PL203782B1 - Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania - Google Patents
Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL203782B1 PL203782B1 PL355942A PL35594200A PL203782B1 PL 203782 B1 PL203782 B1 PL 203782B1 PL 355942 A PL355942 A PL 355942A PL 35594200 A PL35594200 A PL 35594200A PL 203782 B1 PL203782 B1 PL 203782B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- quinazoline
- ylmethoxy
- methoxy
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające je jako składnik aktywny, ich zastosowanie jako leków oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszającego przepuszczalność naczyń u zwierząt ciepłokrwistych takich jak ludzie.
Normalny rozwój naczyń odgrywa ważną rolę w rozmaitych procesach obejmujących rozwój zarodkowy, gojenie ran i kilka składników żeńskiej funkcji rozrodczej. Niepożądany lub patologiczny rozwój naczyń został powiązany ze stanami chorobowymi obejmującymi retynopatię cukrzycową, łuszczycę, raka, reumatoidalne zapalenie stawów, ognisko miażdżycowe, mięsaka Kaposiego i naczyniaka krwionośnego (Fan i in., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Uważa się, że zmiana przepuszczalności naczyń odgrywa rolę zarówno w normalnych jak i w patologicznych procesach fizjologicznych (Cullinan-Bove i in., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger i in., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Zidentyfikowano kilka polipeptydów mających aktywność wzmagania wzrostu komórek śródbłonka in vitro, w tym kwasowy i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (aFGF i bFGF) oraz śródbłonkowy naczyniowy czynnik wzrostu (VEGF). Dzięki ograniczonej ekspresji jego receptorów, aktywność czynnika wzrostu VEGF, w odróżnieniu od aktywności FGF, jest względnie specyficzna wobec komórek śródbłonkowych. Ostatnie dane eksperymentalne wykazują, że VEGF stanowi ważny stymulator zarówno normalnego jak i patologicznego rozwoju naczyń (Jakeman i in., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch i in., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) i przepuszczalności naczyń (Connolly i in., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). Antagonizm czynności VEGF przez maskowanie VEGF przeciwciałem może spowodować zahamowanie wzrostu nowotworu (Kim i in., 1993, Nature 362: 841-844).
Receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) są ważne przy przenoszeniu sygnałów biochemicznych przez błonę plazmatyczną komórek. Te cząsteczki przezbłonowe charakterystycznie składają się z zewną trzkomórkowej domeny wiążącej ligand połączonej przez segment w bł onie plazmatycznej z wewną trzkomórkową domeną kinazy tyrozynowej. Wią zanie ligandu do receptora powoduje stymulację związanej z receptorem aktywności kinazy tyrozynowej, która prowadzi do fosforylowania reszt tyrozyny zarówno na receptorze jak i innych cząsteczkach wewnątrzkomórkowych. Te zmiany fosforylacji tyrozyny inicjują kaskadę sygnałową prowadzącą do rozmaitych odpowiedzi komórkowych. Do chwili obecnej zidentyfikowano co najmniej dziewiętnaście odrębnych podrodzin RTK, zdefiniowanych przez homologię sekwencji aminokwasów. Obecnie jedną z tych podrodzin stanowi podobna do fms kinaza tyrozynowa receptora, Flt lub Flt1, receptor zawierający domenę z wstawką kinazową, KDR (określany także jako Flk-1), i inna podobna do fms kinaza tyrozynowa receptora, Flt4. Wykazano, że dwie z tych pokrewnych RTK, Flt i KDR, wiążą VEGF z wysokim powinowactwem (De Vries i in., 1992, Science 255: 989-991; Terman i in., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Wiązanie VEGF do tych receptorów ulegających ekspresji w komórkach heterologicznych powiązano ze zmianami stanu fosforylacji tyrozyny białek komórkowych i przepływami wapnia.
Pochodne chinazoliny, które stanowią inhibitory kinazy tyrozynowej receptora VEGF, są opisane w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 97/30035 i WO 98/13354. W opisach WO 97/30035 i WO 98/13354 opisane są związki, które mają aktywność wobec kinazy tyrozynowej receptora VEGF, zarazem mając pewną aktywność wobec kinazy tyrozynowej receptora EGF.
Związki według niniejszego wynalazku odpowiadają szerokiemu ujawnieniu ogólnemu z WO 97/30035 i WO 98/13354. Stwierdziliśmy, że związki według niniejszego wynalazku mają bardzo dobrą aktywność hamującą wobec kinazy tyrozynowej receptora VEGF. Związki według niniejszego wynalazku, które zostały przetestowane, wykazują aktywność in vivo wobec szeregu heteroprzeszczepów nowotworów u myszy. Związki według niniejszego wynalazku mają korzystny profil toksykologiczny przy czternastodniowych testach na szczurach. Związki według niniejszego wynalazku mają bardzo dobrą aktywność hamującą wobec kinazy tyrozynowej receptora VEGF, wykazują aktywność in vivo wobec szeregu heteroprzeszczepów nowotworów u myszy i mają korzystny profil toksykologiczny przy czternastodniowych testach na szczurach.
Związki według niniejszego wynalazku hamują działanie VEGF, co jest cenne przy leczeniu stanów chorobowych związanych z rozwojem naczyń i/lub zwiększoną przepuszczalnością naczyń takich jak rak, cukrzyca, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsak Kaposiego, naczyniak krwionośny, ostre i przewlekłe choroby nerek, ogniska miażdżycowe, nawrót zwężenia tętnicy, choroby autoPL 203 782 B1 immunologiczne, zapalenie ostre, nadmierne tworzenie blizn i zrostów, endometrioza, dysfunkcyjne krwawienie maciczne i choroby oczne z rozrostem naczyń siatkówki.
Związki według niniejszego wynalazku mają dobrą aktywność wobec kinazy tyrozynowej receptora VEGF, zarazem mając pewną aktywność wobec kinazy tyrozynowej receptora EGF. Ponadto, niektóre związki według niniejszego wynalazku mają zasadniczo wyższą siłę działania wobec kinazy tyrozynowej receptora VEGF niż wobec kinazy tyrozynowej receptora EGF lub kinazy tyrozynowej receptora FGF R1. Choć twórcy nie pragną krępować się rozważaniami teoretycznymi, takie związki mogą na przykład być przydatne przy leczeniu nowotworów, które są związane z VEGF, zwłaszcza tych, których wzrost zależy od VEGF. Dalej przyjmuje się, że te związki mogą być przydatne przy leczeniu stanów nowotworowych związanych zarówno z VEGF jak i EGF, zwłaszcza kiedy pacjent cierpi na stan, w którym wzrost obecnych nowotworów zależy zarówno od VEGF jak i EGF.
W jednym z aspektów przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze I:
w którym:
m oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 3;
1
R1 oznacza atom fluorowca lub grupę C1-3alkilową;
1
X1 oznacza -O-;
3 3
R2 oznacza grupę C1-5alkiloR3 (gdzie R3 oznacza grupę piperydyn-4-ylową, która może mieć jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę C1-4alkilową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie m wynosi 2.
1
Korzystnie grupa fenylowa mająca (R1)m jest wybrana spośród grup 2-fluoro-4-metylofenylowej, 4-chloro-2,6-difluorofenylowej, 4-bromo-2,6-difluorofenylowej, 4-chloro-2-fluorofenylowej i 4-bromo-2-fluorofenylowej.
1
Korzystniej grupa fenylowa mająca (R1)m jest wybrana spośród grup 4-chloro-2-fluorofenylowej i 4-bromo-2-fluorofenylowej.
1
Najkorzystniej grupa fenylowa mająca (R1)m oznacza grupę 4-bromo-2-fluorofenylową.
3 3
Korzystniej R2 oznacza grupę C1-3alkiloR3 (gdzie R3 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio).
Szczególnie R2 oznacza grupę piperydyn-4-ylometylową, w której pierścień piperydynowy może mieć jeden lub dwa podstawniki jak zdefiniowano poprzednio.
Ściślej R2 oznacza grupę piperydyn-4-ylometylową, w której pierścień piperydynowy może mieć jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy C1-4alkilowej.
Zwłaszcza R2 oznacza grupę 1-metylopiperydyn-4-ylometylową.
Korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują:
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(2-fluoro-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4(2-fluoro-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, i
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Bardziej korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują:
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
PL 203 782 B1
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, i
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Szczególnie korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują: 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, 4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, i 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Ściślej korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują:
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę i
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Szczególnie korzystny związek według niniejszego wynalazku stanowi 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolina oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza jej chlorowodorek.
Dla uniknięcia wątpliwości należy rozumieć, że kiedy w niniejszym opisie podaje się, że grupa ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, to wspomniana grupa obejmuje pierwsze wystąpienie i najszerszą definicję, jak również każdą z korzystnych definicji dla tej grupy. Podobna konwencja stosuje się do znaczenia definiowanego dalej.
W niniejszym opisie, o ile nie podano inaczej, okreś lenie grupa alkilowa obejmuje grupy alkilowe o łańcuchach zarówno prostych jak i rozgałęzionych, ale odniesienia do poszczególnych grup alkilowych, takie jak grupa propylowa są właściwe tylko dla wersji o łańcuchu prostym. Analogiczna konwencja stosuje się do innych określeń rodzajowych. O ile nie podano inaczej, określenie grupa alkilowa korzystnie odnosi się do łańcuchów mających 1-5 atomów węgla, korzystnie 1-3 atomów węgla. Stosowane niniejszym określenie grupa alkoksylowa, o ile nie podano inaczej, obejmuje grupy alkilo-O-, w których grupa alkilowa ma znaczenie zdefiniowane poprzednio. Stosowane niniejszym określenie grupa arylowa, o ile nie podano inaczej, obejmuje odniesienie do grupy C6-10 arylowej, która może, jeśli to pożądane, mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca; grupę alkilową, alkoksylową, nitrową, trifluorometylową i cyjanową, (gdzie grupy alkilowa i alkoksylowa mają znaczenia zdefiniowane poprzednio). Stosowane niniejszym określenie grupa aryloksylowa, o ile nie podano inaczej, obejmuje grupy arylo-O-, gdzie grupa arylowa ma znaczenie zdefiniowane poprzednio. Stosowane niniejszym określenie grupa sulfonyloksylowa odnosi się do grup alkilosulfonyloksylowej i arylosulfonyloksylowej, w których grupa alkilowa i grupa arylowa mają znaczenia zdefiniowane poprzednio. Stosowane niniejszym określenie grupa alkanoilowa, o ile nie podano inaczej, obejmuje grupy formylową i alkiloC=O, gdzie grupa alkilowa ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, na przykład grupa C2alkanoilowa oznacza grupę etanoilową i odnosi się do CH3C=O, grupa C1alkanoilowa oznacza grupę formylową i odnosi się do CHO.
We wzorze I, jak zdefiniowano poprzednio, atom wodoru będzie obecny w pozycjach 2, 5 i 8 grupy chinazolinowej.
W zakresie niniejszego wynalazku należy rozumieć, że zwią zek o wzorze I lub jego sól mogą wykazywać zjawisko tautomerii i że rysunki wzorów w niniejszym opisie mogą przedstawiać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje dowolną postać tautomeryczną, która hamuje aktywność kinazy tyrozynowej receptora VEGF i nie powinien być ograniczany zaledwie do jakiejkolwiek jednej postaci tautomerycznej wykorzystywanej przy rysunkach wzorów.
Należy także rozumieć, że pewne związki o wzorze I i ich sole mogą istnieć w postaciach solwatowanych jak również niesolwatowanych, takich jak, na przykład, postaci uwodnione. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie takie postaci solwatowane, które hamują aktywność kinazy tyrozynowej receptora VEGF.
PL 203 782 B1
Dla uniknięcia jakichkolwiek wątpliwości, należy rozumieć, że kiedy w związku o wzorze I R2 oznacza, na przykład, grupę o wzorze C1-5alkiloR3, to oznacza ugrupowanie C1-5alkilowe, które jest związane z X1, i do innych grup stosuje się analogiczna konwencja.
Związki o wzorze I można podawać w postaci proleku, który rozpada się w organizmie ludzkim lub zwierzęcym z wytworzeniem związku o wzorze I. Przykłady proleków obejmują zdolne do hydrolizy in vivo estry związku o wzorze I.
W stanie techniki znane są rozmaite postaci proleków. Przykł ady takich pochodnych prolekowych - patrz:
a) Design of Prodrugs, red. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, tom 42, str. 309-396, red. K. Widder, i in. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, red. Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, rozdział 5 Design and Application of Prodrugs, H. Bundgaard str. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, i in., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); i
e) N. Kakeya, i in., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Zdolny do hydrolizy in vivo ester związku o wzorze I zawierającego grupę hydroksylową obejmuje estry nieorganiczne takie jak estry fosforanowe (w tym fosforoamidowe estry cykliczne) oraz etery α-acyloksyalkilowe i związki pokrewne, które wskutek hydrolizy estru in vivo rozpadają się z wytworzeniem macierzystej grupy (grup) hydroksylowej. Przykłady eterów α-acyloksyalkilowych obejmują grupę acetoksy-metoksylową i 2,2-dimetylopropionyloksy-metoksylową. Wybór grup tworzących estry zdolne do hydrolizy in vivo dla grupy hydroksylowej obejmuje grupę alkanoilową, benzoilową, fenyloacetylową oraz podstawioną benzoilową i fenyloacetylową, alkoksykarbonylową (z wytworzeniem estrów alkilowęglanowych), dialkilokarbamoilową i N-(dialkiloaminoetylo)-N-alkilokarbamoilową (z wytworzeniem karbaminianów), dialkiloaminoacetylową i karboksyacetylową. Przykłady podstawników na grupie benzoilowej obejmują grupę morfolinową i piperazynową połączone od pierścieniowego atomu azotu przez grupę metylenową z pozycją 3 lub 4 pierścienia benzoilowego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze I jak zdefiniowano poprzednio jak również ich sole. Sole do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych będą solami farmaceutycznie dopuszczalnymi, ale inne sole mogą być przydatne przy wytwarzaniu związków o wzorze I i ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych. Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku mogą, na przykład, obejmować sole addycyjne kwasów związków o wzorze I jak zdefiniowano poprzednio, które są dostatecznie zasadowe dla wytworzenia takich soli. Takie sole addycyjne kwasów obejmują na przykład sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi dającymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak z kwasów fluorowcowodorowych (zwłaszcza kwasu solnego lub kwasu bromowodorowego, z których szczególnie korzystny jest kwas solny) lub z kwasem siarkowym lub kwasem fosforowym, albo z kwasem trifluorooctowym, cytrynowym lub maleinowym. Ponadto, kiedy związki o wzorze I są dostatecznie kwasowe, to farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być tworzone z zasadą nieorganiczną lub organiczną, która daje farmaceutycznie dopuszczalny kation. Takie sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi obejmują na przykład sól metalu alkalicznego, taką jak sól sodowa lub potasowa, sól metalu ziem alkalicznych taką jak sól wapniowa lub magnezowa, sól amonową na przykład sól z metyloaminą, dimetyloaminą, trimetyloaminą, piperydyną, morfoliną lub tris-(2-hydroksyetylo)aminą.
