CN104936591B - 促红细胞生成素表达增强剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能够解除对促红细胞生成素产生的抑制或促进促红细胞生成素产生的促红细胞生成素表达增强剂，以及包含所述促红细胞生成素表达增强剂的治疗·预防贫血的药物、肝功能改善剂、缺血性损伤改善剂、肾保护剂和胰岛素分泌促进剂。将包含选自由下述通式(I)、通式(II)和通式(III)表示的化合物、以及R3为OH时的这些化合物的医药上容许的盐组成的组中的1种或2种以上的化合物的物质作为促红细胞生成素表达增强剂。

Description

促红细胞生成素表达增强剂
技术领域
本发明涉及促红细胞生成素表达增强剂，以及包含促红细胞生成素表达增强剂的治疗·预防贫血的药物、肝功能改善剂、缺血性损伤改善剂、肾保护剂、胰岛素分泌促进剂等。
背景技术
促红细胞生成素(EPO)是刺激红细胞系干细胞的分化诱导、促进红细胞的产生的糖蛋白(激素)，其约9成在肾脏产生。
作为促进促红细胞生成素基因转录的因子，已知有缺氧诱导因子(Hypoxiainducible factor，HIF)。HIF是由异二聚体形成的蛋白质，所述异二聚体具有氧调节的α亚基(HIF-α)和组成性表达的β亚基(HIF-β)。另一方面，作为抑制促红细胞生成素基因转录的因子，已知有GATA2、GATA3等GATA因子。GATA因子是与存在于促红细胞生成素基因上游的GATA序列结合的蛋白质。在通常的氧存在的条件下，HIF-α的脯氨酸被脯氨酸羟化酶(Proline hydroxylase；PHD)羟化，与von Hippel-Lindau(VHL)结合，由此通过泛素化被分解，因此，GATA3显著地起作用，促红细胞生成素基因的转录被抑制，但在低氧的条件下，由于作为PHD的底物的氧不足，所以HIF-α不受到由PHD引起的羟化的作用，不被分解，因此HIF显著地起作用，促红细胞生成素基因的转录被促进。
已知在胶原病(慢性类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)、慢性感染症(结核、感染性心内膜炎、肝脓肿(liver abscess)等)等慢性炎症中促红细胞生成素基因的转录被抑制。具体而言，由于存在慢性炎症，白细胞介素-1β(IL1β)、肿瘤坏死因子-α(TNFα)等炎性细胞因子被释放，此时，炎性细胞因子不仅直接抑制红细胞产生，同时还使得将结合于在促红细胞生成素基因的上游的GATA因子促红细胞生成素的结合活性增加，因此，促红细胞生成素的产生被抑制。结果，红细胞的产生下降，呈现出贫血症状。此外，已知在慢性肾功能衰竭、甲状腺功能减退症等疾病中也同样存在促红细胞生成素的产生下降的情况。为了治疗上述疾病中的贫血、为了改善疾病的症状，通常可采用通过给与基因重组人促红细胞生成素进行的补充疗法。但是，存在促红细胞生成素制剂昂贵、且需要屡次注射等问题。
近来，报道了具有PHD抑制作用的三唑吡啶类(triazolopyridine)化合物及利用所述三唑吡啶类化合物来诱导促红细胞生成素产生(专利文献1)。
此外，本申请的发明人们报道了硫酸吲哚酚(IS，Indoxyl Sulfate，其是一种尿毒症物质)能促进GATA3的表达，用活性炭(克里美净(KREMEZIN))吸附·排除IS时，内源性促红细胞生成素的表达增强(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2012-144571号公报
专利文献2：日本特开2012-82181号公报
发明内容
本发明的课题在于：[1]提供能够解除对促红细胞生成素产生的抑制或促进促红细胞生成素产生的促红细胞生成素表达增强剂，以及包含所述促红细胞生成素表达增强剂的治疗·预防贫血的药物、肝功能改善剂、缺血性损伤改善剂、肾保护剂、及胰岛素分泌促进剂、线粒体病的治疗剂。此外，本发明的另一课题在于：[2]提供能够促进ATP产生的ATP产生促进剂。
为了解决上述课题[1]，本申请的发明人们持续进行了潜心研究。在该过程中，着眼于生长素基因表达调控机理(吲哚-3-乙酸(indole-3-acetic acid，IAA，其被称为生长素，是一种植物激素)、1-萘乙酸(1-Naphthylacetic Acid，NAA)诱导生长素应答基因的转录抑制因子AUX/IAA的泛素化，AUX/IAA被分解，由此解除·促进由转录活化因子ARF引起的生长素应答基因的表达)与促红细胞生成素基因表达调控机理(促红细胞生成素基因的转录抑制因子GATA3被泛素化，GATA3被分解，由此解除·促进转录活化因子HIF引起的促红细胞生成素基因的表达)的共同点。并且，认为解除·促进促红细胞生成素基因的表达的化合物可能存在于吲哚乙酸衍生物、萘乙酸衍生物中，依赖于长年的经验和直觉而从吲哚乙酸衍生物、萘乙酸衍生物中选择·合成了41种化合物，使用这些化合物针对增强促红细胞生成素表达的作用(即，解除由TNFα所引起的促红细胞生成素产生抑制的作用、促进促红细胞生成素产生的作用、促进促红细胞生成素基因启动子的转录活性的作用)进行了研究，结果发现有11种化合物(下文实施例中记述的化合物#21～25、及33～38)具有解除由TNFα引起的促红细胞生成素产生抑制的效果。此外，确认到9种化合物(下文实施例中记述的化合物#2、4、13～15、及17～20)具有高的促进促红细胞生成素产生的效果。此外，确认到5种化合物(下文实施例中记述的化合物#2、4、5、18、及21)具有高的促进促红细胞生成素基因启动子的转录活性的效果。此外，使用促红细胞生成素表达增强效果特别强的化合物#4详细地进行了分析，结果还发现化合物#4还具有改善肝功能的效果、改善脑缺血性损伤的效果、肾保护效果及促进胰岛素分泌的效果。此外，还发现有5种化合物(下文实施例中记述的化合物#2、4、5、21及35)能够抑制线粒体病患者的由氧化应激导致的细胞死亡。本发明是基于这些发现而完成的。
促红细胞生成素对肾脏、脑等器官的缺血性损伤具有保护作用已为人们所知。此外，也已知在脑缺血部位，ATP浓度降低。在为解决上述课题[2]而进行潜心研究的过程中，本申请的发明人们认为在促红细胞生成素对缺血性器官损伤产生保护作用的机制中，细胞内的ATP浓度可能会升高，将在促红细胞生成素表达增强剂的筛选中使用的上述41种化合物用于ATP产生促进剂的筛选、进行了研究，结果发现有36种化合物(下文实施例中记述的化合物#1～15、17～31、及34～39)具有高的ATP产生促进效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：(1)促红细胞生成素表达增强剂，包含1种或2种以上选自下组(以下，有时将它们统称为“本发明化合物组1”)的化合物，所述组由下述通式(I)、通式(II)和通式(III)表示的化合物、以及R3为OH时的这些化合物的医药上容许的盐组成。
[式中，R1表示苯环未被取代或苯环被碳原子数1～7的烷基、碳原子数1～7的烷氧基、氟和/或氯取代的苯甲酰基甲基；未取代或被氟取代的直链状或支链状的碳原子数4～6的烷基；或经苯基或环戊基取代的亚甲基或亚乙基，上述苯基还可被1个以上的苯基取代。R2选自由在吲哚的4、5、6和/或7位取代的氢、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～7的烷氧基、氟、氯组成的组，R3为选自OH、OR4、NHR4及NR4R5中的任一个基团，R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。]
[式中，R6为氢或甲基，X为碳原子数4～6的亚烷基、或碳原子数为4的醚基，R3为选自OH、OR4、NHR4及NR4R5中的任一个基团，R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。]
[式中，A表示吲哚或萘，A为吲哚时，吲哚的3位和5位分别被乙酸基和R7O取代，A为萘时，萘的1位和7位分别被乙酸基和R7O取代，R7表示碳原子数1～5的烷基或苄基，该苄基的苯环可以被1个或2个以上的碳原子数1～3的烷基或碳原子数1～3的烷氧基取代，R3为选自OH、OR4、NHR4及NR4R5中的任一个基团，R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。]
本发明还涉及：
(2)如上述(1)所述的促红细胞生成素表达增强剂，其特征在于，具有解除由炎性细胞因子所引起的促红细胞生成素表达抑制的作用、和/或促进促红细胞生成素表达的作用；
(3)如上述(2)所述的促红细胞生成素表达增强剂，其特征在于，炎性细胞因子为TNFα；
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的促红细胞生成素表达增强剂，其特征在于，化合物为下式(I-1)、(I-2)或(III-1)表示的化合物(分别为下文实施例中记述的化合物#4、21、35)或它们的医药上容许的盐。
式(I-1)：
式(I-2)：
式(III-1)：
本发明还涉及：(5)治疗·预防贫血的药物，其特征在于，包含上述(1)～(4)中任一项所述的促红细胞生成素表达增强剂。
本发明还涉及：(6)肝功能改善剂，其特征在于，包含上述(1)～(4)中任一项所述的促红细胞生成素表达增强剂。
本发明还涉及：(7)缺血性损伤改善剂，其特征在于，包含上述(1)～(4)中任一项所述的促红细胞生成素表达增强剂。
本发明还涉及：(8)肾保护剂，其特征在于，包含上述(1)～(4)中任一项所述的促红细胞生成素表达增强剂。
本发明还涉及：(9)胰岛素分泌促进剂，其特征在于，包含上述(1)～(4)中任一项所述的促红细胞生成素表达增强剂。
本发明还涉及：
(10)线粒体病的治疗剂，包含选自本发明化合物组1中的1种或2种以上的化合物；
(11)如上述(10)所述的线粒体病的治疗剂，其特征在于，化合物为下式(I-1)、(I-1”’)、(I-1””)、(I-2)或(III-1)表示的化合物或它们的医药上容许的盐。
式(I-1)(下文实施例中记述的化合物#4)：
式(I-1”’)(下文实施例中记述的化合物#2)：
式(I-1””)(下文实施例中记述的化合物#5)：
式(I-2)(下文实施例中记述的化合物#21)：
式(III-1)(下文实施例中记述的化合物#35)：
本发明还涉及：
(12)下式(I-1’)、(I-1”)、(I-2)、(I-2’)、(I-2”)、(I-2”’)、(I-3)、(I-3’)、(II-2)、(III-1)或(IV-1)表示的化合物或它们的医药上容许的盐。
式(I-1’)(下文实施例中记述的化合物#1)：
式(I-1”)(下文实施例中记述的化合物#7)：
式(I-2)(下文实施例中记述的化合物#21)：
式(I-2’)(下文实施例中记述的化合物#17)：
式(I-2”)(下文实施例中记述的化合物#18)：
式(I-2”’)(下文实施例中记述的化合物#19)：
式(I-3)(下文实施例中记述的化合物#22)：
式(I-3’)(下文实施例中记述的化合物#9)：
式(II-2)(下文实施例中记述的化合物#13)：
式(III-1)(下文实施例中记述的化合物#35)：
式(IV-1)(下文实施例中记述的化合物#30)：
作为本发明的其他实施方式，还可举出：将上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂给与至需要增强促红细胞生成素表达的患者，由此治疗由促红细胞生成素表达下降或促红细胞生成素反应性降低引起的贫血等疾病的方法；用于作为促红细胞生成素表达增强剂使用的本发明化合物组1；本发明化合物组1的用于制造上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂的应用。
作为本发明的其他实施方式，还可举出：将上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂给与至需要改善肝功能的患者，由此治疗肝功能下降、肝功能障碍的方法；用于作为包含上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂的肝功能改善剂使用的本发明化合物组1；本发明化合物组1的用于制造包含上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂的肝功能改善剂的应用。
作为本发明的其他实施方式，还可举出：将上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂给与至需要改善(抑制)缺血性损伤的患者，由此治疗·预防缺血性损伤的方法；用于作为包含上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂的缺血性损伤改善剂使用的本发明化合物组1；本发明化合物组1的用于制造包含上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂的缺血性损伤改善剂的应用。
作为本发明的其他实施方式，还可举出：将上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂给与至需要保护肾功能的患者，由此治疗·预防肾损伤的方法；用于作为包含上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂的肾保护剂使用的本发明化合物组1；本发明化合物组1的用于制造包含上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂的肾保护剂的应用。
作为本发明的其他实施方式，还可举出：将上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂给与至需要促进胰岛素分泌的患者，由此治疗由胰岛素分泌下降或胰岛素敏感性降低引起的疾病的方法；用于作为包含上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂的胰岛素分泌促进剂使用的本发明化合物组1；本发明化合物组1的用于制造包含上述本发明的促红细胞生成素表达增强剂的胰岛素分泌促进剂的应用。
作为本发明的其他实施方式，还可举出：将上述本发明的线粒体病的治疗剂给与至需要治疗线粒体病的患者，由此治疗线粒体病的方法；用于作为上述本发明的线粒体病的治疗剂使用的本发明化合物组1；本发明化合物组1的用于制造上述本发明的线粒体病的治疗剂的应用。
此外，作为本发明的其他实施方式，可举出：[1]ATP表达促进剂，所述ATP表达促进剂包含1种或2种以上选自下组(以下，有时将它们统称为“本发明化合物组2”)的化合物，所述组由下述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、及式(vi)(下文实施例中记述的化合物#3)表示的化合物、以及R11为OH时的这些化合物的医药上容许的盐组成。
[式中，R8表示苯环未被取代或苯环被碳原子数1～7的烷基、碳原子数1～7的烷氧基、氟和/或氯取代的苯甲酰基甲基；未取代或被氟取代的直链状或支链状的碳原子数4～6的烷基；或经4-N-乙酰基哌啶基、苯基或环戊基取代的亚甲基或亚乙基，上述苯基还可被1个以上的苯基取代。R9选自由氢、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、氟、氯组成的组，R10表示氢或直链状或支链状的碳原子数1～3的烷基，R11为选自OH、OR12、NHR12及NR12R13中的任一个基团，R12和R13相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。]
[式中，R14为氢或甲基，X为碳原子数4～6的亚烷基、或碳原子数为4的醚基，R15表示叔丁氧基或2-N-乙酰基吡咯烷基氧基，R11为选自OH、OR12、NHR12及NR12R13中的任一个基团，R12和R13相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。]
[式中，A表示吲哚或萘，A为吲哚时，吲哚的3位和5位分别被乙酸基及R16O取代，A为萘时，萘的1位和7位分别被乙酸基及R16O取代，R16表示直链状或支链状的碳原子数1～7的烷基或苄基，该苄基的苯环可被1个或2个以上的碳原子数1～3的烷基或碳原子数1～3的烷氧基取代，R11为选自OH、OR12、NHR12及NR12R13中的任一个的基团，R12和R13相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。]
[式中，R17表示直链状的碳原子数1～7的烷基，R11为选自OH、OR12、NHR12及NR12R13中的任一个基团，R12和R13相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。]
[式中，R11为选自OH、OR12、NHR12及NR12R13中的任一个基团，R12和R13相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。]
此外，作为本发明的其他实施方式，还可举出：将上述本发明的ATP产生促进剂给与至需要产生ATP的患者，由此治疗由ATP产生下降引起的疾病的方法；用于作为ATP产生促进剂使用的本发明化合物组2；本发明化合物组2的用于制造ATP产生促进剂的应用。
根据本发明的促红细胞生成素表达增强剂，能够解除对在肾脏、肝脏等机体组织中产生的促红细胞生成素的量的抑制、增加在所述机体组织中产生的促红细胞生成素的量，从而能够治疗·预防由促红细胞生成素的产生下降或反应性降低引起的、伴随疾病而发生的贫血，除此以外还能够改善肝功能下降、改善缺血性损伤、改善肾损伤、或者促进胰岛素分泌。此外，根据本发明的线粒体病的治疗剂，能够抑制由Leigh脑病等线粒体病患者的氧化应激导致的细胞死亡，从而治疗线粒体病。此外，根据本发明的其他实施方式的ATP产生促进剂，能够增加肾脏、肝脏等机体组织中产生的ATP量，从而治疗·预防高氨血症等由ATP的产生下降引起的疾病。
附图说明
[图1]是表示在产生促红细胞生成素的人肝细胞株Hep3B中、本发明的化合物#21～25、及33～38解除由TNFα引起的促红细胞生成素产生抑制的图。
[图2]是表示在Hep3B细胞株中、本发明的化合物#2、4、13～15、及17～20增加促红细胞生成素产生量的图。
[图3]是表示在Hep3B细胞株中、本发明的化合物#2、4、5、18及21促进促红细胞生成素基因启动子的转录活性的图。纵轴以将“20％O2/DMSO”的结果(促红细胞生成素基因启动子的转录活性)作为1时的相对比例表示。
[图4]是表示在Hep3B细胞株中、本发明的化合物#2、4、5、及21增强促红细胞生成素基因的mRNA表达的图。纵轴以将“20％O2/DMSO”的结果(促红细胞生成素基因的mRNA表达量)作为1时的相对比例表示。
[图5]是表示在Hep3B细胞株中、本发明的化合物#4、21、及35增加HIF-α产生量的图。纵轴以将“对照”的结果(HIF-α浓度)作为100时的相对比例表示。
[图6]是表示在Hep3B细胞株中、化合物#1～15、17～31、及34～38增加ATP产生量的图。纵轴以将“DMSO”的结果(ATP浓度)作为1时的相对比例表示。
[图7]是表示在Hep3B细胞株中、化合物#1～15、17～22、26～31、及34～39增加ATP产生量的图。纵轴以将“DMSO”的结果(ATP浓度)作为1时的相对比例表示。
[图8]是表示在Hep3B细胞株中、化合物#12～15、18～22、27、29、30及38增加ATP产生量的图。纵轴以将“DMSO”的结果(ATP浓度)作为1时的相对比例表示。
[图9]是表示向Hep3B细胞株中添加本发明的化合物#4从而调查其细胞毒性的结果的图。图中的“#4”表示化合物#4。纵轴以将各化合物(化合物#4、二甲基乙二酰基甘氨酸(dimethyloxallyl glycine，DMOG)和环吡酮(Ciclopirox))中0.5μM浓度下的细胞存活率作为100时的相对比例表示。
[图10]是表示在小鼠中、本发明的化合物#4被吸收至体内的图。图10的上半部分表示利用LC/MS/MS以质谱峰的形式检测使用分析柱分离得到的血浆中的化合物#4的结果，此外，图10的下半部分是表示基于所述峰计算血浆中的化合物#4的浓度的结果的图。
[图11]图11A是表示在小鼠中、本发明的化合物#4、5、21、及35增加促红细胞生成素产生量的图。图11B是表示在小鼠中、本发明的化合物#4增加血液中的红细胞浓度的图。左图表示测定血液中的血细胞成分相对于全血的容积比(％PCV[packed cell volume，血细胞压积])、即血细胞比容(hematocrit)(Hct)值的结果(平均值±标准偏差，[n＝3])。右图表示测定血液中的血红蛋白浓度(g/dL)的结果(平均值±标准偏差，[n＝3])。图中的“#4”表示化合物#4给与组，“CMC”表示作为对照的CMC(羧甲基纤维素)给与组。
[图12]是表示在小鼠中、本发明的化合物#4改善肝脏的功能的图。图中的“DMSO”表示DMSO给与组，“L”表示低浓度(5μg/ml)化合物(#4)给与组，“H”表示高浓度(15μg/ml)化合物(#4)给与组。纵轴“GOT”和“GPT”分别以活性单位(Karmen单位[KU])表示。
[图13]是表示在小鼠中、本发明的化合物#4及35改善脑缺血性损伤的图。图中自上方起依次表示DMSO给与组、化合物#4给与组、化合物#35给与组。示出各组中将大脑冠状切片(5片)用氯化-2,3,5-三苯基四氮唑(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride，TTC)进行染色后的照片。此外，图中的箭头表示脑梗塞病灶。
[图14]是表示在来自人肾脏的细胞株HK-2中、本发明的化合物#4解除由顺铂等药物产生的肾毒性的图。纵轴以将“顺铂+”的结果(活细胞的比例)作为1时的相对比例表示。
[图15]是表示在来自人肾脏的细胞株HK-2中、通过利用本发明的化合物#4的预培养(preincubation)处理使得解除由顺铂等药物产生的肾毒性的效果增高的图。纵轴以OD450mm的吸光度的测定值表示。对于图中的各样品而言，右侧的图表示“前处理－”，左侧的图表示“前处理+”。
[图16]是表示在来自大鼠朗格汉斯岛(Langerhans’island)(朗氏岛、胰岛)的细胞株ISN-1e中、本发明的化合物#4增加ATP产生量(刺激胰岛素分泌)的图。纵轴以将“DMSO”的结果(ATP浓度)作为1时的相对比例表示。
[图17]是表示将来自Leigh脑病患者的皮肤成纤维细胞(Leigh细胞)(其经谷胱甘肽合成抑制剂BSO(L-Buthionine sulphoximine，L-丁硫氨酸亚砜亚胺)处理过)在化合物#2、4、5、21及35的存在下进行培养、对细胞存活率进行分析的结果的图。纵轴以将对照(在不存在化合物和BSO的条件下培养的Leigh细胞的细胞存活率)作为100时的相对比例表示。
具体实施方式
本发明的促红细胞生成素表达增强剂，具有在肾脏、肝脏等分泌促红细胞生成素的组织中增强促红细胞生成素的表达(产生)的作用。作为增强促红细胞生成素表达的作用，优选为解除由炎性细胞因子引起的促红细胞生成素表达抑制的作用、促进促红细胞生成素表达的作用，这里所谓促进促红细胞生成素表达，是指至少在通常的氧(18～22％O2)条件下促进(增加)促红细胞生成素基因的mRNA的转录、促红细胞生成素蛋白质的表达。此外，所谓由炎性细胞因子导致促红细胞生成素表达被抑制，是指虽然通常在低氧(0～10％O2)条件下促红细胞生成素产生被促进，但在炎性细胞因子的作用下所述促进效果被抑制。通过本发明的促红细胞生成素表达增强剂的效果，能够解除上述促进效果被抑制的状态，增强(增加)促红细胞生成素基因的mRNA的转录和促红细胞生成素蛋白质的表达。
作为上述促红细胞生成素表达抑制的解除和促红细胞生成素表达的促进的作用机制，可举出下述作用机制：通过抑制GATA2、GATA3等GATA因子的表达、抑制GATA因子向存在于促红细胞生成素基因中的GATA序列的结合等，促红细胞生成素产生上的抑制被解除，促红细胞生成素表达得以增强的作用机制；通过抑制HIF-α的分解、促进HIF的产生等，促红细胞生成素基因启动子的转录活性被促进，促红细胞生成素表达得以增强的作用机制。
作为上述炎性细胞因子，只要具有促红细胞生成素表达抑制作用，则没有特别限定，具体而言可举出白细胞介素-1(IL1)、IL6、IL8、IL12、IL18、肿瘤坏死因子-α(TNFα)、干扰素-γ(IFNγ)，其中优选TNFα。
本发明的线粒体病的治疗剂具有抑制线粒体病患者的由氧化应激导致的细胞死亡的作用，因此特别优选为线粒体病的氧化应激抑制剂。作为线粒体病，为病因在于因细胞核DNA或线粒体DNA中的基因突变等导致线粒体功能(ATP产生、对凋亡的调节、对钙离子和铁的细胞内浓度的调节等)下降的症状，具体而言可举出CPEO(慢性进行性眼外肌麻痹综合征)、MELAS(脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合征)、MERRF(肌阵挛癫痫伴破碎红纤维综合征)、Leigh脑病(亚急性坏死性脑脊髓病)、Leber病、Pearson综合征、弗里德赖希共济失调症(FRDA)，其中优选Leigh脑病。
上述其他实施方式的ATP产生促进剂，具有在肾脏、肝脏等机体组织中促进(增强)ATP产生(表达)的作用。促进ATP产生的作用中包括促进(增强)下述酶的产生(表达)的作用，所述酶为：磷酸丙糖异构酶、烯醇化酶、磷酸葡萄糖变位酶、己糖激酶等在解糖体系中起作用的酶，ATP合成酶(ATP synthase)、细胞色素c氧化酶、黄素蛋白等在电子传递体系中起作用的酶等。
作为本发明的促红细胞生成素表达增强剂和线粒体病的治疗剂，只要含有选自本发明化合物组1中的1种或2种以上的化合物作为有效成分，则没有特别限定，本发明化合物组1中包含的化合物的详细说明如下所述。
