JP3337477B2 - Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン - Google Patents

Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン

Info

Publication number
JP3337477B2
JP3337477B2 JP51694397A JP51694397A JP3337477B2 JP 3337477 B2 JP3337477 B2 JP 3337477B2 JP 51694397 A JP51694397 A JP 51694397A JP 51694397 A JP51694397 A JP 51694397A JP 3337477 B2 JP3337477 B2 JP 3337477B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
methylsulfonyl
mono
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51694397A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH11500748A (ja
Inventor
ブラツク，キヤメロン
レジエ，セルジユ
プラシツト，ペツピブーン
ワン，チヤオイン
アメル，ピエール
ハン，ヨンシン
ヒユーズ，グレゴリー
Original Assignee
メルク フロスト カナダ アンド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602877.4A external-priority patent/GB9602877D0/en
Application filed by メルク フロスト カナダ アンド カンパニー filed Critical メルク フロスト カナダ アンド カンパニー
Publication of JPH11500748A publication Critical patent/JPH11500748A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3337477B2 publication Critical patent/JP3337477B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する
方法、及び該方法で用いられる幾つかの医薬組成物に係
わる。
非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼと
しても知られるプロスタグランジンG/Hシンターゼを阻
害することによってその抗炎症、鎮痛及び下熱活性を最
も盛んに発揮し、かつホルモン誘発性子宮収縮及び或る
種の癌増殖を抑制する。最初は一つの形態のシクロオキ
シゲナーゼしか知られていなかったが、この形態はシク
ロオキシゲナーゼ−１（COX−１）、もしくは元来ウシ
精嚢において同定された構成酵素に対応する。最近シク
ロオキシゲナーゼの、誘導性である第二の形態即ちシク
ロオキシゲナーゼ−２（COX−２）をコードする遺伝子
が、最初はニワトリ、ネズミ及びヒトソースからクロー
ン化され、配列決定及び特性解明された。この酵素は、
ヒツジ、マウス及びヒトを含めた様々なソースからクロ
ーン化され、配列決定及び特性解明されているCOX−１
とは別個の酵素である。シクロオキシゲナーゼの第二の
形態であるCOX−２は、マイトジェン、内毒素、ホルモ
ン、サイトカイン及び成長因子を含めた幾つかの物質に
よって急速かつ容易に誘導可能である。プロスタグラン
ジンは生理的作用と病理的作用との両方を有するので、
本発明者は、構成酵素であるCOX−１はプロスタグラン
ジンの内因性基礎放出の大きな要因であり、従って胃腸
統合性の維持及び腎血流の持続などのプロスタグランジ
ンの生理的機能において重要であると推定した。これに
対して、誘導形態であるCOX−２は、該酵素の急速な誘
導が炎症性物質、ホルモン、成長因子及びサイトカイン
などの物質に応答して生起する場合プロスタグランジン
の病理的作用の主な要因となると推定した。即ち、COX
−２の選択的阻害剤は通常の非ステロイド性抗炎症薬に
類似の抗炎症、下熱及び鎮痛特性を有し、加えてホルモ
ン誘発性子宮収縮を抑制するであろうし、また潜在的抗
癌作用を有するであろうが、該物質が機構に基づく幾つ
かの副作用を誘起する恐れは小さい。このような化合物
は特に、胃腸に有毒である恐れがより小さく、腎臓に副
作用を及ぼす恐れがより小さく、出血時間への影響がよ
り少なく、かつおそらくはアスピリン感受性の喘息患者
において喘息発作を誘発する恐れがより小さいはずであ
る。
そのうえ、上記のような化合物は、収縮性プロスタノ
イドの合成を防止することによってプロスタノイドによ
り誘起される平滑筋収縮も抑制し、従って月経困難、早
産、喘息、及び好酸球関連傷害の治療に有用であり得
る。また、上記のような化合物はアルツハイマー病の治
療、特に閉経期後の女性の骨損失の低減（即ち骨粗鬆症
の治療）、及び緑内障の治療にも有用である。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の潜在的有用性につ
いては、Nature,Vol.367,pp.215−216,1994所載のJohn
Vaneの論文、及びDrug News and Perspectives,Vo
l.7,pp.501−512,1994所載の論文中に短い記述が有る。
発明の概要 本発明は、式Ｉ の新規な化合物、及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾
患を治療する方法であって、そのような治療を必要とす
る患者に無毒でかつ治療に有効な量の式Ｉの化合物を投
与することを含む方法を包含する。本発明の化合物は、
COX−１よりもCOX−２の方を選択的に阻害する化合物の
プロドラッグである。このプロドラッグはin vivoで選
択的阻害剤に変換される。
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療
に用いられる、式Ｉの化合物を含有する幾つかの医薬組
成物も包含する。
発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ 〔式中 Ｙは （ａ）Ｃ（R6）（R7）、 （ｂ）Ｏ、 （ｃ）Ｓ、及び （ｄ）Ｃ＝Ｏ の中から選択され、 R1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NHR8、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2NHC（Ｏ）CF3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（NH）NH2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（NH）NHC（Ｏ）CF3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（CH3）NH2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（CH3）２、及び （ｈ）Ｃ（Ｓ）NH2 の中から選択され、 R2は （ａ）NR10R11、 （ｂ）SR11、 （ｃ）OR11、 （ｄ）R11、 （ｅ）Ｃ１〜10アルケニル、 （ｆ）Ｃ１〜10アルキニル、 （ｇ）非置換Ｃ３〜10シクロアルケニル、または一、
二、三もしくは四置換Ｃ３〜10シクロアルケニルでその
置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜６アルコキシ、 （３）Ｃ１〜６アルキルチオ、 （４）CN、 （５）CF3、 （６）Ｃ１〜10アルキル、 （７）N3、 （８）−CO2H、 （９）−CO2−Ｃ１〜10アルキル、 （10）−Ｃ（R12）（R13）−OH、 （11）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、 （12）−Ｃ１〜10アルキル−CO2−R12、 （13）ベンジルオキシ、 （14）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−CO2R12、及び （15）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−NR12R13 の中から独立に選択されたもの、 （ｈ）一、二、三または四置換の５、６もしくは７員ヘ
テロシクロアルキル基、またはベンゾ複素環で、ヘテロ
シクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中
から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、か
つ場合によってはカルボニル基またはスルホニル基を有
し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルキル、 （３）Ｃ１〜10アルコキシ、 （４）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH、及び （９）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択されたもの、 （ｉ）スチリル、または一もしくは二置換スチリルでそ
の置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜６アルコキシ、 （３）Ｃ１〜６アルキルチオ、 （４）CN、 （５）CF3、 （６）Ｃ１〜10アルキル、 （７）N3、 （８）−CO2H、 （９）−CO2−Ｃ１〜10アルキル、 （10）−Ｃ（R12）（R13）−OH、 （11）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、 （12）−Ｃ１〜10アルキル−CO2−R12、 （13）ベンジルオキシ、 （14）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−CO2R12、及び （15）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−NR12R13 の中から独立に選択されたもの、 （ｊ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フ
ェニルアセチレンでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜６アルコキシ、 （３）Ｃ１〜６アルキルチオ、 （４）CN、 （５）CF3、 （６）Ｃ１〜10アルキル、 （７）N3、 （８）−CO2H、 （９）−CO2−Ｃ１〜10アルキル、 （10）−Ｃ（R12）（R13）−OH、 （11）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、 （12）−Ｃ１〜10アルキル−CO2−R12、 （13）ベンジルオキシ、 （14）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−CO2R12、及び （15）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−NR12R13 の中から独立に選択されたもの、 （ｋ）Ｃ１〜10フルオロアルケニル、及び （ｌ）一または二置換の８、９もしくは10員二環式ヘテ
ロアリールで、その各環上に少なくとも１個存在する、
Ｏ、Ｓ及びＮの中から独立に選択された２、３、４また
は５個のヘテロ原子を有し、置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１〜10アルキル、 （４）Ｃ１〜10アルコキシ、 （５）Ｃ１〜６アルキルチオ、 （６）CN、 （７）CF3を含めたＣ１〜６フルオロアルキル、 （８）N3、 （９）−Ｃ（R5）（R6）−OH、 （10）−Ｃ（R5）（R6）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 R3は水素、Ｃ１〜10アルキル、CH2OR8、CN、CH2CN、ま
たはＣ１〜６フルオロアルキル、Ｆ、CONR8 2、非置換の
フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
メチルまたは一もしくは二置換のフェニル、ベンジル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールメチルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルキル、 （３）Ｃ１〜10アルコキシ、 （４）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH、及び （９）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択されたものであり、 R3は水素、Ｃ１〜10アルキル、CH2OR8、CN、CH2CN、ま
たはＣ１〜６フルオロアルキル、Ｆ、CONR8 2、非置換の
フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
メチルまたは一もしくは二置換のフェニル、ベンジル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールメチルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルキル、 （３）Ｃ１〜10アルコキシ、 （４）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH、及び （９）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択されたものであり、 R4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１〜10アルキル、 （ｃ）Ｃ１〜10アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （ｅ）−OH、 （ｆ）−OCOR8、 （ｇ）−SH、 （ｈ）−SCOR8、 （ｉ）−OCO2R9、 （ｊ）−SCO2R9、 （ｋ）OCONR8 2、 （ｌ）SCONR8 2、 （ｍ）Ｃ３〜10シクロアルコキシ、または （ｎ）Ｃ３〜10シクロアルキルチオ であり、または R3及びR4はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、
５、６または７員環を構成し、この環は場合によって
は、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個の
ヘテロ原子を有し、 R5は （ａ）OR17、 （ｂ）SR18、 （ｃ）NR17R18、 （ｄ）NHS（Ｏ）2R18、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）R18、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）2R18、 （ｇ）Ｓ（Ｏ）2NR17 2、 （ｈ）OP（Ｏ）（OR16）２ の中から選択され、 R6及びR7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）非置換のフェニル、ベンジルもしくはヘテロアリ
ール、または一もしくは二置換のフェニル、ベンジル、
ヘテロアリールもしくはヘテロアリールメチルでその置
換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルキル、 （３）Ｃ１〜10アルコキシ、 （４）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R14）（R15）−OH、及び （９）−Ｃ（R14）（R15）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択されたもの、または （ｃ）Ｃ１〜10アルキル、CH2OR8、CN、CH2CN、Ｃ
１〜10フルオロアルキル、CONR8 2、ＦもしくはOR8 であり、または R6及びR7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、
５、６または７員飽和炭素環を構成し、 各R8は （ａ）水素、及び （ｂ）R9 の中から独立に選択され、 各R9は （ａ）Ｃ１〜10アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜10アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ１〜10アルキル−NH2、 （ｄ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニル
でその置換基がハロ、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜10アル
コキシ、Ｃ１〜10アルキルチオ、Ｃ１〜10アルキルCO
2H、Ｃ１〜10アルキルNH2、CN、CO2H及びCF3の中から独
立に選択されたもの、 （ｅ）ベンジル、または一、二もしくは三置換ベンジル
でその置換基がハロ、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜10アル
コキシ、Ｃ１〜10アルキルチオ、Ｃ１〜10アルキルCO
2H、Ｃ１〜10アルキルNH2、CN、CO2H及びCF3の中から独
立に選択されたもの、 （ｆ）Ｃ３〜10シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ１〜10アルカノイル、及び （ｈ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾ
イルでその置換基がハロ、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜10
アルコキシ、Ｃ１〜10アルキルチオ、Ｃ１〜10アルキル
CO2H、−Ｃ１〜10アルキルNH2、CN、CO2H及びCF3の中か
ら独立に選択されたものの中から独立に選択され、 各R10は （ａ）水素、及び （ｂ）R11 の中から独立に選択され、 R11は （ａ）Ｃ１〜10アルキル、 （ｂ）Ｃ３〜10シクロアルキル、 （ｃ）非置換のフェニルもしくはナフチル、または一、
二もしくは三置換のフェニルもしくはナフチルでその置
換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルコキシ、 （３）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （４）CN、 （５）CF3、 （６）Ｃ１〜10アルキル、 （７）N3、 （８）−CO2H、 （９）−CO2−Ｃ１〜10アルキル、 （10）−Ｃ（R12）（R13）−OH、 （11）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、 （12）−Ｃ１〜６アルキル−CO2−R12、 （13）ベンジルオキシ、 （14）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−CO2R12、及び （15）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−NR12R13 の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）非置換または一、二もしくは三置換ヘテロアリー
ルで、ヘテロアリールがＳ、ＯまたはＮである１個のヘ
テロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または
３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、また
はＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によって
は更に１、２または３個のＮ原子を有する単環の６員環
であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルキル、 （３）Ｃ１〜10アルコキシ、 （４）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH、及び （９）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択されたもの、 （ｅ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、
ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中から独立に選択された
１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によって
はカルボニル基またはスルホニル基を有する５、６また
は７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルキル、 （３）Ｃ１〜10アルコキシ、 （４）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH、及び （９）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から選択されたもの、 （ｆ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環（be
nzocarbocycle）で、炭素環（carbocycle）が場合によ
ってはカルボニル基を有する５、６または７員環であ
り、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルキル、 （３）Ｃ１〜10アルコキシ、 （４）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH、及び （９）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各R12またはR13は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択され、または R12及びR13はこれらが結合する原子と共に単環の３、
４、５、６または７員飽和環を構成し、 R14及びR15は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択され、または R14及びR15はこれらが結合する炭素と共にカルボニル、
−Ｃ（＝Ｓ）−、または単環の３、４、５、６もしくは
７員飽和炭素環を構成し、 各R16は水素、Ｃ１〜６アルキル、及び非置換ベンジル
または一もしくは二置換ベンジルでその置換基がハロ、
CN、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６
アルキルチオ及びＣ１〜６フルオロアルキルの中から選
択されたものの中から独立に選択され、 各R17は （ａ）水素、及び （ｂ）R18 の中から独立に選択され、 各R18は （ａ）Ｃ１〜10アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜10アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ１〜10アルキル−NH2、 （ｄ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニル
でその置換基がハロ、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜10アル
コキシ、Ｃ１〜10アルキルチオ、Ｃ１〜10アルキルCO
2H、Ｃ１〜10アルキルNH2、CN、CO2H及びCF3の中から独
立に選択されたもの、 （ｅ）ベンジル、または一、二もしくは三置換ベンジル
でその置換基がハロ、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜10アル
コキシ、Ｃ１〜10アルキルチオ、Ｃ１〜10アルキルCO
2H、Ｃ１〜10アルキルNH2、CN、CO2H及びCF3の中から独
立に選択されたもの、 （ｆ）Ｃ３〜10シクロアルキル、 （ｇ）ｎが１〜６であるＨ−（オキシエチル）ｎ、 （ｈ）Ｃ１〜10アルカノイル、 （ｉ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾ
イルでその置換基がハロ、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜10
アルコキシ、Ｃ１〜10アルキルチオ、Ｃ１〜10アルキル
CO2H、−Ｃ１〜10アルキルNH2、CN、CO2H及びCF3の中か
ら独立に選択されたもの、及び （ｊ）−CONH−Ph−CO2R19 の中から独立に選択され、 R19は水素及びＣ１〜６アルキルの中から選択される〕
の新規な化合物またはその医薬に許容可能な塩、及びシ
クロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を治療する方法であっ
て、そのような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療
に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な
塩を投与することを含む方法を包含する。
本発明の化合物の上記具体例の範囲内に、R5が （ａ）OR17、 （ｂ）SR18、及び （ｃ）NHS（Ｏ）2R18 の中から選択される一群の化合物が存在する。
この化合物群内に、 Ｙが （ａ）Ｃ（R6）（R7）、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 R1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NHR8 の中から選択され、 R2は （ａ）OR11、 （ｂ）R11、 （ｃ）一、二、三または四置換の５、６もしくは７員ヘ
テロシクロアルキル基、またはベンゾ複素環で、ヘテロ
シクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中
から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、か
つ場合によってはカルボニル基またはスルホニル基を有
し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜４アルキル、 （３）Ｃ１〜４アルコキシ、 （４）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （５）CF3、及び （６）−Ｃ（R12）（R13）−OH の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フ
ェニルアセチレンでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜４アルキル、 （３）Ｃ１〜４アルコキシ、 （４）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （５）CF3、及び （６）−Ｃ（R12）（R13）−OH の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 R3は水素、Ｃ１〜４アルキル、CH2OH、またはＣ１〜６
フルオロアルキル、Ｆ、CONH2であり、 R4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１〜４アルキル、 （ｃ）Ｃ１〜４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （ｅ）−OH であり、または R3及びR4はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、
５、６または７員環を構成し、この環は場合によって
は、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個の
ヘテロ原子を有し、 R5は （ａ）OR17、及び （ｂ）SR18 の中から選択され、 R6及びR7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１〜４アルキル、CH2OH、CN、CH2CN、Ｃ１〜４
フルオロアルキル、CONH2、ＦまたはOH であり、または R6及びR7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、
５、６または７員飽和炭素環を構成し、 各R8は （ａ）水素、及び （ｂ）R9 の中から独立に選択され、 各R9は （ａ）Ｃ１〜４アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜４アルキル−CO2H、 （ｃ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニル
でその置換基がハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アル
コキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルCO
2H、Ｃ１〜４アルキルNH2、CN、CO2H及びCF3の中から独
立に選択されたもの、 （ｄ）Ｃ３〜６シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ１〜４アルカノイル、及び （ｆ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾ
イルでその置換基がハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４
アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキル
CO2H、−Ｃ１〜４アルキルNH2、CN、CO2H及びCF3の中か
ら独立に選択されたもの の中から独立に選択され、 R11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニ
ルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、 （６）−CO2H、 （７）−CO2−Ｃ１〜６アルキル、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリール
で、ヘテロアリールがＳ、ＯまたはＮである１個のヘテ
ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３
個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、または
Ｎである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては
更に１、２または３個のＮ原子を有する単環の６員環で
あり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、 （６）−CO2H、 （７）−CO2−Ｃ１〜６アルキル、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH の中から独立に選択されたもの、 （ｃ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、
ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中から独立に選択された
１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によって
はカルボニル基またはスルホニル基を有する５、６また
は７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、 （６）−CO2H、 （７）−CO2−Ｃ１〜６アルキル、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH の中から選択されたもの、 （ｄ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、
炭素環が場合によってはカルボニル基を有する５、６ま
たは７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、 （６）−CO2H、 （７）−CO2−Ｃ１〜６アルキル、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各R12またはR13は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ１〜６アルキル の中から独立に選択され、 各R17は （ａ）水素、及び （ｂ）R18 の中から独立に選択され、 各R18は （ａ）Ｃ１〜４アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜４アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ１〜６アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１〜４であるＨ−（オキシエチル）ｎ の中から独立に選択される化合物から成る亜群が存在す
る。
この化合物亜群内に、 Ｙが （ａ）Ｃ（R6）（R7）、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 R1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NH2 の中から選択され、 R2は （ａ）OR11、 （ｂ）R11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロア
ルキル基で、ヘテロシクロアルキルがＮである１個また
は２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によってはカルボ
ニル基を有し、置換基が （１）ClまたはＦ、 （２）Ｃ１〜２アルキル、及び （３）Ｃ１〜２アルコキシ の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フ
ェニルアセチレンでその置換基が （１）ClまたはＦ、 （２）Ｃ１〜２アルキル、及び （３）Ｃ１〜２アルコキシ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 R3は水素、Ｃ１〜３アルキルであり、 R4は水素、Ｃ１〜３アルキルであり、または R3及びR4はこれらが結合する炭素と共に炭素原子３、
４、５または６個の単環を構成し、 R5は （ａ）OR17、及び （ｂ）SR18 の中から選択され、 R6及びR7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１〜３アルキル、CH2OH、Ｃ１〜３フルオロア
ルキル、CONH2、ＦまたはOH であり、または R6及びR7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、
５または６員飽和炭素環を構成し、 各R8は、 （ａ）水素、及び （ｂ）R9 の中から独立に選択され、 各R9は （ａ）Ｃ１〜４アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜４アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキル、及び （ｄ）Ｃ１〜３アルカノイル の中から独立に選択され、 R11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニ
ルでその置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリール
で、ヘテロアリールがＳ、ＯまたはＮである１個のヘテ
ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３
個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、または
Ｎである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては
更に１、２または３個のＮ原子を有する単環の６員環で
あり、置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から独立に選択されたもの、 （ｃ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、
ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中から独立に選択された
１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によって
はカルボニル基またはスルホニル基を有する５または６
員環であり、置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から選択されたもの、 （ｄ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、
炭素環が場合によってはカルボニル基を有する５または
６員環であり、置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各R17は （ａ）水素、及び （ｂ）R18 の中から独立に選択され、 各R18は （ａ）Ｃ１〜４アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜４アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ１〜６アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１〜４であるＨ−（オキシエチル）ｎ の中から独立に選択される化合物のクラスが有る。
この化合物クラス内に、 Ｙが （ａ）CH2、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 R1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NH2 の中から選択され、 R2は （ａ）OR11、 （ｂ）R11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロア
ルキル基で、ヘテロシクロアルキルがＮである１個また
は２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によってはカルボ
ニル基を有し、置換基が （１）ClまたはＦ、 （２）Ｃ１〜２アルキル、及び （３）Ｃ１〜２アルコキシ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 R3は水素、メチルまたはエチルであり、 R4は水素、メチルまたはエチルであり、 R5はOR17であり、 R11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニ
ルでその置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリール
で、ヘテロアリールがＳ、ＯまたはＮである１個のヘテ
ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３
個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、または
Ｎである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては
更に１、２または３個のＮ原子を有する単環の６員環で
あり、置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各R17は （ａ）水素、及び （ｂ）R18 の中から独立に選択され、 各R18は （ａ）Ｃ１〜４アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜４アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ１〜６アルカノイル、及び （ｄ）ｎが２、３または４であるＨ−（オキシエチル）
ｎ の中から独立に選択される化合物のサブクラスが有る。
上記化合物クラス内にはまた、 R2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテ
ロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （10）ピロリル、 （11）テトラジニル、 （12）テトラゾリル、 （13）チアジアゾリル、 （14）チアゾリル、 （15）チエニル、 （16）トリアジニル、及び （17）トリアゾリル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１〜４アルキル、 （４）Ｃ１〜４アルコキシ、 （５）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （６）CN、及び （７）CF3 の中から選択される化合物のサブクラスも有る。
この化合物サブクラス内に、 R2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテ
ロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）ピロリル、 （８）チアゾリル、 （９）チエニル、 の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）CF3 の中から選択される化合物が存在する。
本明細書では、「CONR8 2」中の「R8」や「OP（Ｏ）
（OR16）２」中の「R16」のように１種の記号が二つ以
上出現する場合、その定義は出現した個々の記号毎に独
立である。同様に、R12及びR13などの定義も出現した個
々の記号毎に独立であると看做されるべきである。
本明細書では、R3、R6、R7及びR11のヘテロアリール
には、場合によっては１個または２個の置換基で置換さ
れた （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （10）ピロリル、 （11）テトラジニル、 （12）テトラゾリル、 （13）チアジアゾリル、 （14）チアゾリル、 （15）チエニル、 （16）トリアジニル、及び （17）トリアゾリル が非限定的に含まれるものとする。
同様に本明細書では、R2及びR11などのヘテロシクロ
アルキルや、ベンゾ炭素環や、ベンゾ複素環といった環
基には、場合によっては１個または２個の置換基で置換
された （１）テトラヒドロチオピラニル、 （２）チオモルホリニル、 （３）ピロリジニル、 （４）ヘキサヒドロアゼピニル、 （５）インダニル、 （６）テトラリニル、 （７）インドリル、 （８）ベンゾフラニル、 （９）ベンゾチエニル、 （10）ベンゾイミダゾリル、 （11）ベンゾチアゾリル、 が非限定的に含まれるものとする。
同様に本明細書では、R2の二環式ヘテロアリールに
は、場合によっては１個または２個の置換基で置換され
た が非限定的に含まれるものとする。
好ましい一化合物群は、ＹがＯである式Ｉの化合物か
ら成る。
別の好ましい化合物群は、R3及びR4がいずれも水素で
ある式Ｉの化合物から成る。
別の好ましい化合物群は、R3がメチルであり、かつR4
がメチルまたはエチルである式Ｉの化合物から成る。
別の好ましい化合物群は、R2がフェニルまたは置換フ
ェニルである式Ｉの化合物から成る。
別の好ましい化合物群は、R2がOR11である式Ｉの化合
物から成る。
別の好ましい化合物群は、R5がヒドロキシである式Ｉ
の化合物から成る。
本発明の化合物の例には、本明細書に開示した実施例
及び表Ｉに示した化合物である （ａ）5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｂ）３−（3,5−ジフルオロフェニル）−5,5−ジメチ
ル−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｃ）5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｄ）5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）
−２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｅ）5,5−ジメチル−２−エトキシ−３−（３−フル
オロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｆ）5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）
−２−イソプロポキシ−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｇ）5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メ
チルチオ−2,5−ジヒドロフラン、 （ｈ）５−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｉ）5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェノキ
シ）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｊ）5,5−ジメチル−３−（3,4−ジフルオロフェノキ
シ）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｋ）３−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロ
キシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−2,
5−ジヒドロフラン、 （ｌ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１
−オール、 （ｍ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２
−フェニル−２−シクロペンテン−１−オール、 （ｎ）２−アセトキシ−5,5−ジメチル−３−（３−フ
ルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｏ）２−（3,5−ジフルオロフェニル）−３−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン
−１−オール、 （ｐ）（5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニ
ル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−2,
5−ジヒドロフラン−２−イルオキシ）酢酸ナトリウ
ム、及び （ｑ）琥珀酸モノ−（３−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−２−フェニル−シクロペント−２−エニ
ル）エステル などが有る。
次の略号は示したような意味を有する。
AA ＝アラキドン酸 Ac ＝アセチル AIBN ＝2,2−アゾビスイソブチロニトリル Bn ＝ベンジル CHO ＝チャイニーズハムスター卵巣 CMC ＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネー
ト COX ＝シクロオキシゲナーゼ DBU ＝1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７
−エン DMAP ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン DMF ＝N,N−ジメチルホルムアミド DMSO ＝ジメチルスルホキシド Et3N ＝トリエチルアミン HBSS ＝ハンクス細胞培養用塩類溶液 HEPES ＝Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′
−２−エタンスルホン酸 HWB ＝ヒト全血 KHMDS ＝カリウムヘキサメチルジシラザン LDA ＝リチウムジイソプロピルアミド LPS ＝リポ多糖 mCPBA ＝メタクロロ過安息香酸 MMPP ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム Ms ＝メタンスルホニル＝メシル MsO ＝メタンスルホネート＝メシレート NBS ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド NCS ＝Ｎ−クロロスクシンイミド NIS ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド NSAID ＝非ステロイド性抗炎症薬 OXONE ＝ペルオキシ一硫酸カリウム PCC ＝クロロクロム酸ピリジニウム PDC ＝二クロム酸ピリジニウム r.t. ＝室温 rac. ＝ラセミ体 Tf ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル TFAA ＝トリフルオロ酢酸無水物 TfO ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレ
ート THF ＝テトラヒドロフラン TLC ＝薄層クロマトグラフィー TMPD ＝N,N,N′,N′−テトラメチル−ｐ−フェニレン
ジアミン Ts ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル TsO ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート Tz ＝1H（または2H）−テトラゾル−５−イル SO2Me ＝メチルスルホン（即ちSO2CH3） SO2NH2 ＝スルホンアミド アルキル基略号 Me ＝メチル Et ＝エチル ｎ−Pr ＝ノルマルプロピル ｉ−Pr ＝イソプロピル ｎ−Bu ＝ノルマルブチル ｉ−Bu ＝イソブチル ｓ−Bu ＝第二級ブチル ｔ−Bu ＝第三級ブチル ｃ−Pr ＝シクロプロピル ｃ−Bu ＝シクロブチル ｃ−Pen＝シクロペンチル ｃ−Hex＝シクロヘキシル 投与回数略号 bid＝bis in die＝１日２回 qid＝quater in die＝１日４回 tid＝ter in die＝１日３回 本明細書ではアルキル、アルケニル及びアルキニルと
は、示した数の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状及び
環状構造並びにこれらの組み合わせのことである。アル
キル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコ
シル、3,7−ジエチル−2,2−ジメチル−４−プロピルノ
ニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチ
ル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル
−１−ビシクロ［4.4.0］デシル等が含まれる。
本明細書ではフルオロアルキルとは、その水素の１個
以上がフッ素によって置換されたアルキル基のことであ
る。例に−CF3、−CH2CH2F、−CH2CF3、ｃ−Pr−F5、ｃ
−Hex−F11等が有る。
フルオロアルケニルは、その水素の１個以上がフッ素
によって置換されたアルケニル基を包含する。前記アル
ケニル基の例に、−CH＝CF2、−CH＝CHCF3、−Ｃ（C
F3）＝CMe2、−CH＝Ｃ（CH3）CH2CF3、−CH＝CH（CH
2F）等が有る。
シクロアルキルとは、示した数の炭素原子を有する、
１個以上の環を含む炭化水素のことである。シクロアル
キル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシル、１−ビ
シクロ［4.4.0］デシル等が有る。
アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペ
ニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロ
ペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、５
−デセン−１−イル、２−ドデセン−１−イル等が含ま
れる。
本明細書ではシクロアルケニルとは、示した数の炭素
原子を有するアルケニル基であって、環を含み、かつア
ルケニル二重結合がその構造中の任意の位置に配置され
得るアルケニル基のことである。シクロアルケニル基の
例には、シクロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−
３−イル、２−ビニルアダマント−１−イル、５−メチ
レンシクロドデス−１−イル等が有る。
本明細書では「アルキニル」という語は、示した数の
炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル
基の例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１
−ペンチニル、２−ヘプチニル、２−ペンタデシン−１
−イル、１−エイコシン−１−イル等が含まれる。
本明細書では「シクロアルキニル」という語は、炭素
原子３〜20個の環を含む、５〜20個の炭素原子を有する
基を意味する。アルキニル三重結合は基中の任意の位置
に配置され得、ただし該結合が環中に位置する場合環は
10員以上でなければならない。シクロアルキニルの例に
は、シクロドデシン−３−イル、３−シクロヘキシル−
１−プロピン−１−イル等が有る。
本明細書では「アルコキシ」という語は、示した数の
炭素原子を直鎖状、分枝鎖状または環状配置で有するア
ルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例には、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプ
ロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
本明細書では「アルキルチオ」という語は、示した数
の炭素原子を直鎖状、分枝鎖状または環状配置で有する
アルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例には、
メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロ
ヘプチルチオ等が含まれる。一例として、プロピルチオ
基とは−SCH2CH2CH3のことである。
本明細書では「ハロ」という語は、Ｆ、Cl、Brまたは
Ｉを意味する。
本明細書では、R12とR13とがＮを介して結合する場合
に形成される複素環にアゼチジン、ピロリジン、ピペリ
ジン及びヘキサヒドロアゼピンが含まれる。
本明細書に開示した化合物のうちの幾つかは一つ以上
の不斉中心を有し、即ちジアステレオマー及び光学異性
体を生成させ得る。本発明は、生成し得る前記ジアステ
レオマーとそのラセミ形態及びエナンチオマーとして純
粋な分割形態並びにこれらの医薬に許容可能な塩を包含
するものとする。
本明細書に開示した化合物のうちの幾つかはオレフィ
ン性二重結合を有し、このような化合物は、特に断わら
ないかぎりＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとす
る。
式Ｉの化合物は、リウマチ熱、インフルエンザまたは
他のウイルス感染に関連する諸症状、感冒、腰痛及び頸
痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経
痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含めた関節炎、変性関
節疾患（変形性関節症）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液
嚢炎、熱傷、外科的及び歯科的処置後の損傷を含めた様
々な状態の痛み、発熱及び炎症を軽減するのに有用であ
る。加えて、前記化合物は細胞の腫瘍性転化及び腫瘍の
転移増殖を抑制し得、従って癌治療に用いることができ
る。化合物Ｉは、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管形成にお
いて発生し得るようなシクロオキシゲナーゼ媒介増殖障
害の治療及び／または予防にも有用であり得る。
化合物Ｉはまた、in vivoでCOX−２阻害剤に変換さ
れるため、収縮性プロスタノイドの合成を防止すること
によってプロスタノイドにより誘起される平滑筋収縮も
抑制し、従って月経困難、早産、喘息、及び好酸球関連
傷害の治療に有用であり得る。化合物Ｉはアルツハイマ
ー病の治療、特に閉経期後の女性の骨損失の低減（即ち
骨粗鬆症の治療）、及び緑内障の治療にも有用である。
式Ｉの化合物は選択的COX−２阻害剤のプロドラッグ
であり、in vivoで活性なCOX−２阻害剤に変換される
ことによってその作用を及ぼす。本発明の化合物から生
成する活性化合物は、本明細書に参考として含まれる19
95年１月５日付公開の国際特許出願公開第95/00501号に
開示されている。
本発明の化合物は、薬物動態及び／または安全性プロ
フィールが改善されたため、上記文献に開示された化合
物より有利な面も有する。医薬に有用な化合物としての
プロドラッグの利点及び用途は、Br.J.Clin.Pharmac.2
8,pp.497−507,1989所載のWaller及びGeorgeの論文に概
説されている。
一例として、次の本発明の化合物は示したようなCOX
−２選択的阻害剤に変換される。
化合物Ｉはin vivoで、COX−２に対して高い阻害活
性を有し、及び／またはCOX−１よりもCOX−２に対して
特異的である化合物に変換されるため、特に消化性潰
瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患
者、または胃腸病変の再発履歴を有する患者;GI出血、
低プロトロンビン血症などの貧血、血友病を含めた凝固
障害、または他の出血問題を抱えた患者；腎疾患患者；
手術を控えた、または抗凝血薬を服用している患者にお
いてそうであるように通常の非ステロイド性抗炎症薬が
禁忌である恐れが有る場合に前記NSAIDの代替物として
有用となる。
本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物ま
たはその医薬に許容可能な塩を含有し、かつ医薬に許容
可能なキャリヤ、及び場合によっては他の治療成分も含
有し得る。「医薬に許容可能な塩」という語は、無機塩
基及び有機塩基を含めた、医薬に許容可能な無毒塩基か
ら製造した塩を意味する。無機塩基から得られる塩に
は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、
銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム
塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナ
トリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、
アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリ
ウム塩及びナトリウム塩である。医薬に許容可能な有機
無毒塩基から得られる塩には、第一級、第二級及び第三
級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環状
（cyclic）アミン、即ちアルギニン、ベタイン、カフェ
イン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジ
エチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジ
メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレン
ジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン
樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチル
アミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロ
メタミン等、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ
る。
後段で治療方法を検討する際、式Ｉの化合物に言及す
る時はその医薬に許容可能な塩も含めるものと理解され
たい。
式Ｉの化合物は、リウマチ熱、インフルエンザまたは
他のウイルス感染に関連する諸症状、感冒、腰痛及び頸
痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経
痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含めた関節炎、変性関
節疾患（変形性関節症）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液
嚢炎、熱傷、外科的及び歯科的処置後の損傷を含めた様
々な状態の痛み、発熱及び炎症を軽減するのに有用であ
る。加えて、前記化合物は細胞の腫瘍性転化及び腫瘍の
転移増殖を抑制し得、従って癌治療に用いることができ
る。化合物Ｉは、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管形成にお
いて発生し得るようなシクロオキシゲナーゼ媒介増殖障
害の治療及び／または予防にも有用であり得る。
化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止
することによってプロスタノイドにより誘起される平滑
筋収縮も抑制し、従って月経困難、早産、喘息、及び好
酸球関連傷害の治療に有用であり得る。化合物Ｉはアル
ツハイマー病の治療、骨損失の予防（骨粗鬆症の治
療）、及び緑内障の治療にも有用である。
化合物Ｉは、高いシクロオキシゲナーゼ−２（COX−
２）活性を有し、及び／またはシクロオキシゲナーゼ−
１（COX−１）よりもシクロオキシゲナーゼ−２に対し
て特異的であるため、特に消化性潰瘍、胃炎、限局性回
腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、または胃腸病変の
再発履歴を有する患者;GI出血、低プロトロンビン血症
などの貧血、血友病を含めた凝固障害、または他の出血
問題を抱えた患者；腎疾患患者；手術を控えた、または
抗凝血薬を服用している患者においてそうであるように
通常の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）が禁忌である
恐れが有る場合に前記非ステロイド性抗炎症薬の代替物
として有用となる。
同様に、化合物Ｉは、現在通常のNSAIDを他の物質ま
たは成分と同時投与する製剤中の前記NSAIDの一部また
は全部に替える物質として有用である。即ち、本発明は
更に別の構成において、先に定義したシクロオキシゲナ
ーゼ−２媒介疾患の治療に用いられる医薬組成物を包含
し、この組成物は先に定義した式Ｉの化合物を無毒でか
つ治療に有効な量で含有し、かつ１種以上の、アセトミ
ノフェンやフェナセチンを含めた別の疼痛軽減薬；カフ
ェインを含めた相乗因子;H2拮抗物質、水酸化アルミニ
ウムまたはマグネシウム、シメチコン、及びフェニレフ
リン、フェニルプロパノールアミン、偽性エフェドリ
ン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、
キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデ
スオキシエフェドリンを含めた充血除去剤；コデイン、
ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたは
デキストロメトルファンを含めた鎮咳薬；ミソプロスト
ール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロス
トールまたはロサプロストールを含めたプロスタグラン
ジン；利尿薬；鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン薬
などの成分を含有する。加えて、本発明はシクロオキシ
ゲナーゼ媒介疾患を治療する方法も包含し、この方法は
前記のような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に
有効な量の式Ｉの化合物を投与し、場合によっては１種
以上の上掲のような成分も同時投与することを含む。
上記のようなシクロオキシゲナーゼ媒介疾患のいずれ
を治療する場合にも、化合物Ｉは、通常の無毒でかつ医
薬に許容可能なキャリヤ、アジュバント及び賦形剤を含
有する投与単位製剤中に存在させて経口投与、局所投
与、非経口投与、吸入噴霧投与または直腸内投与可能で
ある。本明細書中に用いた「非経口」という語は、皮下
注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包
含する。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウ
シ、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に加
えてヒトの治療にも有効である。
先に示したように、定義したようなシクロオキシゲナ
ーゼ−２媒介疾患の治療に用いられる医薬組成物は場合
によっては、１種以上の先に列挙した成分を含有し得
る。
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トロ
ーチ剤、ドロップ剤（lozenges）、水性もしくは油性懸
濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬カプ
セル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしく
はエリキシル剤などの、経口使用に適した形態とし得
る。経口使用のための組成物は当業者に公知である任意
の医薬組成物製造方法で調製し得、そのような組成物に
は、医薬として高品質（elegant）でかつ服用しやすい
味の製剤を得るべく甘味剤、香味付与剤、着色剤及び防
腐剤の中から選択した物質を１種以上含有させ得る。錠
剤は活性成分を、錠剤の製造に適当である無毒でかつ医
薬に許容可能な賦形剤との混合状態で含有する。前記の
ような賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリ
ウムといった不活性稀釈剤；粒状化剤及び崩壊剤、例え
ばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば澱
粉、ゼラチンまたはアラビアゴム、及び滑沢剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク
であり得る。錠剤は被覆しなくても、また公知技術で被
覆して胃腸管内での崩壊及び吸収を遅れさせ、それによ
って作用をより長期にわたって維持させてもよい。例え
ば、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリ
セリンといった遅延（timedelay）物質を用い得る。錠
剤を米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号及び同第
4,265,874号に開示されている技術で被覆して、浸透療
法用の制御放出錠剤を形成することも可能である。
経口使用製剤は、活性成分を不活性固体稀釈剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン
と混合する硬カプセル剤として、または活性成分を水
や、プロピレングリコール、PEG及びエタノールなどの
混和性溶媒や、油性媒質、例えば落花生油、液体パラフ
ィンもしくはオリブ油と混合する軟カプセル剤としても
提供し得る。
水性懸濁液剤は活性成分を、水性懸濁液剤の製造に適
した賦形剤との混合状態で含有する。前記のような賦形
剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然ホス
ファチド、例えばレシチンであるか、酸化アルキレンと
脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレ
ートであるか、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールと
の縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール
であるか、酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールに
由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエ
チレンソルビトールモノオレエートであるか、酸化エチ
レンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分
エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモ
ノオレエートであり得る分散剤もしくは湿潤剤である。
水性懸濁液剤には、１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種以上の
着色剤、１種以上の香味付与剤、及びスクロース、サッ
カリンまたはアスパルテームといった１種以上の甘味剤
も含有させ得る。
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えば落花生
油、オリブ油、胡麻油もしくはやし油中にか、または液
体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製
造し得る。油性懸濁液剤には増粘剤、例えば蜜蝋、硬質
パラフィンまたはセチルアルコールを含有させ得る。先
に示したような甘味剤、及び香味付与剤を添加すれば、
服用しやすい味の経口製剤が得られる。このような組成
物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって
腐敗を防止することができる。
水の添加による水性懸濁液剤の製造に適した分散性散
剤及び顆粒剤は活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸
濁化剤及び１種以上の防腐剤との混合状態で提供する。
適当な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤は、例えば先
に挙げたものなどである。付加的な賦形剤、例えば甘味
剤、香味付与剤及び着色剤を存在させることも可能であ
る。
本発明の医薬組成物は水中油型乳濁液剤の形態にする
こともできる。油性相は、例えばオリブ油や落花生油な
どの植物油、もしくは例えば液体パラフィンなどの鉱
油、またはこれらの混合物とし得る。適当な乳化剤は、
天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、並びに脂肪酸
及びヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分
エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前
記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
乳濁液剤には甘味剤及び香味付与剤も含有させ得る。
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセ
ロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはス
クロースを用いて製造し得る。このような製剤には、粘
滑剤、防腐剤、並びに香味付与剤及び着色剤も含有させ
得る。医薬組成物は、滅菌注射用水性または油脂性懸濁
液剤の形態とし得る。前記懸濁液剤は、先に触れた適当
な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知技術
に従い製造することができる。滅菌注射用製剤は、無毒
でかつ非経口的に許容可能な稀釈剤または溶媒を用いて
製造した滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤、例えば1,3
−ブタンジオール溶液剤であってもよい。用い得る許容
可能な賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩
化ナトリウム溶液などが有る。エタノール、プロピレン
グリコールまたはポリエチレングリコールといった補助
溶媒を用いることも可能である。加えて、通常は滅菌不
揮発油も溶媒または懸濁媒として用いる。この用途に
は、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激
不揮発油を用い得る。注射用製剤の製造ではオレイン酸
などの脂肪酸も用いる。
化合物Ｉは、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態
でも投与し得る。前記坐剤のような組成物は、薬物を、
常温では固体であるが直腸内温度では液体となり、従っ
て直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形
剤と混合することによって調製し得る。前記のような賦
形剤物質に、ココアバター及びポリエチレングリコール
が有る。
局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリー
ム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等を用
いる。（本発明では、局所適用製剤に洗口剤及び含漱剤
が含まれるものとする）。局所投与用製剤には通常医薬
用のキャリヤ、補助溶媒、乳化剤、透過促進剤、防腐剤
系及び保湿剤を含有させ得る。
先に挙げた諸症状の治療に有用な投与レベルは、１日
につき体重1kg当たり約0.01〜約140mgほどであり、また
は１日につき患者１人当たり約0.5mgから約7gである。
例えば炎症は、本発明の化合物を１日につき体重1kg当
たり約0.01〜50mg、または１日につき患者１人当たり約
0.5mgから約3.5gの量で投与することによって有効に治
療できる。
一回量形態を得るべくキャリヤ物質と配合し得る活性
成分の量は、治療する受容者（host）、及び用いる特定
の投与方式次第で様々となる。例えば、ヒトへの経口投
与用とする製剤には、組成物全体の約５％から約95％ま
で様々であり得る適当でかつ好ましい量のキャリヤ物質
と配合した、0.5mgから5gの活性成分を含有させ得る。
投与単位形態は通常約１〜約500mg、典型的には25、5
0、100、200、300、400、500、600、800または1000mgの
活性成分を含有する。
しかし、任意の特定患者のための特定の投与レベル
は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時
間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び治療
する特定疾患の重篤度を含めた様々な要因に左右される
と理解される。
本発明の化合物は次の方法に従って製造し得る。
方法Ａ カルボニル化合物II（1995年６月５日付公開の国際特
許出願公開第95/00501号）のTHF溶液を０℃においてDIB
ALなどの還元剤で処理することによって化合物I aを製
造し得る。実施例に後続する出発物質セクションも参照
されたい。
方法Ｂ ラクトールI bをBF3・OEt2またはH2SO4などの酸触媒
の存在下に適当なアルコール、メルカプタンまたはアミ
ンで処理することによって化合物I cを製造し得る。
方法Ｃ スルフィドI cを１及び２当量のOXONE、mCPBAまたはM
MPPなどの酸化剤で処理することによって化合物I d及び
I eをそれぞれ製造し得る。
方法Ｄ 化合物I aをDMAPの存在下に酸無水物で処理すること
によって化合物I fを製造し得る。
方法Ｅ 適宜置換したアリールジアルキルヒドロキシケトンII
Iを１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチ
ル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート
（CMC）及びN,N−ジメチルアミノピリジンなどのエステ
ル化剤の存在下にジクロロメタンなどの溶媒中で、適宜
置換した酢酸IVと反応させてエステルＶを得る。次に、
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DB
U）での処理によってラクトンVIを得る。その後、VIを
方法Ａに示したように還元して、本発明の化合物の一例
であるI gを得る。
方法Ｆ 化合物I aを塩基存在下に適当なアリールイソシアネ
ートで処理することによって化合物I hを製造し得る。I
hを水性媒質中で塩基で加水分解すれば化合物I iが得
られる。
代表的化合物 表Ｉに、本発明による式Ｉの化合物の代表例を示す。
生物活性測定アッセイ 次のアッセイを用いて式Ｉの化合物を試験すれば、そ
のシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性を測定することが
できる。
シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 化合物を、複数の全細胞シクロオキシゲナーゼアッセ
イにおいてシクロオキシゲナーゼ活性の阻害剤として試
験する。前記アッセイのいずれにおいても、アラキドン
酸に応答してのプロスタグランジンE2合成をラジオイム
ノアッセイを用いて測定する。これらのアッセイでは10
0％活性を、アラキドン酸塩不在下と存在下とでのプロ
スタグランジンE2合成の差と定義する。
全細胞アッセイ シクロオキシゲナーゼアッセイ用に、骨肉腫細胞を24
ウェルマルチディッシュ（Nunclon）内の1mlの培地中で
集密状態（１〜２×105細胞／ウェル）となるまで培養
する。Ｕ−937細胞を攪拌培養フラスコ内で増殖させ、
これを24ウェルマルチディッシュ（Nunclon）内で再懸
濁させてその最終密度を1.5×106細胞/mlとする。骨肉
腫細胞及びＵ−937細胞を洗浄し、かつ1mlのHBSS中に再
懸濁させた後、試験化合物のDMSO溶液１μｌかまたはDM
SO賦形剤１μｌを添加し、試料を穏やかに混合する。ア
ッセイは総て三重に行なう。次に、試料を37℃で５また
は15分間インキュベートしてからアラキドン酸を添加す
る。アラキドン酸（ペルオキシド無し;Cayman Chemica
l）はエタノールに溶解させて10mMストック溶液とし、
これを更にHBSSで10倍に稀釈する。得られた稀釈溶液の
10μｌアリコートを細胞に添加し、最終アラキドン酸濃
度を10μＭとする。対照試料は、アラキドン酸の替わり
にエタノール賦形剤を添加してインキュベートする。試
料を再び穏やかに混合し、37℃で更に10分間インキュベ
ートする。次に、骨肉腫細胞の場合は100μｌの1N HCl
を添加混合し、細胞単層から溶液を急速に除去すること
によって反応を停止させる。Ｕ−937細胞の場合は100μ
ｌの1N HClを添加混合することによって反応を停止さ
せる。その後、試料を100μｌの1N NaOHの添加によっ
て中和し、PGE2レベルをラジオイムノアッセイによって
測定する。
CHOトランスフェクト細胞系を用いる、COX−２及びCOX
−１についての全細胞アッセイ このアッセイには、ヒトCOX−１またはCOX−2cDNAを
保有する真核生物発現ベクターpCDNA IIIで安定にトラ
ンスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（CHO）
細胞系を用いる。これらの細胞系をCHO［hCOX−１］及
びCHO［hCOX−２］とそれぞれ呼称する。シクロオキシ
ゲナーゼアッセイのために、浮遊培養物由来のCHO［hCO
X−１］細胞、及び付着培養物のトリプシン処理によっ
て調製したCHO［hCOX−２］細胞を遠心（300×ｇで10分
間）によって回収し、pH7.4の15mM HEPES含有HBSS中で
１回洗浄し、かつpH7.4の15mM HEPES含有HBSS中に1.5
×106細胞/mlの細胞濃度で再懸濁させる。試験するべき
薬物をDMSOに溶解させ、その濃度を最高試験薬物濃度の
66.7倍とする。化合物は典型的には、DMSOによる最高薬
物濃度の連続３倍稀釈を用いて８種の濃度で二重に試験
する。細胞（200μｌ中に0.3×106細胞）を３μｌの試
験薬物またはDMSO賦形剤と共に37℃で15分間予めインキ
ュベートする。エタノールを溶媒とした濃縮AA溶液をpH
7.4の15mM HEPES含有HBSSで10倍に稀釈することによっ
て、ペルオキシドを有しないAAの作業溶液（CHO［hCOX
−１］アッセイ用は5.5μＭ、CHO［hCOX−２］アッセイ
用は110μＭのAA含有）を製造する。次に、薬物の存在
下または不在下に細胞をAA/HBSS溶液で刺激（challeng
e）し、その際AAの最終濃度をCHO［hCOX−１］アッセイ
では0.5μＭ、CHO［hCOX−２］アッセイでは10μＭとす
る。10μｌの1N HClを添加することによって反応を停
止させ、その後20μｌの0.5N NaOHで中和する。試料を
４℃において300×ｇで10分間遠心し、清澄化した上清
のアリコートを、PGE2に関する酵素結合イムノアッセイ
（Correlate PGE2エンザイムイムノアッセイキット;As
say Designs,Inc.）を用いるPGE2レベル測定に適する
ように稀釈する。試験化合物不在下でのシクロオキシゲ
ナーゼ活性を、アラキドン酸で刺激した細胞のPGE2レベ
ルと、エタノール賦形剤で模擬刺激した細胞のPGE2レベ
ルとの差として測定する。試験化合物によるPGE2合成の
抑制を、薬物存在下での活性対陽性対照試料の活性の比
率（％）として計算する。
Ｕ−937細胞ミクロソーム由来COX−１の活性のアッセイ Ｕ−937細胞を500×ｇで５分間の遠心によってペレッ
ト化し、リン酸緩衝食塩液で１回洗浄してから再ペレッ
ト化する。細胞を、pH7.4の0.1Mトリス−HCl、10mM ED
TA、２μg/mlのロイペプチン、２μg/mlの大豆トリプシ
ン阻害剤、２μg/mlのアプロチニン及び1mMフェニルメ
チルスルホニルフルオリドから成るホモジナイゼーショ
ン緩衝液中に再懸濁させる。細胞懸濁液を10秒間ずつ４
回音波処理し、４℃において10,000×ｇで10分間遠心す
る。上清を４℃において100,000×ｇで１時間遠心す
る。100,000×ｇミクロソームペレットをpH7.4の0.1Mト
リス−HCl、10mM EDTA中に再懸濁させて約7mgタンパク
質/mlとし、これを−80℃で貯蔵する。
ミクロソーム調製物は使用直前に解凍し、これに短時
間の音波処理を施し、その後10mM EDTA、0.5mMフェノ
ール、1mM還元グルタチオン及び１μＭヘマチンを含有
するpH7.4の0.1Mトリス−HCl緩衝液で稀釈してタンパク
質濃度を125μg/mlとする。アッセイは250μｌの最終体
積で二重に行なう。最初、96深型ウェルポリプロピレン
タイタープレートのウェル内の、10mM EDTAを含有する
pH7.4の0.1Mトリス−HCl緩衝液20μｌにDMSO賦形剤５μ
ｌか、またはDMSO中の薬物５μｌを添加する。次に200
μｌのミクロソーム調製物を添加し、これを室温で15分
間予めインキュベートしてから、pH7.4の0.1Mトリス−H
Cl及び10mM EDTA中の1Mアラキドン酸25μｌを添加す
る。試料を室温で40分間インキュベートし、25μｌの1N
HClの添加によって反応を停止させる。試料を25μｌ
の1N NaOHで中和した後、ラジオイムノアッセイ（DuPo
nt−NENまたはAmershamアッセイキット）によってPEG2
含量を定量する。シクロオキシゲナーゼ活性を、アラキ
ドン酸存在下にインキュベートした試料とエタノール賦
形剤存在下にインキュベートした試料とのPGE2レベル差
と定義する。
精製ヒトCOX−２の活性のアッセイ COX−２によるPGG2のPGH2への還元の際のN,N,N′,N′
−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（TMPD）の酸
化に基づく色素産生アッセイを用いて酵素活性を測定す
る（Copeland等,Proc.Natl.Acad.Sci.91,pp.11202−112
06,1994）。
以前に述べられているようにして、Sf9細胞から組み
換えヒトCOX−２を精製する（Percival等,Arch.Bioche
m.Biophys.15,pp.111−118,1994）。アッセイ混合物（1
80μｌ）は、pH6.5の100mMリン酸ナトリウム、2mMゲナ
ポール（genapol）Ｘ−100、１μＭヘマチン、1mg/mlの
ゼラチン、80〜100単位の精製酵素（酵素１単位を、610
nmにおいて0.001/分のO.D.変化を惹起するのに必要な酵
素量と定義する）、及びDMSO中の試験化合物４μｌを含
有する。混合物を室温（22℃）で15分間予めインキュベ
ートしてから、1mMアラキドン酸（AA）及び1mM TMPDを
（酵素またはヘマチンを含有しない）アッセイ緩衝液に
加えて音波処理した溶液20μｌを添加することによって
酵素反応を開始させる。反応の最初の36秒間のTMPD酸化
の初期速度を推定することによって酵素活性を測定す
る。酵素不在下では非特異的な酸化速度が観察され（0.
007〜0.010 O.D./分）、この速度を減算してから阻害
率（％）を計算する。対数用量対阻害率（％）曲線の四
母数（４−parameter）最小２乗非線形回帰分析からIC
50値を導く。
ヒト全血アッセイ 原理 ヒト全血は、選択的COX−２阻害剤などの抗炎症化合
物の生化学的効力の研究に適したタンパク質及び細胞富
裕環境を提供する。正常なヒト血液はCOX−２酵素を含
有しないことが研究によって明らかにされている。この
ことは、COX−２阻害剤が正常なヒト血液中でのPGE2産
生に影響しないという観察に合致する。COX−２阻害剤
は、ヒト全血をCOX−２を誘導するLPSと共にインキュベ
ートした後にのみ活性となる。このアッセイを用いれ
ば、選択的COX−２阻害剤がPGE2産生に及ぼす抑制作用
を評価することができる。また、全血中の血小板は大量
のCOX−１酵素を有する。凝血直後、トロンビン媒介機
序によって血小板が活性化される。この反応はCOX−１
の活性化を介してトロンボキサンB2（TXB2）の産生を惹
起する。即ち、試験化合物が凝血後のTXB2レベルに及ぼ
す影響を調べ、これをCOX−１活性の指標として用いる
ことが可能である。従って、同じアッセイにおいてLPS
誘導後のPGE2レベル（COX−２）と凝血後のTXB2レベル
（COX−１）とを測定することにより、試験化合物の選
択度を確認することができる。
方法 A.COX−２（LPS誘導PGE2産生） 男性及び女性両方の有志から新鮮な血液を静脈穿刺に
よって、ヘパリン化した管内に採取する。被験者は、明
らかな炎症状態を有せず、かつ採血前の少なくとも７日
間はNSAIDを服用していない者とする。採血後直ちに、2
ml血液アリコートから血漿を得、これをブランク（PGE2
の基本レベル）として用いる。残りの血液を、0.1％ B
SA（リン酸緩衝食塩液）で稀釈したLPS（最終濃度100μ
g/ml;Sigma Chem.;大腸菌由来の＃Ｌ−2630）と共に室
温で５分間インキュベートする。血液の500μｌアリコ
ートを賦形剤（DMSO）２μｌかまたは10nMから30μＭま
での様々な最終濃度の試験化合物２μｌと共に37℃で24
時間インキュベートする。インキュベーションが終了し
たら、血液を12,000×ｇで５分間遠心して血漿を得る。
血漿の100μｌアリコートを400μｌのメタノールと混合
してタンパク質を沈澱させる。上清を得、ラジオイムノ
アッセイキット（Amersham;RPA＃530）を製造元の指示
に従いPGE2をそのメチルオキシメート（oximate）誘導
体に変換してから用いて、前記上清をPGE2に関してアッ
セイする。
B.COX−１（凝血誘導TXB2産生） 新鮮な血液を、抗凝血薬を収容していない真空採血器
（vacutainers）内に採取する。直ちに500μｌアリコー
トを、２μｌのDMSOか、または10nMから30μＭまでの様
々な最終濃度の試験化合物２μｌを予め入れたシリコー
ン処理マイクロ遠心管に移す。前記管内に渦を生じさ
せ、これを37℃で１時間インキュベートして血液を凝固
させる。インキュベーションが終了したら遠心（12,000
×ｇで５分間）によって血清を得る。血清の100μｌア
リコートを400μｌのメタノールと混合してタンパク質
を沈澱させる。上清を得、エンザイムイムノアッセイキ
ット（Cayman;＃519031）を製造元の指示どおりに用い
て前記上清をTXB2に関してアッセイする。
ラット肢水腫アッセイ プロトコル 雄のSprague−Dawleyラット（150〜200g）を一晩飢え
させ、これに賦形剤（１％メトセルまたは５％ Tween
80）または試験化合物をPOで与える。１時間後、一方
の後肢の踝の上のレベルに耐久マーカーを用いて線を引
き、監視するべき肢域を規定する。肢体積（V0）を、水
排除の原理に基づくプレチスモメーター（Ugo−Basile,
Italy）を用いて測定する。次に、動物の上記後肢の足
蹠に食塩液を溶媒としたカラゲナンの１％溶液（FMC C
orp.,Maine）50μｌを、25ゲージ針を具えたインシュリ
ン注射器を用いて注射する（即ち１肢当たり500μｇの
カラゲナン）。３時間後、肢体積（V3）を測定し、肢体
積増分（V3−V0）を計算する。動物をCO2で窒息させて
殺し、胃の病変の有無を評価する。データを賦形剤対照
値と比較し、抑制率（％）を計算する。観察者の先入観
を排除するべく、総ての処理グループにコードを付す。
ラットのNSAID誘発性胃疾患 原理 通常のNSAIDの主要な副作用はヒトの胃に病変を生じ
させかねない。このような作用は胃腸管におけるCOX−
１の阻害によって惹起されると考えられる。ラットはNS
AIDの作用に対して特に感受性である。実際、現在の通
常のNSAIDが胃腸に及、ぼす副作用は過去に、通常ラッ
トモデルを用いて評価された。このアッセイではNSAID
が誘発する胃腸傷害を、51Crで標識した赤血球を全身注
射した後の糞便中への51Cr排出を測定することによって
観察する。糞便中への51Cr排出の測定は、動物及びヒト
において胃腸統合性を検出する、十分に確立された高精
度の技術である。
方法 雄のSprague−Dawleyラット（150〜200g）に試験化合
物を一度に（急性投与）、またはb.i.d.で５日間（慢性
投与）経口投与する。最終投与分を投与した直後の上記
ラットに、供与ラットから得て51Crで標識した赤血球0.