Związek o wzorze I, lub jego sól, i inne związki według wynalazku (jak zdefiniowano dalej) można wytworzyć dowolnym sposobem, który nadaje się do wytwarzania związków pokrewnych chemicznie. Takie sposoby obejmują, na przykład, sposoby zobrazowane w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0520722, 0566226, 0602851 i 0635498 i w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354. Takie sposoby stanowią dalszy przedmiot wynalazku i są opisane dalej. Niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać normalnymi procedurami chemii organicznej. Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych jest opisane w załączonych nie ograniczających wynalazku przykładach. Alternatywnie niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać procedurami analogicznymi do przedstawionych, co leży w zakresie zwykłych umiejętności chemika organika.
Tak więc następujące sposoby (a) do (d) i (i) do (iv) stanowią dalszy przedmiot niniejszego wynalazku.
PL 203 782 B1
Synteza związków o wzorze I (a) Związki o wzorze I i ich sole można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze III:
1 1 (w którym R2 i X1 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, zaś L1 oznacza ugrupowanie za-
1 (w którym R i m mają znaczenia zdefiniowane poprzednio), z wytworzeniem związków o wzorze I oraz ich soli. Dogodnie ugrupowanie zastępowane L1 stanowi, na przykład, atom fluorowca, grupa alkoksylowa (korzystnie C1-4alkoksylowa), aryloksylowa lub sulfonyloksylowa, na przykład atom chloru, bromu, grupa metoksylowa, fenoksylowa, metanosulfonyloksylowa lub tolueno-4-sulfonyloksylowa.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności kwasu lub zasady. Taki kwas stanowi, na przykład, bezwodny kwas nieorganiczny taki jak chlorowodór. Taką zasadę stanowi, na przykład, zasadowa amina organiczna taka jak, na przykład, pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina lub diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en, lub na przykład, węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie taką zasadę stanowi, na przykład, wodorek metalu alkalicznego, na przykład wodorek sodu, lub amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład amidek sodu lub bis(trimetylosililo)amidek sodu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika, na przykład alkanolu lub estru, takiego jak metanol, etanol, 2-propanol lub octan etylu, rozpuszczalnik chlorowcowany taki jak chlorek metylenu, trichlorometan lub tetrachlorek węgla, eter taki jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, aromatyczny węglowodór taki jak toluen, lub dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie, na przykład, 10 do 150°C, korzystnie w zakresie 20 do 80°C.
Tym sposobem związek według wynalazku można otrzymać w postaci wolnej zasady lub alternatywnie można go otrzymać w postaci soli z kwasem o wzorze H-L1, w którym L1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio. Kiedy pożądane jest wytworzenie z soli wolnej zasady, to sól można potraktować zasadą, jak zdefiniowano poprzednio, stosując konwencjonalną procedurę.
(b) Związki o wzorze I oraz ich sole można wytworzyć przez reakcję, dogodnie w obecności zasady jak zdefiniowano poprzednio, związku o wzorze V:
R2-L1 (VI) (w którym m, X1 i R1 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio) ze związkiem o wzorze VI:
PL 203 782 B1 (w którym R2 i L1 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio); L1 oznacza ugrupowanie zastępowane, na przykład atom fluorowca albo grupę sulfonyloksylowa, takie jak atom bromu albo grupa metanosulfonyloksylowa. Dogodnie L1 oznacza grupę O-+P(Y)3 (gdzie Y oznacza grupę butylową lub fenylową) i w takich przypadkach związek o wzorze VI dogodnie tworzy się in situ. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)), korzystnie w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład 10 do 150°C, dogodnie około 50°C.
(c) Związki o wzorze I oraz ich sole można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze VII:
ze związkiem o wzorze VIII:
R2-X1-H (VIII)
1 2 1 (w którym L1, R1, R2, m i X1 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio). Reakcję można dogodnie prowadzić w obecności zasady (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)), korzystnie w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład 10 do 150°C, dogodnie około 100°C.
(d) Związki o wzorze I oraz ich sole można wytworzyć przez odbezpieczenie związku o wzorze IX:
1 4 w którym R1, m i X1 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, i R4 oznacza zabezpieczoną gru22 pę R2, gdzie R2 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, ale dodatkowo ma jedną lub więcej grup zabezpieczających P2. Wybór grupy zabezpieczającej P2 mieści się w zakresie normalnej wiedzy chemika organika, na przykład grup podanych w standardowych tekstach takich jak Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene i R. G. M. Wuts, wyd. 2, Wiley 1991. Korzystnie P2 oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak grupa karbaminianowa (alkoksykarbonylowa) (taka jak, na przykład, grupa tert-butoksykarbonylowa, tert-amyloksykarbonylowa, cyklobutoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa). Korzystniej P2 oznacza grupę tert-butoksykarbonylową. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności kwasu. Taki kwas stanowi, na przykład, kwas nieorganiczny, taki jak chlorowodór, bromowodór lub kwas organiczny taki jak kwas trifluorooctowy, kwas trifluorometanosulfonowy. Reakcję można prowadzić w obecności rozpuszczalnika obojętnego takiego jak chlorek metylenu, trichlorometan, i w obecności śladów wody. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład, 10-100°C, korzystnie w zakresie 20-80°C.
Synteza związków pośrednich 1 (i) Związki o wzorze III i ich sole, gdzie L1 oznacza atom fluorowca, można na przykład wytworzyć przez fluorowcowanie związku o wzorze X:
PL 203 782 B1
(w którym R2 i X1 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio).
Dogodne środki chlorowcujące obejmują nieorganiczne halogenki kwasowe, na przykład chlorek tionylu, chlorek fosforu(III), tlenochlorek fosforu(V) i chlorek fosforu(V). Reakcję chlorowcowania dogodnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika takiego jak na przykład rozpuszczalnik chlorowcowany taki jak chlorek metylenu, trichlorometan lub tetrachlorek węgla, lub aromatycznego rozpuszczalnika węglowodorowego takiego jak benzen lub toluen. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład 10 do 150°C, korzystnie w zakresie 40 do 100°C.
Związki o wzorze X i ich sole można na przykład wytworzyć przez poddanie związku o wzorze XI:
1 (w którym L1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio) reakcji ze związkiem o wzorze VIII jak zdefiniowano poprzednio. Reakcję można dogodnie prowadzić w obecności zasady (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)), korzystnie w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład 10 do 150°C, dogodnie około 100°C.
Związki o wzorze X i ich sole można także wytworzyć cyklizując związek o wzorze XII:
1 1 (w którym R2 i X1, mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, i A1 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową (korzystnie C1-4alkoksylową) lub aminową), dzięki temu otrzymując związek o wzorze X lub jego sól. Cyklizację można przeprowadzić przez poddanie związku o wzorze XII, gdzie A1 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową, reakcji z formamidem lub jego równoważnikiem skutecznie powodującym cyklizację, dzięki czemu otrzymuje się związek o wzorze X lub jego sól, taką jak chlorek [3-(dimetyloamino)-2-azaprop-2-enylideno]dimetyloamoniowy. Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności formamidu jako rozpuszczalnika lub w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak eter, na przykład 1,4-dioksan. Cyklizację dogodnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w zakresie 80 do 200°C. Związki o wzorze X można także wytworzyć cyklizując związek o wzorze XII, gdzie A1 oznacza grupę aminową, z kwasem mrówkowym lub jego równoważnikiem skutecznie powodującym cyklizację, dzięki temu otrzymuje się związek o wzorze X lub jego sól. Równoważ niki kwasu mrówkowego skutecznie powodujące cyklizację obejmują na przykład tri-C1-4alkoksymetan, na przykład trietoksymetan i trimetoksymetan. Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności katalitycznej ilości bezwodnego kwasu, takiego jak kwas sulfonowy, na przykład kwas p-toluenosulfonowy, i w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika takiego jak na przykład chlorowcowany rozpuszczalnik taki jak chlorek metylenu, trichlorometan lub tetrachlorek węgla, eter taki jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, lub aromatyczny rozpuszczalnik węglowodorowy taki jak toluen. Cyklizację dogodnie prowadzi się w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład 10 do 100°C, korzystnie w zakresie 20 do 50°C.
PL 203 782 B1
Związki o wzorze XII i ich sole można na przykład wytworzyć metodą redukcji grupy nitrowej w zwią zku o wzorze XIII:
(w którym R2, X1 i mają znaczenia zdefiniowane poprzednio) z wytworzeniem związku o wzorze XII jak zdefiniowano poprzednio. Redukcję grupy nitrowej można dogodnie prowadzić dowolną ze znanych procedur takiego przekształcenia. Redukcję można przeprowadzić, na przykład, metodą uwodornienia roztworu nitrozwiązku w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika jak zdefiniowano poprzednio w obecności metalu skutecznie katalizującego reakcje uwodornienia takiego jak pallad lub platyna. Dalszy środek redukujący stanowi, na przykład, aktywowany metal taki jak aktywowane żelazo (wytwarzane na przykład przez przemywanie sproszkowanego żelaza rozcieńczonym roztworem kwasu takiego jak kwas solny). Tak więc, na przykład, redukcję można przeprowadzić przez ogrzewanie nitrozwiązku i aktywowanego metalu w obecności rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika takiego jak mieszanina wody i alkoholu, na przykład metanolu lub etanolu, do temperatury w zakresie, na przykład 50 do 150°C, dogodnie około 70°C.
Związki o wzorze XIII i ich sole można na przykład wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XIV:
(w którym L1 i A1 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio) ze związkiem o wzorze VIII, jak zdefiniowano poprzednio, z wytworzeniem związku o wzorze XIII. Reakcję związków o wzorach XIV i VIII dogodnie prowadzi się w warunkach jak opisano poprzednio dla sposobu (c).
Związki o wzorze XIII i ich sole można także wytworzyć na przykład przez reakcję związku o wzorze XV:
(w którym X1 i A1 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio) ze związkiem o wzorze VI jak zdefiniowano poprzednio z wytworzeniem związku o wzorze XIII jak zdefiniowano poprzednio. Reakcję związków o wzorach XV i VI dogodnie prowadzi się w warunkach jak opisano dla sposobu (b) poprzednio.
Związki o wzorze III i ich sole można także wytworzyć na przykład przez poddanie związku o wzorze XVI:
PL 203 782 B1
(w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio i L2 oznacza zastępowane ugrupowanie ochronne) reakcji ze związkiem o wzorze VI jak zdefiniowano poprzednio, dzięki temu otrzymując związek o wzorze III, w którym L1 oznacza L2.
Dogodnie stosuje się związek o wzorze XVI, w którym L2 oznacza grupę fenoksylową, która może, jeśli to pożądane, mieć do 5 podstawników, korzystnie do 2 podstawników, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową i cyjanową. Reakcję można dogodnie prowadzić w warunkach, jak opisano dla sposobu (b) poprzednio.
Związki o wzorze XVI i ich sole, jak zdefiniowano poprzednio, można na przykład wytworzyć przez odbezpieczenie związku o wzorze XVII:
(w którym X1 i L2 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio i P1 oznacza grupę zabezpieczającą dla fenolowej grupy hydroksylowej). Wybór grupy zabezpieczającej dla fenolowej grupy hydroksylowej P1 mieści się w zakresie normalnej wiedzy chemika organika, na przykład grup podanych w standardowych tekstach takich jak Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene i R. G. M. Wuts, wyd. 2, Wiley 1991, obejmujących etery (na przykład, metylowy, metoksymetylowy, allilowy i benzylowy oraz benzylowy podstawiony przez co najwyżej do dwóch podstawników wybranych z grupy C1-4alkoksylowej i nitrowej), etery sililowe (na przykład, t-butylodifenylosililowy i t-butylodimetylosililowy), estry (na przykład, octan i benzoesan) i węglany (na przykład, metylowy i benzylowy oraz benzylowy podstawiony co najwyżej dwoma podstawnikami wybranymi z grupy C1-4alkoksylowej i nitrowej). Odbezpieczenie moż na przeprowadzić technikami znanymi w literaturze, na przykład, kiedy P1 oznacza grupę benzylową, to odbezpieczenie można przeprowadzić metodą hydrogenolizy lub działając kwasem trifluorooctowym.
Usunięcie takiej grupy zabezpieczającej dla fenolowej grupy hydroksylowej można przeprowadzić dowolną ze znanych procedur takich przekształceń, obejmujących warunki reakcji podane w standardowych tekstach, takich jak wskazane poprzednio, lub procedurą pokrewną. Warunki reakcji korzystnie są takie, że wytwarza się pochodną hydroksylową bez niepożądanych reakcji w innych miejscach w związkach wyjściowych lub produktach. Na przykład, kiedy grupę zabezpieczającą P1 stanowi octan, to przekształcenie można dogodnie prowadzić działając na pochodną chinazoliny zasadą jak zdefiniowano poprzednio i obejmującą amoniak oraz jego pochodne mono- i di-alkilowane, korzystnie w obecnoś ci protonowego rozpuszczalnika lub współ rozpuszczalnika takiego jak woda lub alkohol, na przykład metanolu lub etanolu. Taką reakcję można przeprowadzić w obecności dodatkowego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, jak zdefiniowano poprzednio, i w temperaturze leżącej w zakresie 0 do 50°C, dogodnie okoł o 20°C.
Jeden związek o wzorze III można, jeśli to pożądane, przekształcić w inny związek o wzorze III, w którym ugrupowanie L1 jest inne. Tak więc na przykład związek o wzorze III, w którym L1 nie oznacza atomu fluorowca, na przykład ewentualnie podstawioną grupę fenoksylową, można przekształcić w związek o wzorze III, w którym L1 oznacza atom fluorowca, metodą hydrolizy związku o wzorze III (w którym L1 nie oznacza atomu fluorowca) z wytworzeniem związku o wzorze X, jak zdefiniowano poprzednio, a następnie wprowadzenie halogenku do związku o wzorze X, otrzymanego jak zdefiniowano poprzednio, z wytworzeniem związku o wzorze III, w którym L1 oznacza atom fluorowca.
PL 203 782 B1 (ii) Związki o wzorze V, jak zdefiniowano poprzednio, i ich sole można wytworzyć odbezpieczając związek o wzorze XVIII:
(w którym R1, P1, X1 i m mają znaczenia zdefiniowane poprzednio) sposobem na przykład jak opisano w (i) powyżej.
Związki o wzorze XVIII i ich sole można wytworzyć przez poddanie reakcji związków o wzorach XVII i IV, jak zdefiniowano poprzednio, w warunkach opisanych w (a) poprzednio, z wytworzeniem związku o wzorze XVIII lub jego sól.
(iii) Związki o wzorze VII i ich sole jak zdefiniowano poprzednio można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze XIX:
(w którym L1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, zaś L1 w pozycjach 4 i 7 mogą być takie same lub różne) reakcji ze związkiem o wzorze IV jak zdefiniowano poprzednio, przy czym reakcję na przykład prowadzi się sposobem jak opisano w (a) powyżej.
(iv) Związek o wzorze IX można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze V, jak zdefiniowano poprzednio, ze związkiem o wzorze XX:
R4-L1 (XX) w którym R4 i L1 maj ą znaczenia zdefiniowane poprzednio, w warunkach opisanych w (b) poprzednio, z wytworzeniem związku o wzorze IX lub jego soli. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)), korzystnie w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład 10 do 150°C, dogodnie w zakresie 20-50°C.
