TWI485150B - 三唑并吡啶化合物及其作為脯胺醯基羥化酶抑制劑或紅血球生成素生產誘導劑之作用 - Google Patents

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Masahiro Yokota
Masakazu Terashita
Dai Motoda
Kazuhito Ueyama
Hiroyuki Abe
Takahiro Hotta
Takashi Ito
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Description

三唑并吡啶化合物及其作為脯胺醯基羥化酶抑制劑或紅血球生成素生產誘導劑之作用
本發明係關於具有脯胺醯基羥化酶(後文亦稱為“PHD”)抑制作用及紅血球生成素(後文亦稱為“EPO”)生產誘導能力之新穎三唑并吡啶化合物。本發明亦關於脯胺醯基羥化酶抑制劑(後文亦稱為“PHD抑制劑”)及紅血球生成素生產誘導劑(後文亦稱為“EPO生產誘導劑”)，其各自含有該三唑并吡啶化合物。
EPO是促進由165個胺基酸所組成之紅血球之生長的荷爾蒙。EPO主要是在腎臟生產，部分是在肝臟生產，且其產量在低氧條件下增加。
貧血是血中紅血球與血紅素顯示低濃度的情況。其症狀係源自下列者：由於紅血球數目減少所導致的氧氣缺乏、或由於補償該氧氣缺乏而使呼吸速率及心跳速率(cardiac rate)增加所導致的循環動力學變化，且包括“一般生病感覺(general sick feeling)”、“容易疲勞”、“氣促(short breath)”、“心悸”、“頭重感(heaviness of the head)”、“眩暈”、“氣色不佳(bad complexion)”、“肩膀僵硬”、“清早不易醒(difficulty in awakening in the morning)”等。
貧血原因主要分成紅血球之低產量、紅血球之毀壞增加及紅血球之流失增加，且貧血包含：由於骨髓中之造血(hematopoiesis)異常所導致之貧血；由於鐵、維生素B12 或葉酸不足所導致之貧血；事故或手術期間出血；與慢性發炎(自體免疫疾病、惡性腫瘤、慢性傳染病、漿細胞惡液質(plasma cell dyscrasia)等)有關的貧血；與內分泌疾病(甲狀腺功能低下症、自體免疫多腺體症候群、IA型糖尿病、功能不良性子宮出血等)有關的貧血；與慢性心衰竭有關的貧血；與潰瘍有關的貧血；與肝臟疾病有關的貧血；老年貧血；藥物誘發之貧血；腎性貧血(與腎衰竭有關的貧血)；與化學治療有關的貧血；等。
在1989年，美國食品藥物管理局(FDA)核准將基因重組人類EPO製劑應用於腎性貧血、與HIV病患之AZT治療有關的貧血、與癌症病患之化學治療有關的貧血、或用於降低接受手術之病患的輸血量。再者，其應用已擴展到早產兒貧血等。
腎性貧血係使用紅血球生成刺激劑(ESA)來治療。腎性貧血主要係由於在腎臟之腎小管周圍的間隙細胞中之EPO生產降低所導致。極常將基因重組人類紅血球生成素用於補充EPO。基因重組人類紅血球生成素已顯著降低需要定期輸血的病患人數、改善與貧血有關的多種症狀以及大幅幫助改善ADL(日常生活活動)和QOL(生活品質)。另一方面，作為生物製劑，其係相當昂貴且需要相當高的醫療費用。此外，其在血中的半衰期短，故於血液透析病患之透析循環必須每週靜脈投藥2至3次。因此，希望能降低注射頻率以防止醫療事故，且亦能因此減少醫療量及浪費。再者，對於在透析前期之腹膜透析病患及腎衰竭病患而言，仍然需要長期持續一或兩周投藥一次。於此情況下，病患經常僅為了投予基因重組人類紅血球生成素而必須到醫院，造成病患的負擔。
此外，經靜脈注射或皮下注射以在血中延長半衰期的長效型EPO藥劑已藉由加入新穎糖鏈或PEG鏈來修飾EPO而研發。然而，由於僅注射製劑被研發，因此仍希望有能口服投予的ESA，以防止醫療事故並減輕病患的負擔。
再者，預期能口服投予的ESA可應用至更廣範圍的治療，不僅用於腎性貧血，亦能用於由多種原因所引起之貧血。
關於EPO之代表性分子促進轉錄作用，可述及缺氧誘導因子(Hypoxia Inducible Factor)(後文亦稱為“HIF”)。HIF為由具有氧調節的α-次單元及表現結構的β-次單元之雜二聚體所組成的蛋白質，其中，位於α-次單元內之脯胺酸係於氧存在下經脯胺醯基羥化酶(PHD)羥化，而使α-次單位結合至馮希伯-林島氏(von Hippel-Lindau)(VHL)蛋白質並經泛素化(ubiquitinated)。然而，由於α-次單元在低氧情況下無法經由PHD進行羥化作用，因此該α-次單元不會經泛素化而是結合至核內缺氧反應元素(HRE)，以促進出現在HIF下游的EPO之轉錄作用。因此，PHD的活性被抑制，導致阻礙HIF的泛素化作用並導致HIF的安定化作用。因而，增加EPO生產。
預期可經由抑制PHD來安定化HIF而改善的疾病之實例包含缺血性心臟疾病(心絞痛、心肌梗塞等)；缺血性腦血管疾患(腦梗塞、腦栓塞、暫時性腦缺血發作等)；慢性腎衰竭(缺血性腎病變、腎小管間質性疾患等)；糖尿病併發症(糖尿病傷口等)；認知損傷(痴呆、阿滋海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、亨丁頓舞蹈症等(Huntington’s disease))等。
由迄今研究所得之結果已明瞭抑制脯胺醯基羥化酶(PHD)之藥劑可促進紅血球生成素(EPO)之生產，且可有效預防或治療由EPO之生產降低所導致之多種疾病及病變(疾患)，特別是可有效治療貧血。
因此，本發明之目的係提供具有脯胺醯基羥化酶(PHD)抑制作用之藥劑。此外，本發明之目的係提供具有EPO生產誘導能力之藥劑。
本案發明人發現一種具有脯胺醯基羥化酶(PHD)抑制作用及EPO生產誘導能力之化合物，並完成本發明。
更特定言之，本發明係提供下列者。
[1]一種下式[I]所示之化合物(後文亦稱為“本發明之化合物”)、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
其中該部分結構式：
為下式中任一者所示之基團：或R1 為(1)　氫原子、(2) C1-6 烷基、(3) C6-14 芳基、(4) C3-8 環烷基、(5) C6-14 芳基-C1-6 烷基、或(6) C3-8 環烷基-C1-6 烷基；R2 為(1)　氫原子、(2) C1-10 烷基、(3)　視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C6-14 芳基、(4)　視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C3-8 環烷基、(5)　視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C3-8 環烯基、(6)　視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的雜芳基(其中，該雜芳基除了具有碳原子外，復具有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子)、(7) C6-14 芳基-C1-6 烷基(其中，C6-14 芳基係視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)、或(8) C3-8 環烷基-C1-6 烷基(其中，C3-8 環烷基係視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)；R3 為(1)　氫原子、(2)　鹵素原子、(3) C1-6 烷基、(4) C6-14 芳基、(5) C3-8 環烷基、或(6) C6-14 芳基-C1-6 烷基；以及R4 與R5 各自獨立為(1)　氫原子、或(2) C1-6 烷基；群組B：(a)　鹵素原子、(b) C1-6 烷基、(c) C3-8 環烷基、(d)　氰基、以及(e)　鹵-C1-6 烷基。
[2]如上述第[1]項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，該部分結構式：
為下式所示之基團
[3]如上述第[1]項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，該部分結構式：
為下式所示之基團
[4]如上述第[1]項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，該部分結構式：
為下式所示之基團
[5]如上述第[1]項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，該部分結構式：
為下式所示之基團
[6]如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，R4 與R5 兩者皆為氫原子。
[7]如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，R3 為氫原子。
[8]如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，R1 為氫原子。
[9]如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，R2 為(1) C1-10 烷基、(2)　視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C6-14 芳基、(3) C6-14 芳基-C1-6 烷基(其中，C6-14 芳基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)、或(4) C3-8 環烷基-C1-6 烷基(其中，C3-8 環烷基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)。
[10]如上述第[2]項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，R4 與R5 兩者皆為氫原子。
[11]如上述第[10]項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，R3 為氫原子。
[12]如上述第[11]項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，R1 為氫原子。
[13]如上述第[12]項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，其中，R2 為(1) C1-10 烷基、或(2) C6-14 芳基-C1-6 烷基(其中，C6-14 芳基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)。
[14]一種下式[I-1]所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
其中，該部分結構式：
為下式中任一者所示之基團：或R11 為(1)　氫原子、(2) C1-6 烷基、(3)　苯基、(4) C3-8 環烷基、(5)　苯基-C1-6 烷基、或(6) C3-8 環烷基-C1-6 烷基；R21 為(1)　氫原子、(2) C1-10 烷基、(3)　視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的苯基、(4) C3-8 環烷基、(5) C3-8 環烯基、(6)　視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的噻吩基、(7)　苯基-C1-6 烷基(其中，苯基係視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)、或(8) C3-8 環烷基-C1-6 烷基；R31 為(1)　氫原子、(2)　鹵素原子、(3) C1-6 烷基、(4)　苯基、(5) C3-8 環烷基、或(6)　苯基-C1-6 烷基；以及R41 與R51 各自獨立為(1)　氫原子、或(2) C1-6 烷基；群組B：(a)　鹵素原子、(b) C1-6 烷基、(c) C3-8 環烷基、(d)　氰基、以及(e)　鹵-C1-6 烷基。
[15]一種下式所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
[16]一種下式所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
[17]一種下式所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
[18]一種下式所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
[19]一種下式所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
[20]一種下式所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
[21]一種下式所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
[22]一種下式所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
[23]一種下式所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
[24]一種下式所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
[25]一種下式所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
[26]一種醫藥組成物，係包括上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，以及醫藥上可接受之載劑(後文亦稱為“本發明之醫藥組成物”)。
[27]一種脯胺醯基羥化酶抑制劑，係包括上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[28]一種紅血球生成素生產誘導劑，係包括上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[29]一種貧血治療劑，係包括上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[30]一種腎性貧血治療劑，係包括上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[31]一種上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物之用途，係用於製造脯胺醯基羥化酶抑制劑。
[32]一種上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物之用途，係用於製造紅血球生成素生產誘導劑。
[33]一種上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物之用途，係用於製造貧血治療劑。
[34]一種上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物之用途，係用於製造腎性貧血治療劑。
[35]一種抑制脯胺醯基羥化酶之方法，係包括將有效量之上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物投予至哺乳動物。
[36]一種誘導紅血球生成素生產之方法，係包括將有效量之上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物投予至哺乳動物。
[37]一種治療貧血之方法，係包括將有效量之上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物投予至哺乳動物。
[38]一種治療腎性貧血之方法，係包括將有效量之上述第[1]至[25]項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物投予至哺乳動物。
[39]一種商業包裝，係包括上述第[26]項之醫藥組成物以及與其相關之書面文件，該書面文件說明該醫藥組成物可以或應該使用於治療或預防選自貧血及腎性貧血之疾病。
[40]一種套組，係包括上述第[26]項之醫藥組成物以及與其相關之書面文件，該書面文件說明該醫藥組成物可以或應該使用於治療或預防選自貧血及腎性貧血之疾病。
 [本發明之具體實施例]
本說明書中所使用之各取代基或各部分(moiety)係定義如下。
“鹵素原子”係氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-10 烷基”係具有1至10個碳數之直鏈或分支鏈烷基，較佳係具有1至7個碳數之直鏈或分支鏈烷基。例如，可述及者為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第三戊基、1-乙基丙基、新戊基、己基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基戊基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
“C1-6 烷基”係具有1至6個碳數之直鏈或分支鏈烷基，較佳係具有1至3個碳數之直鏈或分支鏈烷基。例如，可述及者為上述“C1-10 烷基”所例示且具有1至6個碳數者。
“C1-3 烷基”係具有1至3個碳數之直鏈或分支鏈烷基。例如，可述及者為上述烷基所例示且具有1至3個碳數者。
“C6-14 芳基”係具有6至14個碳數之芳香族烴基。例如，可述及者為苯基、萘基、蒽基、茚基、薁基、茀基、菲基、并環戊二烯基(pentalenyl group)等，較佳為苯基。
“C3-8 環烷基”係具有3至8個(較佳3至5個)碳數之飽和環烷基，且例如可述及者為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
“C3-5 環烷基”係具有3至5個碳數之飽和環烷基。例如，可述及者為上述“C3-8 環烷基”所例示且具有3至5個碳數者。
“C6-14 芳基-C1-6 烷基”係其C6-14 芳基部分為上文所定義之“C6-14 芳基”以及其C1-6 烷基部分為上文所定義之“C1-6 烷基”的C6-14 芳基-C1-6 烷基，較佳係該C1-6 烷基部分為直鏈C1-6 烷基之C6-14 芳基-C1-6 烷基。C6-14 芳基-C1-6 烷基之實例包含苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、茚基甲基、薁基甲基、茀基甲基、菲基甲基、并環戊二烯基甲基等。
“C3-8 環烷基-C1-6 烷基”係其C3-8 環烷基部分為上文所定義之“C3-8 環烷基”及其C1-6 烷基部分為上文所定義之“C1-6 烷基”的C3-8 環烷基-C1-6 烷基。其實例包含環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丙基丁基、環丙基戊基、環丙基己基、環丁基甲基、環丁基乙基、環丁基丙基、環丁基丁基、環丁基戊基、環丁基己基、環戊基甲基、環戊基乙基、環戊基丙基、環戊基丁基、環戊基戊基、環戊基己基、環己基甲基、環己基乙基、環己基丙基、環己基丁基、環己基戊基、環己基己基、環庚基甲基、環庚基乙基、環庚基丙基、環庚基丁基、環庚基戊基、環庚基己基、環辛基甲基、環辛基乙基、環辛基丙基、環辛基丁基、環辛基戊基、環辛基己基等。
“C3-8 環烯基”係具有3至8個碳數且包含至少1個，較佳為1個或2個雙鍵之環烯基。例如，可述及者為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基(2,4-環己二烯-1-基、2,5-環己二烯-1-基等)、環庚烯基、環辛烯基等。
“雜芳基”係除了具有碳原子外，復具有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子作為環構成原子之芳香族雜環，其中，該環構成原子之數目為3至14個，包含單環及稠合環。
“單環雜芳基”較佳係具有1至4個雜原子之單環雜芳基，且例如可述及者為噻吩基(諸如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、呋喃基(諸如呋喃-2-基、呋喃-3-基等)、吡咯基(諸如2-二氫吡咯-1-基、3-二氫吡咯-3-基等)、唑基(諸如唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基等)、異唑基(諸如異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基等)、噻唑基(諸如噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基等)、異噻唑基(諸如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基等)、咪唑基(諸如咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基等)、吡唑基(諸如吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、2H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基等)、二唑基(諸如1,3,4-二唑-2-基、1,2,3-二唑-4-基、1,2,3-二唑-5-基、1,2,4-二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基、1,2,5-二唑-3-基等)、噻二唑基(諸如1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基等)、三唑基(諸如1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,3,4-三唑-1-基等)、四唑基(諸如四唑-1-基、四唑-2-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基等)、吡啶基(諸如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等)、嘧啶基(諸如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基等)、嗒基(諸如嗒-3-基、嗒-4-基等)、吡基(諸如吡-2-基等)、三基(諸如1,3,5-三-2-基等)等。
