た。４．９０ｇ（８９％）、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．３。

工程３．

反応フラスコに、５−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール（１５ｇ、５５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８ｇ、７１mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．５ｇ、５．５mmol）、酢酸カリウム（９．７ｇ、９９mmol）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．５ｇ、２．６２mmol）を入れた。１，４−ジオキサン（１２０ml）を加え、反応物を、アルゴン下、８５℃に４時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、セライトを通して濾過し、セライトを多量の酢酸エチルで洗浄した。溶媒を、真空下で蒸発させて、黄色の固体を得て、それを、ヘキサン（５０ml）で粉砕して、標記化合物を得た。１７ｇ、（９５％） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．８。

工程４：

Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（１０ml）中の２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．６３ｇ）の懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（５００mg、２．２mmol）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、次に濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（２０ml）に溶解し、１０％クエン酸溶液（２０ml）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物０．７９ｇ、（９５％）を得て、それを、更に精製しないで使用した。

工程５：

Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（１．５ml）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（９０mg、０．３mmol）、及び２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４２mg、０．３３mmol）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．４ml、０．７７mmol）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間パージした。次に、（ビス（ジ−t−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（４０mg、０．０６mmol）を加え、反応混合物を密閉管に密閉し、マイクロ波反応器中で、１００℃に３０分間過熱した。反応混合物を、酢酸エチル（７０ml）で希釈し、水（２０ml）、ブライン（２×２５ml）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＬＣ／ＭＳにより精製して、標記化合物を得た。２０mg、（１６％）、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．９。

実施例２２：

４−［（｛１−メチル−５−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸
実施例２２と同様にして合成した。２５mg、２３％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．３。

実施例２３：

１−メチル−５−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−シアノ−ベンジルアミド
実施例２２と同様にして合成した。１５mg、１５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．７。

実施例２４：

１−メチル−５−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例２２と同様にして合成した。７mg、８％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．３６．

実施例２５：

１−メチル−５−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸

工程１：

トルエン（６０ml）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．１ｇ、２２mmol）及び２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．８ｇ、１１．９mmol）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１８ml、２N、３６mmol）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間パージした。次に、（ビス（ジ−t−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１．６ｇ、２．４mmol）を加え、反応混合物を密閉管に密閉し、油浴中、１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカで精製して、無色の固体を、保護された遊離インドールの２：１混合物で得た。３．７ｇ、６６％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．２。

工程２：

ジクロロメタン（２００ml）中の５−（５−メトキシカルボニル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．８ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ml）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、溶媒を真空下で蒸発させて、固体を得て、それを、更に精製しないで使用した。２．７ｇ、９２％。

工程３：

テトラヒドロフラン（４０ml）及びメタノール（４０ml）中の５−（５−メトキシカルボニル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−カルボン酸（２．７ｇ）の撹拌した溶液に、室温で、水中のＬｉＯＨ（３M、１０３．３mmol）の溶液を５分間かけて加えた。反応物を３０分間撹拌し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。反応混合物を、水で希釈し（３×）、ジクロロメタン（１００ml）で洗浄した。水層を、ＨＣｌ（１２N）で酸性化し、生成物を酢酸エチル２００mlで抽出した（３×）。合わせた酢酸エチル洗液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で蒸発させて、標記化合物を得た。１．９ｇ、５７％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．５。

実施例２６：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸アミド

工程１：

テトラヒドロフラン（１００ml）中のＮａＨ（２．７８ｇ、６０％ ６９mmol）の懸濁液に、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（１００ml）中の３−ブロモ−４−メチルイミダゾール（１０．０ｇ、６２mmol）の溶液を２０分間かけてゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１１ml、６２mmol）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（６００ml）で希釈し、水（８０ml）、ブライン（８０ml）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ。生成物を、位置異性体の〜１：１混合物として得た。３８ｇ、９１％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１．４。

工程２：

乾燥ＴＨＦ（２００ml）中のＳＥＭ保護された３−ブロモ４−メチルイミダゾール（２０ｇ、３７mmol）の溶液に、−７８℃で、新たに調製したＬＤＡ溶液（ｎ−ＢｕＬｉ ６０ml、９６mmolとｉ−Ｐｒ_２ＮＨ １５．５ml、１０１mmol、乾燥ＴＨＦ５０ml中、−１０℃で３０分間）を加えた。溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、−７８℃で、テトラヒドロフラン５０ml中のクロロギ酸エチル（１３ml、１３０mmol）の溶液にカニューレを挿入した。添加後、混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、その後、それを、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液１００mlを加えてクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル（１，０００ml）で希釈し、水（１００ml）、ブライン（１００ml）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。１０ｇ、４０％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．３。