Kiedy potrzebna jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze I, to można ją otrzymać, na przykład przez reakcję wspomnianego związku, na przykład z kwasem, stosując konwencjonalną procedurę, przy czym kwas ma farmaceutycznie dopuszczalny anion, albo można ją otrzymać przez reakcję wspomnianego związku z zasadą, stosując konwencjonalną procedurę.
Pożądana jest identyfikacja związków, które mocno hamują aktywność kinazy tyrozynowej związaną z receptorami VEGF, takimi jak Flt i/lub KDR, i które hamują rozwój naczyń i/lub zwiększoną przepuszczalność naczyń. Te właściwości można oceniać, na przykład, stosując jedną lub więcej z procedur zestawionych poniż ej:
(a) Test hamowania kinazy tyrozynowej receptora in vitro
To oznaczenie określa zdolność związku testowego do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej. DNA kodujący domeny cytoplazmatyczne VEGF lub naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) można otrzymać metodą totalnej syntezy genowej (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) albo metodą klonowania. Następnie można je wyrazić w przydatnym układzie ekspresyjnym, otrzymując polipeptyd o aktywności kinazy tyrozynowej. Na przykład stwierdzono, że domeny cytoplazmatyczne receptora VEGF i EGF, które otrzymano metodą ekspresji białka rekombinacyjnego w komórkach owadzich, wykazują wewnę trzną aktywność kinazy tyrozynowej. W przypadki receptora Flt VEGF (Numer dostępowy Genbank X51602), fragment DNA 1,7 kb kodujący większość domeny cytoplazmatycznej, zaczynający się od metioniny 783 i zawierający kodon stop, opisany przez Shi12
PL 203 782 B1 buya i in. (Oncogene, 1990, 5: 519-524), został wydzielony z cDNA i sklonowany do wektora przenoszącego bakulowirusa (na przykład pAcYM1 (patrz The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King R. D. Possee, Chapman i Hall, 1992) lub pAc360 lub pBlueBacHis (dostępnego z firmy Invitrogen Corporation)). Ten rekombinacyjny konstrukt współtransfekowano do komórek owadzich (na przykład Spodoptera frugiperda 21(Sf21) wraz z DNA wirusowym (np. Pharmingen BaculoGold) z wytworzeniem rekombinacyjnego bakulowirusa. (Szczegóły sposobów składania rekombinacyjnych cząsteczek DNA oraz wytwarzania i stosowania rekombinacyjnego bakulowirusa można znaleźć w standardowych tekstach, na przykład Sambrook i in., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, wyd. 2, Cold Spring Harbour Laboratory Press oraz O'Reilly i in., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York). Dla uzyskania innych kinaz tyrozynowych do stosowania w oznaczeniach można w podobny sposób sklonować i wyrazić fragmenty cytoplazmatyczne zaczynające się od metioniny 806 (KDR, numer dostępowy Genbank L04947) i metioniny 668 (receptor EGF, numer dostępowy Genbank X00588).
W celu wyraż enia aktywnoś ci kinazy tyrozynowej cFlt komórki Sf21 infekowano czystą kolonią łysinkową wirusa rekombinacyjnego cFlt przy krotności infekcji 3 i zebrano po 48 godzinach. Zebrane komórki przemyto ochłodzoną na lodzie solanką zbuforowaną fosforanem (PBS) (10 mM fosforanu sodu p 7,4, 138 mM chlorku sodu, 2,7 mM chlorku potasu), po czym ponownie zawieszono w ochłodzonym na lodzie HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM chlorku sodu, 10% obj. glicerolu, 1% obj. Triton X100, 1,5 mM chlorku magnezu, 1 mM kwasu 1,8-diamino-3,6-oksa-oktano-N,N,N',N'-tetraoctowego (EGTA), 1 mM PMSF (fluorku fenylometylosulfonylu); PMSF dodaje się tuż przed użyciem ze świeżo wytworzonego 100 mM roztworu w metanolu) stosując 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionów komórek Zawiesinę wirowano przez 10 minut przez 13000 obr/min w temperaturze 4°C, usunięto supernatant (roztwór podstawowy enzymu) i przechowywano w porcjach w temperaturze -70°C. Każdą nową partię roztworu podstawowego enzymu miareczkowano w oznaczeniu przez rozcieńczenie rozcieńczalnikiem enzymu (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM ortowanadanu sodu, 0,1% obj. Triton X100,
0,2 mM ditiotreitu). Dla typowej partii roztwór podstawowy enzymu rozcieńcza się 2000 razy rozcieńczalnikiem enzymu i do każdej studzienki przy oznaczeniu stosuje 50 μΐ rozcieńczonego enzymu.
Roztwór podstawowy substratu wytworzono z kopolimeru bezładnego zawierającego tyrozynę, na przykład poli-(Glu,Ala,Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), przechowywano jako roztwór podstawowy 1 mg/ml w PBS w temperaturze -20°C i do powlekania płytek rozcieńczano 500 razy przy u ż yciu PBS.
Na dzień przed oznaczeniem 100 μl rozcieńczonego roztworu substratu dozowano do wszystkich studzienek płytek do oznaczenia (płytki immunologiczne Nunc maxisorp o 96 studzienkach), które uszczelniano i zostawiano na noc w temperaturze 4°C.
W dniu oznaczenia roztwór substratu usuwano, a studzienki płytki do oznaczenia przemywano raz przy użyciu PBST (PBS zawierającego 0,05% obj. Tween 20) i raz przy użyciu 50 mM Hepes pH 7,4.
Związki testowe rozcieńczano przy użyciu 10% dimetylo-sulfotlenku (DMSO) i 25 μl rozcieńczonego związku przenoszono do studzienek przemytych płytek testowych. Pełne studzienki kontrolne zawierały 10% DMSO zamiast związku. Dwadzieścia pięć mikrolitrów 40 mM roztworu chlorku manganu(II) zawierającego 8 μM adenozyno-5'-trifosforanu (ATP) dodano do wszystkich studzienek testowych z wyjątkiem pustych studzienek kontrolnych, które zawierały chlorek manganu(II) bez ATP. W celu rozpoczęcia reakcji do każdej studzienki dodawano 50 μl świeżo rozcieńczonego enzymu i płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Następnie ciecz usuwano, a studzienki przemywano dwukrotnie przy użyciu PBST. Do każdej studzienki dodawano sto mikrolitrów mysiego przeciwciała IgG anty-fosfotyrozyny (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05-321), rozcieńczonego 6000 razy przy użyciu PBST zawierającego 0,5% wag./obj. albuminy surowicy wołowej (BSA), i płytki inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej przed usunięciem cieczy i dwukrotnym przemyciem studzienek przy użyciu PBST. Dodawano sto mikrolitrów peroksydazy chrzanowej związanej z owczym przeciwciałem Ig anty-mysim (Amersham, produkt NXA 931), rozcieńczonej 500 razy przy użyciu PBST zawierającego 0,5% wag./obj. BSA i płytki inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej przed usunięciem cieczy i dwukrotnym przemyciem studzienek przy użyciu PBST. Do każdej studzienki dodano sto mikrolitrów roztworu kwasu 2,2'-azyno-bis(3-etylobenzotiazolino-6-sulfonowego) (ABTS), świeżo wytworzonego przy użyciu jednej tabletki 50 mg ABTS (Boehringer 1204 521) w 50 ml świeżo wytworzonego 50 mM buforu fosforanowo-cytrynianowego pH 5,0 + 0,03% nadboranu sodu (wytworzonego z 1 kapsułki buforu fosforanowo-cytrynianowego z nadboranem sodu (PCSB) (Sigma P4922) na 100 ml wody destylowanej). Następnie płytki inkubowano przez 20-60 minut w temperaturze pokojowej do chwili, kiedy gęstość optyczna
PL 203 782 B1 pełnych studzienek kontrolnych, zmierzona przy 405 nm przy użyciu spektrofotometru do płytek, wynosiła w przybliżeniu 1,0. Wartości kontrolne puste (bez ATP) i pełne (bez związku) stosowano do wyznaczenia zakresu rozcieńczenia związku testowego, które dawało 50% hamowanie aktywności enzymu.
(b) Oznaczenie proliferacji HUVEC in vitro
To oznaczenie określa zdolność związku testowego do hamowania proliferacji ludzkich komórek śródbłonka żyły pępkowej (HUVEC) stymulowanych przez czynnik wzrostowy.
Komórki HUVEC zostały wydzielone w MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% obj. płodowej surowicy cielęcej (FCS) i umieszczono na płytkach (w pasażu 2 do 8), w MCDB 131+2% obj. FCS + 3 μg/ml heparyny + 1 μg/ml hydrokortyzonu, w stężeniu 1000 komórek/studzienkę na płytkach o 96 studzienkach. Po co najmniej 4 godzinach dodano do nich właściwy czynnik wzrostowy (tj. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml lub b-FGF 0,3 ng/ml) i związek. Następnie hodowle inkubowano przez 4 dni w temperaturze 37°C w obecności 7,5% dwutlenku węgla. Na 4 dzień do hodowli dodano 1 μCi/studzienkę znaczonej trytem tymidyny (Amersham, produkt TRA 61) i inkubowano przez 4 godziny. Komórki zebrano stosując urządzenie Tomtek do płytek o 96 studzienkach, a następnie licznikiem beta do płytek mierzono włączenie trytu. Włączenie radioaktywności do komórek, wyrażane jako cpm (zliczenia na minutę), stosowano do mierzenia hamowania przez związki proliferacji komórek stymulowanej czynnikiem wzrostowym.
(c) Model nowotworu stałego in vivo
Ten test mierzy zdolność związków do hamowania wzrostu nowotworu stałego.
Heteroprzeszczepy nowotworów CaLu-6 umieszczono w boku samic myszy Swiss nu/nu bez grasicy, przez podskórne wstrzyknięcie 1 x 106 komórek CaLu-6/mysz w 100 μl 50% obj. roztworu Matrigel w pożywce do hodowli bez surowicy. Po dziesięciu dniach od implantacji komórek myszy podzielono na grupy po 8-10, tak, by uzyskać porównywalne średnie objętości w grupach. Nowotwory mierzono cyrklem Verniera i objętości liczono jako: (l x w) x / (l x w) x (π/6), gdzie l oznacza najdłuższą średnicę, zaś w średnicę prostopadłą do najdłuższej średnicy. Związki testowe podawano doustnie raz dziennie przez co najmniej 21 dni, a zwierzęta kontrolne otrzymywały rozcieńczalnik do związku. Nowotwory mierzono dwa razy w tygodniu. Poziom zahamowania wzrostu obliczano przez porównanie średniej objętości nowotworu grupy kontrolnej z grupą leczoną, a istotność statystyczną określano stosując test t Studenta i/lub test sumy rang Manna-Whitneya. Działanie hamujące leczenia związkiem uznawano za istotne, gdy p < 0,05.
Profile toksykologiczne związków według niniejszego wynalazku można ocenić, na przykład stosując 14-dniowe badanie na szczurach, jak opisano dalej.
(d) 14-dniowy test toksyczności na szczurach
Ten test mierzy aktywność związków przy zwiększaniu strefy hipertrofii w udowych nasadowych płytkach wzrostu dalszej kości udowej i bliższej piszczeli, i umożliwia ocenę zmian histopatologicznych w innych tkankach.
Rozwój naczyń to istotne zdarzenie przy kostnieniu chrząstki podczas wydłużania kości długich, i sugerowano, że naciekanie płytki wzrostu przez naczynia zależy od wytwarzania VEGF przez hipertroficzne chondrocyty. Wykazano poszerzanie hipertroficznej strefy chondrocytów i zahamowanie rozwoju naczyń po leczeniu środkami, które specyficznie maskują VEGF, takimi jak, na przykład, (i) rozpuszczalne białko chimeryczne receptora VEGF (Flt-(1-3)-IgG) u myszy (Gerber, H-P., Vu, T. H., Ryan, A.M., Kowalski, J., Werb, Z. i Ferrara, N. VEGF couples hypertrophic cartilage remodelling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation. Nature Med., 5: 623-628, 1999) i (ii) rekombinacyjne humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 anty-VEGF makaka {ang. cynomologus monkey} (Ryan, A.M., Eppler, D. B., Hagler, K. E., Bruner, R. H., Thomford, P. J., Hall, R. L., Shopp, G. M. i O'Niell, C. A. Preclinical Safety Evaluation of rhuMAbVEGF, an antiangiogenic humanised monoclonal antibody, Tox. Path., 27: 78-86, 1999).
Inhibitor aktywności kinazy tyrozynowej receptora VEGF powinien więc także hamować naciekanie chrząstki przez naczynia, i zwiększać strefę hipertrofii w udowych nasadowych płytkach wzrostu dalszej kości udowej i bliższej piszczeli u rosnących zwierząt.
Związki początkowo przygotowano przez zawieszenie w 1% obj. roztworze mono-oleinianu polioksyetyleno(20)sorbitanu w wodzie zdemineralizowanej, metodą mielenia w młynie kulowym w temperaturze 4°C przez noc (co najmniej 15 godzin). Bezpośrednio przed podaniem związki ponownie zawieszono przez mieszanie. Młodym szczurom rasy Alderley Park (pochodzącym od rasy Wistar,
135-150 g wagi, 4 do 8-tygodniowym, w grupach po 5-6) przez zgłębnik doustny podawano raz dzien14
PL 203 782 B1 nie przez 14 kolejnych dni związek (w dawce 0,25 ml/100 g wagi ciała) lub nośnik. Piętnastego dnia zwierzęta zabito (humanitarnie), stosując rosnące stężenie dwutlenku węgla, i przeprowadzono sekcję. Pobrano szereg tkanek, które obejmowały stawy udowo-piszczelowe, i poddano normalnym technikom histologicznym dla uzyskania skrawków w parafinie. Skrawki histologiczne zabarwiono hematoksyliną oraz eozyną, i zbadano histopatologicznie pod mikroskopem świetlnym.
Pola udowych nasadowych płytek wzrostu dalszej kości udowej i bliższej piszczeli zmierzono w skrawkach koś ci udowej i piszczeli stosują c morfometryczną analizę obrazu. Wzrost strefy hipertrofii wykrywano przez porównanie średniego pola nasadowej płytki wzrostu grupy kontrolnej w odniesieniu do grupy leczonej, określano istotność statystyczną stosując jednostronny test t Studenta. Działanie hamujące leczenia związkiem uznawano za istotne, gdy p < 0,05.
Chociaż właściwości farmakologiczne związków o wzorze I zmieniają się ze zmianami strukturalnymi, to w ogólności można wykazać aktywność związków o wzorze I przy następujących stężeniach lub dawkach w jednym lub wielu z powyższych testów (a), (b), (c) i (d):
Test (a): IC50 w zakresie, na przykład, < 5 μΜ;
Test (b): IC50 w zakresie, na przykład, 0,001-5 μM;
Test (c): aktywność w zakresie, na przykład, 0,1-100 mg/kg;
Test (d): aktywność w zakresie, na przykład, 0,1-100 mg/kg.
Związki o wzorze I, oceniane w 14-dniowym teście toksyczności na szczurach, mają korzystniejszy profil toksykologiczny niż inne związki leżące w zakresie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/13354.