5mlを尾血管から注射する。動物を個別に代謝ケージに
入れ、食物及び水を任意に取らせる。糞便を48時間収集
し、51Crの糞便中排出量を注射総量に対するパーセンテ
ージとして計算する。51Cr標識赤血球は次の操作を用い
て調製する。10mlの血液を供与ラットの大静脈から、ヘ
パリン化した管内に採取する。遠心によって血漿を除去
し、等量のHBSSを補充する。赤血球を400Ciの51クロム
酸ナトリウムと共に37℃で30分間インキュベートする。
インキュベーション終了後、赤血球を20mlのHBSSで２回
洗浄して遊離の51クロム酸ナトリウムを除去する。最後
に、赤血球を10mlのHBSS中に再構成し、ラット１匹当た
り0.5mlの溶液（約20Ci）を注射する。
リスザルの蛋白喪失性胃疾患 原理 蛋白喪失性胃疾患（GI管内に循環する細胞及び血漿タ
ンパク質が出現することが徴候）は、標準的な非ステロ
イド性抗炎症薬（NSAID）に対する重大で、かつ投与量
を制限する不都合な応答である。この応答は51CrCl3溶
液の静脈内投与によって定量的に評価できる。上記同位
体イオンは細胞及び血清グロブリン並びに細胞の小胞体
に貪欲に結合し得る。即ち、同位体投与後24時間の間に
収集した糞便中に現われる放射能を測定することによっ
て、蛋白喪失性胃疾患の高精度の定量的指標が得られ
る。
方法 雄のリスザル（0.8〜1.4kg）の複数のグループをb.i.
d.で５日間、H2O中の１％メトセルまたは５％Tween 80
を伴ったガバージュから成る賦形剤（3ml/kg;b.i.d.）
か、または投与量１〜100mg/kgの試験化合物で処理す
る。薬物／賦形剤の最終投与分を投与した１時間後に51
Cr（1ml/kgのリン酸緩衝食塩液（PBS）中に5Ci/kg）を
静脈内投与し、代謝ケージにおいて24時間糞便を収集
し、排出された51Crをγ線計数によって評価する。薬物
の最終投与分を投与した１時間後及び８時間後に静脈血
試料を採取し、薬物の血漿中濃度をRP−HPLCによって測
定する。
ラット血漿レベル ラットにおける経口薬物動態 操作： 動物をthe Guidelines of the Canadian Counci
l on Animal Careに従って飼育設備に収容し、給餌
し、かつ世話する。
雄のSprague−Dawleyラット（325〜375g）を、各PO血
液レベル試験の前に一晩飢えさせる。
ラットを１匹ずつ拘束箱（restrainer）に入れ、箱を
強固に固定する。尾の先端から小片（1mm以下）を切り
取ることによってゼロ時点血液試料を得る。前記切り取
り後、尾を上から下までしっかり、ただし穏やかに扱い
て血液を搾り出す。ヘパリン化した真空採血管（vacuta
iner tube）内に約1mlの血液を採取する。
化合物は必要に応じて、標準投与量が10ml/kgとなる
ように製剤化し、16ゲージの３″強制栄養針を介して胃
の中へ送り込むことにより経口投与する。
その後、血液試料（bleeds）をゼロ時点血液試料と同
様にして採取するが、その際尾を再び切る必要は無い。
尾をガーゼで拭き、かつ先に述べたように搾って／扱い
て、適宜標識した管内に採血する。
試料採取直後、血液を遠心し、分離し、明瞭に印付け
したバイアルに入れ、分析時まで冷凍庫内に貯蔵する。
PO投与後のラット血液レベルを測定する典型的な時点
は、 ゼロ時点並びに15分、30分、１時間、２時間、４時間及
び６時間経過時点 である。
４時間経過時点の血液試料を採取後、ラットに食物を
任意に摂取させる。水は、試験中のいかなる時点にも摂
取させる。
賦形剤： POラット血液レベル測定では次の賦形剤を用い得る。
PEG 200/300/400 2ml/kgに限定 0.5〜1.0％メトセル 10ml/kg ５％ Tween 80 10ml/kg PO血液レベルを測定する化合物は懸濁液の形態とし得
る。溶液は、溶解を促進するべく約５分間音波処理機に
掛けることが可能である。
ラットにおける静脈内薬物動態 操作： 動物をthe Guidelines of the Canadian Counci
l on Animal Careに従って飼育設備に収容し、給餌
し、かつ世話する。
雄のSprague−Dawleyラット（325〜375g）を、懸架式
床、ケージ蓋、水瓶及び食物を具備したプラスチック製
の靴箱形ケージに入れる。
化合物は必要に応じて、標準投与量が1ml/kgとなるよ
うに製剤化する。
ラットからゼロ時点血液試料を得るべく採血（blee
d）し、このラットにCO2鎮静下に薬物を投与する。ラッ
トを１匹ずつ、ガス充填済みの（primed）CO2室に入
れ、当該ラットが立ち直り反射を示さなくなったら直ち
に取り出す。取り出したラットを拘束板に載せてその鼻
口部にCO2放出口付きのノーズコーンを被せ、このラッ
トをゴム紐で前記板に拘束する。鉗子及び鋏を用いて頸
静脈を露出させ、ゼロ時点試料を採取し、その後計量し
た化合物を頸静脈内に注射する。注射部位を指で軽く圧
迫し、ノーズコーンを取り外す。時刻を記録する。この
時刻をゼロ時点とする。
５分経過時点の血液試料を、尾の先端から小片（１〜
2mm）を切り取ることによって採取する。前記切り取り
後、尾を上から下までしっかり、ただし穏やかに扱いて
血液を尾から搾り出す。ヘパリン化した採血バイアル内
に約1mlの血液を採取する。後の時点の血液試料も同様
にして採取するが、その際尾を再び切る必要は無い。尾
をガーゼで拭き、この尾から適宜標識した管内へと上述
のようにして採血する。
I.V.投与後のラット血液レベルを測定する典型的な時
点は、 ゼロ時点並びに５分、15分、30分、１時間、２時間及び
６時間経過時点、または ゼロ時点並びに５分、30分、１時間、２時間、４時間及
び６時間経過時点 である。
賦形剤： IVラット血液レベル測定では次の賦形剤を用い得る。
デキストロース： 1ml/kg 25％モレキュゾル（molecusol）： 1ml/kg DMSO（ジメチルスルホキシド）： 動物１匹当たり0.1ml
の投与量に限定 PEG 200（60％以下の量を40％の滅菌水と混合）：1ml/
kg デキストロースを用いて溶液が曇る場合は重炭酸ナト
リウムまたは炭酸ナトリウムを添加し得る。
分析のためには、アリコートを等量のアセトニトリル
で稀釈し、かつ遠心してタンパク質沈澱物を除去する。
上清を、UV検出装置を具備したＣ−18 HPLCカラム上へ
直接注入する。定量は既知量の薬物を用いてスパイクを
生じさせた清浄な（clean）血液試料に対して行なう。
曲線下面積（AUC）のi.v.対p.o.比較によってバイオア
ベイラビリティ（Ｆ）を評価する。
Ｆ（％）＝（AUCpo/AUCiv）×（DOSEiv/DOSEpo）×100 次式からクリアランスを計算する。
Cl＝DOSEiv（mg/kg）/AUCiv Clの単位はml/時・kg（１時間キログラム当たりのミ
リリットル）である。
代表的な生物学的データ 本発明の化合物はCOX−２阻害剤のプロドラッグであ
り、従って先に列挙したCOX−２媒介疾患の治療に有用
である。本発明の化合物が活性なCOX−２阻害剤に変換
される程度は、その抗炎症活性と共に次表に示した代表
的な結果から知見され得る。示した血漿レベルは、示し
たプロドラッグを20mg/kgの量で経口投与することによ
りラットを処理した場合に観察された活性COX−２阻害
剤の最高ラット血漿濃度である。ラット肢水腫アッセイ
のED50値は、水腫形成を賦形剤対照の50％に低減させる
のに必要なプロドラッグ投与量を表わす。
本発明を、以下の非限定的実施例によって詳述する。
実施例では、特に断わらないかぎり、 （ｉ） 総ての操作を室温または周囲温度、即ち18〜
25℃の温度で実施した。
（ii） 溶媒は、浴温度を60℃以下として減圧（600
〜4000Pa;4.5〜30mmHg）下にロータリーエバポレーター
を用いて蒸発させた。
（iii） 反応の過程は薄層クロマトグラフィー（TL
C）によって追跡した。反応時間は単なる例として示
す。
（iv） 融点は補正せず、また記号ｄによって分解を
示す。示した融点は、説明どおりに製造した物質につい
て得られたものである。多形の結果、数回の製造におい
て異なる融点を有する物質を単離する場合が有る。
（ｖ） 全最終生成物の構造及び純度は次の技術、即
ちTLC、質量分析法、核磁気共鳴（NMR）分光測定法（sp
ectrometry）及び微量分析データのうちの少なくとも一
つによって確認した。
（vi） 収量は単なる例として示す。
（vii） NMRデータは、示してある場合、主要診断プ
ロトンに関するδ値の形態であり、前記値は示した溶媒
を用いて300MHzまたは400MHzで測定し、内標準としての
テトラメチルシラン（TMS）に対するppmを単位として示
してある。信号形状に関しては通常の略号、即ち一重項
のｓ、二重項のｄ、三重項のｔ、多重項のｍ、広幅のbr
等と、芳香族信号を意味する「Ar」とを用いた。
（viii） 化学信号はその普通の意味を有する。次の略
号、即ちｖ（体積）、ｗ（重量）、b.p.（沸点）、m.p.
（融点）、ｌ（リットル）、ml（ミリリットル）、ｇ
（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol
（ミリモル）、eq.（当量）も用いてある。
実施例１ 5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−
ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−2,5−ジヒドロフラン（方法Ａ） ステップ1:2−ヒドロキシ−４′−（メチルスルホニ
ル）イソブチロフェノン ２−ヒドロキシ−４′−（メチルチオール）イソブチ
ロフェノン（J.Org.Chem.56,pp.5955−5958,1991）（45
g）をｔ−BuOH（500ml）及びCH2Cl2（200ml）に溶解さ
せた溶液に、OXONETM（194g）をH2O（1.4l）に溶解させ
た溶液を添加した。反応混合物をr.t.で18時間攪拌し、
その後EtOAc（３×500ml）で抽出した。有機抽出物を一
つに合わせ、Na2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。残留
物をエーテル／ヘキサンで濯いで（swish）、標記化合
物を黄色の固体として得た（47.4g）。
ステップ2:3−フルオロフェニル酢酸,1,1−ジメチル−
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキ
ソ−エチルエステル ２−ヒドロキシ−４′−（メチルスルホニル）イソブ
チロフェノン（100g）、３−フルオロフェニル酢酸（83
g）、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチ
ル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート
（225g）及びDMAP（25g）をCH2Cl2（2l）に加えた混合
物をr.t.で17時間機械的に攪拌した。次に、HClの1M溶
液（1l）を添加し、有機相を分離し、Na2CO3の飽和溶液
（0.4l）で洗浄し、MgSO4で脱水した。濃縮後、残留物
を30％ EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体と
して得た（133g）。
ステップ3:5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニ
ル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２
−（5H）−フラノン ステップ２で得られた生成物（120g）をCH2Cl2（1l）
に溶解させた溶液をDBU（81.6g）で処理し、r.t.で１時
間攪拌した。次に、反応混合物を1M HCl（550ml）で処
理し、有機相を分離し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Mg
SO4で脱水した。濃縮後、得られた粗生成物を20％ EtO
Ac/ヘキサン（450ml）で濯いで、標記化合物を白色の固
体として得た（108.4g;m.p.172.7℃）。
ステップ4:5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン 5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
−フラノン（30g;83.3mmol）を500mlのTHFに溶解させた
−50℃の溶液にDIBALの溶液（1.5Mトルエン溶液;90ml）
を15分掛けて滴下し加えた。反応混合物を１時間掛けて
−10℃に加温し、その後20mlのアセトン、続いて50mlの
メタノールで処理した。次に、反応混合物を−20℃に加
温し、酒石酸カリウムナトリウム水溶液（20％;400ml）
で処理した。r.t.で１時間攪拌後、生成物を500mlの2:1
のEtOAc/ヘキサンで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、
濃縮した。粗生成物を2:1のヘキサン/EtOAcで濯いで、
精製した標記化合物24gを白色の固体として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:8.00（2H,d）、7.55（2H,d）、
7.20（1H,m）、7.04（1H,m）、7.02（1H,s）、6.93（1
H,m）、6.29（1H,d）、5.60（1H,d）、3.15（3H,s）、
1.48（3H,s）、1.36（3H,s）。
次の実施例の化合物を、それぞれ示した方法に従って
製造した。
実施例２ ３−（3,5−ジフルオロフェニル）−5,5−ジメチル−２
−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−2,5−ジヒドロフラン（方法Ａ）1 H NMR（CD3COCD3）δ:8.01（2H,d）、7.56（2H,d）、
6.9〜6.8（3H,m）、6.29（1H,d）、5.67（1H,d）、3.15
（3H,s）、1.47（3H,s）、1.37（3H,s）。
実施例３ 5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−
ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−2,5−ジヒドロフラン（方法Ａ）1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.78（2H,m）、7.44（2H,m）、
7.18（2H,m）、6.89（2H,m）、6.35（1H,s）、3.11（3
H,s）、1.42（3H,s）、1.36（3H,s）。
実施例４ 5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−
メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−2,5−ジヒドロフラン（方法Ｂ）1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.78（2H,m）、7.52（2H,m）、
7.22（2H,m）、6.95（2H,m）、6.00（1H,s）、3.45（3
H,s）、3.14（3H,s）、1.46（3H,s）、1.35（3H,s）。
実施例５ 5,5−ジメチル−２−エトキシ−３−（３−フルオロフ
ェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−2,5−ジヒドロフラン（方法Ｂ） 5,5−ジメチル−２−ヒドロキシ−３−（３−フルオ
ロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−2,5−ジヒドロフラン（実施例1;500mg;1.38mmo
l）を5mlのEtOHに溶解させた溶液にBF3・OEt2を３滴添
加した。混合物を室温で45分間攪拌し、得られた沈澱物
を濾別し、かつEtOHで洗浄して497mgの標記化合物を白
色の固体として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:8.00（2H,m）、7.55（2H,m）、
7.20（1H,m）、6.98（3H,m）、6.10（1H,s）、3.85（1
H,m）、3.70（1H,m）、3.15（3H,s）、1.50（3H,s）、
1.35（3H,s）、1.20（3H,t）。
実施例６ 5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−
イソプロポキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−2,5−ジヒドロフラン（方法Ｂ）1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.95（2H,m）、7.50（2H,m）、
7.18（1H,m）、6.93（3H,m）、6.15（1H,s）、4.13（1
H,m）、3.15（3H,s）、1.50（3H,s）、1.35（3H,s）、
1.25（3H,d）、1.20（3H,d）。
実施例７ 5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メチルチ
オ−2,5−ジヒドロフラン（方法Ｂ）1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.95（2H,d）、7.52（2H,d）、
7.21（1H,m）、6.95（3H,m）、6.53（1H,s）、3.13（3
H,s）、2.12（3H,s）、1.61（3H,s）。
実施例８ ５−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フ
ェニル）−2,5−ジヒドロフラン（方法Ａ）1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.98（2H,d）、7.53（2H,d）、
7.17（1H,m）、7.02（2H,m）、6.94（1H,m）、6.36（1
H,d）、5.67（1H,d）、3.14（3H,s）、1.72（1H,m）、
1.60（1H,m）、1.35（3H,s）、1.04（3H,t）。
実施例９ 5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェノキシ）−２
−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−2,5−ジヒドロフラン（方法Ｅ） C19H19FO5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 60.31;H 5.06;S 8.47 実測値 Ｃ 60.24;H 5.16;S 8.34 実施例10 5,5−ジメチル−３−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−
２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−2,5−ジヒドロフラン（方法Ｅ） ステップ1:3−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−5,5−
ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−5H−フラン−２−オン 3,4−ジフルオロフェノキシ酢酸（0.51g;2.73mmo
l）、２−ヒドロキシ−４′−（メチルスルホニル）イ
ソブチロフェノン（実施例１のステップ1;0.5g;2.1mmo
l）、CMC（1.13g;2.73mmol）及びDMAP（15mg;0.10mmo
l）をジクロロメタン（12ml）に溶解させた溶液をr.t.
で18時間攪拌した。次に、DBU（0.63ml;4.2mmol）を添
加し、反応混合物を３時間加熱還流させた。r.t.に冷却
後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水、1N HCl及びブ
ラインで逐次洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過
し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンとの混合
物で粉砕して、標記化合物を固体として得た。
m.p.:93〜95℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.77（6H,s）、3.15（3H,s）、
6.93〜6.97（1H,m）、7.12〜7.29（2H,m）、7.92（2H,
d）、8.04（2H,d）。
C19H16F2O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 57.86;H 4.09 実測値 Ｃ 57.77;H 4.28 ステップ2:5,5−ジメチル−３−（3,4−ジフルオロフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン ３−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−5,5−ジメチル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フ
ラン−２−オン（500mg;1.27mmol）を10mlのTHFに溶解
させた０℃の溶液にDIBAL（1.5Mトルエン溶液;2.8ml;4.
2mmol）を添加した。r.t.に加温し、30分間攪拌した。
反応混合物をアセトン、次いで0.5M酒石酸カリウムナト
リウムで反応停止させ、一晩攪拌した。混合物をEtOAc
で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過
し、濃縮した。CH2Cl2/トルエンからの結晶化によって3
50mgの標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.91（2H,d）、7.68（2H,d）、
7.07〜7.12（2H,m）、6.92〜6.97（1H,m）、5.90（1H,
d）、5.69（1H,d）、3.09（3H,s）、1.59（3H,s）、1.4
6（3H,s）。
m.p.:151℃。
C19H18F2O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 57.57;H 4.58 実測値 Ｃ 57.42;H 4.67 実施例11 ３−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−2,5−ジ
ヒドロフラン（方法Ａ） 実施例12 ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オー
ル（方法Ａ）1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.75（2H,d）、7.32（2H,d）、
7.24〜7.16（2H,m）、6.99〜6.95（2H,m）、5.18（1H,b
r ｓ）、3.12〜3.00（1H,m）、3.02（3H,s）、2.74（1
H,m）、2.51（1H,m）、2.00（1H,m）。
実施例13 ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェ
ニル−２−シクロペンテン−１−オール（方法Ａ）1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.76（2H,d）、7.42（2H,d）、
7.28〜7.20（5H,m）、5.13（1H,m）、4.08（1H,d）、3.
08（3H,s）、3.05（1H,m）、2.78（1H,m）、2.44（1H,
m）、1.95（1H,m）。
実施例14 ２−アセトキシ−5,5−ジメチル−３−（３−フルオロ
フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−2,5−ジヒドロフラン（方法Ｄ） 5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−2,5−ジヒドロフラン（実施例1;0.8g）及びトリ
エチルアミン（2ml）をジクロロメタン（20ml）に加え
た溶液にDMAP（5mg）及び無水酢酸（1ml）を添加した。
得られた混合物を室温で10分間攪拌し、その後NaHCO3の
飽和水溶液で反応停止させた。混合物をCH2Cl2で抽出
し、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。得
られた固体を1:1のEtOAc/ヘキサンで濯いで、0.5gの標
記化合物を白色の固体として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:8.03（2H,d）、7.60（2H,d）、
7.27（1H,s）、7.25（1H,m）、7.00（2H,m）、6.37（1
H,m）、3.16（3H,s）、2.03（3H,s）、1.55（3H,s）、
1.35（3H,s）。
実施例17 ２−（3,5−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−
オール（方法Ａ） ステップ1:3−（４−（メチルチオール）フェニル）−
２−シクロペンテン−１−オン ４−ブロモチオアニソール（61g;0.3mol）をTHF（800
ml）に溶解させた−65℃の溶液にｎ−BuLiの溶液（2.3M
ヘキサン溶液;120ml）を、内部温度を−55℃より低く維
持する速度で添加した。得られたスラッシ（slush）を
−65℃で２時間攪拌し、その後、３−エトキシ−２−シ
クロペンテン−１−オン（35g;0.28mmol）をTHF（50m
l）に溶解させた溶液で処理した。−65℃で30分経過
後、溶液を０℃に加温し、NH4Clの飽和水溶液（400ml）
で反応を停止させた。生成物を３×1lのEtOAcで抽出
し、一つに合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、濃縮し
た。得られた物質を200mlの1:1のEtOAC/ヘキサンで濯い
で、45gの標記化合物を白色の固体として得た。
ステップ2:2−ブロモ−３−（４−（メチルチオール）
フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン ３−（４−（メチルチオール）フェニル）−２−シク
ロペンテン−１−オン（9.64g;47.2mmol）をCCl4（200m
l）中に懸濁させた懸濁液に、臭素（5ml）をCCl4（30m
l）に加えた溶液を20分掛けて添加した。得られた橙色
の懸濁液を1.5時間攪拌し、その後氷浴中で冷却してト
リエチルアミン（14ml;100mmol）を添加した。30分後、
混合物を1M HCl（300ml）で反応停止させ、CH2Cl2で抽
出した。有機相をブラインで洗浄し、木綿で濾過し、蒸
発させた。90％ CH2Cl2/ヘキサンで溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーでの精製によって標記化合物を得
た（7.13g）。
ステップ3:2−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン ２−ブロモ−３−（４−（メチルチオール）フェニ
ル）−２−シクロペンテン−１−オン（5.73g;20.2mmo
l）をCH2Cl2（100ml）及びMeOH（50ml）に溶解させた０
℃の溶液にMMPP（19g;30.7mmol）を添加した。混合物を
r.t.で５時間攪拌し、その後濃縮した。残留物をNaHCO3
の飽和水溶液とCH2Cl2とに分配した。有機相をブライン
で洗浄し、木綿で濾過し、蒸発させた。得られた固体を
CH2Cl2/ヘキサンで濯いで標記化合物を得た（5.57g）。
ステップ4:2−（3,5−ジフルオロフェニル）−３−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテ
ン−１−オン ２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−２−シクロペンテン−１−オン（664mg;2.11mmo
l）と、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸（832mg;5.27
mmol）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジ
ウム（０）（83mg;0.09mmol）と、トリフェニルホスフ
ィン（96mg;0.36mmol）との混合物に40mlの3:1:1のトル
エン:n−プロパノール：水を添加し、この混合物に窒素
を通気（purge）した。10分間攪拌後、ジエチルアミン
（1.1ml;10.6mmol）を添加し、溶液を４時間加熱還流さ
せた。混合物を冷却し、1M NaOHとEtOAcとに分配し
た。有機相を水、1M HCl及びブラインで洗浄し、MgSO4
で脱水した。50％ CH2Cl2/ヘキサンで溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーでの精製と、続くCH2Cl2/エー
テル／ヘキサンからの結晶化とによって標記化合物を得
た（223mg）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.95（2H,d）、7.65（2H,d）、
6.98（1H,m）、6.82（2H,m）、3.19（2H,m）、3.15（3
H,s）、2.68（2H,m）。
ステップ5:2−（3,5−ジフルオロフェニル）−３−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテ
ン−１−オール ２−（3,5−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１
−オン（98mg;0.28mmol）をTHF（5ml）に溶解させた−7
8℃の溶液にDIBAL（1.5Mトルエン溶液;0.4ml;0.6mmol）
を添加した。溶液を０℃に加温し、15分間攪拌してから
−78℃に冷却し、0.5mlのアセトンで反応停止させた。
溶液を加温し、1M酒石酸カリウムナトリウム中へ注い
だ。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4
で脱水した。エーテル／ヘキサンからの結晶化によって
標記化合物を得た（90mg）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.85（2H,d）、7.45（2H,d）、
6.85（3H,m）、5.13（1H,m）、4.33（1H,d）、3.10（3
H,s）、3.02（1H,m）、2.83（1H,m）、2.48（1H,m）、
1.95（1H,m）。
実施例20 （5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−2,5−ジヒ
ドロフラン−２−イルオキシ）酢酸ナトリウム（方法
Ｂ）1 H NMR（DMSO−d6）δ:8.01（2H,m）、7.60（1H,m）、
7.53（2H,m）、7.12（2H,m）、7.00（1H,m）、6.35（1
H,s）、3.98（1H,d）、3.75（1H,d）、3.29（3H,s）、
1.38（3H,s）、1.28（3H,s）。
実施例21 琥珀酸モノ−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−２−フェニル−シクロペント−２−エニル）エス
テル（方法Ｄ）1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.80（2H,m）、7.46（2H,m）、
7.26（3H,m）、7.19（2H,m）、6.17（1H,m）、3.15（1
H,m）、3.10（3H,s）、2.86（1H,m）、1.38（3H,s）、
2.5（5H,m）、2.0（1H,m）。
実施例39 ３−イソプロポキシ−5,5−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン−
２−オール（方法Ａ）1 H NMR（CD3COCD3:300MHz）δ:7.90（2H,m）、7.83（2
H,m）、5.96（1H,d）、5.53（1H,d）、4.66（1H,m）、
3.12（3H,s）、1.55（3H,s）、1.42（3H,s）、1.25（6
H,m）。
C16H22O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 58.88;H 6.79 実測値 Ｃ 58.69;H 6.69 実施例40 ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３
−ピリジニル）−２−シクロペンテン−１−オール（方
法Ａ）1 H NMR（CD3COCD3:300MHz）δ:8.46（1H,m）、8.40（1
H,m）、7.28（2H,m）、7.59（1H,m）、7.32（2H,m）、
7.22（1H,m）、5.22（1H,m）、3.10（1H,m）、3.02（3
H,s）、2.80（1H,m）、2.56（1H,m）、2.03（1H,m）。
実施例41 5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−３−フェニル−2,5−ジヒドロフラン−２−オ
ール（方法Ａ） C19H20O4Sの元素分析： 計算値 Ｃ 66.26;H 5.85 実測値 Ｃ 66.19;H 6.02 実施例42 ３−（３−フルオロフェニル）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−2,5−ジヒ
ドロフラン−２−オール（方法Ａ）1 H NMR（CD3COCD3:400MHz）δ:7.23（2H,d）、6.95（2
H,d）、7.19（1H,m）、7.04（2H,m）、6.90（1H,m）、
6.28（0.5H,d）、6.26（1H,s）、5.54（0.5H,d）、2.72
（3H,s）、1.46（3H,s）、1.32（3H,s）。
実施例43 ３−（3,4−ジフルオロフェニル）−5,5−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−2,5−ジヒ
ドロフラン−２−オール（方法Ａ）1 H NMR（CD3COCD3:300MHz）δ:8.00（2H,m）、7.55（2
H,m）、7.21（1H,m）、7.12（1H,m）、7.03（1H,m）、
6.28（1H,d）、5.16（1H,d）、3.15（3H,s）、1.49（3
H,s）、1.38（3H,s）。
実施例44 ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−5,5−ジメチル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−2,5−
ジヒドロフラン−２−オール（方法Ａ）1 H NMR（CD3COCD3:300MHz）δ:7.90（4H,m）、5.95（1
H,dd）、5.50（1H,dd）、4.00（1H,m）、3.10（3H,
s）、1.55（3H,s）、1.40（3H,s）、1.30（3H,d）、0.3
〜1.10（5H,m）。
実施例45 ３−シクロプロピルメトキシ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−2,5−ジヒド
ロフラン−２−オール（方法Ａ） C17H22O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 60.34;H 6.55 実測値 Ｃ 60.81;H 6.48 MS:321（M+−OH）。
実施例46 ３−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（2,2,
2−トリフルオロエチル）−2,5−ジヒドロフラン−２−
オール（方法Ａ）1 H NMR（CD3COCD3:400MHz）δ:7.95〜7.70（4H,m）、
7.35〜6.90（3H,m）、5.95（1H,m）、3.10（3H,2s）、
2.95〜2.65（4H,m）、1.75及び1.68（3H,2s）。
MS（FAB）:464（M+）、447（M+−OH）。
実施例47 ４−［３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２
−フェニル−シクロペント−２−エニルオキシカルボニ
ルアミド］安息香酸，エチルエステル（方法Ａ＋Ｆ） ４−イソシアナト安息香酸エチル（0.47g）及びピリ
ジン（0.5ml）を15mlのトルエンに加えた溶液に、３−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル
−２−シクロペンテン−１−オール（0.40g）を4mlのト
ルエンに溶解させた溶液を添加した。室温で1.5時間攪
拌後、エタノール（1ml）を添加し、反応混合物をEtOAc
（50ml）で稀釈した。1M CuSO4（２×20ml）で洗浄
後、有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘ
キサン中の30％EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、得られた生成物を50mlの1:1のE
tOAc/ヘキサンから結晶化して、標記化合物を白色の固
体として得た（0.11g）。1 H NMR（CD3COCD3:400MHz）δ:9.00（1H,bs）、7.93
（2H,d）、7.82（2H,d）、7.65（2H,d）、7.48（2H,
d）、7.2〜7.3（5H,m）、6.24（1H,m）、4.30（2H,
q）、3.21（1H,m）、3.10（3H,s）、2.87（1H,ddd）、
2.62（1H,m）、2.11（1H,m）、1.33（3H,t）。
実施例48 ４−［３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２
−フェニル−シクロペント−２−エニルオキシカルボニ
ルアミド］安息香酸（方法Ａ＋Ｆ） ４−［３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
２−フェニル−シクロペント−２−エニルオキシカルボ
ニルアミド］安息香酸のエチルエステル（0.41g）を11m
lのTHFに溶解させた溶液に1M LiOH（1.85ml）及び水
（2ml）を添加した。８日間攪拌後、反応混合物をNH4OA
c緩衝液（25％ w/v）で処理し、EtOAc（50ml）で抽出
した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。得られた粗
生成物を20mlのEtOAcで濯いで、標記化合物を白色の固
体として得た。1 H NMR（CD3COCD3:400MHz）δ:10.95（1H,bs）、9.00
（1H,bs）、7.97（2H,d）、7.81（1H,d）、7.64（2H,
d）、7.48（2H,d）、7.25（5H,m）、6.26（1H,m）、3.2
0（1H,m）、3.13（3H,s）、2.90（1H,ddd）、2.63（1H,
m）、2.05〜2.18（1H,m）。
次のセクションに、本発明の範囲内の化合物の製造に
用いる出発物質の製造例を示す。当業者には理解されよ
うが、次のセクションは独立のユニットである。即ち、
次のセクションにおいて、本発明の化合物に関して用い
たのと重複する例番号や記号が用いられていたとして
も、そのような重複を当該番号または記号が同じ意味を
有することを示すものと看做すべきではない。
本発明の化合物の製造に用いる出発物質は次の方法に
従って製造し得る。
方法Ａ 適宜置換した酸ハロゲン化物を塩化アルミニウムなど
のルイス酸の存在下にクロロホルムなどの溶媒中でチオ
アニソールと反応させてケトンを得、このケトンを、Al
iquat 336などの相間移動物質（phase transfer age
nt）を含有する四塩化炭素などの溶媒中で水酸化ナトリ
ウム水溶液などの塩基で加水分解する。次に、CH2Cl2/M
eOHなどの溶媒中でMMPPなどの酸化剤で処理することに
よってスルホンを得、このスルホンをCMC及びDMAPなど
のエステル化剤の存在下にCH2Cl2などの溶媒中で、適宜
置換した酢酸と反応させ、その後DBUで処理してラクト
ンI aを得る。
方法Ｂ 適宜置換したヒドロキシケトンをピリジンなどの塩基
の存在下にジクロロメタンなどの溶媒中で、適宜置換し
た酸ハロゲン化物でアシル化する。次に、得られたエス
テルをDMFなどの溶媒中の、適宜置換した求核剤R2XHと
反応させ、かつ水素化ナトリウムなどの塩基と反応さ
せ、その後アセトニトリルなどの溶媒中でDBUで処理し
てラクトンI aを得る。
方法Ｃ 酢酸のハロエステルを水酸化ナトリウムを含有する水
中で、適宜置換した求核剤とカップリングさせ、それに
よって適宜置換した酢酸を得、この酢酸を方法Ａでのよ
うに反応させてラクトンI aを得る。
方法Ｄ ハロエステルをトルエンなどの溶媒中で、適宜置換し
たアミンR2R15NHと反応させて中間体を得、この中間体
をアセトニトリルなどの溶媒中でDBUと反応させてラク
トンI aを得る。
方法Ｅ 適宜置換したブロモケトンをジイソプロピルエチルア
ミンやトリエチルアミンといった塩基の存在下にエタノ
ールまたはアセトニトリルなどの溶媒中で、適宜置換し
た酸と反応させてエステルを得、このエステルをアセト
ニトリルなどの溶媒中でDBUで処理してラクトンI aを得
る。
方法Ｆ 適宜置換したヒドロキシケトンをジクロロメタンなど
の溶媒中の、適宜置換した酸ハロゲン化物と反応させ、
かつピリジンなどの塩基と反応させてエステルを得、こ
のエステルをTHFとDMFとの混合物中で水素化ナトリウム
を用いて環化してラクトンを得る。得られたラクトンを
ジクロロメタン及び／またはメタノールなどの溶媒中で
MMPP、mCPBAまたはOXONE といった酸化剤で酸化してラ
クトンI aを得る。
方法Ｇ 適宜置換したヒドロキシケトンをDBU及びDMAPなどの
塩基を含有するジクロロメタンなどの溶媒中で臭化また
は塩化アセチルでアシル化する。DMFなどの溶媒中で水
素化ナトリウムなどの塩基で更に処理して環化を行な
い、それによって５員ラクトンを得る。このラクトンを
THFなどの溶媒中でLDAなどの塩基及び適宜置換した酸ハ
ロゲン化物で処理し、その後CH2Cl2/MeOHなどの溶媒中
でMMPPなどの試薬で酸化し、かつMeOH/THFなどの溶媒中
でNaOHなどの塩基で加水分解してアルコールI bを得、
このアルコールをアセトンなどの溶媒中でJones試薬な
どの試薬で酸化してラクトンI cを得る（ケトンI cを得
るには最初に生じたケトンを反応混合物中で還元し、か
つアシル化する、即ち加水分解し、かつ再酸化すること
が必要である）。あるいは他の場合には、酸ハロゲン化
物に替わる求電子剤としてアルデヒドR2CHOを用いるこ
とによってアルコールI bを得ることができる。
方法Ｈ 適宜置換したメチルスルフィドをジクロロメタン及び
メタノールなどの溶媒中でMMPPなどの試薬で酸化してス
ルホキシドとし、これをトリフルオロ酢酸無水物、次い
で水酸化ナトリウム水溶液で処理する。更に酢酸水溶液
中でCl2で処理し、続いてアミンで処理して中間体のス
ルホンアミドを得る。このスルホンアミドをCMCなどの
試薬の存在下に、適宜置換した酸でエステル化し、その
後DBUなどの塩基で処理してラクトンを得る。アミン基
を酸置換活性基（acid labile group）で保護すれ
ば、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸な
どの酸で処理することにより化合物I aが得られる。
方法Ｉ 適宜置換したブロモケトンをアセトニトリルなどの溶
媒中の、適宜置換した酸と反応させ、かつEt3Nなどの塩
基と反応させる。DBU、次いでO2での処理によってヒド
ロキシ化合物I dを得る。このヒドロキシをTHFなどの溶
媒中のアルコール、及びHClなどの酸でエーテル化してI
eを得る。スルフィドI eをmCPBAなどの試薬で酸化して
スルホンとし、このスルホンを適宜置換した求核剤で置
換すると化合物I fが得られる。
方法Ｊ 適宜置換した求核剤をDBUなどの塩基を含有するアセ
トニトリルなどの溶媒中で、適宜置換したハロアセテー
トと反応させて化合物I aを得る。
方法Ｋ 適宜置換したビニルケトンを1,4−ジオキサンなどの
溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下に３−ベ
ンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチ
アゾリウムクロリドなどの触媒を用いて、適宜置換した
ベンズアルデヒドとカップリングさせ、それによってジ
ケトンを生成させる。このジケトンをDBUなどの塩基を
含有するメタノールなどの溶媒中で環化して最終生成物
I gとする。R1がSO2Meである場合は出発物質をｐ−メチ
ルチオベンズアルデヒドとすることも可能であり、その
際最後のステップにおいてメチルチオ基を、MMPP、mCPB
AまたはOXONE を用いてSO2Meに酸化する。
例１ ３−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−5,5−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラ
ン−２−オン ステップ1:2−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェ
ニル）−プロパン−１−オン 塩化アルミニウム（136g;1.02mol）をクロロホルム
（1.0l）中に懸濁させた懸濁液を−10℃に冷却し、これ
に塩化イソブチル（115ml;1.10mol）を滴下し加えた。
次に、チオアニソール（100ml;0.85mol）を滴下し加え
た。添加完了後、反応をr.t.で1.5時間進行させた。反
応混合物を10℃に冷却し、水（750ml）の添加によって