工程３：

トルエン（８０ml）中の４−ブロモ−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（６．０ｇ、１４．１mmol）及び２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、１３．７mmol）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１４ml、２８mmol）を加えた。混合物をアルゴンで３分間パージした。次に、（ビス（ジ−t−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１．９ｇ、２．７mmol）を加え、反応混合物を密閉管に密閉し、油浴中、１１０℃で１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５００ml）で希釈し、水（６０ml）、ブライン（６０ml）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。５．０ｇ、６２％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８２．５。

工程４：

テトラヒドロフラン−メタノール（１：１、５０ml）中の５−［２−エトキシカルボニル−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．６ｇ、８．１mmol）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１６ml、１N、１６mmol）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜２５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の化合物を得た。２．４ｇ、６６％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．２。

工程５：

乾燥Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（２ml）中の５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１７０mg、０．３７mmol）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０mg、０．６２mmol）、続いてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５mg、０．６２mmol）を加えた。混合物を、室温で１時間攪拌した。次に、水酸化アンモニウム（１ml、２８％、８mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（７０ml）で希釈し、水（１５ml）、ブライン（２×１５ml）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。７５mg、４４％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．４。

工程６：

エタノール（２ml）中の５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸アミド（７３mg、０．１６mmol）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（６N、１ml）を加えた。混合物を１００℃で７時間加熱した。混合物を冷却した後、沈殿物を濾過により回収し、水（３ml）中の５０％エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。５０mg、５８％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．５。

実施例２７：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルアミド
実施例２６と同様にして合成した。１．０ｇ、９６％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．９。

実施例２８：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
実施例２６と同様にして合成した。１５mg、３５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．３。

実施例２９：

４−［（｛５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸
実施例２９と同様にして合成した。２３mg、６１％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．７。

実施例３０：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸４−シアノ−ベンジルアミド

工程１：

ジオキサン／水（３／２、１００ml）中の４−ブロモ−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（３．４ｇ、９．３mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（７８７mg、１８．７mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてメタノール／ジクロロメタンを用いてシリカで精製して、生成物を白色の固体として得た。２．９ｇ、９２％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．２。

工程２：

Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（５ml）中の４−ブロモ−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（０．７９mmol）をＨＡＴＵ（４５０mg、１．２mmol）に加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３７μL、２．４mmol）を加えた。反応物を１／２時間撹拌した。４−アミノメチル−ベンゾニトリル（２００mg、１．２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカで精製して、生成物を得た。３００mg、８５％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．２。

工程３：

Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（１．５ml）中の４−ブロモ−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸４−シアノ−ベンジルアミド（８４mg、０．１８mmol）及び２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７９mg、０．１９mmol）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．２ml、０．４mmol）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間パージした。（ビス（ジ−t−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３５mg、０．０５mmol）を加え、反応混合物を密閉管に密閉し、マイクロ波反応器中、１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５ml）で希釈し、水（５ml）、ブライン（５ml）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカで精製した。１００mg、９４％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８．４。

工程４：

ジオキサン（２．５ml）中の５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸４−シアノ−ベンジルアミド（７５mg、０．１３mmol）に、ＨＣｌ水溶液（３M、２．５ml）を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカで精製して、生成物を得た。１２mg、２１％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．４。

実施例３１：

５−｛５−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。５．０mg、３．３％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４．１。

実施例３２：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例３０と同様にして合成した。８．０mg、４９％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．２。

実施例３３：

５−｛５−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル

工程１：

５５〜６０℃で維持した酢酸（１２０ml）中の２，５−ジメチルピリジン（３２ｇ、２９８mmol）に、Ｈ_２Ｏ_２（２０ml）を１５分間かけて滴下した。２時間後、更なるＨ_２Ｏ_２（２０ml）を加え、加熱を２４時間続けた。反応混合物を注意深く８５mlに濃縮して、水（５０ml）を加えた。固体Ｎａ_２ＣＯ_３を加えて、反応混合物を中和した。それを、ジクロロメタン（３×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５０ml）で洗浄し、回収し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で蒸発させて、固体を得て、それを、更に精製しないで使用した。２４ｇ、６５％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１２４．２。

工程２：

２，５−ジメチルピリジンＮ−オキシド（２０ｇ、１６２mmol）を、ニトロ化混合物［９９％ ＨＮＯ_３（３２ml）＋９８％硫酸（１３０ml）］の撹拌溶液に、３０分間かけてゆっくりと加えた。温度を１００℃に上げ、反応物を６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷（２kｇ）に注ぎ、固体Ｎａ_２ＣＯ_３を加えてｐＨ７に中和した。得られた白色の固体を、エタノールから再結晶化した。２０ｇ、７３％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１７０．０。