Związki o wzorze I, oceniane w 14-dniowym teście toksyczności na szczurach, mają korzystniejszy profil toksykologiczny niż inne związki leżące w zakresie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 97/30035.
Chociaż właściwości farmakologiczne związków o wzorze I zmieniają się ze zmianami strukturalnymi i między gatunkami, to przy dawkach stosowanych u szczurów, korzystnie przy dawkach mniejszych niż lub równych 150 mg/kg, korzystniej przy dawkach mniejszych niż lub równych 100 mg/kg, zwłaszcza przy dawkach mniejszych niż lub równych 50 mg/kg, w testach (d), które przeprowadzili twórcy wynalazku, związki o wzorze I powodujące statystycznie istotny wzrost pola udowej nasadowej płytki wzrostu dalszej kości udowej i bliższej piszczeli nie powodują niedopuszczalnych zmian histopatologicznych w innych tkankach.
Tak więc dla przykładu, związek 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolina, (Przykład 2), testowany zgodnie z (a), (b), (c) i (d) powyżej, dał następujące wyniki:
(a) Flt - IC50 równe 1,6 μM
KDR - IC50 równe 0,04 μM
EGFR - IC50 równe 0,5 μM (b) VEGF - IC50 równe 0,06 μM
EGF - IC50 równe 0,17 μM odniesienie - IC50 równe >3 μM (c) 78% hamowania wzrostu nowotworu przy 50 mg/kg; p < 0,001 (test sumy rang Manna-Whitney'a);
(d) 75% wzrost hipertrofii nasadowej płytki wzrostu przy 100 mg/kg/dzień u samic szczurów; p < 0,001 (jednostronny test t Studenta).
Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek o wzorze I jak zdefiniowano poprzednio lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem.
Kompozycja może mieć postać przydatną do podawania doustnego (na przykład jako tabletki, pastylki do ssania, kapsułki twarde lub miękkie, zawiesiny wodne lub olejowe, emulsje, dyspergowalne proszki lub granulki, syropy lub eliksiry), do podawania drogą wziewną (na przykład jako rozdrobniony proszek lub aerozol cieczy), do podawania drogą wdmuchiwania (na przykład jako rozdrobniony proszek), do podawania pozajelitowego (na przykład jako jałowy roztwór, zawiesina lub emulsja do podawania dożylnego, podskórnego, domięśniowego, donaczyniowego lub do wlewu), do podawania miejscowego (na przykład jako kremy, maści, żele, albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny), albo do podawania doodbytniczego (na przykład jako czopek). W ogólności powyższe kompozycje można wytworzyć w konwencjonalny sposób, stosując konwencjonalne zaróbki.
PL 203 782 B1
Kompozycje według niniejszego wynalazku korzystnie podaje się w jednostkowej postaci dawkowania. Związek będzie normalnie podawany zwierzęciu ciepłokrwistemu w dawce jednostkowej leżącej w zakresie 5-5000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała zwierzęcia, tj. w przybliżeniu 0,1-100 mg/kg. Przewiduje się dawkę jednostkową w zakresie, na przykład, 1-100 mg/kg, korzystnie 1-50 mg/kg, co normalnie zapewnia dawkę terapeutycznie skuteczną. Postać dawki jednostkowej, taka jak tabletka lub kapsułka, będzie zazwyczaj zawierać, na przykład 1-250 mg składnika aktywnego.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak zdefiniowano poprzednio, dane są do stosowania w sposobie terapeutycznego leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
Twórcy stwierdzili, że związki według niniejszego wynalazku hamują aktywność kinazy tyrozynowej receptora VEGF, a przeto są interesujące ze względu na ich działanie przeciw rozwojowi naczyń i/lub zdolność do zmniejszania przepuszczalności naczyń.
Związek o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, dane są do stosowania jako lek, dogodnie związek o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, dane są do stosowania jako lek do leczenia przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszającego przepuszczalność naczyń u zwierząt ciepłokrwistych takich jak ludzie.
Tak więc, zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszającego przepuszczalność naczyń u zwierząt ciepłokrwistych takich jak ludzie.
Jak stwierdzono wyżej, wielkość dawki wymaganej do działania leczniczego lub profilaktycznego dla poszczególnego stanu chorobowego będzie koniecznie zmieniana zależnie od leczonego, drogi podawania i ciężkości leczonej choroby. Korzystnie wykorzystuje się dawkę dzienną w zakresie 1-50 mg/kg. Jednak dawka dzienna będzie koniecznie zmieniana zależnie od leczonego, drogi podawania i ciężkości leczonej choroby. Odpowiednio, optymalne dawkowanie może ustalić lekarz prowadzący leczenie poszczególnego pacjenta.
Zdefiniowane poprzednio leczenie przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszające przepuszczalność naczyń może być stosowane jako terapia wyłączna, albo może obejmować, oprócz związku według wynalazku, jedną lub więcej innych substancji i/lub sposobów leczenia. Takie leczenie skojarzone może być osiągnięte przez równoczesne, kolejne lub osobne podawanie poszczególnych składników leczenia. W dziedzinie onkologii medycznej normalną praktyką leczenia każdego pacjenta mającego raka jest stosowanie połączenia różnych postaci leczenia. W onkologii medycznej innymi składnikami takiego leczenia skojarzonego, oprócz zdefiniowanego poprzednio leczenia przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszającego przepuszczalność naczyń, mogą być: chirurgia, radioterapia lub chemioterapia. Taka chemioterapia może obejmować pięć głównych kategorii środka terapeutycznego:
(i) inne środki przeciw rozwojowi naczyń, które działają mechanizmami różnymi od zdefiniowanych poprzednio (na przykład linomid, inhibitory czynności integryny ανβ3, angiostatyna, endostatyna, razoksyna, talidomid), a w tym środki skierowane przeciw naczyniom (na przykład fosforan kombretastatyny i środki uszkadzające naczynia opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 99/02166, którego całe ujawnienie stanowi odnośnik dla niniejszego, (na przykład O-fosforan N-acetylokolchinolu));
(ii) środki cytostatyczne, takie jak antyestrogeny (na przykład tamoksyfen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen, jodoksyfen), progestogeny (na przykład octan megestrolu), inhibitory aromatazy (na przykład anastrozol, letrazol, worazol, eksemestan), antyprogestogeny, antyandrogeny (na przykład flutamid, nilutamid, bikalutamid, octan cyproteronu), agonisty i antagonisty LHRH (na przykład octan gosereliny, luprolid, abareliks), inhibitory 5a-dihydro-reduktazy testosteronu (na przykład finasteryd), środki przeciw naciekaniu (na przykład inhibitory metaloproteinazy takie jak marimastat i inhibitory funkcji receptora aktywatora plazminogenu urokinazy) i inhibitory funkcji czynnika wzrostowego (takie czynniki wzrostowe obejmują na przykład płytkowy czynnik wzrostu i czynnik wzrostu hepatocytów; takie inhibitory obejmują przeciwciała przeciw czynnikowi wzrostu, przeciwciała przeciw receptorowi czynnika wzrostu, inhibitory kinazy i inhibitory kinazy serynowej/ tyrozynowej);
(iii) modyfikatory odpowiedzi biologicznej (na przykład interferon);
(iv) przeciwciała (na przykład edrekolomab); i (v) leki przeciwrozrostowe/przeciwnowotworowe i ich połączenia, jak stosowane w onkologii medycznej, takie jak antymetabolity (na przykład antyfolany, jak metotreksat, fluoropirymidyny, jak 5-fluorouracyl, analogi puryn i adenozyny, arabinozyd cytozyny); antybiotyki przeciwnowotworowe (na przykład antracykliny, jak doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna i idarubicyna, mitomycyna-C,
PL 203 782 B1 daktynomycyna, mitramycyna); pochodne platyny (na przykład cisplatyna, karboplatyna); środki alkilujące (na przykład iperyt azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrozomoczniki, tiotepa); środki przeciwmitotyczne (na przykład alkaloidy barwinka, jak winkrystyna, i taksoidy, jak taksol, taksoter); enzymy (na przykład asparaginaza); inhibitory syntazy tymidylanowej (na przykład raltitreksed); inhibitory topoizomerazy (na przykład epipodofilotoksyny, jak etopozyd i tenipozyd, amsakryna, topotekan, irynotekan).
Na przykład takie leczenie skojarzone można osiągnąć przez równoczesne, kolejne lub osobne podawanie związku o wzorze I jak zdefiniowano poprzednio, takiego jak 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolina lub jej sól, a zwłaszcza jej chlorowodorek, oraz środka ukierunkowanego na naczynia opisanego w WO 99/02166, takiego jak O-fosforan N-acetylokolchinolu (Przykład 1 z WO 99/02166).
Jak stwierdzono wyżej, związki zdefiniowane w niniejszym wynalazku są interesujące ze względu na ich działanie przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszające przepuszczalność naczyń. Oczekuje się, że takie związki według wynalazku będą przydatne w szerokim zakresie stanów chorobowych obejmujących raka, cukrzycę, łuszczycę, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsaka Kaposiego, naczyniaka krwionośnego, ostre i przewlekłe choroby nerek, ognisko miażdżycowe, nawrót zwężenia tętnicy, choroby autoimmunologiczne, ostre zapalenie, nadmierne tworzenie blizn i zrostów, endometriozę, dysfunkcyjne krwawienie maciczne oraz choroby oczne z rozrostem naczyń siatkówki. W szczególności oczekuje się, że takie związki według wynalazku będą korzystnie spowalniać wzrost pierwotnych i nawracających nowotworów stałych, na przykład, okrężnicy, sutka, prostaty, płuc i skóry. Ściślej, oczekuje się, że takie związki według wynalazku będą hamować wzrost tych pierwotnych i nawracających nowotworów stałych, które są związane z VEGF, zwłaszcza tych, których wzrost i rozprzestrzenianie się w znacznym stopniu zależy od VEGF, w tym na przykład, pewnych nowotworów okrężnicy, sutka, prostaty, płuc, sromu i skóry.
Oczekuje się, że związki o wzorze I będą hamować wzrost pierwotnych i nawracających nowotworów stałych, które są związane z EGF, zwłaszcza tych, których wzrost i rozprzestrzenianie się w znacznym stopniu zależ y od EGF.
Oczekuje się, że związki o wzorze I będą hamować wzrost pierwotnych i nawracających nowotworów stałych, które są związane z zarówno VEGF jak i EGF, zwłaszcza tych, których wzrost i rozprzestrzenianie się w znacznym stopniu zależy od VEGF i EGF.
Prócz ich zastosowania w medycynie terapeutycznej, związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są także przydatne jako narzędzia farmakologiczne przy rozwoju i normalizacji układów testowych in vitro i in vivo do oceny skutków aktywności hamowania kinazy tyrozynowej receptora VEGF u zwierząt laboratoryjnych, takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, jako część poszukiwania nowych środków terapeutycznych.
Należy rozumieć, że gdziekolwiek w tym opisie stosowane jest określenie eter, to odnosi się do eteru dietylowego.
Wynalazek zostanie obecnie zobrazowany, ale nie ograniczony, przez następujące Przykłady, w których, o ile nie podano inaczej:
(i) odparowania wykonywano na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, a procedury przerobu wykonywano po usunięciu pozostałości stałych, takich jak środki suszące, przez odsączenie;
(ii) operacje wykonywano w temperaturze otoczenia, która leży w zakresie 18-25°C, i w atmosferze gazu obojętnego takiego jak argon;
(iii) chromatografię kolumnową (rzutową) i średnio-ciśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) wykonywano na krzemionce Merck Kieselgel (Art. 9385) lub krzemionce z odwróconymi fazami Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) otrzymanej z firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy;
(iv) wydajności są podane tylko dla ilustracji i niekoniecznie są najwyższymi możliwymi do osiągnięcia;
(v) temperatury topnienia nie są korygowane i były wyznaczane przy użyciu aparatu Mettler SP62 do automatycznego pomiaru temperatury topnienia, aparatu z łaźnią olejową albo aparatu Koflera z gorącym stolikiem.
(vi) struktury produktów końcowych o wzorze I były potwierdzane przez techniki jądrowego (ogólnie protonowego) rezonansu magnetycznego (NMR) i widma masowego; wartości przesunięcia chemicznego protonowego rezonansu magnetycznego były mierzone w skali delta i wielokrotności pików są pokazane jak następuje: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki; q, kwartet;
widma NMR rejestrowano na aparacie 400 MHz w temperaturze 24°C.
PL 203 782 B1 (vii) związki pośrednie ogólnie nie były w pełni scharakteryzowane, zaś czystość oceniano metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), podczerwieni (IR) lub analizy NMR;
(viii) zastosowano następujące skróty:
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
THF tetrahydrofuran
TFA kwas trifluorooctowy
NMP 1-metylo-2-pirolidynon.
P r z y k ł a d 1
TFA (3 ml) dodano do zawiesiny 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksychinazoliny (673 mg, 1,2 mmol) w chlorku metylenu (10 ml). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z mieszaniną wody/eteru. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną przemyto ponownie eterem. Warstwę wodną doprowadzono do pH 10 przy użyciu 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą roztarto z mieszaniną eteru/eteru naftowego (1/1), odsą czono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (390 mg, 70,5%).
MS-ESI: 461-463 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,13-1,3 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,87-2,0 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 3,0 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H).
Analiza elementarna: stwierdzono C 54,5 H 4,9 N 12,1
C21H22N4O2BrF wymaga (%) C 54,7 H 4,8 N 12,1
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (8,35 g, 27,8 mmol), (wytworzonego, na przykład, jak opisano w WO 97/22596, Przykład 1), i 4-bromo-2-fluoroaniliny (5,65 g, 29,7 mmol) w 2-propanolu (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Otrzymany osad zebrano przez odsączenie, przemyto 2-propanolem, a następnie eterem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (9,46 g, 78%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CD3COOD) 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,52-7,62 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,14 (9s, 1H); 8,79 (s, 1H)
MS-ESI: 456 [MH]+
Analiza elementarna: stwierdzono C 54,0 H 3,7 N 8,7
C22H17N3O2BrF 0,9HCl wymaga C 54,2 H 3,7 N 8,6%
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (9,4 g, 19,1 mmol) w TFA (90 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 50 minut. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i wylano na lód. Otrzymany osad zebrano przez odsączenie i rozpuszczono w metanolu (70 ml). Roztwór doprowadzono do pH 9-10 stężonym wodnym roztworem amoniaku. Mieszaninę zatężono do połowy początkowej objętości przez odparowanie. Otrzymany osad zebrano przez odsączenie, przemyto wodą, a następnie eterem, i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (5,66 g, 82%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CD3COOD) 3,95 (s, 3H); 7,09 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,31 (s, 1H).
MS-ESI; 366 [MH]+
Analiza elementarna: stwierdzono C 49,5 H 3,1 N 11,3
C15H11N3O2BrF wymaga (%) C 49,5 H 3,0 N 11,5
Utrzymując temperaturę w zakresie 0-5°C, roztwór diwęglanu di-tert-butylu (41,7 g, 0,19 mol) w octanie etylu (75 ml) dodano porcjami do roztworu 4-piperydynekarboksylanu etylu (30 g, 0,19 mol) w octanie etylu (150 ml) ochł odzonego do 5°C. Po wymieszaniu przez 48 godzin w temperaturze otoczenia, mieszaninę wylano na wodę (300 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno wodą (200 ml), 0,1N wodnym roztworem kwasu solnego (200 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu
PL 203 782 B1 sodu (200 ml) i solanką (200 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyno)karboksylan etylu (48 g, 98%).