在本发明的一种实施方式中，上述通式(I)中的R1是苯环未被取代或苯环被碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、氟和/或氯取代的苯甲酰基甲基。所述苯甲酰基甲基的苯环可以被取代，作为被取代的苯甲酰基甲基，可举出在苯环上具有1～5个碳原子数1～7的烷基、1～5个碳原子数1～7的烷氧基、1～5个氟原子、或1～5个氯原子的苯甲酰基甲基、或者具有碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、氟原子和氯原子共计1～5个的苯甲酰基甲基等。这里，作为碳原子数1～7的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4,4-二甲基戊基、1-丙基丁基等。
作为上述碳原子数1～7的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、正己基氧基、1-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、4-甲基戊基氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、正庚基氧基、1-甲基己基氧基、2-甲基己基氧基、3-甲基己基氧基、4-甲基己基氧基、5-甲基己基氧基、1-乙基戊基氧基、2-乙基戊基氧基、3-乙基戊基氧基、4,4-二甲基戊基氧基、1-丙基丁氧基等。
在本发明的其他实施方式中，上述通式(I)中的R1为未取代或被氟取代的直链状或支链状的碳原子数4～6的烷基。作为未取代或被氟取代的直链状或支链状的碳原子数4～6的烷基，可举出正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及它们的经氟取代的产物，优选为1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、3,3,4,4,4-五氟丁基、4,4,5,5,5-五氟戊基、5,5,6,6,6-五氟己基，更优选为2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、及4,4,5,5,5-五氟戊基，最优选为4,4,5,5,5-五氟戊基。
在本发明的其他实施方式中，上述通式(I)中的R1为经苯基或环戊基取代的亚甲基或亚乙基，上述苯基还可被1个或2个以上的苯基取代。所谓经苯基或环戊基取代的亚甲基或亚乙基，为苄基、2-苯乙基、环戊基甲基或2-环戊基乙基。作为经1个或2个以上的苯基取代的苄基或2-苯乙基，可举出3-苯基苄基、4-苯基苄基、3,5-二苯基苄基、2-(1,1’-联苯-3-基)乙基、2-(1,1’-联苯-4-基)乙基、及2-(3,5-二苯基苯基)乙基。作为上述通式(I)中的R1，可优选举出2-苯乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基及2-(1,1’-联苯-3-基)乙基。
上述通式(I)中的R2为可在吲哚骨架的4、5、6、7位取代的基团，在各个取代位置上可以一个或多个取代。作为R2，可举出碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～7的烷氧基、氟、氯。作为碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；作为碳原子数1～7的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、正己基氧基、1-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、4-甲基戊基氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、正庚基氧基、1-甲基己基氧基、2-甲基己基氧基、3-甲基己基氧基、4-甲基己基氧基、5-甲基己基氧基、1-乙基戊基氧基、2-乙基戊基氧基、3-乙基戊基氧基、4,4-二甲基戊基氧基、1-丙基丁氧基等，优选为氢、乙氧基、氟、氯。
上述通式(I)中的R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。作为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、R4和R5与氮一起形成的吡咯烷、它们的经甲氧基、苯基、氟及氯取代的产物，优选为甲基、一氯甲基、乙基、2-甲氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲氧基乙基、异丙基、六氯异丙基及吡咯烷，更优选为甲基和乙基。
上述通式(I)中的R1为4-二氟苯甲酰基甲基，R2为氢，并且R3为OH时，通式(I)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#4，上述通式(I)中的R1为4,4,5,5,5-五氟戊基，R2为氢，并且R3为OH时，通式(I)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#21，上述通式(I)中的R1为2-环戊基乙基、R2为氢、并且R3为OH时，通式(I)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#24。除这些化合物以外，作为通式(I)表示的化合物中具体的化合物，可举出下文实施例中记述的化合物#2、4、5及20，下文实施例中记述的化合物#17～19，下文实施例中记述的化合物#22及23，下文实施例中记述的化合物#25。
上述通式(II)中的X为碳原子数4～6的直链的亚烷基(即，亚丁基-(CH2)4-、亚戊基-(CH2)5-、亚己基-(CH2)6-)、或碳原子数为4的醚基，作为碳原子数为4的醚基，可举出亚甲基-O-亚丙基、亚乙基-O-亚乙基、亚丙基-O-亚甲基，优选为亚丁基、亚己基及亚乙基-O-亚乙基。
上述通式(II)中的R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。作为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、R4和R5与氮一起形成的吡咯烷、它们的经甲氧基、苯基、氟及氯取代的产物，优选为甲基、一氯甲基、乙基、2,2,2-三氯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲氧基乙基、异丙基、六氯异丙基及吡咯烷，更优选为甲基和乙基。
上述通式(II)中的X为亚丁基，R6为氢，并且R3为OH时，通式(II)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#15。除化合物#15以外，作为通式(I)表示的化合物中具体的化合物，可举出下文实施例中记述的化合物#13、下文实施例中记述的化合物#14。
上述通式(III)中的R7为碳原子数1～5的烷基或苄基。作为直链状或支链状的碳原子数1～5的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、及2,2-二甲基丙基。此外，上述苄基的苯环可被1个或2个以上的碳原子数1～3的烷基或碳原子数1～3的烷氧基取代。作为碳原子数1～3的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、及异丙基，作为碳原子数1～3的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、及异丙氧基。上述通式(III)中的R7，优选为甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、及3,5-二甲氧基苄基，更优选为3,5-二甲氧基苄基。
上述通式(III)中R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。作为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、R4和R5与氮一起形成的吡咯烷、它们的经甲氧基、苯基、氟及氯取代的产物，优选为甲基、一氯甲基、乙基、2,2,2-三氯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲氧基乙基、异丙基、六氯异丙基及吡咯烷，更优选为甲基和乙基。
上述通式(III)中的A为吲哚，R7为3,5-二甲氧基苄基，并且R3为OH时，通式(III)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#35。除化合物#35以外，作为通式(I)表示的化合物中具体的化合物，可举出下文实施例中记述的化合物#36～38，下文实施例中记述的化合物#33及34。
选自本发明化合物组1中的化合物具有与手性碳原子及轴手性相关的手性点时，所述化合物包括能想到的所有光学异构体，这些光学异构体可以以任意比例进行使用。例如，对于某种光学活性化合物而言，对映异构体、消旋体、任意比例的对映异构体混合物中的任一种均可使用，存在多个手性点时，可以以任意比例的非对映异构体混合物的形式使用。
本发明化合物组1中的医药上容许的盐包括：由铝、钙、锂、镁、钾、钠及锌生成的金属盐，由N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺(N-methylglucamine)、赖氨酸、普鲁卡因等生成的有机盐等。
选自本发明化合物组1中的化合物的合成方法可示例如下，但并不限于这些方法，可采用通常已知的合成法。此外，以下所示的化合物可从Sigma-Aldrich公司、东京化成工业、和光纯药、关东化学等获得。此外，关于反应溶剂、反应温度，在没有特别记载时，可以在通常用于该反应的溶剂、温度下进行反应。反应通常在氩或氮气氛下进行。保护基团可参照Green&Wuts,“PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS”3rded.John Wiley&Sons,Inc.进行使用。
上述通式(I)表示的化合物，可将取代或未取代的苯和取代或未取代的吲哚作为起始物质来合成。首先，利用Friedel-Crafts反应将取代或未取代的苯与马来酸酐合成为4-芳基-4-氧代-2-丁烯酸。通过使路易斯酸、磷酸、多磷酸等作为催化剂发挥作用，进行该Friedel-Crafts反应，作为催化剂，可合适地使用氯化铝。作为反应溶剂，优选氯类溶剂，但也可以将作为起始物质的取代或未取代的苯用作溶剂。使如此得到的4-芳基-4-氧代-2-丁烯酸与取代或未取代的吲哚进行Michael反应，由此可获得在吲哚乙酸的α位具有取代或未取代的苯甲酰基氧基的化合物，构建通式(I)表示的化合物的基本骨架。在该Michael反应中，4-芳基-4-氧代-2-丁烯酸的羧基可以被保护，也可以不被保护，通常不需要保护，但进行保护时，作为可使用的保护基团，可举出甲基酯、叔丁基酯、2,2,2-三氯乙基酯及叔丁基二甲基甲硅烷基酯等。另一方面，吲哚的氮原子也是被保护或不被保护均可，保护时优选苄基类的保护基团，酰胺类的保护基团会降低反应性，因此不优选。此外，Michael反应可通过对反应体系进行加热来进行，也可以使用路易斯酸等催化剂。获得通式(I)表示的化合物的骨架后，必要时将保护基团除去，由此可合成通式(I)表示的化合物。然后，根据目的，也可以将羧酸部分适宜地酯化、酰胺化或制成医药上容许的盐。具体而言，可以如下式所示由氟苯、马来酸酐及吲哚合成下文实施例中记述的化合物#4。
作为上述通式(I)表示的化合物的合成方法的其他实施方式，可举出将吲哚乙酸的保护体和醇作为起始原料来合成的方法。可直接或通过两阶段的反应将醇的羟基转换成碘或溴。作为直接转换的方法，可举出使三苯基膦、咪唑和碘(I2)作用于醇从而使碘(I·)取代羟基的方法，或使三苯基膦和四溴化碳作用于醇从而使溴取代羟基的方法，但并不限于这些。作为经由多个工序进行合成的方法，可举出下述方法：将醇衍生为甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸等的磺酸酯，然后使其与碱金属的碘化物盐或碱金属的溴化物盐反应。通过使由吲哚乙酸的保护体生成的α位的烯醇化物与如上得到的卤化物进行亲核反应，可获得通式(I)表示的化合物的基本骨架。作为吲哚乙酸的保护基团，可举出衍生化为甲基酯、叔丁基酯、2,2,2-三氯乙基酯及叔丁基二甲基甲硅烷基酯等以保护羧基的方法。另一方面，对于吲哚乙酸的胺部位，优选以碳酰胺的形式进行保护，作为保护基团，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。使碱作用于如上得到的吲哚乙酸的保护体从而衍生为烯醇化物，使产生的烯醇化物与卤化物进行亲核反应，由此可获得通式(I)表示的化合物的基本骨架。作为可在该亲核反应中使用的碱，可举出碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属的碳酸盐，甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等烷基锂，二异丙基氨基锂(Lithium diisopropylamide)、六甲基二硅氮烷锂盐(Lithium hexamethyldisilazane)、六甲基二硅氮烷钠盐、六甲基二硅氮烷钾盐等碱金属的氨基化合物等。可使用的溶剂根据使用的碱的不同而不同，但优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等非质子性极性溶剂。此外，六甲基磷酸三酰胺(hexamethylphosphoric triamide)等的添加，具有促进反应的效果。通过从如上所述得到的保护体中除去保护基团，可获得目标化合物。其后，可将羧酸部分适宜地酯化、酰胺化或制成其医药上容许的盐。具体而言，可以如下式所示以4,4,5,5,5-五氟戊醇和1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯为起始物质来合成下文实施例中记述的化合物#21。
上述通式(I)表示的化合物的合成方法也可以用于合成通式(II)表示的化合物。即，对于通式(II)表示的化合物而言，在上述通式(I)表示的化合物的合成方法中，代替用作起始原料的吲哚乙酸的保护体和醇，使用α位经甲基取代的吲哚乙酸的保护体、和氨基被叔丁氧基羰基保护的直链氨基醇或链中具有氧的直链氨基醇作为起始原料，采用同样的方法合成。关于直链氨基醇和链中具有氧的直链氨基醇向叔丁氧基羰基酰胺的转化，可通过既有方法进行，通常使用二碳酸二叔丁酯。α位经甲基取代的吲哚乙酸的保护体，是在上述通式(I)表示的化合物的合成方法中将卤化物制成碘甲烷时得到的中间体，这对于本领域技术人员而言很容易理解。使用如此制备的起始原料，采用与通式(I)表示的化合物的合成方法同样的方法，可合成通式(II)表示的化合物。具体而言，可以如下式所示以4-氨基丁醇和1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯为起始物质来合成下文实施例中记述的化合物#15。
关于上述通式(III)表示的化合物，A为吲哚或萘时相同地，可以以5-羟基-3-吲哚乙酸酯或α-(7-羟基-1-萘基)乙酸酯为起始原料进行合成。5-羟基-3-吲哚乙酸酯和α-(7-羟基-1-萘基)乙酸酯可通过将相应的羧酸酯化而获得，但5-羟基-3-吲哚乙酸具有3个活性质子，α-(7-羟基-1-萘基)乙酸具有2个活性质子，反应的选择性会成为问题。因此，也可以对这些化合物的醇部分实施保护，进行酯化后，将保护基团除去，从而获得起始原料。此外，也可以按照E.Tsuda et.al.,“Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxintransport mediated by PIN,ABCB,and AUX1transporters”Journal of BiologicalChemistry,286(3),2354-2364；2011.中记载的方法合成α-(7-羟基-1-萘基)乙酸乙酯。除此之外，作为5-羟基-3-吲哚乙酸酯的合成法，还可以通过在干燥后的醇中于酸性条件下进行反应，以良好的选择性合成与作为溶剂使用的醇的酯。作为上述酯化的反应条件，可举出市售的盐酸/甲醇、向脱水后的醇中吹入经干燥的盐酸的方法，优选向预干燥后的醇中滴加酰氯、使体系中产生酸的方法。其后，可将羧酸部分适宜地酯化、酰胺化或制成其医药上容许的盐。通过使如此准备的起始原料与烷基碘或烷基溴反应，可构建通式(III)表示的化合物的基本骨架。作为可在上述5-羟基-3-吲哚乙酸酯或7-羟基-1-萘基乙酸酯、与烷基碘或烷基溴的反应中使用的碱，可举出氢化钠、及碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯之类的碱金属的碳酸盐。作为反应溶剂，优选DMF、THF等非质子性极性溶剂。如上所述得到通式(III)表示的化合物的骨架后，必要时将保护基团除去，由此可合成通式(III)表示的化合物。然后，根据目的，也可以将羧酸部分适宜地酯化、酰胺化或制成医药上容许的盐。具体而言，可以如下式所示使用1-碘丁烷和α-(7-羟基-1-萘基)乙酸乙酯作为起始物质来合成下文实施例中记述的化合物#34。
同样地，可使用3,5-二甲氧基溴化苄和7-羟基-3-吲哚乙酸作为起始物质来合成下文实施例中记述的化合物#35。
本发明化合物组1所包含的化合物中，作为具有增强促红细胞生成素表达(产生)的作用的具体化合物，可举出21种化合物(下文实施例中记述的化合物[#2、4、5、13～15、17～25、及33～38])，其中，作为具有上述解除由炎性细胞因子引起的促红细胞生成素表达抑制的作用的化合物，可举出11种化合物(#21～25、及33～38)，此外，作为具有上述促进促红细胞生成素表达的作用的化合物，可举出11种化合物(#2、4、5、13～15、及17～21)，其中可优选举出3种化合物(#4、21及35)。
作为本发明的线粒体病的治疗剂中的本发明化合物组1，优选为在本申请说明书的实施例中具体地显示出了该效果的5种化合物(化合物[#2、4、5、21及35])。
作为上述其他实施方式的ATP产生促进剂，只要含有选自本发明化合物组2中的1种或2种以上的化合物作为有效成分，则没有特别限定，本发明化合物组2中包含的化合物的详细说明如下所述。
上述通式(i)中的R8是苯环未被取代或苯环被碳原子数1～7的烷基、碳原子数1～7的烷氧基、氟和/或氯被取代的苯甲酰基甲基。所述苯甲酰基甲基的苯环可以被取代，作为被取代的苯甲酰基甲基，可举出在苯环上具有1～5个碳原子数1～7的烷基、1～5个碳原子数1～7的烷氧基、1～5个氟原子、或1～5个氯原子的苯甲酰基甲基、或者在苯环上具有共计1～5个的碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、氟原子和氯原子的苯甲酰基甲基等。这里，作为碳原子数1～7的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4,4-二甲基戊基、1-丙基丁基等。
作为上述碳原子数1～7的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、正己基氧基、1-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、4-甲基戊基氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、正庚基氧基、1-甲基己基氧基、2-甲基己基氧基、3-甲基己基氧基、4-甲基己基氧基、5-甲基己基氧基、1-乙基戊基氧基、2-乙基戊基氧基、3-乙基戊基氧基、4,4-二甲基戊基氧基、1-丙基丁氧基等。
在本发明的其他实施方式中，上述通式(i)中的R8为未取代或被氟取代的直链状或支链状的碳原子数4～6的烷基。作为未取代或被氟取代的直链状或支链状的碳原子数4～6的烷基，可举出正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及它们的经氟取代的产物，优选为1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、3,3,4,4,4-五氟丁基、4,4,5,5,5-五氟戊基、5,5,6,6,6-五氟己基，更优选为2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、及4,4,5,5,5-五氟戊基。
在本发明的其他实施方式中，上述通式(i)中的R8为经4-N-乙酰基哌啶基、苯基或环戊基取代的亚甲基或亚乙基，上述苯基还可被1个或2个以上的苯基取代。所谓经4-N-乙酰基哌啶基、苯基或环戊基取代的亚甲基或亚乙基，为4-N-乙酰基哌啶基甲基、2-(4-N-乙酰基哌啶基)乙基、苄基、2-苯乙基、环戊基甲基或2-环戊基乙基。作为经1个或2个以上的苯基取代的苄基或2-苯乙基，可举出3-苯基苄基、4-苯基苄基、3,5-二苯基苄基、2-(1,1’-联苯-3-基)乙基、2-(1,1’-联苯-4-基)乙基、2-(3,5-二苯基苯基)乙基。作为上述通式(i)中的R8，可优选举出4-N-乙酰基哌啶基甲基、2-(4-N-乙酰基哌啶基)乙基、2-苯基乙基、2-(1,1’-联苯-3-基)乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基。
上述通式(i)中的R9为可在吲哚骨架的4、5、6、7位取代的基团，在各个取代位置上可取代一个或多个。作为R2，可举出碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～7的烷氧基、氟、氯。作为碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；作为碳原子数1～7的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、正己基氧基、1-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、4-甲基戊基氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、正庚基氧基、1-甲基己基氧基、2-甲基己基氧基、3-甲基己基氧基、4-甲基己基氧基、5-甲基己基氧基、1-乙基戊基氧基、2-乙基戊基氧基、3-乙基戊基氧基、4,4-二甲基戊基氧基、1-丙基丁氧基等，优选为氢、乙氧基、氟、氯。
上述通式(i)中的R10为氢或直链状或支链状的碳原子数1～3的烷基，作为所述R10，具体可举出氢、以及甲基、乙基、正丙基、异丙基，其中可优选举出氢、丙基。
上述通式(i)中的R12和R13相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。作为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、R12和R13与氮一起形成的吡咯烷、及它们的经甲氧基、苯基、氟及氯取代的产物，优选为甲基、一氯甲基、乙基、2-甲氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲氧基乙基、异丙基、六氯异丙基及吡咯烷，更优选为甲基和乙基。
上述通式(i)中的R8为2,4-二甲基苯甲酰基甲基，R9为取代吲哚5位的氯，R10为正丙基，并且R11为OH时，通式(i)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#6；上述通式(i)中的R8为4,4,5,5,5-五氟戊基，R9为氢，R10为氢，并且R11为OH时，通式(i)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#21；上述通式(i)中的R8为2-(4-N-乙酰基哌啶基)乙基，R9为氢，R10为氢，并且R11为OH时，通式(i)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#8。除这些化合物以外，作为通式(i)表示的化合物中具体的化合物，可举出下文实施例中记述的化合物#1、2、4、5～7、及20，下文实施例中记述的化合物#17～19，下文实施例中记述的化合物#22和23，下文实施例中记述的化合物#24和25，下文实施例中记述的化合物#9。
上述通式(ii)中的X为碳原子数4～6的直链亚烷基(即，亚丁基-(CH2)4-、亚戊基-(CH2)5-、亚己基-(CH2)6-)、或碳原子数为4的醚基，作为碳原子数为4的醚基，可举出亚甲基-O-亚丙基、亚乙基-O-亚乙基、亚丙基-O-亚甲基，优选为亚丁基-(CH2)4-、亚己基-(CH2)6-及亚乙基-O-亚乙基，更优选为亚乙基-O-亚乙基。
上述通式(ii)中的R12和R13相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。作为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、R12和R13与氮一起形成的吡咯烷、它们的经甲氧基、苯基、氟及氯取代的产物，优选为甲基、一氯甲基、乙基、2-甲氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲氧基乙基、异丙基、六氯异丙基及吡咯烷，更优选为甲基和乙基。
上述通式(ii)中的X为亚乙基-O-亚乙基，R14为氢，R15为叔丁氧基，R11为OH时，通式(ii)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#14。除化合物#14以外，作为通式(ii)表示的化合物中具体的化合物，可举出下文实施例中记述的化合物#10和11，下文实施例中记述的化合物#13，下文实施例中记述的化合物#15。
