JP2019019144A - トリアゾロピリジン化合物、ならびにそのプロリル水酸化酵素阻害剤およびエリスロポエチン産生誘導剤としての作用 - Google Patents
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Abstract
Description
更に、経口投与可能なESAとなれば、腎性貧血に限らず、種々の原因で起こる貧血に対しても治療の幅が広がる可能性が期待される。
response element;HRE)と結合して、その下流に位置するEPOの転写を促進する。この為、PHDの活性を阻害することは、HIFのユビキチン化を防止してこれを安定化させることとなり、結果としてEPO産生を増加させる。
PHDを阻害し、HIFを安定化することにより、改善が期待される疾病としては、虚血性心疾患(狭心症、心筋梗塞等)、虚血性脳血管障害(脳梗塞、脳塞栓症、一過性脳虚血発作等)、慢性腎不全(虚血性腎症、尿細管間質性障害等)、糖尿病合併症(糖尿病性創傷等)、認知障害(認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等)等があげられる。
従って、本発明は、プロリル水酸化酵素(PHD)阻害作用を有する薬剤を提供することを課題とする。また、本発明は、EPO産生誘導能を有する薬剤を提供することを課題とする。
より詳しくは、本発明は下記に示す通りである。
[1]下記一般式[I]で表される化合物(以下、「本発明化合物」ともいう)又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物:
部分構造式:
R1は、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)C6−14アリール基、
(4)C3−8シクロアルキル基、
(5)C6−14アリール−C1−6アルキル基、又は、
(6)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基であり;
R2は、
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基、
(3)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基、
(4)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
(5)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC3−8シクロアルケニル基、
(6)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基(ここで、該ヘテロアリールは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる1乃至6個のヘテロ原子を有する)、
(7)C6−14アリール−C1−6アルキル基(該C6−14アリールは、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)、又は、
(8)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基(該C3−8シクロアルキルは、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)であり;
R3は、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基、
(4)C6−14アリール基、
(5)C3−8シクロアルキル基、又は、
(6)C6−14アリール−C1−6アルキル基であり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、又は、
(2)C1−6アルキル基である。
グループB:
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C3−8シクロアルキル基、
(d)シアノ基、及び
(e)ハロ−C1−6アルキル基。];
[2]部分構造式:
[3]部分構造式:
[4]部分構造式:
[5]部分構造式:
[6]R4及びR5がともに水素原子である、上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物;
[7]R3が水素原子である、上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物;
[8]R1が水素原子である、上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物;
[9]R2が
(1)C1−10アルキル基、
(2)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基、
(3)C6−14アリール−C1−6アルキル基(該C6−14アリールは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)、又は、
(4)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基(該C3−8シクロアルキルは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)で
ある、上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物;
[10]R4及びR5がともに水素原子である、上記[2]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物;
[11]R3が水素原子である、上記[10]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物;
[12]R1が水素原子である、上記[11]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物;
[13]R2が
(1)C1−10アルキル基、又は、
(2)C6−14アリール−C1−6アルキル基(該C6−14アリールは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)
である、上記[12]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物:
[14]下記一般式[I−1]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物:
部分構造式:
R11は、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)フェニル基、
(4)C3−8シクロアルキル基、
(5)フェニル−C1−6アルキル基、又は、
(6)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基であり;
R21は、
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基、
(3)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいフェニル基、
(4)C3−8シクロアルキル基、
(5)C3−8シクロアルケニル基、
(6)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいチエニル基、
(7)フェニル−C1−6アルキル基(該フェニルは、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)、又は、
(8)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基であり;
R31は、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基、
(4)フェニル基、
(5)C3−8シクロアルキル基、又は、
(6)フェニル−C1−6アルキル基であり;
R41及びR51は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、又は、
(2)C1−6アルキル基である。
グループB:
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C3−8シクロアルキル基、
(d)シアノ基、及び
(e)ハロ−C1−6アルキル基。];
[15]下記式:
[16]下記式:
[17]下記式:
[18]下記式:
[19]下記式:
[20]下記式:
[21]下記式:
[22]下記式:
[23]下記式:
[24]下記式:
[25]下記式:
[26]上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物(以下、「本発明医薬組成物」ともいう);
[27]上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含有するプロリル水酸化酵素阻害剤;
[28]上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含有するエリスロポエチン産生誘導剤;
[29]上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含有する貧血治療剤;
[30]上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含有する腎性貧血治療剤;
[31]プロリル水酸化酵素阻害剤を製造するための、上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用;
[32]エリスロポエチン産生誘導剤を製造するための、上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用;
[33]貧血治療剤を製造するための、上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用;
[34]腎性貧血治療剤を製造するための、上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用;
[35]有効量の上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、プロリル水酸化酵素の阻害方法;
[36]有効量の上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、エリスロポエチン産生の誘導方法;
[37]有効量の上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、貧血の治療方法。
[38]有効量の上記[1]乃至[25]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、腎性貧血の治療方法。[39]上記[26]に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物を貧血及び腎性貧血より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ;
[40]上記[26]に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物を貧血及び腎性貧血より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、キット。
エチル基、シクロヘプチルプロピル基、シクロヘプチルブチル基、シクロヘプチルペンチル基、シクロヘプチルヘキシル基、シクロオクチルメチル基、シクロオクチルエチル基、シクロオクチルプロピル基、シクロオクチルブチル基、シクロオクチルペンチル基、シクロオクチルヘキシル基等が挙げられる。
ゾチアゾリル基、5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジニル基、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジニル基、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル基、プテリジニル基、プリニル基等が挙げられる。
換された、上記定義の「C1−6アルキル基」であり、例えば、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロエチル、フルオロエチル、ブロモエチル、クロロプロピル、フルオロプロピル、ブロモプロピル等が挙げられる。
(a)上記定義の「ハロゲン原子」、
(b)上記定義の「C1−6アルキル基」、
(c)上記定義の「C3−8シクロアルキル基」、
(d)シアノ基、及び
(e)上記定義の「ハロ−C1−6アルキル基」。
該部分構造式として好ましくは、
該部分構造式として、より好ましくは、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)C6−14アリール基、
(4)C3−8シクロアルキル基、
(5)C6−14アリール−C1−6アルキル基、又は、
(6)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基、を示す。
R1として好ましくは、
(1)水素原子、
(2)C1−3アルキル基(例、メチル)、
(3)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)C3−5シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C6−14アリール(例、フェニル)−C1−3アルキル(好ましくは直鎖のC1−3アルキル、例、エチル)基、及び、