Widmo 1H NMR: (CDCI3) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H).
Roztwór 1M glinowodorku litu w THF (133 ml, 0,133 mol) dodano porcjami do roztworu 4-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyno)karboksylanu etylu (48 g, 0,19 mol) w suchym THF (180 ml) ochłodzonego do 0°C. Po wymieszaniu w temperaturze 0°C przez 2 godziny, dodano wodę (30 ml), a następnie 2N wodorotlenek sodu (10 ml). Osad usunię to przez odsączenie na ziemi okrzemkowej i przemyto octanem etylu. Przesącz przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-hydroksymetylopiperydynę (36,3 g, 89%).
MS (El): 215 [M.]+
Widmo 1H NMR: (CDCI3) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t, 2H); 3,4-3,6 (1, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H).
1,4-Diazabicyklo[2.2.2]oktan (42,4 g, 0,378 mol) dodano do roztworu 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-hydroksymetylo-piperydyny (52,5 g, 0,244 mol) w eterze tert-butylowo-metylowym (525 ml). Po wymieszaniu przez 15 minut w temperaturze otoczenia, mieszaninę ochłodzono do 5°C i w ciągu 2 godzin dodano porcjami roztwór chlorku tolueno-sulfonylu (62,8 g, 0,33 mmol) w eterze tert-butylowo-metylowym (525 ml), utrzymując temperaturę 0°C. Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, dodano eter naftowy (1 l). Osad usunięto przez odsączenie. Przesącz odparowano, otrzymując substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w eterze i przemyto kolejno 0,5N wodnym roztworem kwasu solnego (2 x 500 ml), wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(4-metylo-fenylosulfonyloksymetylo)piperydynę (76,7 g, 85%).
MS (ESI): 392 [MNa]+
Widmo 1H NMR: (CDCI3) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2, 55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
Węglan potasu (414 mg, 3 mmol) dodano do zawiesiny 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (546 mg, 1,5 mmol) w DMF (5 ml). Po wymieszaniu przez 10 minut w temperaturze otoczenia, dodano 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)piperydynę (636 mg, 1,72 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 95°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę wylano na zimną wodę (20 ml). Osad zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(tertbutoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksychinazolinę (665 mg, 79%).
MS-ESI: 561-563 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 2a
37% wodny roztwór formaldehydu (50 μ|, 0,6 mmol), a następnie cyjanoborowodorek sodu (23 mg, 0,36 mmol) dodano do roztworu 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (139 mg, 0,3 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 1), w mieszaninie THF/metanolu (1,4 ml/1,4 ml). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia dodano wodę i części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z wodą, odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii na obojętnym tlenku glinu eluowanym chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu/octanem etylu (1/1), a następnie chlorkiem metylenu/octanem etylu/metanolem (50/45/5). Frakcje zawierające oczekiwany produkt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną białą substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu (3 ml/3 ml) i dodano 3N chlorowodór w eterze (0,5 ml). Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (120 mg, 69%).
MS-ESI: 475-477 [MH]+
Widmo NMR postaci sprotonowanej chlorowodorku 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny wykazuje obecność 2 postaci A i B w proporcji A:B równej w przybliżeniu 9:1.
PL 203 782 B1
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6); CF3COOD) 1,55-1,7 (m, postać A 2H); 1,85-2,0 (m, postać B 4H);
2,03 (d, postać A 2H); 2,08-2,14 (br s, postać A 1H); 2,31-2,38 (br s, postać B 1H); 2,79 (s, postać A
3H); 2,82 (s, postać B 3H); 3,03 (t, postać A 2H); 3,21 (br s, postać B 2H); 3,30 (br s, postać B 2H);
3,52 (d, postać A 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, postać A 2H); 4,30 (d, postać B 2H); 7,41 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,81 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Analiza elementarna: stwierdzono C 46,0 H 5,2 N 9,6
C22H24N4O2BrF 0,3 H2O 2,65HCl wymaga (%) C 45,8 H 4,8 N 9,7
P r z y k ł a d 2b
37% wodny roztwór formaldehydu (3,5 ml, 42 mmol) dodano do roztworu 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksychinazoliny (3,49 g, 6,22 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), w kwasie mrówkowym (35 ml). Po ogrzewaniu w temperaturze 95°C przez 4 godziny części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w wodzie i mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 przez powolne dodawanie roztworu 2N wodorotlenku sodu. Zawiesinę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono MgSO4 i odparowano, otrzymując 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (2,61 g, 88%).
MS-ESI: 475-477 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,95 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,54 (s, 1H)
Analiza elementarna: stwierdzono C 55,4 H 5,1 N 11,6
C22H24N4O2BrF wymaga (%) C 55,6 H 5,1 N 11,8
P r z y k ł a d 2c
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (200 mg, 0,62 mmol) i 4-bromo-2-fluoroaniliny (142 mg, 0,74 mmol) w izopropanolu (3 ml) zawierającą 6N chlorowodór w izopropanolu (110 gl, 0,68 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu, osad zebrano przez odsączenie, przemyto izopropanolem, a następnie eterem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (304 mg, 90%).
Analiza elementarna: stwierdzono C 47,9 H 4,9 N 10,0
C22H24N4O2BrF 0,5 H2O 1,8 HCl 0,08 izopropanol wymaga (%) C 48,2 H 5,0 N 10,1
Widmo NMR postaci sprotonowanej chlorowodorku 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny wykazuje obecność dwóch postaci A i B w proporcji A:B równej w przybliżeniu 9:1.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,6-1,78 (m, postać A 2H); 1,81-1,93 (br s, postać B 4H); 1,94-2,07 (d, postać A 2H); 2,08-2,23 (br s, postać A 1H); 2,29-2,37 (br s, postać B 1H); 2,73 (d, postać A 3H); 2,77 (d, postać B 3H); 2,93-3,10 (q, postać A 2H); 3,21 (br s, postać B 2H); 3,27 (br s, postać B 2H); 3,42-3,48-(d, postać A 2H); 4,04 (s, 3H); 4,10 (d, postać A 2H); 4,29 (d, postać B 2H); 7,49 (s, 1H); 7,53-7,61 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 10,48 (br s, postać A 1H); 10,79 (br s, postać B 1H); 11,90 (br s, 1H).
Dla innego pomiaru NMR, do roztworu opisanego wyżej chlorowodorku 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylo-metoksy)chinazoliny w DMSO dodano nieco stałego węglanu potasu, w celu wyzwolenia wolnej zasady w probówce do NMR. Następnie widmo NMR zostało zapisane ponownie i wykazało tylko jedną postać, jak opisano poniżej:
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; stały węglan potasu) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,89 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,75 (s, 1H).
Z chlorowodorku 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (wytworzonego jak opisano wyżej) wytworzono próbkę 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (wolnej zasady), jak następuje:
Chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksychinazoliny (50 mg) zawieszono w chlorku metylenu (2 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór w chlorku metylenu osuszono (MgSO4) i części lotne usunięto przez odparowanie, otrzymując 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (wolną zasadę). NMR tak wytworzonej wolnej zasady wykazuje tylko jedną postać, jak opisano niżej:
PL 203 782 B1
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,76 (d, 2H); 1,7-1,9(m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,55 (br s, 1H).
Dla innego pomiaru NMR, do roztworu NMR opisanej wyżej (wolnej zasady) 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny w DMSO dodano nieco CF3COOD i widmo NMR zarejestrowano ponownie. Widmo postaci sprotonowanej tak otrzymanej soli trifluorooctanu 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy) chinazoliny wykazuje obecność dwóch postaci A i B w proporcji A:B równej w przybliżeniu 9:1.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 1,5-1,7 (m, postać A 2H); 1,93 (br s, postać B 4H); 2,0-2,1 (d, postać A 2H); 2,17 (br s, postać A 1H); 2,35 (br s, postać B 1H); 2,71 (s, postać A 3H); 2,73 (s, postać B 3H); 2,97-3,09 (t, postać A 2H); 3,23 (br s, postać B 2H); 3,34 (br s, postać B 2H); 3,47-3,57 (d, postać A 2H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (d, postać A 2H); 4,30 (d, postać B 2H); 7,2 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
1-(tert-Butoksykarbonylo)-4-(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)piperydynę (40 g, 0,11 mol) (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1) dodano do zawiesiny 4-hydroksy-3-metoksybenzoesanu etylu (19,6 g, 0,1 mol) i węglanu potasu (28 g, 0,2 mol) w suchym DMF (200 ml). Po wymieszaniu w temperaturze 95°C przez 2,5 godziny, mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i podzielono między wodę i octan etylu/eter. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Otrzymany olej przekrystalizowano z eteru naftowego i zawiesinę przechowywano przez noc w temperaturze 5°C. Substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem naftowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(1-(tert-butoksykarbonylo) piperydyn-4-ylometoksy)-3-metoksybenzoesan etylu (35 g, 89%).
t.t. 81-83°C
MS (ESI): 416 [MNa]+
Widmo 1H NMR: (CDCI3) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9(d, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H).
Analiza elementarna: stwierdzono C 63,4 H 8,0 N 3,5
C21H31NO6 0,3 H2O wymaga (%) C 63,2 H 8,0 N 3,5
Formaldehyd (12 M, 37% roztwór w wodzie, 35 ml, 420 mmol) dodano do roztworu 4-(1-(tertbutoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy)-3-metoksybenzoesanu etylu (35 g, 89 mmol) w kwasie mrówkowym (35 ml). Po wymieszaniu w temperaturze 95°C przez 3 godziny, części lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano 3M chlorowodór w eterze (40 ml, 120 mmol). Po rozcieńczeniu eterem, mieszaninę roztarto, aż pokazała się substancja stała. Substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 50°C, otrzymując 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)benzoesan etylu (30,6 g, ilościowo).
MS (ESI): 308 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H)
Roztwór 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-benzoesanu etylu (30,6 g, 89 mmol) w chlorku metylenu (75 ml) ochłodzono do 0-5°C. Dodano TFA (37,5 ml), a następnie dodano kroplami w ciągu 15 minut roztwór dymiącego 24N kwasu azotowego (7,42 ml, 178 mmol) w chlorku metylenu (15 ml). Po zakończeniu dodawania roztwór zostawiono do ogrzania i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Roztwór ochłodzono do 0-5°C i dodano eter. Osad zebrano przez odsączenie i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu (500 ml) i dodano 3M chlorowodór w eterze (30 ml), a następnie eter (500 ml). Substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-nitrobenzoesan etylu (28,4 g, 82%).
MS (ESI): 353 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3 (t, 3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H);
2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
PL 203 782 B1
Zawiesinę 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-nitrobenzoesanu etylu (3,89 g, 10 mmol) w metanolu (80 ml) zawierającą 10% platyny na węglu aktywowanym (wilgotność 50%) (389 mg) wodorowano pod ciśnieniem 1,8 atmosfery aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (30 ml) i doprowadzono do pH 10 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu/eterem (1/1) i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu/eterem i warstwy organiczne połączono. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Otrzymaną substancję stałą roztarto w mieszaninie eteru/eteru naftowego, odsączono, przemyto eterem naftowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 6-amino-3-metoksy-4-(1-metylo-piperydyn-4-ylometoksy)benzoesan etylu (2,58 g, 80%).
t.t. 111-112°C
MS (ESI): 323 [MH]+
Widmo 1H NMR: (CDCI3) 135 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H).
Analiza elementarna: stwierdzono C 62,8 H 8,5 N 8,3
C17H26N2O4 0,2 H2O wymaga (%) C 62,6 H 8,2 N 8,6
Roztwór 6-amino-3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy) benzoesanu etylu (16,1 g, 50 mmol) w 2-metoksyetanolu (160 ml) zawierającym octan formamidyny (5,2 g, 50 mmol) ogrzewano w temperaturze 115°C przez 2 godziny. Octan formamidyny (10,4 g, 100 mmol) dodawano porcjami co 30 minut przez 4 godziny. Po ostatnim dodaniu ogrzewanie przedłużono przez 30 minut. Po ochłodzeniu, części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w etanolu (100 ml) i chlorku metylenu (50 ml). Osad usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono do końcowej objętości 100 ml. Zawiesinę ochłodzono do 5°C i substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto zimnym etanolem, a następnie eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 60°C, otrzymując 6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g, 70%).
MS (ESI): 304 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
Roztwór 6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,8 g, 9,24 mmol) w chlorku tionylu (28 ml) zawierający DMF (280 μθ ogrzewano w temperaturze wrzenia w 85°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu, części lotne usunięto przez odparowanie. Osad roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (2,9 g, 98%).
MS (ESI): 322 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Alternatywnie, 6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on można wytworzyć, jak następuje:
Wodorek sodu (1,44 g 60% zawiesiny w oleju mineralnym, 36 mmol) dodano porcjami w ciągu 20 minut do roztworu 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (8,46 g, 30 mmol) (wytworzonego, na przykład, jak opisano w WO 97/22596, Przykład 1), w DMF (70 ml) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Dodano porcjami piwalan chlorometylu (5,65 g, 37,5 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i wylano na wodę z lodem (400 ml) i 2N kwas solny (4 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu, połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie.
Pozostałość roztarto z mieszaniną eteru i eteru naftowego, substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g, 84%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
PL 203 782 B1
Mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7 g, 17,7 mmol) i 10% palladu na węglu drzewnym jako katalizatora (700 mg) w octanie etylu (250 ml), DMF (50 ml), metanolu (50 ml) i kwasu octowego (0,7 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez 40 minut. Katalizator usunięto przez odsączenie i z przesączu usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem, zebrano przez odsączenie i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Trifenylofosfinę (1,7 g, 6,5 mmol) dodano pod osłoną atmosfery azotu do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,53 g, 5 mmol) w chlorku metylenu (20 ml), a następnie dodano 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(hydroksymetylo)piperydynę (1,29 g, 6 mmol) (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), i roztwór azodikarboksylanu dietylu (1,13 g, 6,5 mmol) w chlorku metylenu (5 ml). Po wymieszaniu przez 30 minut w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną wylano na kolumnę krzemionki i eluowano octanem etylu/eterem naftowym (1/1, a następnie 6/5, 6/4 i 7/3). Odparowanie frakcji zawierających oczekiwany produkt dało olej, który wykrystalizował po roztarciu z pentanem. Substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (232 g, 92%).
MS-ESI: 526 [MNa]+
Widmo 1H NMR: (CDCI3) 1,20 (s, 9H), 1,2-1,35 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,87 (d, 2H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,1-4,25 (br s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H)
Analiza elementarna: stwierdzono C 61,8 H 7,5 N 8,3
C26H37N3O7 wymaga (%) C 62,0 H 7,4 N 8,3
Roztwór 7-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,32 g, 4,6 mmol) w chlorku metylenu (23 ml) zawierającym TFA (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między octan etylu i roztwór wodorowęglanu sodu. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przesączono. Osad przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą poddano destylacji azeotropowej z toluenem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymują c 6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,7 g, 92%).