反応停止させた。有機層を分離し、水（２×500ml）、N
aHCO3の飽和溶液（２×500ml）、ブライン（１×500m
l）で洗浄し、その後Na2SO4で脱水した。真空下で濃縮
後、得られた粗生成物を30分間高真空下に放置して結晶
化し、それによって標記化合物を褐色の固体として得
た。
ステップ2:2−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−
（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン ２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プ
ロパン−１−オン（28.5g;147mmol;ステップ１）、Aliq
uat 336（11.0ml;24mmol）及び四塩化炭素（21ml;218m
mol）をトルエン（43ml）に加えた溶液に水酸化ナトリ
ウム（12.9g;ペレット;322mmol）を添加した。反応混合
物を15℃で２時間攪拌し、その後r.t.で16時間攪拌し
た。反応混合物を水（100ml）、ブライン（100ml）及び
EtOAc（300ml）で稀釈した。水性相を1N HClで酸性化
し、EtOAc（100ml）で抽出した。一つに合わせた有機層
をNa2SO4で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をヘキ
サン中の15％ EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製して、標記化合物を粘稠なシロップ
状物質として得た。
ステップ3:2−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチ
オ）フェニル）プロパン−１−オン（45.0g;214mmol;ス
テップ２）をｔ−ブタノール（500ml）及びCH2Cl2（500
ml）に溶解させた溶液を冷却し（４℃）、これに、OXON
ETM（194g;316mmol）を水（1.4l）に溶解させた溶液を
添加した。得られた懸濁液をr.t.で18時間攪拌した。反
応混合物をEtOAc（400ml）で稀釈し、層を分離した。水
性層をEtOAc（２×250ml）で抽出した。一つに合わせた
有機層をNa2SO4で脱水し、真空下に濃縮した。得られた
粗生成物をジエチルエーテル（250ml）に溶解させ、ヘ
キサン（150ml）を添加し、生成物を２時間濯いだ。生
成物を濾過によって回収して、標記化合物を黄色の固体
として得た。
ステップ4:3−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−5,5−
ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−5H−フラン−２−オン 3,4−ジフルオロフェノキシ酢酸（0.51g;2.73mmo
l）、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（0.5g;
2.1Mmol;ステップ３）、CMC（1.13g;2.73mmol）及びDMA
P（15mg;0.10mmol）をジクロロメタン（12ml）に溶解さ
せた溶液をr.t.で18時間攪拌した。次に、DBU（0.63ml;
4.2mmol）を添加し、反応混合物を３時間攪拌させた。
r.t.に冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水、1N
HCl及びブラインで逐次洗浄した。有機層をMgSO4で脱水
し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を酢酸
エチルとヘキサンとの混合物で粉砕して、標記化合物を
固体として得た。
m.p.:93〜95℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.77（6H,s）、3.15（3H,s）、
6.93〜6.97（1H,m）、7.12〜7.29（2H,m）、7.92（2H,
d）、8.04（2H,d）。
C19H16F2O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 57.86;H 4.09 実測値 Ｃ 57.77;H 4.28 例２ ３−（３−フルオロフェノキシ）−5,5−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン
−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、３−フルオロフェノキ
シ酢酸から標記化合物を製造した。
m.p.:136〜138℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.79（6H,s）、3.15（3H,s）、
6.85〜6.94（3H,m）、7.31〜7.86（1H,m）、7.93（2H,
d）、8.03（2H,d）。
例３ ３−（3,5−ジフルオロフェノキシ）−5,5−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラ
ン−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、3,5−ジフルオロフェ
ノキシ酢酸から標記化合物を製造した。
m.p.:159〜161℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.80（6H,s）、3.17（3H,s）、
6.78〜6.84（3H,m）、7.96（2H,d）、8.06（2H,d）。
C19H16F2O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 57.86;H 4.09 実測値 Ｃ 57.66;H 4.30 例４ ３−フェノキシ−5,5−ジメチル−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン ステップ1:3−フェノキシ−5,5−ジメチル−４−（４−
（メチルチオ）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、フェノキ
シ酢酸及び２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−
（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（例１の
ステップ２）から標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.79（6H,s）、2.51（3H,s）、
7.03〜7.10（3H,m）、7.30〜7.37（4H,m）、7.72（2H,
d）。
ステップ2:3−フェノキシ−5,5−ジメチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オ
ン ステップ１で得られた化合物（150mg;0.46mmol）を３
−クロロペルオキシ安息香酸（250mg;1.38mmol）と共に
ジクロロメタン（5ml）に添加し、これを18時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、重炭酸ナトリウ
ムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾
過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をEt2Oで粉砕
して標記化合物を得た。
m.p.:135〜136℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.78（6H,s）、3.14（3H,s）、
7.05〜7.08（3H,m）、7.28〜7.30（2H,m）、7.92（2H,
d）、8.01（2H,d）。
C19H18F2O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 63.67;H 5.06;S 8.95 実測値 Ｃ 64.02;H 5.10;S 8.84 例５ ３−（2,4−ジフルオロフェノキシ）−5,5−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラ
ン−２−オン ステップ1:2−ブロモ酢酸,2−メチル−１−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステ
ル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（4.0g;16.5m
mol;例１のステップ３）をジクロロメタン（100ml）に
溶解させた溶液を０℃に冷却し、これにピリジン（23.5
ml;291mmol）及びブロモアセチルブロミド（24.9ml;28
5.3mmol）を２時間掛けて少しずつ添加した。反応混合
物をr.t.に加温し、更に１時間攪拌した。混合物をジク
ロロメタンで稀釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、木
綿で濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。シリカゲルク
ロマトグラフィー（40％ EtOAc/ヘキサン）での精製に
よって3.50gの標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.75（6H,s）、3.20（3H,s）、
4.00（2H,s）、8.05（2H,m）、8.25（2H,m）。
ステップ2:2−（2,4−ジフルオロフェノキシ）酢酸２−
メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プ
ロパン−１−オン−２−イルエステル 60％分散液状の水素化ナトリウム（66mg;1.66mmol）
をヘキサンで濯ぎ、7mlのDMF中に懸濁させ、０℃に冷却
した。この懸濁液に2,4−ジフルオロフェノール（170μ
l;1.79mmol）を添加した。０℃で５分経過後、２−ブロ
モ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）プロパン−１−オンエステル（ステップ1;233m
g;1.79mmol）を添加し、反応混合物を30分間攪拌した。
ジクロロメタンを添加し、混合物を1N HClで洗浄し、
有機溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を25％ EtOAc/
Et2Oに溶解させ、1N NaOH、水（２回）、ブラインで洗
浄し、MgSO4で脱水した。濾過し、かつ溶媒を真空下に
蒸発させた後、470mgの標記化合物が得られた。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.75（6H,s）、3.20（3H,s）、
4.80（2H,s）、6.60（1H,m）、6.75（1H,m）、7.00（1
H,m）、8.05（2H,m）、8.20（2H,m）。
ステップ3:3−（2,4−ジフルオロフェノキシ）−5,5−
ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−5H−フラン−２−オン ２−（2,4−ジフルオロフェノキシ）酢酸２−メチル
−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン
−１−オン−２−イルエステル（ステップ2;470mg;1.14
mmol）をアセトニトリル（7ml）に溶解させた溶液にDBU
（187μl;1.25mmol）を添加し、得られた溶液を50℃で2
0分間加熱した。r.t.に冷却後、ジクロロメタンを添加
し、混合物を1N HCl、ブラインで洗浄し、木綿で濾過
し、溶媒を真空下に蒸発した。シリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、その後EtOAc/Et2Oで濯いで122mg
の標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.70（6H,s）、3.15（3H,s）、
6.90（1H,m）、7.10（1H,m）、7.30（1H,m）、7.85（2
H,m）、8.00（2H,m）。
例６ ３−（４−クロロフェノキシ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、４−クロロフェノキシ
酢酸から標記化合物を製造した。
m.p.:113〜114℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.77（6H,s）、3.15（3H,s）、
7.11（2H,d）、7.31（2H,d）、7.91（2H,d）、8.04（2
H,d）。
例７ ３−（3,4−ジクロロフェノキシ）−5,5−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン
−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、3,4−ジクロロフェノ
キシ酢酸から標記化合物を製造した。
m.p.:144〜145℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.78（6H,s）、3.15（3H,s）、
7.12〜7.15（1H,m）、7.35〜7.36（1H,s）、7.49（1H,
d）、7.92（2H,d）、8.04（2H,d）。
例８ ３−（４−フルオロフェノキシ）−5,5−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン
−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、４−フルオロフェノキ
シ酢酸から標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.76（6H,s）、3.14（3H,s）、
7.02〜7.13（4H,m）、7.91（2H,d）、8.01（2H,d）。
例９ ３−（４−フルオロフェニルチオ）−5,5−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラ
ン−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、４−フルオロフェニル
チオ酢酸から標記化合物を製造した。1 H NMR（CDCl3）δ:1.55（6H,s）、3.08（3H,s）、6.8
5（2H,m）、7.26（2H,m）、7.35（2H,d）、7.94（2H,
d）。
例10 ３−（3,5−ジフルオロフェニルチオ）−5,5−ジメチル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フ
ラン−２−オン 3,5−ジフルオロチオフェノール（1.0g）及びブロモ
酢酸メチル（1.2g）をメタノール（20ml）に加えた混合
物にNaOHの溶液（水3ml中に0.69mlの10N溶液）2mlを添
加し、混合物を１時間攪拌し、その後2mlの10N NaOHを
添加して、混合物を更に１時間攪拌した。溶媒を真空下
に蒸発させ、残留物を水中に取り、Et2Oで洗浄し、その
後1N HClで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル
抽出物を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、かつ溶
媒を真空下に蒸発させて850mgの3,5−ジフルオロフェニ
ルチオ酢酸を得た。この酸をステップ１でのように反応
させて標記化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:1.60（6H,s）、3.10（3H,s）、6.6
0〜6.80（3H,m）、7.45（2H,d）、8.00（2H,d）。
例11 ３−フェニルチオ−5,5−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、フェニルチオ酢酸から
標記化合物を製造した。
m.p.:98〜114℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.61（6H,s）、3.16（3H,s）、
7.21〜7.30（5H,m）、7.61（2H,d）、7.96（2H,d）。
C19H18O4S2の元素分析： 計算値 Ｃ 60.94;H 4.84;S 17.12 実測値 Ｃ 61.01;H 4.90;S 16.94 例12 ３−（Ｎ−フェニルアミノ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン ステップ1:2−フェニルアミノ酢酸２−メチル−１−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−
オンエステル 例13のステップ１に述べた操作を踏襲し、ただしアニ
リンを用いて標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.70（6H,s）、3.15（3H,s）、
3.95（2H,br ｓ）、5.15（1H,br ｓ）、6.40（2H,
m）、6.55（1H,m）、7.00（2H,m）、8.00（2H,m）、8.2
5（2H,m）。
ステップ2:3−（Ｎ−フェニルアミノ）−5,5−ジメチル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フ
ラン−２−オン 例13のステップ２に述べた操作を踏襲し、ただし２−
フェニルアミノ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステルを用
いて標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.65（6H,s）、3.05（3H,s）、
6.70（3H,m）、6.95（2H,m）、7.25（1H,br ｓ）、7.5
0（2H,m）、7.75（2H,m）。
例13 ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン ステップ1:2−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢
酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）プロパン−１−オンエステル ２−ブロモ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（例５
のステップ1;1.0g;2.75mmol）をトルエン（2.5ml）に溶
解させた溶液にＮ−メチルアニリン（3.0ml;27.5mmol）
を添加し、得られた溶液を115℃で16時間加熱した。r.
t.に冷却後、反応混合物をブラインで洗浄し、木綿で濾
過した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製によっ
て850mgの標記化合物を得た。
ステップ2:3−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−
5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−5H−フラン−２−オン ２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢酸２−メ
チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ
パン−１−オンエステル（700mg;1.80mmol）をアセトニ
トリル（3ml）に溶解させた溶液にDBU（2.7ml;18.0mmo
l）を添加し、得られた溶液を60℃で１時間加熱した。
r.t.に冷却後、ジクロロメタンを添加し、混合物を1N
HCl、ブラインで洗浄し、木綿で濾過し、溶媒を真空下
に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、その後EtOAc/ヘキサンで濯いで266mgの標記化合
物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.70（6H,s）、3.05（3H,s）、
3.15（3H,s）、6.70（1H,m）、6.80（2H,m）、7.10（2
H,m）、7.65（2H,m）、7.90（2H,m）。
例14 ３−シクロヘキシルオキシ−5,5−ジメチル−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−
オン ステップ1:2−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン ２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プ
ロパン−１−オン（例１のステップ1;417.94g）を酢酸
エチル（1.2l）及びシクロヘキサン（1.7l）に溶解させ
た溶液に臭素（110ml）を少しずつ添加した。10分間攪
拌後、混合物を水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブ
ラインで洗浄した。この混合物に、タングステン酸ナト
リウム（6.7g）、Aliquat 336（25g）及び水（200ml）
を添加した。次に、混合物を50℃に加熱し、過酸化水素
（30％;600ml）をゆっくり添加した。その後、酢酸エチ
ル及び水を混合物に添加し、有機層を分離し、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、標記化合物を結
晶化して濾過により回収した。
ステップ2:2−シクロヘキシルオキシ酢酸２−メチル−
１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−
１−オンエステル ２−シクロヘキシルオキシ酢酸（1.74g;11mmol）、２
−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）プロパン−１−オン（3.05g;10mmol）及
びジイソプロピルエチルアミン（2.20g;17mmol）を30ml
のエタノールに溶解させた溶液を15時間還流させた。溶
媒を蒸発させ、残留物を水に溶解させてEtOAcで抽出
し、５％ HCl、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブライ
ンで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に
蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して3.0gの標記化合物を得た。
ステップ3:3−シクロヘキシルオキシ−5,5−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラ
ン−２−オン 前のステップで得られたエステル（492mg;1.29mmol）
及びDBU（1ml）を5mlのアセトニトリルに加えた溶液を
還流温度で15時間加熱した。冷却した前記溶液に５％
HClを添加し、混合物をEtOAcで抽出し、塩化アンモニウ
ムの飽和溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒
を真空下に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー
により精製して標記化合物を得た。
m.p.:143〜144℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.20〜1.35（3H,m）、1.40〜1.
50（3H,m）、1.66（6H,s）、1.60〜1.70（2H,m）、1.85
〜1.95（2H,m）、3.20（3H,s）、4.85（1H,m）、8.00〜
8.10（4H,m）。
C19H24O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 62.62;H 6.64 実測値 Ｃ 62.28;H 6.57 例15 ３−フェニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−5H−フラン−２−オン ０℃において、チオフェノキシ酢酸（161mg）及び２
−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
エタノン（国際特許出願公開第95/00501号の実施例９、
ステップ1;272mg）を5mlのアセトニトリルに溶解させた
溶液にトリエチルアミン（335μｌ）を添加し、混合物
を０℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を−20℃に
冷却し、DBU（265μｌ）を添加した。混合物を−20℃で
30分間攪拌し、1N HClの添加によって反応停止させ
た。生成物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水
し、シリカゲルクロマトグラフィーによって部分的に精
製した。不純な生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶化し
て、標記化合物を固体として得た。1 H NMR（CDCl3）δ:3.10（3H,s）、5.25（2H,s）、7.2
4〜7.38（5H,m）、7.93（2H,d）、8.03（2H,d）。
C17H14O4S2の元素分析： 計算値 Ｃ 58.94;H 4.07 実測値 Ｃ 58.88;H 4.18 例16 ３−ベンジル−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン ステップ1:3−フェニルプロパン酸２−メチル−１−
（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン−
２−イルエステル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチ
オ）フェニル）プロパン−１−オン（例１のステップ2;
1.05g）をジクロロメタン（20ml）に溶解させた溶液を
−30℃に冷却し、これにジクロロメタン（10ml）中の３
−フェニルプロピオニルクロリド（1.68g）、続いてピ
リジン（791mg）を添加し、混合物をゆっくり25℃に加
温し、12時間攪拌した。混合物に酢酸エチルを添加し、
これを1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して1.36gの標記化
合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.65（6H,s）、2.50（3H,s）、
2.55〜2.65（2H,t）、2.75〜2.85（2H,t）、7.10〜7.40
（7H,m）、7.90〜8.00（2H,d）。
ステップ2:3−ベンジル−5,5−ジメチル−４−（４−
（メチルチオ）フェニル）−5H−フラン−２−オン 前のステップで得られたエステル（1.14g）をDMF（10
ml）及びTHF（2ml）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、
これに水素化ナトリウム（120mg;80％分散液）を添加
し、混合物を25℃で２時間攪拌した。次に、混合物を氷
冷（icy）1N HCl上へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を真
空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して596mgの標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.50（6H,s）、2.55（3H,s）、
3.50（2H,s）、7.05〜7.30（7H,m）、7.35〜7.40（2H,
d）。
ステップ3:3−ベンジル−5,5−ジメチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オ
ン 前のステップで得られたラクトン（596mg）をジクロ
ロメタン（10ml）及びメタノール（5ml）に溶解させた
溶液を０℃に冷却し、これにMMPP（２×590mg）を２回
に分けて添加し、混合物をゆっくり25℃に加温した。25
℃で２時間経過後、混合物をジクロロメタンと水とに分
配し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾
過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をエーテルで
濯いで530mgの標記化合物を得た。
C20H20O4Sの元素分析： 計算値 Ｃ 67.40;H 5.65 実測値 Ｃ 67.28;H 5.78 例17 ３−（3,4−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）−
5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−5H−フラン−２−オン 例19のステップ１〜３に類似の操作を用い、ただし求
電子剤として3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを用い
て標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.45（6H,s）、3.15（3H,s）、
5.00（1H,bs）、5.50（1H,bs）、6.45〜6.55（2H,d）、
7.00〜7.30（3H,m）、7.95〜8.05（2H,d）。
例18 ３−（3,4−ジフルオロベンゾイル）−5,5−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラ
ン−２−オン 例19のステップ４に類似の操作、及び例17で得られた
化合物を用いて標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.75（6H,s）、3.10（3H,s）、
7.35〜7.45（1H,m）、7.65〜7.75（2H,d）、7.75〜7.90
（2H,m）、7.95〜8.05（2H,d）。
例19 ３−ベンゾイル−5,5−ジメチル−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン ステップ1:酢酸２−メチル−１−（４−（メチルチオ）
フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチ
オ）フェニル）プロパン−１−オン（例１のステップ2;
150g）、DBU（217g）及びDMAP（7g）をジクロロメタン
（850ml）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、これに塩
化アセチル（112.2g）を滴下し加え、混合物を25℃で６
時間攪拌した。追加のDBU（32.5g）を添加し、混合物を
更に16時間攪拌した。反応混合物を2N HCl（800ml）上
へ注ぎ、有機層を分離し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、
MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。
残留物をEt2O、次いでヘキサン中の25％酢酸エチルで濯
ぎ、その後濾過し、かつ脱水して74gの標記化合物を得
た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.60（6H,s）、1.90（3H,s）、
2.55（3H,s）、7.30（2H,d）、8.00（2H,d）。
ステップ2:5,5−ジメチル−４−（４−（メチルチオ）
フェニル）−5H−フラン−２−オン 前のステップで得られたエステル（74g）をDMF（1.2
l）に溶解させた溶液を０〜５℃に冷却し、これにNaH
（9g;80％分散液）を少しずつ添加し、混合物を３時間
攪拌した。NH4Clの飽和水溶液をゆっくり添加した。次
に、混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を水で
洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発
させた。残留物を30％酢酸エチル／ヘキサンで濯いで標
記化合物を得た（38g）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.70（6H,s）、2.55（3H,s）、
6.40（1H,s）、7.40（2H,d）、7.70（2H,d）。
ステップ3:5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−３−（フェニルヒドロキシメチル）
−5H−フラン−２−オン 前のステップで得られたラクトン（702mg）のTHF溶液
を−78℃に冷却し、これに0.67M LDA（9.25ml）を添加
し、混合物を５分間反応させた。次に、−78℃において
塩化ベンゾイル（913mg）を添加し、15分後混合物を氷
冷1N HCl上へ注いだ。有機物質を酢酸エチルで抽出
し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒
を真空下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン（10m
l）及びメタノール（10ml）に溶解させ、得られた溶液
を０℃に冷却した。MMPP（4.9g）を添加し、混合物を25
℃で２時間加温攪拌した。混合物を氷水上へ注ぎ、有機
層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させ
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して190mgの化合物を得、これをメタノール（2ml）及び
THF（1ml）に溶解させ、０℃に冷却し、触媒量のNaOHを
添加した。混合物を氷水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過
し、溶媒を真空下に蒸発させた。
ステップ4:3−ベンゾイル−5,5−ジメチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オ
ン ステップ３の残留物をアセトン（3ml）に溶解させ、J
ones試薬（3M;150μｌ）を添加した。混合物を１時間攪
拌し、その後氷水上へ注いで酢酸エチルで抽出し、有機
層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒
を真空下に蒸発させた。残留物をエーテルで濯いで標記
化合物を得た（123mg）。
C20H18O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 64.85;H 4.84 実測値 Ｃ 64.63;H 5.23 例20 ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェ
ノキシ−１−オキサスピロ［4.4］ノン−３−エン−２
−オン 例１で用いた操作に類似の操作を用い、ただし例21の
ステップ３で得られた（１−ヒドロキシシクロペンチ
ル）−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン
及びフェノキシ酢酸を用いて標記化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:1.80〜2.30（8H,m）、3.04（3H,
s）、6.95〜7.35（5H,m）、7.75（2H,d）、7.95（2H,
d）。
例21 ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェ
ニルチオ−１−オキサスピロ［4.4］ノン−３−エン−
２−オン ステップ1:シクロペンチル−（４−（メチルチオ）フェ
ニル）メタノン ０℃において、無水塩化アルミニウム（9.3g;69.6mmo
l）を58mlのCHCl3中に懸濁させた懸濁液にシクロペンタ
ンカルボニルクロリド（10.0g;75.4mmol）、次いでチオ
アニソール（7.21g;58.0mmol）を少量ずつ添加した。氷
浴を除去し、混合物を室温で２時間攪拌した。水（200m
l）を冷却しつつ添加し、層を分離し、水性層をCHCl
3（３×50ml）で抽出した。一つに合わせた有機層をMgS
O4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上
でのクロマトグラフィー（４％ EtOAc/ヘキサン）に掛
けて11.9gの標記ケトンを得た（93％）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.94（d,2H）、7.36（d,2H）、
3.79（q,1H）、2.56（s,3H）、2.00〜1.71（m,4H）、1.
70〜1.50（m,4H）。
ステップ2:（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−
（メチルチオ）フェニル）メタノン ステップ１で得られたケトン（7.2g;32.7mmol）を4.7
mlのCCl4及び9.6mlのトルエンに溶解させた溶液にAliqu
at 336（2.11g;5.20mmol）及び粉末状NaOH（2.88g;71.
9mmol）を添加し、混合物をr.t.で16時間攪拌した。得
られた褐色の混合物にHClの５％水溶液100mlを添加し、
EtOAc（４×100ml）で抽出した。一つに合わせた有機層
をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し
た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（20％ EtOA
c/ヘキサン）によって、5.4gの標記化合物を白色の蝋質
固体として得た（70％）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:8.11（d,2H）、7.31（d,2H）、
4.63（s,1H,D2O洗浄により消滅）、2.56（s,3H）、2.24
（m,2H）、1.89（m,4H）、1.71（m,2H）。
ステップ3:（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）メタノン ステップ２で得られたスルフィド（56g）をジクロロ
メタン（800ml）及びメタノール（200ml）に溶解させ、
これをMMPP（139g）で処理し、３時間攪拌した。有機層
をジクロロメタンで稀釈し、水及びブラインで洗浄し、
MgSO4で脱水し、濾過し、かつ溶媒を蒸発させて標記化
合物を得た。
ステップ4:4−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−３−フェニルチオ−１−オキサスピロ［4.4］ノン−
３−エン−２−オン 前のステップで得られたヒドロキシケトンをフェニル
チオ酢酸と、例１のステップ４の操作と同様にして反応
させ、それによって標記化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:1.70〜2.05（8H,m）、3.06（3H,
s）、7.10〜7.25（5H,m）、7.35（2H,d）、7.90（2H,
d）。
例22 ４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサスピ
ロ［4.4］ノン−３−エン−４−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド ０℃において、（１−ヒドロキシシクロペンチル）−
（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン（例21のステ
ップ2;52g）をCH2Cl2（400ml）及びメタノール（200m
l）に溶解させた溶液にMMPP（61g）を少しずつ添加し
た。３時間攪拌後、反応混合物を水で洗浄し、Na2SO4で
脱水し、濾過し、かつ蒸発乾固させてスルホキシド中間
体を得、この中間体（7.56g）をTFAA（100.0ml）に溶解
させて３時間還流させた。混合物を０℃に冷却し、10N
NaOH（24ml）を窒素下に滴下し加えた。0.5時間激し
く攪拌した後、酢酸（100ml）及び水（20ml）を添加し
た。混合物を０℃に冷却し、塩素ガスを20分間通気し
た。過剰な塩素を真空下に除去し、混合物を氷水上へ注
いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、NaHCO3の飽和
溶液及びブラインで洗浄した。有機層を０℃に冷却し、
ｔ−ブチルアミン（10ml）を添加して１時間攪拌した。
反応混合物を水で稀釈し、6N HClで中和し、ブライン
で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸
発させた。残留物をエーテルで濯いだ。次に、得られた
ヒドロキシケトン（325mg）を、フェニルチオ酢酸（200
mg）を用いて例１のステップ４でのように反応させ、そ
れによって得られた中間体（300mg）をジクロロメタン
（2ml）及びトリフルオロ酢酸（8ml）に加え18時間攪拌
した。その後、溶媒を真空下に蒸発させ、残留物をエタ
ノールから再結晶化して標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.65〜2.20（8H,m）、6.68（2
H,br ｓ）、7.25（5H,m）、7.55（2H,d）、7.95（2H,
d）。
例23 ３−（４−フルオロベンジル）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例16のものに類似の操作を用い、ただし３−（４−フ
ルオロフェニル）プロピオニルクロリドを用いて標記化
合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.50（6H,s）、3.15（3H,s）、
4.45（2H,s）、7.05〜7.15（2H,m）、7.50〜7.60（2H,
d）、7.85〜7.95（2H,m）、7.95〜8.05（2H,d）。
例24 ３−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−
５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−5H−フラン−２−オン ステップ1:2−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）プロパン−１−オン 例１のステップ１で用いたものに類似の操作を用い、
ただし塩化プロピオニルを用いて１−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを得た。次
に、この化合物（163.4g）をクロロホルム（2.2l）に溶
解させた溶液を０℃に冷却し、臭素（200mlのCHCl3中に
40ml）及び濃HBr（10ml）で処理した。反応混合物を
水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空下に
蒸発させた。残留物を1:1の酢酸エチル：ヘキサンで濯
いで標記化合物を得た（191g）。
ステップ2:5−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−メ
チルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−5H−
フラン−２−オン ２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）プロパン−１−オン（6.0g;20.6mmol）及びチオフ
ェノキシ酢酸（3.8g;22.6mmol）をアセトニトリル（60m
l）に加えた混合物にトリエチルアミン（4.0ml;28.8mmo
l）を添加した。混合物をr.t.で３時間攪拌した。ブロ
モケトンが残存しないことをTLCによって確認し、DBU
（4.0ml）を添加した。混合物をr.t.で１時間攪拌し、
その後更に１時間、混合物に空気を通気した。水で稀釈
してから、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をHC
lの1N水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過
し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をEt2Oで濯い
で、標記化合物（6.0g）を淡黄色の粉末として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.68（3H,s）、3.16（3H,s）、
6.86（1H,s）、7.35（5H,m）、7.78（2H,d）、7.98（2
H,d）。
ステップ3:5−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−5H−
フラン−２−オン 前のステップで得られたアルコール（2.5g;6.6mmol）
をメタノール（100ml）、THF（20ml）及び濃HCl（5ml）
に溶解させ、70℃で24時間加熱した。０℃に冷却後、生
じた沈澱物を濾別し、メタノールで洗浄し、かつ真空乾
燥して、標記化合物（2.0g）を黄色の固体として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.65（3H,s）、3.15（3H,s）、
3.40（3H,s）、7.18〜7.40（5H,m）、7.88（2H,d）、7.