工程３：

ＰＯＣｌ_３（８０ml）を、ジクロロメタン（２５０ml）中の２，５−ジメチル４−ニトロピリジンＮ−オキシド（２０ｇ、１１９mmol）の撹拌溶液に０℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、２８時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、４０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。混合物を、ジクロロメタン（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてメタノール／ジクロロメタンを用いてシリカで精製した。１８ｇ、４７％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１５８．２。

工程４：

２，５−ジメチル−４−クロロピリジンＮ−オキシド（５ｇ、３１mmol）を無水酢酸（３５ml）に溶解し、１１０℃に５時間加熱した。無水酢酸を蒸発させ、得られた暗色の残留物をＨＣｌ水溶液（２N）に溶解し、９０℃に２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、固体Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨを７〜８に調整した。次に、それをジクロロメタン（４０ml ３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、回収し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いてシリカで精製した。２．２ｇ、４６％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１５８．２。

工程５：

アセトン（８０ml）中の酢酸４−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル（１０ｇ、６３mmol）の溶液に、０〜５℃で４０分間、水（５００ml）中の過マンガン酸カリウム（１３ｇ、８２mmol）を加えた。反応物を５５℃に１時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水層を、２M ＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨ２〜３に酸性化した。水層を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を回収し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で蒸発させた。ジクロロメタン＋ジエチルエーテル＋ヘキサンからの残留物の結晶化により、生成物を得た。５ｇ、４６％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２．２。

工程６：

実施例３０と同様にして合成した。１０mg、５３％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．６。

実施例３４：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
実施例３０と同様にして合成した。２０mg、１３％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．４。

実施例３５：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例３０と同様にして合成した。１１mg、１２％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５．４。

実施例３６：

４−［（｛５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸
実施例３０と同様にして合成した。１２mg、２４％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８．５。

実施例３７：

５−（４−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。２２mg、２２％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．１

実施例３８：

５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。５０mg、７７％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．３。

実施例３９：

５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エタノール（４ml）中の５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１６０mg、０．４mmol）に、水酸化ナトリウム水溶液（２N）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、水（３０ml）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（３N）でｐＨ４〜５に酸性化し、ジクロロメタン（５０ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で蒸発させて、標記化合物を得た。９５mg、６４％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３．８。

実施例４０：

５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルアミド
Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（１ml）中の５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４０mg、０．１mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（４９mg、０．１３mmol）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ml、０．１２mmol）を加えた。反応物を１／２時間撹拌した。エチルアミン（６４μL、０．１３mmol）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）、炭酸ナトリウム（１×）、及びブライン（１×）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。８mg、１９％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．４。

実施例４１：

５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メトキシ−アミド
実施例３０と同様にして合成した。１７mg、６３％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２．４。

実施例４２：

５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
実施例３０と同様にして合成した。４５mg、４４％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．４。

実施例４３：

５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
実施例３０と同様にして合成した。２０mg、４７％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．２。

実施例４４：

５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。１０mg、２２％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．４。

実施例４５：

５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
実施例３０と同様にして合成した。１０mg、２１％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．３。

実施例４６：

５−｛５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。２８mg、４３％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．４。

実施例４７：

３−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド
実施例３０と同様にして合成した。４０mg、４６％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．６。

実施例４８：

４−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例３０と同様にして合成した。１５mg、４７％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．４。

実施例４９：

５−｛５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。３０mg、３６％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．４。

実施例５０：

４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例３０と同様にして合成した。１０mg、３１％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．１。

実施例５１：

５−｛２−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。１５mg、２２％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．４。

実施例５２：

５−｛４−メチル−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。３０mg、８２％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．４。

実施例５３：

５−［２−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。１５mg、１４％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．２。

実施例５４：

５−［５−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。２６mg、２５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．４。

実施例５５：

５−［６−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。２２mg、２１％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．２。

実施例５６：

５−［４−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。２０mg、２９％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．３。

実施例５７：

５−［５−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。４０mg、４１％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．４。

実施例５８：

５−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。４５mg、２５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．１。

実施例５９：

５−［５−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−チオフェン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。１００mg、８３％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．２。

実施例６０：

４−［（｛４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸
実施例３０と同様にして合成した。１２mg、６２％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．２。

実施例６１：

５−［５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。５０mg、４５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．２。

実施例６２：

５−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。３１mg、２８％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．４。

実施例６３：

５−［６−（２，４−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。２０mg、１８％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．２。