上述通式(iii)中的R16为直链状或支链状的碳原子数1～7的烷基或苄基。作为直链状或支链状的碳原子数1～7的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4,4-二甲基戊基、1-丙基丁基等。此外，上述苄基的苯环可被1个或2个以上的碳原子数1～3的烷基或碳原子数1～3的烷氧基取代。作为碳原子数1～3的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基；作为碳原子数1～3的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。这些化合物中，优选甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、3,5-二甲氧基苄基，更优选3,5-二甲氧基苄基。
上述通式(iii)中的R12和R13相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。作为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、R12和R13与氮一起形成的吡咯烷、及它们的经甲氧基、苯基、氟及氯取代的产物，优选为甲基、一氯甲基、乙基、2-甲氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲氧基乙基、异丙基、六氯异丙基及吡咯烷，更优选为甲基和乙基。
上述通式(iii)中的A为吲哚，R16为甲基，并且R11为OH时，通式(iii)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#36。除化合物#36以外，作为通式(iii)表示的化合物中具体的化合物，可举出下文实施例中记述的化合物#37～39，下文实施例中记述的化合物#34和#35。
上述通式(iv)中的R17为直链状的碳原子数1～7的烷基，作为直链状的碳原子数1～7的烷基，具体可举出甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基及正庚基。
上述通式(iv)和(v)中的R12和R13相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。作为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、R3和R4与氮一起形成的吡咯烷、它们的经甲氧基、苯基、氟及氯取代的产物，优选为甲基、一氯甲基、乙基、2-甲氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲氧基乙基、异丙基、六氯异丙基及吡咯烷，更优选为甲基和乙基。
上述通式(iv)中的R17为丁基，并且R11为OH时，通式(iv)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#29。除化合物#29以外，作为通式(iv)表示的化合物中具体的化合物，可举出下文实施例中记述的化合物#26～28、30及31。此外，上述通式(v)中的R11为OH时，通式(v)表示的化合物表示下文实施例中记述的化合物#12。
选自本发明化合物组2中的化合物具有与手性碳原子及轴手性相关的手性点时，所述化合物包括能想到的所有光学异构体，这些光学异构体可以以任意比例进行使用。例如，对于某种光学活性化合物而言，对映异构体、消旋体、任意比例的对映异构体混合物中的任一种均可使用，即使在存在多个手性点时，也可以以任意比例的非对映异构体混合物的形式使用。
本发明化合物组2中的医药上容许的盐包括：由铝、钙、锂、镁、钾、钠及锌生成的金属盐，由N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、赖氨酸、普鲁卡因等生成的有机盐等。
选自本发明化合物组2中的化合物的合成方法可示例如下，但并不限于这些方法，可采用通常已知的合成法。此外，以下所示的化合物可从Sigma-Aldrich公司、东京化成工业、和光纯药、关东化学等获得。此外，关于反应溶剂、反应温度，在没有特别记载时，可以使用通常用于该反应中的溶剂、温度进行反应。反应通常在氩或氮气氛下进行，保护基团可参照Green&Wuts,“PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS”3rd ed.John Wiley&Sons,Inc.进行使用。
上述通式(i)表示的化合物，可将取代或未取代的苯和取代或未取代的吲哚作为起始物质来合成。首先，利用Friedel-Crafts反应将取代或未取代的苯与马来酸酐合成为4-芳基-4-氧代-2-丁烯酸。该Friedel-Crafts反应通过使路易斯酸、磷酸、多磷酸等作为催化剂发挥作用而进行，作为催化剂，可合适地使用氯化铝。作为反应溶剂，优选氯类溶剂，但也可以将作为起始物质的取代或未取代的苯用作溶剂。使如此得到的4-芳基-4-氧代-2-丁烯酸与取代或未取代的吲哚进行Michael反应，由此可获得在吲哚乙酸的α位具有取代或未取代的苯甲酰基氧基的化合物，构建通式(i)表示的化合物的基本骨架。在该Michael反应中，4-芳基-4-氧代-2-丁烯酸的羧基可以被保护，也可以不被保护，通常不需要保护，但进行保护时，作为可使用的保护基团，可举出甲基酯、叔丁基酯、2,2,2-三氯乙基酯及叔丁基二甲基甲硅烷基酯等。另一方面，吲哚的氮原子可以被保护，也可以不被保护，但当通式(i)表示的化合物在吲哚的氮上具有直链状或支链状的碳原子数1～3的烷基时，在Michael反应之前导入该烷基是优选的。关于上述烷基向吲哚中的导入，可通过使相应的卤代烷在DMF、THF等非质子性极性溶剂中与碱发生作用来进行。此外，还可以通过添加六亚甲基磷酸三酰胺等来促进反应。作为可在此使用的碱，可举出氢化钠等碱金属氢化物，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等金属碳酸盐。Michael反应可通过对反应体系进行加热来进行，也可以使用路易斯酸等催化剂。获得通式(i)表示的化合物的骨架后，必要时将保护基团除去，由此可合成通式(i)表示的化合物。然后，根据目的，也可以将羧酸部分适宜地酯化、酰胺化或制成医药上容许的盐。具体而言，可以如下式所示从间二甲苯、马来酸酐及N-丙基吲哚来合成下文实施例中记述的化合物#6。
作为上述通式(i)表示的化合物的合成方法的其他实施方式，可举出将吲哚乙酸的保护体和醇作为起始原料来合成的方法。醇的羟基可直接或通过两阶段的反应转换成碘或溴。作为直接转换的方法，可举出使三苯基膦、咪唑和碘(I2)作用于醇从而使碘(I·)取代羟基的方法，或使三苯基膦和四溴化碳作用于醇从而使溴取代羟基的方法，但并不限于这些。作为经由多个工序进行合成的方法，可举出下述方法：将醇衍生为甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸等的磺酸酯，然后使其与碱金属的碘化物盐或碱金属的溴化物盐反应。通过使由吲哚乙酸的保护体生成的α位的烯醇化物与如上得到的卤代物进行亲核反应，可获得通式(i)表示的化合物的基本骨架。作为吲哚乙酸的保护基团，可举出衍生化为甲基酯、叔丁基酯、2,2,2-三氯乙基酯及叔丁基二甲基甲硅烷基酯等以保护羧基的方法。另一方面，对于吲哚乙酸的胺部位，优选以碳酰胺的形式进行保护，作为保护基团，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。使碱作用于如上得到的吲哚乙酸的保护体从而衍生为烯醇化物，使产生的烯醇化物与卤代物进行亲核反应，由此可获得通式(i)表示的化合物的基本骨架。作为可在该亲核反应中使用的碱，可举出碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属的碳酸盐，甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等烷基锂，二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钠盐、六甲基二硅氮烷钾盐等碱金属的氨基化合物等。可使用的溶剂根据使用的碱的不同而不同，但优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等非质子性极性溶剂。此外，六甲基磷酸三酰胺等的添加，具有促进反应的效果。通过从如上所述得到的保护体中除去保护基团，可获得目标化合物。其后，可将羧酸部分适宜地酯化、酰胺化或制成其医药上容许的盐。具体而言，可以如下式所示以2-(4-哌啶基)乙醇和1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯为起始物质来合成下文实施例中记述的化合物#8。
上述通式(i)表示的化合物的合成方法也可以利用于通式(ii)表示的化合物的合成。即，对于通式(ii)表示的化合物而言，在上述通式(i)表示的化合物的合成方法中，代替用作起始原料的吲哚乙酸的保护体和醇，使用α位经甲基取代的吲哚乙酸的保护体、和氨基被叔丁氧基羰基保护的直链氨基醇或链中具有氧的直链氨基醇作为起始原料，采用同样的方法合成。关于直链氨基醇和链中具有氧的直链氨基醇向叔丁氧基羰基酰胺的转化，可通过既有方法进行，通常使用二碳酸二叔丁酯。α位经甲基取代的吲哚乙酸的保护体，是在上述通式(i)表示的化合物的合成方法中使卤化物为碘甲烷时得到的中间体，这对于本领域技术人员而言很容易理解。使用如此制备的起始原料，采用与通式(i)表示的化合物的合成方法同样的方法，可实现通式(ii)表示的化合物的合成。具体而言，可以如下式所示由2-(2-氨基乙氧基)乙醇及1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯合成下文实施例中记述的化合物#14。
关于上述通式(iii)表示的化合物，A为吲哚或萘时相同地，可以以5-羟基-3-吲哚乙酸酯或α-(7-羟基-1-萘基)乙酸酯为起始原料进行合成。5-羟基-3-吲哚乙酸酯和α-(7-羟基-1-萘基)乙酸酯可通过将相应的羧酸酯化而获得，但5-羟基-3-吲哚乙酸具有3个活性质子，α-(7-羟基-1-萘基)乙酸具有2个活性质子，反应的选择性成为问题。因此，也可以对这些化合物的醇部分实施保护，进行酯化后，将保护基团除去，从而获得起始原料。此外，也可以按照E.Tsuda et.al.,“Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxintransport mediated by PIN,ABCB,and AUX1transporters”Journal of BiologicalChemistry,286(3),2354-2364；2011.中记载的方法合成α-(7-羟基-1-萘基)乙酸乙酯。除此之外，作为5-羟基-3-吲哚乙酸酯的合成法，还可以通过在干燥后的醇中于酸性条件下进行反应，以良好的选择性合成与作为溶剂使用的醇的酯。作为上述酯化的反应条件，可举出市售的盐酸/甲醇、向脱水后的醇中吹入干燥后的盐酸的方法，但优选为向预干燥后的醇中滴加酰氯、使体系中产生酸的方法。其后，可将羧酸部分适宜地酯化、酰胺化或制成其医药上容许的盐。通过使如此准备的起始原料与烷基碘或烷基溴反应，可构建通式(iii)表示的化合物的基本骨架。作为可在上述5-羟基-3-吲哚乙酸酯或7-羟基-1-萘基乙酸酯、与烷基碘或烷基溴的反应中使用的碱，可举出氢化钠、及碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属的碳酸盐。作为反应溶剂，优选DMF、THF等非质子性极性溶剂。如上进行操作而获得通式(iii)表示的化合物的骨架后，必要时将保护基团除去，由此可合成通式(iii)表示的化合物。然后，根据目的，也可以将羧酸部分适宜地酯化、酰胺化或制成医药上容许的盐。具体而言，可以如下式所示由碘甲烷和-羟基-3-吲哚乙酸甲酯合成下文实施例中记述的化合物#36。
同样地，可使用1-碘丁烷和α-(7-羟基-1-萘基)乙酸乙酯作为起始物质来合成下文实施例中记述的化合物#34。
上述通式(iv)表示的化合物可以以羧基被保护的吲哚乙酸和卤代烷为起始原料来合成。吲哚乙酸可通过衍生化为甲基酯、乙基酯、叔丁基酯、2,2,2-三氯乙基酯及叔丁基二甲基甲硅烷基酯等来进行保护。可通过使卤代烷在DMF、THF等非质子性极性溶剂中与碱作用，来将卤代烷导入吲哚乙酸的保护体中。此外，还可以通过添加六亚甲基磷酸三酰胺等来促进反应。作为可在此使用的碱，可举出氢化钠等碱金属氢化物，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等金属碳酸盐。导入烷基后，适宜地将保护基团除去，由此可合成通式(iv)表示的化合物。然后，根据目的，也可以将羧酸部分适宜地酯化、酰胺化或制成医药上容许的盐。具体而言，可以如下式所示由碘代丁烷及3-吲哚乙酸甲酯合成下文实施例中记述的化合物#29。
通式(v)表示的化合物可以以N-叔丁氧基羰基-6-氨基己醇和α-(1-萘基)乙酸酯为起始原料来合成。N-叔丁氧基羰基-6-氨基己醇可通过在碱的存在下使6-氨基己醇与二碳酸二叔丁酯反应来合成。对于得到的N-叔丁氧基羰基-6-氨基己醇，可通过通式(I)和通式(i)表示的化合物的合成方法中记载的方法将羟基转换成碘或溴。与通式(I)和通式(i)表示的化合物的合成方法中记载的方法同样地，使该1-卤代-N-叔丁氧基羰基-6-氨基己烷与由α-(1-萘基)乙酸酯生成的烯醇化物反应，由此可获得通式(v)表示的化合物的基本骨架。将得到的化合物的酯部位水解，从而可合成通式(i)表示的化合物。作为酯的水解方法，可在含有醇的溶剂中使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物，甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐。根据需要，也可以通过向反应体系中加入双氧水来提高反应速度。然后，根据目的，也可以将羧酸部分适宜地酯化、酰胺化或制成医药上容许的盐。具体而言，可以如下式所示由6-氨基己醇及α-(7-羟基-1-萘基)乙酸乙酯合成化合物#12。
关于式(vi)表示的化合物，如下式所示，可按照Sayed,G.H.et al,“Synthesisand reactions of someβ-aroyl-α-(indol-3-yl)propionic acids”Journal of theChemical Society of Pakistan,7(4),263-72；1985中记载的方法，由反式-1-苯基-2-丁烯-1-酮及吲哚合成下文实施例中记述的化合物#3。
本发明化合物组2所包含的化合物中，作为具有促进(增强)ATP产生(表达)的作用的具体化合物，可举出36种化合物(下文实施例中记述的化合物[#1～15、17～31、及34～39])，其中，作为使细胞中的ATP浓度在3小时后增加至较通常而言为至少2倍以上的化合物，可举出23种化合物(#3～7、9～15、18～22、27～30、34及36)，此外，作为使细胞中的ATP浓度在6小时后增加至较通常而言为至少5倍以上的化合物，可举出8种化合物(#1～8)，此外，作为使细胞中的ATP浓度在24小时后增加至较通常而言为至少1.5倍以上的化合物，可举出13种化合物(#12～15、18～22、27、29、30及38)。
此外，关于本发明的促红细胞生成素表达增强剂、线粒体病的治疗剂、和上述其他实施方式的ATP产生促进剂，可举出根据需要还添加有药学上容许的通常的载体、粘合剂、稳定剂、赋形剂、稀释剂、pH缓冲剂、崩解剂、等渗剂、添加剂、包衣剂、增溶剂、润滑剂、增滑剂、助溶剂、滑润剂、风味剂、甜味剂、溶剂、凝胶化剂、营养剂等配合成分的药物。作为所述配合成分，具体可举出水、生理盐水、动物性脂肪及油、植物油、乳糖、淀粉、明胶、结晶性纤维素、胶质、滑石、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、聚亚烷基二醇、聚乙烯醇、甘油。
可采用已知的分子生物学方法对促红细胞生成素基因的mRNA的表达、由所述mRNA翻译得到的蛋白质(促红细胞生成素)的表达进行分析，来确认合成的化合物具有增强促红细胞生成素表达的作用。作为分析促红细胞生成素基因的mRNA的表达的方法，例如可具体举出定量RT-PCR(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction，逆转录－聚合酶链反应)法、RT-PCR法、Southern印迹法等方法；此外，作为分析促红细胞生成素蛋白质的表达的方法，例如可具体举出Western印迹法、使用质粒(该质粒在促红细胞生成素基因启动子的下游插入了GFP(Green Fluorescent Protein，绿色荧光蛋白)基因、荧光素酶基因等报告基因)的报告检测法促红细胞生成素、质谱分析法等方法。
可以使用能测定ATP浓度的市售的试剂盒、装置等来确认合成的化合物具有促进ATP产生的作用。例如，可使用ADP/ATP相关检测试剂盒系列(BioAssay Systems公司制)、“细胞的”ATP测定试剂(“「細胞の」ATP測定試薬”，TOYO B-Net Co.,Ltd制)等市售的试剂盒、使用AB-2300Luminescencer JNRII(ATTO公司制)、GloMa 96Microplate Luminometer(Promega公司制)等光度计来测定ATP浓度。
作为可利用本发明的贫血的治疗·预防药治疗和/或预防的贫血，只要是与由促红细胞生成素表达(产生)下降、促红细胞生成素反应性降低引起的疾病相伴的贫血即可，没有特别限定，具体而言，可举出伴随下述疾病的贫血，所述疾病为：胶原病(慢性类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)、慢性感染症(结核、感染性心内膜炎、肝脓肿等)、过敏性疾病(特应性皮炎、干癣等)、自身免疫性疾病(风湿病、多发性硬化症等)、肿瘤(卵巢肿瘤、黑色素瘤等)、慢性肾功能衰竭、甲状腺功能减退症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、上述的线粒体病等。
本发明的肝功能改善剂具有改善(抑制)肝功能下降(肝功能障碍)的作用，所述肝功能下降是由醇的过量摄取、病毒感染、肝癌、吸烟、压力等引起的。
本发明的缺血性损伤改善剂具有改善(抑制)缺血时在机体组织发生的缺血性损伤、缺血后的再灌注时发生的缺血性损伤(缺血再灌注损伤)的作用。作为所述缺血性损伤和缺血再灌注损伤，可举出心脏损伤(缺血性心脏病、心肌梗塞等)、脑血管损伤(线粒体脑肌病、脑血栓症、脑梗塞等)、脊髓血管损伤(脊髓梗死等)、肾脏损伤(肾炎、肾功能衰竭等)、肝脏损伤(暴发性肝炎等)、肺损伤(急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征[ARDS]等)、胰腺损伤(胰腺炎等)等。
本发明的肾保护剂具有下述作用，即，改善(抑制)由药物(顺铂、链霉素、5-FU、吲哚美辛、氯噻嗪、苯巴比妥等)的副作用造成的肾损伤、由各种疾病(慢性肾功能衰竭、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、免疫复合体肾炎、急性肾功能衰竭、尿毒症等)造成的肾损伤、保护肾功能的作用。
本发明的胰岛素分泌促进剂具有改善(抑制)由下述疾病引起的胰岛素分泌下降的作用，所述疾病为：肥胖、高脂血症、2型糖尿病、低血糖症、高血压、糖尿病性神经障碍、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、水肿、胰岛素抵抗性、脆性糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛素瘤等。通过使用所述本发明的胰岛素分泌促进剂，可将胰岛素分泌调节为正常。
作为本发明的治疗·预防贫血的药物、肝功能改善剂、缺血性损伤改善剂、肾保护剂和胰岛素分泌促进剂，只要含有本发明的促红细胞生成素表达增强剂，则没有特别限定，可举出还添加有药学上容许的通常的载体、粘合剂、稳定剂、赋形剂、稀释剂、pH缓冲剂、崩解剂、等渗剂、添加剂、包衣剂、增溶剂、润滑剂、增滑剂、助溶剂、滑润剂、风味剂、甜味剂、溶剂、凝胶化剂、营养剂等配合成分的药物。作为所述配合成分，具体可举出水、生理盐水、动物性脂肪及油、植物油、乳糖、淀粉、明胶、结晶性纤维素、胶质、滑石、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、聚亚烷基二醇、聚乙烯醇、甘油。
作为本发明的促红细胞生成素表达增强剂、治疗·预防贫血的药物、肝功能改善剂、缺血性损伤改善剂、肾保护剂、胰岛素分泌促进剂、线粒体病的治疗剂和上述其他实施方式的ATP产生促进剂的给药方式，可举出经口给与(以粉末、颗粒、片剂、胶囊剂、糖浆剂、悬浮液等剂型进行给与)、非经口给与(以溶液、乳剂、悬浮液等剂型进行注射，或以喷雾剂的形式进行鼻孔内给与)。
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的技术范围并不限定于这些示例。
实施例1
[化合物的合成]
以下所述的化合物的合成方法中使用的合成原料、反应试剂等为通常的市售品。此外，关于反应溶剂、反应温度，在没有特别记载时，可使用通常用于该反应的溶剂、温度进行反应。此外，反应在氩或经干燥的氮气氛下进行。
[化合物#1的合成]
通过下文所述的化合物#20的合成方法，但使用4-氯吲哚代替吲哚，合成了4-苯基-2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-4-氧代-丁烷(化合物#1)。
[化合物#2和化合物#3的合成]
按照Sayed,G.H.et al,“Synthesis and reactions of some β-aroyl-α-(indol-3-yl)propionic acids”Journal of the Chemical Society of Pakistan,7(4),263-72；1985中记载的方法，合成了4-(4-氯苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-丁酸(化合物#2)和3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-苯基-丁烷(化合物#3)。
[化合物#4的合成]
反式-4-(4-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸
在50mL圆底烧瓶中于氮填充下将氟苯(0.50g，5.21mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入马来酸酐(0.51g，5.20mmol)和氯化铝(1.40g，10.49mmol)，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入1N盐酸(10mL)，调节pH至1，用乙酸乙酯(40mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，通过重结晶(苯)进行纯化，得到反式-4-(4-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸。(0.57g，收率56％)：熔点114.8-119.6℃；1H NMR(CDCl3)：δ8.06(m，2H)，7.98(d，J＝15.4Hz，1H)，7.21(m，2H)，6.90(d，J＝15.4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)：δ187.5，170.7，166.3(d，JC-F＝255.5Hz)，138.0，132.8(d，JC-F＝3.2Hz)，131.7(d，JC-F＝9.9Hz)，131.6，116.2(d，JC-F＝22.1Hz)；IR(纯(neat))：2972，1705，1665cm-1；FAB-MSm/z[M+H]+计算值(calcd for)195(C11H10O3)，实际值(found)195.
4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-丁酸(化合物#4)
在30mL圆底烧瓶中将反式-4-(4-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸(0.21g，1.08mmol)溶解在苯(10mL)中，加入吲哚(0.26g，2.19mmol)，在80℃下搅拌8小时，进行搅拌直至变为室温。减压蒸馏除去反应液，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝20：1)进行纯化，得到4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-丁酸(化合物#4)。(0.15g，收率47％)：熔点161.6-166.6℃；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.13(m，2H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(m，4H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，7.00(t，J＝7.1Hz，1H)，4.34(dd，J＝10.7，3.9Hz，1H)，4.03(dd，J＝18.1，10.7Hz，1H)，3.34(dd，J＝18.1，3.9Hz，1H)；13C NMR(DMSO-d6)：δ197.96，175.61，166.00(d，JC-F＝250.0Hz)，137.16，134.11，131.93(d，JC-F＝10.0Hz)，127.15，124.16，122.07，119.97，119.53，116.6(d，JC-F＝22.0Hz)，112.79，112.42，42.03，38.57；IR(纯)：3419，2925，1679cm-1；HRFAB m/z[M+H]+计算值312.1036(C19H17NO3)，实际值312.1028.
[化合物#5的合成]
反式-4-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸
在50mL圆底烧瓶中于氮填充下将1,3-二氟苯(0.51g，4.47mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入马来酸酐(0.43g，4.46mmol)和氯化铝(1.20g，9.01mmol)，在室温下搅拌4小时，进行搅拌直至变为室温。向反应液中加入1N盐酸(10mL)，调节pH至1，用乙酸乙酯(40mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，使用苯通过重结晶进行纯化，得到反式-4-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸。(0.57g，收率56％)：熔点114.8-119.6℃；1H NMR(丙酮-d6)：δ7.98(m，1H)，7.71(dd，JH-F＝15.6，3.4Hz，1H)，7.23(m，2H)，6.75(dd，JH-F＝15.6，1.2Hz，1H)；13C NMR(丙酮-d6)：δ187.2(d，JC-F＝2.6Hz)，166.9(dd，JC-F＝254.5，12.3Hz)，166.4，163.4(dd，JC-F＝254.5，12.9Hz)，140.0(d，JC-F＝6.1Hz)，134.0(dd，JC-F＝10.9，3.6Hz)，133.0(d，JC-F＝1.6Hz)，123.3(dd，JC-F＝12.4，3.6Hz)，113.4(dd，JC-F＝21.5，3.6Hz)，105.8(dd，JC-F＝27.3，26.3Hz)；IR(纯)：2917，1697，1661cm-1；FAB-MS m/z[M+H+]计算值213(C11H10O3)，实际值213.
4-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-丁酸(化合物#5)
在30mL圆底烧瓶中将反式-4-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸(0.39g，1.84mmol)溶解在苯(10mL)中，加入吲哚(0.43g，2.19mmol)，在80℃下搅拌8小时，进行搅拌直至变为室温。减压蒸馏除去反应液，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝20：1)进行纯化，得到4-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-丁酸。(0.15g，收率51％)：熔点180.2-184.6℃；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.98(m，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.09(t，J＝7.1Hz，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，4.34(dd，J＝10.5，3.5Hz，1H)，3.90(ddd，JH-F＝18.5，10.6，2.4Hz，1H)，3.30(ddd，JH-F＝18.5，6.1，3.5Hz，1H)；13C NMR(DMSO-d6)：δ195.2(d，JC-F＝4.1Hz)，174.8，165.2(d，JC-F＝253.0，13.4Hz)，162.2(d，JC-F＝255.5，13.4Hz)，136.4，132.7(dd，JC-F＝10.8，4.1Hz)，126.3，123.3，122.2(dd，JC-F＝12.3，3.6Hz)，121.4，119.1，118.8，112.6(dd，JC-F＝21.1，3.6Hz)，111.9，111.8，105.4(dd，JC-F＝26.1Hz)，45.6(d，JC-F＝6.3Hz)，37.9；IR(纯)：3382，2919，1678cm-1；HRFAB m/z[M+H]+计算值332.1036(C19H17NO3)，实际值312.1028.
[化合物#6的合成]
反式-4-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸
在50mL圆底烧瓶中于氮填充下将间二甲苯(1.00g，9.42mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，加入马来酸酐(0.93g，9.42mmol)和氯化铝(2.51g，18.84mmol)，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入1N盐酸(10mL)，调节pH至1，用乙酸乙酯(40mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，通过重结晶(苯)进行纯化，得到反式-4-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸。(1.49g，收率77％)：熔点85.4-88.8℃；1HNMR(CDCl3)：δ7.75(d，J＝15.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.70(d，J＝15.6Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.38(s，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ192.5，170.9，143.1，141.7，139.5，133.6，133.0，130.9，130.0，126.4，21.5，21.2；IR(纯)：2986，1703，1667cm-1；FAB-MSm/z[M+H]+计算值205(C12H12O3)，实际值205.
4-(2,4-二甲基苯基)-2-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代-丁酸(化合物#6)
在30mL圆底烧瓶中将反式-4-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸(0.50g，2.45mmol)溶解在苯(10mL)中，加入N-丙基吲哚(0.85g，4.90mmol)，在80℃下搅拌8小时，进行搅拌直至变为室温。减压蒸馏除去反应液，采用硅胶柱色谱法(氯仿：丙酮＝5：1)进行纯化，得到4-(2,4-二甲基苯基)-2-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代-丁酸。(0.98g，收率67％)：熔点139-141℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(t，J＝15.1Hz，1H)，7.07(m，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，4.56(dd，J＝6.0，4.1Hz，1H)，3.97(m，2H)，3.92(m，1H)，3.28(dd，J＝17.8，4.1Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.30(s，3H)，1.80(m，2H)，0.89(t，J＝14.7，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ200.9，179.7，142.3，138.9，136.3，134.1，132.8，129.1，126.7，126.2，126.1，121.7，119.4，119.2，110.6，109.5，48.0，44.0，38.0，23.4，21.5，21.3，11.5；IR(纯)：3428，2923，1707cm-1；FAB-MS m/z[M+H]+计算值322.1443(C19H17NO3)，实际值364.
使用5-乙氧基吲哚代替吲哚，采用与化合物#20同样的方法合成了4-苯基-2-(1H-5-乙氧基吲哚-3-基)-4-氧代-丁酸(化合物#7)。
以N-甲氧基羰基吲哚乙酸甲酯为关键中间体合成了化合物#8、13～15、17～19、及21～25。
1-甲氧基羰基吲哚-3-乙酸甲酯
吲哚-3-乙酸甲酯
将吲哚-3-乙酸(2.00g，11.42mmol)溶解在甲醇(40ml)中，逐滴向其中滴加乙酰氯(0.5ml，6.688mmol)，在室温下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(50ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝7：3)进行纯化，得到吲哚-3-乙酸甲酯。(2.14g，收率99％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H)，6.97(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.10-7.19(m，2H)，3.67(s，3H)，3.76(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.3，136.0，127.1，123.2，122.0，119.5，118.6，111.2，108.0，51.9，31.0；IR(纯)：3410，1730，1458，1435，1337，1164，1095，1011cm-1；EI-MS：m/z[M+H]+189.
1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
将吲哚-3-乙酸甲基(2.00g，10.57mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，向其中加入四丁基碘化铵(TBAI，30.0mg，0.081mmol)、30％氢氧化钠水溶液(24ml)，冷却至0℃。向反应液中加入氯甲酸甲酯(1.96g，20.73mmol)，在0℃下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使反应停止。加入水(50ml)，用氯仿(50ml)萃取3次，用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝8：2)进行纯化，得到N-甲氧基羰基吲哚-3-乙酸甲基。(2.26g，收率87％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝7.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.72(s，3H)，3.71(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.1，151.1，135.2，129.9，124.6，123.8，122.8，118.9，115.0，113.8，53.5，51.9，30.6；IR(纯)：1746，1455，1382，1258，1164，1089，1018cm-1；EI-MS：m/z[M]+247.
按照国际公开公报2010/045451号小册子中记载的方法合成了化合物#8和9。
[化合物#8的合成]
2-(N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙醇
将2-(4-哌啶基)乙醇(1.0g，7.7mmol)溶解在甲醇(50ml)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(2.0g，9.3mmol)，在室温下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(己烷：丙酮＝9：1)进行纯化，得到N-叔丁氧基羰基-2-(4-哌啶基)乙醇。(1.68g，收率95％)
2-(N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-碘乙烷
将三苯基膦(2.56g，9.760mmol)、咪唑(0.66g，9.694mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，搅拌5分钟后，加入碘(2.47g，9.732mmol)，搅拌10分钟。向其中滴加N-叔丁氧基羰基-2-(4-哌啶基)乙醇(1.49g，6.497mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，在室温下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入5％硫代硫酸钠水溶液以除去碘。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝9：1)进行纯化，得到N-叔丁氧基羰基-2-(4-哌啶基)-1-碘乙烷。(2.13g，收率96％)
α-[2-(N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-乙基]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(500mg，2.022mmol)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA，1.81g，10.11mmol)溶解在四氢呋喃(4ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加二异丙基氨基锂(LDA)的1.5M环己烷溶液(2.16ml，1.6eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加2-(N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-碘乙烷(686mg，2.022mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，在-78℃下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(15ml)使反应停止，用乙酸乙酯(15ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝8：2)进行纯化，得到α-2-(N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-乙基-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(626mg，收率68％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(m，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，3.79-4.15(m，5H)，3.77(t，J＝7.6Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.65(m，2H)，2.05(m，2H)，1.65(m，2H)，1.25-1.50(m，12H)，1.05-1.19(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.9，168.0，154.8，135.4，129.3，124.8，123.1，122.9，119.2，119.2，115.2，79.1，53.7，53.0，52.1，48.9，43.7，42.7，35.9，34.3，32.0，29.5，28.4；FAB―MS：m/z[M+H]+459.
α-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-乙基]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
将α-[2-(N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-乙基]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(100mg，0.218mmol)溶解在2ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.0ml，13.07mmol)，在室温下搅拌5分钟。将反应液滴加至10mL的10％碳酸钠水溶液中，使反应停止。将该溶液用乙酸乙酯(10mL)萃取3次。将有机层用10mL饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂，得到α-[2-(4-哌啶基)乙基]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(74.1mg)。将其(74.1mg，0.207mmol)溶解在3mL四氢呋喃中，加入三乙胺(0.2mL)和乙酰氯(10mg)，在室温下搅拌1.5小时。加入10mL饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(10mL)萃取3次。将有机层用10mL饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿:丙酮＝9：1)进行纯化，得到α-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-乙基]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(53.9mg,收率65％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝6.7Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，4.57(d，J＝12.8Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.73-3.79(m，2H)，3.68(s，3H)，2.99(t，J＝12.9Hz，1H)，2.50(t，J＝12.6Hz，1H)，1.91-2.19(m，5H)，1.73(t，J＝10.4Hz，2H)，1.49(m，1H)，1.26-1.32(m，2H)，1.05-1.12(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.8，168.7，151.2，135.4，129.3，124.8，122.9，119.2，119.1，115.2，53.7，52.1，46.6，42.7，41.7，35.9，34.2，32.5，31.6，29.2，21.4；FAB-MS：m/z[M+H]+401.
α-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-乙基-3-吲哚乙酸(化合物#8)
将α-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-乙基-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(48.0mg，0.120mmol)溶解在甲醇(2ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：丙酮＝3：2)进行纯化，得到α-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-乙基-3-吲哚乙酸(化合物#8)。(25.5mg，收率65％：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(s，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07-7.11(m，2H)，4.48(d，J＝12.7Hz，1H)，3.81(t，J＝7.5Hz，1H)，3.66(d，J＝13.2Hz，1H)，2.89(t，J＝12.5Hz，1H)，2.43(t，J＝12.6Hz，1H)，1.86-2.17(m，5H)，1.62(t，J＝16.5Hz，2H)，1.41(m，1H)，1.22-1.28(m，2H)，0.93-1.01(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ178.8，169.3，136.2，126.5，122.3，122.0，119.5，119.1，113.3，111.4，46.7，43.1，42.0，35.7，34.2，32.5，31.6，29.7，21.3；IR(纯)：3410，1699，1454，1271cm-1；FAB-MS：m/z[M+H]+329.
使用N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基甲醇代替2-(N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙醇，采用与化合物#8同样的方法合成了α-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-甲基-3-吲哚乙酸(化合物#9)。
[化合物#10的合成]
α-4-氨基丁基-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
向α-(N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-丁基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(150mg，0.358mmol)中加入三氟乙酸(0.4ml，5.227mmol)，在室温下进行搅拌。5分钟后将反应液滴加至饱和碳酸氢钠水溶液中，使反应停止。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂，得到α-4-氨基丁基-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。
α-[N-(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)-4-氨基丁基]-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
将α-4-氨基丁基-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(150mg，0.493mmol)溶解在四氢呋喃(3ml)中，向其中加入N-乙酰-L-脯氨酸(N-Acetyl-L-proline)(116mg，0.738mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(85.0mg，0.739mmol)、二环己基碳二亚胺(152mg，0.737mmol)、4-N,N-二甲氨基吡啶(72.0mg，0.589mmol)，在室温下搅拌7小时。用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：丙酮＝7：3)进行纯化，得到α-[N-(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)-4-氨基丁基]-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(107mg，收率49％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(d，J＝7.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.50(d，J＝7.3Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.80(t，J＝7.6Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.36-3.58(m，2H)，3.10-3.26(m，2H)，1.76-2.40(m，9H)，1.49-1.56(m，2H)，1.33-1.38(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.8，171.0，170.8，151.1，135.3，129.2，124.6，122.9，122.8，119.2，119.1，115.0，59.4，53.6，51.9，48.1，42.3，38.9，31.5，29.0，27.2，24.8，24.7，22.3；FAB-MS：m/z[M+H]+458.
α-[N-(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)-4-氨基丁基]-3-吲哚乙酸(化合物#10)
将α-[N-(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)-4-氨基丁基]-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(80.0mg，0.175mmol)溶解在2ml甲醇中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下搅拌1.5小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝9：1)进行纯化，得到α-[N-(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)-4-氨基丁基]-3-吲哚乙酸(化合物#10)。(63.6mg，收率94％)：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ10.21(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，4.35(d，J＝7.2Hz，1H)，3.85(t，J＝7.6Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.23(m，1H)，3.10-3.17(m，1H)，1.85-2.14(m，9H)，1.36-1.50(m，4H)；13C NMR(100MHz，丙酮-d6)：δ175.8，172.1，170.3，137.3，127.5，123.3，121.9，119.7，119.3，114.1，112.0，60.5，48.3，43.3，39.2，32.9，32.5，25.4，25.1，22.2；IR(纯)：3300，1634，1456，1245cm-1；FAB-MS：m/z[M+H]+386.
[化合物#11的合成]
α-[2-(2-氨基乙氧基)-乙基]-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
向α-[N-叔丁氧基羰基-(2-氨基乙氧基乙基)]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(140mg，0.322mmol)中加入三氟乙酸(0.3ml，3.920mmol)，在室温下进行搅拌。5分钟后将反应液滴加至饱和碳酸氢钠水溶液中，使反应停止。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂，得到α-[2-(2-氨基乙氧基)-乙基]-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(80.0mg，收率74％)
α-{N-(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)-[2-(2-氨基乙氧基)-乙基]}-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
将α-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(80.0mg，0.239mmol)溶解在四氢呋喃(3ml)中，向其中加入N-乙酰-L-脯氨酸(56.4mg，0.359mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(41.2mg，0.358mmol)、二环己基碳二亚胺(74.0mg，0.359mmol)、4-N,N-二甲氨基吡啶(35.0mg，0.286mmol)，在室温下搅拌7小时。用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：丙酮＝7：3)进行纯化，得到α-[N-(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)-4-氨基丁基]-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(76.1mg，收率67％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝7.1Hz，1H)，7.57-7.66(m，2H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25-7.28(m，2H)，4.56(t，J＝8.3Hz，1H)，4.09(t，J＝7.6Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.68(s，3H)，3.59(t，J＝9.0Hz，1H)，3.32-3.52(m，7H)，2.36-2.48(m，2H)，1.84-2.18(m，7H)，1.49-1.56(m，2H)，1.33-1.38(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：174.2，171.5，170.8，151.1，135.5，129.3，124.8，123.1，123.0，119.4，118.9，115.2，69.4，68.4，59.2，53.8，52.2，48.2，39.5，39.2，32.2，27.8，25.0，22.5；FAB-MS：m/z[M+H]+474.
α-[N-(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)-4-氨基丁基]-3-吲哚乙酸(化合物#11)
将α-[N-(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)-4-氨基丁基]-N-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(60.0mg，0.127mmol)溶解在甲醇(2ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下搅拌1.5小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝9：1)进行纯化，得到α-[N-(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)-4-氨基丁基]-3-吲哚乙酸(化合物#11)。(36.6mg，收率72％)：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.48(d，J＝13.4Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09-7.21(m，3H)，4.67(t，J＝8.3Hz，1H)，4.40-4.11(m，1H)，3.18-3.76(m，8H)，2.46-2.67(m，4H)，1.86-2.22(m，7H)；13C NMR(100MHz，丙酮-d6)：δ178.0，171.6，171.2，136.1，126.5，122.3，122.0，119.4，118.9，113.7，111.2，69.3，68.6，60.0，48.5，41.2，39.9，33.7，29.1，24.8，22.3；IR(纯)：3317，1634，1456，1247，1119cm-1；FAB-MS：m/z[M+H]+402.
[化合物#12的合成]
α-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-己基)-α-(1-萘基)乙酸甲酯
将α-(1-萘基)乙酸甲酯(150mg，0.75mmol)溶解在四氢呋喃中，加入六甲基磷酸三酰胺(HMPA，671mg，3.75mmol)，冷却至-78℃。向该溶液中滴加二异丙基氨基锂(1.5M环己烷溶液，0.75ml，1mmol)，在-78℃下搅拌30分钟后，滴加N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-碘己烷(270mg，0.82mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，在-78℃下搅拌1小时。经15分钟将反应液的温度升高至0℃后，向溶液中加入50mL的水，用50mL的乙酸乙酯萃取2次。依次用饱和氯化铵溶液(20mL)、食盐水(20mL)洗涤有机层后，用硫酸钠实施脱水处理，进行减压干固。采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝8：2)对反应物进行纯化，得到α-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-己基)-α-(1-萘基)乙酸甲酯。(271mg，收率91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.54(m，4H)，4.71(s，1H)，4.36(t，J＝7.8Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.04(m，2H)，2.07(m，2H)，1.24-1.48(m，17H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.7，155.9，135.3，133.8，131.3，128.8，127.5，126.1，125.4，125.3，124.6，122.8，78.7，51.8，46.5，40.3，32.9，29.7，28.9，28.2，27.6，26.3；FAB-MS：m/z[M+H]+400.
α-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-己基)-α-(1-萘基)乙酸(化合物#12)
将α-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-己基)-α-(1-萘基)乙酸甲酯(100mg，0.25mmol)溶解在甲醇与氢氧化钠水溶液的混合溶液(2N氢氧化钠水溶液：甲醇＝1：4，5mL)中，在50℃下加热1小时。用6N盐酸将反应溶液调节为pH3.5，通过减压蒸馏除去甲醇。向该溶液中加入水(15ml)，用乙酸乙酯(50mL)萃取2次。依次用饱和氯化铵溶液(20mL)、食盐水(20mL)洗涤有机层后，用硫酸钠实施脱水处理，进行减压干固。采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)对反应物进行纯化，得到α-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-己基)-α-(1-萘基)乙酸(化合物#12)。(90mg，收率93％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.53(m，4H)，4.56(s，1H)，4.35(t，J＝7.4Hz，1H)，3.03(m，2H)，2.05(m，2H)，1.22-1.46(m，17H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ179.0，156.0，135.1，133.9，131.6，128.9，127.7，126.2，125.5，125.4，124.9，123.1，79.0，46.6，40.4，32.7，29.8，29.0，28.3，27.7，26.4；IR(纯)：3417，1705，1457，1268，1099cm-1；FAB-MS：m/z[M+H]+386.
[化合物#13的合成]
N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-己醇
将6-氨基-1-己醇(1.0g，8.533mmol)溶解在甲醇(10ml)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(1.86g，8.522mmol)，在室温下搅拌1.5小时。采用TLC确认反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(己烷：丙酮＝9：1)进行纯化，得到N-叔丁氧基羰基-6-氨基己醇。(1.80g，收率97％)
N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-碘己烷
将三苯基膦(2.35g，8.96mmol)、咪唑(0.61g，8.96mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，搅拌5分钟后，加入碘(2.28g，8.98mmol)，搅拌10分钟。向其中滴加N-叔丁氧基羰基-6-氨基己醇(1.3g，5.98mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，在室温下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入5％硫代硫酸钠水溶液以除去碘。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝9：1)进行纯化，得到N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-碘己烷。(1.67g，收率86％)
按照Katayama M,Kato Y,Marumo S.“Synthesis,absolute configuration andbiological activity of both enantiomers of 2-(5,6-dichloro-3-indolyl)propionic acid:new dichloroindole auxins”Bioscience,Biotechnology,andBiochemistry,65(2),270-276；2001.中记载的方法，合成了α-甲基-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。
α-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-己基)-α-甲基-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将α-甲基-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(83.8mg，0.321mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂(Lithiumbis(trimethylsilyl)amide，LHMDS)的1.0M四氢呋喃溶液(0.69ml，1.5eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-碘己烷(105mg，0.321mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，在-78℃下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(5ml)，使反应停止，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝8：2)进行纯化，得到α-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-己基)-α-甲基-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(68.6mg，收率46％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(d，J＝6.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，4.54(s，1H)，4.03(s，3H)，3.62(s，3H)，3.06(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，1.61(s，3H)，1.17-1.43(m，17H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ176.3，155.9，151.3，135.8，128.6，124.9，124.5，122.8，122.0，120.0，115.2，78.9，53.7，52.1，45.5，40.4，37.2，29.9，29.5，28.3，26.5，24.2，22.5；FAB-MS：m/z[M]+460.
α-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-己基)-α-甲基-3-吲哚乙酸(化合物#13)
将α-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-己基)-α-甲基-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(60.0mg，0.130mmol)溶解在甲醇(4.6ml)中。向其中加入水(0.4ml)、氢氧化钾(1.68g，30mmol)，在70℃下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(苯：丙酮＝85：15)进行纯化，得到α-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基-1-己基)-α-甲基-3-吲哚乙酸(化合物#13)。(40.0mg，收率79％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06(t，J＝7.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，4.52(s，1H)，3.03(m，2H)，2.08-2.17(m，2H)，1.63(s，3H)，1.23-1.48(m，17H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ181.7，156.1，136.7，125.5，121.4，120.4，119.2，118.8，111.3，79.1，45.7，40.5，37.5，29.7，28.5，26.5，24.2，22.6；IR(纯)：3415，3339，1699，1519，1460，1369，1249，1170cm-1；FAB-MS：m/z[M+H]+389.
[化合物#14的合成]
2-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙氧基)乙醇
将2-(2-氨基乙氧基)乙醇(1.0g，9.511mmol)溶解在甲醇(10ml)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(2.07g，9.485mmol)，在室温下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(己烷：丙酮＝3：2)进行纯化，得到2-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙氧基)乙醇。(1.78g，收率91％)
2-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙氧基)-1-碘乙烷
将三苯基膦(2.87g，10.94mmol)、咪唑(0.75g，11.02mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，搅拌5分钟后，加入碘(2.78g，10.95mmol)，搅拌10分钟。向其中滴加2-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙氧基)乙醇(1.5g，7.308mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，在室温下搅拌1.5小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入5％硫代硫酸钠水溶液以除去碘。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85：15)进行纯化，得到2-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙氧基)-1-碘乙烷。(2.19g，收率95％)
α-[2-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙氧基)-1-乙基]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(500mg，2.022mmol)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA，1.81g，10.11mmol)溶解在四氢呋喃(4ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加二异丙基氨基锂(LDA)的1.5M环己烷溶液(2.02ml，1.5eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加2-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙氧基)-1-碘乙烷(637mg，2.022mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，在-78℃下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(15ml)使反应停止，用乙酸乙酯(15ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝8：2)进行纯化，得到α-[2-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙氧基)-1-乙基]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(645mg，收率79％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝7.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，4.98(s，1H)，4.02-4.06(m，4H)，3.69(s，3H)，3.43-3.51(m，4H)，3.30(m，2H)，2.29(m，2H)，1.45(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.8，155.9，151.2，135.4，124.8，123.1，122.9，119.2，118.8，115.2，79.1，69.8，68.3，52.7，52.1，40.3，39.3，32.2，28.3；FAB-MS：m/z[M+H]+435.