98（2H,d）。
ステップ4:3−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−５−メ
トキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−5H−フラン−２−オン r.t.において、前のステップで得られた化合物（2.0
g;5.1mmol）をジクロロメタン（100ml）に溶解させた溶
液にmCPBA（4.0g;Aldrich 57〜86％；〜16mmol）を添
加した。混合物をr.t.で３時間攪拌し、追加のmCPBA
（2.0g）を添加した。更に１時間攪拌後、混合物を1N
NaOH、ブラインで洗浄し、脱水し、かつ真空下に濃縮し
てジスルホンを白色の泡として得た（2.0g）。3,4−ジ
フルオロフェノール（2.0g;14.9mmol）のDMF溶液に10N
NaOH（1ml;10mmol）を添加した。30分後、上記ジスル
ホン（2.0g;4.7mmol）のDMF溶液を添加した。混合物を8
0〜85℃で1.5時間加熱した。冷却後、混合物を水で稀釈
し、EtOAcで抽出し、有機抽出物を1N NaOH、1N HCl、
ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真
空下に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーでの
精製により、標記化合物を白色の固体として得た（600m
g）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.86（3H,s）、3.16（3H,s）、
3.40（3H,s）、6.95〜7.40（3H,m）、8.08（2H,d）、8.
16（2H,d）。
例25 ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン ２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（1.0
g;3.13mmol;例５のステップ１の化合物と同様にして製
造）及び５−クロロ−２−ピリジノール（0.41g;3.16mm
ol）をCH3CN（20ml）に加えた混合物にr.t.においてDBU
（1.5ml;10.0mmol）を添加した。混合物を１時間攪拌
し、その後65〜70℃で３時間加熱した。揮発性溶媒を真
空下に除去した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーに掛け、ヘキサン:EtOAc（1:1）で溶離して無
色の油状残留物を得、この残留物をEt2Oで濯いで標記化
合物を白色の粉末として得た（230mg）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.80（6H,s）、3.20（3H,s）、
7.18（1H,d）、7.94（3H,m）、8.06（2H,d）、8.19（1
H,d）。
例26 ３−（２−ピリジルオキシ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシピリジ
ンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.78（6H,s）、3.15（3H,s）、
7.00〜7.20（2H,m）、7.80〜8.20（6H,m）。
例27 ３−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−６−
メチルピリジンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.75（6H,s）、3.14（3H,s）、
6.85（1H,d）、7.00（1H,d）、7.70（1H,t）、7.90（2
H,d）、8.00（2H,d）。
例28 ３−（３−イソキノリンオキシ）−5,5−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン
−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、３−ヒドロキシイソキ
ノリンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.80（6H,s）、3.14（3H,s）、
7.40〜8.10（9H,m）、9.00（1H,s）。
例29 ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェ
ノキシシクロペント−２−エノン ステップ1:1−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−
フェノキシペンタ−1,4−ジオン １−フェノキシブト−３−エン−２−オン（1.0g）
（A.G.Schultz,R.D.Lucci,W.Y.Fu,M.H.Berger,J.Erhard
t及びW.K.Hagmann,J.Amer.Chem.Soc.100,p.2150,197
8）、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（0.62g）及
びトリエチルアミン（0.343ml）を1,4−ジオキサン（20
ml）に加えた混合物に３−ベンジル−５−（２−ヒドロ
キシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド（110m
g）を添加した。100℃で４時間攪拌後、反応混合物をEt
OAcで抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に
蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（20％ EtOAc/ヘキサン）により精製して、140mgの標
記化合物を油として得た。
ステップ2:3−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−
フェノキシシクロペント−２−エノン メタノール（80ml）中のステップ１のジケトン（120m
g）にDBU（0.1ml）を添加した。得られた混合物を60℃
で18時間加熱した。次に、メタノールを蒸発させ、粗な
混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加してから
該混合物をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で脱水し、濾
過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（20％ EtOAc/ヘキサン）により精
製して標記化合物を得た。
ステップ3:3−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−フェノキシシクロペント−２−エノン ジクロロメタン（4.5ml）及びメタノール（2.4ml）に
加えた、ステップ２で得られた化合物（60mg）に水（1m
l）中のOXONE （450mg）を添加し、反応混合物を１時
間攪拌した。混合物に水を添加し、これをジクロロメタ
ンで抽出し、有機層を一つに合わせてMgSO4で脱水し、
濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。シリカゲルクロマ
トグラフィーでの精製によって標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:2.65（2H,t）、3.15（3H,s）、
3.20（2H,t）、7.05〜7.35（5H,m）、8.10（4H,m）。
例30 ２−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−シクロペント−２−エノ
ン ステップ1:3,4−ジフルオロフェノキシメチルビニルケ
トン 3,4−ジフルオロフェノキシ酢酸（5.00g;25.7mmol）
のリチウム塩をDME（20ml）中に懸濁させた懸濁液に臭
化ビニルマグネシウム（38mmol）の1M THF溶液を添加
した。18時間後、得られた透明な溶液を1N HCl（67m
l）上へ注いだ。次に、水性相をEt2Oで抽出した。エー
テル相をH2O、1M K2CO3、次いでH2Oで洗浄した。MgSO4
での脱水及び蒸発後に橙色の油を得、この油をそのまま
次のステップに用いた。
ステップ2:2−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−３−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−シクロペント
−２−エノン 例29に述べた操作を踏襲し、ただし前のステップで得
られた化合物を用いて標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:2.60（2H,t）、3.15（3H,s）、
3.20（2H,t）、6.90（1H,m）、7.15（1H,m）、7.25（1
H,q）、8.10（4H,2d）。
例32 ３−（５−ベンゾチオフェニルオキシ）−5,5−ジメチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−
フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、５−ヒドロキシベンゾ
チオフェンから標記化合物を製造した。
m.p.:150〜152℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.78（6H,s）、3.08（3H,s）、
7.17（1H,dd）、7.32（1H,d）、7.56（1H,d）、7.68（1
H,d）、7.92〜7.99（5H,m）。
例37 5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−5H−フラ
ン−２−オン ２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（318m
g;1mmol）をDMF（5ml）に溶解させて製造したr.t.溶液
に４−ピリドン（380mg;4.0mmol）、次いでDBU（623mg;
4.1mmol）を添加し、混合物を16時間掛けてゆっくりr.
t.に加温し、次いで１〜２時間で60〜70℃に加温した。
混合物をr.t.に冷却し、氷冷稀NH4Cl及びEtOAc上へ注い
だ。有機層を分離し、水性層をEtOAcで更に抽出した。
一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱
水し、溶媒を真空下に除去した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（1/1のアセトン／トルエン）により
精製して標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.8（6H,s）、3.15（3H,s）、
7.05〜7.15（2H,m）、7.9〜8.1（4H,AB）、8.4〜8.5（2
H,m）。
例38 5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−5H−フラ
ン−２−オン ２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（318m
g;1mmol）をDMF（5ml）に溶解させて製造したr.t.溶液
に３−ヒドロキシピリジン（95mg;1mmol）、次いでDBU
（623mg;4.1mmol）を添加し、混合物を16時間掛けてゆ
っくりr.t.に加温し、次いで１〜２時間で60〜70℃に加
温した。混合物をr.t.に冷却し、氷冷稀NH4Cl及びEtOAc
上へ注いだ。有機層を分離し、水性層をEtOAcで更に抽
出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO4で脱水し、溶媒を真空下に除去した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（1/1のアセトン／トルエ
ン）により精製して標記化合物を得た。
C18H17NO5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 60.16;H 4.77;N 3.90 実測値 Ｃ 60.01;H 4.81;N 3.90 例39 ３−（２−メチル−５−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲し、５−ヒドロキシ−２−メ
チルピリジンを用いて標記化合物を製造した。
m.p.:168〜169℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.77（6H,s）、2.41（3H,s）、
3.15（3H,s）、7.14（1H,d）、7.37（1H,dd）、7.93（2
H,d）、8.03（2H,d）、8.25（1H,d）。
例44 ３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェノ
キシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5,
5−ジメチル−5H−フラン−２−オン 例25の操作を踏襲して、２−フルオロ−４−トリフル
オロメチルフェノールから標記化合物を製造した。
m.p.:192〜194℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.78（6H,s）、3.16（3H,s）、
7.49（2H,m）、7.64（1H,d,J＝11.6Hz）、7.95（2H,d,J
＝8.3Hz）、8.05（2H,d,J＝8.5Hz）。
C20H16F4O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 54.06;H 3.63 実測値 Ｃ 54.09;H 3.72 例45 ３−（５−クロロ−２−ピリジルチオ）−5,5−ジメチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−
フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、５−クロロ−２−メル
カプトピリジンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.70（6H,s）、3.20（3H,s）、
7.38（1H,d）、7.72（3H,m）、8.06（2H,d）、8.42（1
H,m）。
例46 ２−（3,5−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−シクロペント−２−エノ
ン 例29に述べた類似プロトコルを用い、ただし１−（3,
5−ジフルオロフェノキシ）ブト−３−エン−２−オン
を用いて標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:2.60（2H,t）、3.15（3H,s）、
3.20（2H,t）、6.60〜6.85（3H,m）、8.10（4H,2d）。
例47 ３−（２−ピリミジンオキシ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシピリミ
ジン塩酸塩から標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.78（6H,s）、3.18（3H,s）、
7.34（1H,t）、7.40（2H,d）、8.06（2H,d）、8.68（2
H,d）。
例48 ３−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン ステップ1:2−ヒドロキシ−３−メチルピリジン ０℃において、H2SO4の10％水溶液（90ml）に２−ア
ミノ−３−メチルピリジン（6.0g;56mmol）を添加し
た。混合物を０℃で30分間攪拌し、NaNO2の4N水溶液（1
3ml）を15分掛けて滴下し加えた。混合物を更に攪拌
し、１時間掛けてr.t.に加温した。その後、NaOHの10N
水溶液を添加することによってpHを６〜７に調節した。
次に、全混合物をCHCl3で抽出し、H2Oで洗浄し、脱水し
（無水MgSO4）、真空下に濃縮した。得られた粗な物質
をET2Oで濯いで、標記化合物（2.5g;42％）を白色の固
体として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:2.02（3H,s）、6.10（1H,m）、
7.30（2H,m）。
ステップ2:3−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）−
5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−5H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−３−
メチルピリジンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.78（6H,s）、2.30（3H,s）、
3.14（3H,s）、7.05（1H,m）、7.65（1H,m）、7.95（3
H,m）、8.02（2H,d）。
例49 ３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−クロロ−５−ヒド
ロキシピリジンから標記化合物を製造した。
m.p.:176〜177℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.79（6H,s）、3.16（3H,s）、
7.70（1H,m）、7.96（2H,d）、8.05（2H,d）、8.33（1
H,d）、8.40（1H,d）。
例51 ３−（３−（1,2,5−チアジアゾリル）オキシ）−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5,5−ジメチ
ル−5H−フラン−２−オン 例25の操作を踏襲して、３−ヒドロキシ−1,2,5−チ
アジアゾールから標記化合物を製造した。
m.p.:127〜129℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.78（6H,s）、3.16（3H,s）、
7.92（2H,d,J＝8.6Hz）、8.06（2H,d,J＝8.6Hz）、8.49
（1H,s）。
C15H14N2O5S2の元素分析： 計算値 Ｃ 49.17;H 3.85;N 7.65 実測値 Ｃ 49.01;H 3.84;N 7.37 例52 ３−（５−イソキノリンオキシ）−5,5−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン
−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、５−ヒドロキシイソキ
ノリンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.80（6H,s）、3.10（3H,s）、
7.38（1H,d）、7.55（1H,t）、7.85（1H,d）、7.95（4
H,m）、8.04（1H,d）、8.58（1H,d）、9.30（1H,s）。
例53 ３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−６−
アミノピリジンから標記化合物を製造した。
m.p.:165〜166℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.74（6H,s）、3.14（3H,s）、
5.52（2H,s,br）、6.17（1H,d）、6.24（1H,d）、7.41
（1H,t）、7.90（2H,d）、8.02（2H,d）。
例54 ３−（３−クロロ−４−フルオロ）フェノキシ−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5,5−ジメチ
ル−5H−フラン−２−オン 例25の操作を踏襲して、３−クロロ−４−フルオロフ
ェノールから標記化合物を製造した。
m.p.:130〜132℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.76（6H,s）、3.14（3H,s）、
7.10（1H,m）、7.24（1H,t,J＝9Hz）、7.30（1H,m）、
7.92（2H,d,J＝8.5Hz）、8.03（2H,d,J＝8.5Hz）。
例55 ３−（６−キノリンオキシ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、６−ヒドロキシキノリ
ンから標記化合物を製造した。
m.p.:171〜172℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.82（6H,s）、3.08（3H,s）、
7.46（1H,m）、7.53〜7.60（3H,m）、7.95〜8.01（5H,
m）、8.23（1H,m）、8.80（1H,m）。
例56 ３−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−５−
ニトロピリジンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.80（6H,s）、3.18（3H,s）、
7.38（1H,d）、7.92（2H,d）、8.05（2H,d）、8.66（1
H,m）、9.05（1H,m）。
例57 ３−（２−チアゾリルチオ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例25に述べた操作を踏襲し、２−メルカプトチアゾー
ルを用いて標記化合物を製造した。
m.p.:174〜176℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.67（6H,s）、3.19（3H,s）、
7.59（1H,d）、7.68（1H,d）、7.74（2H,d）、8.07（2
H,d）。
例58 ３−（３−フルオロ−５−ピリジルオキシ）−5,5−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
5H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲し、５−フルオロ−２−ヒド
ロキシピリジンを用いて標記化合物を製造した。
m.p.:157〜159℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.76（6H,s）、3.16（3H,s）、
7.16（1H,m）、7.74（1H,m）、7.92（2H,d）、8.03（2
H,d）、8.07（1H,m）。
例109a 5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−３−（２−プロポキシ）−5H−フラン−２−オ
ン ステップ1:5,5−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−
オン 例１のステップ３で得られたアルコール（29.5g;122m
mol）をCH3CN（350ml）に溶解させた溶液を０℃に冷却
し、これにピリジン（25ml）及び塩化アセトキシアセチ
ル（25g;183mmol）を添加した。r.t.で７時間経過後、
反応混合物にDBU（31ml）を添加した。80℃で１時間経
過後、追加のDBU（35ml）を添加した。反応混合物を18
時間80℃に維持した。反応混合物をr.t.に冷却した。混
合物を、100mlの濃HClを含有する氷水（2.5l）上へ注い
だ。褐色の固体を回収し、これを熱アセトニトリルに溶
解させ、シリカプラグで濾過した。溶媒を蒸発させ、残
留固体をEtOAcで濯いで標記化合物を得た（21.2g;62
％）。
ステップ2:5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−5H−フラ
ン−２−オン ステップ１のアルコール（18.16g;64.4mmol）をベン
ゼン（350ml）中に懸濁させた懸濁液に過剰量の２−ヨ
ードプロパン（19.3ml）及びAg2CO3（53.3g;1.06mmol）
を添加した。18時間攪拌後、反応混合物を濾過し、濾液
を熱EtOAcで洗浄した。蒸発後に得られた粗な化合物を
フラッシュクロマトグラフィー（35％→40％ EtOAc/ヘ
キサン、後に５％ CH2Cl2添加）により精製して19gの
標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.25（6H,d）、1.70（6H,s）、
3.20（3H,s）、5.20（1H,七重項）、8.05（4H,s）。
例109b 5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−３−（２−プロポキシ）−5H−フラン−２−オ
ン ステップ1:5,5−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−
オン 例１のステップ３で得られたアルコール（14.0g;57.8
mmol）をCH3CN（180ml）に溶解させた溶液を０℃に冷却
し、これにピリジン（10.0ml）及び塩化アセトキシアセ
チル（12.7g;93.0mmol）を添加した。r.t.で７時間経過
後、反応混合物にDBU（15.0ml）を添加した。80℃で１
時間経過後、追加のDBU（20.0ml）を添加した。反応混
合物を18時間80℃に維持した。反応混合物をr.t.に冷却
した。混合物をEtOAc（500ml）及びH2O（500ml）で稀釈
し、6N HClで酸性化した。ブライン（100ml）添加後、
水性相をEtOAcで２回抽出した。有機相を蒸発させて褐
色の残留物を得た。この固体に2:1のCH2Cl2−トルエン
混合物（150ml）を添加した。固体を濾別し、かつCH2Cl
2−トルエンで洗浄して7.0gの標記化合物を得た。
ステップ2:5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−5H−フラ
ン−２−オン ステップ１のアルコール（100mg;0.354mmol）をベン
ゼン（5.0ml）中に懸濁させた懸濁液に過剰量の２−ヨ
ードプロパン（105ml）及びAg2CO3（294mg;1.06mmol）
を添加した。45℃で18時間経過後、反応混合物をセライ
トで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。蒸発後に得られた粗な
化合物をフラッシュクロマトグラフィー（35％→40％
EtOAc）により精製して70mgの標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.25（6H,d）、1.70（6H,s）、
3.20（3H,s）、5.20（1H,七重項）、8.05（4H,s）。
あるいはまた、化合物109は次のように製造し得る。
ステップA1:2−メチル−１−（４−（チオメチル）フェ
ニル）プロパン−１−オン N2下に、500ml容のフラスコに34.5g（259mmol）のAlC
l3及び100mlのODCBを入れた。激しく攪拌したスラリー
を８℃に冷却し、これに塩化イソブチリル（28.6ml;261
mmol）を、温度を10〜15℃に維持しながら30分掛けて添
加した。
塩化イソブチリルの添加は僅かに発熱性であった。
AlCl3/塩化イソブチリル複合体を７℃で30分間熟成さ
せた。反応混合物を有効に冷却し、これにチオアニソー
ル（31.2g）を、内部温度を８〜13℃に維持しながら120
分掛けて添加した。
チオアニソールの添加は非常に発熱性であった。約半
分のチオアニソールの添加後、黄色の沈澱物が大量に生
じた。沈澱は発熱を伴った。反応混合物中にHClガスが
発生するので、流出ガス流は大気中への放出前にNaOH水
溶液で洗気するべきである。
反応混合物を１時間掛けて16℃に加温した。
この時点で、反応混合物は粘稠な黄色のスラリーであ
った。（EtOAc/H2Oで）反応停止させたアリコートのHPL
C分析は反応の完了を示した。
反応混合物を10℃に冷却し、HClの５％水溶液160mlを
45分掛けて添加した。
この添加はきわめて発熱性であり、特に添加初期には
入念な温度監視を要した。
二相混合物を60分間激しく攪拌した。下方に位置する
有機相を分離した。
有機相の定量アッセイは収率98％を示した。
ステップA2:2−ブロモ−２−メチル−１−（４−（チオ
メチル）フェニル）プロパン−１−オン 500ml容のフラスコに、ステップA1で得られた化合物
（246mmol）の溶液を入れた。約10％の臭素（1.3ml;26m
mol）を添加し、反応混合物を、45分後に赤い色が消え
るまで攪拌した。残りのBr2（12ml）を60分掛けて添加
した。
反応は発熱性であり、温度は約32℃に上昇した。
反応混合物からHBrガスが放出されたので、流出ガス
流を大気中への放出前にNaOH水溶液で洗気した。
反応混合物を30℃で２時間熟成させたところ、HPLC分
析が反応の完了を示した。
僅かに過剰なBr2を添加すると、スルフィドの一部が
酸化されてスルホキシドとなった。
160mlのH2Oを添加して反応を停止させ、得られた182.
0mlの有機相をそのまま酸化（次のステップ）に用いた
（アッセイ収率95％）。
ステップA3:2−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン 加熱ジャケット、還流冷却器及び底部バルブを具備し
た500ml容の反応容器に入れた、前のステップで得られ
た化合物のODCB溶液に、Na2WO4（0.45g;1.4mmol）及びA
liquat 336（2.2g;5.4mmol）を3.0mlのH2Oに溶解させ
た溶液をN2下に添加した。不均一な反応混合物を激しく
攪拌しながら35℃に加熱し、約3.0mlのH2O2（30％）を
添加した。
酸化はきわめて発熱性であった。約３分間の誘導期
後、温度は急速に50〜65℃に上昇した。
残りのH2O2（36ml）を１時間掛けて添加した。添加後
のHPLC分析は反応の完了を示した。
反応混合物を80℃に加熱し、下方に位置する有機相を
分離し、１時間掛けて６℃に冷却した。
約50℃において、種晶添加しなくとも生成物が沈澱し
た。
スラリーを濾過し、25.0mlのODCB及び30.0mlのヘキサ
ンで洗浄し、かつ20.0mlの60℃H2Oで３回洗浄した。脱
水後、37.8gの標記化合物（収率97％；チオアニソール
からの総収率91％）を白色の粉末として得た。
ステップA4:イソプロポキシ酢酸 機械的攪拌器、熱電対プローブ及び窒素導入口を具備
した500ml容の容器に200mlのIPA（K.F.220μg/ml）及び
水酸化ナトリウム（6.0g;0.145mol）を入れた。混合物
を、固体の水酸化ナトリウムが溶解するまで還流温度で
加熱した。
３時間還流後に均質な溶液が得られる。
溶液を〜70℃で冷却し、トルエン（15.0ml）を添加し
た。これを、〜100mlの留出物を回収するまで蒸留し
た。IPA/トルエンの混合物（85:15;100ml）を添加し、
〜0.11の液体を蒸留により除去した（繰り返し３回）。
蒸留終了（〜0.41の留出物回収）後、溶液をIPAで稀釈
して、その体積を〜300mlとした。
留出物を、除去された水の量を測定するべくアッセイ
する。除去された水が理論量（IPAのK.F.＋NaOH中での
前記K.F.＋生成1eq.）の75％未満である場合は蒸留を継
続するべきである。次に、溶液を60〜70℃で冷却し、ク
ロロ酢酸ナトリウム（15.9g;0.134mol）を５分掛けて少
しずつ添加した。この添加の間に発熱は観察されない。
混合物を還流温度で３時間加熱し、スラリーの試料を
アッセイ用に採取した。
反応を1H NMRで追跡する。混合物のアリコート（〜
0.2ml）を取り分け、蒸発乾固する。残留物をD2Oに溶解
させて1H NMR測定に供する。出発物質が生成物の３％
未満となった時を反応完了と看做す。
反応混合物を60.0mlの水の添加によって反応停止さ
せ、〜250mlの留出物を回収するまで減圧下に濃縮した
（150〜200mbar;50〜60℃）。追加の水（40.0ml）を添
加し、溶液を、バッチ温度が〜103℃に達するまで常圧
で蒸留した（〜100mlの溶液を残し、〜300mlの溶媒を除
去）。溶液を10〜20℃で冷却し、濃塩酸（12.5ml;0.15m
ol）の添加によって中和した。
酸添加の際に外部からの冷却が必要となる場合が有
る。最終pHは2.3未満、好ましくは〜２とするべきであ
る。
ｔ−ブチルメチルエーテル（80.0ml）を添加した。水
溶液に塩化ナトリウム（〜9.0g）を飽和させ、二相混合
物を10〜15℃で0.5時間攪拌した。層を分離し、水性層
を２×60.0mlのｔ−ブチルメチルエーテルで逆抽出し
た。有機層を一つに合わせ、２×10.0mlの塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液で洗浄した。
第二のブライン洗液のpHは2.5を上回るべきである。
有機溶液を４Åモレキュラーシーブ（10.0g）で14時
間脱水し、濾過した。前記モレキュラーシーブを３×1
5.0mlのｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。ｔ−ブ
チルメチルエーテルを減圧下に除去した（〜200mbar;45
〜50℃）。イソプロポキシ酢酸を、僅かに黄色の液体と
して得た。
収量:11.8g（収率75％）。
ステップA5:2−（イソプロポキシ）酢酸２−メチル−１
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１
−オン−２−イルエステル 100ml容のフラスコに、乾燥エタノール（45.0ml;K.F.
＜100μg/ml）、イソプロポキシ酢酸（2.32g）、ジイソ
プロピルエチルアミン（4.85ml）及びブロモスルホン
（ステップA3;5.0g）を順に入れた。混合物を、ブロモ
スルホンが検出されなくなるまで加熱還流させる（HPL
C;反応時間12〜14時間）。
ブロモスルホンが生成物の0.05A％未満となったら、
反応が完了したと看做す。
反応完了後、溶液を42℃で冷却し、この溶液に種晶を
添加した。直ちに晶出が始まり、混合物を１℃に冷却し
て１時間熟成させた。生成したエステルを濾別し、エタ
ノールで洗浄した（０℃；洗液5.0ml）。真空炉内で乾
燥後、白色結晶質の標記化合物が得られ、これをそのま
ま次のステップに用いた。
収量:4.15g。
ステップA6:5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−5H−フラ
ン−２−オン 1l容のフラスコに、乾燥アセトニトリル（320ml;K.F.
＜100μg/ml）、トリフルオロ酢酸イソプロピル（30.1
g;0.193mol）及びDBU（36.70g;0.24mol）を順に入れ
た。溶液を〜20℃で15分間攪拌し、ステップA5で得られ
たエステル（55.0g;0.161mol）を添加した。溶液を窒素
下に還流温度で加熱し、反応の進行をHPLCで追跡した。
中間体ピークが生成物の0.2A％未満となったら、反応
が完了したと看做す。
反応完了後、溶液を〜40℃で冷却し、濾過した（１μ
in.−ラインカプセル）。次に溶液を、〜0.20lの留出物
を回収するまで減圧下に40〜50℃で濃縮した。〜45℃に
おいて水（350ml）をゆっくり添加した。〜130mlの水を
添加したところで溶液が曇り（40〜45℃）、この溶液に
標記化合物の結晶〜0.02gを種晶として添加した。混合
物を30分間熟成させ、残りの水を添加した。混合物を〜
20℃で６時間熟成させ、その後濾過した。ケークを２×
65mlの1:4のMeCH/水及び３×65mlの水で洗浄した。生成
した標記化合物を風乾し、かつ真空乾燥（35℃;200mba
r）した。
収量：〜48.0g（収率92％）。
例110 ３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−5,5−ジメチル−5
H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、３−トリフルオロメチ
ルフェノールから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.79（6H,s）、3.14（3H,s）、
7.41（3H,m）、7.55（1H,m）、7.95（2H,dd,J＝２及び
6.6Hz）、8.03（2H,dd,J＝２及び6.7Hz）。
C20H17F3O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 56.34;H 4.02 実測値 Ｃ 56.21;H 4.01 例111 5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−5H−フ
ラン−２−オン ステップ1:5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−２−オキソ−2,5−ジヒドロフラン
−３−カルボン酸エチルエステル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（2.87g;11.8
mmol）と、マロン酸水素エチル（2.02g;15.3mmol）と、
CMC（6.51g;15.4mmol）と、DMAP（0.35g;2.8mmol）との
混合物を100mlのCH2Cl2に溶解させた。混合物を室温で1
4時間攪拌し、その後DBU（4ml;27mmol）を添加し、１時
間攪拌してからCH2Cl2と1M HClとに分配した。有機層
をブラインで洗浄し、木綿で濾過し、蒸発させた。フラ
ッシュクロマトグラフィー（90％エーテル／ヘキサン）
での精製によって2.50gの標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:8.09（2H,m）、7.68（2H,m）、
4.05（2H,q）、3.16（3H,s）、1.58（6H,s）、0.96（3
H,t）。
ステップ2:5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−３−（ピペリジン−１−カルボニ
ル）−5H−フラン−２−オン ピペリジン（284mg;3.33mmol）をCH2Cl2（5ml）に溶
解させて製造した室温の溶液にトリメチルアルミニウム
（2Mヘキサン溶液;1.7ml;3.4mmol）を添加した。15分
後、ステップ１で得られた生成物（310mg;0.92mmol）を
一度に添加し、混合物を20時間加熱還流させた。得られ
た溶液を冷却し、1M HCl中へ注いだ（ガス発生）。有
機層をブラインで洗浄し、木綿で濾過し、蒸発させた。
フラッシュクロマトグラフィー（80％ EtOAc/ヘキサ
ン）での精製によって175mgの標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:8.08（2H,m）、7.80（2H,m）、
3.49（2H,m）、3.35（2H,m）、3.17（3H,s）、1.65（6
H,s）、1.55（2H,m）、1.40（4H,m）。
例112 5,5−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オ
ン ステップ1:5,5−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン
−２−オン 例109のステップ１のアルコール（300mg;1.06mmol）
をベンゼン（20.0ml）中に懸濁させた懸濁液に２−ヨー
ドブタン（300μｌ）及びAg2CO3（400mg;3.27mmol）を
添加した。45℃で４時間経過後、反応混合物をセライト
で濾過し、CH2Cl2で洗浄した。蒸発後、得られた粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の35％
EtOAc）により精製して、150mgの標記化合物を白色の
固体として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.09（3H,t）、1.20（3H,d）、
1.65（6H,s）、3.20（3H,s）、5.00（1H,m）、8.00（4
H,s）。
例113 5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−３−（３−ペントキシ）−5H−フラン−２−オ
ン ステップ1:ペンチル−３−オキシ酢酸 ３−ペンタノール（17.6g;200mmol）をベンゼン（200
ml）に溶解させた溶液にNaH（6.0g;400mmol）を添加し
た。r.t.で１時間経過後、得られた混合物にクロロ酢酸
ナトリウム塩（25.6g;200mmol）を添加した。還流温度
で２時間経過後、反応混合物をH2O中へ注ぎ、HClで酸性
化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で脱水し、ケ
イ酸で濾過した（ヘキサン中の30％ EtOAc）。溶媒蒸
発後、標記化合物を蒸留によって精製した（5.0g）。
ステップ2:ペンチル−３−オキシ酢酸２−メチル−１−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−
オン−イルエステル 例１のステップ３に述べたものと類似のプロトコルを
用いて標識化合物を得た。
ステップ3:5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−３−（３−ペンチルキシ）−5H−フ
ラン−２−オン ステップ２のエステル（500mg;1.35mmol）をDMF（2.5
ml）に溶解させた溶液にNaH（50mg;1.6mmol）を添加し
た。反応混合物を穏やかに加熱すると、混合物は橙色と
なった。標準的な後処理抽出操作（EtOAc）後に得られ
た粗な混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中の35％ EtOAc）により精製し、Et2O/ヘキサン中に
加えての濾過によって115mgの標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.85（6H,t）、1.60（4H,m）、
1.65（6H,s）、3.20（3H,s）、4.90（1H,五重項）、8.0
5（4H,s）。
例115 ２−（５−クロロ−２−ピリジンオキシ）−３−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−シクロペント−２−
エノン 例29に述べた類似プロトコルを用い、ただし１−（５
−クロロピリジル−２−オキシ）ブト−３−エン−２−
オンを用いて標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:2.50（2H,t）、2.80（3H,s）、
3.10（2H,t）、7.10（1H,d）、7.30（2H,d）、7.80（2
H,d）、7.85（1H,dd）、8.05（1H,d）。
例116 ３−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−４−
メチルピリジンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.76（6H,s）、2.36（3H,s）、
3.15（3H,s）、6.90（1H,s）、6.98（1H,d）、7.89（2
H,d）、7.98（1H,d）、8.02（2H,d）。
例117 （5R）−３−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−５−エ
チル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−5H−フラン−２−オン ステップ1:2−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｒ）−エチ
ル−４−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチル
チオ）フェニル）−1,3−ジオキソラン−４−オン ４−ブロモチオアニソール（27.3g;134mmol）を300ml
の無水THFに溶解させて製造した−72℃の溶液にｎ−BuL
iの2.5Mヘキサン溶液（54ml;135mmol）を、内部温度を
−55℃より低く維持するような速度で添加し、混合物を
−72℃で１時間攪拌した。２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５
−（Ｒ）−エチル−５−メチル−1,3−ジオキソラン−
４−オン（Tetrohedron 40,p.1313,1984;16.8g;90mmo
l）を50mlのTHFに溶解させた溶液を滴下し加え、混合物
を−72℃で15分間攪拌した。次に、酢酸（13ml）をゆっ
くり添加し、混合物を−72℃で更に10分間攪拌した。反
応混合物を−72℃においてNH4OAcの25％水溶液で反応停
止させ、r.t.に加温した。標記化合物が生成し、これを
ｉ−PrOAc中に抽出し、Na2SO4で脱水し、かつ2.5及び５
％ EtOAc/ヘキサンを用いるシリカ上でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、22.4g（80％）の白
色の固体を得た。1 H NMR（CDCl3;二つのジアステレオ異性体の1.8:1混合
物）δ:0.58、1.52、1.68及び2.05（2H,m）、0.70及び
1.36（3H,2s）、0.73及び0.98（3H,2t）、1.00（9H,2
s）、2.47（3H,2s）、2.47及び2.57（1H,2s,）Ｈ）、4.