(6)C3−8シクロアルキル(例、シクロヘキシル)−C1−3アルキル(例、エチル)基、等である。
R1としてより好ましくは、水素原子である。
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基、
(3)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基、
(4)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
(5)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC3−8シクロアルケニル基、
(6)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基(ここで、該ヘテロアリールは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至6個のヘテロ原子を有する)、
(7)C6−14アリール−C1−6アルキル基(該C6−14アリールは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)、又は
(8)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基(該C3−8シクロアルキルは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)を示す。
R2として好ましくは、
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基、
(3)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基、
(4)C3−8シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル)、
(5)C3−8シクロアルケニル基(例、シクロヘキセニル)、
(6)上記グループB
(例、(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、及び
(b)C1−6アルキル基(例、メチル))
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個(例、1個)の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基(好ましくは単環のヘテロアリール基、例、チエニル)
(ここで、該ヘテロアリールは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子(例、硫黄原子)から選ばれる1乃至6個(例、1乃至4個)のヘテロ原子を有する)、
(7)C6−14アリール−C1−6アルキル基(該C6−14アリールは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)、及び
(8)C3−8シクロアルキル−C1−3アルキル基(該C3−8シクロアルキルは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)、である。
R2としてより好ましくは、
(1)C1−10アルキル基(例、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、1−エチルプロピル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルペンチル)、
(2)上記グループB
(例、(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(b)C1−3アルキル基(例、メチル)、
(c)C3−5シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(d)シアノ基、及び
(e)ハロ−C1−3アルキル基(例、トリフルオロメチル))
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個(例、1乃至3個)の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(3)C6−14アリール(例、フェニル)−C1−6アルキル(好ましくは直鎖のC1−6アルキル、例、メチル、エチル、プロピル)基
(該C6−14アリールは、上記グループB
(例、(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(b)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、及び
(c)ハロ−C1−3アルキル基(例、トリフルオロメチル))
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個(例、1乃至3個)の置換基で置換されてもよい)、及び
(4)C3−8シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)−C1−3アルキル(例、メチル、エチル)基
(該C3−8シクロアルキルは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)、である。
R2として更に好ましくは、
(1)C1−6アルキル基(例、ブチル、ペンチル、1−エチルプロピル)、
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(b)C1−3アルキル基(例、メチル)、
(c)C3−5シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、及び
(d)ハロ−C1−3アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる同一又は異なった1乃至3個の置換基で置換されてもよいフェニル、
(3)フェニルエチル、
(4)シクロペンチルエチル、である。
R2として特に好ましくは、ブチル、フェニルエチル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニルである。
(1)C1−10アルキル基、又は、
(2)C6−14アリール−C1−6アルキル基(該C6−14アリールは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)
である。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基、
(4)C6−14アリール基、
(5)C3−8シクロアルキル基、又は、
(6)C6−14アリール−C1−6アルキル基、を示す。
R3として好ましくは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(3)C1−6アルキル基(例、エチル、ペンチル)、
(4)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(5)C6−14アリール(例、フェニル)−C1−6アルキル(好ましくは直鎖のC1−6アルキル、例、エチル)基、である。
R3としてより好ましくは、水素原子である。
(1)水素原子、又は、
(2)C1−6アルキル基を示す。
R4及びR5として好ましくは、それぞれ独立して、
(1)水素原子、又は、
(2)C1−3アルキル基(例、メチル)である。
R4及びR5としてより好ましくは、ともに水素原子である。
部分構造式:
R1aが、
(1)水素原子、
(2)C1−3アルキル基(例、メチル)、
(3)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(4)C3−5シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C6−14アリール(例、フェニル)−C1−3アルキル(好ましくは直鎖のC1−3アルキル、例、エチル)基、又は、
(6)C3−8シクロアルキル(例、シクロヘキシル)−C1−3アルキル(例、エチル)基;
R2aが、
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基、
(3)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されても
よいC6−14アリール基、
(4)C3−8シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル)、
(5)C3−8シクロアルケニル基(例、シクロヘキセニル)、
(6)上記グループB
(例、(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、及び
(b)C1−6アルキル基(例、メチル))
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個(例、1個)の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基(好ましくは単環のヘテロアリール基、例、チエニル)
(ここで、該ヘテロアリールは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子(例、硫黄原子)から選ばれる1乃至6個(例、1乃至4個)のヘテロ原子を有する)、
(7)C6−14アリール−C1−6アルキル基(該C6−14アリールは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)、又は
(8)C3−8シクロアルキル−C1−3アルキル基(該C3−8シクロアルキルは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい);
R3aが、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(3)C1−6アルキル基(例、エチル、ペンチル)、
(4)C6−14アリール基(例、フェニル)、又は
(5)C6−14アリール(例、フェニル)−C1−6アルキル(好ましくは直鎖のC1−6アルキル、例、エチル)基;及び
R4a及びR5aが、それぞれ独立して、
(1)水素原子、又は、
(2)C1−3アルキル基(例、メチル)]
で表される化合物が、より好ましい。
R1aが、水素原子;
R2aが、
(1)C1−10アルキル基(例、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、1−エチルプロピル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルペンチル)、
(2)上記グループB
(例、(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(b)C1−3アルキル基(例、メチル)、
(c)C3−5シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(d)シアノ基、及び
(e)ハロ−C1−3アルキル基(例、トリフルオロメチル))
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個(例、1乃至3個)の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(3)C6−14アリール(例、フェニル)−C1−6アルキル(好ましくは直鎖のC1−6アルキル、例、メチル、エチル、プロピル)基
(該C6−14アリールは、上記グループB
(例、(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(b)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、及び
(c)ハロ−C1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル))
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個(例、1乃至3個)の置換基で置換されてもよい)、又は
(4)C3−8シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル)−C1−3アルキル(例、メチル、エチル)基
(該C3−8シクロアルキルは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい);
R3aが、水素原子;及び
R4a及びR5aが、ともに水素原子;
である化合物が、更に好ましい。
部分構造式:
R11は、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(3)フェニル基、
(4)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)フェニル−C1−6アルキル基、又は、
(6)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基であり;
R21は、
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基(例、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、1−エチルプロピル、3−メチルブチル、2
,2−ジメチルプロピル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルペンチル)、
(3)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基(例、フッ素原子、塩素原子、メチル、シアノ、シクロプロピル、トリフルオロメチル)で置換されてもよいフェニル基、