“稠合雜芳基”之實例包含喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、呔基、噌啉基(cinnolinyl)、啶基、吲哚基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、苯并噻唑基、四氫喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并二氧雜環己烯基、茚并噻唑基、四氫苯并噻唑基、5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊并嘧啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、喋啶基、嘌呤基等。
“鹵-C1-6 烷基”係上文所定義之“C1-6 烷基”，其經1至5個相同或不同之鹵素原子取代，且例如可述及者為氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、氯乙基、氟乙基、溴乙基、氯丙基、氟丙基、溴丙基等。
“群組B”包含下列取代基(a)至(e)。
(a)　上文所定義的“鹵素原子”、(b)　上文所定義的“C1-6 烷基”、(c)　上文所定義的“C3-8 環烷基”、(d)　氰基、以及(e)　上文所定義的”鹵-C1-6 烷基”。
“視需要經選自群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C6-14 芳基”係上文所定義之“C6-14 芳基”，其視需要經1至5個相同或不同之取代基取代，且包含未經取代之C6-14 芳基。該等取代基係相同或不同，且選自上文所定義之“群組B”。
“視需要經選自群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C3-8 環烷基”係上文所定義之“C3-8 環烷基”，其視需要經1至5個相同或不同之取代基取代，且包含未經取代之C3-8 環烷基。該等取代基係相同或不同，且選自上文所定義之“群組B”。
“視需要經選自群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C3-8 環烯基”係上文所定義之“C3-8 環烯基”，其視需要經1至5個相同或不同之取代基取代，且包含未經取代之C3-8 環烯基。該等取代基係相同或不同，且選自上文所定義之“群組B”。
“視需要經選自群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的雜芳基”係上文所定義之“雜芳基”，其視需要經1至5個相同或不同之取代基取代，且包含未經取代之雜芳基。該等取代基係相同或不同，且選自上文所定義之“群組B”。
上述式[I]中，較佳之基團係描述於下文。
該部分結構式：
為下式所示之基團或。
關於該部分結構式，較佳為下式所示之基團等
關於該部分結構式，更佳為下式所示之基團
R1 為(1)　氫原子、(2) C1-6 烷基、(3) C6-14 芳基、(4) C3-8 環烷基、(5) C6-14 芳基-C1-6 烷基、或(6) C3-8 環烷基-C1-6 烷基。
R1 較佳為(1)　氫原子、(2) C1-3 烷基(諸如甲基)、(3) C6-14 芳基(諸如苯基)、(4) C3-5 環烷基(諸如環丙基)、(5) C6-14 芳基(諸如苯基)-C1-3 烷基(較佳為直鏈C1-3 烷基，諸如乙基)、(6) C3-8 環烷基(諸如環己基)-C1-3 烷基(諸如乙基)、等。
R1 更佳為氫原子。
R2 為(1)　氫原子、(2) C1-10 烷基、(3)　視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C6-14 芳基、(4)　視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C3-8 環烷基、(5)　視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C3-8 環烯基、(6)　視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的雜芳基(其中，該雜芳基除了具有碳原子外，復具有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子)、(7) C6-14 芳基-C1-6 烷基(其中，C6-14 芳基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)、或(8) C3-8 環烷基-C1-6 烷基(其中，C3-8 環烷基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)。
R2 較佳為(1)　氫原子、(2) C1-10 烷基、(3)　視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C6-14 芳基、(4)C3-8 環烷基(諸如環戊基、環己基、環庚基)、(5)C3-8 環烯基(諸如環己烯基)、(6)視需要經選自上述群組B(諸如(a)鹵素原子(諸如氯原子)、及(b)C1-6 烷基(諸如甲基))之1至5個(諸如1個)相同或不同之取代基取代的雜芳基(較佳為單環雜芳基，諸如噻吩基)(其中，該雜芳基除了具有碳原子外，復具有1至6個(諸如1至4個)選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子(諸如硫原子))、(7)C6-14 芳基-C1-6 烷基(其中，C6-14 芳基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)、或(8)C3-8 環烷基-C1-3 烷基(其中，C3-8 環烷基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)。
R2 更佳為(1)C1-10 烷基(諸如乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、第三戊基、己基、1-乙基丙基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基戊基)、(2)視需要經選自上述群組B(諸如(a)鹵素原子(諸如氯原子、氟原子)、(b)C1-3 烷基(諸如甲基)、(c)C3-5 環烷基(諸如環丙基)、(d)氰基、及(e)鹵-C1-3 烷基(諸如三氟甲基))之1至5個(諸如1至3個)相同或不同之取代基取代的C6-14 芳基(諸如苯基)、(3)C6-14 芳基(諸如苯基)-C1-6 烷基(較佳為直鏈C1-6 烷基，諸如甲基、乙基、丙基)(該C6-14 芳基係視需要經選自上述群組B(諸如(a)鹵素原子(諸如氯原子、氟原子)、(b)C3-8 環烷基(諸如環丙基)、及(c)鹵-C1-3 烷基(諸如三氟甲基))之1至5個(諸如1至3個)相同或不同之取代基取代)、或(4)C3-8 環烷基(諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)-C1-3 烷基(諸如甲基、乙基)(該C3-8 環烷基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)。
R2 又更佳為(1)C1-6 烷基(諸如丁基、戊基、1-乙基丙基)、(2)視需要經選自下列者之1至3個相同或不同之取代基取代的苯基(a)鹵素原子(諸如氯原子、氟原子)、(b)C1-3 烷基(諸如甲基)、(c)C3-5 環烷基(諸如環丙基)、以及(d)鹵-C1-3 烷基(諸如三氟甲基)、(3)苯基乙基、或(4)環戊基乙基。
R2 特佳為丁基、苯基乙基或4-氟-3-三氟甲基苯基。
在本發明之另一具體實施例中，R2 較佳為(1)C1-10 烷基、或(2)C6-14 芳基-C1-6 烷基(其中，C6-14 芳基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)。
R3 為(1)氫原子、(2)　鹵素原子、(3) C1-6 烷基、(4) C6-14 芳基、(5) C3-8 環烷基、或(6) C6-14 芳基-C1-6 烷基。
R3 較佳為(1)　氫原子、(2)　鹵素原子(諸如氯原子)、(3) C1-6 烷基(諸如乙基、戊基)、(4) C6-14 芳基(諸如苯基)、或(5) C6-14 芳基(諸如苯基)-C1-6 烷基(較佳為直鏈C1-6 烷基，諸如乙基)。
R3 更佳為氫原子。
R4 及R5 各自獨立為(1)　氫原子、或(2) C1-6 烷基。
R4 及R5 較佳各自獨立為(1)　氫原子、或(2) C1-3 烷基(諸如甲基)。
R4 及R5 更佳皆為氫原子。
在式[I]中，較佳為下式[Ia]所示之化合物：
其中該部分結構式：
為下式所示之基團或；R1a 為(1)　氫原子、(2) C1-3 烷基(諸如甲基)、(3) C6-14 芳基(諸如苯基)、(4) C3-5 環烷基(諸如環丙基)、(5) C6-14 芳基(諸如苯基)-C1-3 烷基(較佳為直鏈C1-3 烷基，諸如乙基)、或(6) C3-8 環烷基(諸如環己基)-C1-3 烷基(諸如乙基)；R2a 為(1)氫原子、(2)C1-10 烷基、(3)視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C6-14 芳基、(4)C3-8 環烷基(諸如環戊基、環己基、環庚基)、(5)C3-8 環烯基(諸如環己烯基)、(6)視需要經選自上述群組B(諸如(a)鹵素原子(諸如氯原子)、及(b)C1-6 烷基(諸如甲基))之1至5個(諸如1個)相同或不同之取代基取代的雜芳基(較佳為單環雜芳基，諸如噻吩基)(其中，該雜芳基除了具有碳原子外，復具有1至6個(諸如1至4個)選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子(諸如硫原子))、(7)C6-14 芳基-C1-6 烷基(其中，C6-14 芳基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)、或(8)C3-8 環烷基-C1-3 烷基(其中，C3-8 環烷基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)；R3a 為(1)氫原子、(2)鹵素原子(諸如氯原子)、(3)C1-6 烷基(諸如乙基、戊基)、(4)C6-14 芳基(諸如苯基)、或(5)C6-14 芳基(諸如苯基)-C1-6 烷基(較佳為直鏈C1-6 烷基，諸如乙基)；以及R4a 及R5a 各自獨立為(1)氫原子、或(2)C1-3 烷基(諸如甲基)。
關於本發明之化合物，更佳為上述式[Ia]所示化合物，其中：R1a 為氫原子；R2a 為(1)C1-10 烷基(諸如乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、第三戊基、己基、1-乙基丙基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基戊基)、(2)視需要經選自上述群組B(諸如(a)鹵素原子(諸如氯原子、氟原子)、(b)C1-3 烷基(諸如甲基)、(c)C3-5 環烷基(諸如環丙基)、(d)氰基、及(e)鹵-C1-3 烷基(諸如三氟甲基))之1至5個(諸如1至3個)相同或不同之取代基取代的C6-14 芳基(諸如苯基)、(3)C6-14 芳基(諸如苯基)-C1-6 烷基(較佳為直鏈C1-6 烷基，諸如甲基、乙基、丙基)(該C6-14 芳基係視需要經選自上述群組B(諸如(a)鹵素原子(諸如氯原子、氟原子)、(b)C3-8 環烷基(諸如環丙基)、及(c)鹵-C1-6 烷基(諸如三氟甲基))之1至5個(諸如1至3個)相同或不同之取代基取代)、或(4)C3-8 環烷基(諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)-C1-3 烷基(諸如甲基、乙基)(該C3-8 環烷基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)；R3a 為氫原子；以及R4a 及R5a 皆為氫原子。
在本發明之另一具體實施例中，式[I]所示之化合物中，較佳為下式[I-1]所示之化合物：
其中該部分結構式：
為下式中任一者所示之基團或R11 為(1)氫原子、(2)C1-6 烷基(諸如甲基)、(3)苯基、(4)C3-8 環烷基(諸如環丙基)、(5)苯基-C1-6 烷基、或(6) C3-8 環烷基-C1-6 烷基；R21 為(1)　氫原子、(2) C1-10 烷基(諸如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正己基、1-乙基丙基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基戊基)、(3)　視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基(諸如氟原子、氯原子、甲基、氰基、環丙基、三氟甲基)取代的苯基、(4) C3-8 環烷基(諸如環戊基、環己基、環庚基)、(5) C3-8 環烯基(諸如環己烯基)、(6)　視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基(諸如氯原子、甲基)取代的噻吩基、(7)　苯基-C1-6 烷基(諸如苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基)(其中，苯基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基(諸如氟原子、氯原子、環丙基、三氟甲基)取代)、或(8) C3-8 環烷基-C1-6 烷基(諸如環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基)；R31 為(1)　氫原子、(2)　鹵素原子(諸如氯原子)、(3)　C1-6 烷基(諸如乙基、正戊基)、(4)　苯基、(5)　C3-8 環烷基、或(6)　苯基-C1-6 烷基(諸如苯基乙基)；以及R41 及R51 各自獨立為(1)　氫原子、或(2)　C1-6 烷基(諸如甲基)。
在式[I-1]所式之化合物中，較佳之化合物為下述者：其中R11 為(1)　氫原子、(2)　C1-6 烷基(諸如甲基)、(3)　苯基、或(4)　C3-8 環烷基(諸如環丙基)；R21 為(1)　氫原子、(2)　C1-10 烷基(諸如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正己基、1-乙基丙基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基戊基)、(3)　視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基(諸如氟原子、氯原子、甲基、氰基、環丙基、三氟甲基)取代的苯基、(4)　C3-8 環烷基(諸如環戊基、環己基、環庚基)、(5) C3-8 環烯基(諸如環己烯基)、(6)　視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基(諸如氯原子、甲基)取代的噻吩基、(7)　苯基-C1-6 烷基(諸如苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基)(其中，苯基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基(諸如氟原子、氯原子、環丙基、三氟甲基)取代)、或(8) C3-8 環烷基-C1-6 烷基(諸如環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基)；R31 為(1)　氫原子、(2)　鹵素原子(諸如氯原子)、(3) C1-6 烷基(諸如乙基、正戊基)、(4)　苯基、或(6)　苯基-C1-6 烷基(諸如苯基乙基)；R41 及R51 各自獨立為(1)　氫原子、或(2) C1-6 烷基(諸如甲基)，更佳之化合物為下述者：R11 為氫原子、甲基、苯基、或環丙基；R21 為氫原子；乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正己基、1-乙基丙基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基戊基；視需要經選自氟原子、氯原子、甲基、氰基、環丙基及三氟甲基之1至5個相同或不同之取代基取代的苯基；環戊基、環己基、環庚基；環己烯基；視需要經選自氯原子及甲基之1至5個相同或不同之取代基取代的噻吩基；苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基(該苯基係視需要經選自氟原子、氯原子、環丙基及三氟甲基之1至5個相同或不同之取代基取代)；環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、或環己基乙基；R31 為氫原子、氯原子、乙基、正戊基、苯基、或苯基乙基；以及R41 及R51 各自獨立為氫原子或甲基。
關於本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，較佳者為實施例1至122所述之化合物，特佳者為實施例1、2、21、31、40、44、47、52、60、74、79、116、118、119、120、121及122所述之化合物。
式[I]所示之化合物之醫藥上可接受之鹽可為任何鹽，只要其與本發明之化合物形成無毒性之鹽。其實例包含與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與無機鹼形成之鹽、與有機鹼形成之鹽、與胺基酸形成之鹽等。
與無機酸形成之鹽之實例包含與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等形成之鹽。
與有機酸形成之鹽之實例包含與草酸、順丁烯二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽。
與無機鹼形成之鹽之實例包含鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。
與有機鹼形成之鹽之實例包含與甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、伸乙基二胺、參(羥基甲基)甲基胺、二環己基胺、N,N’-二苄基伸乙基二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、膽鹼、辛可寧(cinchonine)、葡甲胺(meglumine)等形成之鹽。
與胺基酸形成之鹽之實例包含與離胺酸、精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。
各鹽可根據已知方法，藉由使式[I]所示之化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或胺基酸反應而獲得。
“溶劑合物”係式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與溶劑分子配位者，且亦包含水合物。關於該溶劑合物，較佳為醫藥上可接受之溶劑合物，且包含，例如，式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之水合物、乙醇合物(ethanolate)、二甲基亞碸合物(dimethylsulfoxidate)等。其具體實例包含式[I]所示之化合物之半水合物、單水合物、二水合物及單乙醇合物；式[I]所示之化合物之鈉鹽的單水合物、式[I]所示之化合物之二氫氯酸鹽的2/3乙醇合物等。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之溶劑合物可根據本身已知之方法獲得。
此外，式[1]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物具有多種異構物。例如，當存在不對稱碳原子時，則存在E型和Z型之幾何異構物，而基於上述則存在鏡像異構物和非鏡像異構物之立體異構物，且當存在軸向手性(axialchirality)時，則存在以此為基礎之立體異構物。再者，亦可存在互變異構物。因此，本發明涵蓋了所有的這些異構物以及其混合物。
另外，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物可經同位素(諸如3 H、14 C、35 S等)標記。
關於式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，較佳者為實質上分別經純化之式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。更佳者為分別經純化而具有可用作醫藥產品之純度的式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
在本發明中，式[I]所示之化合物之前藥也可作為有用的藥劑。“前藥”為本發明之化合物的衍生物，其具有化學上或代謝上可分解之基團，其於投予至體內後，係藉由諸如於生理條件下水解、溶解或分解而回復成原始化合物，並顯現固有效力。其包括非共價錯合物及鹽。前藥係適用於諸如改善口服投藥之吸收性或標靶至目標部分。
於本發明之化合物中，經改質部分(modifiedmoiety)之實例包括高度反應性官能基，諸如羥基、羧基、胺基等。
羥基-改質基團(modifying group)之具體實例包括乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、棕櫚醯基、苯甲醯基、4-甲基苯甲醯基、二甲基胺甲醯基、二甲基胺基甲基羰基、磺酸基、丙胺醯基、延胡索醯基等。此外，可述及3-羧基苯甲醯基、2-羧乙基羰基等之鈉鹽。
羧基-改質基團之具體實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、三甲基乙醯基氧基甲基、羧甲基、二甲基胺基甲基、1-(乙醯基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(異丙基氧基羰基氧基)乙基、1-(環己基氧基羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-側氧基-1，,-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、苄基、苯基、鄰-甲苯基、N-嗎啉基乙基、N,N-二乙基胺甲醯基甲基、酞基等。
胺基-改質基團之具體實例包括第三丁基、二十二醯基、三甲基乙醯基氧基甲基、丙胺醯基、己基胺甲醯基、戊基胺甲醯基、3-甲基硫基-1-(乙醯基胺基)丙基羰基、1-磺酸基-1-(3-乙氧基-4-羥基苯基)甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氫呋喃基、吡咯啶基甲基等。
“醫藥組成物”之實例包括口服製劑諸如錠劑、膠囊、顆粒、粉末、片劑、糖漿、乳劑、懸浮物等，以及非口服劑諸如外用製劑、栓劑、注射劑、眼藥水、鼻製劑、肺製劑等。
本發明之醫藥組成物係根據醫藥製劑領域已知之方法，藉由將式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與適當量之至少一種醫藥上可接受之載劑等適當地混合而製造。雖然於醫藥組成物中，式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物的含量是隨著劑型、劑量等而改變，但舉例來說，其為整個組成物的0.1至100重量%。
“醫藥上可接受之載劑”之實例包括各種習知用來作為製劑材料的有機或無機載劑物質，舉例來說，用於固體製劑之賦形劑、崩解劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑等，以及用於液體製劑之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。再者，有必要時，可使用諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加劑。
“賦形劑”之實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米澱粉、糊精、微晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代之羥基丙基纖維素、阿拉伯膠等。
“崩解劑”之實例包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、低取代之羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。
“黏合劑”之實例包括羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚維酮(povidone)、結晶纖維素、蔗糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。
“助流劑”之實例包括輕質無水矽酸、硬脂酸鎂等。
“潤滑劑”之實例包括硬酯酸鎂、硬酯酸鈣、滑石等。
“溶劑”之實例包括純化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
“助溶劑”之實例包括丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
“懸浮劑”之實例包括氯化烷基二甲基苄基銨、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素、單硬脂酸甘油酯等。
“等張劑”之實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、D-甘露醇等。
“緩衝劑”之實例包括磷酸氫二鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
“舒緩劑”之實例包括苄醇等。
“防腐劑”之實例包括對羥苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、去氫乙酸鈉、山梨酸等。
“抗氧化劑”之實例包括亞硫酸鈉、抗壞血酸等。
“著色劑”之實例包括食用色素(例如食用色素紅色2號或3號、食用色素黃色4號或5號等)、β-胡蘿蔔素等。
“甜味劑”之實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜等。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物基於對脯胺醯基羥化酶(PHD)之抑制作用，因而具有EPO生產誘導活性，且可用於預防或治療由EPO之生產降低所導致之多種疾病及病變(疾患)。
關於該由EPO之生產降低所導致之多種疾病及病變(疾患)，可述及者為貧血等。
一般而言，貧血包括：由於骨髓中之造血異常所導致之貧血；由於鐵、維生素B12 或葉酸不足所導致之貧血；事故或手術期間出血；與慢性發炎(自體免疫疾病、惡性腫瘤、慢性傳染病、漿細胞惡液質等)有關的貧血；與內分泌疾病(甲狀腺功能低下症、自體免疫多腺體症候群、IA型糖尿病、功能不良性子宮出血等)有關的貧血；與慢性心衰竭有關的貧血；與潰瘍有關的貧血；與肝臟疾病有關的貧血；老年貧血；藥物誘發之貧血；腎性貧血(與腎衰竭有關的貧血)；與化學治療有關的貧血；等。
預期可經由抑制PHD來安定化HIF而改善的疾病之實例包含缺血性心臟疾病(心絞痛、心肌梗塞等)；缺血性腦血管疾患(腦梗塞、腦栓塞、暫時性腦缺血發作等)；慢性腎衰竭(缺血性腎病變、腎小管間質性疾患等)；糖尿病併發症(糖尿病傷口等)；認知損傷(痴呆、阿滋海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症等)等。
本發明之脯胺醯基羥化酶(PHD)抑制劑及EPO生產誘導劑較佳係使用作為貧血之治療劑，更佳係作為腎性貧血之治療劑。
本發明之醫藥組成物可經由口服或非口服方式(例如局部投藥、直腸投藥、靜脈內投藥等)投予至人類以及人類以外之哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔子、貓、犬、豬、牛、馬、羊、猴等)。劑量係隨投藥個體、疾病、症狀、劑型、投藥路徑等而改變。舉例來說，以作為活性成分之本發明之化合物為基準計，成人患者(體重：約60公斤(kg))之每日口服投藥劑量通常在約1毫克(mg)至1公克(g)之範圍內。此量可呈單一部分至數個部分投藥。
由於本發明之化合物或其醫藥上可接受上之鹽或其溶劑合物會抑制PHD並誘導EPO生產，因此其可使用作為貧血之治療劑或預防劑的活性成分。
“抑制PHD”意指專一性地抑制脯胺醯基羥化酶之功能，並消除或減弱其活性。舉例來說，“抑制PHD”意指基於下述實驗例1之條件，專一性地抑制脯胺醯基羥化酶之功能。就“抑制PHD”而言，較佳係意指抑制人類PHD。關於“PHD抑制劑”，較佳者為“人類PHD抑制劑”。
“誘導EPO之生產”意指促進腎臟等中之紅血球生成素的生產。舉例來說，“誘導EPO之生產”係意指基於下述實驗例2之條件，誘導紅血球生成素的生產。就“誘導EPO之生產”而言，較佳係意指“誘導人類EPO之生產”。“EPO生產誘導劑”較佳為“人類EPO生產誘導劑”。
可根據醫藥領域中常用方法將上述式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與一種或複數種其他藥劑(後文中亦稱為伴隨藥物(concomitant drug))組合使用(後文中稱為組合用途)。
上述式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與伴隨藥物之投藥期並不受限，且其等可呈組合製劑形式投藥至投藥個體，或可呈兩種製劑形式同時或以預定間隔投藥。此外，本發明之醫藥組成物與伴隨藥物可呈套組形式作為藥劑使用。伴隨藥物的劑量係相似於其臨床上所使用之劑量，且可根據投藥個體、疾病、症狀、劑型、投藥路徑、投藥時點、組合等適當地選擇。伴隨藥物之投藥形式並無特別限制，其只需與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物組合。
伴隨藥物的實例包括用於治療及/或預防貧血等之藥劑，且本發明之化合物可與其組合使用。
“貧血之治療劑及/或預防劑”之實例包括檸檬酸亞鐵、硫酸鐵等。
至於PHD，可述及PHD2及PHD3。
接著，具體說明本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物的製造方法。然而，本發明之製造方法並不限於此。可適當地更改本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物的製造方法之反應順序。反應可從合理的步驟或取代部分開始。
此外，可在各步驟之間插入適當的取代基轉換(取代基的轉換或進一步改質)步驟。當存在反應性官能基時，可適當進行保護及去保護。再者，為了促進反應進行，可適當地使用除了例示性試劑以外之試劑。此外，未說明製造方法之起始化合物係市售可得者或可經由已知合成反應之組合而輕易地製備。
於各步驟中所得之化合物可經由習知方法諸如蒸餾、再結晶、管柱層析法等而純化。在某些例子中，化合物可不需經單離及純化而用於下個步驟。
在下列製造方法中，“室溫”意指1至40℃。
製造方法I-1
其中，R11a 及R11c 各自為羧基保護基諸如甲基、乙基、苄基、第三丁基等，R11b 為羥基保護基諸如乙醯基、苄基、甲基、乙基、異丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等，X11a 及X11b 各自為鹵素原子諸如氯原子、溴原子、碘原子、氟原子等、離去基諸如對甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等。
步驟1
化合物[I-1-2]可根據習知方法經由使化合物[I-1-1]進行金屬化並使用二氧化碳引入羧基而獲得。金屬化係經由與有機金屬試劑(諸如正丁基鋰、第二丁基鋰、二異丙胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鉀、胺化鋰、胺化鈉等)在低溫條件下於單獨之己烷、苯、甲苯、四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二烷等或其混合溶劑中反應而進行，接著再與二氧化碳反應，以獲得化合物[I-1-2]。
步驟2
化合物[I-1-3]可根據習知方法經由將保護基引入化合物[I-1-2]之羧基而獲得。舉例來說，當該保護基為第三丁基時，化合物[I-1-3]可經由在低溫至加熱條件下，於酸(諸如對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等)存在下，在單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等或其混合溶劑中，使化合物[I-1-2]與2,2,2-三氯乙亞胺酸第三丁基酯反應而獲得。
步驟3
化合物[I-1-4]可根據習知方法經由將經R11b 所示之保護基保護之羥基引入化合物[I-1-3]而獲得。舉例來說，當引入經苄基保護之羥基時，化合物[I-1-3]係與苄基醇在低溫至加熱條件下，於鹼(諸如三乙基胺、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫化鈉、正丁基鋰、二異丙胺化鋰等)存在下，在單獨之己烷、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯等或其混合溶劑中反應，因而可獲得化合物[I-1-4]。
步驟4
化合物[I-1-5]可經由使化合物[I-1-4]與肼單水合物在低溫至加熱條件下，於單獨之氯仿、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水等或其混合溶劑中反應而獲得。
步驟5
化合物[I-1-6]可經由使化合物[I-1-5]與原酸酯化合物(諸如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等)或甲酸在低溫至加熱條件下，於酸(諸如對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸等)存在下，在單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等或其混合溶劑中或在無溶劑之情況下反應而獲得。
步驟6
化合物[I-1-7]可經由在室溫至加熱條件下，於鹼(諸如氫氧化鈉、嗎啉、哌啶、吡咯啶等)存在下，在單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈等或其混合溶劑中，使化合物[I-1-6]進行內環重排反應而獲得。
步驟7
化合物[I-1-8]可根據習知方法經由移除化合物[I-1-7]之羧基保護基而獲得。舉例來說,當R11a 為第三丁基時，化合物[I-1-8]可經由使化合物[I-1-7]與酸(諸如對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等)在低溫至加熱條件下，於單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、水等或其混合溶劑中反應而獲得。當R11a 為甲基、乙基或第三丁基時，化合物[I-1-8]可經由在低溫至加熱條件下，於鹼(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰等)存在下,在水及溶劑(諸如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等)之混合溶劑中水解化合物[I-1-7]而獲得。
步驟8
化合物[I-1-9]可根據習知方法經由將保護基引入化合物[I-1-8]之羧基而獲得。舉例來說，當保護基為乙基時，化合物[I-1-9]可經由在低溫至加熱條件下，於單獨之氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等或其混合溶劑中，使化合物[I-1-8]與N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛反應而獲得。
可省略步驟7與步驟8。在此例中，R11a =R11c 。
步驟9
化合物[I-1-10]可根據習知方法經由將離去基引入化合物[I-1-9]之吡啶環上而獲得。可獲得經雙取代之化合物[I-1-11]。當離去基為碘原子時，化合物[I-1-10]及化合物[1-1-11]可經由在低溫條件下，於單獨之己烷、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、二乙基醚、1,4-二烷、四氫呋喃等或其混合溶劑中，使化合物[I-1-9]與有機金屬試劑(諸如正丁基鋰、第二丁基鋰、二異丙胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鉀、胺化鋰、胺化鈉等)反應以進行金屬化，接著再與碘反應而獲得。
製造方法I-2
其中，R12a 為羧基保護基諸如甲基、乙基、苄基、第三丁基等，以及其他符號係如上文所定義。即使[1-2-1]至[1-2-4]之R2 與所定義之取代基不同，但只要最後可經由適當之取代基轉換而獲得所定義之取代基，則皆可使用。
步驟1
化合物[I-2-1]可根據習知方法經由將取代基R2 或其前驅物引入化合物[I-1-10]而獲得。舉例來說，當R2 為丁基時，化合物[I-2-1]可經由在室溫至加熱條件下，於鈀催化劑(諸如[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物、肆(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、乙酸鈀-三苯基膦等)及鹼(諸如乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、磷酸氫二鈉、碳酸銫等)存在下，若有需要加入銀鹽(諸如碳酸銀、硝酸銀、氧化銀(I)等)，在單獨之己烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷、甲苯、水等或其混合溶劑中，使化合物[I-1-10]與丁基硼酸反應而獲得。
步驟2
化合物[I-2-2]可經由使用與製造方法I-1之步驟7相同之方式移除化合物[I-2-1]之羧基保護基而獲得。
步驟3
化合物[I-2-3]可根據習知方法經由使化合物[I-2-2]與H2 NC(R4 )(R5 )COOR12a 所示之甘胺酸衍生物縮合而獲得。舉例來說，化合物[I-2-3]可經由在低溫至加熱條件下，於縮合劑(諸如二環己基碳二亞胺、1,1’-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺或其鹽、二苯基磷醯基疊氮化物等)存在下，且若有需要於N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑、二甲基胺基吡啶等存在下，以及若有需要，加入鹼諸如碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、三乙基胺、二異丙基乙基胺、嗎啉、吡啶等，於溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等之中，使化合物[I-2-2]與H2 NC(R4 )(R5 )COOR12a 所示之甘胺酸衍生物縮合而獲得。
步驟4
化合物[I-2-4]可根據習知方法經由移除化合物[I-2-3]之羥基-保護基R11b 而獲得。舉例來說，當R11b 為苄基時，化合物[I-2-4]可經由在室溫至加熱條件下，於氫氣氛圍以及常壓至加壓條件下，在催化劑(諸如鈀碳、氫氧化鈀、氫化鉑、鉑碳、雷氏鎳(Raney-nickel)等)存在下，於單獨之己烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙酸乙酯、乙酸、水等或其混合溶劑中，使化合物[I-2-3]進行氫化反應而獲得。
步驟5
化合物[I-2-5]可經由使用與製造方法I-1之步驟7相同之方式移除化合物[I-2-4]之羧基保護基而獲得。
製造方法I-3
其中，即使[I-3-1]及[I-3-2]之R2 及R3 與所定義之取代基不同，但只要最後可經由適當之取代基轉換而獲得所定義之取代基，則皆可使用；以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物[I-3-1]可經由使用與製造方法I-2之步驟1相同之方式，將取代基R2 及R3 或其前驅物引入化合物[I-1-11]而獲得。舉例來說，當引入烯基作為R2 及R3 之前驅物時，化合物[I-3-1]可經由使用與製造方法I-2之步驟1相同之方式，使化合物[I-1-11]與烯基硼酸反應而獲得。
步驟2
化合物[I-3-2]可經由使用與製造方法I-2之步驟4相同之方式進行化合物[I-3-1]之R11b 之去保護而獲得。
步驟3
化合物[I-3-3]可經由使化合物[I-3-2]與H2 NC(R4 )(R5 )COOH所示之甘胺酸衍生物反應而獲得。舉例來說，化合物[I-3-3]可經由在室溫至加熱條件下，於單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水等或其混合溶劑中，使化合物[I-3-2]與甘胺酸衍生物之鈉鹽反應而獲得。
製造方法I-4
其中，即使[I-4-2]及[I-4-3]之R3 與所定義之取代基不同，但只要最後可經由適當之取代基轉換而獲得所定義之取代基，則皆可使用；以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物[I-4-1]可經由在低溫至加熱條件下，於鈀催化劑(諸如[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物、肆(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、乙酸鈀-三苯基膦等)及還原劑(諸如氫化三正丁基錫等)存在下，在單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、四氫呋喃、二乙基醚、乙腈、水等或其混合溶劑中攪拌化合物[I-1-11]而獲得。
步驟2
化合物[I-4-2]可經由使用與製造方法I-2之步驟1相同之方式，以R3 或其前驅物取代化合物[I-4-1]之X11b 而獲得。
步驟3
化合物[I-4-3]可經由使用與製造方法I-2之步驟4相同之方式進行化合物[I-4-2]之R11b 之去保護而獲得。
步驟4
化合物[I-4-4]可經由使用與製造方法I-3之步驟3相同之方式，使化合物[I-4-3]與H2 NC(R4 )(R5 )COOH所示之甘胺酸衍生物或其具有金屬物質(metal species)之鹽反應而獲得。
製造方法I-5
其中，各符號係如上文所定義。
步驟1
化合物[I-5-1]可根據習知方法經由將取代基R3 引入化合物[I-1-10]而獲得。舉例來說，當R3 為氯基時，化合物[I-5-1]可經由在低溫條件下，於有機金屬試劑(諸如正丁基鋰、六甲基二矽胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀、二異丙胺化鋰、第三丁醇化物等)存在下，在單獨之己烷、苯、甲苯、四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二烷等或其混合溶劑中，使化合物[I-1-10]與氯化劑(諸如六氯乙烷等)反應而獲得。
步驟2
化合物[I-5-2]可經由使用與製造方法I-2之步驟1相同之方式，將化合物[I-5-1]之X11b 取代基以取代基R2 或其前驅物取代而獲得。
步驟3
化合物[I-5-3]可經由使用與製造方法I-2之步驟4相同之方式進行化合物[I-5-2]之R11b 之去保護而獲得。
步驟4
化合物[I-5-4]可經由使用與製造方法I-3之步驟3相同之方式，使化合物[I-5-3]與H2 NC(R4 )(R5 )COOH所示之甘胺酸衍生物或其具有金屬物質之鹽反應而獲得。
製造方法I-6