実施例６４：

５−［４−（２，４−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。３６mg、４９％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．３。

実施例６５：

５−［５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。２２mg、２１％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．２。

実施例６６：

５−［５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−チオフェン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。２０mg、１５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．４。

実施例６７：

５−［２−（４−ベンジルオキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３０と同様にして合成した。６２mg、３１％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．４。

実施例６８：

５−［２−（４−カルボキシ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−［２−（４−ベンジルオキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから製造した。４２mg、９７％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．４。

実施例６９：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンジルアミド
実施例３０と同様にして合成した。７mg、６％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．４。

実施例７０：

５−｛５−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

工程１：

５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピコリン酸エチルエステル（１．１ｇ、４．９mmol、WO2004104001）をアセトニトリル２６mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１．０ｇ、４．９mmol）を溶液に加えた。反応物を５分間撹拌し、次に、Ｎ，Ｎジメチルアミノピリジン１mgを加えた。反応物を一晩（１６時間）撹拌し、次に、揮発物を真空下で蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル（２００ml）に取り、水（２×）、１０％クエン酸水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で蒸発させて、標記化合物を得て、それを、更に精製しないで使用した。１．６ｇ、９５％。

工程２：

フラスコに、４−ブロモ−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１．４ｇ、３．４mmol、実施例３０と同様にして合成）を入れ、乾燥ＴＨＦ（１６ml）を加えた。フラスコを密閉し、窒素でパージし、ドライアイス／アセトン浴中で、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（２．１ml、ＴＨＦ中１．６M）を、５分間かけて、反応物に滴下し、得られた懸濁液を−７８℃で５分間撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（２．１ml、ヘキサン中１．６M）を溶液に加え、得られた赤色の溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、その後塩化トリブチルスズ（１．０１ml、３．８mmol）を反応物に加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。反応物を室温に温め、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機洗液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で蒸発させて、油状物を得て、それを、ヘキサン／酢酸エチルのシリカで精製して、標記化合物を澄明な油状物として得た。８７６mg、４６％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６３７．１。

フラスコに、５−ブロモ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（４０mg、０．１２mmol）、５−メチル−４−トリブチルスタンナニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（７８mg、０．１２mmol）及びｏ−キシレン２mlを入れた。溶液を窒素で５分間パージし、Ｐｄ（Ｃｌ_２）（ＰＰｈ_３）_２を反応物に加えた。反応容器を密閉し、１００℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷まし、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた油状物をジクロロメタン２mlに溶解し、トリフルオロ酢酸１mlを加えた。２時間後、反応物を真空下で蒸発させ、得られた油状物を逆相ＬＣで精製して、標記化合物を得た。（９mg、１８％） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．１。

実施例７１：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
実施例３０と同様にして合成した。５mg、５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．９。

実施例７２：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−アミド
実施例３０と同様にして合成した。５mg、５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．３。

実施例７３：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
実施例３０と同様にして合成した。３mg、３％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．０。

実施例７４：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
実施例２６と同様にして合成した。８mg、１２％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６．５２．

実施例７５：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
実施例２６と同様にして合成した。１４mg、２３％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋３９４．４７．

実施例７６：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−アミド
実施例２６と同様にして合成した。１８mg、１９％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋４２１．５２．

実施例７７：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例２６と同様にして合成した。１４mg、２１％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．４９．

実施例７８：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
実施例２６と同様にして合成した。４mg、６％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．５１．

実施例７９：

５−ブロモ−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド

工程１：

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）中の２，４，５−トリブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１０．３ｇ、３２．８mmol）の溶液に、室温で、ＮａＨ（１．４ｇ、３６．１mmol、鉱油中６０％）をゆっくりと加えた。懸濁液を１５分間撹拌し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５．８ml、３２．８mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ml）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２，４，５−トリブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールを黄色のロウ状固体として得た。１３．８ｇ、９７％。

工程２：

テトラヒドロフラン（２００ml）中の２，４，５−トリブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、１１．５mmol）の溶液に、−７８℃で、フェニルリチウム（７．０ml、１２．６mmol、ＴＨＦ中１．８M）を加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後、ＣＯ_２ペレット（〜３．０ｇ）を加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、水を加え、ｐＨを６N ＨＣｌ（水溶液）で、注意深くｐＨ＝５に調整した。混合物を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗４，５−ジブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を黄色の油状物として得て、更に精製しないで使用した。４．２ｇ、９１％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ−Ｈ）−３９８．８。

工程３：

Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（２０ml）中の４，５−ジブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２．０ｇ、４．５mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム（２．６ｇ、６．７mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５３mg、１．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ml、８．９mmol）、及びピリジン−４−イル−メチルアミン（０．６８ml、６．７mmol）を順次加えた。混合物を４時間撹拌した。水（２５ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２５ml）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。褐色の残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカで精製した。２８０mg、１３％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１．３０。

工程４：

トルエン（５．０ml）中の４，５−ジブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（２８０mg、０．５７mmol）及び２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２４３mg、０．５７mmol）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２M、０．６３ml、１．２６mmol）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間パージした。（ビス（ジ−t−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（８１mg、０．１１mmol）を加え、反応混合物を密閉管中で密閉し、１２０℃に１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ml）で希釈し、水（１５ml）、ブライン（１５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣで精製した。得られた保護された類縁体を、ジクロロメタン（１０ml）中の５０％トリフルオロ酢酸に溶解した。２時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。２５mg、９％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０．３３。

実施例８０：

５−｛５−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

工程１

無水Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（８６mL）中の５−ブロモ−３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（US2006/183758及びUS200559744）の溶液に、アルゴン下、ピルビン酸（３．６７ｇ、４１．６５mmol）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４．６７ｇ、４１．６５mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（３１４mg、１．４mmol）を加えた。混合物を密閉し、アルゴン下でパージし、油浴中で、１１０℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、粗残留物をトルエン（５０ml）に懸濁し、濃縮して、粗酸を得た。該酸をエタノール（１００ml）に懸濁し、ＨＣｌガスを、反応混合物を通して５分間泡立て、反応混合物を６５℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、濾過した。濾液を、酢酸エチルで３回抽出し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗物質を得て、それを、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカで精製して、標記化合物５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体として得た。６４０mg、１７％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．５９。

工程２

１，４−ジオキサン（５ml）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１４３mg、０．５３mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０２mg、０．７９mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１５mg、０．０５３mmol）、酢酸カリウム（１０５mg、１．０７mmol）及びＰｄ（ｄｂａ）_２（１５mg、０．０２７mmol）の混合物を、アルゴン下、油浴中で、１１０℃に１時間加熱した。４−ブロモ−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（２２５mg、０．５３mmol）、（ビス（ジ−t−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３８mg、０．０５３mmol）及びＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２M、１．３３ml、２．６５mmol）を加え、反応混合物を、１１０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷まし、５％メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物５−［５−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを明黄色の固体として得た。１５０mg、５３％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５．６１．

工程３

５−［５−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４５mg、０．０８４mmol）を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ml／５００μL）中で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗油状物をトルエンに懸濁し、濃縮して、標記化合物５−｛５−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルをＴＦＡ塩として得た。（４３mg、８０％）、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．６１．

実施例８１：

３−フルオロ−５−｛５−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル

工程１：

５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１８６mmol）及び１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラート（２０４mg、０．６０mmol）の混合物をテトラクロロエタン（１ml）に溶解し、１００℃に３０分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得て、それを、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。２７mg、５０％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．３１．

工程２．

３−フルオロ−５−｛５−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを調製した。８mg、６６％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．５０。手順は、上記実施例８０に報告されている。

実施例８２：

４−メチル−５−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例２６と同様にして合成した。２８mg、３７％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．４３。

実施例８３：

４−メチル−５−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
実施例２６と同様にして合成した。５１mg、５４％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．４３。

実施例８４：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド

工程１：

ジエチルエーテル／エタノール（５：１、１００ml）中のカリウムエトキシド（１．１ｇ、１２．７mmol）の溶液に、シュウ酸ジエチルエステル（１．７ml、１２．７mmol）を一度に加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。６−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（２．５ｇ、１１．５mmol）を、ジエチルエーテル（３０ml）中の懸濁剤として加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、冷ジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を氷酢酸に溶解し、次に溶媒を真空下で蒸発させて、生成物を褐色の固体として得た。５００mg、１４％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７．２。

工程２：

テトラヒドロフラン（１６ml）及びエタノール（８ml）中の３−（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（５００mg、１．６mmol）の溶液に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８ml）を加えた。得られた溶液を、室温で３０分間激しく撹拌した。鉄粉（５２８mg、９．５mmol）を少量ずつ加え、懸濁液を２時間加熱還流した。冷却後、混合物をセライトプラグを通して濾過し、温テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、水性懸濁液を得て、それを、ジクロロメタン（２００ml）で抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濾過し、蒸発させた後、粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカで精製して、生成物を白色の固体として得た。２９５mg、７０％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．３。

工程３：

実施例２１、工程４と同様にして合成した。２６２mg、１００％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．３。