(4)C3−8シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル)、
(5)C3−8シクロアルケニル基(例、シクロヘキセニル)、
(6)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基(例、塩素原子、メチル)で置換されてもよいチエニル基、
(7)フェニル−C1−6アルキル基(例、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル)(該フェニルは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基(例、フッ素原子、塩素原子、シクロプロピル、トリフルオロメチル)で置換されてもよい)、又は、
(8)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基(例、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル)、であり;
R31は、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(3)C1−6アルキル基(例、エチル、n−ペンチル)、
(4)フェニル基、
(5)C3−8シクロアルキル基、又は、
(6)フェニル−C1−6アルキル基(例、フェニルエチル)であり;
R41及びR51は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、又は、
(2)C1−6アルキル基(例、メチル)である。]
で表される化合物が好ましい。
R11が、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(3)フェニル基、又は
(4)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)であり;
R21が、
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基(例、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、1−エチルプロピル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルペンチル)、
(3)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基(例、フッ素原子、塩素原子、メチル、シアノ、シクロプロピル、トリフルオロメチル)で置換されてもよいフェニル基、
(4)C3−8シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル)、
(5)C3−8シクロアルケニル基(例、シクロヘキセニル)、
(6)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基(例、塩素原子、メチル)で置換されてもよいチエニル基、
(7)フェニル−C1−6アルキル基(例、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニル
プロピル)(該フェニルは、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基(例、フッ素原子、塩素原子、シクロプロピル、トリフルオロメチル)で置換されてもよい)、又は、
(8)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基(例、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル)であり;
R31が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(3)C1−6アルキル基(例、エチル、n−ペンチル)、
(4)フェニル基、又は、
(6)フェニル−C1−6アルキル基(例、フェニルエチル)であり;
R41及びR51が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、又は、
(2)C1−6アルキル基(例、メチル)である、
化合物が好ましく、
R11が、水素原子、メチル、フェニル、又はシクロプロピルであり;
R21が、水素原子;エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、1−エチルプロピル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルペンチル;フッ素原子、塩素原子、メチル、シアノ、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいフェニル;シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル;シクロヘキセニル;塩素原子およびメチルから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいチエニル;フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル(該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい);シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、又はシクロヘキシルエチルであり;
R31が、水素原子、塩素原子、エチル、n−ペンチル、フェニル、又はフェニルエチルであり;
R41及びR51が、それぞれ独立して、水素原子、又はメチルである、
化合物がより好ましい。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
公知の方法に従って、一般式[I]で表される化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
公知の方法に従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩の溶媒和物を得ることができる。
また、本発明化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、同位元素(例えば、3H、14C、35S等)で標識されていてもよい。
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
カルボキシル基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、
カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、1−(アセチルオキシ)エチル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、ベンジル基、フェニル基、o−トリル基、モルホリノエチル基、N,N−ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
アミノ基の修飾基として具体的には、tert−ブチル基、ドコサノイル基、ピバロイルメチルオキシ基、アラニル基、ヘキシルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、3−メチルチオ−1−(アセチルアミノ)プロピルカルボニル基、1−スルホ−1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジルメチル基等が挙げられる。
EPOの産生低下に起因する各種疾患や病態(障害)としては、貧血等が挙げられる。
一般的に、貧血としては、骨髄での造血異常による貧血、鉄、ビタミンB12又は葉酸の欠乏による貧血、事故や手術施行時の出血、慢性炎症(自己免疫疾患、悪性腫瘍、慢性感染症、形質細胞異常症等)に伴う貧血、内分泌疾患(甲状腺機能低下症、多腺性自己免疫症候群、IA型糖尿病、不正子宮出血等)に伴う貧血、慢性心不全に伴う貧血、潰瘍に伴う貧血、肝疾患に伴う貧血、老人性貧血、薬剤性貧血、腎性貧血(腎不全に伴う貧血)、化学療法に伴う貧血等があげられる。
また、PHDを阻害し、HIFを安定化することにより、改善が期待される疾病としては、虚血性心疾患(狭心症、心筋梗塞等)、虚血性脳血管障害(脳梗塞、脳塞栓症、一過性脳虚血発作等)、慢性腎不全(虚血性腎症、尿細管間質性障害等)、糖尿病合併症(糖尿病性創傷等)、認知障害(認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等)等があげられる。
本発明のプロリル水酸化酵素(PHD)阻害剤およびEPO産生誘導剤は、好ましくは、貧血治療剤、さらに好ましくは腎性貧血の治療剤として使用される。
ト、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等)に対しても、経口的又は非経口的(例:局所、直腸、静脈投与等)に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者(体重:約60kg)に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、1日あたり、通常約1mg乃至1gの範囲である。これらの量を1回乃至数回に分けて投与することができる。
上記一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
併用薬剤としては、例えば、貧血の治療剤及び/又は予防剤等が挙げられ、本発明の化合物とを組み合わせて用いることができる。
「貧血の治療剤及び/又は予防剤」としては、例えば、クエン酸第一鉄、硫酸鉄等が挙げられる。
法未記載の原料化合物は市販されているか又は既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
以下の製造方法において、「室温」とは1〜40℃を意味する。
ル基等のカルボキシル基の保護基であり、R11bは、アセチル基、ベンジル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基の保護基であり、X11aおよびX11bはそれぞれ、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、フッ素原子等のハロゲン原子、p−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。)
化合物[I−1−1]を常法に従い、メタル化を行い、その後二酸化炭素を用いて、カルボキシル基を導入することにより、化合物[I−1−2]を得ることができる。メタル化については、低温条件下、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等の単独又は混合溶媒中、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド等の有機金属試薬と反応させてメタル化を行い、その後、二酸化炭素と反応させることにより、化合物[I−1−2]を得ることができる。
化合物[I−1−2] のカルボキシル基に、常法に従い、保護基を導入することにより
、化合物[I−1−3]を得ることができる。例えば、保護基がtert−ブチル基の場合は、低温乃至加温条件下、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒中、tert−ブチル 2,2,2−トリクロロアセトイミダートと反応させることにより、化合物[I−1−3]を得ることができる。
化合物[I−1−3]に、常法に従い、R11bで表される保護基で保護された水酸基を導入することにより、化合物[I−1−4]を得ることができる。例えば、ベンジル基で保護された水酸基を導入する場合、化合物[I−1−3]を、低温乃至加温条件下、トリエチルアミン、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下、ヘキサン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トルエン等の単独又は混合溶媒中、ベンジルアルコールと反応させることにより、化合物[I−1−4]を得ることができる。
化合物[I−1−4]を、低温乃至加温条件下、クロロホルム、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、ヒドラジン一水和物と反応させることにより化合物[I
−1−5]を得ることができる。
化合物[I−1−5]を、低温乃至加温条件下、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸等の酸存在下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒又は無溶媒において、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトエステル化合物またはギ酸と反応させることにより化合物[I−
1−6]を得ることができる。
化合物[I−1−6]を、室温乃至加温条件下、水酸化ナトリウム、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン等の塩基の存在下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒中、環内転位反応を行うことにより、化合物[I−1−7]を得ることができる。