MS-ESI: 404 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 1,15 (s, 9H), 1,45-1,6 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
37% roztwór wodny formaldehydu (501 μ|, 6 mmol), a następnie cyjanoborowodorek sodu (228 mg, 3,6 mmol) dodano porcjami do roztworu 6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,21 g, 3 mmol) w mieszaninie THF/metanolu (10 ml/10 ml). Po wymieszaniu przez 30 minut w temperaturze otoczenia, rozpuszczalniki organiczne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, osuszono (MgSO4) i części lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem i otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,02 g, 82%).
MS-ESI: 418 [MH]+
Widmo 1H NMR: (CDCI3) 1,19 (s, 9H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,0 (t, 2H), 1,85-2,1 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (d, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
Nasycony roztwór amoniaku w metanolu (14 ml) dodano do roztworu 6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,38 g, 3,3 mmol) w metanolu (5 ml). Po wymieszaniu przez 20 godzin w temperaturze otoczenia, zawiesinę rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml). Roztwór przesączono. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z eterem, zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono
PL 203 782 B1 pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (910 mg, 83%).
MS-ESI: 304 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H).
P r z y k ł a d 3a
3,5M Chlorowodór w etanolu (75 μ|, 0,26 mmol) dodano do zawiesiny 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (80 mg, 0,25 mmol) (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 2c) w izopropanolu (3 ml), mieszaninę ogrzewano do 50°C i dodano 4-chloro-2-fluoroanilinę (44 mg, 0,3 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Po ochłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono eterem (3 ml). Osad zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (105 mg, 82%).
MS-ESI: 431-433 [MH]+
Widmo NMR postaci sprotonowanej chlorowodorku 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny wykazuje obecność dwóch postaci A i B w proporcji A:B równej w przybliżeniu 9:1.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 1,55-1,7 (m, postać A 2H), 1,85-2,0 (m, postać B 4H), 2,05 (d, postać A 2H), 2,1-2,2 (m, postać A 1H), 2,35 (s, 3H); 2,79 (s, postać A 3H), 2,82 (s, postać B 3H), 3,03 (t, postać A 2H), 3,2-3,3 (m, postać B 2H); 3,3-3,4 (m, postać B 2H), 3,52 (d, postać A 2H), 4,02 (s, 3H), 4,13 (d, postać A 2H), 4,3 (d, postać B 2H), 7,41 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
Analiza elementarna: stwierdzono C 51,8 H 5,6 N 10,9
C22H24N4O2CIF 0,4 H2O 2HCl wymaga (%) C 51,7 H 5,3 N 11,0
P r z y k ł a d 3b
Alternatywny sposób wytwarzania jest jak następuje:
Trifenylofosfinę (615 mg, 2,3 mmol), a następnie azodikarboksylan dietylu (369 2,3 mmol) dodano do roztworu 4-hydroksymetylo-1-metylopiperydyny (151 mg, 1,1 mmol) (J. Med. Chem 1973, 16, 156), 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (250 mg, 0,78 mmol) (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 7) w chlorku metylenu (5 ml). Po wymieszaniu przez 30 minut w temperaturze otoczenia, dodano 4-hydroksymetylo-1-metylopiperydynę (51 mg, 0,39 mmol), trifenylofosfinę (102 mg, 0,39 mmol) i azodikarboksylan dietylu (61 μ^ 0,39 mmol). Po wymieszaniu przez 15 minut, części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii przy eluowaniu chlorkiem metylenu/acetonitrylem/metanolem (70/10/20, a następnie 75/5/20 i 80/0/20). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i części lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu i dodano 5M chlorowodór w izopropanolu. Zawiesinę zatężono i substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (16 mg, 4%).
P r z y k ł a d 4
Pod osłoną atmosfery argonu, do roztworu 4-bromo-2,6-difluoroaniliny (1,67 g, 8,08 mmol) w DMF dodano wodorek sodu (60%, 372 mg, 9,3 mmol). Po wymieszaniu przez 30 minut w temperaturze otoczenia, dodano 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (1,3 g, 4,04 mmol) i mieszanie kontynuowano przez dalsze 20 godzin. Mieszaninę wylano na wodę (130 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i części lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), a następnie chlorkiem metylenu/metanolem zawierającym amoniak (1%) (90/10). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (1,4 g, 70%).
PL 203 782 B1
MS-ESI: 493-495 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Analiza elementarna: stwierdzono C 53,8 H 4,8 N 11,3
C22H23N4O2BrF2 wymaga (%) C 53,6 H 4,7 N 11,4
P r z y k ł a d 5
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 4, 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (246 mg, 0,764 mmol) (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 2c) poddano reakcji z 4-chloro-2,6-difluoroaniliną (250 mg, 1,53 mmol) (patrz WO 97/30035, Przykład 15) w DMF (9 ml) i w obecności wodorku sodu (60%, 76,5 mg, 1,9 mmol), otrzymując 4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy) chinazolinę (210 mg, 61%).
MS-ESI: 449-451 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Analiza elementarna: stwierdzono C 59,0 H 5,3 N 12,5
C22H23N4O2ClF2 wymaga (%) C 58,9 H 5,2 N 12,5
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
Chlorowodorek 4-chloro-2,6-difluoroaniliny (patrz WO 97/30035, Przykład 15) podzielono między chlorek metylenu i wodę i dodawano wodny roztwór wodorowęglanu sodu, aż pH warstwy wodnej wynosiło w przybliżeniu 9. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując wolną zasadę, 4-chloro-2,6-difluoroanilinę.
P r z y k ł a d 6
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (200 mg, 0,622 mmol) (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 2c) i 2-fluoro-4-metyloaniliny (94 mg, 0,764 mmol) w izopropanolu (5 ml) zawierającym 6,2M chlorowodór w izopropanolu (110 μθ mieszano w temperaturze 80°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu osad zebrano przez odsączenie, przemyto izopropanolem, a następnie eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, przy eluowaniu chlorkiem metylenu/ metanolem (90/10), a następnie 5% amoniakiem w metanolu/chlorku metylenu (10/90). Odparowanie frakcji zawierających oczekiwany produkt dało 4-(2-fluoro-4-metylo-anilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (170 mg, 61%).
MS-ESI: 411 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H).
Analiza elementarna: stwierdzono C 66,5 H 6,7 N 13,7
C23H27N4O2F 0,3 H2O wymaga (%) C 66,4 H 6,7 N 13,5
P r z y k ł a d 7
1-tert-Butoksykarbonylo-4-hydroksymetylopiperydynę (590 mg, 2,75 mmol) (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), a następnie trifenylofosfinę (1,2 g, 4,58 mmol) i azodikarboksylan dietylu (0,72 ml, 4,58 mmol) dodano do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (585 mg, 1,83 mmol) w chlorku metylenu (20 ml). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, dodano dalszą trifenylofosfinę (239 mg, 0,91 mmol) i azodikarboksylan dietylu (0,14 ml, 0,91 mmol). Po wymieszaniu przez 1,5 godziny, części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując octanem etylu/chlorkiem metylenu (1/1). Surowy produkt został użyty bezpośrednio w następnym etapie.
Roztwór surowego produktu w chlorku metylenu (15 ml) zawierającym TFA (4,5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między wodę i octan etylu. Warstwę wodną doprowadzono do pH 9,5 stosując 2N wodorotlenek sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, a następnie solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę.
PL 203 782 B1
MS-ESI: 417-419 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,1-1,3 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,85-2,0 (br s, 1H), 2,55 (d, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
Chlorowodorek wytworzono, jak następuje:
4-(4-Chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę rozpuszczono w mieszaninie metanolu/chlorku metylenu i dodano 6M chlorowodór w eterze. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem, zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (390 mg, 47% na 2 etapy).
Analiza elementarna: stwierdzono C 50,4 H 5,2 N 11,0
C21H22O2N4ClF 2,25HCl wymaga (%) C 50,6 H 4,9 N 11,2
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (1,2 g, 4 mmol) (wytworzonego jak opisano w WO 97/22596, Przykład 1), i 4-chloro-2-fluoroaniliny (444 gl, 4 mmol) w 2-propanolu (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu, osad zebrano przez odsączenie, przemyto 2-propanolem, następnie eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (1,13 g, 64%).
t.t. 239-242°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,39-7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
MS-ESI: 410 [MH]+
Analiza elementarna: stwierdzono C 59,2 H 4,3 N 9,4
C22H17N3O2ClF 1HCl wymaga (%) C 59,2 H 4,1 N 9,4
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (892 mg, 2 mmol) w TFA (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 50 minut. Po ochłodzeniu, mieszaninę wylano na lód. Osad zebrano przez odsączenie, rozpuszczono w metanolu (10 ml) i zalkalizowano do pH 11 wodnym roztworem amoniaku. Po zatężeniu przez odparowanie, stały produkt zebrano przez odsączenie, przemyto wodą, następnie eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę jako żółtą substancję stałą (460 mg, 72%).
t.t. 141-143°C
MS-ESI: 320-322 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H).
P r z y k ł a d 8
Zawiesinę 7-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-fluoro-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (318 mg, 0,64 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) zawierającym TFA (2,5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Warstwę wodną doprowadzono do pH 10-11. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i części lotne usunięto przez odparowanie, otrzymując 4-(2-fluoro-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (220 mg, 87%).
MS-ESI: 397 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,15-1,3 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,85-2,0 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 3,0 (d, 2H); 3,3-3,4 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 6, chlorowodorek 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (1,55 g, 5,15 mmol) (wytworzony, na przykład, jak opisano w WO 97/22596, Przykład 1), poddano reakcji z 2-fluoro-4-metyloaniliną (700 mg, 5,67 mmol) w izopropanolu (90 ml) zawierającym 6,2M chlorowodór w izopropanolu (80 gl, 0,51 mmol), otrzymując chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (2 g, 91%).
MS-ESI: 390 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35-7,6 (m, 7H), 8,3 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
PL 203 782 B1
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-4-metylo-anilino)-6-metoksychinazoliny (2 g, 4,7 mmol) w TFA (20 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 5 godzin i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zawieszono w wodzie (50 ml). Stały wodorowęglan sodu dodawano aż pH wynosiło w przybliżeniu 7. Następnie osad zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu metanolem/chlorkiem metylenu (5/95). Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie, substancję stałą roztarto z eterem, zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(2-fluoro-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (1,04 g, 74%).
MS-ESI: 300 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 11,0 (s, 1H), 11,5-11,8 (br s, 1H).
Trifenylofosfinę (2,19 g, 8,36 mmol) dodano do zawiesiny 4-(2-fluoro-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (1 g, 3,34 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) ochłodzonej do temperatury 0°C, a następnie 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-hydroksymetylopiperydyne (1,08 g, 5,01 mmol), (wytworzono jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), i azodikarboksylanu dietylu (1,31 ml, 8,36 mmol). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (2/98). Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie, pozostałość roztarto z eterem, zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-fluoro-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolinę (327 mg, 20%).
MS-ESI: 497 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,15-1,3 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,8 (d, 2H); 2,0-2,1 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 2,75-2,9 (br s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (br s, 2H); 4,05 (d, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
P r z y k ł a d 9
Roztwór 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksychinazoliny (578 mg, 1 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) zawierającym TFA (4 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zawieszono w wodzie. Warstwę wodną doprowadzono do około pH 10 i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i części lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (110 mg, 23%).
MS-ESI: 479-481 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,15-1,3 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,85-2,0 (br s, 1H); 2,5 (d, 2H); 3,0 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,82 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 1,5-1,65 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,15-2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,92 (s, 1H).
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
Wodorek sodu (60%, 612 mg, 15,3 mmol) dodano do roztworu 4-bromo-2,6-difluoroaniliny (2,77 g, 6,65 mmol) w DMF (80 ml). Po wymieszaniu przez 30 minut w temperaturze otoczenia, dodano 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolinę (2 g, 6,65 mmol) (wytworzoną, na przykład, jak opisano w WO 97/22596, Przykład 1, ale przed użyciem wytworzono wolną zasadę), i mieszanie utrzymywano przez 4 godziny. Mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę (200 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i części lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z izopropanolem, zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-benzyloksy-4-(4-bromo-2, 6-difluoroanilino)-6-metoksychinazolinę (1,95 g, 62%).
MS-ESI; 472-474 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,94 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,4-9,6 (br s, 1H).
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla syntezy materiału wyjściowego w Przykładzie 8,
7-benzyloksy-4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksychinazolinę (1,9 g, 4,02 mmol) poddano reakcji
PL 203 782 B1 z TFA (20 ml), otrzymując 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (1,5 g, 98%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,95 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H), 10,5 (br s, 1H).
Stosując procedurę analogiczną do opisanej przy wytwarzaniu materiału wyjściowego w Przykładzie 8, 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (1 g, 2,62 mmol) poddano reakcji z 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-hydroksymetylopiperydyną (845 mg, 3,93 mmol) (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), z wytworzeniem 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-(1-(tert-butoksykarbonylo) piperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksychinazoliny (620 mg, 41%).
MS-ESI: 579-581 [MH]+
Widmo 1H NMR; (DMSO-d6) 1,15-1,3 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,8 (d, 2H); 2,0-2,1 (m, 1H); 2,7-2,9 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (br s, 2h); 4,05 (d, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H);
9.4- 9,6 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 10
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 9, 7-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksychinazolinę (95 mg, 0,2 mmol) w chlorku metylenu (2 ml) potraktowano TFA (800 ul), otrzymując 4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (20 mg, 26%).
MS-ESI: 43 5-437 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,2-1,3 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,85-2,0 (br s, 1H), 2,5 (d, 2H); 3,0 (d, 2h); 3,97 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla wytwarzania materiału wyjściowego w Przykładzie 9, 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolinę (184 mg, 0,61 mmol), (wytworzoną, na przykład, jak opisano w WO 97/22596, Przykład 1, ale przed użyciem wytworzono wolną zasadę), poddano reakcji z 4-chloro-2,6-difluoroaniliną (200 mg, 1,22 mmol) w obecności wodorku sodu (60%, 87 mg, 1,4 mmol) w DMF (8 ml), otrzymując 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksychinazolinę (212 mg, 74%).
MS-ESI: 428 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,96 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (t, 2H);
7.5- 7,6 (m, 4H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (br s, 1H); 9,55 (br s, 1H).
Roztwór 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (200 mg, 0,47 mmol) w TFA (3 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godzin. Po ochłodzeniu, części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w wodzie zawierającej 5% metanol. pH doprowadzono do 8 roztworem wodorowęglanu sodu i substancję stałą zebrano przez odsączenie i przemyto wodą. Substancję stałą rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu/metanolu/chlorku metylenu (47/6/47). Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (126 mg, 80%).
MS-ESI: 338 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,95 (s, 3H), 7,1 (s, 1H); 7,55 (d, 2H), 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,42 (br s, 1H).
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla wytwarzania materiału wyjściowego w Przykładzie 9, 4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (150 mg, 0,44 mmol) poddano reakcji z 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-hydroksymetylopiperydyną (150 mg, 0,88 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), otrzymując 7-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksychinazolinę (113 mg, 59%).