工程４：

１，４−ジオキサン（５ml）中の５−ブロモ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（２４０mg、０．６５mmol）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９８mg、０．７８mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１８．２mg、０．０６５mmol）、酢酸カリウム（１１５mg、１．２mmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１９mg、０．０３３mmol）を加えた。混合物をアルゴンでパージし、１１０℃に１時間加熱した。反応混合物を、直接次の工程で使用した。

工程５：

工程４の反応混合物に、４−ブロモ−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（２７０mg、０．６４mmol）、（ビス（ジ−t−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（４５mg、０．０６３mmol）及びＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２M、６３５μL、１．２７mmol）を加えた。得られた混合物をアルゴンで１０分間パージし、反応物を１１０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて分取ＴＬＣにより精製して、生成物を白色の固体として得た。６５mg、１６％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６３５．６。

工程６：

テトラヒドロフラン／メタノール（１：１、０．５ml）中の５−［５−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（４０mg、０．０６５mmol）に、ＮａＯＨ水溶液（２N、４７μL、０．０９mmol）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をクエン酸でｐＨ〜５に中和し、生成物をジクロロメタン（１０ml）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で蒸発させて、生成物を白色の固体として得た。３５mg、１００％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．５。

工程７：

実施例２１と同様にして合成した。６mg、３７％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．４。

実施例８５：

５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸４−ピリジルメチルアミド

工程１：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）中の４−ブロモ−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１３．５ｇ、４０．３mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２ｇ、５７．９mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１ｇ、７．３５mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ml、８１．４mmol）を加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、その後アミノメチルピリジン（５．４ml、４９．９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次に酢酸エチル（３００ml）で希釈し、水（６０ml）、ブライン（２×６５ml）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカ（溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル）で精製した。１１．８ｇ、６８．９％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＝４２５．５。

工程２：

トルエン（１７０ml）中の４−ブロモ−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸４−ピリジルメチルアミド（１１．５ｇ、２７．０mmol）及び２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５ｇ、３５．３mmol）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２M、３０ml、６０．０mmol）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間パージし、（ビス（ジ−t−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３．８５ｇ、５．４３mmol）を加え、反応混合物を密閉管に密閉し、１１０℃で１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５００ml）で希釈し、水（１００ml）、ブライン（２×１００ml）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン 酢酸エチルを用いてシリカにより精製した。９．７ｇ、５５．７％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６４４．７。

工程３：

エタノール（７０ml）中の５−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸４−ピリジルメチルアミド（１２．６ｇ、１９．６mmol）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（６N、５０ml、３００mmol）を加えた。混合物を１００℃で７時間加熱した。室温に冷ました後、得られた懸濁液を氷冷水（５００ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ml）及び水酸化ナトリウム水溶液（５N、４６．５ml）で、ｐＨ７〜８に塩基性化した。ジエチルエーテルを加え（５０ml）、懸濁液を３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を、水（２×５０ml）、エーテル（２×２５ml）で洗浄し、真空下、６０℃で１４時間乾燥させて、固体を得て、それを、１：１ アセトニトリル−エタノール（４０ml）で粉砕して、生成物を得た。５．７５ｇ、８０％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．５。

実施例８６：

４−［２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド

工程１：

テトラヒドロフラン（５ml）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００mg、１．２５mmol）の懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（２２３mg、１．３８mmol）を加え、反応物を、室温で２０分間激しく撹拌した。次に、Ｎ−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキシアミジン（２２３mg、１．３８mmol）を加え、反応物を、室温で１時間、続いて１５０℃で１５分間、マイクロ波反応器中で撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００ml）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン 酢酸エチルを用いてシリカで精製して、生成物を白色の固体として得た。３３mg、８８％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６．９。

工程２：

実施例２０、工程３、実施例２６、工程３及び６と同様にして合成した。６mg、１３％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．２。

実施例８６：

４−［２−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例７０と同様にして合成した。２０mg、１０％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２．５。

以下の化合物を、実施例２６及び２５に示すように製造した。

生物学的特性の評価
式Ｉの化合物の生物学的特性は、他の技術分野で認められているアッセイに加え、下記のアッセイを使用して評価することができる。

EnzoLyte（商標）520 Generic MMPアッセイキット（AnaSpec Inc.）は、ＭＭＰ−１、２、３、７、８、９、１３及び１４などの幾つかのＭＭＰの活性を検出することができる。このキットは、5-FAM/QXL（商標）520蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチドを、ＭＭＰ基質として使用する。無処理のＦＲＥＴペプチドにおいて、5-FAMの蛍光は、QXL（商標）520によりクエンチされる。ＭＭＰによる２個の別個のフラグメントへの開裂により、5-FAMの蛍光が回復され、励起／発光波長＝４９０nm／５２０nmで監視することができる。アッセイは、９６−ウェル又は３８４−ウェルマイクロプレートフォーマットで行う。