80及び5.00（1H,2s）、7.20（2H,2d）、7.45（2H,2
d）。
ステップ2:2−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（４−（メチルチオ）フェニル）−１−ブタノン ステップ１の生成物（32.0g;103mmol）と、ｐ−トル
エンスルホン酸（900mg）と、35mlの水との混合物を１
時間加熱還流させた。標記化合物が生成し、これを200m
lのEtOAc中に抽出し、得られた溶液をそのまま次のステ
ップに用いた。
ステップ3:2−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ブタノン
−１−オン ステップ２の生成物を200mlのEtOAcに加えたものを氷
浴中に置き（反応混合物の温度を25℃より低く維持する
ため）、これに100mlのｔ−BuOH、2.3gのAliquat 336
、及び73.1gのOXONE （KHSO5;238mmol）を450mlの水
に溶解させた溶液を添加し、混合物をr.t.で一晩攪拌し
た。次に、混合物を10N NaOHで中和した。標記化合物
が生成し、これをｉ−PrOAc中に抽出し、Na2SO4で脱水
し、かつ20及び40％ EtOAc/トルエンを用いるシリカ上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して23.8
gの無色の油を得た。キラルシフト試薬のEu（hfc）３を
用いるNMR実験によれば、エナンチオマー過剰率は94％
を越えた。
［α］D 25:−11.2゜（ｃ＝0.8;CHCl3）。1 H NMR（CDCl3）δ:0.87（3H,t）、1.57（3H,s）、1.9
3（2H,4m）、3.07（3H,s）、3.53（1H,s）、8.00（2H,
d）、8.13（2H,d）。
ステップ4:（5R）−３−（3,4−ジフルオロフェノキ
シ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、3,4−ジ
フルオロフェノキシ酢酸及び（2R）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−ブタン−１−オンから標記化合物を製造した。
［α］D:＋9.4゜（ｃ＝0.9;アセトン）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.95（3H,t）、1.80（3H,s）、
2.12（2H,q）、3.18（3H,s）、6.95（1H,m）、7.14（1
H,m）、7.30（1H,m）、7.95（2H,d）、8.06（2H,d）。
例118 （5R）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−エチル−
５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−5H−フラン−２−オン 例117に述べた操作を踏襲して、４−クロロフェノキ
シ酢酸及び（2R）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−ブタン−１−
オンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.93（3H,t）、1.78（3H,s）、
2.12（2H,q）、3.15（3H,s）、7.11（2H,d）、7.35（2
H,d）、7.92（2H,d）、8.03（2H,d）。
例119 ３−（２−メチル−３−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、３−ヒドロキシ−２−
メチルピリジンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.77（6H,s）、2.48（3H,s）、
3.14（3H,s）、7.08（1H,m）、7.33（1H,d）、7.93（2
H,d）、8.02（2H,d）、8.16（1H,m）。
例120 ３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）
−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−5H−フラン−２−オン ３−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン（例
109のステップ1;1.5g;5.3mmol）、２−クロロ−４−メ
チル−５−ニトロピリジン（1.0g;5.8mmol）及び粉末状
KOH（300mg;5.4mmol）をDMF（20ml）に加えた混合物を1
00℃で12時間加熱した。r.t.に冷却後、混合物をH2Oで
稀釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗
浄し、脱水し（無水MgSO4）、真空下に濃縮した。残留
物をEtOHで濯いで、標記化合物を淡黄色の固体として得
た（1.7g;77％）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.80（6H,s）、2.68（3H,s）、
3.16（3H,s）、7.20（1H,s）、7.90（2H,d）、8.05（2
H,d）、8.85（1H,s）。
例121 ３−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）
−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−5H−フラン−２−オン ステップ1:3−（５−アミノ−４−メチル−２−ピリジ
ルオキシ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン ３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジルオキ
シ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−5H−フラン−２−オン（1.4g;3.3mmo
l）、鉄粉末（1.5g;27mmol）及びNH4Cl（150mg）をEtOH
の67％水溶液（45ml）に加えた混合物を１時間還流させ
た。熱い混合物をセライトで濾過した。揮発性溶媒を真
空下に蒸発させた。残留物を水中に懸濁させ、濾別し、
かつ真空乾燥して、標記化合物を褐色の粉末として得た
（1.2g;94％）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.72（6H,s）、2.20（3H,s）、
3.15（3H,s）、4.42（2H,br ｓ）、6.75（1H,s）、7.5
0（1H,s）、7.90（2H,d）、8.00（2H,d）。
ステップ2:3−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジ
ルオキシ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン ０℃において、３−（５−アミノ−４−メチル−２−
ピリジルオキシ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン（60
0mg;1.6mmol）をHClの6M水溶液（3ml）中に懸濁させた
懸濁液にNaNO2の4M水溶液（450ml;1.8mmol）を滴下し加
えた。透明な溶液が得られ、その後沈澱物が生じた。30
分間攪拌後、ジアゾ化混合物を、CuCl（300mg;3.0mmo
l）を濃HCl（2ml）に溶解させて製造した０℃の溶液に
添加し、これを10分間70〜80℃に加熱し、r.t.に冷却
し、H2Oで稀釈し、真空乾燥した。EtOH−アセトンから
の再結晶化によって、標記化合物を淡黄色の固体として
得た（360mg;57％）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.76（6H,s）、2.40（3H,s）、
3.16（3H,s）、7.10（1H,s）、7.90（2H,d）、8.05（2
H,d）、8.10（1H,s）。
例122 ３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジルオキ
シ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−5H−フラン−２−オン ０℃において、３−（５−アミノ−４−メチル−２−
ピリジルオキシ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン（例
121のステップ1;650mg;1.68mmol）をHClの6M水溶液（4m
l）中に懸濁させた懸濁液にNaNO2の4M水溶液（450ml;1.
8mmol）を滴下し加えた。０℃で30分間攪拌後、HPF6の6
0％水溶液（2ml）を添加し、混合物を更に30分間攪拌し
た。沈澱物を回収し、H2Oで洗浄し、かつ真空乾燥して8
50mgのジアゾニウム塩を得た。
次に、上記ジアゾニウム塩を、この化合物が分解し始
めるまでプロパン炎（torch）で加熱した。暗褐色の残
留物をアセトンに溶解させ、かつヘキサン:EtOAc（2:
3）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
掛けて、標記化合物を淡黄色の固体として得た（100mg;
17％）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.72（6H,s）、2.34（3H,s）、
3.16（3H,s）、7.02（1H,m）、7.90（2H,d）、7.94（1
H,s）、8.02（2H,d）。
例123 ３−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン ステップ1:3−（３−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−
5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−5H−フラン−２−オン ３−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン（1.
5g;5.3mmol）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（1.0
g;6.3mmol）及び粉末状KOH（320mg;5.7mmol）をDMF（20
ml）に加えた混合物を100℃で12時間加熱した。r.t.に
冷却後、混合物をH2Oで稀釈し、EtOAcで抽出した。EtOA
c抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（無水MgSO4）、真
空下に濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー
及びヘキサン:EtOAc（1:1）での溶離によって固体残留
物を得た。この残留物をEtOAcで濯いで1.6g（73％）の
標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.82（6H,s）、3.18（3H,s）、
7.50（1H,m）、8.00（4H,m）、8.50（1H,m）、8.60（1
H,d）。
ステップ2:3−（３−アミノ−２−ピリジルオキシ）−
5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−5H−フラン−２−オン ３−（４−メチル−４−ニトロ−２−ピリジルオキ
シ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−5H−フラン−２−オン（1.5g;3.7mmo
l）、鉄粉末（1.5g;27mmol）及びNH4Cl（150mg）をEtOH
の67％水溶液（45ml）に加えた混合物を１時間還流させ
た。熱い混合物をセライトで濾過した。揮発性溶媒を真
空下に蒸発させた。残留物を水中に懸濁させ、濾別し、
かつ真空乾燥して、標記化合物を褐色の粉末として得た
（1.4g;定量的収量）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.76（6H,s）、3.18（3H,s）、
4.88（2H,br ｓ）、6.86（1H,m）、7.10（1H,m）、7.3
5（1H,m）、7.98（4H,m）。
ステップ3:3−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）−
5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−5H−フラン−２−オン ０℃において、３−（３−アミノ−２−ピリジルオキ
シ）−5,5−ジメチル−５−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−5H−フラン−２−オン（700mg;1.7mmo
l）をHClの6M水溶液（3ml）中に懸濁させた懸濁液にNaN
O2の4M水溶液（500ml;2.0mmol）を滴下し加えた。30分
間攪拌後、得られたジアゾ化混合物を、CuCl（400mg;4.
0mmol）を濃HCl（2ml）に溶解させて製造した０℃の溶
液に添加し、これを10分間70〜80℃に加熱し、r.t.に冷
却し、H2Oで稀釈し、EtOAcで抽出した。シリカゲル上で
のクロマトグラフィー及びヘキサン:EtOAc（1:1）での
溶離によって固体残留物を得た（100mg）。EtOAcからの
再結晶化によって純粋な標記化合物を得た（90mg;13
％）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.80（6H,s）、3.16（3H,s）、
7.20（1H,m）、7.94（2H,d）、7.98（1H,m）、8.05（2
H,d）、8.10（1H,m）。
例124 ３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−プロピル
−5H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−２−
メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
１−ペンタノン及び４−フルオロフェノールから標記化
合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.94（3H,t）、1.38（2H,m）、
1.78（3H,s）、2.05（2H,m）、3.14（3H,s）、7.08（4
H,m）、7.92（2H,d）、8.02（2H,d）。
例125 ３−（ジエチルアミノ）−5,5−ジメチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オ
ン ステップ1:2−（ジエチルアミノ）酢酸２−メチル−１
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１
−オン−２−イルエステル ２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエス
テル（2.00g;6.27mmol）をアセトニトリル（10ml）に溶
解させて製造した室温の溶液にジエチルアミン（1.62m
l;15.7mmol）を添加した。得られた溶液を16時間60℃に
加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン
と水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄
し、木綿で濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（80％EtOAc/ヘキサン）での精
製によって1.70gの標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.85（6H,t）、1.70（6H,s）、
2.37（4H,q）、3.15（3H,s）、3.27（2H,s）、8.00〜8.
07（2H,m）、8.15〜8.22（2H,m）。
ステップ2:3−（ジエチルアミノ）−5,5−ジメチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン
−２−オン 60％分散液状の水素化ナトリウム（0.478g;11.96mmo
l）をヘキサンで洗浄し、DMF（5ml）中に懸濁させた。
この懸濁液を、２−（ジエチルアミノ）酢酸２−メチル
−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン
−１−オン−２−イルエステル（1.70g;4.78mmol）をDM
F（20ml）に溶解させて製造した０℃の溶液に添加し
た。得られた混合物を15分間r.t.に加温した。混合物を
酢酸エチルで稀釈し、水で反応停止させた。有機層をブ
ラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮乾固した。残留
物をエーテル／ヘキサンで濯いで精製し、これを濾別し
て500mgの結晶質固体を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.95（6H,t）、1.45（6H,s）、
3.07（4H,q）、3.17（3H,s）、7.65〜7.70（2H,m）、7.
97〜8.05（2H,m）。
例127 5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−３−（3,5−ジクロロ−ピリジン−２−イルオ
キシ）−5H−フラン−２−オン ２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（例2
5;954mg;3mmol）をアセトニトリル（15ml）に溶解させ
て製造したr.t.溶液に3,5−ジクロロ−２−ピリドン（6
56mg;4.0mmol）、次いでDBU（2.28g;15mmol）を添加
し、混合物をゆっくり加温して２時間穏やかに還流させ
た。混合物を25℃に冷却し、揮発性物質を真空下に除去
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（1/1のE
tOAc/ヘキサン、次いで100％ EtOAc）で精製して標記
化合物を得た。
C18H15Cl2NO5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 50.48;H 3.53;N 3.27 実測値 Ｃ 50.53;H 3.49;N 3.21 例128 （5R）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−エチル−
５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−5H−フラン−２−オン 例117に述べた操作を踏襲して、４−ブロモフェノキ
シ酢酸及び（2R）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−オ
ンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.93（3H,t）、1.78（3H,s）、
2.12（2H,q）、3.15（3H,s）、7.05（2H,d）、7.50（2
H,d）、7.94（2H,d）、8.05（2H,d）。
例129 （5R）−３−（４−メトキシフェノキシ）−５−エチル
−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−5H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、（2R）−２−クロロア
セトキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）ブタン−１−オン（例５のステップ１の
化合物と同様にして製造）及び４−メトキシフェノール
から標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.92（3H,t）、1.75（3H,s）、
2.08（2H,q）、3.14（3H,s）、3.74（3H,s）、6.83（2
H,d）、6.97（2H,d）、7.89（2H,d）、7.99（2H,d）。
例130 （5R）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５
−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−５−（2,2,2−トリフルオロエチル）−5H−フラン−
２−オン ステップ1:2−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｒ）−メチ
ル−５−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1,3−ジオキ
ソラン−４−オン −72℃においてリチウムジイソプロピルアミド溶液
（０℃においてジイソプロピルアミド13ml及びｎ−BuLi
の1.6Mヘキサン溶液54mlを200mlの無水THFに加えて製
造）に２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｓ）−メチル−
1,3−ジオキソラン−４−オン（Tetrahedron 40,p.131
3,1984;12.95g;81.9mmol）を、内部温度を−60℃より低
く維持するような速度でゆっくり添加し、得られた混合
物を−72℃で１時間熟成させた。1,1,1−トリフルオロ
−２−ヨードエタン（25g;119mmol）を素早く添加し、
反応温度を−45℃に高め、混合物を−72℃で45分間熟成
させ、その後20分掛けて−20℃に加温した。次に、NH4C
lの飽和水溶液を添加し、生成物をｉ−PrOAc中に抽出
し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、かつ減圧下に蒸留して7.
51gの褐色の油を得た。
b.p.:90℃（20mmHg）。1 H NMR（CDCl3;ジアステレオ異性体の3.2:1混合物）
δ:0.97（9H,2s）、1.50及び1.54（3H,2s）、2.59（2H,
m）、5.22（1H,2d）。
ステップ2:2−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−4,4,4−トリ
フルオロ−１−ブタノン 例117のステップ１〜３の操作を用いて、本例のステ
ップ１の生成物を標記化合物に変換した。1 H NMR（CDCl3）δ:1.68（3H,s）、2.72（1H,m）、2.9
8（1H,m）、3.08（3H,s）、3.35（1H,br s,OH）、8.03
（2H,d）、8.14（1H,d）。
ステップ3:（2R）−２−クロロアセトキシ−２−メチル
−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−4,4,4
−トリフルオロ−ブタン−１−オン （2R）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−4,4,4−トリフルオ
ロ−１−ブタノン（5.2g;16.8mmol）、クロロ酢酸（2.0
g;21mmol）、CMC（9.5g;22mmol）及びDMAP（100mg）をC
H2Cl2（50ml）に加えた混合物をr.t.で２時間攪拌し
た。TLCがエステル化の完了を示した。混合物をH2O（２
回）で洗浄し、脱水し（無水MgSO4）、真空下に濃縮し
た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサ
ン:EtOAc（1:1）での溶離によって、6.0g（92％）の標
記化合物を油として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.98（3H,s）、3.18（3H,s）、
3.28（2H,m）、4.35（2H,m）、8.08（2H,d）、8.28（2
H,d）。
ステップ4:（5R）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオ
キシ）−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−５−（2,2,2−トリフルオロエチル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、（2R）−２−クロロア
セトキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−１−
オン及び５−クロロ−２−ピリジノールから標記化合物
を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.94（3H,s）、3.16（3H,s）、
3.24（2H,q）、7.20（1H,d）、7.95（1H,m）、7.98（2
H,d）、8.04（2H,d）、8.16（1H,m）。
例133 ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−プ
ロピル−5H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−クロロアセトキシ
−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−ペンタノン（例１のステップ１〜３を経て得
られた化合物と同様にして製造）及び５−クロロ−２−
ピリジノールから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.93（3H,t）、1.42（2H,m）、
1.76（3H,s）、2.05（2H,m）、3.15（3H,s）、7.16（1
H,d）、7.90（3H,m）、8.02（2H,d）、8.16（1H,m）。
例134 ３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−5,5−ジメチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−
フラン−２−オン ステップ1:（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸 ０℃において、NaH（油中に80％;15.7g;523mmol）をT
HF（180ml）中に懸濁させた懸濁液にブロモ酢酸（28.0
g;203mmol）及びα−メチルシクロプロパンメタノール
（10.0g;116mmol）を添加した。得られた混合物を70℃
で攪拌した。18時間後、反応混合物を冷H2O上へ注ぎ、H
2O相をEt2Oで１回抽出した。水相をHClで酸性化し、Et2
Oで２回抽出した。エーテルをMgSO4で脱水し、濾過し、
減圧下に蒸発させた。得られた粗な油をフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の40％ EtOAcからヘキサ
ン中の40％ EtOAc＋AcOHへ）により精製して5.0gの標
記化合物を得た。
ステップ2:2−（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸
２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）プロパン−１−オン−２−イルエステル （１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸（本例のステ
ップ1;1.0g;6.90mmol）、２−ヒドロキシ−２−メチル
−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン
−１−オン（例１のステップ3;1.37g;5.76mmol）、CMC
（8.90g;20.8mmol）及びDMAP（100mg;0.820mmol）をCH2
Cl2（100ml）に加えた混合物をr.t.で18時間放置した。
得られた混合物をNH4OAc（20％）とCH2Cl2とに分配し
た。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発さ
せた。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン中の35％ EtOAc）により精製して590mgの標
記化合物を得た。
ステップ3:3−（１−シクロプロピル−エトキシ）−5,5
−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−5H−フラン−２−オン ２−（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸２−メチ
ル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパ
ン−１−オン−２−イルエステル（本例のステップ2;59
0mg;1.60mmol）をCH3CN（20ml）に溶解させた溶液にト
リフルオロ酢酸イソプロピル（294ml;2.07mmol）及びDB
U（782mg;5.14mmol）を添加した。70℃で18時間経過
後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、かつフラッシュク
ロマトグラフィー（トルエン中の30％ EtOAc）により
精製して270mgの標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.20〜0.50（5H,m）、0.90（1
H,m）、1.35（3H,d）、1.65（6H,s）、3.20（3H,s）、
4.35（1H,五重項）、8.10（4H,m）。
例136 ５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−３−（２−プロポキシ）−５−（2,2,2−トリフ
ルオロエチル）−5H−フラン−２−オン 例109に述べた操作を踏襲し、２−ヒドロキシ−２−
メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−トリフルオロブタン−１−オンを用いて標記化合物
を得た。
ステップ2:3−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−トリフル
オロエチル）−5H−フラン−２−オン1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.30（6H,2d）、1.80（3H,
s）、3.15（3H,s）、3.15〜3.40（2H,m）、5.30（1H,五
重項）、8.10（4H,m）。
例140 ５（Ｒ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−
5H−フラン−２−オン 例117のステップ３の化合物から例109のステップ１の
操作に従って製造した（5R）−５−エチル−３−ヒドロ
キシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−5H−フラン−２−オンを用いて標記化合物
を、例109のステップ２に述べたようにして製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.80（6H,2d）、1.60（3H,
s）、2.00（2H,m）、3.15（3H,s）、5.20（1H,五重
項）、8.00（4H,s）。
例141 5,5−ジメチル−３−（2,2−ジメチルプロピルオキシ）
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フ
ラン−２−オン 5,5−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン（例
109のステップ1;500mg;1.77mmol）をDMF（6ml）に加え
た混合物にNaH（65mg;1.2eq.）及びヨウ化ネオペンチル
（585μｌ）を添加した。70℃で18時間経過後、反応混
合物をEtOAcで稀釈した。混合物をH2Oで洗浄し、有機相
を分離し、MgSO4で脱水し、減圧下に蒸発させた。得ら
れた油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
かつEt2Oを用いて沈澱させ、標記化合物（124mg）を白
色の固体として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.95（9H,s）、1.65（6H,s）、
3.15（3H,s）、4.00（2H,s）、8.00（4H,m）。
例143 ５（Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５
−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−5H−フラン−２−オン ステップ1:（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸２
（Ｒ）−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）ブタン−１−オン−２−イルエステル （１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸及び例117の
ステップ３で得られた２（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブ
タン−１−オンを用いて標記化合物を、例134のステッ
プ２に述べたようにして製造した。
ステップ2:5（Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−エト
キシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例134のステップ３に述べたようにして標記化合物を
製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.1〜0.4（4H,m）、0.75（2H,
m）、1.00（1H,m）、1.40（3H,dd）、1.70（3H,s）、2.
05（2H,m）、3.20（3H,s）、4.50（1H,m）、8.05（4H,
m）。
例144 ５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−
5H−フラン−２−オン ステップ1:（±）２−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−プロプ−２−エン−１−オール ４−ブロモチオアニソール（51g）をTHF（600ml）に
溶解させた溶液を−72℃に冷却し、これにｎ−BuLiの溶
液（2.4Mヘキサン溶液;120ml）を30分掛けて滴下し加え
た。混合物を−78℃で２時間攪拌し、その後メタクロレ
イン（20.3g）をTHF（50ml）に溶解させた溶液を５分掛
けて添加した。反応混合物を20分掛けて−20℃に加温
し、その後NH4Clの飽和溶液（200ml）及びH2O（200ml）
で反応停止させた。生成物を500mlの1:1のヘキサン/EtO
Acで抽出し、MgSO4で脱水した。抽出物を濾過し、かつ
濃縮して、標記化合物を黄色の油として得た（55g）。
ステップ2:（±）２−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−プロプ−２−エン−１−オール ステップ１で得られた生成物（55g;未精製）をMeOH
（1l）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、これにOXONE
（700mlのH2O中に190g）の溶液を２時間掛けて添加し
た。その後、混合物を５℃で３時間攪拌してから濾過し
た。濾液を濃縮してMeOHを除去し、残った水性混合物を
1lの2:1のEtOAc/ヘキサンで抽出した。抽出物をMgSO4で
脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、3:2のヘキサン/
EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製して、標記化合物（22g）を無色の油として得た。
ステップ3:（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−プロプ−２−エン−１−オール 乾燥４Åモレキュラーシーブ（20g）及びTi（O2Pr）
４（24.8ml）をCH2Cl2（1l）に加えた溶液を−25℃に冷
却し、これに（＋）−ジイソプロピルタルトレート（2
2.4ml）を滴下し加えた。−25℃で30分間攪拌後、
（±）２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−プロプ−２−エン−１−オール（21g）を500
mlのCH2Cl2に溶解させた溶液、次いでｔ−ブチルヒドロ
ペルオキシドの溶液（5Mデカン溶液;20ml）を滴下し加
えた。反応混合物を−25℃で５時間攪拌し、その後酒石
酸の10％水溶液500mlで反応停止させた。１時間攪拌
後、CH2Cl2層を分離し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残
留物を、まず3:1のヘキサン/EtOAc、次いで1:2のヘキサ
ン/EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して、標記化合物を白色の固体として得た（9
g）。
ステップ4:（Ｒ）−（２−メチルオキシラン−２−イ
ル）−（４−メタンスルホニルフェニル）−メタノール 本例のステップ３に述べた操作を踏襲し、15gの４Å
モレキュラーシーブと、500mlのCH2Cl2と、12.4mlのTi
（OiPr）４と、11.2mlの（−）−ジイソプロピルタルト
レートと、tBuOOHの5Mデカン溶液20mlと、上記ステップ
３で得られた生成物9.8gとを用いて標記化合物（7.6g;
白色の固体）を得た。
ステップ5:（Ｒ）−［（１−エトキシ−エトキシ）−
（４−メタンスルホニルフェニル）−メチル］−２−メ
チルオキシラン ステップ４で得られた生成物（7.2g）及びエチルビニ
ルエーテル（50ml）を200mlのCH2Cl2に加えた溶液を０
℃に冷却し、これに50mgの樟脳スルホン酸を添加した。
反応混合物をr.t.で20分間攪拌し、その後1mlのEt3Nで
処理し、かつ濃縮して粗な標記化合物を得た（9g）。
ステップ6:（R,S）−１−（１−エトキシ−エトキシ）
−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−ブタン−２−オール CuI（20g）をEtO（450ml）中に懸濁させた懸濁液を−
40℃に冷却し、これにMeLiの溶液（1.4M Et2O溶液;150
ml）を滴下し加えた。−40℃で20分間攪拌後、ステップ
５で得られた粗生成物（9g）を50mlのEt2Oに溶解させた
溶液を添加した。反応混合物を−40℃で30分間攪拌し、
その後20mlのMeOH及び300mlのNH4Cl飽和溶液で反応停止
させた。r.t.で１時間攪拌しながら、混合物に空気を通
気した。得られた混合物を400mlのEt2Oで抽出し、Et2O
抽出物をMgSO4で脱水し、かつ濃縮して粗な標記化合物
（10g）を得、これを更に精製することなく次のステッ
プに用いた。
ステップ7:（R,S）−２−メチル−１−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−ブタン−1,2−ジオール ステップ６で得られた粗生成物（10g）を200mlのTH
F、50mlのAcOH及び50mlのH2Oに溶解させた溶液を50℃で
15時間加熱した。その後、混合物を濃縮して粗な標記化
合物（7g）を得、これを更に精製することなく次のステ
ップに用いた。
ステップ8:（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−ブタン−１−
オン ステップ７で得られた粗生成物（7g）及び（Bu3Sn）2
O（30ml）を150mlのCH2Cl2に加えた溶液を10℃に冷却
し、これにBr2（30mlのCH2Cl2中に9.3g）の溶液を添加
した。r.t.で30分間攪拌後、混合物をKFの溶液（3N;500
ml）及び500mlのEt2Oで稀釈した。生じた固体を濾過に
よって除去し、濾液を分離した。有機層をMgSO4で脱水
し、濃縮した。残留物を、1:1のヘキサン/EtOAcで溶離
するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5g
の標記化合物を黄色の油として得た。1 H NMR（アセトン−d6）δ:8.31（2H,d）、8.00（2H,
d）、4.67（1H,s）、3.18（3H,s）、2.00（1H,m）、1.3
0（1H,m）、1.50（3H,s）、0.90（3H,t）。
ステップ9:5（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プ
ロポキシ）−5H−フラン−２−オン ２−プロポキシ酢酸及び２（Ｓ）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−ブタン−１−オンを用いて標記化合物を、例１の
ステップ４に述べたようにして製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.80（3H,t）、1.30（6H,t）、
1.70（3H,s）、2.10（2H,m）、3.20（3H,s）、5.25（1
H,m）、8.05（4H,m）。
例146及び147 ３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−5,5−ジメチ
ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−
フラン−２−オン（146）及び３−（１−シクロプロピ
ル−エトキシ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン（14
7） 例134のラセミ化合物を、ヘキサン中の10％イソプロ
パノールを用いてHPLC CHIRALPAK AD（Daicel）上で
分離した。
例148 ３−（シクロプロピル−メトキシ）−5,5−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラ
ン−２−オン ステップ1:3−（シクロプロピル−メトキシ）−5,5−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
5H−フラン−２−オン 5,5−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン及び
（ブロモメチル）シクロプロパンを用いて標記化合物
を、例141に述べたようにして製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.30（2H,m）、0.55（2H,m）、
1.15（1H,m）、1.60（6H,s）、3.20（3H,s）、4.20（2
H,d）、8.00（4H,s）。
例149 5,5−ジメチル−３−（イソブトキシ）−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オ
ン 5,5−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン及び
１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いて標記化合物
を、例141に述べたようにして製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.90（6H,d）、1.65（6H,d）、
1.95（1H,m）、3.20（3H,s）、4.10（2H,d）、8.00（4
H,m）。
例150 ３−（４−ブロモフェノキシ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、ブロモフェノキシ酢酸
から標記化合物を製造した。
m.p.:150〜152℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.77（6H,s）、3.15（3H,s）、
7.07（2H,d）、7.46（2H,d）、7.92（2H,d）、8.02（2
H,d）。
例53 ３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−６−
アミノピリジンから標記化合物を製造した。
m.p.:165〜166℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.74（6H,s）、3.14（3H,s）、
5.52（2H,s,br）、6.17（1H,d）、6.24（1H,d）、7.41
（1H,t）、7.90（2H,d）、8.02（2H,d）。
例31 ３−（２−キノリンオキシ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシキノリ
ンから標記化合物を製造した。
m.p.:141〜142℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.83（6H,s）、3.11（3H,s）、
7.26（1H,m）、7.52（1H,m）、7.70（1H,m）、7.77（1
H,m）、7.93〜8.02（5H,m）、8.39（1H,s）。
例50 ３−（２−クロロ−５−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲し、２−クロロ−５−ヒドロ
キシピリジンを用いて標記化合物を製造した。
m.p.:196〜197℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.78（6H,s）、3.16（3H,s）、
7.33（1H,m）、7.68（1H,m）、7.94（2H,d）、8.04（2
H,d）、8.14（1H,m）。
例159 ３−（６−ベンゾチアゾリルオキシ）−5,5−ジメチル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フ
ラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、６−ヒドロキシベンゾ
チアゾールから標記化合物を製造した。
m.p.:212℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.79（6H,s）、3.10（3H,s）、
7.34（1H,s）、7.86（1H,d）、7.93〜8.00（5H,m）、9.