α-[2-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙氧基)-1-乙基]-3-吲哚乙酸(化合物#14)
将α-[2-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙氧基)-1-乙基]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(80.0mg，0.184mmol)溶解在甲醇(2ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝9：1)进行纯化，得到α-[2-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙氧基)-1-乙基]-3-吲哚乙酸(化合物#14)。(70.2mg，收率87％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.03(s，1H)，4.04(t，J＝7.1Hz，1H)，3.30-3.46(m，4H)，3.23(m，2H)，2.26(m，2H)，1.44(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ179.2，156.2，136.2，126.4，122.6，122.1，119.5，119.1，112.6，111.3，79.4，69.7，68.5，40.3，39.7，32.3，28.4；IR(纯)：3406，3332，1699，1520，1458，1367，1252，1169，1119cm-1；FAB-MS：m/z[M+Na]+385.
[化合物#15的合成]
N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-丁醇
将4-氨基-1-丁醇(1.0g，11.22mmol)溶解在甲醇(10ml)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(2.53g，11.58mmol)，在室温下搅拌1.5小时。采用TLC确认反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(己烷：丙酮＝9：1)进行纯化，得到N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-丁醇。(1.88g，收率89％)
N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-碘丁烷
将三苯基膦(3.3g，12.58mmol)、咪唑(0.86g，12.63mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，搅拌5分钟后，加入碘(3.2g，12.61mmol)，搅拌10分钟。向其中滴加N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-丁醇(1.6g，8.454mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，在室温下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入5％硫代硫酸钠水溶液以除去碘。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝9：1)进行纯化，得到N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-碘丁烷。(1.83g，收率72％)
α-(N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-丁基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(400mg，1.618mmol)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA，1.45g，8.086mmol)溶解在四氢呋喃(4ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加二异丙基氨基锂(LDA)的1.5M环己烷溶液(1.62ml，1.5eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-碘丁烷(484mg，1.618mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，在-78℃下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(15ml)使反应停止，用乙酸乙酯(15ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝8：2)进行纯化，得到α-(N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-丁基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(373mg，收率55％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25(t，J＝7.7Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.02(s，3H)，3.80(t，J＝7.6Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.09(m，2H)，2.03(m，2H)，1.25-1.53(m，13H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.9，155.9，151.2，135.5，129.3，124.8，123.0，122.9，119.2，115.2，78.9，53.6，52.0，42.5，40.2，31.7，29.8，28.3，24.8；FAB-MS：m/z[M+H]+419.
α-(N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-丁基)-3-吲哚乙酸(化合物#15)
将α-(N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-丁基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(100mg，0.239mmol)溶解在甲醇(2ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)进行纯化，得到α-(N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-丁基)-3-吲哚乙酸(化合物#15)。(71.8mg，收率87％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.57(s，1H)，3.81(t，J＝7.5Hz，1H)，3.02(m，2H)，1.97(m，2H)，1.23-1.48(m，13H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ179.6，156.1，136.1，126.4，122.3，122.0，119.4，119.1，113.0，111.3，79.3，42.9，40.3，31.9，29.7，28.4，24.7；IR(纯)：3747，1699，1520，1456，1367，1250，1170cm-1；FAB-MS：m/z[M+H]+347.
[化合物#17的合成]
2-乙基-1-碘丁烷
将三苯基膦(1.93g，7.358mmol)、咪唑(0.5g，7.344mmol)溶解在二氯甲烷(5.0ml)中，搅拌5分钟后，加入碘(1.86g，7.328mmol)，搅拌10分钟。向其中滴加2-乙基-1-丁醇(0.5g，5.672mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液，在室温下搅拌1.5小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入5％硫代硫酸钠水溶液以除去碘。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷)进行纯化，得到2-乙基-1-碘丁烷。(0.35g，收率34％)
α-(2-乙基-1-丁基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(100mg，0.404mmol)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA，362mg，2.020mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂(LHMDS)的1.0M四氢呋喃溶液(0.61ml，1.5eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加2-乙基-1-碘丁烷(85.8mg，0.405mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，在-78℃下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(5ml)，使反应停止，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝9：1)进行纯化，得到α-(2-乙基-1-丁基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(104mg，收率78％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝7.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.93(t，J＝7.8Hz，1H)，3.67(s，3H)，1.96(m，2H)，1.21-1.41(m，5H)，0.82-0.88(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.3，151.3，135.5，129.5，124.7，122.9，119.7，119.3，115.2，53.7，52.0，40.4，38.0，35.6，25.1，24.9，10.4，10.4；IR(纯)：1738，1455，1377，1256，1164，1085cm-1；FAB-MS：m/z[M]+331.
α-(2-乙基-1-丁基)-3-吲哚乙酸(化合物#17)
将α-(2-乙基-1-丁基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸(70.0mg，0.211mmol)溶解在甲醇(2ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下搅拌2.5小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)进行纯化，得到α-(2-乙基-1-丁基)-3-吲哚乙酸(化合物#17)。(52.4mg，收率96)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，3.97(t，J＝7.8Hz，1H)，1.96(m，2H)，1.23-1.39(m，5H)，0.78-0.84(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ181.1，136.1，126.6，122.2，122.2，119.7，119.3，113.7，111.2，40.6，37.8，35.9，25.0，25.0，10.4，10.4；IR(纯)：3414，1703，1458，1293，1098cm-1；FAB-MS：m/z[M+H]+260.
[化合物#18的合成]
3-甲基-1-碘戊烷
将三苯基膦(1.93g，7.358mmol)、咪唑(0.5g，7.344mmol)溶解在二氯甲烷(5.0ml)中，搅拌5分钟后，加入碘(1.86g，7.328mmol)，搅拌10分钟。向其中滴加3-甲基-1-戊醇(0.5g，5.672mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液，在室温下搅拌1.5小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入5％硫代硫酸钠水溶液以除去碘。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98：2)进行纯化，得到3-甲基-1-碘戊烷。(0.12mg，收率11％)
α-(3-甲基-1-戊基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(50.0mg，0.202mmol)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA，181mg，1.011mmol)溶解在四氢呋喃(1ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂(LHMDS)的1.0M四氢呋喃溶液(0.30ml，1.5eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加3-甲基-1-碘戊烷(51.5mg，0.243mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，在-78℃下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(5ml)，使反应停止，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝12：1)进行纯化，得到α-(3-甲基-1-戊基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(25.8mg，收率39％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝6.7Hz，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.77(t，J＝7.9Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.01(m，2H)，1.10-1.39(m，5H)，0.82-0.87(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.2，151.3，135.5，129.5，124.8，122.9，119.4，119.3，115.2，53.7，52.0，42.9，34.4，34.2，29.8，29.2，19.1，11.3；IR(纯)：1741，1454，1378，1254，1084cm-1；FAB-MS：m/z[M]+331.
α-(3-甲基-1-戊基)-3-吲哚乙酸(化合物#18)
将α-(3-甲基-1-戊基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(20.0mg，0.060mmol)溶解在甲醇(1ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.25ml)，在70℃下搅拌2.5小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)进行纯化，得到α-(3-甲基-1-戊基)-3-吲哚乙酸(化合物#18)。(16.8mg，收率89％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.13(m，2H)，3.82(t，J＝6.7Hz，1H)，1.97(m，2H)，1.10-1.36(m，5H)，0.79-0.85(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ180.4，136.1，126.6，122.2，122.2，119.7，119.3，113.7，111.2，43.2，34.5，34.3，30.1，29.2，19.1，11.3；IR(纯)：3418，1704，1456，1294，1098cm-1；FAB-MS：m/z[M]+259.
[化合物#19的合成]
2-甲基-1-碘戊烷
将三苯基膦(1.93g，7.358mmol)、咪唑(0.5g，7.344mmol)溶解在二氯甲烷(5.0ml)中，搅拌5分钟后，加入碘(1.86g，7.328mmol)，搅拌10分钟。向其中滴加2-甲基-1-戊醇(0.5g，5.672mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液，在室温下搅拌1.5小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入5％硫代硫酸钠水溶液以除去碘。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷)进行纯化，得到2-甲基-1-碘戊烷。(0.56g，收率54％)
α-(2-甲基-1-戊基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(100mg，0.404mmol)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA，362mg，2.020mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂(LHMDS)的1.0M四氢呋喃溶液(0.61ml，1.5eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加2-甲基-1-碘戊烷(85.8mg，0.405mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，在-78℃下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(5ml)，使反应停止，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝9：1)进行纯化，得到α-(2-甲基-1-戊基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(101mg，收率75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝5.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.91-3.97(m，1H)，3.68(s，3H)，1.58-2.24(m，2H)，1.10-1.50(m，5H)，0.83-0.97(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.4，151.2，135.4，129.4，124.7，122.9，122.8，119.9，119.4，115.2，53.7，52.0，40.4，39.6，39.3，30.7，19.8，19.4，14.2；IR(纯)：1739，1456，1373，1217，1087cm-1；FAB-MS：m/z[M]+331.
α-(2-甲基-1-戊基)-3-吲哚乙酸(化合物#19)
将α-(2-甲基-1-戊基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(70.0mg，0.211mmol)溶解在甲醇(2ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下搅拌2.5小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)进行纯化，得到α-(2-甲基-1-戊基)-3-吲哚乙酸(化合物#19)。(51.9mg，收率95％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.96-4.02(m，1H)，1.60-2.22(m，2H)，1.12-1.51(m，5H)，0.79-0.94(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ180.9，136.1，126.5，122.3，122.2，119.7，119.3，113.3，111.2，40.7，39.9，39.2，30.3，19.8，19.4，14.3；IR(纯)：3417，1699，1457，1292，1099cm-1；FAB-MS：m/z[M]+259.
[化合物#20的合成]
4-苯基-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-丁酸(化合物#20)
在30mL圆底烧瓶中将反式-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸(1.0g，5.65mmol)溶解在苯(25mL)中，加入吲哚(0.79g，6.77mmol)，在80℃下搅拌5小时，进行搅拌直至变为室温。减压蒸馏除去反应液，从苯进行重结晶，得到4-苯基-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-丁酸(化合物#20)。(1.24g，收率75％)：熔点149-150℃；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ10.17(1H，brs，1H)，8.05(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(2H，dd，J＝8.2，7.8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.2Hz)，7.37(1H，s)，7.13(1H，t，J＝8.2Hz)，7.06(1H，t，J＝8.2Hz)，4.57(1H，dd，J＝11.0，4.1Hz)，4.13(1H，dd，J＝17.8，11.0Hz)，3.41(1H，dd，J＝17.8，4.1Hz)，；
IR：(纯)：3400，3055，1711，1677，1453cm-1；FAB-MS m/z[M+H]+计算值294.1130(C18H16NO3)，实际值294.1143[M+H]+.
[化合物#21的合成]
4,4,5,5,5-五氟-1-碘戊烷
将三苯基膦(1.1g，4.211mmol)、咪唑(0.29g，4.211mmol)溶解在二氯甲烷(5.0ml)中，搅拌5分钟后，加入碘(1.07g，4.211mmol)，搅拌10分钟。向其中滴加4,4,5,5,5-五氟-1-戊醇(0.5g，2.807mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液，在室温下搅拌1.5小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入5％硫代硫酸钠水溶液以除去碘。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷)进行纯化，得到4,4,5,5,5-五氟-1-碘戊烷。(0.36g，收率45％)
α-(4,4,5,5,5-五氟-1-戊基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(50.0mg，0.202mmol)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA，181mg，1.011mmol)溶解在四氢呋喃(1ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂(LHMDS)的1.0M四氢呋喃溶液(0.30ml，1.5eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加4,4,5,5,5-五氟-1-碘戊烷(81.4mg，0.283mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，在-78℃下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(5ml)，使反应停止，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85：15)进行纯化，得到α-(4,4,5,5,5-五氟-1-戊基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(59.8mg，收率73％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝6.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.83(t，J＝7.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，1.98-2.23(m，4H)，1.62-1.68(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.5，151.3，135.5，129.1，125.0，123.1，123.1，119.2，118.6，115.3，53.8，52.2，42.3，31.4，30.6，30.3，30.1，18.6；IR(纯)：1739，1456，1378，1257，1198cm-1；FAB-MS：m/z[M]+407.
α-(4,4,5,5,5-五氟-1-戊基)-3-吲哚乙酸(化合物#21)
将α-(4,4,5,5,5-五氟-1-戊基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(55.5mg，0.183mmol)溶解在甲醇(1ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.25ml)，在70℃下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)进行纯化，得到α-(4,4,5,5,5-五氟-1-戊基)-3-吲哚乙酸(化合物#21)。(43.9mg，收率97％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.87(t，J＝7.5Hz，1H)，1.95-2.22(m，4H)，1.60-1.67(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ179.9，136.2，126.2，122.4，122.4，119.9，119.1，112.5，111.4，42.7，31.5，30.6，30.3，30.1，18.6；IR(纯)：3418，1704，1459，1198cm-1；FAB-MS：m/z[M]+335.
[化合物#22的合成]
3-(2-羟基-1-乙基)-1,1’-联苯
将2-(3-溴苯基)-1-乙醇(200mg，0.995mmol)溶解在二甲氧基乙烷：乙醇(＝5：1)的混合溶剂(3.0ml)中，加入苯基硼酸(242mg，1.985mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.5ml)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4，56.0mg，0.048mmol)，加热回流下搅拌4小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入盐酸进行中和，用乙酸乙酯(10ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠进行脱水，减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝8：2)进行纯化，得到3-(2-羟基-1-乙基)-1,1’-联苯。(172mg，收率87％)
3-(2-碘-1-乙基)-1,1’-联苯
将三苯基膦(327mg，1.248mmol)、咪唑(85.0mg，1.249mmol)溶解在二氯甲烷(3.0ml)中，搅拌5分钟后，加入碘(317mg，1.248mmol)，搅拌10分钟。向其中滴加3-(2-羟基-1-乙基)-1,1’-联苯(165mg，0.832mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，在室温下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入5％硫代硫酸钠水溶液以除去碘。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98：2)进行纯化，得到3-(2-碘-1-乙基)-1,1’-联苯。(185mg，收率72％)
α-[2-(1,1’-联苯-3-基)-1-乙基]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(80mg，0.324mmol)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA，290mg，1.618mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加二异丙基氨基锂(LDA)的1.5M环己烷溶液(0.32ml，1.5eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加3-(2-碘-1-乙基)-1,1’-联苯(99.7mg，0.324mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，在-78℃下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(5ml)，使反应停止，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85：15)进行纯化，得到α-[2-(1,1’-联苯-3-基)-1-乙基]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(132mg、收率96％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(d，J＝6.8Hz，1H)，7.55-7.58(m，4H)，7.31-7.44(m，7H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.86(t，J＝7.5Hz，1H)，3.65(S,3H)，2.73(t，J＝7.7Hz，2H)，2.25-2.58(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.8，151.2，141.4，141.3，141.1，135.5，129.3，128.8，128.6，127.3，127.2，127.1，124.9，124.8，123.1，122.9，119.3，118.9，115.2，53.7，52.1，41.8，33.7，33.5；FAB-MS：m/z[M]+427.
α-[2-(1,1’-联苯-3-基)-1-乙基]-3-吲哚乙酸(化合物#22)
将α-[2-(1,1’-联苯-3-基)-1-乙基]-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(80.0mg，0.187mmol)溶解在甲醇(2ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下搅拌1.5小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)进行纯化，得到α-[2-(1,1’-联苯-3-基)-1-乙基]-3-吲哚乙酸(化合物#22)。(60.3mg，收率91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53-7.55(m，2H)，7.29-7.41(m，7H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07-7.13(m，3H)，3.91(t，J＝7.5Hz，1H)，2.71(t，J＝7.7Hz，2H)，2.39(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ180.3，141.8，141.3，141.2，136.1，128.8，128.7，127.4，127.4，127.2，126.4，124.9，122.4，122.3，119.8，119.3，112.9，111.3，42.2，33.8，33.7；IR(纯)：3420，1699，1456，1216，1097cm-1；FAB-MS：m/z[M]+355.
[化合物#23的合成]
α-(2-苯基-1-乙基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(300mg，1.213mmol)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA，1.09g，6.067mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加二异丙基氨基锂(LDA)的1.5M环己烷溶液(1.21ml，1.5eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加1-溴-2-苯基乙烷(292mg，1.577mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，在-78℃下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(10ml)使反应停止，用乙酸乙酯(10ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(苯)进行纯化，得到α-(2-苯基-1-乙基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(228mg，收率54％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13-7.26(m，6H)，3.94(s，3H)，3.83(t，J＝7.5Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.66(t，J＝7.8Hz，2H)，2.35(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.8，151.2，140.9，135.4，129.3，128.4，128.3，126.0，124.8，123.1，122.9，119.3，119.0，115.2，53.7，52.0，41.8，33.5；FAB-MS：m/z[M]+351.
α-(2-苯基-1-乙基)-3-吲哚乙酸(化合物#23)
将α-(2-苯基-1-乙基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(150mg，0.427mmol)溶解在甲醇(2ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下搅拌1.5小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)进行纯化，得到α-(2-苯基-1-乙基)-3-吲哚乙酸(化合物#23)。(85.3mg，收率72％)：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ10.16(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09-7.32(m，7H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，3.93(t，J＝7.4Hz，1H)，2.67(t，J＝5.4Hz，2H)，2.35(m，2H)；13C NMR(100MHz，丙酮-d6)：δ175.4，142.4，137.2，128.8，128.7，127.2，126.2，123.2，121.8，119.4，119.2，113.6，111.8，42.5，34.9，34.1；IR(纯)：3416，1700，1457，1246，1098cm-1；FAB-MS：m/z[M]+279.
[化合物#24的合成]
2-环戊基-1-碘乙烷
将三苯基膦(1.03g，3.942mmol)、咪唑(0.27g，3.937mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，搅拌5分钟后，加入碘(1.0g，3.940mmol)，搅拌10分钟。向其中滴加2-环戊基-1-乙醇(0.3g，2.627mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，在室温下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入5％硫代硫酸钠水溶液以除去碘。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷)进行纯化，得到2-环戊基-1-碘乙烷。(0.46g，收率84％)
α-(2-环戊基-1-乙基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(150mg，0.607mmol)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA，544mg，3.036mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加二异丙基氨基锂(LDA)的1.5M环己烷溶液(0.61ml，1.5eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加2-环戊基-1-碘乙烷(153mg，0.728mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，在-78℃下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(5ml)，使反应停止，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝13：1)进行纯化，得到α-(2-环戊基-1-乙基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(153mg，收率76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝6.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.88(t，J＝7.7Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.05(m，2H)，1.76-1.79(m，3H)，1.59-1.62(m，2H)，1.47-1.50(m，2H)，1.12-1.17(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.1，151.1，135.4，129.4，124.6，122.8，119.4，119.2，115.1，53.6，51.9，41.7，38.5，37.9，32.5，32.3，24.9；FAB-MS：m/z[M]+329.
α-(2-环戊基-1-乙基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(化合物#24)
将α-(2-环戊基-1-乙基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(100mg，0.291mmol)溶解在甲醇(2ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下搅拌2.5小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)进行纯化，得到α-(2-环戊基-1-乙基)-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(化合物#24)。(78.5mg，收率99％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.83(t，J＝7.6Hz，1H)，2.01(m，2H)，1.70-1.75(m，3H)，1.45-1.55(m，4H)，1.34-1.37(m，2H)，0.98-1.03(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ180.7，136.1，126.5，122.2，122.0，119.5，119.2，113.4，111.2，43.1，39.9，34.1，32.5，31.6，25.1；IR(纯)：3415，1703，1457，1339，1098cm-1；FAB-MS：m/z[M+Na]+294.
[化合物#25的合成]
碘甲基环戊烷
将三苯基膦(1.18g，4.491mmol)、咪唑(0.31g，4.495mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，搅拌5分钟后，加入碘(1.14g，4.492mmol)，搅拌10分钟。向其中滴加环戊基甲醇(0.3g，2.995mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，在室温下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入5％硫代硫酸钠水溶液以除去碘。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷)进行纯化，得到碘甲基环戊烷。(0.53g，收率84％)
α-环戊基甲基-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氮气氛下，将1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(150mg，0.607mmol)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA，544mg，3.036mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，冷却至-78℃。向其中逐滴缓慢滴加二异丙基氨基锂(LDA)的1.5M环己烷溶液(0.61ml，1.5eq)，在-78℃下搅拌0.5小时。向该反应液中逐滴缓慢滴加碘甲基环戊烷(153mg，0.728mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，在-78℃下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，使其为0℃，加入水(5ml)，使反应停止，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝13：1)进行纯化，得到α-环戊基甲基-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯。(153mg，收率76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝6.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.88(t，J＝7.7Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.05(m，2H)，1.76-1.79(m，3H)，1.59-1.62(m，2H)，1.47-1.50(m，2H)，1.12-1.17(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.1，151.1，135.4，129.4，124.6，122.8，119.4，119.2，115.1，53.6，51.9，41.7，38.5，37.9，32.5，32.3，24.9；FAB-MS：m/z[M]+329.
α-环戊基甲基-3-吲哚乙酸(化合物#25)
将α-环戊基甲基-1-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(100mg，0.304mmol)溶解在甲醇(2ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下搅拌2.5小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)进行纯化，得到α-环戊基甲基-3-吲哚乙酸(化合物#25)。(58.3mg，收率75％)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ10.13(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝7.1Hz，1H)，3.73(t，J＝7.7Hz，1H)，2.06(m，2H)，1.78-1.83(m，3H)，1.47-1.61(m，4H)，1.17-1.20(m，2H)；13CNMR(100MHz，丙酮-d6)：δ175.8，137.3，127.4，123.1，121.8，119.5，119.2，114.1，111.9，42.4，39.6，38.7，32.9，32.9，25.3，25.3；IR(纯)：3418，1699，1456，1339，1097cm-1；FAB-MS：m/z[M]+257.