好ましい化合物は、＜５００nMのＩＣ５０を有する。

治療的使用
上記アッセイにより示すことができるように、本発明の化合物は、ＭＭＰ−１３を阻害するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移などの疾患の処置に有用である。それらは、薬剤として、特に本明細書に記載された医薬組成物の形態で患者に使用することできる。前述のように、ＭＭＰ−１３は、細胞外基質分解及び細胞プロセス、例えば、増殖、移動（凝集／分散）、分化、血管形成、アポトーシス及び宿主防御に対して主要な役割を果たすと考えられており、したがって、本発明の化合物はまた、以下の疾患の処置にも有用である：
接触性皮膚炎、骨吸収疾患、再灌流障害、喘息、ギラン−バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性糖尿病、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛ならびに炎症及び心血管疾患の症状、脳卒中、心筋梗塞（単独もしくは血栓溶解治療後）、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷後の二次的多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症成分を有する皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析に関連する症候群、白血球フェレーシス、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性腸炎、合併症、例えば、経皮経管冠動脈形成後の再狭窄、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全。

本発明の背景に開示したように、本発明の化合物は腫瘍転移を処置するのに有用である。これらの疾患には、固形腫瘍、例えば、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭頚部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの遠隔転移が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害にはまた、リンパ腫、肉腫、及び白血病も含まれる。

乳癌の例には、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び上皮内小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。

気道の癌の例には、小細胞及び非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫及び中皮腫が含まれるが、これらに限定されない。

脳癌の例には、脳幹、視覚及び視床下部の神経膠腫、小脳及び大脳の星細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、ならびに下垂体、神経外胚葉及び松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。

末梢神経系腫瘍の例には、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。

内分泌系及び外分泌系の腫瘍の例には、甲状腺癌、副腎皮質癌、クロム親和性細胞腫、及びカルチノイド腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。

男性生殖器の腫瘍には、前立腺及び睾丸癌が含まれるが、これらに限定されない。

女性生殖器の腫瘍には子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣、及び外陰癌、ならびに子宮肉腫が含まれるが、これらに限定されない。

消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺癌が含まれるが、これらに限定されない。

尿管の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、及び尿道癌が含まれるが、これらに限定されない。

眼癌には、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。

肝癌の例には、肝細胞癌（線維層板変異体を有するか又は有しない肝臓細胞癌）、肝芽細胞腫、胆管癌（肝内胆管癌）、及び混合型肝細胞胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。

皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。

頭頚部癌には、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、及び口唇及び口腔癌が含まれるが、これらに限定されない。

リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。

肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫、及び横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリーセル白血病が含まれるが、これらに限定されない。

形質細胞疾患には、多発性骨髄腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症が含まれるが、これらに限定されない。

ヒトの処置について有用であるばかりでなく、これらの化合物はまた、哺乳類、齧歯類などを含む愛玩用動物、外来動物及び家畜の獣医学的処置についても有用である。

上述の疾患及び状態の処置のため、治療有効投与量は、一般に、本発明の化合物の用量当たり約０．０１mg〜約１００mg／kg（体重）の範囲にあり；好ましくは、用量当たり約０．１mg〜約２０mg／kg（体重）の範囲にある。例えば、７０kgの人に投与する場合、用量範囲は、本発明の化合物の用量当たり約０．７mg〜約７０００mgであり、好ましくは、用量当たり約７．０mg〜約１４００mgであろう。最適な投与量レベル及びパターンを決定するためには、ある程度の日常的な投与量の最適化が必要となるかもしれない。活性成分は、１日に１〜６回投与してもよい。

一般的投与法及び医薬組成物
医薬品として使用するとき、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与する。そのような組成物は、医薬品分野で周知の手順を用いて調製することができ、少なくとも１個の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、単独で投与しても、あるいは、本発明の化合物の安定性を高め、特定の実施態様において本化合物を含む医薬組成物の投与を促進し、溶解性や分散性を増大させ、阻害活性を増大させ、補助的治療をもたらすなどの補助剤と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物は、単独で用いても、あるいは本発明の他の活性物質と共に、また場合により他の薬理学的に活性な物質と共に用いてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療有効量又は薬学的有効量で投与するが、診断目的又は他の目的には、より少量で投与してもよい。