化合物[I−1−7]のカルボキシル基の保護基を常法に従い、脱保護することにより、化合物[I−1−8]を得ることができる。例えば、R11aがtert−ブチル基の場合、低温乃至加温条件下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸と反応させることにより化合物[I−1−8]を得ることができる。R11aがメチル基、エチル基やtert−ブチル基の場合は、化合物[I−1−7]を低温乃至加温条件下、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の溶媒と水との混合溶媒中、加水分解することにより、化合物[I−1−8]を得ることができる。
化合物[I−1−8] のカルボキシル基に常法に従い、保護基を導入することにより、
化合物[I−1−9]を得ることができる。例えば、保護基がエチル基の場合は低温乃至加温条件下、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒中、化合物[I−1−8]をN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させることにより、化合物[I−1−9]を得ることができる。
なお、第7工程及び第8工程は省略することもできる。その場合、R11a=R11c
である。
化合物[I−1−9]のピリジン環上に常法に従い、脱離基を導入することにより、化合物[I−1−10]を得ることができる。ジ置換体化合物[I−1−11]が得られることもある。脱離基がヨウ素原子の場合、低温条件下、ヘキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の単独又は混合溶媒中、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド等の有機金属試薬と反応させてメタル化を行い、その後ヨウ素と反応させることにより、化合物[I−1―10]および化合物[I−1−11]を得ることができる。
化合物[I−1−10]に置換基R2もしくはその前駆体を、常法に従い導入することにより、化合物[I−2−1]を得ることができる。例えばR2がブチル基の場合、化合物[
I−1−10]を室温乃至加温条件下、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、酢酸パラジウム−トリ
フェニルホスフィン等のパラジウム触媒及び酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、必要に応じて炭酸銀、硝酸銀、酸化銀(I)などの銀塩を加えて、ヘキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、水等の単独又は混合溶媒中、ブチルボロン酸と反応させることにより、化合物[I−2−1]を得ることができる。
製法I−1の第7工程と同様の方法で、化合物[I−2−1]のカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、化合物[I−2−2]を得ることができる。
化合物[I−2−2]に、常法に従い、H2NC(R4)(R5)COOR12aで表されるグリシン誘導体を縮合することにより、化合物[I−2−3]を得ることができる。例えば、低温乃至加温条件下、化合物[I−2−2]を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’―カルボニルジイミダゾール、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド又はその塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤及び必要に応じてN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジン等の存在下、必要に応じて炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、ピリジン等の塩基を加えて、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、H2NC(R4)(R5)COOR12aで表されるグリシン誘導体と縮合することにより化合物[I−2−3]を得ることができる。
化合物[I−2−3]の水酸基の保護基R11bを常法に従い、脱保護することにより、化合物[I−2−4]を得ることができる。例えば、R11bがベンジル基の場合、室温乃至加熱条件下、水素雰囲気下、常圧乃至加圧条件下、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、白金炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、ヘキサン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、酢酸、水等の単独又は混合溶媒中で水素化することにより化合物[I−2−4]を得ることができる。
製法I−1の第7工程と同様の方法で、化合物 [I−2−4]のカルボキシル基の保護
基を脱保護することにより、化合物[I−2−5]を得ることができる。
製法I−2の第1工程と同様の方法で、化合物[I−1−11]に置換基R2とR3もしくはその前駆体を導入することにより、化合物[I−3−1]を得ることができる。例えば、R2およびR3の前駆体として、アルケニル基を導入する場合、製法I−2の第1工程と同様の方法で、化合物[I−1−11]とアルケニルボロン酸を反応させることにより、化合物[I−3−1]を得ることができる。
製法I−2の第4工程と同様の方法で、化合物[I−3−1]のR11bを脱保護することにより、化合物[I−3−2]を得ることができる。
化合物[I−3−2]に、H2NC(R4)(R5)COOHで表されるグリシン誘導体を反応させることにより、化合物[I−3−3]を得ることができる。例えば、化合物[I
−3−2]を、室温乃至加温条件下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン
、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、グリシン誘導体のナトリウム塩と反応させることにより化合物[I−3−3]を得ることができる。
化合物[I−1−11]を低温乃至加温条件下、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ
)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、酢酸パラジ
ウム−トリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒及び水素化トリn−ブチルすず等の還
元剤の存在下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、攪拌することにより、化合物[I
−4−1]を得ることができる。
製法I−2の第1工程と同様の方法で、化合物[I−4−1]のX11bを、R3もしくはその前駆体で置換することにより、化合物[I−4−2]を得ることができる。
製法I−2の第4工程と同様の方法で、化合物[I−4−2]のR11bを脱保護することにより、化合物[I−4−3]を得ることができる。
製法I−3の第3工程と同様の方法で、化合物[I−4−3]とH2NC(R4)(R5)COOHで表されるグリシン誘導体、またはその金属種との塩を反応させることにより、化合物[I−4−4]を得ることができる。
化合物[I−1−10]に常法に従い、置換基R3を導入することにより、化合物[I−
5−1]を得ることができる。例えば、R3がクロロ基の場合、化合物[I−1−10]を
低温条件下、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、tert−ブトキシド等の有機金属試薬存在下、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等の単独又は混合溶媒中、ヘキサクロロエタン等のクロロ化剤と反応させることにより、化合物[I−5−1]を得ることができる。
製法I−2の第1工程と同様の方法で、化合物[I−5−1]の置換基X11bを、置換基R2もしくはその前駆体で置換することにより、化合物[I−5−2]を得ることができる。
製法I−2の第4工程と同様の方法で、化合物[I−5−2]の水酸基の保護基R11bを脱保護することにより、化合物[I−5−3]を得ることができる。
製法I−3の第3工程と同様の方法で、化合物[I−5−3]とH2NC(R4)(R5)COOHで表されるグリシン誘導体、またはその金属種との塩を反応させることにより、化合物[I−5−4]を得ることができる。
製法I−1の第3工程と同様にして、化合物[I−6−1]に保護基R16aで保護された水酸基を導入することにより、化合物[I−6−2]を得ることができる。
製法I−1の第1工程と同様にして、化合物[I−6−2]に保護基R16bで保護されたカルボキシル基を導入することにより、化合物[I−6−3]を得ることができる。
製法I−2の第1工程と同様にして、化合物[I−6−3]に置換基R2もしくはその前駆体を導入することにより、化合物[I−6−4]を得ることができる。
製法I−1の第4工程と同様にして、化合物[I−6−4]より、化合物[I−6−5]を得ることができる。
製法I−1の第5工程と同様にして、化合物[I−6−5]より、化合物[I−6−6]を得ることができる。
製法I−1の第6工程と同様にして、化合物[I−6−6]より、化合物[I−6−7]を得ることができる。
製法I−1の第7工程と同様にして、化合物[I−6−7]のカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、化合物[I−6−8]を得ることができる。
製法I−2の第3工程と同様にして、化合物[I−6−8]にH2NC(R4)(R5)COOR16cで表されるグリシン誘導体を縮合することにより、化合物[I−6−9]を得ることができる。
製法I−2の第4工程と同様にして、化合物[I−6−9]の水酸基の保護基R16aを脱保護することにより、化合物[I−6−10]を得ることができる。
製法I−1の第7工程と同様にして、化合物[I−6−10] のカルボキシル基の保護
基を脱保護することにより、化合物[I−6−11]を得ることができる。
化合物[I−7−1]を、低温乃至加温条件下、ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、ニッケル(II)アセチルアセトナート等の有機金属試薬存在下、シアナミドと反応させることにより化合物[I−7−2]を得ることができる。
化合物[I−7−2] の水酸基を常法に従い、脱離基へと変換することにより化合物[I−7−3]を得ることができる。例えば脱離基X17aが塩素原子の場合、化合物[I−7−2]を、低温乃至加温条件下、ヘキサン、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、塩化
メチレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、2−ピロリドン、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒中又は無溶媒下、必要に応じて、トリエチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の塩基および必要に応じてN,N−ジメチルホルムアミドの存在下、塩化チオニル、オキザリルクロリド、トリホスゲン、五塩化リン、オキシ塩化リン等を用いて塩素化することにより、化合物[I−7−3]を得ることができる。
化合物[I−7−3]を、低温乃至加温条件下、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒中、N,N−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させた後、さらにヒドロキシルアミンあるいはその塩酸塩と反応させることにより化合物[I−7−4]を得ることができる。
化合物[I−7−4]を、低温乃至高温条件下、ヘキサン、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒中、ポリリン酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、p−トルエンスルホニルクロリド、無水酢酸、塩化アセチル、トリフルオロ酢酸無水物等を用いて脱水反応させることにより化合物[I−7−5]を得ることができる。
製法I−2の第1工程と同様の方法で、化合物[I−7−5]に置換基R2もしくはその前駆体を、常法に従い導入することにより化合物[I−8−1]を得ることができる。
化合物[I−8−1]に、R18aで表される保護基で保護された水酸基を導入することにより、化合物[I−8−2]を得ることができる。例えば、メチル基で保護された水酸基を導入する場合、化合物[I−8−1]を、低温乃至加温条件下、ヘキサン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,
4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、水等の単独又は混合溶媒中、ナトリウムメトキシドと反応させるか、低温乃至加温条件下、メタノール単独又はヘキサン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トルエン等との混合溶媒中、トリエチルアミン、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基と反応させることにより化合物[I−8−2]を得ることができる。
製法I−1の第7工程と同様の方法で、化合物[I−8−2] のカルボキシル基の保護
基を脱保護することにより、化合物[I−8−3]を得ることができる。
製法I−2の第3工程と同様の方法で、化合物[I−8−3]に、H2NC(R4)(R5)COOR18bで表されるグリシン誘導体を縮合することにより化合物[I−8−4]を得ることができる。
化合物[I−8−4]の水酸基の保護基R18aとカルボキシル基の保護基R18bとを常法に従い、脱保護することにより化合物[I−8−5]を得ることができる。例えば、R18aがメチル基でR18bがtert−ブチル基の場合、化合物[I−8−4]を、室温乃至加温条件下、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、ヘキサン、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸、水等の単独又は混合溶媒中、攪拌することにより化合物[I−8−5]を得ることができる。
製法I−1の第7工程と同様の方法で、化合物[I−8−1] のカルボキシル基の保護
基を脱保護することにより、化合物[I−9−1]を得ることができる。
製法I−2の第3工程と同様の方法で、化合物[I−9−1] とH2NC(R4)(R
5)COOR19aで表されるグリシン誘導体を縮合することにより、化合物[I−9−
2]を得ることができる。
化合物[I−9−2] に、塩基を反応させることにより、化合物[I−9−3]を得るこ
とができる。例えば、R19bがナトリウムの場合、室温乃至加温条件下、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、水等の単独又は混合溶媒中、水酸化ナトリウムと反応させることにより、化合物[I−9−3]を得ることができる。
化合物[I−9−3] に、低温乃至加温条件下、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメ
チルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、水等の単独又は混合溶媒中、酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸等の酸を反応させることにより、化合物[I−9−4]を得ることができる。
1−9]のR2は定義された以外の置換基の場合でも、適宜置換基変換を行うことにより
、最終的に定義されたものとなればよい。)
化合物[II−1−1]を低温乃至加温条件下、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、2−プロパノール、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、2,5−ヘキサンジオンと反応させることにより、化合物[II−1
−2]を得ることができる。
製法I−1の第3工程と同様の方法で、化合物[II−1−2]にR21aで表される保護基で保護された水酸基を導入することにより、化合物[II−1−3]を得ることができる。
化合物[II−1−3]を低温乃至加温条件下、トリエチルアミン、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基および塩化ヒドロキシルアンモニウム存在下、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、攪拌することにより化合物[II−1−4]を得ることができる。
化合物[II−1−4]を室温乃至加温条件下、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒中、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて得られる化合物を、低温乃至高温条件下、ヘキサン、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、ピリジン等の塩基存在下、ヒドロキシルアミンあるいはその塩と反応させた後にポリリン酸と反応させるか、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸と反応させることにより化合物[II−1−5]を得ることができる。
製法I−1の第1工程と同様の方法で、化合物[II−1−5]にカルボキシル基を導入することにより、化合物[II−1−6]を得ることができる。
化合物[II−1−6]のカルボキシル基に常法に従い、保護基R21bを導入することにより、化合物[II−1−7]を得ることができる。例えば、R21bがエチル基の場合、化合物[II−1−6]を室温乃至加温条件下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒中、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させることにより、化合物[II−1−7]を得ることができる。
化合物[II−1−7]に常法に従い、置換基R2もしくはその前駆体を導入することにより、化合物[II−1−8]を得ることができる。例えば、tert−ブチルアセチレン基を導入する場合、化合物[II−1−7]を室温乃至加温条件下、[1,1−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロ
リド、酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基およびヨウ化銅の存在下、ヘキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、水等の単独又は混合溶媒中、tert−ブチルアセチレンと反応させることにより、化合物[II−1−8]を得ることができる。
製法I−2の第4工程と同様の方法で、化合物[II−1−8]の水酸基の保護基R21aを脱保護することにより、化合物[II−1−9]を得ることができる。
製法I−3の第3工程と同様の方法で、化合物[II−1−9]から、化合物[II−1
−10]を得ることができる。
なお、本製法ではR1が水素原子の場合の製造方法について記載した。R1が前述の置換基であって、水素原子以外のものの場合は、第4工程において、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに代えて、所望の置換基で置換された、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用い、第5工程以降は本製造方法に記載の方法と同様の方法で行えばよい。
化合物[I−1−4]のR11bを製法I−2の第4工程と同様の方法で脱保護することにより得られる化合物[III−1−1]に常法に従い、脱離基X31bを導入することにより、化合物[III−1−2]を得ることができる。例えば、X31bが臭素原子の場合、化合物[III−1−1]を低温乃至加温条件下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、臭素やN−ブロモスクシンイミドと反応させることにより、化合物[III−1−2]を得ることができる。
化合物[III−1−2]に常法に従い、R31bを導入することにより、化合物[II
I−1−3]を得ることができる。例えば、R31bがベンジル基の場合、酢酸エチル、
クロロホルム、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、化合物[III−1−2]と塩化ベンジルや臭化ベンジルを反応させることにより、化合物[III−1−3]を得ることができる。
化合物[III−1−3]のR31aを製法I−1の第7工程と同様の方法で脱保護した後、常法に従い、酸クロライドとした後、低温乃至加温条件下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン等の単独又は混合溶媒中、H2NC(R4)(R5)COOR31dで表されるグリシン誘導体と反応させて化合物[III−
1−4]とし、さらにこのものを、低温乃至加温条件下、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の単独又は混合溶媒中、化合物[III−1−5]と反応させることにより、[III−1−6]を得ることができる。
製法I−2の第1工程と同様の方法で、化合物[III−1−6]から、化合物[III
−1−7]を得ることができる。
製法I−2の第4工程と同様の方法で、化合物[III−1−7]のR31bを脱保護することにより、化合物[III−1−8]を得ることができる。
化合物[III−1−8]のアミノ基の保護基R31cを常法に従い、脱保護することに
より、化合物[III−1−9]を得ることができる。例えば、R31cがtert-ブトキシカルボニル基の場合、低温乃至室温条件下、塩化水素、硫酸、臭化水素、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸存在下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、攪拌することにより、化合物[III−1−9]を得ることができる。
製法I−1の第5工程と同様の方法で、化合物[III−1−9]から、化合物[III
−1−10]を得ることができる。
製法I−1の第7工程と同様の方法で、化合物[III−1−10]のカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、化合物[III−1−11]を得ることができる。
製法I−1の第5工程と同様の方法で化合物[I−6−5]より化合物[III−2−1]を得ることができる。
製法I−1の第7工程と同様の方法で、化合物[III−2−1]のカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、化合物[III−2−2]を得ることができる。
製法I−2の第3工程と同様の方法で、化合物[III−2−2]にH2NC(R4)(R5)COOR32aで表されるグリシン誘導体を縮合させることにより、化合物[II
I−2−3]を得ることができる。
製法I−2の第4工程と同様の方法で、化合物[III−2−3]のR16aを脱保護することにより、化合物[III−2−4]を得ることができる。
製法I−1の第7工程と同様の方法で、化合物[III−2−4]のカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、化合物[III−2−5]を得ることができる。
化合物[IV−1−1]の脱離基X41aを常法に従い、ホルミル基に変換することにより、化合物[IV−1−2]を得ることができる。化合物[IV−1−1]を、低温条件下、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等の単独又は混合溶媒中、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド等の有機金属試薬と反応させ、さらにN,N−ジメチルホルムアミドと反応させることにより、化合物[IV−1−2]を得ることができる。
化合物[IV−1−2]を室温乃至加温条件下、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒中、脱離基X41bを有するヒドラジンと反応させ、さらに、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン等塩基を加えて攪拌することにより、化合物[IV−1−4]を得ることができる。
製法I−1の第1工程と同様の方法で化合物[IV−1−4]から、化合物[IV−1−5]を得ることができる。
製法I−2の第3工程と同様の方法で、化合物[IV−1−5]にグリシン誘導体を縮合することにより、化合物[IV−1−6]を得ることができる。
製法I−2の第4工程と同様の方法で、化合物[IV−1−6]のR41aを脱保護することにより、化合物[IV−1−7]を得ることができる。
製法I−1の第7工程と同様の方法で、化合物[IV−1−7]のカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、化合物[IV−1−8]を得ることができる。
なお、本製法ではR1が水素原子の場合の製造方法について記載した。R1が前述の置換基であって、水素原子以外のものの場合は、第1工程において、N,N−ジメチルホルムアミドに代えて、所望の置換基で置換された、N,N−ジメチルホルムアミドを用い、第2工程以降は本製造方法に記載の方法と同様の方法で行えばよい。
{[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-7-ヒドロキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニル]アミノ}酢酸 塩酸塩の製造
−ジクロロピリジンを滴下した。ドライアイス/ヘキサンバス冷却下さらに1時間攪拌した後、−60℃以上の温度にならないようにしながら温度上昇が止まるまで、二酸化炭素を吹き付けた。ドライアイス/ヘキサンバス冷却下、二酸化炭素をさらに30分吹き付けた後、4N塩酸(1000ml)を滴下した。水層を酢酸エチルで2回(各1000ml、500ml)抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンでスラリーすることにより、上記スキームに記載の化合物(243g、96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.74 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.6 Hz), 14.53 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 7.31 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.2 Hz).