15（1H,s）。
例160 ３−（６−クロロ−２−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、６−クロロ−２−ヒド
ロキシピリジンから標記化合物を製造した。
m.p.:119〜121℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.78（6H,s）、3.15（3H,s）、
7.10（1H,d）、7.25（1H,d）、7.89〜8.06（5H,m）。
例161 ３−（４−キナゾリルオキシ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、４−ヒドロキシキナゾ
リンから標記化合物を製造した。
m.p.:174〜177℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.76（6H,s）、3.12（3H,s）、
7.58（1H,t）、7.67（1H,d）、7.76（2H,d）、7.85（1
H,t）、8.03（2H,d）、8.16（1H,d）、8.22（1H,s）。
例162 （5R）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−
５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、（2R）−２−クロロア
セトキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）ブタン−１−オン（例５のステップ１の
化合物と同様にして、ただし例117のステップ３の２−
（Ｒ）化合物を用いて製造）及び５−フルオロ−２−ヒ
ドロキシピリジンから標記化合物を製造した。
MS（CI,CH4）m/z:392（Ｍ＋Ｈ）＋。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.95（3H,t）、1.76（3H,s）、
2.12（2H,m）、3.15（3H,s）、7.18（1H,m）、7.73（1
H,m）、7.91（2H,d）、8.02〜8.07（3H,m）。
例163 （5R）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−エチル
−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−5H−フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲し、（2R）−２
−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）ブタン−１−オン（例117のステップ
３）及び４−フルオロフェノキシ酢酸を用いて標記化合
物を製造した。
m.p.:96.8〜97.4℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.92（3H,t）、1.77（3H,s）、
2.11（2H,q）、3.14（3H,s）、7.08〜7.11（4H,m）、7.
9（2H,d）、8.02（2H,d）。
例164 （5R）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−
５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−５−（2,2,2−トリフルオロエチル）−5H−フラ
ン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、（2R）−２−クロロア
セトキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−4,4,4−トリフルオロブタン−１−オ
ン（例130のステップ３）及び５−フルオロ−２−ヒド
ロキシピリジンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.94（3H,s）、3.15（3H,s）、
3.24（2H,q）、7.20（1H,m）、7.75（1H,m）、7.98〜8.
07（5H,m）。
例165 ３−（１−イソキノリニルオキシ）−5,5−ジメチル−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例25に述べた操作を踏襲し、１−ヒドロキシイソキノ
リンを用いて標記化合物を製造した。
m.p.:193.5〜194.5℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.75（6H,s）、3.12（3H,s）、
6.57（1H,d）、7.27（1H,d）、7.50〜7.76（5H,m）、8.
02（2H,d）、8.24（1H,d）。
例166 （5R）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−
（2,2,2−トリフルオロエチル）−5H−フラン−２−オ
ン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲し、２−（Ｒ）
−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−4,4,4−トリフルオロ−１−ブタノ
ン（例130のステップ２）及び４−フルオロフェノキシ
酢酸を用いて標記化合物を製造した。
m.p.:104.7〜107.0℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.94（3H,s）、3.15（3H,s）、
3.27（2H,m）、7.07〜7.13（4H,m）、7.98〜8.04（4H,
m）。
MS（CI,CH4）m/z:463（Ｍ＋Ｈ）＋。
例167 ３−（３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−5,5−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
5H−フラン−２−オン 例５に述べた操作を踏襲し、３−フルオロ−２−ヒド
ロキシピリジンを用いて標記化合物を製造した。
m.p.:156〜157℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.78（6H,s）、3.14（3H,s）、
7.23（1H,m）、7.72（1H,m）、7.91（2H,d）、7.96（1
H,d）、8.03（2H,d）。
例168 （5R）−３−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−５−メ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−（2,2,2−トリフルオロエチル）−5H−フラン−２−
オン 例25に述べた操作を踏襲して、（2R）−２−クロロア
セトキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−4,4,4−トリフルオロブタン−１−オ
ン（例130のステップ３）及び3,4−ジフルオロフェノー
ルから標記化合物を製造した。
例169 （5R）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５
−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例117のステップ３で得られた２−（Ｒ）−ヒドロキ
シ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−ブタノン（800mg;30mmol）を24mlのアセトニ
トリルに溶解させた溶液にクロロ酢酸（383mg）、CMC
（1.7g）及びDMAP（20mg）を添加した。得られた混合物
をr.t.で４時間攪拌した。その後、５−クロロ−２−ヒ
ドロキシピリジン（602mg）及びDBU（1.85ml）を添加
し、混合物を18時間攪拌した。次に、混合物に水を添加
し、これをCH2Cl2で抽出し、1N HCl、ブラインで洗浄
し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発さ
せ、40％ EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーによる精製を行なって標記
化合物を得た。
m.p.:191℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.95（3H,t）、1.76（3H,s）、
2.11（2H,m）、3.15（3H,s）、7.18（1H,d）、7.89〜7.
93（3H,m）、8.03（2H,d）、8.16（1H,d）。
例170 ３−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−５
−トリフルオロメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−5H−フラン−２−オン ステップ1:2−トリフルオロメチル−２−トリメチルシ
リルオキシプロピオニトリル 1,1,1−トリフルオロアセトン（8.9ml;0.1mmol）と、
トリメチルシリルシアニド（13.3ml;0.1mmol）と、ヨウ
化亜鉛（5mg）との混合物を18時間攪拌して標記化合物
を得た。
ステップ2:2−ヒドロキシ−１−（４−（メチルチオ）
フェニル）−２−トリフルオロメチルプロパノン −78℃において、４−ブロモチオアニソール（19g;94
mmol）をTHF（200ml）に溶解させた溶液に1.33M ｎ−
ブチルリチウム（71ml;94mmol）を添加した。混合物を
−78℃で１時間攪拌し、その後ステップ１で得られた化
合物10g（47mmol）を添加し、この混合物を放置してr.
t.に加温した。反応混合物を25％ NH4OAcで反応停止さ
せ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水
し、濾過し、かつ溶媒を蒸発させて9.7gの標記化合物を
得た。
ステップ3:2−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−２−トリフルオロメチルプロパノン 例117のステップ３に述べた操作を踏襲し、前のステ
ップで得られた化合物を用いて標記化合物を得た。
ステップ4:3−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−５−メ
チル−５−トリフルオロメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲し、前のステッ
プで得られた化合物を用いて標記化合物を得た。
m.p.:154.1℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:2.06（3H,s）、3.15（3H,s）、
6.98（1H,s）、7.7（1H,m）、7.26（1H,dd）、7.77（2
H,d）、8.02（2H,d）。
例171 ３−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−プロピ
ル−5H−フラン−２−オン ステップ1:2−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェ
ニル）−ペンタン−１−オン 例１のステップ１に述べた操作を踏襲して、２−メチ
ルバレリルクロリド及びチオアニソールから標記化合物
を製造した。
ステップ2:2−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−
（メチルチオ）フェニル）−ペンタン−１−オン 例１のステップ２に述べた操作を踏襲して、ステップ
１で得られた生成物から標記化合物を製造した。
ステップ3:（3,4−ジフルオロフェノキシ）−酢酸１−
メチル−１−（４−メチルチオベンゾイルブチル）エス
テル 3,4−ジフルオロフェノキシ酢酸（0.38g）、ステップ
２で得られた生成物（0.24g）、CMC（1.0g）及びDMAP
（100mg）を5mlのCH2Cl2に溶解させた溶液をr.t.で15時
間攪拌した。次に、反応混合物をNaHCO3の飽和溶液（20
ml）で処理し、1:1のEtOAc/ヘキサン（100ml）で抽出し
た。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、かつ濃縮して粗
生成物を得、これを更に精製することなく次のステップ
に用いた。
ステップ4:（3,4−ジフルオロフェノキシ）−酢酸１−
メチル−１−（４−メチルスルホニルベンゾイルブチ
ル）エステル ステップ３で得られた粗生成物を50mlの10:1のCH2Cl2
/MeOH（v/v）に溶解させた溶液をMMPP（1.0g）で処理し
た。混合物をr.t.で30分間攪拌し、その後NaHCO3の飽和
溶液（50ml）で稀釈した。混合物をEtOAc（50ml）で抽
出し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、かつ濃縮し
て、標記化合物を白色の固体として得た。
ステップ5:3−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−５−メ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
−プロピル−5H−フラン−２−オン ステップ４で得られた生成物、CF3CO2iPr（0.5ml）及
びDBU（0.2ml）をCH3CN（30ml）に加えた溶液を30分間
加熱還流させた。次に、混合物をr.t.に冷却し、AcOH
（1ml）で処理し、濃縮した。残留物を2:1のEtOAc/ヘキ
サン（20ml）に溶解させ、これをシリカゲルパッドで濾
過した。濾液を濃縮し、残留物を5:1のヘキサン/EtOAc
（10ml）に加え、これを５℃で15時間攪拌した。濾過に
よって、標記化合物を白色の固体として単離した（380m
g）。1 H NMR（アセトン−d6）δ:8.04（2H,d）、7.93（2H,
d）、7.28（1H,m）、7.12（1H,m）、6.92（1H,m）、3.1
5（3H,s）、2.06（2H,m）、1.79（3H,s）、1.80〜1.96
（2H,m）、0.92（3H,t）。
例174 ３−シクロブチルオキシ−5,5−ジメチル−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オ
ン 例14に述べた操作を踏襲し、シクロブチルオキシ酢酸
を用いて標記化合物を得た。
m.p.:111〜112℃。
MS（Cl,CH4）m/z:337（Ｍ＋Ｈ）＋。
C17H20O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 60.70;H 5.99;S 9.53 実測値 Ｃ 60.39;H 6.05;S 9.60 例175 ３−（１−インダニルオキシ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例14に述べた操作を踏襲し、１−インダニルオキシ酢
酸を用いて標記化合物を得た。
m.p.:128〜129℃。
MS（Cl,CH4）m/z:398（Ｍ＋Ｈ）＋。
C22H22O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 66.31;H 5.56;S 8.05 実測値 Ｃ 66.27;H 5.47;S 8.34 例176 ３−（２−インダニルオキシ）−5,5−ジメチル−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン 例14に述べた操作を踏襲し、２−インダニルオキシ酢
酸を用いて標記化合物を得た。
m.p.:142〜143℃。
MS（Cl,CH4）m/z:399（Ｍ＋Ｈ）＋。
C22H22O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 66.31;H 5.56 実測値 Ｃ 66.50;H 5.64 例177 ３−シクロペンチルオキシ−5,5−ジメチル−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−
オン 例109に述べた操作を踏襲して、臭化シクロペンチル
から標記化合物を製造した。
m.p.:121〜122℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.55〜1.85（8H,m）、1.65（6
H,s）、3.15（3H,s）、5.43（1H,m）、7.98〜8.07（4H,
m）。
例178 ３−（3,3−ジメチルシクロペンチルオキシ）−5,5−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
5H−フラン−２−オン ステップ1:3,3−ジメチルシクロペンタノール 4,4−ジメチル−２−シクロペンテン−１−オン（1.6
5g;15mmol）をEtOAc（50ml）に溶解させた溶液にパラジ
ウム−活性炭（270mg）を添加した。得られた懸濁液を
水素雰囲気下に22時間激しく攪拌した。反応混合物をCH
2Cl2（150ml）で稀釈し、シリカゲルパッドで濾過し、E
tOAcで洗浄した。15cm Vigreuxカラムを用いる大気圧
下での蒸留によって溶媒を除去した。蒸留残留物を０℃
に冷却したMeOH（50ml）に溶解させ、これにホウ水素化
ナトリウム（304mg;8mmol）を添加し、反応混合物をr.
t.で24時間攪拌した。反応混合物をNH4OAcの25％ w/r
水溶液で稀釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、M
gSO4で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ー（50％ Et2O/ペンタン）での精製によって、1.14gの
標記化合物を無色の液体として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.94（3H,s）、1.07（3H,s）、
1.25〜1.4（2H,m）、1.55〜1.63（2H,m）、1.67（1H,d
d）、1.85〜1.95（1H,m）、3.42（1H,d）、4.27（1H,
m）。
ステップ2:3−ヨード−1,1−ジメチルシクロペンタン 3,3−ジメチルシクロペンタノール（ステップ1;1.14
g;10mmol）及びトリエチルアミン（2.0ml;14.3mmol）を
ジクロロメタンに加えて製造した０℃の溶液にメタンス
ルホニルクロリド（1.0ml;12.9mmol）を滴下し加えた。
反応を０℃で30分間進行させ、その後反応混合物を水で
稀釈し、CH2Cl2で２回抽出した。一つに合わせた有機層
をMgSO4で脱水し、真空下に濃縮した。残留物をアセト
ン（50ml）に溶解させ、０℃に冷却し、ヨウ化リチウム
（6.68;50mmol）を添加した。得られた懸濁液をr.t.で2
0時間攪拌した。溶媒の大部分を真空下に除去し、残留
物をEtOAc中に取り、水で２回洗浄した。有機層をMgSO4
で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物を、40 Et2O/
ペンタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、標記化合物を無色の油として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.98（3H,s）、1.14（3H,s）、
1.38〜1.46（1H,m）、1.57〜1.64（1H,m）、1.93（1H,d
d）、2.06〜2.16（2H,m）、2.29（1H,m）、4.38（1H,五
重項）。
ステップ3: 例109に述べた操作を踏襲して、３−ヨード−1,1−ジ
メチルシクロペンタノール（ステップ２）から標記化合
物を製造した。
m.p.:99〜100℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.93（3H,s）、0.99（3H,s）、
1.32〜1.40（1H,m）、1.48〜1.62（2H,m）、1.65（6H,
s）、1.74（1H,dd）、1.78〜1.88（1H,m）、1.93〜2.02
（1H,m）、3.17（3H,s）、5.90（1H,m）、8.02（4H,d
m）。
例179 ３−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−５−プロピル−5H−フラン−
２−オン 例171に述べた操作を踏襲して、イソプロポキシフェ
ニル酢酸から標記化合物を製造した。
m.p.:95〜96℃。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.88（3H,t）、1.12〜1.32（2
H,m）、1.28（6H,2d）、1.67（3H,s）、2.00（2H,m）、
3.17（3H,s）、5.22（1H,七重項）、8.04（4H,s）。
例180 ３−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ）−5,5−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
5H−フラン−２−オン ステップ1:5−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン ０℃においてHClの6M水溶液（20ml）に５−アミノ−
２−メトキシピリジン（3.1g;25mmol）を添加し、これ
を10分間攪拌し、NaNO2の4M水溶液（7ml;28mmol）を10
分掛けて滴下し加えた。更に30分間攪拌後、60％ HPF6
（2ml）を添加すると直ちに沈澱物が生じた。混合物を1
5分間攪拌し、H2O（50ml）を添加した。沈澱物を回収
し、H2O（３回）で洗浄し、かつ真空乾燥して、対応す
るジアゾニウム塩を褐色の粉末として得た（6.5g;92
％）。
上記ジアゾニウム塩を無水酢酸（25ml）に加え、これ
を100〜110℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に蒸発さ
せた。残留物をH2Oで稀釈し、Et2Oで抽出した。固体残
留物を濾過によって除去し、エーテル層を分離し、NaHC
O3の飽和水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（無水MgSO
4）、かつ濃縮して、５−アセトキシ−２−メトキシピ
リジンを褐色の油として得た（600mg）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:2.26（3H,s）、3.85（3H,s）、
6.78（1H,d）、7.48（1H,dd）、7.92（1H,d）。
５−アセトキシ−２−メトキシピリジン（600mg;3.59
mmol）をMeOH（10ml）に溶解させた溶液にNaOHの1M水溶
液（10ml;10mmol）を添加した。r.t.で30分間攪拌後、
揮発性溶媒を真空下に除去し、HOAcで酸性化し、CHCl3
（３回）で抽出した。一つに合わせたCHCl3抽出物をH2O
で洗浄し、脱水し（無水MgSO4）、かつ蒸発させて、標
記化合物を褐色の油として得た（240mg;放置下に固
化）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:3.78（3H,s）、6.60（1H,d）、
7.20（1H,dd）、7.70（1H,d）、8.20（1H,br ｓ）。
ステップ2:3−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ）
−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−5H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、５−ヒドロキシ−２−
メトキシピリジンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.75（6H,s）、3.16（3H,s）、
3.85（3H,s）、6.66（1H,d）、7.47（1H,dd）、7.90（2
H,d）、7.95（1H,d）、8.04（2H,d）。
例181 ３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−5,5−ジメ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン ステップ1:2−ヒドロキシ−５−メチルピリジン 例48のステップ１に述べた操作を踏襲して、２−アミ
ノ−５−ピコリンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:2.05（3H,s）、6.36（1H,d）、
7.24（1H,d）、7.35（1H,dd）。
ステップ2:3−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−
5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−5H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−５−
メチルピリジンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.75（6H,s）、2.28、3.16（3
H,s）、6.98（1H,d）、7.68（1H,dd）、7.90（2H,d）、
7.96（1H,d）、8.04（2H,d）。
例184 （5RS）−３−（3,4−ジフルオロフェノキシ）−５−メ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
−（2,2,2−トリフルオロエチル）−5H−フラン−２−
オン ステップ1:2（RS）−２−メチル−１−（４−（メチル
チオ）フェニル）−4,4,4−トリフルオロ−１−ブタノ
ン 例１のステップ１に述べた操作を踏襲して、２（RS）
−２−メチル−4,4,4−トリフルオロ−ブチリルクロリ
ド（英国特許出願公開第2238790号）及びチオアニソー
ルから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.22（3H,d）、2.30（1H,m）、
2.52（3H,s）、2.82（1H,m）、3.88（1H,m）、7.35（2
H,d）、7.92（2H,d）。
ステップ2:2（RS）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１
−（４−（メチルチオ）フェニル）−4,4,4−トリフル
オロ−１−ブタノン −10℃において、DMF（250ml）中の２（RS）−２−メ
チル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−4,4,4−
トリフルオロ−１−ブタノン（12g;45.8mmol）及び亜リ
ン酸トリエチル（16ml）にｔ−BuOKの1M ｔ−BuOH溶液
（46ml;46mmol）を添加し、得られた混合物に３時間空
気を通気した。HOAcの2.5M水溶液（20ml）での反応停止
後、混合物をH2Oで稀釈し、Et2Oで抽出した。エーテル
抽出物をH2O（２回）、NaOHの0.5M水溶液で洗浄し、脱
水し（無水MgSO4）、濃縮した。シリカゲル上でのクロ
マトグラフィー及びヘキサン:EtOAc（4:1）での溶離に
よって、標記化合物を黄色の油として得た（6.0g;〜90
％純粋）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.62（3H,s）、2.54（3H,s）、
2.70〜3.20（2H,m）、7.32（2H,d）、8.15（2H,d）。
ステップ3:2（RS）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−4,4,4−ト
リフルオロ−１−ブタノン ０℃において、２（RS）−２−ヒドロキシ−２−メチ
ル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−4,4,4−ト
リフルオロ−１−ブタノン（6.0g;21.6mmol）をCH3Cl
（200ml）に溶解させた溶液にmCPBA（12g;Aldrich 27,
303−1,57〜86％）を添加した。混合物を１時間掛けて
ゆっくりr.t.に加温し、NaOHの1M水溶液（２回）、ブラ
インで洗浄し、脱水し（無水MgSO4）、濃縮した。シリ
カゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン:EtOAc
（2:1）での溶離によって標記化合物を得た（4.0g;60
％）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.66（3H,s）、2.70〜3.20（2
H,m）、3.18（3H,s）、5.35（1H,s）、8.04（2H,d）、
8.30（2H,d）。
ステップ4:（5RS）−３−（3,4−ジフルオロフェノキ
シ）−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−５−（2,2,2−トリフルオロエチル）−5H−
フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、3,4−ジ
フルオロフェノキシ酢酸及び２（RS）−２−ヒドロキシ
−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−4,4,4−トリフルオロ−１−ブタノンから標記化
合物を製造した。標記化合物のNMRは例168のものと同じ
である。
例185 ３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−5,5−
ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−5H−フラン−２−オン ステップ1:3−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸 ヒドロキノン（24g;0.22mol）及びブロモ酢酸エチル
（24ml;0.22mol）をDMF（300ml）に加えた混合物にNaOH
の10M水溶液（22ml;0.22mol）を添加した。混合物を０
℃で１時間攪拌し、H2Oで稀釈し、HClの6M水溶液で酸性
化し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を脱水し（無水Mg
SO4）、真空下に濃縮した。残留物をEt2Oで濯いで、４
−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（5.8g）を白色の粉
末として得た。
４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（1.5g;7.6mmo
l）をSO2Cl2（1.5ml）と反応させて、３−クロロ−４−
ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（700mg;〜80％純粋）
を白色の粉末として得た。０℃において、３−クロロ−
４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（700mg;3.0mmo
l）及びMeI（0.280ml;4.5mmol）をDMF（5ml）に加えた
溶液にNaOHの10M水溶液（0.320ml;3.2mmol）を添加し
た。混合物をr.t.で12時間攪拌し、その後H2Oで稀釈
し、かつEtOAcで抽出して３−クロロ−４−メトキシフ
ェノキシ酢酸エチルを得た（700mg）。
上記３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸エチル
（700mg）をTHF−MeOH（30ml;2:1）中でNaOHの1M水溶液
で加水分解して、標記化合物を白色の粉末として得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:3.84（3H,s）、4.70（2H,s）、
6.85〜7.10（3H,m）。
ステップ2:3−（３−クロロ−４−メトキシフェノキ
シ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、３−クロ
ロ−４−メトキシフェノキシ酢酸及び２−ヒドロキシ−
２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）プロパン−１−オン（例１のステップ３）から標記
化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.75（6H,s）、3.14（3H,s）、
3.84（3H,s）、6.95〜7.20（3H,m）、7.86（2H,d）、8.
00（2H,d）。
例186 （5R）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）
−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、３−クロ
ロ−４−メトキシフェノキシ酢酸及び（2R）−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−ブタン−１−オン（例117のステップ３）
から標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.94（3H,t）、1.76（3H,s）、
2.10（2H,q）、3.15（3H,s）、3.85（3H,s）、6.95〜7.
20（3H,m）、7.90（2H,d）、8.00（2H,d）。
例188 （5R）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−（2,2,2
−トリフルオロエチル）−５−メチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、４−クロ
ロフェノキシ酢酸及び（2R）−２−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−4,
4,4−トリフルオロ−ブタン−１−オン（例130のステッ
プ２）から標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.95（3H,s）、3.15（3H,s）、
3.25（2H,m）、7.12（2H,d）、7.36（2H,d）、8.02（4
H,m）。
C20H16ClF3O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 52.13;H 3.50 実測値 Ｃ 52.27;H 3.63 例189 （5R）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−（2,2,2
−トリフルオロエチル）−５−メチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、４−ブロ
モフェノキシ酢酸及び（2R）−２−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−4,
4,4−トリフルオロ−ブタン−１−オン（例130のステッ
プ２）から標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.94（3H,s）、3.15（3H,s）、
3.25（2H,m）、7.07（2H,d）、7.50（2H,d）、8.02（4
H,m）。
例195 ５−シクロプロピルメチル−３−（3,4−ジフルオロフ
ェノキシ）−５−メチル−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−5H−フラン−２−オン ステップ1:2−シクロプロピルメチル−２−メチル−１
−（４−（チオメチル）フェニル）−プロパン−１−オ
ン １−（４−（チオメチル）フェニル）−プロパン−１
−オール（900mg;5mmol）を乾燥THF（15ml）に溶解させ
た冷（−78℃）溶液にKHMDSの溶液（11ml;5.5mmol）を
添加した。混合物を５分間r.t.に加温し、その後０℃に
冷却した。ブロモメチルシクロプロパン（810mg;6mmo
l）を添加した。混合物をr.t.に加温し、20時間攪拌し
た。NH4Clの水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出
し、濃縮した粗な抽出物をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィー（20％ EtOAc/ヘキサンで溶離）により精製し
て435mg（37％）の標記化合物を得た。
ステップ2:2−シクロプロピルメチル−２−メチル−１
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−プロパン−
１−オン ステップ１の生成物（435mg;1.87mmol）をCH2ClCH2Cl
（10ml）とメタノール（10ml）との混合物に溶解させた
溶液にMMPP（2.3g;3.7mmol）を２回に分けて添加した。
混合物をr.t.で６時間攪拌し、H2Oを添加し、生成物をE
tOAcで抽出した。抽出物をH2O及びブラインで洗浄し、
脱水し、かつ濃縮して油を得た。得られた粗な油をシリ
カゲル上でのクロマトグラフィー（30％ EtOAc/ヘキサ
ンで溶離）により精製して363mg（83％）の標記化合物
を得た。
ステップ3:−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−
２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−プロパン−１−オン ステップ２の生成物（310mg;1.16mmol）と、CCl4（26
8mg;1.74mmol）と、Aliquat 336 （75mg;0.185mmol）
と、トルエン（293mg;3.19mmol）との混合物に粉末状Na
OH（102mg;2055mmol）を少しずつ添加した。NH4Clの水
溶液を添加した。混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽
出し、濃縮した粗な抽出物をシリカゲル上でのクロマト
グラフィー（30％ EtOAc/ヘキサンで溶離）により精製
して124mg（38％）の標記化合物を得た。
ステップ4:5−シクロプロピルメチル−３−（3,4−ジフ
ルオロフェノキシ）−５−メチル−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例117に述べた操作を踏襲して、ステップ３の生成物
及び3,4−ジフルオロフェノキシ酢酸から標記化合物を
製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.01（1H,m）、0.19（1H,m）、
0.42（1H,m）、0.51（1H,m）、0.71（1H,m）、1.82（3
H,s）、1.87（1H,dd）、2.26（1H,dd）、3.15（3H,
s）、6.95（1H,m）、7.14（1H,m）、7.29（1H,q）、8.0
5（4H,q）。
例196 （5R）−３−（３−フルオロフェノキシ）−５−エチル
−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−5H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、３−フルオロフェノー
ル、及び例162のようにして製造した（2R）−２−クロ
ロアセトキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−ブタン−１−オンから標記化合物を
製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.93（3H,t）、1.79（3H,s）、
2.13（2H,q）、3.15（3H,s）、6.89（3H,m）、7.46（1
H,q）、7.93（2H,d）、8.05（2H,d）。
例197 （5R）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）
−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、４−クロロ−３−フル
オロフェノキシ酢酸及び（2R）−２−クロロアセトキシ
−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−ブタン−１−オンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.94（3H,t）、1.80（3H,s）、
2.13（2H,q）、3.15（3H,s）、6.95（1H,m）、7.10（1
H,m）、7.48（1H,t）、7.94（2H,d）、8.04（2H,d）。
例198 （5R）−３−（３−フェノキシ）−５−エチル−５−メ
チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H
−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、フェノール、及び例16
2のようにして製造した（2R）−２−クロロアセトキシ
−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−ブタン−１−オンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.94（3H,t）、1.78（3H,s）、
2.15（2H,q）、3.14（3H,s）、7.09（3H,m）、7.33（2
H,m）、7.93（2H,d）、8.01（2H,d）。
C20H20O5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 64.50;H 5.41 実測値 Ｃ 63.94;H 5.48 例199 （5R）−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−
５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例25に述べた操作を踏襲して、４−クロロ−３−メチ
ルフェノール、及び例162のようにして製造した（2R）
−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−ブタン−１−オンから標
記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.93（3H,t）、1.78（3H,s）、
2.12（2H,q）、2.30（3H,s）、3.15（3H,s）、6.91（1
H,dd）、7.04（1H,d）、7.30（1H,d）、7.92（2H,d）、
8.02（2H,d）。
C21H21ClO5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 59.93;H 5.03 実測値 Ｃ 59.59;H 5.02 例200 ３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−5,5−ジ
メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
5H−フラン−２−オン 例108に述べた操作を踏襲して、４−クロロ−３−メ
チルフェノキシ酢酸及び２−クロロアセトキシ−２−メ
チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ
パン−１−オンから標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.76（6H,s）、2.79（3H,s）、
3.15（3H,s）、6.92（1H,dd）、7.06（1H,d）、7.28（1
H,d）、7.92（2H,d）、8.02（2H,d）。
C21H19ClO5Sの元素分析： 計算値 Ｃ 59.04;H 4.71 実測値 Ｃ 59.18;H 4.78 例201 （5R）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−メチル
−５−（2,2,2−トリフルオロエチル）−5H−フラン−
２−オン ステップ1:（5R）−４−メチル−４−（2,2,2−トリフ
ルオロエチル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−3,6−ジオキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン−２
−オン 例130のステップ３で得られたクロロアセテート（1.1
6g;3mmol）をアセトニトリル（15ml）に溶解させて製造
した０℃の溶液にDBU（0.491ml;3.3mmol）を添加し、混
合物を25℃に加温した。２時間後、混合物を氷冷1N HC
l及び酢酸エチル上へ注いだ。有機層を分離し、水性層
を酢酸エチルで更に１回抽出した。一つに合わせた有機
層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、かつ溶媒を真
空下に除去して、実質的に純粋な標記化合物を得た（0.
930g）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.60〜1.70（3H,2s）、2.50〜
3.05（2H,m）、3.13（3H,s）、4.40〜4.30（1H,2s）、
7.95〜8.05（4H,2d）。
ステップ2:（5R）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオ
キシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
５−メチル−５−（2,2,2−トリフルオロエチル）−5H
−フラン−２−オン ステップ１で得られたエポキシド（0.930g）をジメチ
ルホルムアミド（3ml）及びイソプロパノール（12ml）
に加えて製造した０℃の混合物に、５−ブロモ−２−ヒ
ドロキシピリジン及び１当量の8N KOHから製造し、そ
の後トルエンを用いて蒸発乾固し、かつ高真空乾燥して
得た５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンのカリウム塩
（0.742g;3.5mmol）を添加し、得られた混合物をゆっく
り加温して16時間還流させた。次に、混合物を室温に冷
却し、氷冷稀薄塩化アンモニウム及び酢酸エチル上へ注
いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に１回
抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、
MgSO4で脱水し、かつ溶媒を真空下に除去して、シリカ
ゲル上での精製（10％アセトン／トルエン）後に標記化
合物を得た（0.380g）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.90（3H,s）、3.15（3H,s）、
3.15〜3.30（2H,AB）、7.15（1H,d）、7.95〜8.10（5H,
m）、8.25（1H,d）。
例202 （5R）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−エチル
−５−メチル−5H−フラン−２−オン ステップ1: （2R）−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）ブタン−１−オンエステル（例
162のように製造;0.896g;2.7mmol）及び５−ブロモ−２
−ヒドロキシピリジン（0.560g;3.2mmol）をアセトニト
リル（20ml）に加えて製造した25℃の混合物にDBU（1.5
ml）を添加し、混合物を２時間70〜80℃に加温した。次
に、揮発性物質を真空下に除去し、混合物をシリカゲル
上で精製して（10％アセトン／トルエン）、標記化合物
を得た（0.587g）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.90〜1.0（3H,t）、1.75（3H,
s）、2.00〜2.15（2H,m）、3.15（3H,s）、7.10〜7.15
（1H,d）、7.85〜8.05（4H,2d）、8.20〜8.30（1H,
d）。
例203 ３−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）
−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−5H−フラン−２−オン ステップ1:3−（５−ニトロ−６−メチル−２−ピリジ
ルオキシ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例109のステップ１で得られたアルコール（2.82g;10m
mol）、３−ニトロ−６−クロロ−２−ピコリン［C.A.7
0:114970s］（2.06g;12mmol）及び10N NaOH（1.1ml）
をDMF（35ml）に加えて製造した懸濁液を８時間105℃に
加温した。次に、懸濁液を室温に冷却し、氷冷H2O及び
酢酸エチル上へ注いだ。pHを約８に調節し、その後有機
層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に１回抽出した。
一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱
水し、かつ溶媒を真空下に除去して、シリカゲル上での
精製（10％アセトン／トルエン）後に標記化合物を得た
（4.180g）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.75（6H,s）、2.70（3H,s）、
3.15（3H,s）、7.15〜7.20（1H,d）、7.85〜8.05（4H,2
d）、8.45〜8.55（1H,d）。
ステップ2:3−（５−アミノ−６−メチル−２−ピリジ
ルオキシ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 前のステップで得られた化合物（3,19g;7.6mmol）、
塩化アンモニウム（0.250g）及び鉄粉末（3g）をエタノ
ール（50ml）及びH2O（20ml）に加えた混合物を1.5時間
加温還流させ、その後まだ熱いうちに素早くセライトで
濾過した。濾液に水（250ml）及び酢酸エチルを添加し
た。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に１回抽
出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Mg
SO4で脱水し、かつ溶媒を真空下に除去して、ジエチル
エーテルでの濯ぎによる精製後に標記化合物を得た（3.