按照Muro Fumihito et.al.“Discovery of trans-4-[1-[[2,5-Dichloro-4-(1-methyl-3-indolylcarboxamido)phenyl]acetyl]-(4S)-methoxy-(2S)-pyrrolidinylmethoxy]cyclohexanecarboxylic Acid:An Orally Active,SelectiveVery Late Antigen-4Antagonist”Journal of Medicinal Chemistry,52(24),7974-7992；2009.中记载的方法，合成了化合物#26～31。
[化合物#26的合成]
N-甲基-3-吲哚乙酸甲酯
将3-吲哚乙酸甲酯(200mg，1.1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氢化钠(60mg)。向该溶液中加入碘甲烷(223mg、1.58mmol)，在室温下搅拌6小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝5：1)进行纯化，得到N-甲基-3-吲哚乙酸甲酯。(140mg，收率65％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.2，7.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.2，7.9Hz，1H)，7.03(s，1H)，3.75(s，3H)，3.77(s，2H)，3.69(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.6，136.9，127.7，121.7(2C)，119.26，118.9，109.3，106.8，51.9，32.7，31.0.
N-甲基-3-吲哚乙酸(化合物#26)
将N-甲基-3-吲哚乙酸甲酯(120mg，0.59mmol)溶解在四氢呋喃(0.5ml)中，向其中加入甲醇(0.5ml)和2N氢氧化钠水溶液(0.25ml)，在50℃下搅拌3小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝10：1)进行纯化，得到N-甲基-3-吲哚乙酸(化合物#26)。(108mg，收率96％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.16(dd，J＝7.0，6.1Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.1，6.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.73(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.6，136.8，127.9，127.5，121.8，119.2，118.9，109.5，106.1，53.7，31.7.
[化合物#27的合成]
N-乙基-3-吲哚乙酸甲酯
将3-吲哚乙酸甲酯(200mg，1.1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氢化钠(60mg)。向该溶液中加入碘乙烷(246mg、1.58mmol)，在室温下搅拌6小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝5：1)进行纯化，得到N-乙基-3-吲哚乙酸甲酯。(133mg，收率58％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.3，7.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.3，7.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，4.11(q，J＝7.3Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.68(s，3H)，1.43(t，J＝7.3，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.6，160.8，135.9，127.8，125.9，121.6，119.0，109.3，51.9，40.8，31.1，15.4.
N-乙基-3-吲哚乙酸(化合物#27)
将N-甲基-3-吲哚乙酸甲酯(120mg，0.59mmol)溶解在四氢呋喃(0.5ml)中，向其中加入甲醇(0.5ml)及2N氢氧化钠水溶液(0.25ml)，在50℃下搅拌3小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝10：1)进行纯化，得到N-甲基-3-吲哚乙酸(化合物#27)。(108mg，收率97％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.15(ddd，J＝7.5，7.6Hz，1H)，7.04(ddd，J＝7.3，7.5Hz，1H)，4.20(q，J＝7.3Hz，2H)，3.74(s，2H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.3，136.8，129.0，127.1，122.0，119.8，119.4，110.1，108.1，41.1，31.9，15.8.
[化合物#28的合成]
N-丙基-3-吲哚乙酸甲酯
将3-吲哚乙酸甲酯(200mg，1.1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氢化钠(60mg)。向该溶液中加入1-碘丙烷(268mg、1.58mmol)，在室温下搅拌6小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝6：1)进行纯化，得到N-丙基-3-吲哚乙酸甲酯。(136mg，收率56％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝7.8Hz，1H)7.31(d，J＝8.3Hz，1H)7.21(dd，J＝8.0，7.1Hz，1H)7.11(dd，J＝7.7，6.9Hz，1H)7.08(s，1H)4.04(t，J＝7.1Hz，2H)3.77(s，2H)3.69(s，3H)1.86(m，2H)0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.6，136.2，127.70，126.7，121.5，119.0，119.0，109.4，106.6，51.9，47.9，31.1，23.5，11.5.
N-丙基-3-吲哚乙酸(化合物#28)
将N-丙基-3-吲哚乙酸甲酯(120mg，0.52mmol)溶解在四氢呋喃(0.5ml)中，向其中加入甲醇(0.5ml)和2N氢氧化钠水溶液(0.25ml)，在50℃下搅拌3小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝10：1)进行纯化，得到N-丙基-3-吲哚乙酸(化合物#28)。(103mg，收率98％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.2，8.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，4.04(t，J＝7.1，2H)，3.79(s，2H)，1.85(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.5，136.2，127.6，127.0，121.6，119.1，119.0，109.5，106.0，53.7，31.7，23.5，11.5.
[化合物#29的合成]
N-丁基-3-吲哚乙酸甲酯
将3-吲哚乙酸甲酯(200mg，1.1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氢化钠(60mg)。向该溶液中加入碘代丁烷(290mg、1.58mmol)，在室温下搅拌6小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝6：1)进行纯化，得到N-丁基-3-吲哚乙酸甲酯。(137mg，收率53％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.5，9.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.7，7.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.08(t，J＝7.1Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.69(s，3H)，1.80(m，2H)，1.34(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.6，136.2，127.7，126.7，121.5，119.0，119.0，109.4，106.7，51.9，46.0，32.3，31.1，20.2，13.7.
N-丁基-3-吲哚乙酸(化合物#29)
将N-丁基-3-吲哚乙酸甲酯(120mg，0.52mmol)溶解在四氢呋喃(0.5ml)中，向其中加入甲醇(0.5ml)和2N氢氧化钠水溶液(0.25ml)，在50℃下搅拌3小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝10：1)进行纯化，得到N-丁基-3-吲哚乙酸(化合物#29)。(104mg，收率98％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.1，7.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，7.5Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.06(t，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，2H)，1.79(m，2H)，1.33(m，2H)，0.92(t，J＝7.4，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ178.0，136.1，127.6，126.9，121.6119.10，119.0，109.5，106.0，53.6，31.7，29.1，20.2，13.7.
[化合物#30的合成]
N-己基-3-吲哚乙酸甲酯
将3-吲哚乙酸甲酯(200mg，1.1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氢化钠(60mg)。向该溶液中加入碘己烷(334mg、1.58mmol)，在室温下搅拌6小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝6：1)进行纯化，得到N-己基-3-吲哚乙酸甲酯。(147mg，收率51％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝7.8Hz，1H)7.31，(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(ddd，J＝8.6，5.6Hz，1H)，7.11(ddd，J＝8.0，7.3Hz，1H)，7.08(s，2H)，4.06(t，J＝7.2Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.69(s，3H)，1.81(m，2H)，1.30(m，6H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.6，136.1，127.7，126.7，121.5，119.0，119.0，109.4，106.6，51.9，46.3，31.4，31.1，30.2，22.6，22.5，14.0.
N-己基-3-吲哚乙酸(化合物#30)
将N-己基-3-吲哚乙酸甲酯(120mg，0.52mmol)溶解在四氢呋喃(0.5ml)中，向其中加入甲醇(0.5ml)和2N氢氧化钠水溶液(0.25ml)，在50℃下搅拌3小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝10：1)进行纯化，得到N-己基-3-吲哚乙酸(化合物#30)。(103mg，收率96％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(ddd，J＝7.9，7.3Hz，1H)，7.20(ddd，J＝7.4，7.7Hz，1H)，7.07(1H，s，1H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，2H)，1.81(m，2H)，1.31(m，6H)，0.88(t，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ178.0，136.1，127.6，127.6，121.6，119.1，119.0，109.5，106.0，53.7，31.7，29.2，28.9，27.0，23.0，14.02.
[化合物#31的合成]
N-庚基-3-吲哚乙酸甲酯
将3-吲哚乙酸甲酯(200mg，1.1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氢化钠(60mg)。向该溶液中加入碘庚烷(358mg、1.58mmol)，在室温下搅拌6小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝6：1)进行纯化，得到N-庚基-3-吲哚乙酸甲酯。(148mg，收率49％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.69(3H，s),7.60(1H，d，J＝7.8),7.31(1H，d，J＝8.2)7.11(1H，dd，J＝8.2，6.7)，7.08(1H，s),4.06(2H，t，J＝7.1),3.77(2H，s)3.59(1H，dd，J＝8.2，6.7)，1.82(2H，m)，1.29(8H，m)，0.87(3H，t，J＝7.1).；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.57，136.16，127.70，126.66，121.54，118.98，118.98，109.43，106.64，51.89，46.31，31.67，31.11，30.24，28.89，26.96，22.55，14.02.
N-庚基-3-吲哚乙酸(化合物#31)
将N-庚基-3-吲哚乙酸甲酯(120mg，0.52mmol)溶解在四氢呋喃(0.5ml)中，向其中加入甲醇(0.5ml)和2N氢氧化钠水溶液(0.25ml)，在50℃下搅拌3小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝10：1)进行纯化，得到N-庚基-3-吲哚乙酸(化合物#31)。(180mg，收率95％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(1H,d,J＝7.96)，7.31(1H,d,J＝8.17)，7.21(1H,ddd，J＝8.49，6.73)，7.11(1H，ddd，J＝7.21，7.29)，7.08(1H,S)，4.06(2H,t,J＝7.25)，3.79(2H,s)1.81(2H,m)1.29(8H,m)0.87(3H,t,J＝6.83)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ177.81，136.10，127.55，126.85，121.62，119.11，118.94，109.49，105.91，53.63，46.32，30.99，29.68，29.16，26.64，22.49，13.99.
以α-(7-羟基-1-萘基)乙酸乙酯为关键中间体合成了化合物#33和34。按照E.Tsuda et.al.,“Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transportmediated by PIN,ABCB,and AUX1transporters”Journal of Biological Chemistry,286(3),2354-2364；2011.中记载的方法，合成了α-(7-羟基-1-萘基)乙酸乙酯。
[化合物#33的合成]
α-(7-丁氧基-1-萘基)乙酸乙酯
将α-(7-羟基-1-萘基)乙酸乙酯(90mg，0.39mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，向该溶液中滴加1-碘丁烷(107mg，0.58mmol)，加入碳酸铯(127mg，0.39mmol)，在室温下搅拌6小时。采用TLC确认反应结束后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯(10ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝7：3)进行纯化，以无色油的形态得到了α-(7-丁氧基-1-萘基)乙酸乙酯。(92mg，收率83％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35(d，J＝6.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.1，6.9Hz，1H)，7.14(q，J＝8.9，2.3Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.07(t，J＝6.6Hz、2H)，3.97(s、2H)，1.82(m、2H)，1.53(m、2H)，1.19(t、J＝7.1Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.5、157.4，133.2，130.0，129.3，129.1，128.3，127.6，123.0，118.5，103.2，67.6，60.8，39.5，31.2，19.2，14.1，13.8；IR(纯)：2958，1733，1510，1459，1210，1156cm-1；HREI-MS：m/z[M]+；计算值286.1569(C18H22O3)，实际值286.1556.
α-(7-丁氧基-1-萘基)-乙酸(化合物#33)
将α-(7-丁氧基-1-萘基)乙酸乙酯(75mg，0.26mmol)溶解在四氢呋喃：甲醇：2M氢氧化钠水溶液＝2：2：1的混合溶液(1.5ml)中，在室温下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(10ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝9：1)进行纯化，得到α-(7-丁氧基-1-萘基)乙酸(化合物#33)。(67mg，收率98％)：熔点102～104℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(d，J＝6.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1，6.9Hz，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(q，J＝8.9，2.0Hz，1H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，4.00(s，2H)，1.51(m，2H)，1.80(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.6，157.6，133.2，130.2，129.1，128.6，127.9(2C)，123.0，118.7，103.1，67.7，39.2，31.2，19.3，13.8；IR(纯)：3021，2931，1699，1457，1138cm-1；HREI-MS：m/z[M]+计算值258.1256(C16H18O3)，实际值258.1268.
[化合物#34的合成]
α-(7-戊氧基-1-萘基)-乙酸乙酯
将α-(7-羟基-1-萘基)-乙酸乙酯(90mg，0.39mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，向该溶液中滴加1-碘戊烷(116mg，0.58mmol)，加入碳酸铯(127mg，0.39mmol)，在室温下搅拌6小时。采用TLC确认反应结束后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯(10ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝7：3)进行纯化，以无色油的形态得到了α-(7-戊氧基-1-萘基)-乙酸乙酯。(103mg，收率88％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.48(m，2H)，1.55(m，2H)，1.91(m，2H)，4.03(s，2H)，4.13(t，J＝6.5Hz，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.20(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，7.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.5，157.4，133.2，130.0，129.3，129.1，128.4，127.6，123.0，118.5，103.2，67.8，60.8，39.6，28.9，28.2，22.4，14.1，14.0；IR(纯)：2969，1734，1509，1459，1160cm-1；HREI-MS：m/z[M]+计算值300.1725(C19H24O3)，实际值300.1727.
α-(7-戊氧基-1-萘基)-乙酸(化合物#34)
将α-(7-戊氧基-1-萘基)-乙酸乙酯(90mg，0.30mmol)溶解在四氢呋喃：甲醇：2M氢氧化钠水溶液＝2：2：1的混合溶液(1.5ml)中，在室温下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(10ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝6：1)进行纯化，得到α-(7-戊氧基-1-萘基)-乙酸(化合物#34)。(75mg，收率92％)：熔点104～106℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝6.9Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1，6.9Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，4.03(t，J＝6.5Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.87(d，J＝8.9Hz，1H)，1.82(m，2H)，1.45(m，2H)，1.39(m，2H)，0.93(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.6，157.6，133.2，130.2，129.1，128.6，128.4，128.0，123.0，118.7，103.1，68.0，39.1，28.9，28.2，22.5，14.0；IR(纯)：3014，2945，1689，1463，1169cm-1；EI-MS m/z[M]+；HREI-MS：m/z[M]+计算值272.1412(C17H20O3)，实际值272.1378.
以5-羟基-3-吲哚乙酸甲酯为关键中间体合成了化合物#35～37。
5-羟基-3-吲哚乙酸甲酯
将1.00g的5-羟基-3-吲哚乙酸溶解在甲醇(25ml)中，缓慢滴加乙酰氯1.0ml，在室温下搅拌2小时。采用TLC确认反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，减压蒸馏除去溶剂后，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：2)进行纯化，得到5-羟基-3-吲哚乙酸甲酯。(1.05g，收率98％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.20(s，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.70(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.6，149.6，131.4，127.9，124.2，112.1，111.9，103.4，107.8，52.0，31.2；IR(纯)：3411，3000，2952，1728，1459，1459，1154cm-1；EI-MS m/z[M]+205，146；HREI-MS：m/z[M]+计算值205.0739(C11H11NO3)，实际值205.0761.
[化合物#35的合成]
5-(3,5-二甲氧基苄基氧基)-3-吲哚乙酸甲酯
将5-羟基-3-吲哚乙酸甲酯(42.9mg，0.21mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，向其中滴加3,5-二甲氧基溴苄(82.2mg，0.36mmol)，加入预先分装在另一容器中的四正丁基碘化铵(83.0mg，2.00mmol)、碳酸铯(136.37mg，0.42mmol)，在室温下搅拌1小时。采用TLC确认反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(50ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：2)进行纯化，得到5-(3,5-二甲氧基苄基氧基)-3-吲哚乙酸甲酯。(81.5mg，收率94％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04(s，2H)，6.92(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.64(d，J＝2.2，2H)，6.41(t，J＝2.2Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.78(s，6H)，3.72(s，2H)，3.67(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.5，160.9(2C)，153.2，140.0，131.4，124.0，127.5，113.0，111.9，107.9，105.2(2C)，102.2，99.8，70.8，55.3(2C)，51.9，31.2；IR(纯)：3396，2948，1734，1449，1159cm-1.
5-(3,5-二甲氧基苄基氧基)-3-吲哚乙酸(化合物#35)
将5-(3,5-二甲氧基苄基氧基)-3-吲哚乙酸甲酯(81.5mg，0.23mmol)溶解在四氢呋喃(0.5ml)中，向其中加入甲醇(0.5ml)和2N氢氧化钠水溶液(0.25ml)，在室温下搅拌0.5小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝10：1)进行纯化，得到5-(3,5-二甲氧基苄基氧基)-3-吲哚乙酸(化合物#35)。(55.2mg，收率100％)；熔点146.1～148.6℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.68(d，J＝2.2Hz，2H)，6.40(t，J＝2.2Hz，1H)，5.01(S,2H)，3.77(S,6H)，3.73(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.5，160.8(2C)，153.3，140.0，131.4，127.5，124.1，113.1，112.0，107.4，105.3(2C)，102.2，99.9，70.9，55.3(2C)，31.1；IR(纯)：3406，2957，2926，1702，1458，1155cm-1
[化合物#36的合成]
5-甲氧基-3-吲哚乙酸甲酯
将5-羟基-3-吲哚乙酸甲酯(99.3mg，0.48mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向其中滴加碘甲烷(206.2mg，1.45mmol)，加入预先分装在另一容器中的碳酸钾(200.8mg，1.45mmol)，在室温下搅拌一夜，然后，在80℃下搅拌4小时。采用TLC确认反应结束后，加入20ml的10％碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(50ml)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝7：3)进行纯化，得到5-甲氧基-3-吲哚乙酸甲酯(58.6mg，收率55.2％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22(1H，d.J＝8.8)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝1.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，3.74(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.5，154.2，131.2，127.6，123.8，112.5，111.9，108.1，100.6，55.9，51.9，31.2；IR(纯)：3403，2951，1729，1486，1213，1154cm-1；EI-MS m/z[M]+219，160；HREI-MS：m/z[M]+计算值219.0895(C12H13NO3)，实际值219.0886.
5-甲氧基-3-吲哚乙酸(化合物#36)
[化合物#5的合成]
将5-甲氧基-3-吲哚乙酸甲酯(60.0mg，0.27mmol)溶解在甲醇(2ml)中，加入氢氧化锂(19.7mg，0.82mmol)，在室温下搅拌3小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝9：1)进行纯化，得到5-甲氧基-3-吲哚乙酸(化合物#36)。(15.3mg，收率27.2％)；熔点147.0～149.8℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.71(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.3，154.8，132.6，128.9，125.2，112.7，112.4，108.8，101.4，55.8，31.5；IR(纯)：3359，2996，2851，1705，1456，1137cm-1；EI-MS m/z[M]+205(75％)，160；HREI-MS：m/z[M]+计算值205.0739(C11H11NO3)，实际值205.0737.
[化合物#37的合成]
5-乙氧基-3-吲哚乙酸甲酯
将5-羟基-3-吲哚乙酸甲酯(109.0mg，0.53mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向其中滴加碘乙烷(248.74mg，1.60mmol)，加入预先分装在另一容器中的碳酸钾(220.5mg，1.60mmol)，在室温下搅拌2小时，在80度下搅拌4小时。采用TLC确认反应结束后，加入20ml的10％碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(50ml)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝7：3)进行纯化，得到5-乙氧基-3-吲哚乙酸甲酯。(100.7mg，收率81.2％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(q，J＝7.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.70(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.5，153.4，131.2，127.6，123.7，113.0，111.8，108.1，101.8，64.2，52.0，31.2，15.0；IR(纯)：3404，2978，1729，1474，1211，1154cm-1；HREI-MS：m/z[M]+计算值233.1052(C13H15NO3)，实际值233.1034.
5-乙氧基-3-吲哚乙酸(化合物#37)
将5-乙氧基-3-吲哚乙酸甲酯(90.2mg，0.27mmol)溶解在甲醇(4ml)中，加入氢氧化锂(13.9mg，0.58mmol)，在室温下搅拌一夜。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝9：1)进行纯化，得到5-乙氧基-3-吲哚乙酸(化合物#37)。(83.8mg，收率98.9％)；熔点86.0～92.7℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝1.9Hz，1H)，7.04(d，J＝2.3Hz，1H)，6.86(dd.J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.4，153.5，131.2，127.5，124.0，113.2，111.9，107.7，101.7，64.2，31.1，15.0；IR(纯)：3354，3066，2930，1695，1457，1112cm-1；EI-MS m/z[M]+219，205(40％)，190，174，162(70％)，160(50％)；HREI-MS：m/z[M]+计算值219.0895(C12H13NO3)，实际值219.0886.
[化合物#38的合成]
5-(1-丙氧基)-3-吲哚乙酸甲酯
将5-羟基-3-吲哚乙酸甲酯(108.4mg，0.53mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向其中滴加碘丙烷，加入预先分装在另一容器中的碳酸钾(219.3mg，1.59mmol)，在室温下搅拌2小时，在80℃下搅拌4小时。采用TLC确认反应结束后，加入20ml的10％碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(50ml)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝7：3)进行纯化，得到5-(1-丙氧基)-3-吲哚乙酸甲酯。(78.6mg，收率60.1％)；熔点38.6～41.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝2.3Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.01(t，J＝6.7Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.70(s，3H)，1.82(m，2H)，1.07(t，J＝6.7Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ172.5，153.6，131.2，127.6，123.7，113.0，111.8，108.0，101.7，70.4，52.0，31.2，22.8，10.6；IR(纯)：3355，3061，2961，1695，1457，1126cm-1；EI-MS m/z[M]+247(70％)，188(30％)，149，131(75％)；HREI-MS：m/z[M]+计算值247.1208(C14H17NO3)，实际值247.1225.
5-(1-丙氧基)-3-吲哚乙酸(化合物#38)
将5-(1-丙氧基)-3-吲哚乙酸甲酯(64.3mg，0.26mmol)溶解在甲醇(2ml)中，加入氢氧化锂(9.35mg，0.39mmol)，在室温下搅拌4小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝9：1)进行纯化，得到5-(1-丙氧基)-3-吲哚乙酸(化合物#38)。(59.3mg，收率97.7％)；熔点133.6～136.8℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.04(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，1.82(m，2H)，1.05(t.J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.4，153.7，131.2，127.5，123.9，113.2，111.9，107.5，101.7，70.4，31.0，22.8，10.6，10.6；IR(纯)：3407，2954，1728，1456，1213，1160cm-1；EI-MS m/z[M]+233，191(50％)；HREI-MS：m/z[M]+计算值233.1052(C12H15NO3)，实际值233.1043.
[化合物#39的合成]
5-(1-丁氧基)-3-吲哚乙酸甲酯
将5-羟基-3-吲哚乙酸甲酯(108.4mg，0.53mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向其中滴加碘丁烷，加入预先分装在另一容器中的碳酸钾(184.2mg，1.33mmol)，在80℃下搅拌4小时。采用TLC确认反应结束后，加入10％碳酸氢钠水溶液(20ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝7：3)进行纯化，得到5-(1-丁氧基)-3-吲哚乙酸甲酯。(140.2mg，收率80.5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝2.3Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.70(s，3H)，1.82(m，2H)，1.52(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.5，153.6，131.2，127.6，123.7，113.0，111.8，108.0，101.7，68.5，51.9，31.9，31.2，19.3，13.9；IR(纯)：3355，2957，1694，1459，1127cm-1；HREI-MS：m/z[M]+计算值261.1365(C15H19NO3)，实际值261.1370.