を得た。合わせて上記スキームに記載の化合物334g(83%収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 5.17 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.32-7.42 (5H, m), 8.24 (1H, d, J = 6.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 3.98 (2H, br s), 5.09 (2H, s), 6.32 (1H, d, J= 5.6 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.96 (1H, br s), 8.08 (1H, d, J = 5.6 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.49 (9H, s), 5.36 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32-7.50 (5H, m), 8.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.13 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (9H, s), 5.28 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 8.29 (1H, s), 8.50 (1H, d, J= 7.6 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.46 (9H, s), 5.39 (2H, s), 7.33-7.51 (5H, m), 7.87 (1H, s), 8.43 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (9H, s), 5.33 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 8.04 (1H, dd, J= 6.7, 2.1 Hz), 8.11-8.15 (1H, m), 8.31 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.51 (2H, s), 7.34-7.38 (1H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 10.5, 8.9 Hz), 8.40-8.48 (2H, m), 8.48 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.35 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.47 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.32-7.43 (4H, m), 7.54 (2H, d, J =
7.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 8.10-8.14 (1H, m), 8.31 (1H, s), 9.72 (1H, t, J = 4.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.30 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.87 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J= 9.7, 8.9 Hz), 8.16-8.20 (1H, m), 8.24 (1H, dd, J = 6.9, 2.4 Hz), 8.26 (1H, s), 10.15 (1H, t, J = 5.2 Hz), 14.13 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ:4.24 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.30 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J = 10.5, 9.3 Hz), 8.36-8.40 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.60 (1H, s), 9.97 (1H, br s), 14.38 (1H, br s).
また、得られた化合物を、常法に従い、塩酸塩とすることで実施例1の化合物とした。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.25 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 8.34-8.43 (m, 1H), 8.43-8.51 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.99 (t, 1H, J = 5.6 Hz).
[(7-ヒドロキシ-5-フェネチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニル)アミノ]酢酸 塩酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.48 (9H, s), 5.42 (2H, s), 7.36 (1H, tt, J = 7.1, 1.8 Hz),7.40-7.45 (2H, m), 7.48 (2H, dt, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.51-7.58 (3H, m), 7.72 (2H,dd, J= 7.7, 1.6 Hz), 7.78 (1H, s), 8.49 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.38 (6H, s), 5.48 (2H, s), 7.37 (1H, tt, J = 7.2, 1.7 Hz),7.41-7.45 (2H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.53-7.62 (3H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 7.86
(1H, s), 8.67 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.44 (2H, s), 7.34 (1H, tt, J= 7.2, 1.7 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.52-7.58 (5H, m), 7.71-7.74 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.18 (1H, t,J= 5.8 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.12 (2H, t, J= 7.8 Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.82 (1H, s), 7.18-7.32 (5H, m), 8.58 (1H, s), 9.87 (1H, t, J = 5.6 Hz), 14.12 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.12 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.21 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 6.81 (s, 1H), 7.14-7.33 (m, 5H), 8.60 (s, 1H), 9.85 (t, 1H, J= 5.6 Hz).
[(5-ブチル-7-ヒドロキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニル)アミノ]酢酸
塩酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (t, 3H, J = 7.7 Hz), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.71-1.81 (m, 2H), 3.11 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 5.38 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.32-7.51 (m, 5H), 8.39 (s, 1H).
ル基の保護基を脱保護し、カルボン酸体をメタンスルホン酸(290モル%)との混合物(69.8g、80%)として得た。この混合物から、工程2−3と同様の方法で処理することにより、上記スキームに記載の化合物をメタンスルホン酸(50モル%)との混合物(42.8g、99%)として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (t, 3H, J = 7.7 Hz), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.34 (s, 1.5H), 3.14 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 5.47 (s, 2H), 7.32-7.45 (m, 4H),7.48-7.53 (m, 2H), 8.73 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.31 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 3.11 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 5.41 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.29-7.55 (m, 5H), 8.28 (s, 1H), 9.77 (t, 1H, J = 5.2 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.22 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 6.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 14.14 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.20 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.84 (br s, 1H), 14.26 (br s, 1H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.21 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 6.86 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.83 (t, 1H, J = 5.6 Hz).
[(5,6-ジエチル-7-ヒドロキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニル)アミノ]酢酸 塩酸塩の製造
(40ml)の混合液に注いだ。この混合物に亜硫酸ナトリウム(1.7g)を加えた後、混合物を分層した。有機層を減圧濃縮して得られる残渣を水層と合わせ、混合物を酢酸エチルで2回抽出をした。有機層を飽和食塩水(70ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別し、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物をヘプタン/クロロホルムから再結晶することにより上記スキームに記載の化合物(0.295g、4%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.50 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 5.22 (s, 2H), 7.36-7.56 (m, 5H), 8.33 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 4.50 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.09 (s, 2H), 5.73 (dd, 1H, J= 17.7, 1.4 Hz), 5.76 (dd, 1H, J= 11.5, 1.4 Hz), 6.05 (dd, 1H, J=11.5, 1.4 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 17.7, 11.7 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 17.7, 1.2Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 17.7, 11.5 Hz), 7.35-7.44 (m, 5H), 8.37 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.36 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.25 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 4.64 (q, 2H,J = 7.3 Hz), 8.26 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.15 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.72 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.20 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 4.21 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 8.52 (s, 1H), 9.95 (t, 1H, J = 5.6 Hz).
[(7-ヒドロキシ-6-フェネチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニル)アミノ]酢酸 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.51 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 7.36-7.56 (m, 5H), 8.31 (s, 1H), 8.99 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.54 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 5.17 (s, 2H), 7.13 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 7.29-7.45 (m, 11H), 8.34 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.00 (s, 4H), 4.66 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.16-7.31 (m, 5H), 8.20 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.93 (s, 4H), 4.22 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.19 (tt, 1H, J = 7.1, 1.8 Hz), 7.23-7.31 (m, 4H), 8.50 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
[(5-ブチル-6-クロロ-7-ヒドロキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニル)アミノ]酢酸 塩酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.37-1.47 (2H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 3.32-3.37 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.19 (2H, s), 7.37-7.52 (5H, m), 8.57 (1H, s).
温で3時間攪拌した。この反応混合物にクロロホルムを加えて減圧濃縮した。濃縮残渣に4N塩酸−酢酸エチル(1ml)を加えて攪拌した。さらにヘキサン(3ml)を加えて攪拌し、固体をろ取することにより上記スキームに記載の化合物(50mg、83%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.37-1.45 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 3.17 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.69 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.36-1.47 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 2H), 4.15 (d, 2H, J = 2.8 Hz), 8.74 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H).
[(7-ヒドロキシ-2-メチル-5-フェネチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニ
ル)アミノ]酢酸 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.11 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.36-7.46 (m, 5H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (s, 9H), 5.11 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (s, 9H), 5.21 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.30-7.44 (m, 8H), 7.56 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 16.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (s, 9H), 3.02 (br s, 4H), 5.05 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.16-7.41 (m, 10H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H), 2.92 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 4.05 (br s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 7.16-7.43 (m, 10H), 8.10 (s, 1H).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.51 (9H, s), 2.93 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.16 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.14-7.48 (10H, m).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.49 (9H, s), 2.52 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.7 Hz), 5.16 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.15-7.19 (3H, m), 7.24-7.28 (2H,m), 7.32-7.44 (5H, m).