其中，R16a 為羥基保護基諸如乙醯基、苄基、甲基、乙基、異丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等，R16b 及R16c 各自為羧基保護基諸如甲基、乙基、苄基、第三丁基等，X16a 為鹵素原子諸如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等、或離去基諸如對甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等，以及其他符號係如上文所定義。即使[1-6-4]至[1-6-10]之R2 與所定義之取代基不同，但只要最後可經由適當之取代基轉換而獲得所定義之取代基，則皆可使用。
步驟1
化合物[I-6-2]可經由使用與製造方法I-1之步驟3相同之方式，將經保護基R16a 保護之羥基引入化合物[I-6-1]而獲得。
步驟2
化合物[I-6-3]可經由使用與製造方法I-1之步驟1相同之方式，將經保護基R16b 保護之羧基引入化合物[I-6-2]而獲得。
步驟3
化合物[I-6-4]可經由使用與製造方法I-2之步驟1相同之方式，將取代基R2 或其前驅物引入化合物[I-6-3]而獲得。
步驟4
化合物[I-6-5]可經由使用與製造方法I-1之步驟4相同之方式自化合物[I-6-4]獲得。
步驟5
化合物[I-6-6]可經由使用與製造方法I-1之步驟5相同之方式自化合物[I-6-5]獲得。
步驟6
化合物[I-6-7]可經由使用與製造方法I-1之步驟6相同之方式自化合物[I-6-6]獲得。
步驟7
化合物[I-6-8]可經由使用與製造方法I-1之步驟7相同之方式移除化合物[I-6-7]之羧基保護基而獲得。
步驟8
化合物[I-6-9]可經由使用與製造方法I-2之步驟3相同之方式，使化合物[I-6-8]與H2 NC(R4 )(R5 )COOR16c 所示之甘胺酸衍生物縮合而獲得。
步驟9
化合物[I-6-10]可經由使用與製造方法I-2之步驟4相同之方式移除化合物[I-6-9]之羥基保護基R16a 而獲得。
步驟10
化合物[I-6-11]可經由使用與製造方法I-1之步驟7相同之方式移除化合物[I-6-10]之羧基保護基而獲得。
製造方法I-7
其中，R17a 為羧基保護基諸如甲基、乙基、苄基、第三丁基等，X17a 為鹵素原子諸如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等、或離去基諸如對甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等。
步驟1
化合物[I-7-2]可經由在有機金屬試劑(諸如乙醯丙酮鎳(II)等)存在下，於低溫至加熱條件下，在單獨之己烷、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈、水等或其混合溶劑中，使化合物[I-7-1]與氰胺反應而獲得。
步驟2
化合物[I-7-3]可根據習知方法經由將化合物[I-7-2]之羥基轉換成離去基而獲得。舉例來說，當離去基X17a 為氯原子時，化合物[I-7-3]可經由在低溫至加熱條件下，於單獨之己烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、2-吡咯啶酮、乙腈等或其混合溶劑中或於無溶劑存在之情況下，若需要在鹼(諸如三乙基胺、吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺、四甲基伸乙基二胺等)存在下，以及若需要於N,N-二甲基甲醯胺存在下，使用亞硫醯氯、草醯氯、三光氣、五氯化磷、氧氯化磷等將化合物[I-7-2]氯化而獲得。
步驟3
化合物[I-7-4]可經由在低溫至加熱條件下，於單獨之乙酸乙酯、氯仿、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等或其混合溶劑中，使化合物[I-7-3]與N,N-二甲基甲醯胺二烷基縮醛反應，接著再與羥基胺或其鹽酸鹽反應而獲得。
步驟4
化合物[I-7-5]可經由使用多磷酸、亞硫醯氯、氧氯化磷、對甲苯磺醯氯、乙酸酐、乙醯氯、三氟乙酸酐等，在低溫至高溫條件下，於單獨之己烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等或其混合溶劑中，使化合物[I-7-4]進行脫水反應而獲得。
製造方法I-8
其中，R18a 為羥基保護基諸如乙醯基、苄基、甲基、乙基、異丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等，R18b 為羧基保護基諸如甲基、乙基、苄基、第三丁基等，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物[I-8-1]可根據習知方法，經由使用與製造方法I-2之步驟1相同之方式，將取代基R2 或其前驅物引入化合物[I-7-5]而獲得。
步驟2
化合物[I-8-2]可經由將經R18a 所示之保護基保護之羥基引入化合物[I-8-1]而獲得。舉例來說，當引入經甲基保護之羥基時，化合物[I-8-2]可經由在低溫至加熱條件下，於單獨之己烷、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、甲醇、水等或其混合溶劑中，使化合物[I-8-1]與甲醇鈉反應而獲得；或可經由在低溫至加熱條件下，於單獨之甲醇或甲醇與己烷、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯等之混合溶劑中，使化合物[I-8-1]與鹼諸如三乙基胺、第三丁醇鉀、甲醇鈉、碳酸鉀、氫化鈉、正丁基鋰、二異丙胺化鋰等反應而獲得。
步驟3
化合物[I-8-3]可經由使用與製造方法I-1之步驟7相同之方式移除化合物[I-8-2]之羧基保護基而獲得。
步驟4
化合物[I-8-4]可經由使用與製造方法I-2之步驟3相同之方式，使化合物[I-8-3]與H2 NC(R4 )(R5 )COOR18b 所示之甘胺酸衍生物縮合而獲得。
步驟5
化合物[I-8-5]可根據習知方法經由移除化合物[I-8-4]之羥基保護基R18a 及羧基保護基R18b 而獲得。舉例來說，當R18a 為甲基及R18b 為第三丁基時，化合物[I-8-5]可經由在室溫至加熱條件下，於酸(諸如對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氟化硼-二乙基醚錯合物、三氯化硼、三溴化硼、氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等)存在下，在單獨之己烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、乙酸、水等或其混合溶劑中攪拌化合物[I-8-4]而獲得。
製造方法I-9
其中，R19a 為羧基保護基諸如甲基、乙基、苄基、第三丁基等，R19b 為與羧酸或酚形成鹽之金屬物質諸如鋰、鈉、鈣等，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物[I-9-1]可經由使用與製造方法I-1之步驟7相同之方式移除化合物[I-8-1]之羧基保護基而獲得。
步驟2
化合物[1-9-2]可經由使用與製造方法I-2之步驟3相同之方式，使化合物[I-9-1]與H2 NC(R4 )(R5 )COOR19a 所示之甘胺酸衍生物縮合而獲得。
步驟3
化合物[I-9-3]可經由使化合物[I-9-2]與鹼反應而獲得。舉例來說，當R19b 為鈉時，化合物[I-9-3]可經由在室溫至加熱條件下，於單獨之二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、水等或其混合溶劑中，使化合物[I-9-2]與氫氧化鈉反應而獲得。
步驟4
化合物[I-9-4]可經由在低溫至加熱條件下，於單獨之二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、丙酮、乙腈、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、水等或其混合溶劑中，使化合物[I-9-3]與酸(諸如乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸等)反應而獲得。
製造方法II-1
其中，R21a 為羥基保護基諸如苄基、乙醯基、甲基、乙基、異丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等，R21b 為羧基保護基諸如甲基、乙基、苄基、第三丁基等，以及其他符號係如上文所定義。即使[II-1-8]至[II-1-9]之R2 與所經定義之取代基不同，但只要最後可經由適當之取代基轉換而獲得所定義之取代基，則皆可使用。
步驟1
化合物[II-1-2]可經由在低溫至加熱條件下，於酸(諸如對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、胺磺酸、乙酸、三氟乙酸等)存在下，在單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水等或其混合溶劑中，使化合物[II-1-1]與2,5-己二酮反應而獲得。
步驟2
化合物[II-1-3]可經由使用與製造方法I-1之步驟3相同之方式，將經R21a 所示之保護基保護之羥基引入化合物[II-1-2]而獲得。
步驟3
化合物[II-1-4]可經由在低溫至加熱條件下，於鹼(諸如三乙基胺、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫化鈉、二異丙胺化鋰等)及氯化羥基銨存在下，在單獨之甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水等或其混合溶劑中攪拌化合物[II-1-3]而獲得。
步驟4
化合物[II-1-4]係於室溫至加熱條件下，在單獨之乙酸乙酯、氯仿、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等或其混合溶劑中，與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應而獲得一化合物，該化合物係與羥基胺或其鹽在鹼(諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、嗎啉、吡啶等)存在下，於低溫至高溫條件下，在單獨之己烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等或其混合溶劑中與多磷酸或羥基胺-O-磺酸反應，因而獲得化合物[II-1-5]。
步驟5
化合物[II-1-6]可經由使用與製造方法I-1之步驟1相同之方式將羧基引入化合物[II-1-5]而獲得。
步驟6
化合物[II-1-7]可根據習知方法經由將保護基R21b 引入化合物[II-1-6]之羧基而獲得。舉例來說，當R21b 為乙基時，化合物[II-1-7]可經由在室溫至加熱條件下，於單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等或其混合溶劑中，使化合物[II-1-6]與N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛反應而獲得。
步驟7
化合物[II-1-8]可根據習知方法經由將取代基R2 或其前驅物引入化合物[II-1-7]而獲得。舉例來說，當引入第三丁基乙炔基時，化合物[II-1-8]可經由在室溫至加熱條件下，於鈀催化劑(諸如[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物、肆(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、乙酸鈀-三苯基膦等)、鹼(諸如乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、磷酸氫二鈉、碳酸銫等)及碘化銅存在下，在單獨之己烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷、甲苯、水等或其混合溶劑中，使化合物[II-1-7]與第三丁基乙炔反應而獲得。
步驟8
化合物[II-1-9]可經由使用與製造方法I-2之步驟4相同之方式進行化合物[II-1-8]之羥基保護基R21a 之去保護而獲得。
步驟9
化合物[II-1-10]可經由使用與製造方法I-3之步驟3相同之方式自化合物[II-1-9]獲得。
在此製造方法中，已描述當R1 為氫原子時之製造方法。當R1 為前述取代基且不為氫原子時，可於步驟4中使用經所欲取代基取代之N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛置換N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，且可使用與此製造方法所述之方法相似之方法進行步驟5及後續步驟。
製造方法III-1
其中，R31a 及R31d 各自為羧基保護基諸如甲基、乙基、苄基、第三丁基等，R31b 及R31c 各自為胺基保護基諸如苄基氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄基等，X31a 及X31b 各自為鹵素原子諸如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等、離去基諸如對甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等，以及其他符號係如上所述。
步驟1
化合物[III-1-2]可根據習知方法經由將離去基X31b 引入化合物[III-1-1]而獲得，其中該化合物[III-1-1]係經由使用與製造方法I-2之步驟4相同之方式進行化合物[I-1-4]之R11b 之去保護而獲得。舉例來說，當X31b 為溴原子時，化合物[III-1-2]可經由在低溫至加熱條件下，於單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈、水等或其混合溶劑中，使化合物[III-1-1]與溴或N-溴琥珀醯亞胺反應而獲得。
步驟2
化合物[III-1-3]可根據習知方法經由將R31b 引入化合物[III-1-2]而獲得。舉例來說，當R31b 為苄基時，化合物[III-1-3]可經由在鹼(諸如碳酸鉀、第三丁醇鉀、氫化鈉、碳酸銫等)存在下，於單獨之乙酸乙酯、氯仿、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水等或其混合溶劑中，使化合物[III-1-2]與苄基氯(benzyl chloride)或苄基溴(benzyl bromide)反應而獲得。
步驟3及步驟4
化合物[III-1-6]可藉由下述方式獲得：使用與製造方法I-1之步驟7相同之方式進行化合物[III-1-3]之R31a 之去保護；根據習知方法將化合物轉換成醯氯；於鹼(諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等)存在下，在低溫至加熱條件下，於單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃等或其混合溶劑中，使該醯氯與H2 NC(R4 )(R5 )COOR31d 所示之甘胺酸衍生物反應而獲得化合物[III-1-4]；再使該化合物[III-1-4]與化合物[III-1-5]在低溫至加熱條件下，於鹼(諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等)存在下，在單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷等或其混合溶劑中反應。
步驟5
化合物[III-1-7]可經由使用與製造方法I-2之步驟1相同之方式自化合物[III-1-6]獲得。
步驟6
化合物[III-1-8]可經由使用與製造方法I-2之步驟4相同之方式進行化合物[III-1-7]之R31b 之去保護而獲得。
步驟7
化合物[III-1-9]可根據習知方法經由移除化合物[III-1-8]之胺基保護基R31c 而獲得。舉例來說，當R31c 為第三丁氧基羰基時，化合物[III-1-9]可經由在低溫至室溫條件下，於酸(諸如氯化氫、硫酸、溴化氫、磷酸、乙酸、三氟乙酸等)存在下，在單獨之己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈、水等或其混合溶劑中攪拌化合物[III-1-8]而獲得。
步驟8
化合物[III-1-10]可經由使用與製造方法1-1之步驟5相同之方式自化合物[III-1-9]獲得。
步驟9
化合物[III-1-11]可經由使用與製造方法I-1之步驟7相同之方式移除化合物[III-1-10]之羧基保護基而獲得。
製造方法III-2
其中，R32a 為羧基保護基諸如甲基、乙基、苄基、第三丁基等，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物[III-2-1]可經由使用與製造方法I-1之步驟5相同之方式自化合物[I-6-5]獲得。
步驟2
化合物[III-2-2]可經由使用與製造方法I-1之步驟7相同之方式移除化合物[III-2-1]之羧基保護基而獲得。
步驟3
化合物[III-2-3]可經由使用與製造方法I-2之步驟3相同之方式，使化合物[III-2-2]與H2 NC(R4 )(R5 )COOR32a 所示之甘胺酸衍生物縮合而獲得。
步驟4
化合物[III-2-4]可經由使用與製造方法I-2之步驟4相同之方式進行化合物[III-2-3]之R16a 之去保護而獲得。
步驟5
化合物[III-2-5]可經由使用與製造方法I-1之步驟7相同之方式移除化合物[III-2-4]之羧基保護基而獲得。
製造方法IV-1
其中，R41a 為羥基保護基諸如乙醯基、苄基、甲基、乙基、異丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等，R41b 為羧基保護基諸如甲基、乙基、苄基、第三丁基等，X41a 及X41b 各自為鹵素原子諸如氯原子、溴原子、碘原子等、離去基諸如對甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、對甲苯磺醯基、甲磺醯基等，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物[IV-1-2]可根據習知方法經由將化合物[IV-1-1]之離去基X41a 轉換為甲醯基而獲得。化合物[IV-1-2]可經由在低溫條件下，於單獨之己烷、苯、甲苯、四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二烷等或其混合溶劑中，使化合物[IV-1-1]與有機金屬試劑(諸如正丁基鋰、第二丁基鋰、二異丙胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鉀、胺化鋰、胺化鈉等)反應，接著再與N,N-二甲基甲醯胺反應而獲得。
步驟2及步驟3
化合物[IV-1-4]可經由在室溫至加熱條件下，於單獨之乙酸乙酯、氯仿、甲苯、1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等或其混合溶劑中，使化合物[IV-1-2]與具有離去基X41b 之肼反應，接著再加入鹼諸如嗎啉、哌啶、吡咯啶等，並攪拌混合物而獲得。
步驟4
化合物[IV-1-5]可經由使用與製造方法I-1之步驟1相同之方式自化合物[IV-1-4]獲得。
步驟5
化合物[IV-1-6]可經由使用與製造方法I-2之步驟3相同之方式，使化合物[IV-1-5]與甘胺酸衍生物縮合而獲得。
步驟6
化合物[IV-1-7]可經由使用與製造方法I-2之步驟4相同之方式進行化合物[IV-1-6]之R41a 之去保護而獲得。
步驟7
化合物[IV-1-8]可經由使用與製造方法I-1之步驟7相同之方式移除化合物[IV-1-7]之羧基保護基而獲得。
在此製造方法中，已描述當R1 為氫原子時之製造方法。當R1 為前述取代基且不為氫原子時，可於步驟1中使用經所欲取代基取代之N,N-二甲基甲醯胺置換N,N-二甲基甲醯胺，且可使用與此製造方法所述之方法相似之方法進行步驟2及後續步驟。
實施例
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物之製造方法係藉由下列實施例具體說明。然而，本發明並不受限於此等實施例。
實施例1 {[5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-7-羥基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羰基]胺基}乙酸鹽酸鹽之製備 步驟1-1
在氮氣流下，混合二異丙基胺(198 ml)與四氫呋喃(1000 ml)，並在乾冰/己烷浴中冷卻下滴加正丁基鋰(2.76M,500 ml)。在乾冰/己烷浴中攪拌1小時後，滴加2,4-二氯吡啶。在乾冰/己烷浴中冷卻下攪拌1小時後，吹入二氧化碳直至停止升溫，同時防止溫度不低於-60℃。在乾冰/己烷浴中冷卻下進一步吹入二氧化碳30分鐘，並滴加4N鹽酸(1000 ml)。水層以乙酸乙酯萃取兩次(分別為1000 ml,500 ml)。合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所得固體在己烷中漿化，獲得上述圖式所示之化合物(243 g,96%)。
1 H-NMR(DMS0-D6 )δ: 7.74(1H,d,J=5.6 Hz),8,47(1H,d,J=5.6 Hz),14.53(1H,br s).
步驟1-2
混合步驟1-1所得化合物(234 g)及四氫呋喃(1200 ml)，並加入三氟化硼-二乙基醚錯合物(8 ml)。然後，在冰冷卻下滴加2,2,2-三氯乙亞胺酸第三丁基酯(361 ml)。將飽和碳酸氫鈉水溶液(1200 ml)及水(1200 ml)加入此反應混合物內，且水層以乙酸乙酯(1200 ml)萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將己烷(1800 ml)加入所得殘留物中。過濾去掉不溶的物質，且在減壓下濃縮濾液，獲得上述圖式所示之化合物(326 g)為粗產物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.63(9H,s),7.31(1H,d,J=5.2 Hz),8.31(1H,d,J=5.2 Hz).