MS-ESI: 535 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,15-1,3 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,8 (d, 2H); 2,0-2,1 (m, 1H); 2,7-2,9 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (br s, 2H); 4,05 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4-9,6 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 11
Następujący opis obrazuje reprezentatywne farmaceutyczne postacie dawkowania zawierające związek o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól (określane dalej jako związek X), do stosowania terapeutycznego lub profilaktycznego u ludzi:
PL 203 782 B1
(a) Tabletka I | mg/tabletkę |
Związek X | 100 |
Laktoza Ph. Eur | 182,75 |
Kroskarmeloza sodowa | 12,0 |
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) | 2,25 |
Stearynian magnezu | 3,0 |
(b) Tabletka II | mg/tabletkę |
Związek X | 50 |
Laktoza Ph. Eur | 223,75 |
Kroskarmeloza sodowa | 6,0 |
Skrobia kukurydziana | 15,0 |
Poliwinylopirolidon (5% pasty) | 2,25 |
Stearynian magnezu | 3,0 |
(c) Tabletka III | mg/tabletkę |
Związek X | 1,0 |
Laktoza Ph. Eur | 93,25 |
Kroskarmeloza sodowa | 4,0 |
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) | 0,75 |
Stearynian magnezu | 1,0 |
(d) Kapsułka | mg/kapsułkę |
Związek X | 10 |
Laktoza Ph. Eur | 488,5 |
Stearynian magnezu | 1,5 |
(e) Zastrzyk I | (50 mg/ml) |
Związek X | 5,0% |
1M roztwór wodorotlenku sodu | 15,0% obj. |
0,1M Kwas solny (do doprowadzenia pH do 7,6) | |
Glikol polietylenowy 400 | 4,5% |
Woda do wstrzyknięć do 100% |
(f) Zastrzyk II 10 mg/ml
Związek X 1,0%
Fosforan sodu BP 3,6%
0,1M roztwór wodorotlenku sodu 15,0% obj.
Woda do wstrzyknięć do 100% (g) Zastrzyk III
Związek X
Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do wstrzyknięć do 100% (1 mg/ml, zbuforowany do pH 6) 0,1%
2,26%
0,38%
3,5%
Uwaga
Powyższe preparaty można otrzymać konwencjonalnymi procedurami znanymi w farmacji. Tabletki (a)-(c) mogą być powleczone dla ochrony przed działaniem soku żołądkowego konwencjonalnymi sposobami, na przykład z wytworzeniem powłoki octanu ftalanu celulozy.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna chinazoliny o wzorze I w którym:m oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 3;R1 oznacza atom fluorowca lub grupę C1-3alkilową;X1 oznacza -O-;R2 oznacza grupę C1-5alkiloR3 (gdzie R3 oznacza grupę piperydyn-4-ylową, która może mieć jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę C1-4alkilową;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, znamienna tym, że grupa fenylowa mająca (R1)m jest wybrana spośród grup 2-fluoro-4-metylofenylowej, 4-chloro-2,6-difluorofenylowej, 4-bromo-2,6-difluorofenylowej, 4-chloro-2-fluorofenylowej i 4-bromo-2-fluorofenylowej.
- 3. Pochodna chinazoliny według dowolnego z poprzedzających zastrz., znamienna tym, że R2 oznacza grupę piperydyn-4-ylometylową, w której pierścień piperydynowy może mieć jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy C1-4alkilowej.
- 4. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej:4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,4-(2-fluoro-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,4-(2-fluoro-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, i4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 5. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej:4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, i4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 6. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej:4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 7. Sposób wytwarzania pochodnej chinazoliny o wzorze I, jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jej soli, znamienny tym, że obejmuje:(a) reakcję związku o wzorze III:PL 203 782 B1 w którym R2 i X1 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1 i L1 oznacza ugrupowanie zastępowane, ze związkiem o wzorze IV:1 w którym R1 i m mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1;(b) reakcję związku o wzorze V:w którym m, X1 i R1 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze VI:R2-L1 (VI) w którym R2 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 i L1 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym;(c) reakcję związku o wzorze VII:ze związkiem o wzorze VIII:R2-X1-H (VIII) w którym R1, R2, m i X1 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1 i L1 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym; lub (d) odbezpieczenie związku o wzorze IX:w którym R1, m i X1 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, i R4 oznacza zabezpieczoną grupę R2, gdzie R2 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, ale dodatkowo ma jedną lub więcej grup zabezpieczających P2;PL 203 782 B1 i gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól pochodnej chinazoliny o wzorze I, reakcję otrzymanego związku z kwasem lub zasadą, z wytworzeniem pożądanej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, znamienna tym, że jak składnik aktywny zawiera związek o wzorze I, jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 9. Zastosowanie związku o wzorze I, jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszającego przepuszczalność naczyń u zwierząt ciepło-krwistych takich jak ludzie.
- 10. Zastosowanie związku o wzorze I, jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i środka skierowanego przeciw naczyniom, do wytwarzania leku do leczenia przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszającego przepuszczalność naczyń u zwierząt ciepłokrwistych, takich jak ludzie.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 10, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli i O-fosforanu N-acetylokolchinolu do wytwarzania leku do leczenia przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszającego przepuszczalność naczyń u zwierząt ciepłokrwistych, takich jak ludzie.
- 12. Zastosowanie związku o wzorze I, jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania przy uzyskiwaniu działania przeciwrakowego u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.
- 13. Zastosowanie związku o wzorze I, jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do hamowania działania VEGF u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 11, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli i O-fosforanu N-acetylokolchinolu do wytwarzania leku do stosowania przy uzyskiwaniu działania przeciwrakowego u zwierzęcia ciepłokrwistego.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99402759 | 1999-11-05 | ||
EP99402877 | 1999-11-19 | ||
PCT/GB2000/004181 WO2001032651A1 (en) | 1999-11-05 | 2000-11-01 | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL355942A1 PL355942A1 (pl) | 2004-05-31 |
PL203782B1 true PL203782B1 (pl) | 2009-11-30 |
Family
ID=26153696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL355942A PL203782B1 (pl) | 1999-11-05 | 2000-11-01 | Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US7173038B1 (pl) |
EP (2) | EP1676845B1 (pl) |
JP (1) | JP3522727B2 (pl) |
KR (3) | KR100881104B1 (pl) |
CN (2) | CN101219145A (pl) |
AR (1) | AR033499A1 (pl) |
AT (2) | ATE398120T1 (pl) |
AU (1) | AU769222B2 (pl) |
BE (1) | BE2012C036I2 (pl) |
BG (1) | BG65861B1 (pl) |
BR (2) | BRPI0015203B8 (pl) |
CA (1) | CA2389767C (pl) |
CY (3) | CY1106166T1 (pl) |
CZ (1) | CZ301689B6 (pl) |
DE (2) | DE60039206D1 (pl) |
DK (2) | DK1676845T3 (pl) |
EE (1) | EE05330B1 (pl) |
ES (2) | ES2306306T3 (pl) |
FR (1) | FR12C0048I2 (pl) |
HK (2) | HK1049664B (pl) |
HU (1) | HU229414B1 (pl) |
IL (2) | IL149034A0 (pl) |
IS (2) | IS2284B (pl) |
LU (1) | LU92057I2 (pl) |
MX (1) | MXPA02004366A (pl) |
NO (2) | NO322298B1 (pl) |
NZ (1) | NZ518028A (pl) |
PL (1) | PL203782B1 (pl) |
PT (2) | PT1676845E (pl) |
RU (1) | RU2291868C2 (pl) |
SI (2) | SI1676845T1 (pl) |
SK (1) | SK287401B6 (pl) |
TW (1) | TWI287540B (pl) |
UA (1) | UA72946C2 (pl) |
WO (1) | WO2001032651A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200202775B (pl) |
Families Citing this family (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
UA72946C2 (uk) | 1999-11-05 | 2005-05-16 | Астразенека Аб | Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf) |
GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
ATE347908T1 (de) * | 2002-01-29 | 2007-01-15 | Vlaams Interuniv Inst Biotech | Vorbeugung von gewebeadhäsion |
US7268230B2 (en) | 2002-02-01 | 2007-09-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
EP1521747B1 (en) * | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
CA2495487A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Astrazeneca Ab | Combination of zd6474, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer |
DE10237423A1 (de) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen |
GB0223380D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
PT1562955E (pt) | 2002-11-04 | 2008-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores da scr tirosina-cinase |
DE602004032310D1 (de) * | 2003-02-13 | 2011-06-01 | Astrazeneca Ab | Kombinationstherapie von zd6474 mit 5-fu oder/und cpt-11 |
US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
KR20120093411A (ko) * | 2003-07-10 | 2012-08-22 | 아스트라제네카 아베 | 백금 화합물 및 임의적으로 이온화 방사능과 조합된 퀴나졸린 유도체 zd6474의 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성 관련 질환 치료 용도 |
GB0316176D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
JP5105874B2 (ja) | 2003-07-18 | 2012-12-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | 肝細胞増殖因子に対する特異的結合因子 |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SI1667991T1 (sl) * | 2003-09-16 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze |
MXPA06003341A (es) * | 2003-09-25 | 2006-06-08 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
GB0330002D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
EP1713781B1 (en) | 2004-02-03 | 2008-11-05 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
GB0421438D0 (en) * | 2004-09-27 | 2004-10-27 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0411378D0 (en) | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
CA2571421A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Nicholas Valiante | Compounds for immunopotentiation |
KR20070072543A (ko) * | 2004-09-27 | 2007-07-04 | 아스트라제네카 아베 | Zd6474 및 이마티닙을 포함하는 병합법 |
GB0424339D0 (en) * | 2004-11-03 | 2004-12-08 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
EP1827434B1 (en) | 2004-11-30 | 2014-01-15 | Amgen Inc. | Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer |
AU2005319382B2 (en) | 2004-12-21 | 2011-04-07 | Astrazeneca Ab | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
CN1854130B (zh) * | 2005-04-15 | 2011-04-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
TWI441637B (zh) | 2005-05-18 | 2014-06-21 | Array Biopharma Inc | Mek雜環抑制劑及其使用方法 |
GB0519878D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
AU2011203358B2 (en) * | 2005-09-30 | 2013-05-30 | Genzyme Corporation | Chemical process |
GB0519879D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
US20080108664A1 (en) | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
AU2007212696B2 (en) | 2006-02-10 | 2011-05-19 | Amgen Inc. | Hydrate forms of AMG706 |
TW200808739A (en) | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
CN101472915A (zh) | 2006-04-19 | 2009-07-01 | 诺瓦提斯公司 | 吲唑化合物和抑制cdc7的方法 |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
JP5238697B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-07-17 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体およびその用途 |
JP5227321B2 (ja) | 2006-08-23 | 2013-07-03 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | Mtor阻害剤としての2−メチルモルホリンピリド−、ピラゾ−及びピリミド−ピリミジン誘導体 |
ES2399768T3 (es) * | 2006-09-29 | 2013-04-03 | Astrazeneca Ab | Combinación de ZD6474 y bevacizumab para terapia del cáncer |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008046242A1 (fr) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
AU2007338792B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-05-31 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
US7759344B2 (en) | 2007-01-09 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide derivatives and methods of use |
AU2008212999A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
WO2008103277A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors |
JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
PE20081887A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Nuevo compuesto de adenina |
US8914063B2 (en) | 2007-05-15 | 2014-12-16 | Lg Electronics Inc. | Mobile terminal equipped with mode setting key and method of controlling the mobile terminal |
PE20090370A1 (es) | 2007-06-05 | 2009-04-30 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de heterociclo fusionado como inhibidores de quinasa |
CL2008002444A1 (es) | 2007-08-21 | 2009-09-04 | Amgen Inc | Anticuerpo o fragmento del mismo que se une a la proteina c-fms humana; molecula de acido nucleico que la codifica; vector y celula huesped; metodo de elaboracion; composicion farmaceutica que la comprende; y su uso para tratar o prevenir una condicion asociada con c-fms en un paciente. |
WO2009025358A1 (ja) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 複素環化合物およびその用途 |
CN101861321B (zh) | 2007-10-11 | 2013-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为蛋白激酶b抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 |
CA2706571C (en) | 2007-12-19 | 2012-11-27 | Genentech, Inc. | 5-anilinoimidazopyridines and methods of use |
CN101952282A (zh) | 2007-12-20 | 2011-01-19 | 诺瓦提斯公司 | 用作pi 3激酶抑制剂的噻唑衍生物 |
KR20100099185A (ko) | 2007-12-21 | 2010-09-10 | 제넨테크, 인크. | 아자인돌리진 및 이용 방법 |
WO2009094210A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Vandetanib derivatives |
ME01461B (me) | 2008-02-07 | 2014-04-20 | Boehringer Ingelheim Int | Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju. |
AU2009215375A1 (en) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Astrazeneca Ab | Combination therapy 238 |
NZ589883A (en) | 2008-05-13 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline |
SG10201510586PA (en) | 2008-06-30 | 2016-01-28 | Mesoblast Inc | Treatment of Eye Diseases And Excessive Neovascularization Using A Combined Therapy |
EP2313397B1 (de) | 2008-08-08 | 2016-04-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
EP2927244A1 (en) | 2008-09-19 | 2015-10-07 | MedImmune, LLC | Antibodies directed to DLL4 and uses thereof |
WO2010064611A1 (ja) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
US20110053923A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-03-03 | Astrazeneca | Chemical compounds 610 |
EP2379595A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-26 | AstraZeneca AB | Targeted binding agents directed to 5 1 and uses thereof |
EP3360879A1 (en) | 2009-02-05 | 2018-08-15 | ImmunoGen, Inc. | Benzodiazepine derivatives as cytotoxic agents |
WO2010103094A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Cellzome Limited | PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
WO2010108503A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Life & Brain Gmbh | Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts |
EP2419423A1 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-22 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
CA2771675A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
MX2012004020A (es) | 2009-10-20 | 2012-05-08 | Cellzome Ltd | Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak. |
CN102070608A (zh) * | 2009-11-19 | 2011-05-25 | 天津药物研究院 | 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途 |
NZ599405A (en) | 2009-11-24 | 2014-09-26 | Medimmune Ltd | Targeted binding agents against b7-h1 |
JP2013512859A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体(tlr)を介して作用するイミダゾキノリン |
CN102933231B (zh) | 2010-02-10 | 2015-07-29 | 伊缪诺金公司 | Cd20抗体及其用途 |
EP2542536B1 (en) | 2010-03-04 | 2015-01-21 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors |
SG184989A1 (en) | 2010-04-30 | 2012-11-29 | Cellzome Ltd | Pyrazole compounds as jak inhibitors |
SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
US20130143915A1 (en) | 2010-07-01 | 2013-06-06 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
WO2012022681A2 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors |
SG10201408229WA (en) | 2010-08-31 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
AU2011328237A1 (en) | 2010-11-09 | 2013-05-23 | Cellzome Limited | Pyridine compounds and aza analogues thereof as TYK2 inhibitors |
CN102532103B (zh) * | 2010-12-20 | 2014-07-09 | 天津药物研究院 | 喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法和用途 |
AP2013007043A0 (en) | 2011-01-31 | 2013-08-31 | Novartis Ag | Novel heterocyclic derivatives |
MX346635B (es) | 2011-02-15 | 2017-03-27 | Immunogen Inc | Derivados citotoxicos de la benzodiazepina. |
CA2827171C (en) | 2011-02-17 | 2019-04-09 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Fak inhibitors |
EP2675794B1 (en) | 2011-02-17 | 2019-02-13 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective fak inhibitors |
DK2688887T3 (en) | 2011-03-23 | 2015-06-29 | Amgen Inc | DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3 |
WO2012136622A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Cellzome Limited | Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
KR20140047092A (ko) | 2011-07-28 | 2014-04-21 | 셀좀 리미티드 | Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체 |
WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
US9745288B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-08-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
WO2013041605A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors |
WO2013041652A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors |
EP2763985B1 (en) | 2011-10-07 | 2016-06-22 | Cellzome Limited | {(4-(4-morpholino-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-2-yl)aryl}urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors |
WO2013061305A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease |
AU2012357038B2 (en) | 2011-12-23 | 2016-05-12 | Cellzome Limited | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
JP6381523B2 (ja) | 2012-05-16 | 2018-08-29 | ノバルティス アーゲー | Pi−3キナーゼ阻害剤の投与レジメン |
AU2013270684B2 (en) | 2012-06-08 | 2018-04-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
DK2863955T3 (en) | 2012-06-26 | 2017-01-23 | Sutro Biopharma Inc | MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF |
US9238644B2 (en) | 2012-08-17 | 2016-01-19 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | VEGFR3 inhibitors |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
US9505749B2 (en) | 2012-08-29 | 2016-11-29 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
ES2907763T3 (es) | 2012-08-31 | 2022-04-26 | Sutro Biopharma Inc | Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