本工程で得られた化合物を、実施例1の工程1−10から工程1−12と同様の方法で処理し、得られた化合物を常法を用いて塩酸塩とすることにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.52 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.35 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.19 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.69 (s, 1H), 7.18-7.31 (m, 5H), 9.81 (t, 1H, J= 5.5 Hz).
{[8-(3,3-ジメチル-ブチル)-6-ヒドロキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボ
ニル]アミノ}酢酸 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00 (6H, s), 5.92 (2H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99 (6H, s), 5.15 (2H, s), 5.89 (2H, s), 7.37-7.48 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.31 (1H, d, J= 2.8 Hz).
出した固体をろ取し、一晩減圧乾燥した。この粗生成物(49g)を2−プロパノール(120ml)でスラリーし、上記スキームに記載の化合物(34.3g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.60 (2H, br s), 5.00 (2H, s), 7.31-7.40 (5H, m), 7.41 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.09 (s, 2H), 7.36-7.45 (m, 5H), 7.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.29 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.33 (s, 2H), 7.31-7.49 (m, 5H), 8.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.53 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 5.21 (s, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
記スキームに記載の化合物(62mg、94%)を得た。
本工程で得られた化合物から、実施例4の工程4−4と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H-NMR δ: 0.98 (s, 9H), 1.57-1.66 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 2H), 4.25 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 7.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.42 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 13.28 (s, 1H).
[(7-ヒドロキシ-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニル)アミノ]酢酸の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (9H, s), 8.39 (1H, s), 12.77 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (9H, s), 5.21 (2H, s), 7.19-7.21 (2H, m), 7.37-7.46 (3H,m), 7.76 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 1.48 (9H, s), 4.05 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.24 (2H, s), 6.27 (1H, s), 7.14 (2H, t, J = 4.1 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.47 (1H, s), 11.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 11.83 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (9H, s), 1.48 (9H, s), 4.06 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.30 (2H, s), 6.16 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.28-7.40 (6H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 11.79 (1H, s), 11.85 (1H, t, J = 5.4 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.49 (9H, s), 4.15 (2H, s), 7.06-7.29 (8H, m), 10.40 (1H, s), 10.95 (1H, s).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.49 (9H, s), 4.04 (2H, s), 7.36-7.47 (5H, m), 7.57 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.06 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.39-7.46 (3H, m), 7.60 (2H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 8.39 (1H, s), 8.86 (1H, s), 10.50 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.59 (1H, s), 13.75 (1H, s).
[(7-ヒドロキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニル)アミノ]酢酸 塩酸塩
の製造
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.60 (s, 2H), 7.35-7.55 (m, 5H), 7.69 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 9.03 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 9.48 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (s, 9H), 4.23 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.35 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.26-7.51 (m, 5H), 8.10 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.67 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.07 (s, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.99 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
[(6-ヒドロキシ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニル)アミノ]酢酸の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.09 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H, J = 8.1, 3.2 Hz), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.40-7.41 (m, 4H), 8.13 (d, 1H, J= 3.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.21 (s, 2H), 7.35-7.45 (m, 6H), 7.95 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 9.99 (s, 1H).
。さらに、テトラヒドロフラン(6ml)を加えた。分層後、水層を酢酸エチル(5ml)で2回抽出し、続いて有機層を合わせて飽和食塩水(10ml)で洗浄した。この有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた固体をジイソプロピルエーテルでスラリーすることにより、上記スキームに記載の化合物(566mg、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.12 (s, 2H), 7.11 (dd, 1H, J = 9.7, 2.0 Hz), 7.36-7.47 (m, 5H), 7.61 (dd, 1H, J = 9.7, 0.8 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
スを加え、攪拌しながら1時間かけて室温に昇温した。昇温後、メタノール(2ml)を加え、反応液を減圧濃縮することにより、上記スキームに記載の化合物を粗生成物として得た。これをこのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (s, 3H), 4.38 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 5.32 (s, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J= 9.7 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.83 (s, 3H), 4.37 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 8.12 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 13.56 (s, 1H).
得られた化合物を、既出の方法により、カルボキシル基の脱保護を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.28 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 8.39 (s, 1H), 10.36 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 13.82 (s, 1H).
[(7-ヒドロキシ-5-フェネチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニル)アミノ]酢酸の製造
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.80 (s, 3H), 4.92 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 10.29 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
し、二次晶とした。一次晶と二次晶合わせて上記スキームに記載の化合物(21g、59%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.84 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.16 (br s, 2H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.92 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 10.12
(d, 1H, J = 9.5 Hz), 10.83 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.99 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).
酸カリウム(1.7g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1:1)(0.083g)、シクロペンチルメチルエーテル(6.0ml)及び水(0.15ml)を混合し、50℃で6時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、有機層を3%ジエチレントリアミン水溶液(10
ml)で2回、飽和食塩水(5ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムおよび金属除去用シリカゲル(1g)を加えて室温で1時間攪拌した後、シリカゲル(1g)を敷き詰めたキリヤマロートでろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより上記スキームに記載の化合物(1.87g)の粗精製物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.48 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 4.08 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 5H), 8.42 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.13 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.23-7.31 (m, 5H), 8.65 (s, 1H), 14.19 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.18 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.48 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 3.81 (s, 3H), 4.34 (d, 2H, J= 5.2 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.15-7.33 (m, 5H), 8.42 (s, 1H) , 9.90 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.99-3.11 (m, 4H), 3.58 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 6.01 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 5H), 7.86 (s, 1H), 11.23 (t, 1H, J= 4.4 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.12 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.40 (t, 3H, J= 7.9 Hz), 4.22 (d,
2H, J = 5.2 Hz), 6.79 (s, 1H), 7.21-7.29 (m, 5H), 8.58 (s, 1H), 9.84 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 12.97 (s, 1H), 14.22 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.12 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.40 (t, 3H, J= 7.9 Hz), 4.22 (d,
2H, J = 5.2 Hz), 6.79 (s, 1H), 7.21-7.29 (m, 5H), 8.58 (s, 1H), 9.84 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 12.97 (s, 1H), 14.22 (s, 1H).
[(5-ブチル-7-ヒドロキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニル)アミノ]酢酸の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 3.18 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.08 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 3.21 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.15 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (t, 4H, J = 7.3 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.80-1.90 (m, 2H), 3.18 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.21 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.72 (t, 1H, J = 4.2 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.20 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.84 (br s, 1H), 14.26 (br s, 1H).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.20 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.84 (br s, 1H), 14.26 (br s, 1H).