步驟1-3
在氮氣流下，使氫化鈉(60%油懸浮液)(58 g)及N,N-二甲基甲醯胺(1000 ml)在冰冷卻下混合。將步驟1-2所得之化合物(326 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(300 ml)中並加入其內。將苄基醇(136 ml)及N,N-二甲基甲醯胺(200 ml)之混合物加入此混合物內。在冰冷卻下攪拌15分鐘後，加入氫化鈉(60%油懸浮液)(5.2 g)。在冰冷卻下再攪拌20分鐘後，加入水(3000 ml)並過濾沉澱之固體，且濾液在減壓下於50℃乾燥隔夜。固體以管柱層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=10/1至僅乙酸乙酯)純化。所得固體進一步在己烷中漿化，獲得目標產物。濾液在此時濃縮，以管柱層析法純化，並在己烷中漿化，獲得目標產物。將兩者合併，獲得上述圖式所示之化合物(產率334 g,83%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.55(9H,s),5.17(2H,s),6.83(1H,d,J=6.0 Hz),7.32-7.42(5H,m),8.24(1H,d,J=6.0 Hz).
步驟1-4
混合步驟1-3所得化合物(167 g)、肼單水合物(127 ml)及1,4-二烷(1200 ml)，且反應混合物在94℃攪拌17小時。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(1700 ml)，且混合物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液(500 ml)/水(500 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(250 ml)/水(250 ml)、及飽和碳酸氫鈉水溶液(200 ml)/水(200 ml)清洗。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。進行此操作兩次，獲得上述圖式所示之化合物(266 g)為粗產物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.42(9H,s),3.98(2H,br s),5.09(2H,s),6.32(1H,d,J=5.6 HZ),7.28-7.45(5H,m),7.96(1H,br s),8.08(1H,d,J=5.6 Hz).
步驟1-5
混合以與步驟1-4相同之方式所得之化合物(266 g)及原甲酸三甲酯(1000 ml)，加入對甲苯磺酸單水合物(80 g)，且混合物在56℃攪拌1小時。反應混合物在減壓下濃縮，且所得殘留物在己烷/乙酸乙酯=2/1中漿化。而且，殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液/水=1/1中漿化，獲得上述圖式所示之化合物(209 g,76%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：1.49(9H,s),5.36(2H,s),7.22(1H,d,J=7.6 Hz),7.32-7.50(5H,m),8.62(1H,d,J=7.6 Hz),9.13(1H,s).
步驟1-6
混合步驟1-5所得化合物(200 g)及乙酸乙酯(600 ml)，加入嗎啉(160 ml)且混合物在74℃攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，加入水(600 ml)。水層以乙酸乙酯(400 ml)萃取，合併有機層並依序以5%硫酸氫鉀水溶液(600 ml)及飽和鹽水清洗。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，獲得上述圖式所示之化合物(194 g,97%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.59(9H,s),5.28(2H,s),6.85(1H,d,J=7.6 Hz),7.33-7.46(5H,m),8.29(1H,s),8.50(1H,d,J=7.6 Hz).
步驟1-7
在氮氣流下，在乾冰/己烷浴中冷卻下混合步驟1-6所得化合物(194 g)及四氫呋喃(600 ml)，並滴加碘(151 g)之四氫呋喃(500 ml)溶液。將1.6M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(788 ml)滴加至此混合物內，同時防止溫度不低於-60℃。在乾冰/己烷浴中冷卻下攪拌2小時後，滴加4N鹽酸-乙酸乙酯(315 ml)，同時防止溫度不低於-60℃。於此反應混合物內加入亞硫酸鈉(76 g)、飽和氯化銨水溶液(1000 ml)、水(800 ml)及己烷/乙酸乙酯=1/1(1000 ml)。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液(500 ml)及飽和鹽水(800 ml)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，獲得粗產物。粗產物在己烷中漿化，獲得上述圖式所示之化合物(188 g,70%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：1.46(9H,s),5.39(2H,s),7.33-7.51(5H,m),7.87(1H,s),8.43(1H,s).
步驟1-8
混合步驟1-7所得化合物(60 g)、4-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸(29 g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)(5.4 g)、磷酸鉀(113 g)及1,2-二甲氧基乙烷(600 ml)，且混合物在80℃攪拌1小時。將水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所得固體以管柱層析法(洗提液：氯仿/乙酸乙酯=10/1)純化，獲得上述圖式所示之化合物之粗產物。將此粗產物在二異丙基醚/己烷=1/1(500 ml)中漿化，獲得上述圖式所示之化合物(45 g,70%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.61(9H,s),5.33(2H,s),6.88(1H,s),7.35-7.48(6H,m),8.04(1H,dd,J=6.7,2.1 Hz),8.11-8.15(1H,m),8.31(1H,s).
步驟1-9
混合步驟1-8所得化合物(45 g)及1,4-二烷(450 ml)，並在室溫下加入4N氫氧化鈉水溶液(116 ml)。在100℃攪拌17小時後，反應混合物在減壓下濃縮。於其內加入水(450 ml)，並在冰冷卻下以6N鹽酸(77 ml)中和混合物，並過濾收集沉澱之固體，獲得上述圖式所示之化合物(43 g)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：5.51(2H,s),7.34-7.38(1H,m),7.41-7.45(2H,m),7.50-7.52(2H,m),7.63(1H,s),7.80(1H,dd,J=10.5,8.9 Hz),8.40-8.48(2H,m),8.48(IH,s).
步驟1-10
混合步驟1-9所得化合物(43 g)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽(15 g)、1-羥基苯并三唑水合物(17 g)及N,N-二甲基甲醯胺(430 ml)，並在室溫下加入三乙基胺(15 ml)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(21 g)。在室溫下攪拌1小時後，加入水(860 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(215 ml)，並過濾收集沉澱之固體，獲得上述圖式所示之化合物(43 g,84%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.33(3H,t,J=7.1 Hz),4.28(2H,q,J=7.1 Hz),4.35(2H,d,J=4.8 Hz),5.47(2H,s),6.95(1H,s),7.32-7.43(4H,m),7.54(2H,d,J=7.3 HZ),8.01(1H,dd,J=6.4,2,0 Hz),8.10-8.14(1H,m),8.31(1H,s),9.72(1H,t,J=4.8 Hz).
步驟1-11
混合步驟1-10所得化合物(43 g)及三氟乙酸(430 ml)，在80℃攪拌6小時後，反應混合物在減壓下濃縮。將甲醇(86 ml)及水(430 ml)加入殘留物內，且混合物在室溫下攪拌30分鐘，並過濾收集沉澱之固體。將此固體以管柱層析法(洗提液：氯仿/乙酸乙酯=10/1)純化，獲得上述圖式所示之化合物(28 g,79%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.34(3H,t,J=7.3 Hz),4.30(2H,q,J=7.3 Hz),4.33(2H,d,J=5.2 Hz),6.87(1H,s),7.41(1H,dd,J=9.7,8.9 Hz),8.16-8.20(1H,m),8.24(1H,dd,J=6.9,2.4 Hz),8.26(1H,s),10.15(1H,t,J=5.2 Hz),14.13(1H,s).
步驟1-12
混合步驟1-11所得化合物(27 g)及2-丙醇(540 ml)，並在室溫下加入4N氫氧化鋰水溶液(64 ml)。在70℃攪拌1小時後，加入6N鹽酸(43 ml)。攪拌以使此混合物緩慢冷卻，且催化劑在37℃沉澱。加入水(270 ml)並過濾收集催化劑，獲得上述圖式所示之化合物(22 g,87%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：4.24(2H,d,J=5.6 Hz),7.30(1H,s),7.77(1H,dd,J=10.5,9.3 Hz),8.36-8.40(1H,m),8.47(1H,d,J=6.9 Hz),8.60(1H,s),9.97(1H,br s),14.38(1H,br s).
所得化合物係根據習知方法轉換成鹽酸鹽，以獲得實施例1之化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：4.25(d,2H,J=5.6 Hz),7.31(s,1H),7.73-7.82(m,1H),8.34-8.43(m,1H),8.43-8.51(m,1H),8.61(s,1H),9.99(t,1H,J=5.6 Hz).
實施例2 [(7-羥基-5-苯乙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羰基)胺基]乙酸鹽酸鹽之製備 步驟2-1
混合步驟1-7所得化合物(5.00 g)、甲苯(35 ml)及苯基乙炔(1.34 ml)，並在冰冷卻下依序加入雙(三苯基膦)鈀二氯化物(0.233 g)、碘化銅(0.063 g)及三乙基胺(1.85 ml)。在室溫下攪拌2小時後，將5%氨水(35 ml)加入反應混合物內。有機層進一步依序以5%氨水、飽和氯化銨水溶液及飽和鹽水清洗，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濾液在減壓下濃縮，且所得殘留物以管柱層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化。所得化合物在己烷中漿化，獲得上述圖式所示之化合物(3.84 g,82%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：1.48(9H,s),5.42(2H,s),7.36(1H,tt,J=7.1,1.8 Hz),7.40-7.45(2H,m),7.48(2H,dt,J=7.0,1.9 Hz),7.51-7.58(3H,m),7.72(2H,dd,J=7.7,1.6 Hz),7.78(1H,s),8.49(1H,s).
步驟2-2
混合步驟2-1所得化合物(3.84 g)、甲苯(29 ml)及乙酸乙酯(9.5 ml)，在室溫下以10分鐘時間攪拌滴加甲磺酸(2.34 ml)及乙酸乙酯(2.34 ml)之混合物。在室溫下攪拌3小時後，將乙酸乙酯(9.5 ml)加入反應混合物內，並過濾收集固體，獲得上述圖式所示之化合物(4.94 g,98%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：2.38(6H,s),5.48(2H,s),7.37(1H,tt,J=7.2,1.7 Hz),7.41-7.45(2H,m),7.48-7.52(2H,m),7.53-7.62(3H,m),7.71-7.75(2H,m),7.86(1H,s),8.67(1H,s).
步驟2-3
在室溫下混合步驟2-2所得化合物(4.94 g)及N,N-二甲基甲醯胺(30 ml)，並在0℃以10分鐘時間滴加水(50 ml)。過濾收集沉澱之固體，獲得上述圖式所示之化合物(3.20 g,98%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：5.45(2H,s),7.36(1H,tt,J=7.4,2.1 Hz),7.43(2H,t,J=7.3 Hz),7.49(2H,d,J=7.5 Hz),7.52-7.60(3H,m),7.72(2H,dd,J=6.7,1.9 Hz),7.78(1H,s),8.51(1H,s),13.59(1H,s).
步驟2-4
經由實施例1步驟1-10之相似方法，將步驟2-3所得化合物(3.20 g)與甘胺酸乙酯鹽酸鹽(1.33 g)反應，獲得上述圖式所示之化合物(3.38 g,81%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：1.21(3H,t,J=7.1 Hz),4.10(2H,d,J=5.7 Hz),4.13(2H,q,J=7.5 Hz),5.44(2H,s),7.34(1H,tt,J=7.2,1.7 Hz),7.38-7.43(2H,m),7.52-7.58(5H,m),7.71-7.74(2H,m),7.75(1H,s),8.52(1H,s),9.18(1H,t,J=5.8 Hz).
步驟2-5
於步驟2-4所得化合物(3.38 g)之四氫呋喃(34 ml)及甲醇(17 ml)溶液內加入5%鈀碳(0.34 g)，且混合物在氫氣氛圍及常壓下攪拌4小時。反應混合物透過矽藻土過濾，並在減壓下濃縮。所得殘留物以管柱層析法(洗提液：氯仿/甲醇=20/0至20/1)純化並在己烷/二異丙基醚=1/1中漿化，獲得上述圖式所示之化合物(2.29 g,83%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：1.23(3H,t,J=7.2 Hz),3.12(2H,t,J=7.8Hz),3.41(2H,t,J=7.9 Hz),4.17(2H,q,J=7.1 Hz),4.29(2H,d,J=5.7 Hz),6.82(1H,s),7.18-7.32(5H,m),8.58(1H,s),9.87(1H,t,J=5.6 Hz),14.12(1H,s).
步驟2-6
將步驟2-5所得化合物(2.28 g)以步驟1-12之相似方法水解，且所得化合物係根據習知方法轉換成鹽酸鹽，以獲得標題化合物(2.16 g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.12(t,2H,J=7.8 Hz),3.41(t,2H,J=7.8 Hz),4.21(d,2H,J=5.6 Hz),6.81(s,1H),7.14-7.33(m,5H),8.60(s,1H),9.85(t,1H,J=5.6 Hz).
實施例3 [(5-丁基-7-羥基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羰基)胺基]乙酸鹽酸鹽之製備 步驟3-1
混合步驟1-7所得化合物(0.2 g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)(0.011 g)、丁基硼酸(0.050 g)、氧化銀(I)(0.12 g)、碳酸鉀(0.15 g)及四氫呋喃(1.6 ml)，且混合物在80℃攪拌40小時。過濾去掉不溶的物質，且在減壓下濃縮濾液。殘留物以管柱層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=8/2至6/4)純化，獲得上述圖式所示之化合物(0.13 g,77%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：0.91(t,3H,J=7.7 Hz),1.28-1.39(m,2H),1.48(s,9H),1.71-1.81(m,2H),3.11(t,2H,J=7.7 Hz),5.38(s,2H),7.23(s,1H),7.32-7.51(m,5H),8.39(s,1H).
步驟3-2
使用與步驟2-2相同之方式移除步驟3-1所得化合物(53.7 g)之羧基保護基，獲得與甲磺酸(290 mol%)呈混合物的羧酸形式(69.8 g,80%)。混合物使用與步驟2-3相同之方式處理，獲得與甲磺酸(50 mol%)呈混合物的上述圖式所示之化合物(42.8 g,99%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：0.91(t,3H,J=7.7 Hz),1.29-1.40(m,2H),1.71-1.80(m,2H),2.34(s,1.5H),3.14(t,2H,J=7.7 Hz),5.47(s,2H),7.32-7.45(m,4H),7.48-7.53(m,2H),8.73(s,1H).
步驟3-3
經由步驟1-10之相似方法，將步驟3-2所得化合物(42.8 g)與甘胺酸乙酯鹽酸鹽(19.3 g)反應，獲得上述圖式所示之化合物(43.5 g,92%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.94(t,3H,J=7.5 Hz),1.31(t,3H,J=7.1 Hz),1.34-1.43(m,2H),1.70-1.79(m,2H),3.11(t,2H,J=7.5 Hz),4.26(q,2H,J=7.1 Hz),4.33(d,2H,J=5.2 Hz),5.41(s,2H),6.69(s,1H),7.29-7.55(m,5H),8.28(s,1H),9.77(t,1H,J=5.2 Hz).
步驟3-4
使用與步驟2-5相同之方式，自步驟3-3所得化合物(7.2 g)獲得上述圖式所示之化合物(5.0 g,90%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：0.93(t,3H,J=7.5 Hz),1.22(t,3H,J=7.3 Hz),1.33-1.44(m,2H),1.71-1.81(m,2H),3.09(t,2H,J=7.5 Hz),4.16(q,2H,J=7.3 Hz),4.29(d,2H,J=5.6 Hz),6.85(s,1H),8.54(s,1H),9.88(br s,1H),14.14(s,1H).
步驟3-5
使用與步驟1-12相同之方式，自步驟3-4所得化合物(4.94 g)獲得上述圖式所示之化合物(4.56 g)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：0.93(t,3H,J=7.5 Hz),1.33-1.44(m,2H),1.71-1.80(m,2H),3.10(t,2H,J=7.5 HZ),4.20(d,2H,J=5.2 Hz),6.85(s,1H),8.55(s,1H),9.84(br s,1H),14.26(br s,1H).