純粋な形態又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与法として認められている任意の方法を使用して実施することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、口腔（例えば、舌下）内、鼻内、非経口的、局所的、経皮的、膣内、又は直腸内に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態で、あるいは液体剤型、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟カプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、又はエアゾール剤などの形態で、好ましくは正確な用量の単純な投与に適した単位用量形態で行うことができる。医薬組成物は一般に、従来の医薬担体又は賦形剤、及び活性剤としての本発明の化合物を含み、そして更に他の薬剤、医薬物質、担体、補助剤、希釈剤、溶剤、又はこれらの組合せを含んでもよい。そのような薬学的に許容しうる賦形剤、担体、又は添加剤、ならびに種々の投与様式のための医薬組成物の製造法は、当業者に周知である。

当業者ならば予測するであろうように、特定の医薬製剤に使用される本発明の化合物の形態は、その製剤が有効であるために必要な適切な物理的特性（例えば、水溶解度）を有するもの（例えば、塩）が選択されよう。

Claims (11)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｈｅｔは、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリダジニル（それぞれ、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される環であり；
   Ｘは、−Ｎ（Ｒ_３）−であり；
   Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
   Ｚは、Ｈ又はＦであり、
   Ｒ_１は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、ヒドロキシＣ_１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５及びＡｒ_１より選択され；
   Ｒ_２は、水素、Ａｒ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、ヘテロサイクル及びＣ_１−５アルキルより選択され；
   Ｒ_３は、水素及びＣ_１−５アルキルより選択され；
   各Ｒ_４及びＲ_５は、独立して、水素、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、ヒドロキシル、カルボサイクル−（ＣＨ_２）_ｎ−、ヘテロアリール−及びヘテロサイクル−（ＣＨ_２）_ｎ−より選択され；
   Ａｒ_１は、カルボサイクル、ヘテロアリール及びヘテロサイクル（ここで、Ａｒ_１は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
   Ａｒ_２は、カルボサイクル、ヘテロアリール及びヘテロサイクル（ここで、Ａｒ_２は、１〜３個のヘテロアリール、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−、カルボキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、スルホニル、スルホキシド、チオ、オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
   各ｎは、独立して、０〜２である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
2. 化合物が、式（II）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ_１は、Ｃ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−及びＡｒ_１より選択され；
   Ｒ_２は、Ａｒ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、ヘテロサイクル及びＣ_１−５アルキルより選択され；
   Ｒ_３は、水素及びＣ_１−５アルキルより選択され；
   Ａｒ_１は、フェニル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル（ここで、Ａｒ_１は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
   Ａｒ_２は、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル（ここで、Ａｒ_２は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−、カルボキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される］により表される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_２が、Ａｒ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−より選択され；
   Ａｒ_２が、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル（ここで、Ａｒ_２は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−（ＣＨ_２）_ｎ−、カルボキシ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される、請求項２に記載の化合物。
4. Ｈｅｔが、ピラゾリル、イミダゾリル及びピリジニル（それぞれ、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、Ｃ_１−５アシルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される環であり；
   Ａｒ_１が、フェニル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（ここで、Ａｒ_１は、１〜２個のＣ_１−５アルキル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
   Ａｒ_２が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル（ここで、Ａｒ_２は、１〜３個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、カルボキシ、又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される、請求項３に記載の化合物。
5. Ｈｅｔが、ピラゾリル、イミダゾリル及びピリジニル（それぞれ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される環であり；
   Ｒ_１が、Ｃ_１−２アルコキシＣ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシカルボニル及びＡｒ_１より選択され；
   Ｒ_２が、Ａｒ_２−ＣＨ_２−より選択され；
   Ａｒ_１が、フェニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（ここで、Ａｒ_１は、１〜２個のＣ_１−３アルキル又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択され；
   Ａｒ_２が、フェニル及びピリジニル（ここで、Ａｒ_２は、１〜２個のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシ、又はハロゲンにより場合により置換されている）より選択される、請求項４に記載の化合物。
6. Ｙが、ＣＨであり；
   Ｈｅｔが、
   

   

   
   より選択され、
   Ｒ_２が、
   

   

   
   より選択され、
   Ｒ_１が、
   

   

   
   より選択される、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ_２が、水素又はＣ _１−３ アルキルであり；
   Ｒ_１が、Ｃ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−及び
   

   

   
   より選択される、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ _１ が、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル−である、請求項７に記載の化合物。
9. 以下：
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
10. 治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物ならびに１種以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
11. 関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化、鬱血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移より選択される疾患を処置するための、請求項１０に記載の医薬組成物。