5-(1-丁氧基)-3-吲哚乙酸(化合物#39)
将5-(1-丁氧基)-3-吲哚乙酸甲酯(91.0mg，0.35mmol)溶解在甲醇(2ml)中，加入氢氧化锂(12.5mg，0.52mmol)，在室温下搅拌6小时。采用TLC确认反应结束后，加入6N盐酸使其为酸性(pH＝3～4)，减压蒸馏除去溶剂。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠脱水。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝9：1)进行纯化，得到5-(1-丁氧基)-3-吲哚乙酸(化合物#39)。(43.8mg，收率51.0％)；熔点137.8～141.1℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.01(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.78(m，2H)，1.05(t.J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.3，153.8，131.2，123.9，113.2，111.6，107.5，101.6，31.6，29.7，19.3，13.9；IR(纯)：3407，2954，1728，1456，1213，1160cm-1；EI-MS m/z[M]+247，191(60％)；HREI-MS：m/z[M]+计算值247.1208(C14H17NO3)，实际值247.1189.
在下述实施例2～7、及参考例1中，对于产生促红细胞生成素的人肝癌细胞株Hep3B(从ATCC[American Type Culture Collection，美国标准生物品收藏中心]获得)，于5％CO2/20％O2、37℃的条件下在包含100U/mL青霉素(GIBCO公司制)、100μg/mL链霉素(GIBCO公司制)、10％胎牛血清(FBS)(GIBCO公司制)的RPMI1640(GIBCO公司制)培养液(以下称为“RPMI1640普通培养液1”)中进行培养·维持。此外，在下述实施例15中，对Leigh脑病患者进行皮肤活检从而获得皮肤成纤维细胞后，于5％CO2/20％O2、37℃的条件下在包含100U/mL青霉素(GIBCO公司制)、100μg/mL链霉素(GIBCO公司制)、1％FBS(GIBCO公司制)的DMEM低葡萄糖(GIBCO公司制)培养液(以下称为“DMEM低葡萄糖普通培养液”)中进行原代培养，分离细胞(Leigh细胞)。此外，在下述实施例13中，对于来自人肾脏的细胞株HK-2(从ATCC获得)，于5％CO2/20％O2、37℃的条件下在包含100U/mL青霉素(GIBCO公司制)、100μg/mL链霉素(GIBCO公司制)、10％胎牛血清(GIBCO公司制)的DMEM/F12(GIBCO公司制)培养液(以下称为“DMEM/F12普通培养液”)中进行培养·维持。此外，在下述实施例14中，对于来自大鼠朗格汉斯岛(朗氏岛、胰岛)的细胞株ISN-1e(由日大医学部的石原寿光教授提供)，于5％CO2/20％O2、37℃的条件下在包含10mM的HEPES(Sigma-Aldrich公司制)、2mM谷氨酰胺(Sigma-Aldrich公司制)、50μM的β-巯基乙醇(Sigma-Aldrich公司制)、100U/mL青霉素(GIBCO公司制)、100μg/mL链霉素(GIBCO公司制)、10％FBS(GIBCO公司制)的RPMI1640(GIBCO公司制)培养液(以下称为“RPMI1640普通培养液2”)中进行培养·维持。
实施例2
1.对本发明化合物具有解除由TNFα引起的抑制促红细胞生成素产生的效果的确认
已知Hep3B细胞在低氧条件下促红细胞生成素的产生被促进，但当存在TNFα时，所述促进效果被抑制。因此，为了研究由本发明化合物所产生的对促红细胞生成素产生抑制的解除效果，使用在低氧且存在TNFα的条件下培养的Hep3B细胞，进行分析。
1-1方法
将Hep3B细胞以每孔3×106个的量接种至12孔细胞培养板上后，在正常氧(20％O2)条件下培养24小时，将11种化合物(化合物#21～25、及33～38)和重组人TNFα(Roche公司制)以各自为3μM和220μg/ml的量混合在RPMI1640普通培养液1中，进而在低氧(1％O2)条件下培养24小时后，使用人促红细胞生成素ELISA试剂盒(Bender MedSystems公司制)测定培养液中产生的促红细胞生成素的浓度(mIU/ml)。需要说明的是，作为对照，使用了在不存在化合物且不存在TNFα的条件下(二甲基亚砜[DMSO]添加[1％])培养的Hep3B细胞(图1的“med[TNFα-]”)，和在存在化合物且存在TNFα(220μg/ml)的条件下培养的Hep3B细胞(图1的“DMSO[TNFα+]”)。
1-2结果
明确发现，通过加入11种化合物(化合物#21～25、及33～38)，在Hep3B细胞中，因TNFα而降低的促红细胞生成素浓度得以增加(图1)。该结果表明了11种化合物(化合物#21～25、及33～38)具有如下效果，即，解除由TNFα等细胞因子等导致的对促红细胞生成素产生进行负调控的途径。
实施例3
2.对本发明化合物具有促红细胞生成素产生促进效果的确认
接着，为了针对由本发明的化合物所产生的促红细胞生成素产生促进效果进行研究，使用在正常氧条件下培养的Hep3B细胞进行了分析。
2-1方法
将Hep3B细胞以每孔3×106个的量接种至12孔细胞培养板上后，在正常氧(20％O2)条件下培养24小时，将9种化合物(化合物#2、4、13～15、及17～20)和重组人TNFα(Roche公司制)以各自为3μM和220μg/ml的量混合在RPMI1640普通培养液1中，进而在正常氧(20％O2)条件下培养24小时后，使用人促红细胞生成素ELISA试剂盒(Bender MedSystems公司制)测定培养液中产生的促红细胞生成素的浓度(mIU/ml)。需要说明的是，作为对照，使用了在不存在化合物的条件下培养的Hep3B细胞(图2的“Medium”和“DMSO”)、在促红细胞生成素的转录促进因子HIF(Hypoxia inducible factor，低氧诱导因子)的活化剂(3,4-二羟基苯甲酸；3,4-DHB[3μM]、及环吡酮胺[Ciclopirox olamine])的存在下培养的Hep3B细胞(分别为图2的“3,4-DHB”和“Cile”)、在促红细胞生成素的转录抑制因子GATA特异性抑制剂(K7174[3μM])的存在下培养的Hep3B细胞(图2的“K7174”)。
2-2结果
明确发现，在正常氧(20％O2)条件下，9种化合物(化合物#2、4、13～15、及17～20)使得Hep3B细胞中的促红细胞生成素的浓度增加(图2)。该结果表明了9种化合物(化合物#2、4、13～15、及17～20)具有促进促红细胞生成素产生的效果。
实施例4
3.对本发明化合物具有促红细胞生成素基因启动子的转录活性促进效果的确认
接着，为了针对本发明化合物所产生的对促红细胞生成素基因启动子的转录活性加以促进的效果进行研究，进行了荧光素酶报告检测(luciferase reporter assay)。
3-1方法
[质粒载体]
在对小鼠促红细胞生成素基因的5’上游转录调节区域的启动子活性进行的荧光素酶检测中使用的质粒载体HE-mPro-luc以如下方式制作：以小鼠促红细胞生成素基因的外显子1(exon 1)的翻译起始点为起点，使用限制性内切酶XbaI和SacI切出长度为从-571到+53bp的区域，插入至荧光素酶报告载体pXP2(Nordeeen SK.BioTechniques.6:454-453.1988)内，由此制作质粒载体HE-mPro-luc。
[转染和荧光素酶报告检测]
针对Hep3B细胞，在24孔细胞培养板上以每孔10×104个的细胞数进行调整并进行传代，在检测镜下对达到70～80％的细胞密度的Hep3B细胞施行荧光素酶报告检测用的质粒DNA的转染。关于用于转染的溶液的组成为：每1个孔2μg的HE-mPro-luc、50ng的pRh-TK(Promega公司制)、2μl的Lipofectamine2000(Invitrogen公司制)，将它们混合在OptiMEM-I(GIBCO公司制)100μl中，然后在室温下孵育20分钟，进行制备，将该溶液添加至在0.5ml无血清的OptiMEM-I培养液中预孵育过的24孔细胞培养板中的Hep3B细胞后，在37℃、5％CO2/20％O2的条件下，在无血清且未添加抗生素的情况下孵育4小时。然后，更换为以10μM的浓度添加有5种化合物(化合物#2、4、5、18、及21)的RPMI1640普通培养液1，再在37℃、5％CO2/20％O2的条件下孵育48小时。然后，将培养液更换为0.5ml无血清的PBS，温和地清洗细胞后，抽吸除去PBS，将该操作施行2次，然后加入100μl的被动裂解缓冲液(passive lysisbuffer)(Promega公司制)，于室温下混合溶解20分钟。需要说明的是，作为阴性对照，使用在不存在化合物(添加有DMSO[1％])的条件下培养的Hep3B细胞(图3的“20％O2/DMSO”)；作为阳性对照，使用在HIF的活化剂(FG-4592[10μM])的存在下培养的Hep3B细胞(图3的“20％O2/FG4592”)、在低氧(1％O2)且不存在化合物(添加有DMSO[1％])的条件下培养的Hep3B细胞(图3的“1％O2/DMSO”)。
使用双荧光素酶报告检测系统(Promega公司制)进行荧光素酶报告检测，关于测定，使用Luminometer Lumat LB9507(NERTHOLDTECHNOLOGIES公司制)测定了萤火虫(Firefly)和海肾(Renilla)的荧光素酶量。然后，将萤火虫荧光素酶量除以海肾荧光素酶量，由此算出了促红细胞生成素基因的转录活性。
3-2结果
明确发现，在正常氧(20％O2)条件下，5种化合物(化合物#2、4、5、18、及21)使得Hep3B细胞中的促红细胞生成素基因启动子的转录量增加(图3)。此外，确认到了由所述化合物引起的增加程度存在统计学上的显著性差异(图3的“＊”表示相对于“20％O2/DMSO”而言p＜0.05[t检验，双侧检验]，“＊＊”表示相对于“20％O2/DMSO”而言p＜0.01[t检验，双侧检验])。该结果表明5种化合物(化合物#2、4、5、18、及21)具有促进促红细胞生成素基因启动子的转录活性的效果，同时还表明该效果较之由现有的HIF的活化剂(FG-4592)产生的效果而言更优异。
实施例5
4.对本发明化合物具有增加促红细胞生成素基因的mRNA表达量的效果的确认
接着，为了针对本发明化合物所产生的增加促红细胞生成素基因的mRNA表达量的效果进行研究，利用定量PCR(定量聚合酶链式反应，QT-PCR)进行了分析。
4-1方法
从上述实施例4促红细胞生成素中已确认具有促进促红细胞生成素基因启动子的转录活性的效果的5种化合物中，选择4种化合物(化合物#2、4、5、及21)，针对用RPMI1640普通培养液1(其中以10μM的浓度添加有上述4种化合物)培养的Hep3B细胞，通过6孔细胞培养板使用TriPure Isolation Reagent(Roche公司制)提取全RNA。需要说明的是，作为阴性对照，使用在不存在化合物(添加有DMSO[1％])的条件下培养的Hep3B细胞(图4的“20％O2/DMSO”)；作为阳性对照，使用在GATA特异性抑制剂(K7174[10μM])存在下培养的Hep3B细胞(图4的“20％O2/K7174”)、在低氧(1％O2)且不存在化合物(添加有DMSO[1％])的条件下培养的Hep3B细胞(图4的“1％O2/DMSO”)。
将提取的RNA作为模板(template)，使用SuperScript III RTS First-strandkit(Invitrogen公司制)合成cDNA后，以GAPDH为内部标准，采用定量PCR对促红细胞生成素的mRNA的表达进行测定。关于定量PCR，使用TaqMan(注册商标)Gene Expression Assays(使用GAPDH(Assay ID:Rn99999916_s1)、人促红细胞生成素(Assay ID:Hs00171267_m1)的TaqMan[注册商标]探针[Applied Biosystems公司制])，通过Step One Plus Real-TimePCR System(Applied Biosystems公司制)进行。
4-2结果
明确发现，在正常氧(20％O2)条件下，4种化合物(化合物#2、4、5、及21)使得Hep3B细胞中的促红细胞生成素基因的mRNA表达量增加(图4)。此外，确认到了由所述化合物引起的增加程度存在统计学上的显著性差异(图4的“＊”表示相对于“O220％/DMSO0.1％”而言p＜0.05[t检验，双侧检验]，“＊＊”表示相对于“20％O2/DMSO”而言p＜0.01[t检验，双侧检验]。)。需要说明的是，关于GAPDH(内部标准)基因的mRNA表达量，在各样品之间没有观察到变化。该结果表明4种化合物(化合物#2、4、5、及21)具有增加促红细胞生成素基因的mRNA表达量的效果，同时还表明具有促进促红细胞生成素基因启动子的转录活性的效果的化合物具有增加促红细胞生成素基因的mRNA表达量的效果。
实施例6
5.对本发明化合物具有增加HIF的α亚基(HIF-α)产生的效果的确认
为了调查由本发明化合物产生促进促红细胞生成素基因启动子的转录活性的效果的作用机制，对HIF的α亚基(HIF-α)的浓度进行了测定。
5-1方法
将Hep3B细胞以每孔1×104个的量接种至24孔细胞培养板上后，在正常氧(20％O2)条件下培养24小时，将3种化合物(化合物#4、21及35)混合在RPMI1640普通培养液1中使其为10μM，进而在正常氧(20％O2)条件下培养24小时后，使用Total HIF-1αCell-BasedELISA Kit(R&D Systems,Inc.公司制)测定培养液中产生的HIF-α的浓度。需要说明的是，作为阴性对照，使用在不存在化合物(添加有DMSO[1％])的条件下培养的Hep3B细胞(图5的“对照”)；作为阳性对照，使用在HIF的活化剂(FG-4592[10μM]、DMOG[10μM]、环吡酮[Ciclopirox][10μM])的存在下培养的Hep3B细胞(分别为图5的“FG”、“DMOG”及“Ciclo”)。
5-2结果
明确了在正常氧(20％O2)条件下，3种化合物(化合物#4、21、及35)使得Hep3B细胞中的HIF-α浓度增加(图5)。此外，确认到了由所述化合物引起的增加程度存在统计学上的显著性差异(图5的“＊”表示相对于“对照”而言p＜0.05[t检验，双侧检验]。)。该结果表明了3种化合物(化合物#4、21、及35)具有增加HIF-α的产生的效果。
综合上述实施例3～6的结果可知，在本发明化合物的作用下HIF-α产生量增加，HIF使得对促红细胞生成素的产生进行正调控的途径被激活，结果促进了促红细胞生成素基因启动子的转录活性，促红细胞生成素基因的mRNA表达量增加，促红细胞生成素的产生增加。
参考例1
6.对化合物#1～15、17～31、及34～39具有增加ATP产生的效果的确认
已知促红细胞生成素对缺血性器官损伤具有保护作用。此外，在脑缺血部位、ATP浓度降低也是已知的。因此，考虑到在促红细胞生成素对缺血性器官损伤产生保护作用的机制中，细胞内的ATP浓度可能会升高，针对在促红细胞生成素表达增强剂的筛选中使用的41种化合物中的化合物#1～15、17～31、及34～39，研究了增加ATP产生的效果。
6-1方法
将Hep3B细胞以每孔1×104个的量接种至24孔细胞培养板后，在正常氧(20％O2)条件下培养24小时，将36种化合物(化合物#1～15、17～31、及34～39)混合在RPMI1640普通培养液1中使它们的浓度为10μM，进而在正常氧(20％O2)条件下培养3小时、6小时、或24小时后，使用“细胞的”ATP测定试剂(TOYO B-Net Co.,Ltd制)，利用GloMa 96MicroplateLuminometer(Promega公司制)测定培养液中产生的ATP的浓度。需要说明的是，作为阴性对照，使用在不存在化合物(添加有DMSO[1％])的条件下培养的Hep3B细胞(图6～8的“DMSO”)；作为阳性对照，使用在HIF的活化剂(FG-4592[10μM]、DMOG[10μM]、3,4-DHB[10μM]、及环吡酮[10μM])的存在下培养的Hep3B细胞(分别为图6～8中的“FG”、“DMOG”、“34-DHB”、及“Cyclo”)、在促红细胞生成素的转录抑制因子GATA特异性抑制剂(K7174[10μM])的存在下培养的Hep3B细胞(图6～8的“K7174”)。
6-2结果
培养了3、6和24小时的情况下的结果分别如图6～8所示。明确了36种化合物(化合物#1～15、17～31、及34～39)使得Hep3B细胞中的ATP浓度增加(图6～8)，尤其是有8种化合物(化合物#1～8)所引起的增加程度较高(图7)。该结果表明36种化合物(化合物#1～15、17～31、及34～39)具有增加ATP产生的效果，尤其是8种化合物(化合物#1～8)的上述效果较高。进一步地，使用ATP产生效果特别高的8种化合物(化合物#1～8)，使化合物的浓度为3μM、同样地进行了研究，结果确认到即时在以3μM的浓度使用化合物#1～8的情况下，也同样可观察到增加ATP产生的效果。
实施例7
7.针对由本发明化合物所产生的细胞毒性的研究
为了研究由本发明化合物所产生的细胞毒性，测定了在本发明化合物的存在下培养细胞时的细胞存活率。
7-1方法
将Hep3B细胞以每孔1×104个的量接种至24孔细胞培养板上后，在正常氧(20％O2)条件下培养24小时，将化合物#4混合在RPMI1640普通培养液1中使其为0.5、1、5、10或50μM，进而在正常氧(20％O2)条件下培养24小时后，使用Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所制)测定活细胞数，算出细胞的存活率。需要说明的是，作为对照，使用在不存在化合物(添加有DMSO[1％])的条件下培养的Hep3B细胞(图9的“DMSO”)、在HIF的活化剂(DMOG[10μM]、及环吡酮[10μM])的存在下培养的Hep3B细胞(分别为图9的“DMOG”和“环吡酮”)。
7-2结果
虽然与使用0.5μM的化合物#4培养细胞时相比，使用100μM的化合物#4培养细胞时，细胞存活率降低至约70％，但使用1、5和10μM的化合物#4培养细胞时的细胞存活率，与使用0.5μM的化合物#4培养细胞时几乎没有变化(图9)。需要说明的是，使用0.5μM的化合物#4培养细胞时的细胞存活率，与在不存在化合物(添加有DMSO[1％])的条件下进行培养时的细胞存活率几乎相等。该结果表明，在至少0～10μM的浓度范围内使用本发明的化合物#4时，几乎观察不到由本发明化合物产生的细胞毒性。
实施例8
8.针对本发明的化合物的吸收的研究
为了研究本发明的化合物的吸收能力，将本发明的化合物给与至模型动物，测定了血浆中的本发明的化合物的浓度。
8-1方法
[化合物的给与和给与后从小鼠中分离血浆]
向3只小鼠(C57BL/6N 8W，雄性，21-25g)尾静脉单次给与化合物#4，在给与30分钟、1小时和6小时后，将各小鼠的颈椎脱臼，经心脏采血500μl后，添加抗凝药(肝素10μl)，进行离心处理(12000rpm×20分钟，4℃)，分离血浆。需要说明的是，使用尾静脉单次给与了DMSO(57μl)的小鼠作为对照。
[使用LC/MS/MS的定量]
关于血浆中的化合物#4的浓度，使用由TSQ Quantum Ultra(Thermo FisherScientific公司制)和NANOSPACE SI-2(资生堂公司制)构成的LC/MS/MS进行定量。化合物#4和用作内标物质的2-甲基-5-([2-萘基氨基]羰基)-3-噻吩基)乙酸(以下称为“内部标准化合物”)的选择反应监测(selected reaction monitoring，SRM)法的条件为：“m/z 311.1>116.0(碰撞能，CE＝24)”及“m/z 324.1>280.0(CE＝14)”。选择“Xbridge C18(150mm×2.1mm i.d.，3.5μm粒径)”作为分析柱，使用2.5mM乙酸铵和2.5mM乙酸铵/甲醇(2.5/97.5[v/v])作为流动相，以流速为200μl/分钟的二元梯度将化合物洗脱。化合物#4和内部标准化合物分别在8.51和9.00分钟被检测到(图10的上半部分)，单次分析时间为15分钟。如下所述对血浆试样(50μl)进行前处理，即，加入内标物质(100ng/ml，50μl)，采用利用0.1％甲酸-乙腈(200μl)的除蛋白法去除蛋白质，用氮气吹干上清液后，再溶解至水/甲醇(50/50[v/v])(50μl)中，通过过滤器。将经前处理得到的试样(1μl)导入LC/MS/MS中，测定血浆中的化合物#4的浓度(μg/ml)(图10的下半部分)。
8-2结果
至少在给与30分钟后在血浆中以高水平检测到了化合物#4，并且，至少在直至给与后6小时以内均检测到了化合物#4(图10的下半部分，“#4”)。另一方面，从给与了作为对照的DMSO的小鼠中，没有检测到化合物#4(图10的下半部分、“DMSO”)。该结果表明，给与化合物#4时，其可被效率良好地吸收至体内。
实施例9
9.对本发明化合物在体内具有促红细胞生成素产生促进效果的确认
为了针对由本发明化合物所产生的体内的促红细胞生成素产生促进效果进行研究，使用给与了本发明的化合物的小鼠进行了分析。
9-1方法
制备4种化合物(化合物#4、5、21及35)(10mg/100μl的DMSO)10μl与190μl玉米油的混合液(200μl)，在每日15～18点之间用导管将所述混合液(200μl)经口给与至每1只小鼠(C57BL/6N 8W，雄性，21-25g)，连续给与7日。需要说明的是，作为对照，除使用经口给与了玉米油的小鼠以及经口给与了DMSO和玉米油的小鼠之外，还使用了未给与的小鼠。
在最后给与的24小时后，将各小鼠的颈椎脱臼，经心脏采血500μl后，添加抗凝药(肝素10μl)，进行离心处理(12000rpm×20分钟，4℃)，分离血浆。使用试剂盒(QuantikineMouse/Rat Epo Immunoassay，R&D Systems公司制)测定血浆中的促红细胞生成素的浓度(pg/ml)。
9-2结果
明确发现，与仅给与玉米油、或给与DMSO和玉米油的情况(分别为图11A的“玉米油”、“DMSO+玉米油”)、及未给与的情况(图11A的“正常”)相比，在给与了4种化合物(化合物#4、5、21及35)的情况(图11A的“#4、5、21及35”)下，小鼠血中的促红细胞生成素的量有所增加。该结果表明4种化合物(#4、5、21及35)具有在体内促进促红细胞生成素产生的效果，同时支持了上述实施例中在体外验证了促红细胞生成素产生促进效果的结果。
实施例10
10.对本发明化合物具有红细胞产生促进效果的确认
由于已经确认了本发明化合物在体内具有促红细胞生成素产生促进效果，所以针对本发明化合物所产生的红细胞产生促进效果进行了研究。
10-1方法
将化合物#4(1mg)混合在200μl的CMC(羧甲基纤维素)中得到化合物#4混合液，在每日15～18点之间用导管将所得的化合物#4混合液(1mg/200μl的CMC)经口给与至每1只小鼠(C57BL/6N 8W，雄性，21-25g)，连续给与7日(n＝3)。需要说明的是，使用经口给与了CMC的小鼠作为对照(n＝3)。
在最后给与的24小时后，将各小鼠的颈椎脱臼，经心脏采血500μl后，添加抗凝药(肝素10μl)，使用i-STAT(扶桑药品工业公司制)测定了Hct值和血红蛋白浓度。
10-2结果
关于小鼠的Hct值(％PCV)，在仅给与作为对照的CMC时为42.7±1.78(平均值±标准偏差)，而与之相对，在给与化合物#4时增加为47.7±0.816(图11B的左图)。此外，关于小鼠的血液中的血红蛋白浓度(g/dL)，在仅给与作为对照的CMC时为14.5±0.604(平均值±标准偏差)，而与之相对，在给与化合物#4时增加为16.2±0.286(图11B的右图)。该结果表明了化合物#4具有促进红细胞产生的效果。
综合上述实施例9和10的结果可知，利用本发明的化合物能够促进体内的促红细胞生成素的产生，使得血液中的红细胞浓度升高，因此，本发明的化合物可有效地用于预防和治疗由促红细胞生成素表达下降、促红细胞生成素反应性降低所引起的贫血。
实施例11