步驟3-6
混合步驟3-5所得化合物(4.56 g)及4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(91 ml)，且混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應懸浮液在減壓下濃縮，將己烷(100 ml)加入殘留物中且混合物在減壓下濃縮兩次。於殘留物內加入二乙基醚/己烷=1/2之混合溶液(100 ml)，並攪拌混合物30分鐘。過濾收集固體，獲得標題化合物(4.88 g,96%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：0.93(t,3H,J=7.5 Hz),1.34-1.44(m,2H),1.71-1.80(m,2H),3.10(t,2H,J=7.5 Hz),4.21(d,2H,J=5.6 Hz),6.86(s,1H),8.57(s,1H),9.83(t,1H,J=5.6 HZ).
實施例4 [(5,6-二乙基-7-羥基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羰基)胺基]乙酸鹽酸鹽之製備 步驟4-1
在氮氣流下，混合以與步驟1-6相同之方式所得之化合物(3.98 g)及四氫呋喃(40 ml)，並在乾冰/變性乙醇冷卻下滴加碘(3.4 g)之四氫呋喃(16 ml)溶液。以10分鐘時間於此混合物內滴加1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(26.8 ml)。攪拌2.5小時後，在冰冷卻下將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液(40 ml)及水(40 ml)之混合物內。於此混合物內加入亞硫酸鈉(1.7 g)，並自混合物分離有機層。有機層在減壓下濃縮，所得殘留物與水層合併，且以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。有機層以飽和鹽水(70 ml)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾去掉硫酸鈉，並在減壓下濃縮濾液。所得殘留物以管柱層析法純化。所得純化產物自庚烷/氯仿再結晶，獲得上述圖式所示之化合物(0.295 g,4%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.38(t,3H,J=7.1 Hz),4.50(q,2H,J=7.1 Hz),5.22(S,2H),7.36-7.56(m,5H),8.33(S,1H).
步驟4-2
使用與實施例1步驟1-8相同之方式，自步驟4-1所得化合物(0.1 g)獲得上述圖式所示之化合物(0.019 g,30%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.38(t,3H,J=7.1 Hz),4.50(q,2H,J=7.1 Hz),5.09(s,2H),5.73(dd,1H,J=17.7,1.4 Hz),5.76(dd,1H,J=11.5,1.4 Hz),6.05(dd,1H,J=11.5,1.4 Hz),6.77(dd,1H,J=17.7,11.7 Hz),6.87(dd,1H,J=17.7,1.2Hz),7.14(dd,1H,J=17.7,11.5 Hz),7.35-7.44(m,5H),8.37(s,1H).
步驟4-3
使用與實施例2步驟2-5相同之方式，自步驟4-2所得化合物(0.036 g)獲得上述圖式所示之化合物(0.020 g,75%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.23(t,3H,J=7.5 Hz),1.36(t,3H,J=7.5 Hz),1.52(t,3H,J=7.3 Hz),2.78(q,2H,J=7.5 Hz),3.25(q,2H,J=7.5 Hz),4.64(q,2H,J=7.3 Hz),8.26(s,1H),13.10(s,1H).
步驟4-4
混合步驟4-3所得化合物(0.020 g)及2-甲氧基乙醇(2 ml)，並加入甘胺酸鈉鹽(0.030 g)。在130℃攪拌1.5小時後，使混合物冷卻至室溫。將1N鹽酸(0.34 ml)及水(10 ml)加入反應混合物內，並攪拌混合物。過濾收集沉澱物並在減壓下乾燥。於所得固體內加入乙酸乙酯(1 ml)及4N鹽酸-乙酸乙酯(0.1 ml)，且混合物在室溫下攪拌20分鐘。過濾收集固體，獲得標題化合物(0.052 mg,67%)。
1 H-NMR(DMSO-D6)δ：1.15(t,3H,J=7.5 Hz),1.29(t,3H,J=7.5 Hz),2.72(q,2H,J=7.5 Hz),3.20(q,2H,J=7.6 Hz),4.21(d,2H,J=5.6 Hz),8.52(s,1H),9.95(t,1H,J=5.6 Hz).
實施例5 [(7-羥基-6-苯乙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羰基)胺基]乙酸鹽酸鹽之製備 步驟5-1
混合以實施例4步驟4-1之相似方法所得之化合物(1.31 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.137 g)及四氫呋喃(15 ml)，並在冰冷卻下加入氫化三正丁基錫(0.7 ml)。在冰冷卻下攪拌20分鐘後，混合物在室溫下攪拌20分鐘，並在減壓下濃縮。所得殘留物以管柱層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=10/0至1/1)純化，獲得上述圖式所示之化合物(0.44 g,44%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.39(t,3H,J=7.2 Hz),4.51(q,2H,J=7.2 Hz),5.23(s,2H),7.36-7.56(m,5H),8.31(s,1H),8.99(s,1H).
步驟5-2
使用與實施例1步驟1-8相同之方式，自步驟5-1所得化合物(0.070 g)獲得上述圖式所示之化合物(0.078 g,109%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.43(t,3H,J=7.1 Hz),4.54(q,2H,J=7.1 Hz),5.17(s,2H),7.13(d,1H,J=9.3 Hz),7.29-7.45(m,11H),8.34(s,1H),8.80(s,1H).
步驟5-3
使用與實施例2步驟2-5相同之方式，自步驟5-2所得化合物(0.070 g)獲得上述圖式所示之化合物(0.037 g,72%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.54(t,3H,J=7.2 Hz),3.00(s,4H),4.66(q,2H,J=7.2 Hz),7.16-7.31(m,5H),8.20(s,1H),8.23(s,1H),13.17(s,1H).
根據習知方法，使用與實施例4步驟4-4相同之方式，將此步驟所得之化合物轉換成鹽酸鹽，以獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.93(s,4H),4.22(d,2H,J=5.7 Hz),7.19(tt,1H,J=7.1,1.8 Hz),7.23-7.31(m,4H),8.50(s,1H),8.78(s,1H),9.97(s,1H).
實施例6 [(5-丁基-6-氯-7-羥基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羰基)胺基]乙酸鹽酸鹽之製備 步驟6-1
混合以實施例4步驟4-1之相似方法所得化合物(200mg)、六氯乙烷(224 mg)及四氫呋喃(4.0 ml)，並在-78℃加入雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(0.473 ml)。在-78℃攪拌2小時，使混合物緩慢升溫至-40℃。之後，將混合物滴加至飽和碳酸氫鈉水溶液內，並加入乙酸乙酯。自混合物分離有機層，且水層以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，以飽和鹽水清洗兩次，以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。濃縮之殘留物以管柱層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=3/1至2/1)純化，獲得含有上述圖式所示之化合物作為主要成分之粗產物(180 mg)。
步驟6-2
使用與實施例3步驟3-1相同之方式，自步驟6-1所得化合物(180 mg)獲得上述圖式所示之化合物(71 mg)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：0.94(3H,t,J=7.5 Hz),1.28(3H,t,J=7.1 Hz),1.37-1.47(2H,m),1.68-1.75(2H,m),3.32-3.37(2H,m),4.37(2H,q,J=7.1 Hz),5.19(2H,S),7.37-7.52(5H,m),8.57(1H,s).
步驟6-3
混合步驟6-2所得化合物(70 mg)及三氟乙酸(1 ml)，且混合物在室溫下攪拌3小時。將氯仿加入此反應混合物內且混合物在減壓下濃縮。將4N鹽酸-乙酸乙酯(1 ml)加入濃縮之殘留物內，並攪拌混合物。加入己烷(3 ml)並攪拌混合物。過濾收集固體，獲得上述圖式所示之化合物(50 mg,83%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：0.92(3H,t,J=7.3 Hz),1.31(3H,t,J=7.1 Hz),1.37-1.45(2H,m),1.62-1.69(2H,m),3.17(2H,t,J=7.7 Hz),4.35(2H,q,J=7.1 Hz),8.69(1H,S).
步驟6-4
使用與實施例4步驟4-4相同之方式，自步驟6-3所得化合物(50 mg)獲得上述圖式所示之化合物(48 mg,88%)。
1H-NMR(DMSO-D6 )δ：0.93(t,3H,J=7.3 Hz),1.36-1.47(m,2H),1.64-1.72(m,2H),3.15-3.28(m,2H),4.15(d,2H,J=2.8 Hz),8.74(br s,1H),10.20(br s,1H).
實施例7 [(7-羥基-2-甲基-5-苯乙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羰基)胺基]乙酸鹽酸鹽之製備 步驟7-1
混合2,4,6-三氯吡啶(50 g)及N,N-二甲基甲醯胺(400 ml)，並在冰冷卻下加入氫化鈉(60%油懸浮液)(11.5 g)。在冰冷卻下以40分鐘時間將苄基醇(28 ml)滴加至此混合物中，且混合物在相同溫度攪拌3小時。在冰冷卻下滴加水(550 ml)，並過濾收集所得固體，獲得上述圖式所示之化合物(50 g,72%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：5.11(s,2H),6.86(s,2H),7.36-7.46(m,5H).
步驟7-2
在乾冰/丙酮浴中冷卻下，混合四氫呋喃(250 ml)及正丁基鋰(1.65M,119 ml)，以30分鐘時間滴加步驟7-1所得化合物(50 g)之四氫呋喃(110 ml)溶液。以1小時時間將二碳酸二-第三丁基酯(45 ml)之四氫呋喃(100 ml)溶液滴加至此混合物內，且混合物在相同溫度攪拌30分鐘。將水(450 ml)加入以淬滅反應，加入乙酸乙酯(200 ml)以分離有機層，且該有機層以水(200 ml)及飽和鹽水(200 ml)清洗。在減壓下濃縮有機層，殘留物以管柱層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/0至11/1)純化，且所得固體進一步在己烷(100 ml)中漿化，獲得上述圖式所示之化合物(15.7 g,31%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.53(s,9H),5.11(s,2H),6.86(s,1H),7.32-7.46(m,5H).
步驟7-3
混合步驟7-2所得化合物(15 g)及1,4-二烷(150 ml)，加入碳酸鉀(18 g)、苯基乙烯基硼酸(7.1 g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(11)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)(1.8 g)及水(45 ml)，且混合物在80℃加熱攪拌1.5小時。加入苯基乙烯基硼酸(0.64 g)，並攪拌混合物1.5小時。使混合物卻至室溫，並加入水、乙酸乙酯及飽和鹽水以分離有機層。在減壓下濃縮有機層，且所得殘留物以管柱層析法(洗提液：氯仿)純化。將異丙醇(100 ml)加至所得固體內，且混合物在70℃漿化0.5小時及在冰冷卻下漿化，獲得上述圖式所示之化合物(11.5 g,62%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.55(s,9H),5.21(s,2H),6.87(s,1H),7.01(d,1H,J=15.9 Hz),7.30-7.44(m,8H),7.56(d,2H,J=7.1 Hz),7.65(d,1H,J=16.1 Hz).
步驟7-4
混合步驟7-3所得化合物(11.5 g)、乙酸乙酯(120 ml)及2%鉑-碳(2.5 g)，且混合物在氫氣氛圍(3.8 kgf/cm2 )下於室溫攪拌23小時。反應混合物透過矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液，獲得上述圖式所示之化合物(11.5 g,100%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.55(s,9H),3.02(br s,4H),5.05(s,2H),6.55(s,1H),7.16-7.41(m,10H).
步驟7-5
使用與實施例1步驟1-4相同之方式，自步驟7-4所得化合物(11.5 g)獲得上述圖式所示之化合物(11.9 g,104%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.39(s,9H),2.92(t,2H,J=8.2 Hz),3.03(t,2H,J=8.2 Hz),4.05(br s,2H),5.00(s,2H),6.10(s,1H),7.16-7.43(m,10H),8.10(s,1H).
步驟7-6
混合步驟7-5所得化合物(126 mg)、對甲苯磺酸單水合物(50 mg)及原甲酸三甲酯(1 ml)，加入甲苯(1 ml)，且混合物在60℃加熱1小時。在室溫下將反應混合物滴加至飽和碳酸氫鈉水溶液內，並加入乙酸乙酯以分離有機層。在減壓下濃縮有機層，且濃縮之殘留物以薄層層析法(洗提液：氯仿/甲醇=9：1)純化，獲得上述圖式所示之化合物(32 mg,24%)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ：1.51(9H,s),2.93(3H,s),3.06(2H,t,J=7.6 Hz),3.52(2H,t,J=7.6 Hz),5.16(2H,s),6.72(1H,s),7.14-7.48(10H,m).
步驟7-7
使用與實施例1步驟1-6相同之方式，自步驟7-6所得化合物(55 mg)獲得上述圖式所示之化合物(29 mg,53%)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ：1.49(9H,s),2.52(3H,s),3.13(2H,t,J=7.6 Hz),3.42(2H,t,J=7.7 Hz),5.16(2H,s),6.83(1H,s),7.15-7.19(3H,m),7.24-7.28(2H,m),7.32-7.44(5H,m).
步驟7-8
混合步驟7-7所得化合物(54 mg)及氯仿(0.5 ml)，加入三氟乙酸(0.22 ml)，且混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，且殘留物與甲苯共沸蒸餾，獲得含有上述圖式所示之化合物作為主要成分之粗產物(69 mg)。
使用與實施例1步驟1-10至步驟1-12相同之方式處理此步驟所得之化合物，並將所得化合物經由習知方法轉換成鹽酸鹽，以獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6)δ：2.52(s,3H),3.10(t,2H,J=7.8 Hz),3.35(t,2H,J=7.8 Hz),4.19(d,2H,J=5.7 Hz),6.69(s,1H),7.18-7.31(m,5H),9.81(t,1H,J=5.5 Hz).
實施例8 {[8-(3,3-二甲基-丁基)-6-羥基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基]胺基}乙酸鹽酸鹽之製備 步驟8-1
將2-胺基-3,5-二溴吡啶(50.4 g)、2,5-己烷二酮(23.5 g)及對甲苯磺酸單水合物(2.7 g)溶解於甲苯(300 ml)中，且混合物回流加熱5小時同時移除水。使混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，且混合物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和鹽水(各一次)清洗。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，獲得上述圖式所示之化合物之粗產物(66.6 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.00(6H,s),5.92(2H,s),8.22(1H,d,J=2.4 Hz),8.63(1H,d,J=2.4 Hz).
步驟8-2
使用與實施例1步驟1-3相同之方式，自步驟8-1所得化合物(66.6 g)獲得上述圖式所示之化合物(58.4 g,82%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.99(6H,s),5.15(2H,s),5.89(2H,s),7.37-7.48(5H,m),7.64(1H,d,J=2.8 Hz),8.31(1H,d,J=2.8 Hz).
步驟8-3
混合步驟8-2所得化合物(58.4 g)、氯化羥基銨(233 g)、乙醇(600 ml)及水(350 ml)。在室溫下將三乙基胺(46 ml)滴加至此混合物內，加入乙醇(100 ml)，且混合物在95℃浴溫下回流加熱89小時。冰冷卻反應混合物，且依序加入50%氫氧化鈉水溶液(96 ml)、8N氫氧化鈉水溶液(134 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)。在室溫下加入水(1800 ml)，攪拌混合物1小時，並過濾收集沉澱之固體。在減壓下乾燥沉澱之固體隔夜，並使粗產物(49 g)在2-丙醇(120 ml)中漿化，獲得上述圖式所示之化合物(34.3 g,75%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：4.60(2H,br s),5.00(2H,s),7.31-7.40(5H,m),7.41(1H,d,J=2.8 Hz),7.83(1H,d,J=2.8 Hz).
步驟8-4
混合步驟8-3所得化合物(7.25 g)、N,N-二甲基甲醯胺(11 ml)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(11 ml)，且混合物在130℃加熱攪拌15分鐘。在室溫下攪拌20分鐘後，混合物在減壓下濃縮。將甲醇(58 ml)及吡啶(4.2 ml)加入所得殘留物內，並在冰冷卻下將羥基胺-O-磺酸(4.1 g)加入混合物內。在室溫下攪拌隔夜後，在冰冷卻下加入水(29 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(58 ml)，並在室溫下攪拌混合物1小時。過濾收集所得固體，獲得上述圖式所示之化合物(6.13 g,78%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：5.09(s,2H),7.36-7.45(m,5H),7.66(d,1H,J=2.0 Hz),8.19(d,1H,J=2.0 Hz),8.29(s,1H).