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)、3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
害活性及びヒトEPO産生誘導活性の評価方法について説明する。
i)ヒトPHD2の発現・精製
ヒトPHD2の発現は、昆虫細胞(Sf9細胞)にて行った。ヒトPHD2登録配列(NM_022051)の翻訳領域N末端にFLAG−tagを挿入してからpVL1393ベクターに導入し、配列を確認した。該ベクターおよびバキュロウィルスをSf9に共発現し、Sf9にてヒトPHD2発現バキュロウィルスを単離した。このウィルスを用いて、ヒトPHD2発現細胞を調製した。細胞を27℃で72時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解用液を加え、超音波処理(Sonication)により破砕した。ANTI−FLAG M2 Affinity Gel Freezer Safe(SIGMA)を充填したカラムに該細胞溶解液を結合させ、洗浄後、N末端FLAG−tag付加ヒトPHD2を溶出させて回収した。抗FLAG抗体及び抗PHD2抗体を用いたWestern−Blotting法にて、精製物がヒトPHD2酵素であることを確認した。
VBC complex(VHL/Elongin B/Elongin C)の発現は、大腸菌(BL21(DE3))にて行った。ヒトVHL登録配列(NM_000551)の翻訳領域N末端にはGST−fusionを、ヒトElongin B登録配列(NM_207013)の翻訳領域N末端にはFLAG−tagを挿入してからpETDuet−1ベクターに導入し、配列を確認した。ヒトElongin C登録配列(NM_005648)の翻訳領域N末端にはHis−tagを挿入してからpRSFDuet−1ベクターに導入し、配列を確認した。これらの発現ベクターを大腸菌(BL21(DE3))に遺伝子導入後、大腸菌を37℃でIPTG含有培地で培養した。回収した大腸菌を超音波処理(Sonication)により破砕した後、Ni−NTA superflow(QIAGEN)を充填したカラムに結合させ、洗浄後に溶出させて回収した。溶出液をGlutathione Sepharose 4Bを充填したカラムに結合させ、洗浄後に溶出させて回収した。抗GST抗体・抗FLAG抗体及び抗His抗体を用いたWestern−Blotting法にて、精製物がヒトVHL・ヒトElongin
B及びヒトElongin Cであることを確認した。
前記ii)で得たVBC complexを用いて、HIF−1αの配列を基にした19残基のBiotin標識部分ペプチド(HIF−1α−C19)又は同配列でプロリン残基を水酸化させたBiotin標識部分ペプチド(HIF−1α−C19(Hyp))を結合させたStreptavidin Coated Plateに対する結合活性を測定した。検出は抗GST抗体を用いたELISA法にて行い、VBC complexが、水酸化されたHIF−1α部分ペプチドに対してのみ結合することを確認した。
ヒトPHD2酵素活性は、HIF−1αの配列を基にした19残基の部分ペプチドを基質として、ペプチド中に含まれるプロリン残基の水酸化をTR−FRET(Time−Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)法にて測定した。
酵素及び基質は、50μM 硫酸鉄、120mM NaCl、0.1% BSA、0.1mM アスコルビン酸、10μM 2−オキソグルタル酸、0.2mM CHAPSを含む50mM トリス−塩酸緩衝液(pH7.5)で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した。
試験化合物及び基質溶液を96ウェルプレートに添加した。反応は、ヒトPHD2酵素
溶液を反応系に添加(終濃度1nM)することにより開始した。25℃で30分間インキュベーションした後、EDTAを含む停止液を添加し、ユーロピウム(Eu)及びXlentを含むVBC complex溶液を添加・結合させて、水酸化されたプロリン残基の量を時間分解蛍光測定法により定量した。各ウェルの時間分解蛍光を測定し、各ウェルの試験化合物のヒトPHD阻害活性(%)を、酵素無添加ウェル及び試験化合物無添加ウェルの値に基づいて計算した。各化合物のヒトPHD阻害活性を、IC50(μM)又は30μMのときのヒトPHD阻害活性(%)として、以下の表25乃至29に示す。これらの表において、数値のみで表された値はIC50(μM)を示し、%を含めて表された値は30μMのときのヒトPHD阻害活性(%)を示す。
ヒトEPO産生に対する試験化合物の誘導活性は、ヒトから樹立された肝臓由来の細胞株であるHep3B(ATCC)を用いて測定した。
Hep3B細胞は、10%ウシ胎児血清を含むEagle−MEM培地で培養し、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した。
Hep3B細胞を96ウェルプレートにて培養し、24時間後に試験化合物を各濃度で添加した。37℃で24時間インキュベーションした後、培養上清を回収した。培養上清中に産生されたヒトEPO濃度は、ヒトEPO−ELISAキット(StemCell Technologies社製,01630)を用いて、製造業者の説明に従って測定し、試験化合物のヒトEPO産生誘導活性(%)は、この条件で最大に産生された際の値及び試験化合物無添加の値に基づいて計算した。各化合物のヒトEPO産生誘導活性を、EC50(μM)又は30μMのときのヒトEPO産生誘導活性(%)として、以下の表30乃至34に示す。これらの表において、数値のみで表された値はEC50(μM)を示し、%を含めて表された値は30μMのときのヒトEPO産生誘導活性(%)を示す。
このため、本発明化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、EPOの産生低下に起因する各種疾患や病態(障害)の予防若しくは治療に有効な薬剤となり得、貧血の治療に有効に使用することができる。
Claims (40)
- 下記一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物:
[式中、
部分構造式:
は、下記式:
で表される基のいずれかであり;
R1は、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)C6−14アリール基、
(4)C3−8シクロアルキル基、
(5)C6−14アリール−C1−6アルキル基、又は、
(6)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基であり;
R2は、
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基、
(3)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基、
(4)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
(5)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC3−8シクロアルケニル基、
(6)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基(ここで、該ヘテロアリールは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる1乃至6個のヘテロ原子を有する)、
(7)C6−14アリール−C1−6アルキル基(該C6−14アリールは、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)、又は、
(8)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基(該C3−8シクロアルキルは、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)であり;
R3は、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基、
(4)C6−14アリール基、
(5)C3−8シクロアルキル基、又は、
(6)C6−14アリール−C1−6アルキル基であり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、又は、
(2)C1−6アルキル基である。
グループB:
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C3−8シクロアルキル基、
(d)シアノ基、及び
(e)ハロ−C1−6アルキル基。]。 - R4及びR5がともに水素原子である、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- R3が水素原子である、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- R1が水素原子である、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- R2が
(1)C1−10アルキル基、
(2)前記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基、
(3)C6−14アリール−C1−6アルキル基(該C6−14アリールは、前記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)、又は、
(4)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基(該C3−8シクロアルキルは、前記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)
である、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 - R4及びR5がともに水素原子である、請求項2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- R3が水素原子である、請求項10に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- R1が水素原子である、請求項11に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- R2が
(1)C1−10アルキル基、又は、
(2)C6−14アリール−C1−6アルキル基(該C6−14アリールは、前記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)
である、請求項12に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 - 下記一般式[I−1]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物:
[式中、
部分構造式:
は、下記式:
で表される基のいずれかであり;
R11は、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)フェニル基、
(4)C3−8シクロアルキル基、
(5)フェニル−C1−6アルキル基、又は、
(6)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基であり;
R21は、
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基、
(3)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいフェニル基、
(4)C3−8シクロアルキル基、
(5)C3−8シクロアルケニル基、
(6)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいチエニル基、
(7)フェニル−C1−6アルキル基(該フェニルは、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい)、又は、
(8)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル基であり;
R31は、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基、
(4)フェニル基、
(5)C3−8シクロアルキル基、又は、
(6)フェニル−C1−6アルキル基であり;
R41及びR51は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、又は、
(2)C1−6アルキル基である。
グループB:
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C3−8シクロアルキル基、
(d)シアノ基、及び
(e)ハロ−C1−6アルキル基。]。 - 請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含有するプロリル水酸化酵素阻害剤。
- 請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含有するエリスロポエチン産生誘導剤。
- 請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含有する貧血治療剤。
- 請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含有する腎性貧血治療剤。
- プロリル水酸化酵素阻害剤を製造するための、請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- エリスロポエチン産生誘導剤を製造するための、請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- 貧血治療剤を製造するための、請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- 腎性貧血治療剤を製造するための、請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- 有効量の請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、プロリル水酸化酵素の阻害方法。
- 有効量の請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、エリスロポエチン産生の誘導方法。
- 有効量の請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、貧血の治療方法。
- 有効量の請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、腎性貧血の治療方法。
- 請求項26に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物を貧血及び腎性貧血より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
- 請求項26に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物を貧血及び腎性貧血より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、キット。
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