11.对本发明化合物具有肝功能改善效果的确认
如上所述，已知促红细胞生成素对缺血性器官损伤具有保护作用，作为缺血性器官损伤的一种，已知有由肝脏缺血导致的肾功能障碍。因此，认为本发明的化合物、即已经确认具有促红细胞生成素产生促进效果的化合物可能能改善肝脏的缺血性损伤、改善肝功能，针对本发明的化合物所产生的肝脏的功能改善效果进行了研究。
11-1方法
将10μl化合物#4(10mg/100μl的DMSO)和15μl化合物#4(20mg/100μl的DMSO)分别混合在190μl和185μl的玉米油中，制备低浓度(5μg/ml)化合物#4混合液(200μl)和高浓度(15μg/ml)化合物#4混合液(200μl)，在每天15～18点之间用导管将所述混合液(200μl)经口给与至每1只小鼠(C57BL/6N 8W，雄性，21-25g)，连续给与7日(n＝4)。需要说明的是，使用经口给与了DMSO的小鼠作为对照(n＝4)。
在最后给与的24小时后，将各小鼠的颈椎脱臼，经心脏采血500μl后，添加抗凝药(肝素10μl)，进行离心处理(12000rpm×20分钟，4℃)，分离血浆。通过使用TransaminaseCII-Test Wako(和光纯药工业公司制)测定血浆中的肝功能指标(GOT[GlutamicOxaloacetic Transaminase，谷草转氨酶]、及GPT[Glutamic Pyruvic Transaminase，谷丙转氨酶])，研究了改善肝功能的效果。此外，使用试剂盒(Quantikine Mouse/Rat EpoImmunoassay，R&D Systems公司制)测定了血浆中的促红细胞生成素的浓度(pg/ml)。
11-2结果
确认了通过给与低浓度(5μg/ml)和高浓度(15μg/ml)的化合物#4，小鼠血浆中的促红细胞生成素浓度升高(图12的左图)。此外，明确发现，化合物#4的给与使得血浆中的GOT和GPT浓度降低(分别为图12的中间图、右图)。该结果表明了化合物#4具有改善肝功能的效果。
实施例12
12.对本发明化合物具有脑缺血性损伤改善效果的确认
如上所述，已知促红细胞生成素对缺血性器官损伤具有保护作用，作为缺血性器官损伤的一种，已知有由脑缺血导致的脑血管损伤。因此，针对本发明的化合物、即已经确认了具有促进促红细胞生成素产生的效果的化合物，探讨其改善脑缺血性损伤的效果，使用MCA(middle cerebral artery，大脑中动脉)闭塞模型小鼠(8-12周龄的C57BL/6小鼠[22-30g])进行了分析。
12-1方法
[本发明的化合物的给与方法和MCA闭塞模型小鼠的制作]
向缺血4小时前的小鼠腹腔内给与2种化合物(化合物#4和35)(40mg/kg小鼠体重)(n＝1)。需要说明的是，作为对照，仅给与介质(vehicle)(DMSO)(n＝1)。将小鼠麻醉导入4％氟烷和氧，以30分钟间隔腹腔内给与氯胺酮(40mg/kg)和二甲苯胺噻嗪(4mg/kg)，由此维持麻醉状态。全身麻醉导入后，在显微镜下露出颈总动脉分支部。从颈内动脉向中枢侧插入6-0尼龙线(其尖端用硅包覆)，使尖端到达前交通动脉，进而将颈总动脉结扎，由此阻断流向大脑中动脉的血流。在30分钟的缺血负荷后，抽出尼龙线，解除颈总动脉的结扎，诱导再灌注。
[TTC染色法和神经学评价]
在再灌注24小时后将小鼠的颈椎脱臼，然后断头，摘取脑。从大脑和小脑的边界制作5片厚2mm的大脑冠状切片。使大脑冠状切片于37℃在用PBS稀释为1.5％的TTC溶液中反应20分钟，由此进行TCC染色。染色后用数码相机获得大脑冠状切片的图像。
12-2结果
明确发现，在给与了化合物#4和35的MCA闭塞模型小鼠的脑中，显示未被TTC染色的细胞死亡的组织的区域、即脑梗塞病灶的体积，与给与了DMSO的MCA闭塞模型小鼠中的脑梗塞病灶的体积相比减少(图13)。该结果表明了化合物#4和35具有改善脑梗塞等脑缺血性损伤的效果。
实施例13
13.对本发明化合物具有肾保护效果的确认
已知在慢性肾脏病、缺血性肾病、糖尿病性肾病等肾损伤中，肾脏处于缺血状态。此外，如上所述，已经确认了本发明的化合物具有改善脑缺血性损伤的效果。因此，接下来针对本发明的化合物的肾保护效果进行研究。具体而言，研究了在顺铂存在下培养来自人肾脏的细胞株(HK-2)时、由本发明的化合物产生的解除细胞毒性的效果。
13-1方法
将HK-2细胞以5×103个/孔接种至96孔细胞培养板上后，培养一夜，将顺铂和化合物#4混合在DMEM/F12普通培养液中使它们的浓度分别为30μM和各种浓度(30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01及0.003μM)，进一步培养24小时后，使用试剂盒(Cell counting kit-8，同仁化学研究所制)，测定OD450mm处的吸光度，由此检测由活细胞中的线粒体脱氢酶引起的向甲臜色素的转化，分析活细胞的比例。需要说明的是，作为对照，使用了在不存在顺铂的条件下培养的HK-2细胞(图14的“顺铂-”)、在存在顺铂(30μM)且不存在化合物#4的条件下培养的HK-2细胞(图14的“顺铂+”)。
13-2结果
明确了化合物#4在至少1～300μM的浓度下显著抑制由顺铂导致的HK-2细胞的死亡，尤其是在使用浓度为30μM左右的化合物#4的情况下，能够效率良好地抑制细胞死亡(图14)。该结果表明了化合物#4具有解除由顺铂等药物引起的肾毒性的效果、即保护肾不受所述药物的损伤的效果。
进而，研究了通过在本发明的化合物的存在下对HK-2细胞进行预培养(preincubation)是否能够有效地抑制细胞死亡。使本发明的化合物#4的浓度为3μM，预先培养细胞1小时后，按照上述实施例12中记载的方法进行分析。结果，明确发现，与没有进行预培养处理的情况(图15的“前处理－”)相比，在进行过预培养处理的情况(图15的“前处理+”)下，能够进一步抑制由顺铂导致的HK-2细胞的死亡(图15)。该结果表明：如果多次给与化合物#4，则可能能够更有效地发挥解除由顺铂等药物引起的肾毒性的效果、即保护肾不受所述药物的损伤的效果。
实施例14
14.对本发明化合物具有胰岛素分泌促进效果的确认
为了研究本发明的化合物所产生的促进胰岛素分泌的效果，使用来自朗氏岛的细胞株(ISN-1e)对ATP的产生量进行了分析。
14-1方法
将ISN-1e细胞以2×105个/孔接种至96孔细胞培养板上后，培养一夜，将化合物#4混合在RPMI1640普通培养液2中使其为各种浓度(10、3、1、0.3、0.1、及0.03μM)，进而培养3小时后，使用“细胞的”ATP测定试剂(TOYO B-Net Co.,Ltd制)，利用GloMa 96 MicroplateLuminometer(Promega公司制)测定培养液中产生的ATP的浓度。需要说明的是，作为对照，使用在不存在化合物的条件下(添加有DMSO[1％])培养的ISN-1e细胞(图16的“对照”)、在HIF的活化剂(FG-4592[10、3、1、0.3及0.1μM])的存在下培养的ISN-1e细胞。
14-2结果
明确发现，化合物#4在至少0.03～10μM的浓度下使ISN-1e细胞内的ATP浓度显著(相对于对照而言为2倍以上)升高(图16)。已知在朗氏岛中，细胞内ATP浓度的上升会促进胰岛素分泌，由此表明化合物#4具有刺激朗氏岛细胞的胰岛素分泌的效果，同时还表明了存在通过该效果改善糖尿病的可能性。
实施例15
15.对化合物#2、4、5、21及35具有抑制Leigh细胞的由氧化应激导致的细胞死亡的效果的确认
明确发现，本发明的化合物具有如下效果，即，在低氧条件下解除由细胞因子(TNFα)产生的对促红细胞生成素产生的负调控的途径(参见实施例2)，并且具有改善脑缺血性损伤的效果(参见实施例12)。根据上述结果，认为本发明的化合物可能具有改善缺血·低氧状态、减弱(抑制)氧化应激的作用。因此，为了针对抑制Leigh细胞的由氧化应激导致的细胞死亡的效果进行研究，在化合物#2、4、5、21及35的存在下培养经谷胱甘肽合成抑制剂BSO处理过的Leigh细胞，测定了细胞存活率。
15-1方法
将Leigh细胞以每孔4×104个的量接种至24孔细胞培养板上后，培养24小时，将谷胱甘肽合成抑制剂BSO(L-Buthionine sulphoximine，L-丁硫氨酸亚砜亚胺)(Sigma-Aldrich公司制)混合在培养液中使其为500μl。在BSO的存在下培养24小时后，将5种化合物(化合物#2、4、5、21及35)混合在培养液中使它们的浓度为10μM。在上述5种化合物的存在下培养4日后，使用Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所制)测定活细胞数，算出细胞的存活率(图17的“BSO+#2”、“BSO+#4”、“BSO+#5”、“BSO+#21”、“BSO+#35”)。需要说明的是，作为对照，使用在不存在化合物和BSO的条件下培养的Leigh细胞(图17的“cell only”)、在不存在化合物的条件下培养的Leigh细胞(图17的“BSO”)、在HIF的活化剂(FG-4592[10μM])的存在下培养的Leigh细胞(图17的“BSO+FG4592”)、在ATP产生促进剂(辅酶Q10[1μM])的存在下培养的Leigh细胞(图17的“BSO+CoQ10”)、在抗氧化物质(α-硫辛酸[1μM])的存在下培养的Leigh细胞(图17的“BSO+αLA”)。
15-2结果
明确发现，5种化合物(化合物#2、4、5、21及35)能够效率良好地抑制由BSO导致的Leigh细胞的细胞死亡(图17)。该结果表明了5种化合物(化合物#2、4、5、21及35)能够抑制Leigh脑病等线粒体病患者中的由氧化应激导致的细胞死亡，表明了本发明的化合物能够治疗Leigh脑病等线粒体病。
产业上的可利用性
通过本发明，不仅能够解除对促红细胞生成素产生的抑制、促进促红细胞生成素的产生，能够治疗·预防伴随起因于促红细胞生成素的产生下降、反应性降低的疾病的贫血，还能够减慢上述疾病的发展、改善上述疾病的症状，因此，在上述疾病的治疗药物的领域中是有用的。促红细胞生成素促红细胞生成素促红细胞生成素促红细胞生成素促红细胞生成素促红细胞生成素。

Claims (27)

1.1种或2种以上选自下组的化合物用于制造由促红细胞生成素表达下降或促红细胞生成素反应性降低引起的疾病的治疗剂的应用，所述组由下述通式(I)、通式(II)和通式(III)表示的化合物、以及R3为OH时它们的医药上容许的盐组成，
式(I)中，R1表示：
苯环未被取代或苯环被碳原子数1～7的烷基、碳原子数1～7的烷氧基、氟和/或氯取代的苯甲酰基甲基、
未取代或被氟取代的直链状或支链状的碳原子数4～6的烷基、或
经苯基或环戊基取代的亚甲基或亚乙基，所述苯基还可被1个以上的苯基取代，
R2选自由在吲哚的4、5、6和/或7位取代的氢、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～7的烷氧基、氟、氯组成的组，
R3为选自OH、OR4、NHR4及NR4R5中的任一个基团，R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基，
式(II)中，R6为氢或甲基，X为碳原子数4～6的亚烷基、或碳原子数为4的醚基，R3为选自OH、OR4、NHR4及NR4R5中的任一个基团，R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基，
式(III)中，A表示吲哚，吲哚的3位和5位分别被乙酸基和R7O取代，R7表示苄基，所述苄基的苯环可以被1个或2个以上的碳原子数1～3的烷基或碳原子数1～3的烷氧基取代，R3为选自OH、OR4、NHR4及NR4R5中的任一个基团，R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，化合物具有解除由炎性细胞因子所引起的促红细胞生成素表达抑制的作用、和/或促进促红细胞生成素表达的作用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，炎性细胞因子为TNFα。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，化合物为式(I)表示的化合物。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，R1为在苯环上具有碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、氟原子和氯原子共计1～5个的苯甲酰基甲基。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，R2为氢、乙氧基、氟或氯。
7.如权利要求4所述的应用，其特征在于，R3为OH。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，化合物为下式(I-1)、(I-1”’)、(I-1””)、(I-1””’)、(I-2)、(I-2’)、(I-2”)、(I-2”’)、(I-3)、(I-3”)、(I-3”’)、(I-3””)、(II-1)、(II-1’)、(II-2)或(III-1)表示的化合物或它们的医药上容许的盐，
式(I-1)：
式(I-1”’)：
式(I-1””)：
式(I-1””’)：
式(I-2)：
式(I-2’)：
式(I-2”)：
式(I-2”’)：
式(I-3)：
式(I-3”)：
式(I-3”’)：
式(I-3””)：
式(II-1)：
式(II-1’)：
式(II-2)：
式(III-1)：
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，化合物为下式(I-1)表示的化合物或其医药上容许的盐，
式(I-1)：
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，化合物为下式(I-1”’)表示的化合物或其医药上容许的盐，
式(I-1”’)：
11.如权利要求1所述的应用，其特征在于，化合物为下式(I-1””)表示的化合物或其医药上容许的盐，
式(I-1””)：
12.如权利要求1～11中任一项所述的应用，其特征在于，疾病为贫血。
13.如权利要求1～11中任一项所述的应用，其特征在于，疾病为肝功能障碍。
14.如权利要求1～11中任一项所述的应用，其特征在于，疾病为缺血性损伤。
15.如权利要求1～11中任一项所述的应用，其特征在于，疾病为肾损伤。
16.如权利要求1～11中任一项所述的应用，其特征在于，疾病与胰岛素分泌下降或胰岛素敏感性降低相关。
17.1种或2种以上选自下组的化合物用于制造由ATP产生下降引起的线粒体病的治疗剂的应用，所述组由下述通式(I)、通式(II)和通式(III)表示的化合物、以及R3为OH时它们的医药上容许的盐组成，
式(I)中，R1表示：
苯环未被取代或苯环被碳原子数1～7的烷基、碳原子数1～7的烷氧基、氟和/或氯取代的苯甲酰基甲基、
未取代或被氟取代的直链状或支链状的碳原子数4～6的烷基、或
经苯基或环戊基取代的亚甲基或亚乙基，所述苯基还可被1个以上的苯基取代，
R2选自由在吲哚的4、5、6和/或7位取代的氢、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～7的烷氧基、氟、氯组成的组，
R3为选自OH、OR4、NHR4及NR4R5中的任一个基团，R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基，
式(II)中，R6为氢或甲基，X为碳原子数4～6的亚烷基、或碳原子数为4的醚基，R3为选自OH、OR4、NHR4及NR4R5中的任一个基团，R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基，
式(III)中，A表示吲哚，吲哚的3位和5位分别被乙酸基和R7O取代，R7表示碳原子数1～5的烷基或苄基，所述苄基的苯环可以被1个或2个以上的碳原子数1～3的烷基或碳原子数1～3的烷氧基取代，R3为选自OH、OR4、NHR4及NR4R5中的任一个基团，R4和R5相同或不同，为取代或未取代的碳原子数1～4的烷基。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，化合物为式(I)表示的化合物。
19.如权利要求18所述的应用，其特征在于，R1为在苯环上具有碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、氟原子和氯原子共计1～5个的苯甲酰基甲基。
20.如权利要求18所述的应用，其特征在于，R2为氢、乙氧基、氟或氯。
21.如权利要求18所述的应用，其特征在于，R3为OH。
22.如权利要求17所述的应用，其特征在于，化合物为下式(I-1)、(I-1”’)、(I-1””)、(I-2)或(III-1)表示的化合物或它们的医药上容许的盐，
式(I-1)：
式(I-1”’)：
式(I-1””)：
式(I-2)：
式(III-1)：
23.如权利要求17所述的应用，其特征在于，化合物为下式(I-1)表示的化合物或其医药上容许的盐，
式(I-1)：
24.如权利要求17所述的应用，其特征在于，化合物为下式(I-1”’)表示的化合物或其医药上容许的盐，
式(I-1”’)：
25.如权利要求17所述的应用，其特征在于，化合物为下式(I-1””)表示的化合物或其医药上容许的盐，
式(I-1””)：
26.如权利要求17～25中任一项所述的应用，其特征在于，线粒体病为CPEO、MELAS、MERRF、Leigh脑病、Leber病、Pearson综合征或弗里德赖希共济失调症。
27.下式(I-1’)、(I-1”)、(I-2)、(I-2’)、(I-2”)、(I-2”’)、(I-3)、(I-3’)、(II-2)或(III-1)表示的化合物或它们的医药上容许的盐，
式(I-1’)：
式(I-1”)：
式(I-2)：
式(I-2”)：
式(I-2”’)：
式(I-3)：
式(I-3’)：
式(II-2)：
式(III-1)：
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017031095A (ja) * 2015-07-31 2017-02-09 国立大学法人東北大学 ミトコンドリア局在蛍光化合物
JP6872195B2 (ja) * 2015-10-29 2021-05-19 国立大学法人東北大学 コラーゲン産生抑制剤
US10869858B2 (en) * 2015-10-29 2020-12-22 Tohoku University Therapeutic agent for amyotrophic disorders
WO2017072816A1 (ja) * 2015-10-29 2017-05-04 国立大学法人東北大学 臓器線維化疾患の治療剤
JP2019038747A (ja) * 2015-12-10 2019-03-14 株式会社 東北テクノアーチ インドール酢酸誘導体
JP2019038746A (ja) * 2015-12-10 2019-03-14 株式会社 東北テクノアーチ ４−フェニル−４−オキソブタン酸誘導体
JP2017105729A (ja) * 2015-12-10 2017-06-15 国立大学法人東北大学 ミトコンドリア病の治療剤
JP7043784B2 (ja) * 2016-10-28 2022-03-30 大正製薬株式会社 発毛剤
JP6857346B2 (ja) * 2016-11-11 2021-04-14 国立大学法人東北大学 ライソゾーム病の予防又は改善剤
JP6845565B2 (ja) * 2017-02-10 2021-03-17 国立大学法人東北大学 インドール酢酸アミド誘導体
JP7329784B2 (ja) 2017-12-27 2023-08-21 国立大学法人東北大学 難聴の予防又は改善剤
KR20200112872A (ko) * 2018-01-09 2020-10-05 코넬 유니버시티 장기 섬유증의 예방 및 치료
WO2019235455A1 (ja) * 2018-06-05 2019-12-12 国立大学法人東北大学 精子の受精機能増強剤
WO2023238894A1 (ja) * 2022-06-10 2023-12-14 国立大学法人東北大学 抗ウイルス剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1938018A (zh) * 2003-10-03 2007-03-28 维伊林股份有限公司 能够提高血清igf－1水平的化合物在制备治疗与降低的igf－1血清水平有关的人和动物的各种疾病状况的治疗组合物中的用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030195212A1 (en) 2000-01-28 2003-10-16 Torbjorn Lundstedt Novel melanocortin receptor agonists and antagonists
US20040259875A1 (en) 2001-07-31 2004-12-23 Takeshi Yura Amine derivatives
CA2541126A1 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Veijlen N.V. Animal feed composition
WO2010045451A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidine compounds
RU2397975C1 (ru) * 2008-11-27 2010-08-27 Андрей Александрович Иващенко Замещенные 2-(5-гидрокси-2-метил-1н-индол-3-ил)уксусные кислоты и их эфиры, противовирусное активное начало, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
US20100160243A1 (en) 2008-12-24 2010-06-24 National Yang-Ming University Compounds and methods for enhancing erythropoiesis
KR101706803B1 (ko) * 2009-07-17 2017-02-14 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 트리아졸로피리딘 화합물, 그리고 그 프롤릴 수산화효소 저해제 및 에리트로포이에틴 생성 유도제로서의 작용
JP2011190206A (ja) * 2010-03-15 2011-09-29 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 新規インドール誘導体及びその医薬用途
JP2012082181A (ja) 2010-10-14 2012-04-26 Tohoku Techno Arch Co Ltd 内因性エリスロポエチン発現増強剤及び有機イオントランスポーター発現増強剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1938018A (zh) * 2003-10-03 2007-03-28 维伊林股份有限公司 能够提高血清igf－1水平的化合物在制备治疗与降低的igf－1血清水平有关的人和动物的各种疾病状况的治疗组合物中的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Insulin-like growth factors and insulin stimulate erythropoietin production in primary cultured astrocytes;Seiji Masuda,et al.;《Brain Research》;19971231;第746卷;第63-70页 *

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