步驟8-5
使用與實施例1步驟1-1相同之方式，自步驟8-4所得化合物(10 g)獲得上述圖式所示之化合物(5.67 g,49%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：5.33(s,2H),7.31-7.49(m,5H),8.37(s,1H),8.56(s,1H).
步驟8-6
將甲苯(57 ml)加入步驟8-5所得化合物(5.68 g)內，並在80℃將N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛(4.5 ml)分成3份加入。反應完成後，混合物在減壓下濃縮，且所得殘留物以管柱層析法(洗提液：氯仿/乙酸乙酯=10/1至4/1)純化。將己烷加入所得化合物內，並將沉澱之固體漿化，獲得上述圖式所示之化合物(4.68 g,69%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.39(t,3H,J=7.1 Hz),4.53(q,2H,J=7.1 Hz),5.21(s,2H),7.35-7.43(m,5H),7.72(s,1H),8.38(s,1H).
步驟8-7
將步驟8-6所得化合物(100 mg)、第三丁基乙炔(0.1 ml)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(18 mg)及碘化銅(I)(5 mg)加入螺口瓶(screw bottle)。將四氫呋喃(0.4 ml)及三乙基胺(0.8 ml)加入此混合物內，並牢牢密封該瓶。混合物在室溫下攪拌1小時，通過少量矽膠並在減壓下濃縮。殘留物以薄層層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化兩次，獲得上述圖式所示之化合物(85 mg,85%)。
步驟8-8
使用與實施例2步驟2-5相同之方式，自步驟8-7所得化合物(85 mg)獲得上述圖式所示之化合物(62 mg,94%)。
使用與實施例4步驟4-4相同之方式，自此步驟所得之化合物獲得標題化合物。
1 H-NMRδ：0.98(s,9H),1.57-1.66(m,2H),2.89-2.99(m,2H),4.25(d,2H,J=5.4 Hz),7.42(s,1H),8.64(s,1H),10.42(t,1H,J=5.4 Hz),13.28(s,1H).
實施例9 [(7-羥基-6-苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-羰基)胺基]乙酸之製備 步驟9-1
使用與實施例2步驟2-5相同之方式移除實施例1步驟1-3所得化合物之羥基保護基。在冰冷卻下將N-溴琥珀醯亞胺(2.82 g)加入所得化合物(3.30 g)之氯仿(30 ml)溶液內。在室溫下攪拌5小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)以分離反應混合物。將有機層進一步以亞硫酸鈉水溶液及飽和鹽水清洗，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，混合物在減壓下濃縮，獲得上述圖式所示之化合物(5.37 g)為粗產物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.66(9H,s),8.39(1H,s),12.77(1H,s).
步驟9-2
在冰冷卻下將碳酸鉀(2.19 g)及苄基溴(1.88 ml)加入步驟9-1所得化合物(5.37 g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液內，且混合物在室溫下攪拌20小時。加入水(50 ml)及乙酸乙酯(50 ml)以分離反應混合物。將有機層進一步以飽和鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。殘留物以管柱層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=3/1至1/2)純化，獲得上述圖式所示之化合物(3.73 g,2步驟65%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.58(9H,s),5.21(2H,s),7.19-7.21(2H,m),7.37-7.46(3H,m),7.76(1H,s).
步驟9-3
在冰冷卻下將三氟乙酸(180 ml)加入步驟9-2所得化合物(610 mg)內，且混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物以氯仿(6 ml)稀釋並在減壓下濃縮。將氯仿(6 ml)再次加入殘留物內，加入亞硫醯氯(0.18 ml)及N,N-二甲基甲醯胺(一滴)，且混合物在70℃加熱30分鐘。在減壓下濃縮所得溶液，獲得上述圖式所示之化合物(540 mg,98%)。
步驟9-4
在冰冷卻下將二異丙基乙基胺(0.29 ml)及甘胺酸第三丁基醚(0.21 ml)加入步驟9-3所得化合物(540 mg)之四氫呋喃(6 ml)溶液內，並攪拌混合物2小時。將二異丙基乙基胺(0.29 ml)及肼基甲酸第三丁基酯加入反應混合物內，且混合物在70℃加熱3小時。反應混合物在減壓下濃縮，且殘留物以管柱層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=3/1至3/2)純化，獲得上述圖式所示之化合物(790 mg,92%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.30(9H,s),1.48(9H,s),4.05(2H,d,J=5.5 Hz),5.24(2H,s),6.27(1H,s),7.14(2H,t,J=4.1 Hz),7.34-7.41(3H,m),7.47(1H,s),11.50(1H,t,J=5.4 Hz),11.83(1H,s).
步驟9-5
使用與實施例1步驟1-8相同之方式，自步驟9-4所得化合物(330 mg)獲得上述圖式所示之化合物(280 g,84%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.31(9H,s),1.48(9H,s),4.06(2H,d,J=5.5 HZ),5.30(2H,s),6.16(1H,s),7.17(2H,d,J=7.4 Hz),7.18(1H,s),7.28-7.40(6H,m),7.43-7.46(2H,m),11.79(1H,s),11.85(1H,t,J=5.4 Hz).
步驟9-6
使用與實施例2步驟2-5相同之方式，自步驟9-5所得化合物(120 mg)獲得上述圖式所示之化合物(86 mg,87%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.45(9H,s),1.49(9H,s),4.15(2H,s),7.06-7.29(8H,m),10.40(1H,s),10.95(1H,s).
步驟9-7
將4N鹽酸二烷溶液(1 ml)加入步驟9-6所得化合物(110 mg)之氯仿(0.3 ml)溶液內，且混合物在冰冷卻下攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，獲得上述圖式所示之化合物(84 mg,87%)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ：1.49(9H,s),4.04(2H,s),7.36-7.47(5H,m),7.57(1H,s).
步驟9-8
將原甲酸三甲酯(0.41 ml)加入步驟9-7所得化合物(41 mg)內，且混合物在100℃加熱30分鐘。反應混合物在減壓下濃縮，並將殘留物溶解於氯仿(1 ml)中。加入三氟乙酸(2 ml)，且混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物在減壓下濃縮，加入4N鹽酸二烷溶液(1 ml)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物在減壓下濃縮，且殘留物在水中漿化，獲得標題化合物(29 mg,89%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：4.06(2H,d,J=5.5 Hz),7.39-7.46(3H,m),7.60(2H,dd,J=8.3,1.4 Hz),8.39(1H,s),8.86(1H,s),10.50(1H,t,J=5.7 Hz),12.59(1H,s),13.75(1H,s).
實施例10 [(7-羥基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-羰基)胺基]乙酸鹽酸鹽之製備 步驟10-1
使用與實施例9步驟9-8之羧基保護基的去保護反應相同之方式，自實施例1步驟1-5所得化合物(0.050 g)獲得含有上述圖式所示之化合物作為主要成分之粗產物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：5.60(s,2H),7.35-7.55(m,5H),7.69(d,1H,J=7.7 Hz),9.03(d,1H,J=7.7 Hz),9.48(s,1H).
步驟10-2
使用與實施例1步驟1-10相同之方式，自步驟10-1所得化合物獲得上述圖式所示之化合物(0.024 g,41%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.51(s,9H),4.23(d,2H,J=5.6 Hz),5.35(s,2H),6.81(d,1H,J=7.7 Hz),7.26-7.51(m,5H),8.10(d,1H,J=7.7 Hz),8.67(s,1H),9.66(br s,1H).
使用與上述相同之方式移除此步驟所得化合物之羥基保護基及羧基保護基，並將所得化合物經由習知方法轉換成鹽酸鹽，以獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：4.07(s,2H),6.65(d,1H,J=7.7 Hz),8.32(d,1H,J=7.7 Hz),8.99(s,1H),10.09(s,1H).
實施例11 [(6-羥基[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-7-羰基)胺基]乙酸之製備 步驟11-1
混合2-溴-5-羥基吡啶(5.8 g)、N,N-二甲基甲醯胺(58 ml)及碳酸鉀(5.1 g)，在冰冷卻下加入苄基溴(4.4 ml)，且混合物在室溫下攪拌13小時。將乙酸乙酯(58 ml)及水(87 ml)加入反應混合物內，從混合物分離有機層，並依序以水(60 ml,30 ml)清洗兩次及以飽和鹽水(30 ml)清洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液。所得殘留物以管柱層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=10/1至7/1)純化，獲得上述圖式所示之化合物(7.4 g,83%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：5.09(s,2H),7.15(dd,1H,J=8.1,3.2 Hz),7.33-7.38(m,1H),7.36(d,1H,J=8.1 Hz),7.40-7.41(m,4H),8.13(d,1H,J=3.2 Hz).
步驟11-2
在-78℃以7分鐘時間將步驟11-1所得化合物(1 g)之甲苯(4 ml)溶液滴加至正丁基鋰(1.54 mol/l己烷溶液25 ml)內。反應混合物在-78℃攪拌50分鐘，並滴加N,N-二甲基甲醯胺(0.352 ml)之甲苯(4 ml)溶液。反應混合物進一步在-78℃攪拌1小時，在-10℃加入水(6 ml)，且混合物在室溫下攪拌2小時。使有機層及水層分離，且水層以甲苯(5 ml)萃取兩次。合併有機層並以飽和鹽水(10 ml)清洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並過濾混合物。在減壓下濃縮濾液且所得殘留物以管柱層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=10/1至7/1)純化，獲得上述圖式所示之化合物(641 mg,79%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：5.21(s,2H),7.35-7.45(m,6H),7.95(d,1H,J=8.9 Hz),8.51(d,1H,J=2.8 Hz),9.99(s,1H).
步驟11-3
混合步驟11-2所得化合物(637 mg)、甲醇(6.4 ml)及對甲苯磺醯肼(574 mg)，且混合物回流加熱10分鐘。反應混合物在減壓下濃縮，加入嗎啉(6.4 ml)，且混合物回流加熱30分鐘。反應混合物在減壓下濃縮，並加入乙酸乙酯(12 ml)、2M碳酸鈉水溶液(6 ml)及水(5 ml)。此外，加入四氫呋喃(6 ml)，並分離有機層。水層以乙酸乙酯(5 ml)萃取兩次，合併有機層，並以飽和鹽水(10 ml)清洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液，並使所得固體在二異丙基醚中漿化，獲得上述圖式所示之化合物(566 mg,84%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：5.12(s,2H),7.11(dd,1H,J=9.7,2.0 Hz),7.36-7.47(m,5H),7.61(dd,1H,J=9.7,0.8 Hz),7.99(d,1H,J=0.8 HZ),8.34(d,1H,J=2.0 Hz).
步驟11-4
混合步驟11-3所得化合物(200 mg)及四氫呋喃(2 ml)，並在-40℃加入二異丙胺化鋰(2M四氫呋喃、庚烷、乙基苯溶液，0.45 ml)。在-40℃攪拌1小時後，加入乾冰，並攪拌1小時以使混合物升溫至室溫。之後，加入甲醇(2 ml)，且反應混合物在減壓下濃縮，獲得上述圖式所示之化合物為粗產物。將此粗產物直接用於下個步驟。
步驟11-5
使用與實施例1步驟1-10相同之方式，自步驟11-4所得粗產物獲得上述圖式所示之化合物(85 mg,28%(2步驟))。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.80(s,3H),4.38(d,2H,J=5.2 Hz),5.32(s,2H),7.24(d,1H,J=9.7 Hz),7.31-7.41(m,3H),7.46-7.49(m,2H),7.75(d,1H,J=9.7 Hz),8.11(s,1H),8.79(br s,1H).
步驟11-6
使用與實施例2步驟2-5相同之方式，自步驟11-5所得化合物(72 mg)獲得上述圖式所示之化合物(40 mg,76%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.83(s,3H),4.37(d,2H,J=6.0 Hz),7.17(d,1H,J=9.7 Hz),7.80(d,1H,J=9.7 Hz),8.12(s,1H),10.57(br s,1H),13.56(s,1H).
使用與上述相同之方式移除此步驟所得化合物之羧基,以獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：4.28(d,2H,J=5.2 Hz),7.31(d,1H,J=9.7 Hz),8.20(d,1H,J=9.7 Hz),8.39(s,1H),10.36(t,1H,J=5.2 Hz),13.82(s,1H).
實施例116 [(7-羥基-5-苯乙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羰基)胺基]乙酸之製備 步驟116-1
混合氰胺(1.4 g)及1,4-二烷(20 ml)，並加入1,3-丙酮二羧酸二甲酯(2.0 g)及乙醯丙酮鎳(II)(0.30 g)。混合物回流加熱16小時。混合物冷卻至室溫，攪拌1小時並過濾收集所得固體。將甲醇(6.0 ml)加入所得固體內，且混合物在室溫下攪拌1.5小時。過濾收集固體，獲得上述圖式所示之化合物(1.4 g,64%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：3.80(s,3H),4.92(s,1H),7.20(s,2H),10.29(s,1H),11.51(s,1H).
步驟116-2
混合步驟116-1所得化合物(30 g)、氧氯化磷(150 ml)及N,N-二異丙基乙基胺(30 ml)，且混合物在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物，並以甲苯共沸蒸餾3次。在冰冷卻下，加入甲醇(30 ml)及水(150 ml)，且混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集所得固體，並與得自濾液之固體合併。加入甲醇(50 ml)，且混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集固體以獲得初晶(primary crystal)。濃縮濾液，將甲醇(10 ml)加入殘留物中，並過濾收集所得固體，獲得次級結晶(secondary crystal)。合併初晶及次級結晶，獲得上述圖式所示之化合物(21 g,59%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：3.84(s,3H),6.84(s,1H),7.16(br s,2H).
步驟116-3
混合步驟116-2所得化合物(2.2 g)及2-丙醇(31 ml)，並加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.9 ml)。混合物回流加熱30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，加入羥基胺‧鹽酸鹽(1.4 g)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物至約一半量，並加入水(40 ml)及2-丙醇(6.6 ml)。混合物在室溫下攪拌30分鐘，並過濾收集所得固體，獲得上述圖式所示之化合物(2.2 g,84%)。
1 H-NMR(DMSP-D6 )δ：3.92(s,3H),7.37(s,1H),7.85(d,1H,J =9.5 Hz),10.12(d,1H,J =9.5 Hz),10.83(s,1H).
步驟116-4
混合步驟116-3所得化合物(0.66 g)及四氫呋喃(6.6 ml)，並加入三氟乙酸酐(0.37 ml)。混合物回流加熱22小時。冷卻反應混合物至室溫，加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，並分離有機層。有機層以飽和鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液在減壓下濃縮，且所得殘留物以管柱層析法(洗提液：氯仿/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得上述圖式所示之化合物(0.32 g,51%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：3.99(s,3H),7.92(s,1H),8.71(s,1H).
步驟116-5
混合步驟116-4所得化合物(1.0 g)、苯乙基硼酸(1.2 g)、碳酸鉀(1.7 g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)(0.083 g)、環戊基甲基醚(6.0 ml)及水(0.15 ml)，且混合物在50℃加熱攪拌6小時。冷卻反應混合物至室溫，且有機層以3%二伸乙基三胺水溶液(10 ml)及飽和鹽水(5 ml)清洗。加入硫酸鈉及金屬清除劑(metal scavenger)矽膠(1 g)，使混合物在室溫下攪拌1小時，並透過填充有矽膠(1 g)之Kiriyama漏斗過濾。濾液在減壓下濃縮，獲得上述圖式所示之化合物(1.87g)為粗純化產物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.17(t,2H,J =7.8 Hz),3.48(t,2H,J =7.8 Hz),4.08(s,3H),6.84(s,1H),7.18-7.28(m,5H),8.42(s,1H).
步驟116-6
混合步驟116-5所得化合物(1.87 g)及四氫呋喃，並在冰冷卻下加入4N氫氧化鈉水溶液(4.0 ml)。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物在冰冷卻下以濃鹽酸(1.4 ml)中和。將乙醇(5 ml)及水(1.3 ml)加入該懸浮液內，並攪拌混合物1小時。過濾收集固體，獲得上述圖式所示之化合物(0.847 g,69%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：3.13(t,2H,J =7.8 Hz),3.45(t,2H,J =7.8 Hz),7.23-7.31(m,5H),8.65(s,1H),14.19(s,1H).
步驟116-7
混合步驟116-6所得化合物(0.200 g)、乙腈(1.0 ml)、1-羥基苯并三唑單水合物(0.122 g)及甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(0.100 g)，並在冰冷卻下加入三乙基胺(0.111 ml)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.153 g)。混合物在室溫下攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(2 ml)加入反應混合物內並過濾收集沉澱之固體，獲得上述圖式所示之化合物(0.194 g,78%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.18(t,2H,J =7.8 Hz),3.48(t,2H,J =7.8 Hz),3.81(s,3H),4.34(d,2H,J =5.2 Hz),6.92(s,1H),7.15-7.33(m,5H),8.42(s,1H),9.90(s,1H).
步驟116-8
混合步驟116-7所得化合物(0.150 g)、2-乙氧基乙醇(0.75 ml)及8N氫氧化鈉水溶液(0.23 ml)，且混合物在90℃攪拌18小時。於此混合物內加入乙醇(0.75 ml)及水(0.23 ml)，且混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集固體，獲得上述圖式所示之化合物之粗純化產物(0.19 g)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：2.99-3.11(m,4H),3.58(d,2H,J =4.4 Hz),6.01(s,1H),7.20-7.27(m,5H),7.86(s,1H),11.23(t,1H,J =4.4 Hz).
步驟116-9
混合步驟116-8所得化合物(0.19 g)及水(0.63 ml)，並使混合物升溫至50℃。加入丙酮(0.78 ml)及6N鹽酸(0.2 ml)，且混合物在相同溫度攪拌1小時。在冰冷卻下攪拌1小時後，過濾收集固體，獲得上述圖式所示之化合物(0.11 g,80%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：3.12(t,2H,J =7.9 Hz),3.40(t,3H,J =7.9 Hz),4.22(d,2H,J =5.2 Hz),6.79(s,1H),7.21-7.29(m,5H),8.58(s,1H),9.84(t,1H,J =5.2 Hz),12.97(s,1H),14.22(s,1H).
步驟116-10
混合步驟116-9所得化合物(0.050 g)及甲醇(3 ml)，並加熱混合物至60℃。冷卻溶液至室溫並攪拌1天。過濾收集固體，獲得標題化合物(0.031 g,61%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：3.12(t,2H,J =7.9 Hz),3.40(t,3H,J =7.9 Hz),4.22(d,2H,J =5.2 Hz),6.79(s,1H),7.21-7.29(m,5H),8.58(s,1H),9.84(t,1H,J =5.2 Hz),12.97(s,1H),14.22(s,1H).
實施例117 [(5-丁基-7-羥基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羰基)胺基]乙酸之製備 步驟117-1
混合步驟116-4所得化合物(0.050 g)、丁基硼酸(0.042 g)、氧化銀(I)(0.071 g)、碳酸鉀(0.084 g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)(0.008 g)及四氫呋喃(1.0 ml)，且混合物回流加熱10小時。透過矽藻土過濾去掉不溶的物質，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。從混合物分離有機層。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水清洗兩次，以硫酸鈉乾燥，並過濾。濾液在減壓下濃縮且所得殘留物以薄層層析法(洗提液：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得上述圖式所示之化合物(0.046 g,77%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.00(t,3H,J =7.4 Hz),1.45-1.53(m,2H),1.79-1.87(m,2H),3.18(t,2H,J =7.9 Hz),4.08(s,3H),6.92(s,1H),8.38(s,1H).
步驟117-2
混合步驟117-1所得化合物(0.043 g)及甲醇(0.22 ml)，並加入28%甲醇鈉甲醇溶液(0.014 ml)。混合物在室溫下攪拌4小時。加入水(0.22 ml)，且混合物在室溫下攪拌1小時。將1N鹽酸(0.16 ml)加入反應混合物內，並過濾收集所得固體，獲得上述圖式所示之化合物(0.026 g,66%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.01(t,3H,J =7.3 Hz),1.46-1.57(m,2H),1.82-1.90(m,2H),3.21(t,2H,J =7.9 Hz),4.15(s,3H),6.77(s,1H),8.28(s,1H).
步驟117-3
混合步驟117-2所得化合物(0.025 g)及N,N-二甲基甲醯胺(0.50 ml)，並加入1-羥基苯并三唑單水合物(0.016 g)、甘胺酸第三丁基酯(0.015 ml)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.020 g)。混合物在室溫下攪拌1.5小時。在冰冷卻下，將5%碳酸氫鈉水溶液及水加入反應混合物內，並過濾收集所得固體，獲得上述圖式所示之化合物(0.033 g,94%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.00(t,4H,J =7.3 Hz),1.51(s,9H),1.80-1.90(m,2H),3.18(t,2H,J =7.9 Hz),4.21(d,2H,J =5.2 Hz),6.72(s,1H),8.29(s,1H),9.72(t,1H,J =4.2 Hz).
步驟117-4
混合步驟117-3所得化合物(0.030 g)及25%溴化氫乙酸溶液(0.60 ml)，且混合物回流加熱3小時。反應混合物在減壓下濃縮。在冰冷卻下於所得殘留物內加入水(0.60 ml)及4N氫氧化鈉水溶液(0.23 ml)。然後，在冰冷卻下加入2N鹽酸(0.23 ml)，並過濾收集所得固體，獲得上述圖式所示之化合物(0.010 g,42%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：0.93(t,3H,J =7.5 Hz),1.33-1.44(m,2H),1.71-1.80(m,2H),3.10(t,2H,J =7.5 Hz),4.20(d,2H,J =5.2 Hz),6.85(s,1H),8.55(s,1H),9.84(br s,1H),14.26(br s,1H).
步驟117-5
混合步驟117-4所得化合物(0.100 g)及甲基乙基酮(1.0 ml)，並加熱至80℃。將庚烷(1.0 ml)加入溶液內，且混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾收集固體，獲得標題化合物(0.089 g,89%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：0.93(t,3H,J =7.5 Hz),1.33-1.44(m,2H),1.71-1.80(m,2H),3.10(t,2H,J =7.5 Hz),4.20(d,2H,J =5.2 Hz),6.85(s,1H),8.55(s,1H),9.84(br s,1H),14.26(br s,1H).
使用與上述實施例1至11、實施例116或117相同之方式，或若有需要，使用習知方法，製備下表3至24所示之實施例12至115及實施例118至122之化合物。
下表1至24係顯示實施例1至122之化合物的結構式及性質數據。
本發明之調配例之實施例包括下列調配物。然而，本發明並不限於此等調配例。
調配例1(膠囊的製備)
1)　實施例1之化合物　30 mg
2)　微晶纖維素　10 mg
3)　乳糖　19 mg
4)　硬酯酸鎂　1 mg
混合1)、2)、3)及4)並充填於明膠膠囊內。
調配例2(錠劑的製備)
1)　實施例1之化合物　10 g
2)　乳糖　50 g
3)　玉米澱粉　15 g
4)　羧甲基纖維素鈣　44 g
5)　硬酯酸鎂　1 g
將總量的1)、2)、3)以及30 g的4)以水揉製，於真空中乾燥，並過篩。將過篩的粉末與14 g的4)及1 g的5)混合，並將該混合物以製錠機製錠。藉此方式獲得每一個錠劑含有10 mg之實施例1之化合物的1000個錠劑。
接著，說明本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物之人類PHD抑制活性與人類EPO生產誘導活性的評估方法。
實驗例1　人類PHD抑制活性之測量 i)　人類PHD2的表現及純化
使人類PHD2於昆蟲細胞(Sf9細胞)內表現。將FLAG-tag插入人類PHD2-註冊序列(NM_022051)之轉譯區的N-端，再將該序列引入pVL1393載體，並確認該序列。將該載體及桿狀病毒共轉染至Sf9，並於Sf9中單離出人類PHD2表現桿狀病毒。使用該病毒製造人類PHD2-表現細胞。該細胞在27℃培養72小時後，加入含有多種蛋白酶抑制劑之細胞溶解溶液，並藉由超音波處理來破解該細胞。使細胞溶解物流入填充有抗-FLAG M2 Affinity Gel Freezer Safe(SIGMA)之管柱，清洗，並洗提及收集N-端附加FLAG-tag之人類PHD2。藉由西方墨點法(Western-Blotting)使用抗-FLAG抗體及抗-PHD2抗體確認該純化產物為人類PHD2酵素。
ii) VBC複合物的表現及純化
使VBC複合物(VHL/轉錄延伸因子(Elongin)B/轉錄延伸因子C)於大腸桿菌(BL21(DE3))內表現。將GST-fusion插入人類VHL-註冊序列(NM_000551)之轉譯區的N-端。將FLAG-tag插入人類轉錄延伸因子B-註冊序列(NM_207013)之轉譯區的N-端，再將等該序列引入pETDuet-1載體，並確認該等序列。將His-tag插入人類轉錄延伸因子C-註冊序列(NM_005648)之轉譯區的N-端，再將該序列引入pRSFDuet-1載體，並確認該序列。將這些表現載體轉染進入大腸桿菌(BL21(DE3))後，在37℃於含有IPTG之培養基中培養大腸桿菌。藉由超音波處理來破裂所收集的大腸桿菌，並流入填充有Ni-NTA superflow(QIAGEN)之管柱，清洗，並洗提及收集產物。使洗提液流入填充有Glutathione Sepharose 4B之管柱，清洗，並洗提及收集產物。藉由西方墨點法使用抗-GST抗體‧抗-FLAG抗體及抗-His抗體確認該純化產物為人類VHL‧人類轉錄延伸因子B及轉錄延伸因子C。
iii) VBC複合物的結合活性
在塗有鏈黴抗生物素蛋白(streptavidin)之盤上測量前述ii)所得VBC複合物與標記生物素之部分胜肽(以HIF-1α之序列為基礎)的19個殘基(HIF-1α-C19)或該序列中的脯胺酸殘基經羥基化的標記生物素之部分胜肽(HIF-1α-C19(Hyp))的結合活性。實施使用抗-GST抗體之ELISA來進行偵測，並確認僅VBC複合物結合至經羥基化的HIF-1α部分胜肽。
iv)　人類PHD抑制活性的測量
關於人類PHD2酵素活性，係使用TR-FRET(時間解析螢光共振能量轉移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer))方法，測量包含在作為受質的部分胜肽(以HIF-1α之序列為基礎)之19個殘基中的脯胺酸殘基之羥基化。
該酵素及受質係以含有50μM硫酸鐵、120 mM NaCl、0.1% BSA、0.1 mM抗壞血酸、10μM 2-側氧基戊二酸、0.2 mM CHAPS之50 mM參-鹽酸鹽緩衝液(pH 7.5)稀釋，且測試化合物係以二甲基亞碸(DMSO)稀釋。
將測試化合物及受質溶液加入96孔盤。藉由將人類PHD2酵素溶液(最終濃度為1 nM)加入反應系統而使反應開始。在25℃培養30分鐘後，加入含有EDTA之終止溶液，再加入含有銪(Eu)及Xlent之VBC複合物溶液，並以時間解析螢光光譜儀來定量羥基化之脯胺酸殘基的量。測量各孔中之時間解析螢光，且基於無添加酵素之孔及無添加測試化合物之孔的數值來計算測試化合物之人類PHD抑制活性(%)。下表25至29中，各化合物之人類PHD抑制活性係以IC50 (μM)或於30μM之人類PHD抑制活性(%)表示。在這些表中，僅由數字組成之數值係表示IC50 (μM)，而含有%之數值則表示於30 μm之人類PHD抑制活性(%)。
實驗例2　人類EPO生產活性
使用由人類肝臟衍生的細胞株所建立的Hep3B(ATCC)測量測試化合物於人類EPO生產的活性。
在含有10%胎牛血清之Eagle-MEM培養基中培養Hep3B細胞，並以二甲基亞碸(DMSO)稀釋測試化合物。
在96孔盤中培養Hep3B細胞，並在24小時後加入各濃度之測試化合物。在37℃培養24小時後，收集培養上清液。根據製造商之說明，使用人類EPO-ELISA套組(由StemCell Technologies製造,01630)測量培養上清液中所生產的人類EPO的濃度，且基於在上述條件下生產的最大數值及未添加測試化合物的數值來計算測試化合物的人類EPO生產活性(%)。下表30至34中，各化合物之人類EPO生產活性係以EC50 (μM)或於30μM之人類EPO生產活性(%)表示。在這些表中，僅由數字組成之數值係表示EC50 (μM)，而含有%之數值則表示於30μm之人類EPO生產活性(%)。
由前述結果可清楚得知，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物具有人類PHD抑制活性及人類EPO生產活性。
產業利用性
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物係基於其PHD抑制活性而抑制HIF與PHD之結合並安定化HIF，因而能夠促進EPO生產。
因此，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物可有效作為用以預防或治療由EPO之生產降低所導致的多種疾病及病變(疾患)之藥劑，且可有效用於治療貧血。

Claims (35)

  1. 一種下式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中該部分結構式： 為下式中任一者所示之基團： R1 為(1)氫原子、(2)C1-6 烷基、(3)C6-14 芳基、(4)C3-8 環烷基、(5)C6-14 芳基-C1-6 烷基、或(6)C3-8 環烷基-C1-6 烷基；R2 為 (1)氫原子、(2)C1-10 烷基、(3)視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C6-14 芳基、(4)視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C3-8 環烷基、(5)視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C3-8 環烯基、(6)視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的雜芳基(其中，該雜芳基除了具有碳原子外，復具有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子)、(7)C6-14 芳基-C1-6 烷基(其中，C6-14 芳基係視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)、或(8)C3-8 環烷基-C1-6 烷基(其中，C3-8 環烷基係視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)；R3 為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6 烷基、(4)C6-14 芳基、(5)C3-8 環烷基、或 (6)C6-14 芳基-C1-6 烷基；以及R4 與R5 各自獨立為(1)氫原子、或(2)C1-6 烷基；群組B：(a)鹵素原子、(b)C1-6 烷基、(c)C3-8 環烷基、(d)氰基、以及(e)鹵-C1-6 烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，該部分結構式： 為下式所示之基團
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，該部分結構式： 為下式所示之基團
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，該部分結構式： 為下式所示之基團
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，該部分結構式： 為下式所示之基團
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R4 與R5 兩者皆為氫原子。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為氫原子。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1 為氫原子。
  9. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R2 為(1)C1-10 烷基、(2)視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的C6-14 芳基、(3)C6-14 芳基-C1-6 烷基(其中，C6-14 芳基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)、或(4)C3-8 環烷基-C1-6 烷基(其中，C3-8 環烷基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)。
  10. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R4 與R5 兩者皆為氫原子。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3 為氫原子。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1 為氫原子。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R2 為(1)C1-10 烷基、或(2)C6-14 芳基-C1-6 烷基(其中，C6-14 芳基係視需要經選自上述群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)。
  14. 一種下式[I-1]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中，該部分結構式： 為下式中任一者所示之基團： R11 為 (1)氫原子、(2)C1-6 烷基、(3)苯基、(4)C3-8 環烷基、(5)苯基-C1-6 烷基、或(6)C3-8 環烷基-C1-6 烷基；R21 為(1)氫原子、(2)C1-10 烷基、(3)視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的苯基、(4)C3-8 環烷基、(5)C3-8 環烯基、(6)視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代的噻吩基、(7)苯基-C1-6 烷基(其中，苯基係視需要經選自下列群組B之1至5個相同或不同之取代基取代)、或(8)C3-8 環烷基-C1-6 烷基；R31 為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)C1-6 烷基、(4)苯基、(5)C3-8 環烷基、或 (6)苯基-C1-6 烷基；以及R41 與R51 各自獨立為(1)氫原子、或(2)C1-6 烷基；群組B：(a)鹵素原子、(b)C1-6 烷基、(c)C3-8 環烷基、(d)氰基、以及(e)鹵-C1-6 烷基。
  15. 一種下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
  16. 一種下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
  17. 一種下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
  18. 一種下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
  19. 一種下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
  20. 一種下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
  21. 一種下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
  22. 一種下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
  23. 一種下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
  24. 一種下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
  25. 一種下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
  26. 一種醫藥組成物，係包括申請專利範圍第1至25項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載劑。
  27. 一種脯胺醯基羥化酶抑制劑，係包括申請專利範圍第1 至25項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 一種紅血球生成素生產誘導劑，係包括申請專利範圍第1至25項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 一種貧血治療劑，係包括申請專利範圍第1至25項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 一種腎性貧血治療劑，係包括申請專利範圍第1至25項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 一種申請專利範圍第1至25項中任一項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造脯胺醯基羥化酶抑制劑。
  32. 一種申請專利範圍第1至25項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造紅血球生成素生產誘導劑。
  33. 一種申請專利範圍第1至25項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造貧血治療劑。
  34. 一種申請專利範圍第1至25項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造腎性貧血治療劑。
  35. 一種套組，係包括申請專利範圍第26項所述之醫藥組成物以及與其相關之書面文件，該書面文件說明該醫藥組成物可以或應該使用於治療或預防選自貧血及腎性 貧血之疾病。
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