WO2014045101A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Cellzome Gmbh | Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors |
US20150259649A1 (en) | 2012-11-08 | 2015-09-17 | Emory University | Cellular compositions used to restore stem cell or progenitor cell function and methods related thereto |
JP2016509045A (ja) | 2013-02-22 | 2016-03-24 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法 |
JP6494533B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-04-03 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 |
JP6423804B2 (ja) | 2013-02-28 | 2018-11-14 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体 |
US9925240B2 (en) | 2013-03-06 | 2018-03-27 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
CA2905070A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
MX2015011899A (es) | 2013-03-15 | 2016-05-05 | Genentech Inc | Metodos para el tratamiento de cáncer y prevención de resistencia a los fármacos para el cáncer. |
AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
ES2658039T3 (es) | 2013-07-10 | 2018-03-08 | Sutro Biopharma, Inc. | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
ES2813877T3 (es) | 2013-08-28 | 2021-03-25 | Crown Bioscience Inc Taicang | Distintivos de expresión génica predictivos de la respuesta de un sujeto a un inhibidor multicinasa y métodos de uso de los mismos |
CN103483276B (zh) * | 2013-09-22 | 2018-04-17 | 南京恒道医药科技有限公司 | 一种凡德他尼杂质的制备方法 |
WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
JP2016539149A (ja) | 2013-12-06 | 2016-12-15 | ノバルティス アーゲー | アルファ−アイソフォーム選択的ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤の投薬レジメン |
BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
EP3242934B1 (en) | 2015-01-08 | 2021-08-18 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
CN106317022A (zh) * | 2015-06-25 | 2017-01-11 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 化合物的制备方法和用途 |
AU2016347881A1 (en) | 2015-11-02 | 2018-05-10 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
CN105254614B (zh) * | 2015-11-16 | 2017-08-15 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种凡德他尼化合物的合成方法 |
KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
CN109072241A (zh) | 2016-02-08 | 2018-12-21 | 维特里萨医疗公司 | 具有改善的玻璃体内半衰期的组合物及其用途 |
CN106279135A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-04 | 浙江医药高等专科学校 | 一种噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 |
CN106317039A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-11 | 浙江医药高等专科学校 | 一种含噻吩磺酰胺结构的乙氧苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途 |
CN106349231A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-25 | 浙江医药高等专科学校 | 一类含卤代噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 |
CN106317040A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-11 | 浙江医药高等专科学校 | 含噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途 |
CN106349230A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-25 | 浙江医药高等专科学校 | 一种含硝基噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途 |
CN106397401B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种抗癌药物的晶体化合物及其制备方法 |
CN106478598B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法 |
WO2018045379A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
EP3548478B1 (en) | 2016-12-05 | 2021-11-17 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups |
RS62456B1 (sr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
US20200353076A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
EP3788038B1 (en) | 2018-05-04 | 2023-10-11 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
US11045484B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-06-29 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
US11096939B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-24 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
JP7351859B2 (ja) | 2018-06-04 | 2023-09-27 | アプロス セラピューティクス, インコーポレイテッド | Tlr7の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物 |
EP3802537A1 (en) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
CA3117222A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
PE20211475A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-05 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
MA54547A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
BR112021011894A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composição farmacêutica |
JP2022522777A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-20 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 |
US20230096028A1 (en) | 2019-03-01 | 2023-03-30 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
EP3962951A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
EP3972973A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Amgen Inc. | Solid state forms |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US20220372018A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-11-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP4023639A1 (en) | 2019-08-31 | 2022-07-06 | Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. | Pyrazole derivative for fgfr inhibitor and preparation method therefor |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
CA3159559A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
PE20230249A1 (es) | 2019-11-08 | 2023-02-07 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos |
WO2021097212A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
BR112022010086A2 (pt) | 2020-01-07 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer |
EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
WO2022053130A1 (en) | 2020-09-09 | 2022-03-17 | Sid Alex Group, S.R.O. | Antago-mir-155 for treatment of v-src, c-src-tyrosine kinase-induced cancers |
KR20230067635A (ko) | 2020-09-15 | 2023-05-16 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체 |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
WO2022235870A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
CR20230570A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-22 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023228095A1 (en) | 2022-05-24 | 2023-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3266990A (en) | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
US3870725A (en) | 1971-03-30 | 1975-03-11 | Lilly Industries Ltd | Nitrothiazole derivatives |
JPS542327A (en) | 1977-06-07 | 1979-01-09 | Sankyo Co Ltd | Agricultural and horticultural pesticide |
JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
ATE110071T1 (de) | 1988-01-23 | 1994-09-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
BR9205645A (pt) | 1991-02-20 | 1994-06-07 | Pfizer | Derivados de 2,4-diaminoquinazolinas para aumentar a atividade antitumoral |
AU1422392A (en) | 1991-03-22 | 1992-10-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide |
SG64322A1 (en) | 1991-05-10 | 1999-04-27 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US6645969B1 (en) | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5714493A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE4208254A1 (de) | 1992-03-14 | 1993-09-16 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid |
US5270466A (en) | 1992-06-11 | 1993-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline fungicidal agents |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
US5712395A (en) | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
CA2148082A1 (en) | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Daisuke Machii | Imidazoquinazoline derivatives |
JPH07126165A (ja) | 1993-10-29 | 1995-05-16 | Masao Oguro | 腫瘍治療剤 |
US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9325217D0 (en) | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
CZ288955B6 (cs) | 1994-02-23 | 2001-10-17 | Pfizer Inc. | Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
EP0682027B1 (de) | 1994-05-03 | 1997-10-15 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
DE19503151A1 (de) | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW414798B (en) | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (pl) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1996029331A1 (de) | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
EP2295415A1 (en) | 1995-03-30 | 2011-03-16 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives |
EP0819129B1 (en) | 1995-04-03 | 2000-08-02 | Novartis AG | Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof |
EP0824525B1 (en) | 1995-04-27 | 2001-06-13 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
CA2194756A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Jun Yuan | Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands |
TW334434B (en) | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
US5639757A (en) | 1995-05-23 | 1997-06-17 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5773459A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-30 | Sugen, Inc. | Urea- and thiourea-type compounds |
WO1996040142A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
CA2222545A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
SI9620103A (sl) | 1995-07-06 | 1998-10-31 | Novartis Ag | Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
UA57002C2 (uk) | 1995-10-13 | 2003-06-16 | Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. | Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
DE69618820T2 (de) | 1995-10-30 | 2002-06-20 | Merck Frosst Canada Inc | 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurane als wirkstoffvorstufen von cox-2 inhibitoren |
WO1997017329A1 (fr) | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant |
ES2159760T3 (es) | 1995-11-14 | 2001-10-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina. |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
TR199801530T2 (xx) * | 1996-02-13 | 1998-11-23 | Zeneca Limited | VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri. |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
JP4464466B2 (ja) * | 1996-03-05 | 2010-05-19 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | 4―アニリノキナゾリン誘導体 |
DE19629652A1 (de) | 1996-03-06 | 1998-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608631A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608653A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608588A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0888310B1 (en) | 1996-03-15 | 2005-09-07 | AstraZeneca AB | Cinnoline derivatives and use as medicine |
WO1997037999A1 (en) | 1996-04-04 | 1997-10-16 | University Of Nebraska Board Of Regents | Synthetic triple helix-forming compounds |
PL190489B1 (pl) | 1996-04-12 | 2005-12-30 | Warner Lambert Co | Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9613021D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
EP0907642B1 (en) | 1996-06-24 | 2005-11-02 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
ES2186908T3 (es) | 1996-07-13 | 2003-05-16 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas. |
TR199900048T2 (xx) | 1996-07-13 | 1999-04-21 | Glaxo Group Limited | Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler |
JP4242928B2 (ja) | 1996-08-23 | 2009-03-25 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法 |
CA2265630A1 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Gerald Mcmahon | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
NZ334125A (en) | 1996-09-25 | 2000-10-27 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CA2239227C (en) | 1996-10-01 | 2007-10-30 | Kenji Matsuno | Nitrogen-containing heterocyclic compounds |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
BR9713552A (pt) | 1996-11-27 | 2000-01-25 | Pfizer | Derivados de pirimidina bicìclicos condensados |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
US5929080A (en) | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
WO1998050038A1 (en) | 1997-05-06 | 1998-11-12 | American Cyanamid Company | Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
AR016817A1 (es) | 1997-08-14 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento |
ATE368665T1 (de) | 1997-08-22 | 2007-08-15 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
DE19742379C1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-02-11 | Siemens Ag | Verfahren zum Betrieb eines Ultraschall-Therapiegeräts sowie entsprechendes Gerät |
US7262201B1 (en) | 1998-10-08 | 2007-08-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
CZ306810B6 (cs) * | 1999-02-10 | 2017-07-19 | Astrazeneca Ab | Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze |
US20030086924A1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
UA72946C2 (uk) | 1999-11-05 | 2005-05-16 | Астразенека Аб | Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf) |
DE60112268T2 (de) | 2000-03-06 | 2006-05-24 | Astrazeneca Ab | Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese |
GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
JP4970689B2 (ja) | 2000-04-07 | 2012-07-11 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン化合物 |
CA2416525A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Astrazeneca Ab | Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity |
ES2317923T3 (es) | 2000-08-09 | 2009-05-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de cinolina. |
US7371765B2 (en) | 2000-08-09 | 2008-05-13 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity |
GB0126879D0 (en) | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
US7268230B2 (en) | 2002-02-01 | 2007-09-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
GB0218526D0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
CA2495487A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Astrazeneca Ab | Combination of zd6474, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer |
GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
DE602004032310D1 (de) | 2003-02-13 | 2011-06-01 | Astrazeneca Ab | Kombinationstherapie von zd6474 mit 5-fu oder/und cpt-11 |
-
2000
- 2000-11-01 UA UA2002064594A patent/UA72946C2/uk unknown
- 2000-11-01 KR KR1020077022543A patent/KR100881104B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-01 WO PCT/GB2000/004181 patent/WO2001032651A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-01 SI SI200031001T patent/SI1676845T1/sl unknown
- 2000-11-01 HU HU0203453A patent/HU229414B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 ES ES06004921T patent/ES2306306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 KR KR1020087004070A patent/KR100881105B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-01 CZ CZ20021526A patent/CZ301689B6/cs unknown
- 2000-11-01 US US10/129,336 patent/US7173038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 EP EP06004921A patent/EP1676845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 ES ES00974667T patent/ES2265998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 PL PL355942A patent/PL203782B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 CN CNA2008100037759A patent/CN101219145A/zh active Pending
- 2000-11-01 PT PT06004921T patent/PT1676845E/pt unknown
- 2000-11-01 DK DK06004921T patent/DK1676845T3/da active
- 2000-11-01 PT PT00974667T patent/PT1244647E/pt unknown
- 2000-11-01 CN CNB008153108A patent/CN100376567C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 BR BRPI0015203A patent/BRPI0015203B8/pt unknown
- 2000-11-01 KR KR1020027005814A patent/KR100849151B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 AT AT06004921T patent/ATE398120T1/de active
- 2000-11-01 DK DK00974667T patent/DK1244647T3/da active
- 2000-11-01 IL IL14903400A patent/IL149034A0/xx unknown
- 2000-11-01 AT AT00974667T patent/ATE330954T1/de active
- 2000-11-01 SI SI200030877T patent/SI1244647T1/sl unknown
- 2000-11-01 EE EEP200200237A patent/EE05330B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 RU RU2002114809/04A patent/RU2291868C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 DE DE60039206T patent/DE60039206D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 MX MXPA02004366A patent/MXPA02004366A/es active IP Right Grant
- 2000-11-01 BR BR0015203-0A patent/BR0015203A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 NZ NZ518028A patent/NZ518028A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 DE DE60029007T patent/DE60029007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 JP JP2001534802A patent/JP3522727B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 EP EP00974667A patent/EP1244647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 SK SK612-2002A patent/SK287401B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 AU AU12886/01A patent/AU769222B2/en active Active
- 2000-11-01 CA CA2389767A patent/CA2389767C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 AR ARP000105821A patent/AR033499A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 TW TW089125343A patent/TWI287540B/zh active
-
2002
- 2002-04-08 IL IL149034A patent/IL149034A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-09 ZA ZA200202775A patent/ZA200202775B/xx unknown
- 2002-04-09 IS IS6335A patent/IS2284B/is unknown
- 2002-04-26 BG BG106659A patent/BG65861B1/bg unknown
- 2002-05-03 NO NO20022139A patent/NO322298B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-07 HK HK03101686.4A patent/HK1049664B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-21 CY CY20061101355T patent/CY1106166T1/el unknown
- 2006-12-08 HK HK06113553A patent/HK1092804A1/xx unknown
- 2006-12-21 US US11/642,979 patent/US20070265286A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-04 IS IS8673A patent/IS2556B/is unknown
-
2008
- 2008-08-12 CY CY20081100853T patent/CY1108256T1/el unknown
-
2010
- 2010-04-15 US US12/761,105 patent/US8642608B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-08-07 NO NO2012014C patent/NO2012014I1/no unknown
- 2012-08-07 LU LU92057C patent/LU92057I2/fr unknown
- 2012-08-09 FR FR12C0048C patent/FR12C0048I2/fr active Active
- 2012-08-09 BE BE2012C036C patent/BE2012C036I2/fr unknown
- 2012-08-14 CY CY2012026C patent/CY2012026I1/el unknown
-
2014
- 2014-01-03 US US14/146,954 patent/US9040548B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-05-22 US US14/719,779 patent/US20160130249A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-19 US US15/626,576 patent/US20180099946A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-28 US US15/856,235 patent/US10457664B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-09-25 US US16/582,469 patent/US20200262811A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-15 US US17/150,856 patent/US20210276972A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10457664B2 (en) | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors | |
US6184225B1 (en) | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors | |
EP0885198B1 (en) | 4-anilinoquinazoline derivatives | |
JP4970689B2 (ja) | キナゾリン化合物 | |
SK282443B6 (sk) | Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 384791 Country of ref document: PL |
|
RECP | Rectifications of patent specification |