0g）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.75（6H,s）、2.10（3H,s）、
3.25（3H,s）、4.75〜4.85（2H,bs）、6.65〜6.70（1H,
d）、7.00〜7.05（1H,d）、7.80〜8.00（4H,2d）。
ステップ3:3−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジ
ルオキシ）−5,5−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 前のステップで得られた化合物（0.776g）を6N HCl
（4ml）中に懸濁させて製造した０℃の懸濁液にH2O（1m
l）中の亜硝酸ナトリウム（0.152g;2.2mmol）を滴下し
加え、得られた混合物を０℃で0.5時間攪拌した。次
に、混合物を、CuCl（0.396g;4mmol）を12N HCl（3m
l）に溶解させた溶液に滴下し加えた。反応混合物を約1
0分間80℃に加温し、その後25℃に冷却した。混合物を
氷冷H2O上へ注ぎ、pHを約４〜５に調節してから酢酸エ
チルを添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル
で更に１回抽出した。一つに合わせた有機層をブライン
で洗浄し、MgSO4で脱水し、かつ溶媒を真空下に除去し
て、ジエチルエーテルでの濯ぎによる精製後に標記化合
物を得た（0.310g）。1 H NMR（CD3COCD3）δ:1.75（6H,s）、2.40（3H,s）、
3.15（3H,s）、6.90〜7.00（1H,d）、7.75〜7.85（1H,
d）、7.85〜8.05（4H,2d）。
例207 ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン ステップ1:3−ジアゾ−2,4−（3H,5H）−フランジオン ０℃において、CH2Cl2（250ml）中のテトロン酸（5.0
0g;49.9mmol）にEt3N（8.3ml;59.6mmol）及びトシルア
ジド（7.37g;37.4mmol）を添加した。r.t.で２時間経過
後、反応混合物をNH4OAc（25％）とCH2Cl2とに分配し
た。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発さ
せた。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン中の20→35％ EtOAc）により精製して、1.4
gの標記化合物を白色の固体として得た。
ステップ2:3−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−
ヒドロキシ−２（5H）−フラノン ３−ジアゾ−2,4−（3H,5H）−フランジオン（例207
のステップ1;300mg;2.38mmol）とα−メチルシクロプロ
パンメタノール（2.0ml）との混合物に酢酸ロジウム（3
0mg）を添加した。混合物を130℃で18時間加熱した。過
剰なアルコールを減圧下に蒸発させ、得られた粗な混合
物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の10→20
％ MeOH）により精製して50mgの標記化合物を得た。
ステップ3:3−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−
（４−（メチルチオ）フェニル）−5H−フラン−２−オ
ン −20℃において、３−（１−シクロプロピルエトキ
シ）−４−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン（例207の
ステップ2;50mg;0.27mmol）及びジイソプロピルエチル
アミド（0.066ml;0.38mmol）をCH2Cl2（2.0ml）に加え
た混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.06
0ml;0.36mmol）を添加した。−20℃で５分経過後、反応
混合物の温度を０℃、次いでr.t.とした。反応混合物を
NH4OAc（25％）とCH2Cl2とに分配した。有機相をNa2SO4
で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。フラッシュク
ロマトグラフィーでの精製によって30mgの標記化合物を
得た。
ステップ4:3−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−
２−オン ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−
（メチルチオ）フェニル）−5H−フラン−２−オン（例
207のステップ3;30mg;0.10mmol）をCH2Cl2（1.0ml）及
びMeOH（3.0ml）に加えた混合物に過剰量のOXONE （15
0mg）を添加した。TLCが反応完了を示した後、反応混合
物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過
し、減圧下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ
ーでの精製によって6mgの標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.20〜0.60（4H,m）、1.10（1
H,m）、1.45（3H,d）、3.20（3H,s）、4.50（1H,m）、
5.30（2H,s）、8.10（4H,m）。
例208 ３−（１−シクロプロピルメトキシ）−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−5H−フラン−２−オン 例207に述べたようにして標記化合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ:0.40〜0.65（4H,m）、1.30（1
H,m）、3.20（3H,s）、4.30（2H,d）、5.30（2H,s）、
8.05（4H,m）。
例40の前駆体の製造 ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３
−ピリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン ステップ1:2−ブロモ−２−シクロペンテン−１−オン ２−シクロペンテン−１−オン（125g;1.52mol）をCC
l4（1.2l）に溶解させて製造した０℃の溶液を上載せ型
攪拌器付き三首フラスコに入れ、これに臭素（269g;1.6
8mol）をCCl4（400ml）に溶解させた溶液を、内部温度
を２℃より低く維持しながら４時間掛けて滴下し加え
た。次に、Et3N（310ml;2.22mol）をCCl4（200ml）に加
えた溶液を、内部温度を10℃より低く維持しながら1.5
時間掛けて滴下し加えた。得られた懸濁液を１時間r.t.
に加温し、その後０℃に冷却して濾過した。濾液を２×
700mlの3M HCl及び500mlのブラインで洗浄し、その後
木綿で濾過した。濃縮によって橙色の油228gを得、これ
を150mlの2:1のヘキサン：エーテルから結晶化して191g
の標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:7.94（1H,t）、2.72（2H,m）、
2.46（2H,m）。
ステップ2:2−ブロモ−３−（４−（メチルチオ）フェ
ニル）−２−シクロペンテン−１−オン ４−ブロモチオアニソール（35.1g;173mmol）をTHF
（500ml）に溶解させて製造した−78℃の溶液にｎ−BuL
i（1.6Mヘキサン溶液;107.5ml;172mmol）を添加した。
溶液を45分間攪拌し、その後２−ブロモ−２−シクロペ
ンテン−１−オン（25.4g;158mmol）をTHF（150ml）に
溶解させた溶液を添加し、得られた混合物を０℃に加温
し、NH4Clの飽和水溶液で反応停止させた。溶媒の大部
分を真空下に除去し、残留物を水中に懸濁させ、EtOAc
で２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で
脱水し、濾過し、濃縮した。得られた物質をDMF（300m
l）に溶解させ、０℃に冷却し、PDC（72.4g;192mmol）
で処理した。得られた混合物をr.t.に加温して２時間攪
拌し、その後H2O（1.2l）中へ注ぎ、２×500mlのEtOAc
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水
し、濾過し、かつ濃縮して標記化合物を淡褐色の固体と
して得、これをそのまま次のステップに用いた。
ステップ3:2−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン ２−ブロモ−３−（４−（チオメチル）フェニル）−
２−シクロペンテン−１−オンを2:1のCH2Cl2/MeOH（50
0ml）に溶解させて製造した０℃の溶液にMMPP（100g）
を添加した。得られた混合物をr.t.で一晩攪拌してから
濃縮し、NaHCO3の飽和溶液と、1M Na2S2O3と、CH2Cl2
とに分配した。水性層をCH2Cl2で抽出し、一つに合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、木綿で濾過し、蒸発させ
た。得られた固体をCH2Cl2/Et2Oで濯いで23gの標記化合
物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ:8.12（4H,m）、3.22（2H,m）、
3.20（3H,s）、2.69（2H,m）。
ステップ4:3−ピリジニルトリメチルボロン酸リチウム ３−ブロモピリジン（10.1ml;104.8mmol）をEt2O（45
0ml）に溶解させて製造した−88℃の溶液にｎ−BuLiの
1.6Mヘキサン溶液（66ml;105.6mmol）を添加した。反応
混合物を１時間−78℃に加温して、粘稠な黄色のスラリ
ーを得た。これにホウ酸トリイソプロピル（26ml;112.7
mmol）を添加すると僅かな発熱（−78℃から−63℃への
温度上昇）が生起し、透明な溶液が得られた。この混合
物を−78℃で15分間攪拌し、その後r.t.に加温し、濃縮
乾固した。残留物をMeOHに溶解させ、かつ３回濃縮して
27.2gのピリジン−３−イル−トリメチルボロン酸リチ
ウムを得た。この物質を更に精製することなく次のステ
ップに用いた。1 H NMR（CD3OD;400MHz）δ:7.15（1H,m）、7.85（1H,
m）、8.15（1H,m）、8.50（1H,m）。
ステップ5:3−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（３−ピリジニル）−２−シクロペンテン−１−
オン ２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−２−シクロペンテン−１−オン（3.37g;10.7mmo
l）と、３−ピリジニルトリメチルボロン酸リチウム
（3.43g;18.2mmol）と、Pd2（dba）３（0.196g;0.214mm
ol）と、PPh3（0.224g;0.855mmol）との混合物にトルエ
ン（75ml）、ｎ−プロパノール（25ml）及びH2O（25m
l）を添加した。混合物をガス抜きし、N2下に15分間攪
拌し、その後加熱還流させた。４時間後、反応混合物を
r.t.に冷却し、100mlのCH2Cl2で稀釈し、H2Oで洗浄し
た。水性層を分離し、100mlのCH2Cl2で３回洗浄した。
有機層を一つに合わせ、ブラインで洗浄し、木綿で濾過
した。濾液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（100％ EtOAc）に掛け、その後CH2Cl2とEt
2Oとの混合物で濯ぐことにより精製して2.6gの標記化合
物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:8.55（1H,m）、8.34（1H,m）、7.4
0（2H,m）、7.65（1H,m）、7.49（2H,m）、7.33（1H,
m）、3.12（2H,m）、3.05（3H,s）、2.80（2H,m）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 307/30 Ｃ０７Ｄ 307/30 307/94 307/94 (72)発明者 レジエ，セルジユ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 プラシツト，ペツピブーン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ワン，チヤオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 アメル，ピエール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ハン，ヨンシン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ヒユーズ，グレゴリー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (56)参考文献 特表 平11−500146（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 317/00,311/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 【化１】 〔式中 Ｙは （ａ）Ｃ（R6）（R7）、 （ｂ）Ｏ の中から選択され、 R1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NHR8 の中から選択され、 R2は （ａ）NR10R11、 （ｂ）SR11、 （ｃ）OR11、 （ｄ）R11、 （ｅ）一、二、三または四置換の５、６もしくは７員ヘ
    テロシクロアルキル基、またはベンゾ複素環で、ヘテロ
    シクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中
    から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、か
    つ場合によってはカルボニル基またはスルホニル基を有
    し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルキル、 （３）Ｃ１〜10アルコキシ、 （４）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH、及び （９）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択されたもの、 （ｆ）スチリル、または一もしくは二置換スチリルでそ
    の置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜６アルコキシ、 （３）Ｃ１〜６アルキルチオ、 （４）CN、 （５）CF3、 （６）Ｃ１〜10アルキル、 （７）N3、 （８）−CO2H、 （９）−CO2−Ｃ１〜10アルキル、 （10）−Ｃ（R12）（R13）−OH、 （11）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、 （12）−Ｃ１〜10アルキル−CO2−R12、 （13）ベンジルオキシ、 （14）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−CO2R12、及び （15）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−NR12R13 の中から独立に選択されたもの、 （ｇ）Ｃ１〜10フルオロアルケニル の中から選択され、 R3は水素、Ｃ１〜10アルキル、またはＣ１〜６フルオロ
    アルキル の中から独立に選択されたものであり、 R4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１〜10アルキル であり、または R3及びR4はこれらが結合する炭素と共に単環の５員環を
    構成し、この環は場合によっては、Ｏ、Ｓ及びＮの中か
    ら選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、 R5は （ａ）OR17、 （ｂ）SR18、 （ｃ）NHS（Ｏ）2R18、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）2R18、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）2NR17 2、 （ｆ）OP（Ｏ）（OR16）２ の中から選択され、 R6及びR7は独立に （ａ）水素であり、 各R8は （ａ）水素であり、 各R10は （ａ）水素、及び （ｂ）R11 の中から独立に選択され、 R11は （ａ）Ｃ１〜10アルキル、 （ｂ）Ｃ３〜10シクロアルキル、 （ｃ）非置換のフェニルもしくはナフチル、または一、
    二もしくは三置換のフェニルもしくはナフチルでその置
    換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルコキシ、 （３）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （４）CN、 （５）CF3、 （６）Ｃ１〜10アルキル、 （７）N3、 （８）−CO2H、 （９）−CO2−Ｃ１〜10アルキル、 （10）−Ｃ（R12）（R13）−OH、 （11）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、 （12）−Ｃ１〜６アルキル−CO2−R12、 （13）ベンジルオキシ、 （14）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−CO2R12、及び （15）−Ｏ−（Ｃ１〜10アルキル）−NR12R13 の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）非置換または一、二もしくは三置換ヘテロアリー
    ルで、ヘテロアリールがＳ、ＯまたはＮである１個のヘ
    テロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または
    ３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、また
    はＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によって
    は更に１、２または３個のＮ原子を有する単環の６員環
    であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルキル、 （３）Ｃ１〜10アルコキシ、 （４）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH、及び （９）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択されたもの、 （ｅ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、
    ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中から独立に選択された
    １個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によって
    はカルボニル基またはスルホニル基を有する５、６また
    は７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルキル、 （３）Ｃ１〜10アルコキシ、 （４）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH、及び （９）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から選択されたもの、 （ｆ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、
    炭素環が場合によってはカルボニル基を有する５、６ま
    たは７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜10アルキル、 （３）Ｃ１〜10アルコキシ、 （４）Ｃ１〜10アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH、及び （９）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各R12またはR13は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ１〜10アルキル の中から独立に選択され、または R12及びR13はこれらが結合する原子と共に単環の３、
    ４、５、６または７員飽和環を構成し、 各R16は水素、Ｃ１〜６アルキル、及び非置換ベンジル
    または一もしくは二置換ベンジルでその置換基がハロ、
    CN、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６
    アルキルチオ及びＣ１〜６フルオロアルキルの中から選
    択されたものの中から独立に選択され、 各R17は （ａ）水素、及び （ｂ）R18 の中から独立に選択され、 各R18は （ａ）Ｃ１〜10アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜10アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ１〜10アルキル−NH2、 （ｄ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニル
    でその置換基がハロ、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜10アル
    コキシ、Ｃ１〜10アルキルチオ、Ｃ１〜10アルキルCO
    2H、Ｃ１〜10アルキルNH2、CN、CO2H及びCF3の中から独
    立に選択されたもの、 （ｅ）ベンジル、または一、二もしくは三置換ベンジル
    でその置換基がハロ、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜10アル
    コキシ、Ｃ１〜10アルキルチオ、Ｃ１〜10アルキルCO
    2H、Ｃ１〜10アルキルNH2、CN、CO2H及びCF3の中から独
    立に選択されたもの、 （ｆ）Ｃ３〜10シクロアルキル、 （ｇ）ｎが１〜６であるＨ−（オキシエチル）ｎ、 （ｈ）Ｃ１〜10アルカノイル、及び （ｉ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾ
    イルでその置換基がハロ、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜10
    アルコキシ、Ｃ１〜10アルキルチオ、Ｃ１〜10アルキル
    CO2H、−Ｃ１〜10アルキルNH2、CN、CO2H及びCF3の中か
    ら独立に選択されたもの の中から独立に選択される〕の化合物またはその医薬に
    許容可能な塩。
  2. 【請求項２】R5が （ａ）OR17、 （ｂ）SR18、及び （ｃ）NHS（Ｏ）2R18 の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】Ｙが （ａ）Ｃ（R6）（R7）、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 R1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NHR8、 の中から選択され、 R2は （ａ）SR11、 （ｂ）OR11、 （ｃ）R11、 （ｄ）一、二、三または四置換の５、６もしくは７員ヘ
    テロシクロアルキル基、またはベンゾ複素環で、ヘテロ
    シクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中
    から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、か
    つ場合によってはカルボニル基またはスルホニル基を有
    し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜６アルキル、 （３）Ｃ１〜６アルコキシ、 （４）Ｃ１〜６アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）N3、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH、及び （９）−Ｃ（R12）（R13）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル の中から独立に選択されたもの、 の中から選択され、 R3は水素、Ｃ１〜10アルキル、またはＣ１〜６フルオロ
    アルキルであり、 R4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１〜６アルキル であり、または R3及びR4はこれらが結合する炭素と共に単環の５員環を
    構成し、この環は場合によっては、Ｏ、Ｓ及びＮの中か
    ら選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、 R5は （ａ）OR17、 （ｂ）SR18、及び （ｃ）NHS（Ｏ）2R18 の中から選択され、 R6及びR7は独立に （ａ）水素であり、 各R12またはR13は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ１〜６アルキル の中から独立に選択され、 各R18は （ａ）Ｃ１〜６アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜10アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ１〜６アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１〜６であるＨ−（オキシエチル）ｎ の中から独立に選択されることを特徴とする請求項１に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NHR8 の中から選択され、 R2は （ａ）OR11、 （ｂ）R11、 （ｃ）一、二、三または四置換の５、６もしくは７員ヘ
    テロシクロアルキル基、またはベンゾ複素環で、ヘテロ
    シクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中
    から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、か
    つ場合によってはカルボニル基またはスルホニル基を有
    し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜４アルキル、 （３）Ｃ１〜４アルコキシ、 （４）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （５）CF3、及び （６）−Ｃ（R12）（R13）−OH の中から独立に選択されたもの、 の中から選択され、 R3は水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜６フルオロ
    アルキルであり、 R4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１〜４アルキル、 であり、または R3及びR4はこれらが結合する炭素と共に単環の５員環を
    構成し、この環は場合によっては、Ｏ、Ｓ及びＮの中か
    ら選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、 R5は （ａ）OR17、及び （ｂ）SR18 の中から選択され、 R6及びR7は独立に （ａ）水素であり、 R11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニ
    ルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、 （６）−CO2H、 （７）−CO2−Ｃ１〜６アルキル、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリール
    で、ヘテロアリールがＳ、ＯまたはＮである１個のヘテ
    ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３
    個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、または
    Ｎである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては
    更に１、２または３個のＮ原子を有する単環の６員環で
    あり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、 （６）−CO2H、 （７）−CO2−Ｃ１〜６アルキル、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH の中から独立に選択されたもの、 （ｃ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、
    ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中から独立に選択された
    １個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によって
    はカルボニル基またはスルホニル基を有する５、６また
    は７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、 （６）−CO2H、 （７）−CO2−Ｃ１〜６アルキル、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH の中から選択されたもの、 （ｄ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、
    炭素環が場合によってはカルボニル基を有する５、６ま
    たは７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、 （６）−CO2H、 （７）−CO2−Ｃ１〜６アルキル、 （８）−Ｃ（R12）（R13）−OH の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各R18は （ａ）Ｃ１〜４アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜４アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ１〜６アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１〜４であるＨ−（オキシエチル）ｎ の中から独立に選択されることを特徴とする請求項３に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1が （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NH2 の中から選択され、 R2は （ａ）OR11、 （ｂ）R11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロア
    ルキル基、またはベンゾ複素環で、ヘテロシクロアルキ
    ルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中から選択され
    た１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっ
    てはカルボニル基またはスルホニル基を有し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ１〜３アルキル、 （３）Ｃ１〜３アルコキシ、 （４）Ｃ１〜３アルキルチオ、及び （５）CF3 の中から独立に選択されたもの、 の中から選択され、 R3は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキ
    ルであり、 R4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１〜３アルキル であり、または R3及びR4はこれらが結合する炭素と共に単環の５員環を
    構成し、この環は場合によっては、Ｏ、Ｓ及びＮの中か
    ら選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、 R6及びR7は独立に （ａ）水素であり、 R11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニ
    ルでその置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリール
    で、ヘテロアリールがＳ、ＯまたはＮである１個のヘテ
    ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３
    個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、または
    Ｎである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては
    更に１、２または３個のＮ原子を有する単環の６員環で
    あり、置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から独立に選択されたもの、 （ｃ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、
    ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中から独立に選択された
    １個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によって
    はカルボニル基またはスルホニル基を有する５または６
    員環であり、置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から選択されたもの、 （ｄ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、
    炭素環が場合によってはカルボニル基を有する５または
    ６員環であり、置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各R18は （ａ）Ｃ１〜４アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜４アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ１〜４アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１、２、３または４であるＨ−（オキシエチ ル）ｎ の中から独立に選択されることを特徴とする請求項４に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2が （ａ）OR11、 （ｂ）R11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロア
    ルキル基で、ヘテロシクロアルキルがＮである１個また
    は２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によってはカルボ
    ニル基を有し、置換基が （１）ClまたはＦ、 （２）Ｃ１〜２アルキル、及び （３）Ｃ１〜２アルコキシ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 R3は水素、Ｃ１〜３アルキルであり、 R4は水素、Ｃ１〜３アルキルであり、または R3及びR4はこれらが結合する炭素と共に炭素原子５個の
    単環を構成することを特徴とする請求項５に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】R2が （ａ）OR11、 （ｂ）R11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロア
    ルキル基で、ヘテロシクロアルキルがＮである１個また
    は２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によってはカルボ
    ニル基を有し、置換基が （１）ClまたはＦ、 （２）Ｃ１〜２アルキル、及び （３）Ｃ１〜２アルコキシ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 R3は水素、メチルまたはエチルであり、 R4は水素、メチルまたはエチルであり、 R5はOR17であり、 R11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニ
    ルでその置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリール
    で、ヘテロアリールがＳ、ＯまたはＮである１個のヘテ
    ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３
    個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、または
    Ｎである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては
    更に１、２または３個のＮ原子を有する単環の６員環で
    あり、置換基が （１）ＦまたはCl、 （２）Ｃ１〜４アルコキシ、 （３）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （４）CF3、 （５）Ｃ１〜４アルキル、及び （６）−CO2H の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各R18は （ａ）Ｃ１〜４アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜４アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ１〜６アルカノイル、及び （ｄ）ｎが２、３または４であるＨ−（オキシエチル）
    ｎ の中から独立に選択されることを特徴とする請求項６に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】R2が （ａ）OR11、 （ｂ）R11 の中から選択され、 各R18は （ａ）Ｃ１〜３アルキル、 （ｂ）−Ｃ１〜３アルキル−CO2H、 （ｃ）Ｃ１〜３アルカノイル、及び （ｄ）ｎが２、３または４であるＨ−（オキシエチル）
    ｎ の中から独立に選択されることを特徴とする請求項７に
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】R2が一または二置換ヘテロアリールであ
    り、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （10）ピロリル、 （11）テトラジニル、 （12）テトラゾリル、 （13）チアジアゾリル、 （14）チアゾリル、 （15）チエニル、 （16）トリアジニル、及び （17）トリアゾリル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１〜４アルキル、 （４）Ｃ１〜４アルコキシ、 （５）Ｃ１〜４アルキルチオ、 （６）CN、及び （７）CF3 の中から選択されることを特徴とする請求項７に記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】R2が一または二置換ヘテロアリールであ
    り、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （10）ピロリル、 （11）チアゾリル、 （12）チエニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ１〜３アルキル、 （４）Ｃ１〜３アルコキシ、 （５）CF3 の中から選択されることを特徴とする請求項９に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】R2が一または二置換ヘテロアリールであ
    り、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）ピロリル、 （８）チアゾリル、 （９）チエニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）CF3 の中から選択されることを特徴とする請求項10に記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】R2が一または二置換ヘテロアリールであ
    り、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）チアゾリル、 （８）チエニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ClまたはＦ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）CF3 の中から選択されることを特徴とする請求項11に記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】（ａ）5,5−ジメチル−３−（３−フル
    オロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチル
    スルホニル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｂ）３−（3,5−ジフルオロフェニル）−5,5−ジメチ
    ル−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）
    フェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｃ）5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）
    −２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｄ）5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）
    −２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
    ニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｅ）5,5−ジメチル−２−エトキシ−３−（３−フル
    オロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
    ニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｆ）5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）
    −２−イソプロポキシ−４−（４−（メチルスルホニ
    ル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｇ）5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）
    −４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メ
    チルチオ−2,5−ジヒドロフラン、 （ｈ）５−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２
    −ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホ
    ニル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｉ）5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェノキ
    シ）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニ
    ル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｊ）5,5−ジメチル−３−（3,4−ジフルオロフェノキ
    シ）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニ
    ル）フェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｋ）３−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロ
    キシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−2,
    5−ジヒドロフラン、 （ｌ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メ
    チルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１
    −オール、 （ｍ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２
    −フェニル−２−シクロペンテン−１−オール、 （ｎ）２−アセトキシ−5,5−ジメチル−３−（３−フ
    ルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル）−2,5−ジヒドロフラン、 （ｏ）２−（3,5−ジフルオロフェニル）−３−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン
    −１−オール、 （ｐ）（5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニ
    ル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−2,
    5−ジヒドロフラン−２−イルオキシ）酢酸ナトリウ
    ム、及び （ｑ）琥珀酸モノ−（３−（４−（メチルスルホニル）
    フェニル）−２−フェニル−シクロペンタ−２−エニ
    ル）エステル の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受
    性である炎症性疾患の治療に用いる医薬組成物であっ
    て、無毒でかつ治療に有効な量の請求項１から13のいず
    れか１項に記載の化合物、及び医薬に許容可能なキャリ
    ヤを含有する組成物。
  15. 【請求項１５】COX−１よりもCOX−２の方を選択的に阻
    害する活性物質によって有利に治療されるシクロオキシ
    ゲナーゼ媒介疾患の治療に用いる医薬組成物であって、
    無毒でかつ治療に有効な量の請求項１から13のいずれか
    １項に記載の化合物、及び医薬に許容可能なキャリヤを
    含有する組成物。
  16. 【請求項１６】炎症性疾患治療用医薬の製造への、請求
    項１から13のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ま
    たはその医薬に許容可能な塩の使用。
  17. 【請求項１７】シクロオキシゲナーゼ媒介疾患治療用医
    薬の製造への、請求項１から13のいずれか１項に記載の
    式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使
    用。
  18. 【請求項１８】請求項１から13のいずれか１項に記載の
    式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩を含む
    抗炎症薬。
  19. 【請求項１９】許容可能な抗炎症量の請求項１から13の
    いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬
    に許容可能な塩を医薬に許容可能なキャリヤと共に含有
    する抗炎症医薬製剤。
  20. 【請求項２０】２−（3,5−ジフルオロフェニル）−３
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロ
    ペンテン−１−オールであることを特徴とする請求項１
    に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】２−（3,5−ジフルオロフェニル）−３
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロ
    ペンテン−１−オール。
JP51694397A 1995-10-30 1996-10-29 Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン Expired - Fee Related JP3337477B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US807495P 1995-10-30 1995-10-30
GBGB9602877.4A GB9602877D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
GB9602877.4 1996-02-13
GB60/008,074 1996-02-13
PCT/CA1996/000717 WO1997016435A1 (en) 1995-10-30 1996-10-29 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH11500748A JPH11500748A (ja) 1999-01-19
JP3337477B2 true JP3337477B2 (ja) 2002-10-21

Family

ID=26308671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51694397A Expired - Fee Related JP3337477B2 (ja) 1995-10-30 1996-10-29 Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0904269B1 (ja)
JP (1) JP3337477B2 (ja)
AT (1) ATE212343T1 (ja)
CA (1) CA2234642C (ja)
DE (1) DE69618820T2 (ja)
ES (1) ES2171723T3 (ja)
WO (1) WO1997016435A1 (ja)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
AU709609B2 (en) * 1996-04-23 1999-09-02 Merck Frosst Canada & Co. Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
CA2283100A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Merck Frosst Canada & Co. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors
WO1999017776A1 (en) * 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
ES2326849T3 (es) * 1999-10-08 2009-10-20 Merial sin titulo.
PL203782B1 (pl) 1999-11-05 2009-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
ATE234299T1 (de) 1999-12-03 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel
ES2200787T3 (es) 1999-12-03 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
EA200200520A1 (ru) 1999-12-03 2002-10-31 Пфайзер Продактс Инк. Производные гетероциклоалкилсульфонилпиразола в качестве противовоспалительных/анальгетических агентов
TR200302047T4 (tr) 1999-12-03 2004-01-21 Pfizer Products Inc. Anti-iltihabik / analjezik maddeler olarak heteroaril fenil pirazol bileşikleri.
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ATE298749T1 (de) 2001-07-05 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole als entzündungshemmende/analgetische mittel
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
US7232821B2 (en) 2002-04-08 2007-06-19 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy)-phenyl) -cyclopent-1enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
EP2007705A4 (en) 2006-03-29 2011-09-07 Nicox Sa NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS
CN104803956A (zh) * 2015-03-06 2015-07-29 江苏天和制药有限公司 非罗考昔的一种合成方法
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
CN105859664A (zh) * 2016-05-03 2016-08-17 中国药科大学 非罗考昔的一种制备方法
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
ES2139959T3 (es) * 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0904269B1 (en) 2002-01-23
CA2234642A1 (en) 1997-05-09
ES2171723T3 (es) 2002-09-16
JPH11500748A (ja) 1999-01-19
DE69618820D1 (de) 2002-03-14
CA2234642C (en) 2005-07-26
EP0904269A1 (en) 1999-03-31
AU711902B2 (en) 1999-10-21
AU7273696A (en) 1997-05-22
DE69618820T2 (de) 2002-06-20
WO1997016435A1 (en) 1997-05-09
ATE212343T1 (de) 2002-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3337477B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
JP3337476B2 (ja) Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
US5698584A (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6169188B1 (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5789413A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
EP0828724B1 (en) Diaryl-5-oxygenated-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US5981576A (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5922742A (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
EP1012142B1 (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6046217A (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
EP0882016B1 (en) Alkylated styrenes as prodrugs to cox-2 inhibitors
JP2004505943A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピロン類
JP4368524B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としての２−アミノピリジン類
AU711902C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070809

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080809

Year of fee payment: 6

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees