BG106659A - Хиназолинови производни като vegf инхибитори - Google Patents
Хиназолинови производни като vegf инхибитори Download PDFInfo
- Publication number
- BG106659A BG106659A BG106659A BG10665902A BG106659A BG 106659 A BG106659 A BG 106659A BG 106659 A BG106659 A BG 106659A BG 10665902 A BG10665902 A BG 10665902A BG 106659 A BG106659 A BG 106659A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- quinazoline
- formula
- ylmethoxy
- methoxy
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Abstract
Изобретението се отнася до хиназолинови производни с формула, в която m е цяло число от 1 до 3; R1 e халоген или С1-3 алкил; X1 е -О-; R2 е подбран от една от следните три групи: 1) С1-5 алкилR3, в която R3 е пиперидин-4-ил, който може да има един или два заместителя, избрани от хидрокси, халогени,С1-4 алкил, С1-4 хидроксиалкил и С1-4 алкокси; 2)С2-5 алкенилR3, в която R3 е дефиниран с даденитепо-горе значения; 3) С2-5 алкинилR3, в която R3 е дефиниран с дадените по-горе значения; и където всяка алкил-, алкенил- или алкинилгрупа може да има един или повече заместители, подбрани от хидрокси,халоген и амин. Изобретението се отнася и до техни соли, до методи за тяхното получаване и до фармацевтични състави, съдържащи съединението с формула I или негова фармацевтично приемлива сол като активен ингредиент. Съединенията или техните фармацевтично приемливи соли инхибират ефектите на VEGF инамират приложение за лечение на много заболявания, включително рак и ревматоиден артрит.
Description
Хиназолинови производни като VEGF инхибитори
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася за хиназолинови производни, методи за тяхното получаване, фармацевтични състави, които ги съдържат като активен ингредиент, методи за лечение на заболявания, свързани с ангиогенеза и/или увеличена васкуларна (съдова) проницаемост, за тяхното използване като медикаменти и за тяхното използване при производство на медикаменти, предназначени за антиангиогенни средства и/или за редуциране на васкуларната проницаемост при топлокръвни животни като човека.
Предшестващо състояние на техниката
Нормалната ангиогенеза играе важна роля в множество процеси, включително ембрионалното развитие, излекуване на рани и различни компоненти на женската репродуктивна функция. Нежеланата или патологичната ангиогенеза е свързвана с болестни състояния като диабетната ретинопатия, псориазис, рак, ревматоиден артрит, атерома, саркома на Капоши и хемангиома (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol.Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Смята се, че изменението на васкуларната проницаемост играе роля както при нормалните, така и при патологичните физиологични процеси (CullinanBove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Идентифицирани са няколко полипептида, които имат in vitro промотираща активност при растежа на ендотелни клетки, включително кисели и базични фибропластни растежни фактори (aFGF & bFGF) и васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF). Поради ограничената експресия на неговите рецептори,
I • · · · · · · • · · · · · · · ·· · активността на растежния фактор на VEGF 3L разлика, erf тази WFfjFs е относително специфична спрямо ендотелните клетки. Наскоро получено доказателство показва, че VEGF е важен стимулатор както на нормалната и патологичната ангиогенеза (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155), така и на васкуларната проницаемост (Connolly et al, 1989, J.Biol.Chem., 264: 20017-20024). Антагонизмът на действие на VEGF чрез секвестиране на VEGF с антитяло може да доведе до инхибиране на туморния растеж (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
Рецепторните тирозин кинази (RTKs) са важни за предаването на биохимични сигнали през плазмената мембрана на клетките. Характерно за тези трансмембранни молекули е, че те съдържат екстрацелуларен лиганд-свързващ домен, свързан чрез сегмент в плазмената мембрана с интрацелуларен тирозин киназен домен. Свързването на лиганд към рецептора води до стимулиране на рецептор-свързаната тирозин киназна активност и до фосфорилиране на тирозиновите остатъци както на рецептора, така и на други интрацелуларни молекули. Тези промени в тирозин фосфорилирането инициират сигнална каскада, водеща до разнообразни клетъчни отговори. Досега са идентифицирани най-малко деветнадесет различни RTK подсемейства, определени чрез хомология на аминокиселинни последователности. Едно от тези подсемейства после се включва в fms-подобен тирозин киназен рецептор, KDR (също известен като Flk-Ι) и друг fms-подобен тирозин киназен рецептор, Flt4. Показано е, че две от тези свързани RTKs, Fit и KDR, свързват с голям афинитет VEGF (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem.Biophys.Res.Comm. 1992, 187: 1579-1586). Свързването на VEGF към тези рецептори ескспресирано в хетроложни клетки се асоциира с промени в статуса на тирозин фосфорилирането на клетъчните протеини и отделяне на калциеви токове.
I
Хиназолинови производни, които са инхиблторИ:н*а’Л^СсР редвцудрна тирозин киназа, са описани в International Patent Applications Publication
Nos WO 97/30035 и WO 98/13354. B WO 97/30035 и WO 98/13354 ca описани съединения, които притежават активност спрямо VEGF рецепторна тирозин киназа, като имат и известна активност спрямо EGF рецепторна тирозин киназа.
Техническа същност на изобретението
Съединения от настоящето изобретение попадат в обхвата на широкото общо описание в WO 97/30035 и WO 98/13354. Ние установихме, че съединения от настоящето изобретение имат много добра инхибираща активност спрямо VEGF рецепторна тирозин киназа. Тествани съединения от настоящето изобретение показват in vivo активност спрямо различни туморни ксенографти в мишки. Съединения от настоящето изобретение имат благоприятен токсикологичен профил при тестване повече от 14 дни на плъхове. Съединения от настоящето изобретение имат много добра инхибираща активност спрямо VEGF рецепторна тирозин киназа, показват in vivo активност спрямо различни туморни ксенографти в мишки и имат благоприятен токсикологичен профил при тестване повече от 14 дни на плъхове.
Съединения от настоящето изобретение инхибират ефектите на VEGF, което е много ценно качество при лечение на болестни състояния, свързани с ангиогенеза и/или увеличена васкуларна пропускливост, такива като рак, диабет, псориазис, ревматоиден артрит, саркома на Капоши, хемангиома, акутни и хронични нефропатии, атерома, артериална рестеноза, автоимунни болести, акутно възпаление, свръхобразуване на ръбци и сраствания, ендометриоза, дисфункционално маточно кървене и очни заболявания с пролиферация на ретиналните съдове.
Съединения от настоящето изобретение икш.до$р*а:артй₽н0<^,с[фямо VEGF рецепторна тирозин киназа, като имат и известна активност спрямо EGF рецепторна тирозин киназа.
Освен това, някои съединения от настоящето изобретение имат съществено по-висока ефикасност спрямо VEGF рецепторна тирозин киназа, отколкото спрямо EGF рецепторна тирозин киназа или EGF R1 рецепторна тирозин киназа. Без да се обвързваме с теоретични съображения ние считаме, че такива съединения могат да представляват интерес, например, за лечение на тумори, свързани с VEGF, особено за онези тумори, чийто растеж зависи от VEGF. Освен това, смятаме че тези съединения могат да представляват интерес за лечение на тумори, свързани с VEGF и EGF, особено ако пациентът страда от заболяване, при което има тумори, чийто растеж зависи както от VEGF, така и от EGF.
Съгласно един аспект на настоящето изобретение се предлага хиназолиново производно с формула (I):
r2xK^^N^ (I) където:
m е цяло число от 1 до 3;
R1 е халоген или С^алкил;
X1 е -О-;
R2 се подбира измежду една от следните три групи:
1) С1.5алкилЕ3 (където R3 е пиперидин-4-ил, който може да има един или два заместителя, подбрани от хидрокси, халогено, • ·
С].4алкил, С1.4хидроксиалкил и С].4алкокси;
2) С2-5алкенилК3 (където R3 е дефиниран както по-горе);
3) С2-5алкинилК3 (където R3 е дефиниран както по-горе);
и където всяка алкил, алкенил или алкинил група може да има един или повече заместители, подбрани от хидрокси, халогено и амино; и техни соли или лекарства-предшественици.
За предпочитане е m да бъде 2.
За предпочитане е фенилната група, имаща заместител (R’)m, да бъде подбрана от 2-флуоро-4-метилфенил, 4-хлоро-2,6-дифлуорофенил, 4бромо-2,6-дифлуорофенил, 4-хлоро-2-флуорофенилна група и 4-бромо-2флуорофенил.
По-добре е фенилната група, имаща заместител (R1^, да бъде подбрана от 4-хлоро-2-флуорофенил и 4-бромо-2-флуорофенил.
Най-добре е фенилната група, имаща заместител (R’)m, да бъде 4-бромо-
2-флуорофенил.
За предпочитане е R2 да бъде С].5алкшй<3 (където R3 е дефиниран както по-горе).
По-добре е R да бъде Сьзалкшй< (където R е дефиниран както по-горе). Особено добре е R2 да бъде пиперидин-4-илметил, в който пиперидиновият пръстен има един или два заместителя, които са дефинирани както по-горе.
Най-добре е R2 да бъде пиперидин-4-илметил, в който пиперидиновият пръстен има един или два заместителя, които са подбрани от С].4алкил.
Изключително добре е R да бъде 1 -метилпиперидин-4-илметил.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретение се предлага хиназолиново производно с формула (II):
I — (Rla)ma
(Π) където:
ma е цяло число от 1 до 3;
Rla е халоген или Сьзалкил;
• Х1ае-О-;
R2a се подбира измежду една от следните три групи:
1) С].5алкшй< (където R е дефиниран както по-горе);
2) С2.5алкенш^ (където R е дефиниран както по-горе);
3) С2.5алкиншЖ (където R е дефиниран както по-горе);
и техни соли или лекарства-предшественици.
За предпочитане е та да бъде 2.
За предпочитане е фенилната група, имаща заместител (Rla)ma, да бъде подбрана от 2-флуоро-4-метилфенил, 4-хлоро-2,6-дифлуорофенил, 4q бромо-2,6-дифлуорофенил, 4-хлоро-2-флуорофенилна група и 4-бромо-2флуорофенил.
По-добре е фенилната група, имаща заместител (Rla)ma, да бъде подбрана от 4-хлоро-2-флуорофенил и 4-бромо-2-флуорофенил.
Най-добре е фенилната група, имаща заместител (Rla)ma, да бъде 4-бромо2-флуорофенил.
За предпочитане е R2a да бъде С].5алкюЛ3 (където R3 е дефиниран както по-горе).
По-добре е R2a да бъде С|.3 алкил R3 (където R3 е дефиниран както погоре).
Ммй
• · · · • · · • ·
Особено добре е R2a
пиперидиновият пръстен има един или два заместителя, които са дефинирани както по-горе.
Най-добре е R2a да бъде пиперидин-4-илметил, в който пиперидиновият пръстен има един или два заместителя, които са подбрани от С1.4алкил. Изключително добре е R2a да бъде 1-метилпиперидин-4-илметил. Предпочетени съединения от настоящето изобретение обхващат:
4-(4-хлоро-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(2-флуоро-4-метиланилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин, 4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин, 4-(4-хлоро-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин, 4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин, 4-(4-хлоро-2-флуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин, 4-(2-флуоро-4-метиланилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин, 4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин, 4-(4_хЛОро-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин, и 4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин, и техни соли, особено техни хидрохлоридни соли.
По-предпочетени съединения от настоящето изобретение са:
• ft ·· ·· · · ·· ft · ft ft ft ft · · · · • · ·· · · · ft · · ·
4-(4-хлоро-2-флуороанилино)-6-метокси-7-(1г15^тВДПЙиертд|1н-4-,а· илметокси)хиназолин,
4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(4-хлоро-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(4-хлоро-2-флуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин,
4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин,
4-(4-хлоро-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин,
4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин, и техни соли, особено техни хидрохлоридни соли.
Особено предпочетени съединения от настоящето изобретение са: 4-(4-хлоро-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(4-хлоро-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин, и 4_(4_бромо-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин, и техни соли, особено техни хидрохлоридни соли.
Най-предпочетени съединения от настоящето изобретение са:
• · · • · · ·*'.·· • · · · : ζ · β<ββ : ί ........
4-(4-хлоро-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидйн-А ·‘·2· илметокси)хиназолин,
4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин, и техни соли, особено техни хидрохлоридни соли.
Най-предпочетено от всички съединение от настоящето изобретение е
4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
и негови соли, особено негови хидрохлоридни соли.
За да се избегнат недоразумения в тази спецификация, когато една група е определена с “както по-горе дефинирана” или “дефинирана както погоре” трябва да се разбира, че споменатата група включва първото споменаване и най-широката дефиниция, както и всяка или всички предпочетени дефиниции на тази група. Подобно споразумение се отнася и за “както по-горе дефинирана” или “дефинирана както по-горе”.
В тази спецификация ако не е казано друго, терминът “алкил” се отнася както за линейни, така и за разклонени алкилни групи, но ако са дадени индивидуални алкилни групи, например като “пропил”, то това се отнася само за линейния изомер. Подобни споразумения важат за другите общи понятия. Ако не е казано друго, терминът “алкил” се отнася главно за вериги с 1-5 въглеродни атоми, за предпочитане 1-3 въглеродни атома. Ако не е казано друго, използваният тук термин “алкокси” се отнася за “алкил”-О- групи, в които “алкил” е дефиниран както по-горе. Ако не е казано друго, използваният тук термин “арил” се отнася за С6-ю арилна група, която може по желание да има един или повече заместители, подбрани от халогено, алкил, алкокси, нитро, трифлуорометил и циано (в които алкил и алкокси са дефинирани както по-горе). Ако не е казано друго, използваният тук термин “арилокси” е “арил”-О- група, в която “арил” е дефиниран както по-горе. Използваният тук термин “сулфонилокси” се отнася за алкилсулфонилокси и арилсулфонилокси групи, в · ::.. ::. f ..··.
.· : : · : ::·;· · · ·’ .· ······ φφ · · ·· които “алкил” и “арил” са дефинирани както по-горе. Ако не’£ казано друго, използваният тук термин “алканоил” включва формил и алкилС=О групи, в които “алкил” е дефиниран както по-горе, например, С2алканоил е етаноил и се отнася за СН3С=О, Ciалканоил е формил и се отнася за СНО. В тази спецификация ако не е казано друго, терминът “алкенил” се отнася както за линейни, така и за разклонени алкенилови групи, но споменаването на индивидуални алкенилови групи като 2-бутенил са специфични само за линейната верижна структура. Ако не е казано друго, терминът “алкенил” с предимство се отнася за вериги с 2-5 въглеродни атоми, за предпочитане 3-5 въглеродни атома. В тази спецификация ако не е казано друго, терминът “алкинил” се отнася както за линейни, така и за разклонени алкинилови групи, но споменаването на индивидуални алкинилови групи като 2-бутинил са специфични само за линейната верижна структура. Ако не е казано друго, терминът “алкинил” с предимство се отнася за вериги с 2-5 въглеродни атоми, за предпочитане
3-5 въглеродни атома.
Във формула (I), както е дефинирана по-горе, водородът се намира на 2, 5 и 8 място в хиназолиновата група.
Съгласно настоящето изобретение се разбира, че съединение с формула I или негова сол може да съществува в различни тавтомерни форми и структурните формули, дадени в тази спецификация, представят само една от възможните тавтомерни форми. Ясно е, че изобретението се отнася за всяка тавтомерна форма, която инхибира активността на VEGF рецепторна тирозин киназа и не се ограничава само до някоя тавтомерна форма, представена със структурна формула.
Също така, се разбира, че някои съединения с формула I и негови соли могат да бъдат в солватирана или несолватирана форми, например като хидратни форми. Ясно е, че изобретението се отнася за всяка солватирана форма, която инхибира активността на VEGF рецепторна тирозин киназа.
··· . . · ·.*·.
: : · : ;··;· · : ; .·
За да се избегнат недоразумения, трябва да се разбира, че ’коШГо в съединение с формула I R2, например, е група с формула С2.5алкенштК3, то С2-5алкенил частта от групата е свързана с X1 и това важи и за другите подобни групи. Когато R е група 1-R проп-1-ен-З-ил, първият въглероден атом е свързан с групата R3, а третият въглероден атом е свързан с X1, по същия начин, ако R2 е група 2^3пент-3-ен-5-ил, вторият въглероден атом е свързан с групата R3, а петият въглероден атом е свързан с X1, и това важи и за другите подобни групи.
Съединения с формула I могат да се прилагат под формата на лекарствопредшественик (prodrug), което в човешкия или животинския организъм се разлага и дава съединение с формула I. Примери за лекарствапредшественици са хидролизиращите се in vivo естери на съединение с формула I.
Специалистите в тази област познават различни форми на лекарствапредшественици. Например, подобни пред-лекарствени производни могат да се видят в:
а) ф Ь)
Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K.Widder, et al. (Academic Press, 1985);
A Textbook of Drug Design and Development, edited by KrogsgaardLarsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Progrugs”, by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); N.Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
хидролизиращ се in vivo естер на съединение c Формула I,
c)
d)
e)
Един съдържащ хидрокси група, може да бъде неорганичен естер като фосфатен естер (включително фосфорамидо циклични естери) и аацилоксиалкил етер и подобни съединения, които в резултат на in vivo хидролиза на естерната група дават изходната свободна хидроксилна ·· ·· • · • ··· • · · · •···· » · група. Примери за а-ацилоксиалкил етери са ацетоксиметоксй *й”2,2 диметилпропионилокси-метокси. Подборът на групи, които при взаимодействие с хидроксилна група образуват in vivo хидролизиращи се естери включва алканоил, бензоил, фенилацетил и заместени бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (за получаване на алкил карбонатни естери), диалкилкарбамоил и Н-(диалкиламиноетил)-М-алкилкарбамоил (за получаване на карбамати), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примери за заместители при бензоил са морфолино и пиперазино, свързани от пръстенния азотен атом чрез метиленова група към 3- или 4-
място на бензоилния пръстен.
Настоящето изобретение се отнася за съединения с формула I, дефинирани както по-горе, както и за техни соли. Солите, които се използват във фармацевтични състави, са фармацевтично допустими соли, но други соли могат да се използват за получаване на съединения с формула I и техни фармацевтично допустими соли. Фармацевтично допустими соли съгласно изобретението, могат, например, да включват киселинни адиционни соли на съединенията с формула I, дефинирани както по-горе, които са достатъчно базични за да образуват такива соли. Такива киселинни адиционни соли включват, например, соли с неорганични и органични киселини, при което се получават фармацевтично допустими аниони, такива като с халогеноводороди (особено хлороводородна и бромоводордна киселини, от които хлороводородната киселина е особено предпочетена) или със сярна или фосфорна киселини, или с трифлуорооцетна, лимонена или малеинова киселини. Освен това, ако съединенията с формула I са достатъчно кисели, фармацевтично допустими соли могат да се образуват с неорганични и органични бази, които водят до получаване на фармацевтично допустим катион. Такива соли с неорганични или органични бази включват натриева или калиева сол, сол на алкалоземен метал като калциева или магнезиева сол, амониева сол или например сол
• · ·· с метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфЦДйй*вили трис-(2-хидроксиетил)амин.
Съединение с формула I, или негова сол, или други съединения съгласно изобретението (дефинирани както по-горе) могат да се получат по всеки метод, за който се знае, че е приложим за химически подобни съединения. Тези методи са, например, илюстрираните в European Patent Applications, Publication Nos. 0520722, 0566226, 0602851 и 0635498 и в International Patent Applications Publication Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354. Тези методи са дадени като част от изобретението и са описани оттук нататък. Необходимите изходни материали могат да се получат по стандартните методики на органичната химия. Получаването на такива изходни материали е описано в съпътстващите не ограничаващи изобретението примери. Получаването на други изходни материали, освен посочените в примерите, става по аналогични методики, които са познати на опитния органик-химик.
Следващите методи (а) до (d) и (i) до (iv) са съставна част на настоящето изобретение.
Синтез на съединения с формула I (а) Съединения с формула I и техни соли могат да се получат чрез реакция на съединение с формула III:
R2X1 (ΙΠ) (където R2 и X1 се дефинират както по-горе и L1 е група, която се замества), със съединение с формула IV:
(Rl)m ...... ; · ···· nh2 (IV) (където R1 и m се дефинират както по-горе), в резултат на която се получават съединения с формула I и техни соли. Удобни за заместване групи iJca, например, халогено, алкокси ( за предпочитане С].4алкокси), арилокси или сулфонилокси група, например хлоро, бромо, метокси, фенокси, метансулфонилокси или толуен-сулфонилокси група.
Реакциите протичат благоприятно в присъствие киселина или база. Киселините са, например, безводна неорганична киселина като хлороводород. Бази са, например, органични аминни бази като пиридин,
2,6-лутидин, колидин, 4-диметиламинопиридин, триетиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или, например, карбонат или хидроксид на алкален или алкалоземен метал, например, натриев карбонат, натриев хидроксид или калиев хидорксид. Други такива бази са, например, хидриди на алкални метали като натриев хидрид или амиди на алкален или алкалоземен метал, например, натриев амид или натриев бис(триметилсилил)амид. Реакцията се провежда за предпочитане в присъствие на инертен разтворител или разредител, например, алканол или естер като метанол, етанол, 2-пропанол или етил ацетат, халогениран разтворител като метилен хлорид, трихлорометан или тетрахлорометан, етер като тетрахидрофуран или 1,4-диоксан, ароматен въглеводороден разтворител като толуен или диполярен апротен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ъ1-метилпиролидин-2-он или диметилсулфоксид. Реакцията обикновено се провежда при температури в интервала, например, от 10 до 150°С, за предпочитане в интервала 20 до 80°С.
··
Съединението съгласно изобретението може*да* бъде получено с* помощта на този метод под формата на свободна база или другата възможност е да бъде получена под формата на сол на киселината с формула Н-L1, където L1 има значение дефинирано по-горе. Когато се желае получаване на свободна база от солта, последната се обработва с база, която е дефинирана по-горе, при използване на обичайна методика.
(Ь) Съединения с формула I и техни соли могат да се получат чрез реакция, обикновено в присъствие на база, както е дефинирана по-горе, на съединение с формула V:
(където X1 и R1 се дефинират както по-горе) със съединение с формула VI:
R2-L' (VI) (където R и L се дефинират както по-горе); L е група, която се измества, например, халогено или сулфонилокси група, такива като бромо или метансулфонилокси групи.
Подходящо е L1 да бъде O-+P(Y)3 (където Υ е бутил или фенил) и в такива случаи съединението с формула VI се образува удобно in situ. Реакцията предпочетено се извършва в присъствие на база (както е дефинирана погоре при метод (а)) и е благоприятно да се извършва в присъствие на инертен разтворител или разредител (както са дефинирани по-горе при метод (а)) и е благоприятно да се извършва при температура в интервала, например 10 до 150°С, подходящо при около 50°С.
16·..·· . ..
(с) Съединения c формула I й”гехни сбий мЬгат .да ,§ee получат чрез реакция на съединение с формула VII:
(R’b (VII)
със съединение с формула VIII:
R2-X’-H (VIII)
1 ο 1 (където L , R , R , m и X са всички дефинирани както по-горе). Реакцията се извършва подходящо в присъствие на база (както е дефинирана по-горе при метод (а)) и е благоприятно да се извършва в присъствие на инертен разтворител или разредител (както са дефинирани по-горе при метод (а)) и е благоприятно да се извършва при температура в интервала, например 10 до 150°С, подходящо при около 100°С.
(d) Съединения с формула I и техни соли могат да се получат чрез освобождаване на защитната група в съединение с формула IX:
където R1, m и X1 са всички дефинирани както по-горе, и R4 е защитена
0
R група, където R е дефинирана както по-горе, но допълнително има една или повече защитни групи Р&.· За* изЙора «йй йащцтна група са • · ···· достатъчни стандартните познания на химика-органик, например, това, което е включено в стандартни текстове като “Protective Groups in Organic Synthesis” T.W.Greene and R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991. 3a предпочитане е P да бъде защитна група като карбаматната (алкоксикарбонил) (например, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил, циклобутоксикарбонил, пропоксикарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, изопропоксикарбонил, алилоксикарбонил или бензилоксикарбонил). По-предпочетена Р2 е трет-бутоксикарбонил. Реакцията се извършва предпочетено в присъствие на киселина. Такава киселина е, например, неорганична киселина като хлороводородна, бромоводородна или органична киселина като трифлуорооцетна киселина, трифлуорометан сулфонова киселина. Реакцията може да се извърши в присъствие на инертен разтворител като метилен хлорид, трихлорометан и в присъствие на следи от вода. Реакцията се извършва удобно при температура в интервала, например, 1-100°С, за предпочитане в интервала 20-80°С.
Синтез на междинни съединения (i) Съединенията с формула III и техни соли, в които Lie халогено, могат да се получат, например, чрез халогениране на съединение с формула X:
(X)
А 1 (където R и X са дефинирани както по-горе).
Подходящи халогениращи агенти са неорганични киселинни халогениди, например тионил хлорид, фосфорен (III) хлорид, фосфорен (V)
оксихлорид и фосфорен (V) хлорид.··Реакцията ‘rfa/халогениране е подходящо да се извършва в присъствие на инертен разтворител или разредител като например халогенирани разтворители като метилен хлорид, трихлорометан или тетрахлорметан, или ароматен въглеводороден разтворител като бензен или толуен. Подходяща температура за извършване на реакцията е интервала от 10 до 150°С, за предпочитане в интервала 40 до 100°С.
Съединения с формула X и техни соли могат да се получат чрез реакция на съединение с формула XI:
(XI) (където L1 е дефинирано както по-горе) със съединение с формула VIII, което е дефинирано както по-горе. Реакцията се извършва подходящо в присъствие на база (както е дефинирана по-горе при метод (а)) и е благоприятно да се извършва в присъствие на инертен разтворител или разредител (както са дефинирани по-горе при метод (а)) и е благоприятно да се извършва при температура в интервала, например 10 до 150°С, подходящо при около 100°С.
Съединения с формула X и техни соли могат да се получат чрез циклизиране на съединение с формула XII:
(XII)
·· · (където R2 и X1 са дефинирани кактоФеь-горГе)·^’А*1 ’е’хйдрЪкси, алкокси (за предпочитане Смалкокси) или амино група), при което се образува съединение с формула X и негова сол. Циклизацията може да се извърши чрез реакция на съединение с формула XII, където А1 е хидрокси или алкокси група, с формамид или еквивалентно съединение, което е в състояние да предизвика циклизиране, при което се получава съединение с формула X и негова сол, като [3-(диметиламино)-2-азапроп-2-енилиден] диметиламониев хлорид. Циклизацията се извършва лесно в присъствие на формамид като разтворител или в присъствие на инертен разтворител или разредител като етер, например 1,4-диоксан. Циклизацията се извършва лесно при повишена температура, за предпочитане в интервала 80 до 200°С. Съединения с формула X могат също да се получат чрез циклизиране на съединение с формула XII, където А1 е амино група, с мравчена киселина или еквивалентно съединение, което е в състояние да предизвика циклизиране, при което се получава съединение с формула X и негова сол. Еквивалентни съединения, които са в състояние да предизвикат циклизиране, са например, три-С1_4алкоксиметан, например триетоксиметан или триметоксиметан. Циклизацията се извършва лесно в присъствие на каталитично количество безводна киселина, като сулфонова киселина, например, р-толуенсулфонова киселина, и в присъствие на инертен разтворител или разредител като например, халогениран разтворител като метилен хлорид, трихлорометан или тетрахлорметан, етер, като диетилов етер или тетрахидрофуран, или ароматен въглеводороден разтворител като толуен. Циклизацията се извършва лесно при температура в интервала 10 до 100°С, за предпочитане в интервала 20 до 50°С.
Съединения с формула XII и техни соли могат да се получат, например, чрез редуциране на нитро група в съединение с формула XIII:
R2X1 o(XIII)
] 1 (където R , X и А са дефинирани както по-горе), при което се получава съединение с формула XII, дефинирано както по-горе. Редукцията на нитро групата се извършва удобно по която и да е от известните методики за подобна трансформация. Редукцията може да се извърши, например, чрез хидриране на разтвор на нитро съединението в присъствие на инертен разтворител или разредител, дефинирани както по-горе, в присъствие на метал, който катализира реакциите на хидриране, като паладий или платина. Друг редуциращ агент е, например, активиран метал като активирано желязо (получено например, чрез измиване на железен прах с разреден разтвор на киселина като хлороводородна киселина). Така например, редукцията може да се извърши чрез нагряване на нитро съединението и активирания метал в присъствие на инертен разтворител или разредител като смес от вода и алкохол, например метанол или етанол, до температура в интервала 50 до 150°С, за предпочитане до около 70°С.
Съединения с формула XIII и техни соли могат да се получат, например, чрез реакция на съединение с формула XIV:
о(xiv) (където L1 и А1 са дефинирани какТО’no'-r’ope’X· Със; съе^унея!ие с формула VIII, дефинирано както по-горе, при което се получава съединение с формула XIII. Реакцията на съединения с формули XIV и VIII се извършва удобно при условията, описани за метод (с), даден по-горе. Съединения с формула XIII и техни соли могат да се получат, например, чрез реакция на съединение с формула XV:
(XV) (където X1 и А1 са дефинирани както по-горе), със съединение с формула
VI, дефинирано както по-горе, при което се получава съединение с формула XIII, дефинирано както по-горе. Реакцията на съединения с формули XV и VI се извършва удобно при условията, описани за метод (Ь), даден по-горе.
Съединения с формула III и техни соли могат също да се получат, например, чрез реакция на съединение с формула XVI:
(XVI)
2 (където X е дефиниран както по-горе L е заместваща се защитна група), със съединение с формула VI, дефинирано както по-горе, при което се получава съединение с формула III, в което L е представено с L .
Съединение с формула XVI се използва удобно, когато L е фенокси група, която по желание може да има до 5 заместители, за предпочитане 2
Ί2 • · ·· < · *· · заместителя, подбрани от халогено, нитрб цйано.’· ‘Реакцията се ·· извършва удобно при условията, описани за метод (Ь), даден по-горе.
Съединения с формула XVI и техни соли, дефинирани както по-горе, могат да се получат, например, чрез освобождаване на защитната група на съединение с формула XVII:
(XVII)
1 (където X и L са дефинирани както по-горе и Р е фенолна хидрокси защитна група). Изборът на фенолна хидрокси защитна група Р1 е в границите на стандартните знания на органичния химик, например знания от стандартните текстове като “Protective Groups in Organic Synthesis” T.W.Greene and R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991, включително етери (например, метилов, метоксиметилов, алилов и бензилов, както и бензилови с до два заместителя, подбрани от Смалкокси и нитро), силилови етери (например, t-бутилдифенилсилил и t-бутилдиметилсилил), естери (например, ацетат и бензоат) и карбонати (например, метил и бензил, както и бензил с до два заместителя, подбрани от См алкокси и нитро). Освобождаването на защитната група става по методики, които са добре познати в литературата, например когато Р1 е бензилова група освобождаването става с хидрогенолиза или чрез обработка с трифлуорооцетна киселина.
Отстраняването на такава фенолна хидрокси защитна група може да се извърши с помощта на всяка една от известните методики за подобни трансформации, включително и при тези реакционни условия, които са посочени в стандартните текстове и дадени по-горе или при използване на подобни методики. Реакционните условия * е‘за предпочитане.’ де бъдат такива, че хидрокси групата да се освобождава без нежелани странични реакции на други реакционни групи в изходните или крайните съединения. Например, когато защитната група Р1 е ацетатна, трансформацията може да се извърши удобно чрез обработка на хиназолиновото производно с база, както е обяснено по-горе, включително и с амоняк, а моно- и ди-алкилираните производни е за предпочитане да се обработват в присъствие на протен разтворител или съразтворител като вода или алкохол, например, метанол или етанол. Такава реакция може да се извърши в присъствие допълнително на инертен разтворител или разредител, както е обяснено по-горе, и при температура в интервала 0 до 50°С, най-добре при около 20°С.
Едно съединение с формула III може по желание да се превърне в друго съединение с формула III, в което групата L1 е различна. Така например, съединение с формула III, в което L1 е различна от халоген, например евентуално заместена фенокси група, може да се превърне в съединение с формула III, в което L1 е халоген чрез хидролиза на съединение с формула III (в което L1 е различна от халоген), при което се получава съединение с формула X, дефинирано както по-горе, с последващо въвеждане на халогенид към съединение с формула X по начин, описан по-горе, при което се получава съединение с формула III, в което L1 е халоген.
(й) Съединение с формула V, дефинирано както по-горе, и негови соли може да се получи чрез освобождаване на съединение с формула XVIII от защитна група:
(Rbm (XVIII)
например, описан по-горе в (i).
Съединения с формула XVIII и техни соли могат да се получат чрез реакция на съединения с формула XVII и IV, дефинирани както по-горе, при условия, описани по-горе в (а), при което се получава съединение с формула XVIII или негова сол.
(iii) Съединения с формула VII и негови соли, дефинирани както погоре, могат да се получат при реакция на съединение с формула XIX:
О.
(XIX)
(където L1 е дефинирано както по-горе, и L1 на 4-то и 7-мо място може да бъде еднаква или различна група) със съединение с формула IV, дефинирано както по-горе, като реакцията се извършва, например, по метода, описан по-горе в (а).
(iv) Съединение с формула IX може да се получи при реакция на съединение с формула V, дефинирано както по-горе, със съединение с формула XX:
(XX) където R4 и L1 са дефинирани както по-горе, при условия, описани в (Ь) по-горе, при което се получава съединение с формула IX или негова сол. Реакцията се извършва предпочетено в присъствие на база (както е обяснено по-горе в метод (а)) и е благоприятно да се извършва в присъствие на инертен разтворител или разредител (както е обяснено погоре в метод (а)), по-добре при температура в интервала например, 10 до 150°С, най-удобно в интервала 20-50°С.
Когато е необходима фармацевтично допустима сол на съединение с формула I, тя може да се получи, например, чрез реакция на това • · · · · .···· · · . ·.
съединение c киселина c помощта на обичайните йетодйкщ като киселината трябва да има фармацевтично допустим анион, или солта може да се получи при реакция на съединението с база с помощта на обичайна методика.
Необходимо е идентифицирането на съединенията, които инхибират силно тирозин киназната активност, свързана с VEGF рецептори като Fit и/или KDR, и които инхибират ангиогенезата и/или увеличената васкуларна проницаемост, и това е обект на настоящето изобретение. Тези свойства могат да се оценят при използване на една или повече от изложените по-долу методики:
(a) In vitro тест за инхибиране на рецепторна тирозин киназа
Този анализ определя способността на тестваното съединение да инхибира тирозин киназната активност. Рецепторни цитоплазмени домени на ДНК кодираща VEGF или на епидермен растежен фактор (EGF) могат да се получат с помощта на тотален генен синтез (Edwards М, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) или чрез клониране. Те могат след това да бъдат експресирани в подходяща експресионна система, за да се получи полипептид с тирозин киназна активност. Например, VEGF и EGF рецепторни цитоплазмени домени, които са получени чрез експресия на рекомбинантен протеин в клетки на насекоми, е установено, че проявяват присъща тирозин киназна активност.
В случая на VEGF рецептора Fit (Genbank accession number X51602), 1.75 kb ДНК фрагмент кодиращ по-голямата част от цитоплазмения домен, започващ с метионин 783 и включващ завършващия кодон, описан от Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524), е изолиран от cDNA и клониран в baculovirus преместващ вектор (например, pAcYMl (виж The Baculovirus Expression System: A Laboraatory Guide, L.A.King and R.D.Possee, Chapman and Hall, 1992) или рАсЗбО или pBlueBacHis • ··· • *· ·· • · · · · , • : · · ί : · · : · · .
···· ··* · ·**£··· ί · (доставя се от Invitrogen Corporation)). Този рекомбинантен ‘щтцоТрукт е ко-трансфектиран в клетки на насекоми (например, Spodoptera frugiperda
21(Sf21)) с вирусна ДНК (eg Pharmingen BaculoGold), при което се получава рекомбинантен baculovirus. (Детайли за методите за асамблиране на рекомбинантни ДНК молекули и получаването и употребата на рекомбинантен baculovirus могат да се намерят в стандартните текстове, например, Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O’Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory
Manual, W.H.Freeman and Co, New York). По подобен начин могат да се
клонират и експресират цитоплазмени фрагменти, започващи от метионин 806 (KDR, Genbank accession number L04947) и метионин 668 (EGF receptor, Genbank accession number X00588), за други тирозин кинази, използвани в анализите.
За експресия на cFlt тирозин киназна активност Sf21 клетки се инфектират с чист от плаки cFlt рекомбинантен вирус с кратност на инфекцията 3 и събиране на клетките след 48 часа. Събраните клетки се измиват с ледено студен буферен солев разтвор (PBS) (10 тМ натриев фосфат, pH 7.4, 138 тМ натриев хлорид, 2.7 тМ калиев хлорид) , след което се ресуспендират в ледено студен HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7.5, 150 тМ натриев хлорид, 10% об/об. глицерол, 1% об/об. Triton Х100,
1.5 тМ магнезиев хлорид, 1 тМ етилен гликол-бисфаминоетил етер) Ν,Ν,Ν’Ν’-тетраоцетна киселина (EGTA), 1 mM PMSF (фенилметилсулфонил флуорид); PMSF се добавя непосредствено преди употреба от прясно приготвен 100 тМ разтвор в метанол) при използване на 1 мл HNTG/PMSF на 10 милиона клетки. Суспензията се центрофугира за 10 минути при 13,000 об/мин при 4°С, супернатанта (ензимна течност) се отстранява и се съхранява на аликвоти при -70°С. В този анализ всяка нова партида ензимна течност се титрува чрез разреждане с ензимен разредител (100 mM Hepes pH 7.4, 0.2 тМ натриев ортованадат, 0.1% ···· · . ···· · · : · об/об. Triton XI00, 0.2 mM дитиотреитол). За *Типичн&щ .дартида ензимната течност се разрежда 1 в 2000 с ензимен разредител и 50 рл разреден ензим се използва за всяко анализирано гнездо.
Приготвя се матерен субстратен разтвор от статистически съполимер, съдържащ тирозин, например Poly(Glu,Ala,Tyr) 6:3:1 (Sigma Р3899), съхраняван като разтвор 1 мг/мл в PBS при -20°С и за запълване на плаката с гнездата се разрежда 1 в 500 с PBS.
В деня преди анализа във всички гнезда на плаката за анализ (Nunc maxisorp 96-well immunoplates) се разпределят по 100 рл разреден субстратен разтвор, след което се запечатват и се оставят през нощта при 4°С.
В деня на анализа субстратният разтвор се отстранява и гнездата на плаката се измиват един път с PBST (PBS, съдържащ 0.05% об/об. Tween 20) и веднъж с 50 mM Hepes pH 7.4.
Тестваните съединения се разреждат с 10% диметилсулфоксид (ДМСО) и 25 рл от разреденото съединение се поставят във всяко гнездо на промитата плака за анализ. Гнездата за “тотален” контрол съдържат 10% ДМСО вместо съединение. 25 микролитра от 40 тМ манганов (II) хлорид, съдържащ 8 рл аденозин-5'-трифосфат (АТФ) се добавят към всички тествани гнезда с изключение на гнездата с празна проба, които съдържат само манганов (II) хлорид без АТФ. За започване на реакцията към всяко гнездо се добавят 50 рл прясно разреден ензим и плаките се инкубират при стайна температура за 20 мин. Тогава течността се излива и гнездата се измиват двукратно с PBST. Сто микролитъра IgG антифосфотирозин антитела от мишка (Upstate Biotechnology Inc., product 05321), разредени 1 в 6000 с PBST, съдържащ 0.5 тегл./об. говежди серумен албумин (BSA) се добавя към всяко гнездо и плаките се инкубират 1 час при стайна температура, след което течността се излива и гнездата се измиват двукратно с PBST. Сто микролитъра horse radish (хрян) •l·
::.. . .. peroxidase (НКР)-свързана c овчи анти-миши IgG‘антитела. .(^jAersham product NXA 931), разредена 1 в 500 c PBST, съдържащ 0.5 тегл./об. BSA, се добавят и плаките се инкубират 1 час при стайна температура, след което течността се излива и гнездата се измиват двукратно с PBST. Към всяко гнездо се добавят сто микролитъра 2,2'-азино-бис(3етилбензтиазолин-6-сулфонова киселина (ABTS), прясно получена от една 50 мг-ова таблетка ABTS (Boehringer 1204 521), разтворена в прясно приготвен 50 тМ фосфат-цитратен буфер pH 5.0 + 0.03% натриев перборат (получен от 1 фосфат цитратен буфер с капсула натриев перборат (PCSB) (Sigma Р4922) в 100 мл дестилирана вода). Тогава плаките се инкубират за 20-60 мин при стайна температура докато оптичната плътност на гнездата за “тотален” контрол достигне стойност 1.0, измерена при 405 nm с помощта на спектрометър, отчитащ директно от плаката. Стойностите на “празната” проба (без АТР) и на “тоталния” контрол (без съединение) се използват за определяне на интервала на разреждане на тестваното съединение, при който се получава 50 % инхибиране на ензимната активност.
(b) In vitro анализ на HUVEC пролиферацията С този анализ се определя способността на тестваното съединение да инхибира стимулираната с растежен фактор пролиферация на човешки ендотелни клетки от пъпната вена (HUVEC).
HUVEC клетките се изолират в MCDB 131 (Gibco BRL) + 7.5 06./06.% фетален телешки серум (FCS) и се разпределят (на интервал 2 до 8) в MCDB 131 + 2 06./06.% FCS + 3 рг/мл хепарин + 1 рг/мл хидрокортизон при концентрация 1000 клетки на гнездо в плаки с 96 гнезда. След минимум 4 часа към тях се дозира подходящ растежен фактор (например, VEGF Зпг/мл, EGF Зпг/мл, или b-FGF Зпг/мл) и съединение. Тогава културите се инкубират в продължение на 4 дни при 37°С с 7.5 % въглероден диоксид. На четвъртия ден културите се зареждат с 1 pCi на гнездо тритииран тимидин (Amersham product TRA 61) и се инкубират 4 l· часа. Клетките се събират с помощта на събирач (lomtek), ся^еД което се изследват за включен тритий с Бета брояч на плаки. Включването на радиоактивност в клетките, изразено като срт, се използва за измерване на инхибирането на стимулираната от растежен фактор клетъчна пролиферация от съединенията.
(с) In vivo модел на твърд тумор
Този тест определя капацитета на съединенията да инхибират растежа на твърд тумор.
CaLu-б туморни ксенографти се поставят в хълбока на женски атимични Swiss nu/nu мишки чрез подкожна инжекция на 1 х 106 CaLu-б клетки за една мишка в 100 цл от 50 % (об/об.) разтвор на Matrigel в културна среда без серум. Десет дни след имплантиране на клетките мишките се разпределят на групи по 8-10, така че да се получат сравними средни групови обеми.
Туморите се измерват с помощта на vernier calipers и обемите се изчисляват като: (1 х w) х ^(1 х w) х (π/б), където 1 е най-дългият диаметър и w е диаметърът, перпендикулярен на най-дългия диаметър. Тестваните съединения се прилагат орално един път дневно в продължение на 21 дни и контролните животни приемат разредител на съединението. Туморите са измервани два пъти седмично. Нивото на инхибиране на растежа се изчислява при сравнение на средния обем на тумора на контролната група спрямо лекуваната група и статистическата значимост е определена с тестовете Students’ t-test и/или Mann-Whitney Rank Sum Test. Инхибиращият ефект на прилагането на съединенията се счита значим когато р<0.05.
Токсикологичният профил на съединенията съгласно настоящето изобретение може да се анализира, например, с помощта на 14 дневно изследване на плъхове както е описано по-нататък.
···· .. · . ··· · . ; · (d) 14 дневен тест за токсичност при плъхове ·· ·*
С този тест се измерва активността на съединенията за увеличаване на зоната на хипертрофия във феморалните (бедрени) епифизни растежни плаки на периферната бедрена кост и проксималната тибиа (пищял) и позволява установяване на хистопатологичните изменения в други тъкани.
Ангиогенезата е основен съпътстващ процес при ендохондралното образуване на кост при удължаване на дългата кост и се предполага, че васкуларната инванзия на растежната плака зависи от продуцирането на VEGF от хипертрофии хондроцити. Експанзията на зоната на хипертрофиите хондроцити и инхибирането на ангиогенезата се проявява след лечение с агенти, които секвестират специфично VEGF, като например, (i) разтворим VEGF рецепторен химерен протеин (Flt-(l-3)-IgG) в мишки (Gerber, Η-P., Vu, Т.Н., Ryan, А.М., Kowalski, J., Werb, Z. and Ferrara, N. VEGF couples hypertrophic cartilage remodelling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation, Nature Med., 5: 623-628, 1999) и (ii) рекомбинантен хуманизиран анти-VEGF моноклонално IgGl антитяло в циномологична маймуна (Ryan, AA.M., Eppler, D.B., Hagler, К.Е., Bruner, R.H., Thomford, P.J., Hall, R.L., Shopp, G.M. and O’Niell, C.A. Preclinical Safety Evaluation of rhuMAbVEGF, an antiangiogenic humanised monoclonal antibody, Tox. Path., 27: 78-86, 1999).
Следователно, един инхибитор на активността на VEGF рецепторна тирозин киназа трябва също да инхибира васкуларната инвазия в хрущяла и увеличаването на зоната на хипертрофия във феморалните (бедрени) епифизни растежни плаки на периферната бедрена кост и проксималната тибиа (пищял) в растящи животни.
Съединенията се суспендират в 1% (об./об.) разтвор на полиоксиетилен (20) сорбитан моноолеат в дейонизирана вода чрез смесване в топкова мелница при 4°С една нощ (най-малко 15 часа). Съединенията се суспендират отново чрез разклащане непосредствено преди дозиране. На
..... ·,'·.·· млади Alderley Park плъхове (Wistar производни, тегло 135-150 р/възраст 4 до 8 седмици, 5-6 в група) се прилагат един път дневно орални дози от съединението в продължение на 14 последователни дни (при 0.25 мл/100 г живо тегло) или разтворител. На 15-ия ден животните се умъртвяват хуманно с увеличаваща се концентрация на въглероден диоксид и postmortem се изследват. Събират се различни тъкани, включващи и бедренопищялните стави, с помощта на стандартни хистологични методики се препарират като срезове в парафинов восък. Хистологичните срезове се засенчват с хематоксилин и еозин и се изследват за хистопатология със светлинен микроскоп. С помощта на морфометричен образен анализ се измерва площта на феморалните (бедрени) епифизни растежни плаки на периферната бедрена кост и проксималната тибиа (пищял). Увеличението в зоната на хипертрофията се определя чрез сравнение на средната площ на епифизната растяща плака? на контролната група спрямо лекуваната група и статистическата значимост се определя с помощта на one tailed Students’ t-test. Инхибиращият ефект на прилагането на съединенията се счита значим когато р<0.05.
Въпреки че фармакологичните свойства на съединенията с формула I варират в зависимост от структурата им, общо взето, активността на съединенията с формула I може да се демонстрира със следните концентрации или дози в един или повече от горните тестове (а), (Ь), (с) и (d):
Тест (а):- 1С50 в интервал, например, < 5 μΜ;
Тест (b):- IC50 в интервал, например, 0.001 - 5 μΜ;
Тест (с):- активност в интервал, например, 0.1-100 мг/кг;
Тест (d):- активност в интервал, например, 0.1 - 100 мг/кг.
Съгласно един аспект на настоящето изобретение съединения с формула I, анализирани с 14 дневен тест за токсичност при плъхове, имат поблагоприятен токсикологичен профил в сравнение съединенията, описани в International Patent Application Publication No. WO 97/30035.
·· ·* »« · ·· ·· • · · · ·· ···· • · · · · · · · · · ·
Въпреки че фармакологичните свойства!лаЛъедцнециящ,.е.формула I варират в зависимост от структурата им и типа на съединението, при прилагане на дози в плъхове, които е за предпочитане да бъдат по-малки или равни на 150 мг/кг, е по-добре дозите да бъдат по-малки или равни на 100 мг/кг, и най-добре дози по-малки или равни на 50 мг/кг, съединенията с формула I, които предизвикват статистическо значимо увеличение на площта на феморалните (бедрени) епифизни растежни плаки на периферната бедрена кост и/или проксималната тибиа (пищял), не причиняват недопустими хистопатологични изменения в другите тъкани при проведени (d) тестове.
Така например, съединението 4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (Пример 2) при тестване съгласно (а), (Ь), (с) и (d) по-горе дава следните резултати:
(a) Fit - 1С50 от 1.6 μΜ
KDR-IC50 от 0.04 μΜ
EGFR - IC50 от 0.5 μΜ (b) VEGF - IC50 от 0.06 μΜ
EGF-IC50 от 0.17 μΜ
Basal - IC50 от > 3 μΜ (c) 78% инхибиране на туморния растеж при 50 мг/кг; р<0.001 (MannWhitney Rank Sum Test);
(c) 75% увеличение на хипертрофията на епифизната растежна плака при 100 мг/кг/ден при женски плъхове; р<0.001 (one-tailed Student’ t-test).
Съгласно друг аспект на изобретението се предлага фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I, дефиниран както по-горе, или негова фармацевтично допустима сол, заедно с фармацевтично допустим ексипиент или носител.
• · • · • · · · · ··· · · ·
Съставът може да бъде във форма за орода0.ррйл^ранф’Сн&п^ик1ер, като таблетки, бонбончета, твърди или меки капсули, водни или маслени суспензии, емулсии, диспергируеми прахове или гранули, сиропи или еликсири), за прилагане чрез инхалация (например, като много фин прах), за парентерална инжекция (например, като стерилен разтвор, суспензия или емулсия за интравенозно, подкожно, вътремускулно, интраваскуларно или инфузионно дозиране), за топично прилагане (например, като кремове, мазила, гелове или водни или маслени разтвори или суспензии), или за ректално прилагане (например, като супозитори). Найобщо, горните състави могат да се получават по обичайния начин при използване на традиционни ексипиенти.
Съставите съгласно настоящето изобретение са представени под формата на единични дози. Нормалното дозиране на съединението за прилагане при топлокръвни животни е в границите 5-5000 мг на квадратен метър от площта на тялото на животното, т.е. приблизително 0.1-100 мг/кг. Обикновено единичната доза е 1-100 мг/кг, за предпочитане 1-50 мг/кг и нормално такива дози осигуряват терапевтично ефективно количество. Формите единична доза като таблетка или капсула обикновено съдържат 1- 250 мг активно съединение.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретение се предлага съединение с формула I или негова фармацевтично допустима сол, дефинирани както по-горе, за използване при терапевтичен метод на лечение на хора и животни.
Ние установихме, че съединенията от настоящето изобретение инхибират активността на VEGF рецепторна тирозин киназа, поради което те представляват интерес със своя антиангиогенен ефект и/или способността им да предизвикват намаляване на васкуларната проницаемост.
Друга реализация на настоящето изобретение се отнася за използването на съединение с формула I или негова фармацевтично допустима сол като медикамент с антиангиогенен ефект и/или намаляващ васкуларната ··· ··· ···· • · · · · ··· · · · проницаемост на топлокръвните живЬтйи.· κέκάίτφ’ ’сц/дпеешките същества.
Така съгласно друг аспект на настоящето изобретение съединение с формула I или негова фармацевтично допустима сол се използват за производство на медикамент с антиангиогенен ефект и/или намаляващ васкуларната проницаемост на топлокръвните животни каквито са човешките същества.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретение се предлага метод за предизвикване на антиангиогенен ефект и/или ефект, намаляващ васкуларната проницаемост на топлокръвните животни каквито са човешките същества при необходимост на подобно въздействие, който метод се състои в прилагане върху съответното животно на ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично допустима сол, дефинирани както по-горе.
Както е казано по-горе, размерът на дозата, необходима за терапевтично или профилактично третиране на специфично болестно състояние, варира в зависимост от лекувания пациент, начина на прилагане и тежестта на заболяването, което се лекува. Предпочетената дневна доза за прилагане е в границите на 1-50 мг/кг. Обаче дневната доза варира по необходимост в зависимост от лекувания пациент, начина на прилагане и тежестта на заболяването, което се лекува. Съответно, оптималната лечебна доза може да се определи от лекаря, който лекува отделния пациент.
Антиангиогенното лечение и/или лечение за намаляване на васкуларната проницаемост, дефинирани както по-горе, могат да се прилагат като единствена терапия или в допълнение към съединение от изобретението могат да се включат и други вещества и/или третирания. Такова съвместно лечение може да се постигне при едновременно, последователно или отделно прилагане на индивидуални компоненти за лечение. В областта на медицинската онкология е нормална практиката за използване комбинация от различни форми на лечение на отделните • · « · раково болни пациенти. В областта на:медвдйнпкат|’ друг компонент(и) на такова съвместно лечение в допълнение към антиангиогенното лечение и/или лечение за намаляване на васкуларната проницаемост, дефинирани както по-горе, може да бъде: хирургия, лъчетерапия или химиотерапия. Подобна химиотерапия може да обхваща пет главни категории терапевтични агенти:
(i) други антиангиогенни агенти, които действат по други механизми от тези, които вече бяха дефинирани (например, линомид, инхибитори на интегрин ανβ3 функция, ангиостатин, ендостатин, разоксин, талидомид) и включване на въздействащи върху съдовата система агенти (например, комбретастатин фосфат и съдо-поразяващи агенти, описани в International Patent Application Publication No. WO 99/02166, чието подробно изложение е цитирано тук (например, Nацетилколхинол-О-фосфат));
(й) цитостатични агенти като антиестрогени (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестогени (например, мегестрол ацетат), инхибитори на ароматаза (например, анастрозол, летразол, воразол, ексеместан), антипрогестогени, антиандрогени (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат), LHRH агонисти и антагонисти (например, гозерелин ацетат, лупролид, абареликс), инхибитори на тестостерон 5 адихидроредуктаза (например, финастерид), анти-инвазионни агенти (например, инхибитори на металопротеиназа като маримастат и инхибитори на рецепторната функция на урокиназен плазминогенен активатор) и инхибитори на функцията на растежния фактор ( такива растежни фактори са например, тромбоцитен растежен фактор и хепатоцитен растежен фактор, такива инхибитори са антитела на растежните фактори, антитела на рецепторите на растежните фактори, тирозин киназни инхибитори и серин/треонин киназни инхибитори);
• · • · • · (iii) модификатори на биологичните.ойгоадри ;(нанр,ивдзд, интер ферон);
(iv) антитела (например, едреколомаб); и (ν) антипролиферативни/антинеопластични лекарства и техни комбинации, които обикновено се използват в медицинската онкология, такива като антиметаболити (например, антифолати като метотрексат, флуоропиримидини като 5-флуроурацил, пурин и аденозинови аналози, цитозин арабинозид); антитуморни антибиотици (например, антрациклини като доксорубицин, дауномицин, епирубицин и идарубицин, митомицин-С, дактиномицин, митрамицин); платинови производни (цисплатин, карбоплатин); алкилиращи агенти (например, азотен mustard, мелфалан, хлорамбуцил, бусулфан, циклофосфамид, и фосфамид, нитрозокарбамиди, тиотера); антимитотични агенти (например, винка алкалоиди като винкристин и таксоиди като таксол, таксотере); ензими (например, аспарагиназа); инхибитори на тимидилатна синтаза (например, ралтитрексед); инхибитори на топоизомераза (например, епиподофилотоксини като етопозид и тенипозид, амсацрин, топотецан, иринотекан).
Например, такова съвместно лечение може да се постигне при едновременно, последователно или отделно прилагане на съединение с формула I, дефинирано както по-горе, като 4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин или негова сол, особено хидрохлоридна сол, и съдо-въздействащ агент, описан в WO 99/02166 като N-ацетилколхинол-О-фосфат (Пример 1 от WO 99/02166).
Както е казано по-горе, съединенията, дефинирани в настоящето изобретение, представляват интерес поради тяхното антиангиогенезисно действие и намаляващ васкуларната проницаемост ефект. Очаква се, че тези съединения от изобретението могат да бъдат полезни за широк спектър от болести, включително рак, диабет, псориазис, ревматоиден
I
J / ·· ·· ··· ·L ·· • · · ··· ···· ···· · · · · · · · артрит, саркома на Капоши, хемангиома;Мостра* и^ронич^.йсфропатии, атерома, артериална рестеноза, автоимунни заболявания, остро възпаление, свръхобразуване на ръбци и сраствания, ендометриоза, дисфункционално маточно кървене и очни заболявания със съдова пролиферация на ретината. По-специално, очаква се тези съединения от изобретението да забавят благоприятно растежа на първични и рекурантни твърди тумори на дебелото черво, млечната жлеза, простата, белите дробове и кожата. Очаква се, че тези съединения от изобретението са най-подходящи за инхибиране на първични и рекурантни твърди тумори, свързани с VEGF, особено тези тумори, които съществено зависят от VEGF при техния растеж и разпространение, включително някои тумори на дебелото черво, млечната жлеза, простата, белите дробове, вулвата и кожата.
В друг аспект на настоящето изобретение се очаква съединенията с формула I да инхибират растежа на онези първични и рекурантни твърди тумори, които са свързани с EGF, особено тези тумори, които съществено зависят от EGF при техния растеж и разпространение.
В друг аспект на настоящето изобретение се очаква съединенията с формула I да инхибират растежа на онези първични и рекурантни твърди тумори, които са свързани както с VEGF, така и с EGF, особено тези тумори, които съществено зависят от VEGF и EGF при техния растеж и разпространение.
Освен използването им в терапевтичната медицина съединенията с формула I и техните фармацевтично допустими соли са полезни също като фармацевтични средства за развиване и стандартизиране на системи от тестове in vitro и in vivo за оценка на ефектите на инхибиторите на активността на VEGF рецепторни тирозин кинази при лабораторни животни като котки, кучета, зайци, маймуни, плъхове и мишки, като част от търсенето на нови терапевтични агенти.
• · ·
Навсякъде, където се използва термина£с. тфи спецификация, трябва да се разбира, че се отнася за диетилов етер.
Изобретението ще бъде илюстрирано, но не ограничено, със следващите
Примери, в които освен ако е казано друго (i) изпаряването се провежда в ротационен изпарител под вакуум и методиките за изолиране се прилагат след отделяне чрез филтруване на остатъчните твърди вещества като сушители;
(и) тези операции се извършват при стайна температура, т.е. в интервала 18-25°С и в инертна атмосфера, например в аргон;
(iii) колонна хроматография (проточна) и течна хроматография при средно налягане (MPLC) се провеждат с Merck Kieselgel silica (Art. 9385) или Lichroprep RP-18 (Art. 9303) reverse-phase silica, получени от E.Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) добиви са дадени само за илюстрация и не са обезателно найвисоките възможни;
(v) точките на топене не са коригирани и са определени с автоматичен апарат за определяне на точка на топене Mettler SP62, с апарат с маслена баня или с Koffler апарат с нагревна масичка;
(vi) структурите на крайните продукти с формула I са потвърдени с ядрен (обикновено протонен) магнитен резонанс (NMR) и масспектрални техники; стойностите на отместване на сигналите в протонния магнитен резонанс са измерени в делта скала и мултиплетните сигнали са обозначени както следва: s, синглет; d, дублет; t, триплет; т, мултиплет; br, широк; q, квартет; NMR спектрите са снети на апарат 400 MHz при 24°С.
(vii) междинните съединения обикновено не са пълно охарактеризирани и чистотата им е проверена с тънкослойна хроматография (TLC), високоефективна течна хроматография (HPLC), инфрачервен (IR) или (NMR) анализ;
(viii) използвани са следните съкращения:39
DMF -N,N-диметилформамид.
DMSO - диметилсулфоксид
THF - тетрахидрофуран
TFA - трифлуорооцетна киселина NMP- 1-метил-2-пиролидинон.
Пример 1
TFA (3 мл) се прибавя към суспензия на 4-(4-бромо-2-флуороанилин)-7(1-трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-6-метоксихиназолин (673 мг, 1.2 ммол) в метилен хлорид (10 мл). След разбъркване 1 час при стайна температура, летливите компоненти се отделят под вакуум. Остатъкът се обработва със смес вода/етер. Отделя се органичният слой. Водният слой се измива отново с етер. pH на водния разтвор се довежда с 2N водна натриева основа до 10. Водният слой се екстрахира с метилен хлорид. Органичният слой се суши (MgSO4) и разтворителят се отстранява под вакуум. Твърдият остатък се обработва със смес етер/петролев етер (1/1), филтрува се, измива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава 4-(4-бромо-2-флуороанилин)-6-метокси7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин (390 мг, 70.5 %).
MS-ESI: 461-463 [МН]+ ’Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.13-1.3 (m, 2Н), 1.75 (d, 2Н), 1.87-2.0 (ш, 1Н), 2.5 (d, 2Н), 3.0 (d, 2Н), 3.96 (s, ЗН), 3.98 (d, 2Н), 7.2 (s, 1Н), 7.5 (dd, 1Н), 7.55 (t, 1Н), 7.68 (dd, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 9.55 (br s, 1Н). Елементен анализ: Намерено С54.5 Н 4.9 N 12.1
C2iH22N4O2BrF Теоретично С 54.7 Н 4.8 N 12.1 %
Изходният материал е получен както следва:
Разтвор на 7-бензилокси-4-хлоро-6-метоксихиназолин хидрохлорид (8.35 г, 27.8 ммол) (получен, например, както е описано в WO 97/22596,
Пример 1), и 4-бромо-2-флуороанилин (5.65 г, 29.7 ммол) в 2-пропанол (200 мл) се нагрява при кипене на обраЗ^ь! .xJia/iitfk’ 4*чаСа.:В60лучената утайка се отделя чрез филтруване, измива се с 2-пропанол и след това с етер, суши се под вакуум, при което се получава 7-бензилокси-4-(4бромо-2-флуороанилино)-6-метоксихиназолин хидрохлорид (9.46 г, 78%). *Н NMR спектър: (DMSOd6; CD3COOD) 4.0 (s, ЗН), 5.37(s, 2Н), 7.35-7.5 (m, 4Н), 7.52-7.62 (m, 4Н), 7.8 (d, 1Н), 8.14 (9s, 1H), 8.79 (s, 1H).
MS-ESI: 456 [MH]+
Елементен анализ: Намерено C54.0 Η 3.7 N8.7
C22H17N3O2BrF 0.9 НС1 Теоретично C 54.7 Η 3.7 N8.6%
Разтвор на 7-бензилокси-4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метоксихиназолин хидрохлорид (9.4 г, 19.1 ммол) в TFA (90 мл) се нагрява при кипене на обратен хладник 50 минути. Сместа се оставя да изстине и се излива върху лед. Получената утайка се филтрува и се разтваря в метанол (70 мл). Разтворът се довежда до pH 9-10 с концентриран воден разтвор на амоняк. Сместа се концентрира до половината обем чрез изпарение. Получената утайка се отделя чрез филтруване, измива се с вода и след това с етер, суши се под вакуум, при което се получава 4-(4-бромо-2флуороанилино)-7-хидрокси-6-метоксихиназолин (5.66 г, 82%).
’Н NMR спектър: (DMSOd6; CD3COOD) 3.95 (s, ЗН), 7.09 (s, 1Н), 7.48 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
MS-ESI: 366 [MH]+
Елементен анализ: Намерено C 49.5 Η 3.1 Ν 11.3
С^НиИзОгВгР Теоретично С 49.5 Н 3.0 N 11.5%
Разтвор на ди-трет.-бутил дикарбонат (41.7 г, 0.19 мол) в етил ацетат (75 мл) се добавя на порции към разтвор на етил 4-пиперидинкарбоксилат (30 г, 0.19 мол) в охладен до 5°С етил ацетат (150 мл) при поддържане на температурата в интервала 0-5°С. След разбъркване 48 часа при стайна температура сместа се излива във вода (300 мл). Органичният слой се отделя, измива се последователно с вода (200 мл), 0.1Ν водна солна киселина (200 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (200 мл) и ·· ·· ·· · ·' «· • · · ··· · · · · ·* ·**· · · · · · · · наситен разтвор на готварска сол (200.. тйл}, с^Ши ice (MgSO4) и се изпарява, при което се получава етил 4-(1-(трет.-бутоксикарбонил) пиперидин)карбоксилат (48 г, 98%).
'Н NMR спектър: (CDC13) 1.25 (t, ЗН), 1.45 (s, 9Н), 1.55-1.70 (m, 2Н), 1.82.0 (d, 2Н), 2.35-2.5 (m, 1Н), 2.7-2.95 (t, 2H), 3.9-4.1 (br s, 2H), 4.15 (q, 2H). Разтвор на IM литиево алуминиев хидрид в TFA (133 мл, 0.133 мол) се добавя на порции към разтвор на етил 4-(1-(трет.-бутоксикарбонил) пиперидин)карбоксилат (48 г, 0.19 мол) в сух THF (180 мл), охладен при 0°С. След разбъркване при 0°С 2 часа се добавя вода (30 мл), след което се добавя 2N натриев хидроксид (10 мл). Утайката се отделя чрез филтруване през диатомит и се измива с етил ацетат. Филтратът се измива с вода, наситен разтвор на готварска сол, суши се (MgSO4) и се изпарява, при което се получава 4-(1-(трет.-бутоксикарбонил)-4-хидрокси метилпиперидин (36.3 г, 89%).
MS (EI): 215 [М.]+ 'Н NMR спектър: (CDC13) 1.05-1.2 (m, 2Н), 1.35-1.55 (m, 10Н), 1.6-1.8 (т, 2Н), 2.6-2.8 (t, 2Н), 3.4-3.6 (t, 2Н), 4.0-4.2 (br s, 2Н).
1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан (42.4 г, 0.378 мол) се добавя към разтвор на
4-(1-(трет.-бутоксикарбонил)-4-хидроксиметилпиперидин (52.5 г, 0.244 мол) в трет.-бутил метил етер (525 мл). След разбъркване 15 минути при стайна температура сместа се охлажда до 5°C и на порции се прибавя разтвор на толуен сулфонил хлорид (62.8 г, 0.33 мол) в трет.-бутил метил етер (525 мл) в продължение на 2 часа като температурата се поддържа при 0°С. След разбъркване 1 час при стайна температура се добавя петролев етер (1 л). Утайката се отделя чрез филтруване. Филтратът се изпарява до сухо. Сухият остатък се разтваря в етер и се измива последователно с 0.5 N солна киселина (2 х 500 мл), вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на готварска сол, суши се (MgSO4) и се изпарява, при което се получава 1-(трет.-бутоксикарбонил)-4-(4-метилфенилсулфонилоксиметил)пиперидин (76.7 г, 85%).
·· ·
MS (ESI): 392 [MNa]+ ’H NMR спектър: (CDC13) 1.0-1.2 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.65 (d, 2H), 1.75-
1.9 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.55-2.75 (m, 2H), 3.85 (d, IH), 4.0-4.2 (br s, 2H),
7.35 (d, 2H), 7.8 (d, 2H).
Калиев карбонат (414 мг, 3 ммол) се добавя към суспензия на 4-(4-бромо
2-флуроанилино)-7-хидрокси-6-метоксихиназолин (546 мг, 1.5 ммол) в DMF (5 мл). След разбъркване 10 минути при стайна температура се добавя 1-(трет.-бутоксикарбонил)-4-(4-метилфенилсулфонилоксиметил)
пиперидин (636 мг, 1.72 ммол) и сместа се нагрява при 95°С 2 часа. След охлаждане сместа се излива в студена вода (20 мл). Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с вода и се суши под вакуум, при което се получава 4-(4-бромо-2-флуроанилино)-7-( 1 -(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-6-метоксихиназолин (665 мг, 79%).
MS -ESI: 561-563 [МН]+
Ή NMR спектър: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-
2.1 (m, IH), 2.65-2.9 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, IH), 7.48 (d, IH), 7.55 (t, IH), 7.65 (d, IH), 7.8 (s, IH), 8.35 (s, IH), 9.55 (br s, IH).
Пример 2a
Разтвор на 37% воден формалдехид (50 рл, 0.6 ммол), последван от натриев цианоборохидрид (23 мг, 0.36 ммол) се добавят към разтвор на 4(4-бромо-2-флуороанилин)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин (139 мг, 0.3 ммол), (получен както е описано в Пример 1), в смес на THF/метанол (1.4 мл/1.4 мл). След разбъркване 1 час при стайна температура се добавя вода и летливите компоненти се отделят под вакуум. Остатъкът се обработва с вода, филтрува се, измива се с вода и се суши под вакуум. Твърдото вещество се пречиства чрез хроматографиране върху неутрален двуалуминиев триоксид като се елюира най-напред с метилен хлорид, след което с метилен хлорид/етил ·· ·· ·· « • · * · · 4 • ··· · · · • · · ····* * * * ацетат (1/1) и накрая с метилен хлори^атйал* аг(етйт/41ет^иоП1.:{50/45/5).
Фракциите, които съдържат очаквания продукт, се изпаряват под вакуум. Полученото бяло вещество се разтваря в метилен хлорид/метанол (3 мл/ 3 мл) и се добавя 3N хлороводород в етер (0.5 мл). Летливите компоненти се изпаряват под вакуум. Твърдият остатък се обработва с етер, филтрува
се, измива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава 4-(4бромо-2-флуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин хидрохлорид (120 мг, 69 %).
MS -ESI: 475-477 [МН]+
NMR спектърът на протонираната форма на 4-(4-бромо-2флу ороанилин)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин хидрохлорида показва наличието на 2 форми А и В в съотношение А:В приблизително 9:1.
!Н NMR спектър: (DMSOd6; CDCOOD) 1.55-1.7 (m, форма A 2Н), 1.85-2.0 (ш, форма В 2Н), 2.03 (d, форма A 1Н), 2.08-2.14 (br s, форма A 2Н), 2.31-
2.38 (br s, форма В 2Н), 2.79 (s, форма А ЗН), 2.82 (s, форма В ЗН), 3.03 (t, форма A 2Н), 3.21 (br s, форма В 2Н), 3.30 (br s, форма В 2Н), 3.52 (d, форма A 2Н), 4.02 (s, ЗН), 4.12 (d, форма A 2Н), 4.30 (d, форма В 2Н), 7.41 (s, 1Н), 7.5-7.65 (m, 2Н), 7.81 (d, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н).
Елементен анализ:
C22H24N4O2BrF 0.3 Н2О 2.65 НС1
Намерено С 46.0 Н 5.2 N 9.6
Теоретично С 45.8 Н 4.8 N 9.7 %
Пример 2Ь
37% воден формалдехид (3.5 мл, 42 ммол) се добавя към разтвор на 4-(4бромо-2-флуороанилин)-7-(1-(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4илметокси)-6-метоксихиназолин (3.49 г, 6.22 ммол), (получен както е описано за изходен материал в Пример 1), в мравчена киселина (35 мл). След нагряване при 95 °C 4 часа летливите съединения се отстраняват под
........ . ; ; · ;
* * ··· *······ · φ вакуум. Остатъкът се суспендира във вада й.с5леСГа*се довежда:ДО pH 10.5 чрез бавно прибавяне на разтвор на 2Ν натриев хидоксид. Суспензията се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се измива с наситен разтвор на готварска сол, суши се (MgSO4), изпарява се, при което се получава
4-(4-бромо-2-флуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин (2.61 г, 88%).
MS -ESI: 475-477 [МН]+ ’Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2Н), 1.8 (d, 2Н), 1.7-1.9 (m, 1Н),
1.95 (t, 2Н), 2.2 (s, ЗН), 2.85 (d, 2Н), 3.96 (s, ЗН), 4.05 (d,2H), 7.19 (s, ΙΗ),
7.5 (d, ΙΗ), 7.55 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.54 (s, 1H).
Намерено C 55.4 H 5.1 N 11.6
Теоретично C 55.6 H 5.1 N 11.8%
Елементен анализ:
C22H24N4O2BrF
Пример 2c
Суспензия на 4-хлоро-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси) хиназолин (200 мг, 0.62 ммол) и 4-бромо-2-флуороанилин (142 мг, 0.74 ммол) в изопропанол (3 мл), съдържаща 6N хлороводород в изопропанол (110 цл, 0.68 мл) се нагрява при кипене на обратен хладник за 1.5 часа. След охлаждане утайката се отделя чрез филтруване, измива се с изопропанол и след това с етер и се суши под вакуум, при което се получава 4-(4-бромо-2-флуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин хидрохлорид (304 мг, 90 %).
Елементен анализ:
C22H24N4O2BrF 0.5 Н2О 1.8 НС1 Намерено С 47.9 Н 4.9 N 10.0
0.08 изопропанол Теоретично С 48.2 Н 5.0 N 10.1%
NMR спектърът на протонираната форма на 4-(4-бромо-2флуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин хидрохлорида показва наличието на 2 форми А и В в съотношение А:В приблизително 9:1.
• · • · .· ··· · · · · · ; · ;
*H NMR спектър: (DMSOd6) 1.6-1.78 (to, форма.А:lAl:J.-93 (br s, форма В 4H), 1.94-2.07 (d, форма A 2H), 2.08-2.24 (br s, форма A 1H), 2.29-2.37 (br s, форма В 1H), 2.73 (d, форма A 3H), 2.77 (d, форма В 3H), 2.93-3.10 (q, форма A 2H), 3.21 (br s, форма В 2H), 3.27 (br s, форма B 2H), 3.42-3.48 (d, форма A 2H), 4.04 (s, 3H), 4.10 (d, форма A 2H), 4.29 (d, форма В 2H), 7.49 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.48 (br s, форма A 1H), 10.79 br s, формаВ 1H), 11.90 (br s, 1H). При друго снемане на NMR спектъра към разтвора в DMSO на 4-(4бромо-2-флуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси) хиназолин хидрохлорида, описан по-горе, се добавя калиев карбонат в NMR кюветата с цел да се образува свободната база. Тогава NMR спектърът се записва отново и той показва наличие само на една форма, описана по-долу:
’Н NMR спектър: (DMSOd6; твърд калиев карбонат) 1.3-1.45 (m, 2Н), 1.75 (d, 2Н), 1.7-1.9 (ш, 1Н), 1.89 (t, 2Н), 2.18 (s, ЗН), 2.8 (d, 2Н), 3.98 (s, ЗН), 4.0 (d,2H), 7.2 (s, 1Н), 7.48 (d, 1Н), 7.55 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.8 (s, 1H),
8.35 (s, 1H), 9.75 (s, 1H).
Проба от 4-(4-бромо-2-флуороанилин)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин4-илметокси) хиназолин (свободна база) е получена от 4-(4-бромо-2флуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин хидрохлорид, (получен както е описано по-горе), както следва: 4-(4-бромо-2-флуороанилин)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин хидрохлорид (50 мг) се суспендира в метилен хлорид (2 мл) и се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Метилен хлоридният разтвор се суши (MgSCb) и летливите съединения се отделят чрез изпаряване, при което се получава 4-(4-бромо-2флуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (свободна база). NMR спектърът на свободната база, образувана по този начин, показва само една форма, както е дадено по-долу:
.··..·· ··· . ..
,...... · ί i * ;
Ή NMR спектър: (DMSOd6) 1.3-1.45 (п>,:2Н)Л .7&(&,’ВД, (m, 1H),
1.9 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (d,2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
NMR спектър на 4-(4-бромо-2-флуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (свободна база), описан по-горе, е снет
като към DMSO разтвора в NMR кюветата е добавена малко CF3COOD. Спектърът на така получената протонирана форма на 4-(4-бромо-2флуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин трифлуороацетатна сол показва наличие на две форми А и В в съотношение А:В приблизително 9:1.
*Н NMR спектър: (DMSOd6; CF3COOD) 1.5-1.7 (m, форма A 2Н), 1.93 (br s, форма В 4Н), 2.0-2.1 (d, форма A 2Н), 2.17 (br s, форма A 1Н), 2.35 (br s, форма В 1Н), 2.71 (d, форма А ЗН), 2.73 (s, форма В ЗН), 2.97-3.09 (t, форма A 2Н), 3.23 (br s, форма В 2Н), 3.34 (br s, форма В 2Н), 3.47-3.57 (d, форма A 2Н), 4.02 (s, ЗН), 4.15 (d, форма A 2Н), 4.30 (d, форма В 2Н),
7.2 (s, 1Н), 7.3-7.5 (m, 2Н), 7.6 (d, 1Н), 7.9 (s, 1Н), 8.7 (s, 1Н).
Изходният материал се получава както следва:
1-(трет.-Бутоксикарбонил)-4-(4-метилфенилсулфонилоксиметил)пиперидин (40 г, 0.11 мол), (получен както е описано за изходния материал в Пример 1), се добавя към суспензия на етил 4-хидрокси-З-метоксибензоат (19.6 г, 0.1 мол) и калиев карбонат (28 г, 0.2 мол) в сух DMF (200 мл). След разбъркване при 95°С за 2.5 часа сместа се охлажда до стайна температура и се разделя между вода и етил ацетат/етер. Органичният слой се измива с наситен разтвор на готварска сол, суши се (MgSO^ и се изпарява. Полученото масло се прекристализира из петролев етер и суспензията престоява през нощта при 5°C. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване, измива се с петролев етер и се суши под вакуум, при което се получава етил 4-(1-(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил метокси)-3-метоксибензоат (35 г, 89%).
• ·
Т.т81-83°С. ·..· :
MS (ESI): 416 [MNa]+
Ή NMR спектър: (CDC13) 1.2-1.35 (m, 2H), 1.4 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.8-1.9 (d, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.9 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.05-4.25 (br s, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H).
Елементен анализ: Намерено C63.4 Η 8.0 Ν 3.5
C2iH3iNO6 0.3 Η2Ο Теоретично С 63.2 Н 8.0 N 3.5 %
Формалдехид (12М, 37% във вода, 35 мл, 420 ммол) се добавя към разтвор на 4-(1-(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-3метокси бензоат (35 г, 89 ммол) в мравчена киселина (35 мл). След о разбъркване при 95°C за 3 часа чрез изпаряване се отделят летливите съединения. Остатъкът се разтваря в метилен хлорид и се добавя ЗМ солна киселина в етер (40 мл, 120 ммол). След разреждане с етер сместа се обработва докато се отдели утайка. Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с етер и се суши под вакуум през нощта при 50°С, при което се получава етил 3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)бензоат (30.6 г, количествено).
MS (ESI): 308 [МН]+ *Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.29 (t, ЗН), 1.5-1.7 (m, 2Н), 1.95 (d, 2Н), 2.0© 2.15 (br s, 1Н), 2.72 (s, ЗН), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.35-3.5 (br s, 2H), 3.85 9s, 3H),
3.9-4.05 (br s, 2H), 4.3 (q, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.6 (d, 1H).
Разтвор на етил 3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)бензоат (30.6 г, 89 ммол) в метилен хлорид (75 мл) се охлажда до 0-5°С. Найнапред се добавя TFA (37.5 мл), а след това на капки се прибавя в продължение на 15 минути разтвор на димяща 24 N азотна киселина (7.42 мл, 178 ммол) в метилен хлорид (15 мл). След завършване на добавянето разтворът се оставя да се затопли и се разбърква при стайна температура за 2 часа. Под вакуум се отстраняват летливите съединения и остатъкът се разтваря в метилен хлорид (50 мл). Разтворът се охлажда до 0-5°С и се
добавя етер. Утайката се отделя чрез фйлтруванЪ.й ci суши под вакуум при 50°С. Остатъкът се разтваря в метилен хлорид (500 мл), добавя се ЗМ солна киселина в етер (30 мл) и още етер (500 мл). Утайката се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум при 50°С, при което се получава етил 3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-6-нитробензоат (28.4 г, 82 %).
MS (ESI): 353 [МН]+ ’HNMR спектър: (DMSOd6) 1.3 (t, ЗН), 1.45-1.65 (m, 2Н), 1.75-2.1 (m, ЗН),
2.75 (s, ЗН), 2.9-3.05 (m, 2Н), 3.4-3.5 (d, 2Н), 3.95 (s ЗН), 4.05 (d, 2Н), 4.3 (q, 2Н), 7.32 (s, 1Н), 7.66 (s, 1H).
Суспензия на етил 3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-6нитробензоат (3.89 г, 10 ммол) в метанол (80 мл), съдържащ 10% платина върху активен въглен (50% влажност) (389 мг), се хидрира при налягане
1.8 атмосфери докато престане поглъщането на водород. Сместа се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря във вода (30 мл) и pH се довежда до 10 с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се разрежда с етил ацетат/етер (1/1) и се отделя органичния слой. По-нататък водният слой се екстрахира още с етил ацетат/етер и органичните слоеве се комбинират. Органичните слоеве се измиват с вода, наситен разтвор на готварска сол, сушат се (MgSO4), филтруват се и се изпаряват. Получената утайка се третира със смес от етер/петролев етер, филтрува се, измива се с петролев етер и се суши под вакуум при 60°С, при което се получава етил 6-амино-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)бензоат (2.58 г, 80 %).
Т.т. 111-112°С.
MS (ESI): 323 [МН]+ ’HNMR спектър: (CDC13) 1.35 (t, ЗН), 1.4-1.5 (m, 2Н), 1.85 (m, ЗН), 1.95 (t, 2Н), 2.29 (s, ЗН), 2.9 (d, 2Н), 3.8 (s, ЗН), 3.85 (d, 2Н), 4.3 (q, 2Н), 5.55 (br s, 2Н), 6.13 (s, 1Н), 7.33 (s, 1H).
·· · е· · · · · · ···· · · ; ·
Елементен анализ: Намерено · · · · G *62. ? · ·Η 8.5 · 8 Й.
Ci7H26N2O4 0.2 Н2О Теоретично С 62.6 Н 8.2 N8.6%
Разтвор на етил 6-амино-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси) бензоат (16.1 г, 50 ммол) в 2-метоксиетанол (160 мл), съдържащ формамидин ацетат (5.2 г, 50 ммол) се нагрява при 115°С за 2 часа. Формамидин ацетат (10.4 г, 100 ммол) се добавя на порции всеки 30 минути в продължение на повече от 4 часа. След охлаждане летливите съединения се отделят под вакуум. Твърдата утайка се разтваря в етанол (100 мл) и метилен хлорид (50 мл). Утайката се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира до краен обем 100 мл. Суспензията се охлажда до 5°С и утайката се отделя чрез филтруване, измива се със студен етанол, последвано от етер и се суши под вакуум през нощта при 60°С, при което се получава 6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-3,4дихидрохиназолин-4-он (12.7 г, 70%).
MS (ESI): 304 [МН]+ ’Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.25-1.4 (m, 2Н), 1.75 (d, 2Н), 1.9 (t, 1Н), 1.9 (s, ЗН), 2.16 (s, 2Н), 2.8 (d, 2Н), 3.9 (s, ЗН), 4.0 (d, 2Н), 7.1 l(s, 1Н), 7.44 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н).
Разтвор на 6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)3,4-дихидрохиназолин-4-он (2.8 г, 9.24 ммол) в тионил хлорид (28 мл), съдържащ DMF (280цл) се нагрява на обратен хладник при 85°C за 1 час. След охлаждане летливите съединения се отделят под вакуум. Твърдата утайка се се обработва с етер, филтрува се, измива се с етер и се суши под вакуум. Твърдият остатък се разтваря в метилен хлорид и се добавя наситен разтвор на натриев бикарбонат. Отделя се органичния слой, измива се с вода, наситен воден разтвор на готварска сол, суши се (MgSO<) и се изпарява, при което се получава 4-хлоро-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)ханазолин (2.9 г, 98%).
MS (ESI): 322 [МН]+ ·· ·· ·· · .
·♦· · · · · ·· • ··· · · · · ίί*Σ • · · · · · .... - Σ * · ’Η NMR спектър: (DMSOd6) 1.3-1.5 (т,*&Н)Н-75«Г*9ЗН),.&) (t, 1Н),
2.25 (s, ЗН), 2.85 (d, 2Η), 4.02 (s, ЗН), 4.12 (d, 2Н), 7.41 (s, 1Н), 7.46 (s, 1H),
8.9 (s, 1H).
Алтернативен метод за получаване на 6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)3,4-дихидрохиназолин-4-он е даденият по-долу:
Натриев хидрид (1.44 г от 60% суспензия в минерално масло, 36 ммол) се добавя на порции за повече от 20 минути към разтвор на 7-бензилокси-6метокси-3,4-дихидрохиназолин-4-он (8.46 г, 30 ммол), (получен, например, както е описано в WO 97/22596, Пример 1), в DMF (70 мл) и сместа се разбърква 1.5 часа. Хлорометил пивалат (5.65 г, 37.5 ммол) се добавя на порции и сместа се разбърква 2 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с етил ацетат (100 мл) и се излива върху лед/вода (400 мл) и 2N солна киселина (4 мл). Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с етил ацетат, комбинираните екстракти се измиват с наситен воден разтвор на готварска сол, сушат се (MgSO4) и разтворителят се изпарява. Твърдият остатък се обработва със смес от етер и петролев етер, твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум, при което се получава 6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)3,4дихидрохиназолин-4-он (10 г, 84 %).
!Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.11 (s, 9Н), 3.89 (s, ЗН), 5.3 (s, 2Н), 5.9 (s, 2Н), 7.27 (s, 1Н), 7.35 (m, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
Смес от 7-бензилокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (7 г, 17.7 ммол) и катализатор от 10% паладий върху въглен (700 мг) в етил ацетат (250 мл), DMF (50 мл), метанол (50 мл) и оцетна киселина (0.7 мл) се разбърква в атмосфера на водород при атмосферно налягане за 40 минути. Катализаторът се отделя чрез филтруване и разтворителят се отстранява от филтрата чрез изпаряване. Остатъкът се обработва с етер, отделя се чрез филтруване и се суши под
ft · • ft ft • ft • · ft ft J···· · · · ft вакуум, при което се получава 7-хидрекси-6-метюксйгЗ,-((пивалоилокси)метил)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (4.36 г, 80%).
’Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.1 (s, 9Н), 3.89 (s, ЗН), 5.89 (s, 2Н), 7.0 (s,
1Н), 7.48 (s, 1H), 8.5 (s, 1H).
Трифенилфосфин (1.7 r, 6.5 ммол) се добавя под азот към суспензия от Ίхидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дихидрохиназолин-4он (1.53 г, 5 ммол) в метилен хлорид (20 мл), последвано от добавяне на 1-(трет.-бутоксикарбонил)-4-(хидроксиметил)пиперидин (1.29 г, 6 ммол), (получени както е описано за изходния материал в Пример 1), след което се добавя разтвор на диетил азодикарбоксилат (1.13 г, 6.5 ммол) в метилен хлорид (5 мл). След разбъркване 30 минути при стайна температура реакционната смес се прекарва през колона със силициев диоксид и се елюира с етил ацетат/петролев етер (1/1, последвано от 6/5, 6/4 и 7/3). Изпаряването на фракциите, съдържащи очаквания продукт, води до образуването на масло, което след обработка с пентан кристализира. Твърдата утайка се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум, при което се получава 7-(1-(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4илметокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дихидрохиназолин-4он (232 г, 92%).
MS-ESI: 526 [MNa]+ ’Н NMR спектър: (CDC13) 1.20 (s, 9Н), 1.2-1.35 (m, 2Н), 1.43 (s, 9Н), 1.87 (d, 2Н), 2.05-2.2 (m, 1Н), 2.75 (t, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.97 (s, ЗН), 4.1-4.25 (br s, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
Елементен анализ:
Намерено C 61.8 H 7.5 N 8.3
Теоретично
62.0 Η 7.4 Ν 8.3 %
Разтвор на 7-(1-(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (2.32 г, 4.6 ммол) в метилен хлорид (23 мл), съдържащ TFA (5 мл) се разбърква при стайна температура 1 час. Летливите съединения се отстраняват под вакуум. Остатъкът се разпределя между етил ацетат и натриев • · · ; · ···· . . · · бикарбонат. Органичният разтворител се отс*фДйява «под: ваку.у^;.*и остатъкът се филтрува. Утайката се измива с вода, и се суши под вакуум. Твърдото вещество се подлага на ацеотропна дестилация с толуен и се суши под вакуум, при което се получава 6-метокси-7-(пиперидин-4илметокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (1.7 г, 92%).
MS-ESI: 404 [МН]+ !Н NMR спектър: (DMSO;CF3COOD) 1.15 (s, 9Н), 1.45-1.6 (m, 2Н), 1.95 (d, 2Н), 2.1-2.25 (m, 1Н), 2.95 (t, 2Н), 3.35 (d, 2Н), 3.95 (s, ЗН), 4.1 (d, 2Н), 5.95 (s, 2Н), 7.23 (s, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 8.45 (s, 1Н).
Q 37% воден разтвор на формалдехид (501 рл, 6 ммол) и след това натриев цианоборохидрид (228 мг, 3.6 ммол) се добавят на порции към разтвор на
6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-3 -((пивалоилокси)метил)-3,4дихидрохиназолин-4-он (1.21 г, 3 ммол) в смес от TFA/метанол (10 мл/10 мл). След разбъркване 30 минути при стайна температура органичните разтворители се отстраняват под вакууми остатъкът се разпределя между метилен хлорид и вода. Органичният слой се отделя, измива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава 6-метокси-7-(1-метилпиперидин4-илметокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (1.02 © г>82%)·
MS -ESI: 418 [МН]+ ’Н NMR спектър: (CDC13) 1.19 (s, 9Н), 1.4-1.55 (m, 2Н), 1.9 (d, 2Н), 2.0 (t, 2Н), 1.85-2.1 (m, 1Н), 2.3 (s, ЗН), 2.92 (d, 2Н), 3.96 (s, ЗН), 3.99 (d, 2Н), 5.94 (s, 2Н), 7.08 (s, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н).
Наситен амонячен разтвор в метанол (14 мл) се добавя към разтвор на 6метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)-3 -((пивалоилокси)метил)-
3,4-дихидрохиназолин-4-он (1.38 г, 3.3 ммол) в метанол (5 мл). След разбъркване 20 часа при стайна температура суспензията се разрежда с метилен хлорид (10 мл). Разтворът се филтрува. Филтратът се изпарява под вакуум и остатъкът се обработва с етер, отделя се чрез филтруване, • · · · · · ···· ΐ · · ·**. ·· ·· · · i ··· . ·· · * · · · *·····♦ * · измива се с етер и се суши под вакуум, при кое^б*Се*получаЬа 6- медоквй-
7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)- 3,4-дихидрохиназолин-4-он (910 мг, 83%).
MS-ESL304 [МН]+ ’Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2Н), 1.75 (d, 2Н), 1.7-1.85 (т,
7.45 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н).
Пример За
3.5М хлороводород в етанол (75 рл, 0.26 ммол) се добавя към суспензия от 4-хлоро-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (80 мг, 0.25 ммол), (получен както е описано за изходния материал в Пример 2с), в изопропанол (3 мл) и сместа се нагрява до 50°С и се добавя 4хлоро-2-флуороанилин (44 мг, 0.3 ммол). Сместа се нагрява на обратен хладник 30 минути. След охлаждане сместа се разрежда с етер (3 мл). Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава 4-(4-хлоро-2-флуороанилин)-6-метокси7-(1-метил пиперидин-4-илметокси)хиназолин хидрохлорид (105 мг, 82%).
MS -ESI: 431-433 [МН]+
NMR спектърът на протонираната форма на 4-(4-хлоро-2-флуороанилин)-
6-метокси-7-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин хидрохлорида показва наличието на 2 форми А и В в съотношение А:В приблизително 9:1.
’Н NMR спектър: (DMSOd6; CDCOOD) 1.55-1.7 (m, формаА2Н), 1.85-2.0 (m, форма В 4Н), 2.05 (d, форма A 2Н), 2.1-2.2 (т, форма A 1Н), 2.35 (s, ЗН), 2.79 (s, форма А ЗН), 2.82 (s, форма В ЗН), 3.03 (t, форма A 2Н), 3.2-
3.3 (т, форма В 2Н), 3.3-3.4 (т, форма В 2Н), 3.52 (d, форма A 2Н), 4.02 (s, ЗН), 4.13 (d, форма A 2Н), 4.3 (d, форма В 2Н), 7.41 (s, 1Н), 7.47 (dd, 1Н), 7.63 (t, 1Н), 7.69 (dd 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н).
·”..*· ·· .
u ··..··· .·· »· * · · ф · 9 9 9 ф ® 9 ф
Елементен анализ: Намерено ”С *51*.8 H’5.’(Fn
C22H24N4O2CIF 0.4 Н2О 2НС1 Теоретично С 51.7 Н 5.3 N 11.0%
Пример ЗЬ
Алтернативен метод за получаване е следният:
Трифенилфосфин (615 мг, 2.3 ммол), последван от диетил азодикарбоксилат (369 рл, 2.3 ммол) се прибавят към разтвор на 4хидрокси-1-метилпиперидин (151 мг, 1.1 ммол), (J.Med.Chem., 1973, 16, 156), и 4-(4-хлоро-2-флуороанилин)-7-хидрокси-6-метоксихиназолин (250 мг, 0.78 ммол), (получен както е описано за изходния материал в Пример 7), в метилен хлорид (5 мл). След разбъркване 30 минути при стайна температура се прибавят 4-хидроксиметил-1-метилпиперидин (51 мг, 0.39 ммол), трифенилфосфин (102 мг, 0.39 ммол) и диетил азодикарбоксилат. След разбъркване 15 минути се отделят летливите съединения под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография при елюиране с метилен хлорид/ацетонитрил/метанол (70/10/20, последвано от 75/5/20 и 80/0/20). Фракциите, съдържащи очаквания продукт, се събират и се отстраняват летливите разтворители чрез изпаряване. Остатъкът се разтваря в смес от метилен хлорид и метанол и се добавя 5М хлороводород в изопропанол. Суспензията се концентрира и утайката се отделя чрез филтруване, измива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава 4-(4-хлоро-2-флуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин хидрохлорид (16 мг, 4%).
Пример 4
Към разтвор на 4-бромо-2,6-дифлуороанилин (1.67 г, 8.08 ммол) в DMF под аргон се добавя натриев хидрид (60%, 372 мг, 9.3 ммол). След разбъркване 30 минути при стайна температура се добавя 4-хлоро-6- · . .*· ·· .
···· · · · ··· ·· · · t ··· ; ·· · метокси-7-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)хиназблЙн (1 ;3 ’ г, J4.04. довдеΟι) и разбъркването продължава още 20 минути. Сместа се излива във вода (130 мл) и се екстрахира с етил ацетат. Органичните фракции се измиват с вода, наситен разтвор на готварска сол, сушат се (MgSO4) и летливите съединения се отделят чрез изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев диоксид, елюира се с метилен хлорид/метанол (95/5), след това с метилен хлорид/метанол, съдържащ амоняк (1%) (90/10). Фракциите, съдържащи очаквания продукт, се събират и се изпаряват. Остатъкът се обработва с етер, филтрува се,
измива се с етер и се суши под вакуум при 50°С, при което се получава 4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин (1.4 г, 70%).
MS-ESI: 493-495 [МН]+
Ή NMR спектър: (DMSOd6) 1.3- 1.45 (m, 2Н), 1.8 (d, 2Н), 1.7-1.9 (m, 1Н),
1.9 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.2 (s, 1H),
7.63 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Елементен анализ: Намерено C 53.8 Η 4.8 Ν 11.3
СзгНззН^ВгРз Теоретично С 53.6 Н 4.7 N 11.4%
Пример 5
При използване на аналогична на методиката, описана в Пример 4, чрез реакция на 4-хлоро-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (246 мг, 0.764 ммол), получен както е описано за изходен материал в Пример 2с, с 4-хлоро-2,6-дифлуороанилин (250 мг, 1.53 ммол), (виж WO 97/30035 Пример 15), в DMF (9 мл) и в присъствие на натриев хидрид (60%, 76.5 мг, 1.9 ммол) се получава 4-(4-хлоро-2,6дифлуороанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси) хиназолин (210 мг, 61%).
MS-ESI; 449-451 [МН]+
I · ··** ··· ’Η NMR спектър: (DMSOd6) 1.3- 1.45 (m, 2H), 1’.ΚΚ,·2Η)*,·ΐ:7-Ί*9 (nJlHS
1.9 (t, 2H), 2.2 (s, ЗН), 2.8 (d, 2H), 3.96 (s, ЗН), 4.02 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Елементен анализ: Намерено C 59.0 Η 5.3 Ν 12.5
Теоретично С 58.9 Η 5.2 Ν 12.5 %
C22H23N4O2C1F2
Изходният материал се получава както следва:
4-Хлоро-2,6-дифлуороанилин хидрохлорид (виж WO 97/30035 Пример 15) се разпределя между метилен хлорид и вода и се добавя воден натриев бикарбонат докато pH на водния слой се довежда до приблизително 9. Органичният слой се отделя, измива се с наситен воден разтвор на готварска сол, суши се (MgSO4) и се изпарява, при което се получава свободната база 4-хлоро-2,6-дифлуороанилин.
Пример 6
Суспензия на 4-хлоро-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси) хиназолин (200 мг, 0.622 ммол), (получен както е описано за изходния материал в Пример 2с), и 2-флуоро-4-метиланилин (94 мг, 0.764 ммол) в изопропанол (5 мл), съдържащ 6.2М хлороводород в изопрпанол (110 рл), се разбърква при 80°С 1.5 часа. След охлаждане утайката се отделя чрез филтруване, измива се с изопропанол, след това с етер и се суши под вакуум. Твърдото вещество се пречиства чрез колонна хроматография при елюиране с метилен хлорид/метанол (90/10), последвано от метанол/метилен хлорид (10/90) с 5% амоняк. След изпаряване на фракциите, съдържащи очаквания продукт, се получава 4-(2-флуоро-4метиланилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (170 мг, 61%).
MS-ESI:411 [МН]+ ’Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.3- 1.45 (m, 2Н), 1.8 (d, 2Н), 1.7-1.9 (m, 1Н),
1.9 (t, 2Н), 2.2 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН), 2.8 (d, 2Н), 3.95 (s, ЗН), 4.01 (d, 2Н), 7.1
57 * ··*’ .·· · ''I ···· ··♦ · · · • · ·*; ·♦· · ·· · • · A · · · · · · ~ ί · · |
(d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.81K 1И), 8ГЗ£(s'j lfl^.&s1H).
Елементен анализ: | Намерено C 66.5 H 6.7 N 13.7 |
C23H27N4O2F 0.3 H2O | Теоретично C 66.4 H 6.7 N 13.5% |
Пример 7
1-трет.-Бутоксикарбонил-4-хидроксиметилпиперидин (590 мг, 2.75 ммол), (получен както е описано за изходния материал в Пример 1), последван от трифенилфосфин (1.2 г, 4.58 ммол) и диетил азодикарбоксилат (0.72 мл, 4.58 ммол) се прибавят към разтвор на 4-(4-хлоро-2флуороанилин)-7-хидрокси-6-метоксихиназолин (585 мг, 1.83 ммол) в метилен хлорид (20 мл). След разбъркване 1 час при стайна температура се добавят още трифенилфосфин (239 мг, 0.91 ммол) и диетил азодикарбоксилат (0.14 мл, 0.91 ммол). След разбъркване 1.5 часа се отстраняват под вакуум летливите съединения и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография при елюиране с етил ацетат/метилен хлорид (1/1). Суровият продукт се използва директно в следващия стадий.
Разтворът на суровия продукт в метилен хлорид (15 мл), съдържащ TFA (4.5 мл) се разбърква при стайна температура 1.5 часа. Летливите съединения се отделят под вакуум. Остатъкът се разпределя между вода и етил ацетат. Водният слой се довежда до pH 9.5 с 2N натриев хидроксид. Отделя се органичният слой, измива се с вода, след това с наситен разтвор на готварска сол, суши се (MgSO4) и се изпарява, при което се получава 4-(4-хлоро-2-флуороанилин)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин.
MS-ESI: 417-419 [МН]+
Ή NMR спектър: (DMSOd6) 1.1-1.3 (m, 2Н), 1.75 (d, 2Н), 1.85-2.0 (br s, 1H), 2.55 (d, 2H), 2.95 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
···· · ·· ·· ·· • · ··· 2 · · 2 ί· · * · · * *····>* * ·
Хидрохлоридната сол се получава както следва:...... ’ ·. ’ : ·..·,·*
4-(4-Хлоро-2-флуороанилин)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин се разтваря в смес на метанол/метилен хлорид и се прибавя 6М хлороводород в етер. Летливите съединения се отстраняват под вакуум, остатъкът се обработва с етер, отделя се чрез филтруване, измива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава 4-(4-хлоро-2флуороанилин)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин хидрохлорид (390 мг, 47% след 2 стадия).
Елементен анализ: Намерено С 50.4 Н 5.2 N 11.0
C2iH22O2N4F 2.25 НС1 Теоретично С 50.6 Н 4.9 N 11.2%
Изходният материал се получава както следва:
Разтвор на 7-бензилокси-4-хлоро-6-метоксихиназолин хидрохлорид (1.2 г, 4 ммол), (получен както е описано в WO 97/22596, Пример 1), и 4хлоро-2-флуороанилин (444 цл, 4 ммол) в 2-пропанол (40 мл) се нагрява на обратен хладник 1.5 часа. След охлаждане утайката се отделя чрез филтруване, измива се с 2-пропанол, след това с етер и се суши под вакуум, при което се получава 7-бензилокси-4-(4-хлоро-2-флуороанилин)-6- метоксихиназолин хидрохлорид (1.13 г, 64 %).
Т.т. 239-242°С
Ή NMR спектър: (DMSOd6) 4.0 (s, ЗН), 5.36 (s, 2Н), 7.39-7.52 (m, 9Н), 8.1 (s, 1Н), 8.75 (s, 1H).
MS-ESI: 410 [MH]+
Елементен анализ: Намерено C 59.2 Η 4.3 Ν 9.4
C22Hi7N3O2C1F 1HC1 Теоретично C 59.2 Η 4.1 N9.4%
Разтвор на 7-бензилокси-4-(4-хлоро-2-флуороанилин)-6-метоксихиназолин хидрохлорид (892 мг, 2 ммол) в TFA (10 мл) се нагрява на обратен хладник 50 минути. След охлаждане сместа се излива върху лед. Утайката се отделя чрез филтруване, разтваря се в метанол (10 мл) и се алкализира до pH 11 с воден амоняк. След концентриране чрез
· ···* .·· · · · · · ··♦ · · · ·*ί · · · 2 ! * · · * · изпаряване твърдият продукт се отделя чрез ’фйлТруваме, йЗмивдЦ®^ с вода, след това с етер и се суши под вакуум, при което се получава 4-(4хлоро-2-флуороанилин)-7-хидрокси-6-метоксихиназолин като жълто вещество (460 мг, 72%).
Т.т. 141-143°С
MS-ESI: 320-322 [МН]+ ’Н NMR спектър: (DMSOd6) 3.95 (s, ЗН), 7.05 (s, 1Н), 7.35 (d, 1H), 7.54-
7.59 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
Пример 8
Суспензия на 7-( 1 -(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-4-(2флуоро-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин (318 мг, 0.64 ммол) в метилен хлорид (5 мл), съдържащ TFA (2.5 мл), се разбърква при стайна температура 2 часа. Летливите съединения се отстраняват под вакуум и остатъкът се разпределя между метилен хлорид и вода. Водният слой се довежда до pH 10-11. Органичният слой се отделя, измива с вода, с наситен разтвор на готварска сол, суши се (MgSO4) и летливите съединения се отстраняват чрез изпаряване, при което се получава 4-(2флуоро-4-метиланилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин (220 мг, 87%).
MS-ESI: 397 [МН]+
Ή NMR спектър: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2Н), 1.75 (d, 2Н), 1.85-2.0 (m, 1Н), 2.4 (s, ЗН), 3.0 (d, 2H), 3.3-3.4 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.4 (s, 1H).
Изходният материал се получава както следва:
По аналогична методика на тази, описана в Пример 6, 7-бензилокси-4хлоро-6-метоксихиназолин хидрохлорид (1.55 г, 5.15 ммол), (получен както е описано в WO 97/22596, Пример 1), реагира с 2-флуоро-4метиланилин (700 мг, 5.67 ммол) в изопропанол (90 мл), съдържащ 6.2М .··..·· .. .
хлроводород в изопропанол (80 рл, 0.51 ммол),Чфи‘което-de ijon’y+iafca.?бензилокси-4-(2-флуоро-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин хидрохлорид (2 г, 91%).
MS-ESI:390 [МН]+ 'Н NMR спектър: (DMSOd6) 2.4 (s, ЗН), 4.01 (s, ЗН), 7.15 (d, ΙΗ), 7.25 (d, ΙΗ), 7.35-7.6 (m, 7H), 8.3 (s, ΙΗ), 8.78 (s, 1H)
Разтвор на 7-бензилокси-4-(2-флуоро-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин хидрохлорид (2 г, 4.7 ммол) в TFA (20 мл) се нагрява при 80°С 5 часа и се разбърква при стайна температура през нощта. Летливите съединения се отстраняват под вакуум и остатъкът се суспендира във вода (50 мл). Прибавя се твърд натриев бикарбонат докато pH достигне приблизително 7. Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с вода и се суши под вакуум. Твърдото вещество се пречиства чрез колонна хроматография при елюиране с метанол/метилен хлорид (5/95). След отстраняване на разтворителя чрез изпаряване утайката се обработва с етер и се суши под вакуум, при което се получава 4-(2-флуоро-4метиланилино)-7-хидрокси-6-метоксихиназолин (1.04 г, 74%).
MS-ESE 300 [МН]+ ’Н NMR спектър: (DMSOd6) 2.4 (s, ЗН), 4.0 (s, ЗН), 7.15 (d, ΙΗ), 7.22 (s, ΙΗ), 7.25 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 11.0 (s, 1H), 11.5-11.8 (br s, 1H).
Трифенилфосфин (2.19 r, 8.36 ммол) се добавя към суспензия на 4-(2флуоро-4-метиланилино)-7-хидрокси-6-метоксихиназолин (1 г, 3.34 ммол) в метилен хлорид (10 мл) охладен до 0°С, след което се добавя 1(трет.-бутоксикарбонил)-4-хидроксиметилпиперидин (1.08 г, 5.01 ммол), (получен както е описано за изходния материал в Пример 1), и диетил азодикарбоксилат (1.31 мл, 8.36 ммол). След разбъркване 2 часа при стайна температура летливите съединения се отделят чрез изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография при елюиране с метилен хлорид/метанол (2/98). След отстраняване на разтворителя чрез • * j·· · :« изпаряване, остатъкът се обработва с етер, отдеЛя‘Се чрез фйалтруванЪ, измива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава 7-(1-(трет.бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-4-(2-флуоро-4-метилани лино)-6-метоксихиназолин (327 мг, 20%).
MS - ESI: 497 [МН]+ ’Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2Н), 1.45 (s, 9Н), 1.8 (d, 2Н), 2.02.1 (m, 1Н), 2.4 (s, ЗН), 2.75-2.9 (br s, 2Н), 3.95 (s, ЗН), 4.0 (br s, 1Н), 4.05
1H), 9.45 (s, 1H).
Пример 9
Разтвор на 4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилино)-7-( 1 -трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-6-метоксихиназолин (578 мг, 1 ммол) в метилен хлорид (10 мл), съдържащ TFA ( 4 мл), се разбърква при стайна температура 2 часа. Летливите съединения се отстраняват под вакуум и остатъкът се суспендира във вода. Водният слой се довежда до pH 10 и се екстрахира с метилен хлорид. Органичният слой се измива с вода, наситен разтвор на готварска сол, суши се (MgSO4) и летливите съединения се отстраняват чрез изпаряване. Остатъкът се обработва с етер и се суши под вакуум, при което се получава 4-(4-бромо-2,6дифлуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин (110 мг, 23%).
MS-ESI: 479-481 [МН]+ ‘Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2Н), 1.75 (d, 2Н), 1.85-2.0 (br s, 1Н), 2.5 (d, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.97 (s, ЗН), 4.0 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) !H NMR спектър: (DMSOd6;CF3COOD) 1.5-1.65 (m, 2H), 2.0 (d, 2H), 2.15-
2.3 (br s, 1H), 3.0 (t, 2H), 3.4 (d, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 7.4 (s, 1H),
7.75 (d, 2H), 8.1 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
Изходният материал се получава както следва: ····*··* : ,·* • · · · · ·
Натриев хидрид (60%, 612 мг, 15.3 ммол) се добавя към разтвор на 4бромо-2,6-дифлуороанилин (2.77 г, 6.65 ммол) в DMF (80 мл). След разбъркване 30 минути при стайна температура се добавя 7-бензилокси4-хлоро-6-метоксихиназолин (2 г, 6.65 ммол), (получен както е описано в WO 97/22596, Пример 1, като преди употреба се превръща в свободна база), и разбъркването продължава още 4 часа. Сместа се разпределя между етил ацетат и вода (200 мл). Органичният слой се отделя, измива се с вода, наситен разтвор на готварска сол, суши се (MgSO4) и летливите съединения се отстраняват чрез изпаряване. Остатъкът се обработва с изопрпанол, отделя се чрез филтруване, измива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава 7-бензилокси-4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилино)-6-метоксихиназолин (1.95 г, 62%).
MS-ESI: 472-474 [МН]+ ’Н NMR спектър: (DMSOd6) 3.94 (s, ЗН), 5.3 (s, 2Н), 7.3 (s, 1Н), 7.4 (d, 1Н), 7.45 (t, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.4-9.6 (br s, 1H).
При използване на аналогична методика на тази, описана при получаване на изходния материал в Пример 8, се провежда реакция на 7-бензилокси4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилино)-6-метоксихиназолин (1.9 г, 4.02 ммол) с TFA (20 мл), при което се получава 4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилино)-
7-хидрокси-6-метоксихиназолин (1.5 г, 98%).
!Н NMR спектър: (DMSOd6) 3.95 (s, ЗН), 7.3 (s, 1Н), 7.1 (с, 1Н), 7.6 (s, 1H),
7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 10.5 (br s, 1H).
При използване на аналогична методика на тази, описана при получаване на изходния материал в Пример 8, се провежда реакция на 4-(4-бромо-
2,6-дифлуороанилино)-7-хидрокси-6-метоксихиназолин (1 г, 2.62 ммол) с 1-(трет.-бутоксикарбонил)-4-хидроксиметилпиперидин (845 мг, 3.93 ммол), (получен както е описано за изходния материал в Пример 1), при ♦··..·· .. .
.·····..: ·* :·”:
което се получава 4-(4-бромо-2,6-дифлуороани!Гйно^7-(1г(тр^?*-б^т(Зкси♦· ···· карбонил)пиперидин-4-илметокси)-6-метоксихиназолин (620 мг, 41%).
MS-ESI: 579-581 [МН]+ !Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2Н), 1.45 (s, 9Н), 1.8 (d, 2Н), 2.0-
2.1 (m, 1Н), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.95 (s, ЗН), 4.0 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.4-9.6 (br s, 1H).
Пример 10
При използване на аналогична методика на тази, описана в Пример 9, 7(1-(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-4-(4-хлоро-2,6дифлуороанилино)-6-метоксихиназолин (95 мг, 0.2 ммол) в метилен хлорид (2 мл) се обработва с TFA (800 рл), при което се получава 4-(4хлоро-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин (20 мг, 26 %).
MS-ESI: 435-437 [МН]+
Ή NMR спектър: (DMSOd6) 1.2-1.3 (m, 2Н), 1.75 (d, 2Н), 1.85-2.0 (br s, Ш), 2.5 (d, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.97 (s, ЗН), 4.0 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Изходният материал се получава както следва:
При използване на аналогична методика на тази, описана при получаване на изходния материал в Пример 9, се провежда реакция на 7-бензилокси4-хлоро-6-метоксихиназолин (184 мг, 0.61 ммол), (получен както е описано в WO 97/22596, Пример 1, като преди употреба се превръща в свободна база) с 4-хлоро-2,6-дифлуороанилин (200 мг, 1.22 ммол) в присъствие на натриев хидрид (60%, 87 мг, 1.4 ммол) в DMF (8 мл), при което се получава 7-бензилокси-4-(4-хлоро-2,6-дифлуороанилино)-6метоксихиназолин (212 мг, 74%).
MS-ESL428 [МН]+
·”« ,·· «<« , .···· j · · ·* « ” ’Η NMR спектър: (DMSOd6) 3.96 (s, ЗН), 5.31 (^^7^.^4^7.^(4 * ·· ····
1H), 7.45 (t, 2H), 7.5-7.6 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H). Разтвор на 7-бензилокси-4-(4-хлоро-2,6-дифлуороанилино)-6-метоксихиназолин (200 мг, 0.47 ммол) в TFA (3 мл) се разбърква при 80°С 3 часа.
След охлаждане се отделят летливите съединения под вакуум и остатъкът се разтваря във вода, съдържаща 5% метанол. pH се довежда до 8 с натриев бикарбонат и утайката се отделя чрез филтруване и се измива с вода. Твърдото вещество се солюбилизира в смес етил ацетат/метанол/ метилен хлорид (47/6/47). Летливите съединения се отделят под вакуум, при което се получава 4-(4-хлоро-2,6-дифлуороанилино)-7-хидрокси-6метоксихиназолин (126 мг, 80%).
MS-ESI: 338 [МН]+
Ή NMR спектър: (DMSOd6) 3.95 (s, ЗН), 7.1 (s, 1Н), 7.55 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.42 (brs, 1H).
При използване на аналогична методика на тази, описана при получаване на изходния материал в Пример 9, се провежда реакция на 4-(4-хлоро-2,6дифлуороанилино)-7-хидрокси-6-метоксихиназолин (150 мг, 0.44 ммол), с 1-(трет.-бутоксикарбонил)-4-хидроксиметилпиперидин (150 мг, 0.88 ммол), (получен както е описано за изходния материал в Пример 1), при което се получава 7-(1-(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)4-(4-хлоро-2,6-дифлуороанилино)-6-метоксихиназолин (113 мг, 59%). MS-ESI: 535 [МН]+ ’Н NMR спектър: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2Н), 1.45 (s, 9Н), 1.8 (d, 2Н), 2.02.1 (m, 1Н), 2.7-2.9 (т, 2Н), 3.95 (s, ЗН), 4.0 (br s, 2Н), 4.05 (d, 2Н), 7.2 (s,
1Н), 7.6 (т, 2Н), 7.8 (s, 1Н), 8.35 (s, 1H), 9.4-9.6 (br s, 1H).
Пример 11
Следват илюстрации на представителни фармацевтични дозиращи форми, съдържащи съединение с формула I или негова фармацевтично • ··· · ··· · допустима сол (оттук нататък съединецде :Х},‘ За :терапевтично или ·· · ·· ···· профилактично прилагане при хора:
(а) Таблетка I
Съединение X
Lactose Ph.Eur мг/таблетка
100
182.75
Croscarmellose sodium
12.0
Паста от царевично нишесте 2.25 (5%тегл./об. паста)
Магнезиев стеарат
3.0 (Ь) Таблетка II мг/таблетка
Съединение X
Lactose Ph.Eur
223.75
Croscarmellose sodium
6.0
Царевично нишесте 15.0
Поливинилпиролидон 2.25 (5%тегл./об. паста)
Магнезиев стеарат
3.0 (с) Таблетка III мг/таблетка
Съединение X1.0
Lactose Ph.Eur93.25
Croscarmellose sodium4.0
Паста от царевично нишесте 0.75 (5%тегл./об. паста)
Магнезиев стеарат1.0
(d) Капсула
Съединение X
Lactose Ph.Eur
Магнезиев стеарат (е) Инжекционен разтвор I
Съединение X • · · · мг/капоула*
488.5
1.5 (50 мг/мл)
5.0% тегл./об.
1М разтвор на натриев хидроксид
0.1 М Солна киселина (довеждане до pH 7.6) Полиетиленгликол 400
Вода за инжекция до 100%
15.0%об./об.
4.5 тегл./об.
(f) Инжекционен разтвор II (10 мг/мл)
Съединение X
1.0% тегл./об.
Натриев фосфат ВР
3.6% тегл./об.
1М разтвор на натриев хидроксид
15.0%об./об.
Вода за инжекция до 100% (g) Инжекционен разтвор III
Съединение X
Натриев фосфат ВР
Лимонена киселина (1 мг/мл, буфериран до pH 6)
0.1% тегл./об.
2.26% тегл./об.
0.38% тегл./об.
Полиетиленгликол 400
3.5 тегл./об.
Вода за инжекция до 100%
Забележка
Горните състави се получават по обикновените добре познати на фармацевтите методики. Таблетките (а)-(с) могат да се покрият ентерално по обичайните начини, например покритие с целулозен ацетат фталат.
Claims (17)
1) С1_5алкилR3 (където R3 е дефиниран както в претенция 1);
1) С1.5алкш1К2 3 (където R3 е пиперидин-4-ил, който може да има един или два заместителя, подбрани от хидрокси, халоген, С|.4алкил, С].4хидроксиалкил и С].4алкокси;
1. Хиназолиново производно с формулата I:
(I) където:
m е цяло число от 1 до 3;
R1 е халоген или Сьзалкил;
Х’е-О-;
R се подбира измежду една от следните три групи:
2 1 където R се дефинира както в претенция 1 и L е група, която е дефинирана тук;
(с) реакция на съединение с формулата VII:
(R')m (VII) със съединение с формула VIII:
R2-X’-H (VIII)
2) Сг^алкенилЯ3 (където R3 е дефиниран както претенция 1);
2 3 3 което R е Ci^anKHnR (където R е дефиниран както в претенция 1)
2. Хиназолиново производно съгласно претенция 1, в което фенилната група, носеща (R^m, е подбрана от 2-флуоро-4-метилфенил, 4хлоро-2,6-дифлуорофенил, 4-бромо-2,6-дифлуорофенил, 4-хлоро-2флуорофенилна група и 4-бромо-2-флуорофенил.
• · • · :·?
• · ····
2) C2-5anKeHHnR (където R е дефиниран както тук по-горе);
3) С2-5алкиншД< (където R е дефиниран както претенция 1);
или негова сол.
3. Хиназолиново производно съгласно претенция 1 или претенция 2, в
3) С2-5алкиншйТ (където R е дефиниран както тук по-горе);
и където всяка алкил, алкенил или алкинил група може да има един или повече заместители, подбрани от хидрокси, халоген и амино;
или негова сол.
4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин и негови соли.
4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин, и техни соли.
I
70 ·**··** ,·· ·
4-(4-хлоро-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(4-хлоро-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин, и техни соли
4-(4-хлоро-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин, и
4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин,
4-(2-флуоро-4-метиланилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин,
4-(4-хлоро-2-флуороанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси) хиназолин,
4-(4-бромо-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(4-хлоро-2,6-дифлуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4-(2-флуоро-4-метиланилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)хиназолин, • ·
4-(4-хлоро-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4илметокси)хиназолин,
4. Хиназолиново производно съгласно всяка една от предходните претенции, в което R2 е пиперидин-4-илметил, в който пиперидиновият пръстен може да има един или два заместителя, подбрани от С]_4алкил.
5. Хиназолиново производно с формулата II:
(Rl а)та (П) където:
та е цяло число от 1 до 3;
Rla е халоген или СХалкил;
Х1а е -О-;
R2a се подбира измежду една от следните три групи:
6. Хиназолиново производно, избрано от:
7. Хиназолиново производно, избрано от:
8. Хиназолиново производно, избрано от: ····’..’ ·..· *·'
9 1 1 където R и X се дефинират както в претенция 1 и L е група, която се замества, със съединение с формулата IV:
(R!)m
V
NH2 (IV) където R1 и m се дефинират както в претенция 1;
(Ь) реакция на съединение с формулата V:
(R^m (V) където m, X1 и R1 се дефинират както в претенция 1, със съединение с формула VI:
R2-L’ (VI)
9. Хиназолиново производно съгласно всяка една от предходните претенции под формата на фармацевтично допустима сол.
10. Метод за получаване на хиназолиново производно с формула I, както е дефинирано в претенция 1, или негова сол, характеризиращ се с това че се състои от реакциите:
(а) реакция на съединение с формулата III:
(ΠΙ)
11. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че активният компонент е съединение с формула I, както е дефинирано в претенция 1, или негова фармацевтично допустима сол, в комбинация с фармацевтично допустим ексипиент или носител.
12. Използване на съединение с формула I, както е дефинирано в претенция 1, или негова фармацевтично допустима сол при производството на медикамент, притежаващ антиангиогенен ефект и/или намаляващ васкуларната проницаемост при топлокръвни животни като човека.
12 1 1 където R , R , m и X са дефинирани както в претенция 1 и L както е дефинирана тук; или (d) освобождаване от защита на съединение с формулата IX:
(R1)™ (IX) където R1, m и X1 са дефинирани както в претенция 1, и R4 е защитена R група, където R е дефинирана както в претенция 1, но допълнително има една или повече защитни групи Р ; и когато е необходима фармацевтично допустима сол на хиназолиновото производно с формула I, реакция на полученото съединение с киселина или база, в резултат на което се получава желаната фармацевтично допустима сол.
13. Метод за получаване на антиангиогенен ефект и/или ефект на намаляване на васкуларната проницаемост при топлокръвни животни при необходимост от такова лечение, характеризиращ се с това, че на дадено животно се прилага ефективно количество от съединение с формула I,
I както е дефинирано в претенция I, или негова фармацевти^ иЪ допустйм^ сол.
14. Използване на съединение с формула I, дефинирано както в претенция 1, или негова фармацевтично допустима сол и васкуларно прицелващ (target) агент в производството на медикамент, притежаващ антиангиогенен ефект и/или намаляващ васкуларната проницаемост при топлокръвни животни като човека.
15. Използване съгласно претенция 14 на 4-(4-бромо-2-флуороанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин или негова фармацевтично допустима сол и N-ацетилколхинол-О-фосфат в производството на медикамент, притежаващ антиангиогенен ефект и/или намаляващ васкуларната проницаемост при топлокръвни животни като човека.
16. Метод за получаване на антиангиогенен ефект и/или намаляващ васкуларната проницаемост ефект при топлокръвни животни като човека при необходимост от такова лечение, характеризиращ се с това, че на дадено животно се прилага ефективно количество от съединение с формула I, както е дефинирано в претенция 1, или негова фармацевтично допустима сол преди, след или едновременно с ефективно количество от васкуларно прицелващ (target) агент.
17. Метод съгласно претенция 16 за получаване на антиангиогенен ефект и/или намаляващ васкуларната проницаемост ефект при топлокръвни животни като човека при необходимост от такова лечение, характеризиращ се с това, че на дадено животно се прилага ефективно количество от 4-(4-бромо-2-флуоро-анилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин или негова фармацевтично допустима /
, · · · : ....... .\т · сол преди, след или едновременно с ефективно ••колич&ст^о ацетилколхинол-О-фосфат.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99402759 | 1999-11-05 | ||
EP99402877 | 1999-11-19 | ||
PCT/GB2000/004181 WO2001032651A1 (en) | 1999-11-05 | 2000-11-01 | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG106659A true BG106659A (bg) | 2003-03-31 |
BG65861B1 BG65861B1 (bg) | 2010-03-31 |
Family
ID=26153696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG106659A BG65861B1 (bg) | 1999-11-05 | 2002-04-26 | Хиназолинови производни като vegf инхибитори |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US7173038B1 (bg) |
EP (2) | EP1676845B1 (bg) |
JP (1) | JP3522727B2 (bg) |
KR (3) | KR100881105B1 (bg) |
CN (2) | CN100376567C (bg) |
AR (1) | AR033499A1 (bg) |
AT (2) | ATE330954T1 (bg) |
AU (1) | AU769222B2 (bg) |
BE (1) | BE2012C036I2 (bg) |
BG (1) | BG65861B1 (bg) |
BR (2) | BR0015203A (bg) |
CA (1) | CA2389767C (bg) |
CY (3) | CY1106166T1 (bg) |
CZ (1) | CZ301689B6 (bg) |
DE (2) | DE60029007T2 (bg) |
DK (2) | DK1676845T3 (bg) |
EE (1) | EE05330B1 (bg) |
ES (2) | ES2265998T3 (bg) |
FR (1) | FR12C0048I2 (bg) |
HK (2) | HK1049664B (bg) |
HU (1) | HU229414B1 (bg) |
IL (2) | IL149034A0 (bg) |
IS (2) | IS2284B (bg) |
LU (1) | LU92057I2 (bg) |
MX (1) | MXPA02004366A (bg) |
NO (2) | NO322298B1 (bg) |
NZ (1) | NZ518028A (bg) |
PL (1) | PL203782B1 (bg) |
PT (2) | PT1676845E (bg) |
RU (1) | RU2291868C2 (bg) |
SI (2) | SI1244647T1 (bg) |
SK (1) | SK287401B6 (bg) |
TW (1) | TWI287540B (bg) |
UA (1) | UA72946C2 (bg) |
WO (1) | WO2001032651A1 (bg) |
ZA (1) | ZA200202775B (bg) |
Families Citing this family (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
KR100881105B1 (ko) | 1999-11-05 | 2009-02-02 | 아스트라제네카 아베 | Vegf 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
ATE347908T1 (de) * | 2002-01-29 | 2007-01-15 | Vlaams Interuniv Inst Biotech | Vorbeugung von gewebeadhäsion |
BR0307151A (pt) | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Astrazeneca Ab | Composto ou um sal do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou de um seu sal, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, como um ser humano, que necessita de um tratamento do tipo referido, e, processos para a preparação de 5-bromo-7- azaindol, e para a produção de 5-metóxi-7-azaindol |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
EP2280003B1 (en) | 2002-07-15 | 2014-04-02 | Symphony Evolution, Inc. | Process for preparing receptor-type kinase modulators |
AU2003249000B2 (en) * | 2002-08-09 | 2007-04-05 | Astrazeneca Ab | Combination of ZD6474, an inhibitor of the vasuclar endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer |
DE10237423A1 (de) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen |
GB0223380D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
SI1562955T1 (sl) * | 2002-11-04 | 2008-06-30 | Astrazeneca Ab | Derivati kinazolina kot inhibitorji Src-triozin kinaze |
US20060142316A1 (en) * | 2003-02-13 | 2006-06-29 | Wedge Stephen R | Combination therapy |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
DE602004028834D1 (de) * | 2003-07-10 | 2010-10-07 | Astrazeneca Ab | Verwendung des chinazolin-derivats zd6474 in kombination mit platinverbindungen und optional ionisierender strahlung bei der behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit angiogenese und/oder erhöhter gefässpermeabilität |
GB0316176D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
PT1648998E (pt) | 2003-07-18 | 2014-11-04 | Amgen Inc | Agentes de ligação específica ao factor de crescimento do hepatócito |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
BRPI0414489A8 (pt) * | 2003-09-16 | 2019-01-15 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina |
BRPI0414735A (pt) * | 2003-09-25 | 2006-11-21 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina |
GB0330002D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
EP1713781B1 (en) | 2004-02-03 | 2008-11-05 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
GB0421438D0 (en) * | 2004-09-27 | 2004-10-27 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0411378D0 (en) | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
EP1765313A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-03-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
JP2008514577A (ja) * | 2004-09-27 | 2008-05-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | Zd6474及びイマチニブを含んでなる組合せ |
GB0424339D0 (en) * | 2004-11-03 | 2004-12-08 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
JP2008521900A (ja) | 2004-11-30 | 2008-06-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用 |
ES2371083T3 (es) | 2004-12-21 | 2011-12-27 | Medimmune Limited | Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos. |
CN1854130B (zh) * | 2005-04-15 | 2011-04-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
SG177981A1 (en) | 2005-05-18 | 2012-02-28 | Array Biopharma Inc | 4-(phenylamino)-6-oxo-1, 6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
GB0519878D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
AU2011203358B2 (en) * | 2005-09-30 | 2013-05-30 | Genzyme Corporation | Chemical process |
GB0519879D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
US20080108664A1 (en) | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
US7989631B2 (en) | 2006-02-10 | 2011-08-02 | Amgen Inc. | Hydrate forms of AMG706 |
TW200808739A (en) | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
AU2007240496A1 (en) | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Indazole compounds and methods for inhibition of CDC7 |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
US8044049B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-10-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivative and use thereof |
LT2057156T (lt) | 2006-08-23 | 2017-05-25 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 2-metilmorfolino pirido-, pirazo- ir pirimidopirimidino dariniai kaip mtor slopikliai |
CN101553253A (zh) | 2006-09-29 | 2009-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于癌症治疗的zd6474和贝伐单抗的组合 |
WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
WO2008046242A1 (fr) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
EP2125781A2 (en) | 2006-12-20 | 2009-12-02 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
ES2449482T3 (es) | 2007-01-09 | 2014-03-19 | Amgen Inc. | Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer |
CA2677336A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
MX2009008531A (es) | 2007-02-16 | 2009-08-26 | Amgen Inc | Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met. |
WO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
TW200902018A (en) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
US8914063B2 (en) | 2007-05-15 | 2014-12-16 | Lg Electronics Inc. | Mobile terminal equipped with mode setting key and method of controlling the mobile terminal |
EP2162445B1 (en) | 2007-06-05 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors |
TWI595005B (zh) | 2007-08-21 | 2017-08-11 | 安健股份有限公司 | 人類c-fms抗原結合蛋白質 |
JP5270553B2 (ja) | 2007-08-23 | 2013-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
RS53552B1 (en) | 2007-10-11 | 2015-02-27 | Astrazeneca Ab | DERIVATI PIROLO [2,3-D] PIRIMIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE B |
PE20091158A1 (es) | 2007-12-19 | 2009-08-28 | Genentech Inc | 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso |
AR069798A1 (es) | 2007-12-20 | 2010-02-17 | Novartis Ag | Derivados de 1, 3-tiazol, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la fosfatidilinositol 3-cinasa. |
AU2008340247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-15 | Genentech, Inc. | Azaindolizines and methods of use |
US8609673B2 (en) * | 2008-01-22 | 2013-12-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Vandetanib derivatives |
NZ586582A (en) | 2008-02-07 | 2012-07-27 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production |
CN102014912A (zh) * | 2008-02-21 | 2011-04-13 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 联合疗法238 |
ES2444128T3 (es) | 2008-05-13 | 2014-02-24 | Astrazeneca Ab | Nueva SAL-554 |
JP2011526892A (ja) | 2008-06-30 | 2011-10-20 | アンジオブラスト システムズ,インコーポレーテッド | 併用療法を使用した眼疾患及び過剰血管新生の治療 |
JP5539351B2 (ja) | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 |
EP2344536A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-07-20 | MedImmune, LLC | Antibodies directed to dll4 and uses thereof |
JP5579619B2 (ja) | 2008-12-01 | 2014-08-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
US20110053923A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-03-03 | Astrazeneca | Chemical compounds 610 |
CA2748158A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | Targeted binding agents directed to .alpha.5.beta.1 and uses thereof |
CA3014224C (en) | 2009-02-05 | 2022-05-24 | Immunogen, Inc. | Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives |
ES2529205T3 (es) | 2009-03-13 | 2015-02-17 | Cellzome Limited | Derivados de pirimidina como inhibidores de mTOR |
WO2010108503A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Life & Brain Gmbh | Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts |
WO2010118986A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
CA2771675A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
US9242987B2 (en) | 2009-10-20 | 2016-01-26 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors |
CN102070608A (zh) * | 2009-11-19 | 2011-05-25 | 天津药物研究院 | 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途 |
LT3279215T (lt) | 2009-11-24 | 2020-04-10 | Medimmune Limited | Tiksliniai surišantys agentai prieš b7-h1 |
JP2013512859A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体(tlr)を介して作用するイミダゾキノリン |
BR112012020102A2 (pt) | 2010-02-10 | 2016-11-29 | Immunogen Inc | anticorpos cd20 e usos dos mesmos. |
US9249129B2 (en) | 2010-03-04 | 2016-02-02 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors |
CA2797772A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Cellzome Limited | Pyrazole compounds as jak inhibitors |
SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
EP2588105A1 (en) | 2010-07-01 | 2013-05-08 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
JP2013534233A (ja) | 2010-08-20 | 2013-09-02 | セルゾーム リミティッド | 選択的jak阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体 |
EP3264089A1 (en) | 2010-08-31 | 2018-01-03 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treatment |
AU2011328237A1 (en) | 2010-11-09 | 2013-05-23 | Cellzome Limited | Pyridine compounds and aza analogues thereof as TYK2 inhibitors |
CN102532103B (zh) * | 2010-12-20 | 2014-07-09 | 天津药物研究院 | 喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法和用途 |
UY33883A (es) | 2011-01-31 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Novedosos derivados heterocíclicos |
KR20190089048A (ko) | 2011-02-15 | 2019-07-29 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 컨쥬게이트의 제조방법 |
ES2691673T3 (es) | 2011-02-17 | 2018-11-28 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Inhibidores de Fak |
JP5937112B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-06-22 | カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドCancer Therapeutics Crc Pty Limited | 選択的fak阻害剤 |
DK2937349T3 (en) | 2011-03-23 | 2017-02-20 | Amgen Inc | CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3 |
WO2012136622A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Cellzome Limited | Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
WO2013014162A1 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors |
WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
US9745288B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-08-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
WO2013041605A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors |
BR112014006743A8 (pt) | 2011-09-21 | 2018-01-09 | Cellzome Ltd | composto, uso de um composto, e, método para tratar, controlar, retardar ou impedir uma ou mais condições |
AU2012320465B2 (en) | 2011-10-07 | 2016-03-03 | Cellzome Limited | Morpholino substituted bicyclic pyrimidine urea or carbamate derivatives as mTOR inhibitors |
JP6059731B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-01-11 | ノバルティス アーゲー | 新規プリン誘導体および疾患の処置におけるその使用 |
JP2015500862A (ja) | 2011-12-23 | 2015-01-08 | セルゾーム リミティッド | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン−2,4−ジアミン誘導体 |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
SG11201406550QA (en) | 2012-05-16 | 2014-11-27 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
US9738724B2 (en) | 2012-06-08 | 2017-08-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
WO2014004639A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
CA2882158A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Vegfr3 inhibitors |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
EP2890696A1 (en) | 2012-08-29 | 2015-07-08 | Amgen, Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
WO2014036492A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising an azido group |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
WO2014045101A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Cellzome Gmbh | Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors |
WO2014074517A1 (en) * | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Emory University | Cellular compositions used to restore stem cell or progenitor cell function and methods related thereto |
CA2900097A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
JP6423804B2 (ja) | 2013-02-28 | 2018-11-14 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体 |
US9999680B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-06-19 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents |
CA2902263A1 (en) | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
EP2968565A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
CA2905123A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2015006555A2 (en) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
US11136625B2 (en) | 2013-08-28 | 2021-10-05 | Crown Bioscience, Inc. (Taicang) | Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same |
CN103483276B (zh) * | 2013-09-22 | 2018-04-17 | 南京恒道医药科技有限公司 | 一种凡德他尼杂质的制备方法 |
WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
EP3076969B1 (en) | 2013-12-06 | 2021-09-01 | Novartis AG | Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
AU2016205311B2 (en) | 2015-01-08 | 2022-02-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
CN106317022A (zh) * | 2015-06-25 | 2017-01-11 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 化合物的制备方法和用途 |
WO2017077445A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
CN105254614B (zh) * | 2015-11-16 | 2017-08-15 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种凡德他尼化合物的合成方法 |
RU2018130757A (ru) | 2016-01-27 | 2020-02-27 | Сутро Биофарма, Инк. | Конъюгаты антитела к cd74, композиции, содержащие конъюгаты антитела к cd74, и способы использования конъюгатов антитела к cd74 |
CA3012718A1 (en) | 2016-02-08 | 2017-08-17 | Vitrisa Therapeutics, Inc. | Compositions with improved intravitreal half-life and uses thereof |
CN106349230A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-25 | 浙江医药高等专科学校 | 一种含硝基噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途 |
CN106349231A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-25 | 浙江医药高等专科学校 | 一类含卤代噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 |
CN106317040A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-11 | 浙江医药高等专科学校 | 含噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途 |
CN106317039A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-11 | 浙江医药高等专科学校 | 一种含噻吩磺酰胺结构的乙氧苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途 |
CN106279135A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-04 | 浙江医药高等专科学校 | 一种噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 |
CN106478598B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法 |
CN106397401B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种抗癌药物的晶体化合物及其制备方法 |
US10870694B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-12-22 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
TWI808066B (zh) | 2016-12-05 | 2023-07-11 | 美商亞博創新醫藥有限公司 | 含有酸基之嘧啶化合物 |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
CR20190338A (es) | 2016-12-22 | 2019-09-09 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
CA3075087A1 (en) | 2017-09-18 | 2019-03-21 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
WO2019213526A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
US11090304B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-08-17 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
MX2020011907A (es) | 2018-05-10 | 2021-01-29 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c para el tratamiento de cancer. |
WO2019232419A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
AR114910A1 (es) | 2018-06-04 | 2020-10-28 | Apros Therapeutics Inc | Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos |
EP4268898A3 (en) | 2018-06-11 | 2024-01-17 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
EP3807276A2 (en) | 2018-06-12 | 2021-04-21 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
EP3852811A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-07-28 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
JOP20210154B1 (ar) | 2018-12-20 | 2023-09-17 | Amgen Inc | مثبطات kif18a |
JP2022513971A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
MA54550A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kif18a |
WO2020132649A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2020180770A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
AU2020280024A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-12-09 | Amgen Inc. | Solid state forms |
AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
EP4007752A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN114269731A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-01 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
JP2022542392A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤としてのピリジン誘導体 |
JP2022545930A (ja) | 2019-08-31 | 2022-11-01 | 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 | Fgfr阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法 |
CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
EP4055028A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
TW202132316A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
EP4054720A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
PE20230249A1 (es) | 2019-11-08 | 2023-02-07 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
WO2021097212A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
CN114929279A (zh) | 2020-01-07 | 2022-08-19 | 锐新医药公司 | Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法 |
WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
CA3183032A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Mallika Singh | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors |
WO2022053130A1 (en) | 2020-09-09 | 2022-03-17 | Sid Alex Group, S.R.O. | Antago-mir-155 for treatment of v-src, c-src-tyrosine kinase-induced cancers |
EP4214209A1 (en) | 2020-09-15 | 2023-07-26 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer |
CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
PE20240089A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer |
IL308193A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023228095A1 (en) | 2022-05-24 | 2023-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024006542A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3266990A (en) | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
US3870725A (en) | 1971-03-30 | 1975-03-11 | Lilly Industries Ltd | Nitrothiazole derivatives |
JPS542327A (en) | 1977-06-07 | 1979-01-09 | Sankyo Co Ltd | Agricultural and horticultural pesticide |
JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
DE68917485T2 (de) | 1988-01-23 | 1995-02-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. |
US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
WO1992014716A1 (en) | 1991-02-20 | 1992-09-03 | Pfizer Inc. | 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity |
IL101291A0 (en) | 1991-03-22 | 1992-11-15 | Nippon Soda Co | 2-pyridine derivatives,their preparation and their use as fungicides |
EP0584222B1 (en) | 1991-05-10 | 1997-10-08 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US6645969B1 (en) | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5714493A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE4208254A1 (de) | 1992-03-14 | 1993-09-16 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid |
US5270466A (en) | 1992-06-11 | 1993-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline fungicidal agents |
US5712395A (en) | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
EP0668280A1 (en) | 1993-09-03 | 1995-08-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivative |
JPH07126165A (ja) | 1993-10-29 | 1995-05-16 | Masao Oguro | 腫瘍治療剤 |
US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9325217D0 (en) | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
KR100225721B1 (ko) | 1994-02-23 | 1999-10-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 4-헤테로사이클릴-치환된 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법 및항암제로서의 용도 |
AU2096895A (en) | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Sugen, Incorporated | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
ATE159257T1 (de) | 1994-05-03 | 1997-11-15 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung |
TW414798B (en) | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
DE19503151A1 (de) | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (bg) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
AU5108196A (en) | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation |
IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
CA2216796C (en) | 1995-03-30 | 2003-09-02 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
NZ304859A (en) | 1995-04-03 | 2000-01-28 | Novartis Ag | 4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, medicaments and processes for the preparation thereof |
AU5343096A (en) | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
WO1996035689A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Neurogen Corporation | Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands |
TW334434B (en) | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
US5639757A (en) | 1995-05-23 | 1997-06-17 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
WO1996040142A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
AU5984296A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
US5773459A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-30 | Sugen, Inc. | Urea- and thiourea-type compounds |
KR100437582B1 (ko) | 1995-07-06 | 2004-12-17 | 노파르티스 아게 | 피롤로피리미딘및그들의제조방법 |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
UA57002C2 (uk) | 1995-10-13 | 2003-06-16 | Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. | Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
DE69618820T2 (de) | 1995-10-30 | 2002-06-20 | Merck Frosst Canada Inc | 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurane als wirkstoffvorstufen von cox-2 inhibitoren |
DE69622183D1 (de) | 1995-11-07 | 2002-08-08 | Kirin Brewery | Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
AU7292096A (en) | 1995-11-14 | 1997-06-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Aryl and heteroaryl purine compounds |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
ES2194181T3 (es) * | 1996-02-13 | 2003-11-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores de vegf. |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
DK0885198T3 (da) | 1996-03-05 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | 4-Anilinoquinazolinderivater |
DE19629652A1 (de) | 1996-03-06 | 1998-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608631A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608653A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608588A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE69734149T2 (de) | 1996-03-15 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Cinoline derivate und verwendung als heilmittel |
AU5533996A (en) | 1996-04-04 | 1997-10-29 | University Of Nebraska Board Of Regents | Synthetic triple helix-forming compounds |
CA2249446C (en) | 1996-04-12 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9613021D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
ATE308527T1 (de) | 1996-06-24 | 2005-11-15 | Pfizer | Phenylamino-substituierte triicyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten |
CN1230185A (zh) | 1996-07-13 | 1999-09-29 | 葛兰素集团有限公司 | 双环芳杂环化合物用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂 |
WO1998002434A1 (en) | 1996-07-13 | 1998-01-22 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
PT938486E (pt) | 1996-08-23 | 2008-03-27 | Novartis Ag | Pirrolopirimidinas substituídas e processos para a sua preparação |
AU4342997A (en) | 1996-09-13 | 1998-04-02 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders |
AU733551B2 (en) | 1996-09-25 | 2001-05-17 | Astrazeneca Ab | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU719392B2 (en) | 1996-10-01 | 2000-05-11 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
JP2000505109A (ja) | 1996-11-27 | 2000-04-25 | ファイザー・インク | 縮合二環式ピリミジン誘導体 |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
US5929080A (en) | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
WO1998050038A1 (en) | 1997-05-06 | 1998-11-12 | American Cyanamid Company | Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
AR016817A1 (es) | 1997-08-14 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento |
US6294532B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-09-25 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
DE19742379C1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-02-11 | Siemens Ag | Verfahren zum Betrieb eines Ultraschall-Therapiegeräts sowie entsprechendes Gerät |
KR100860295B1 (ko) | 1998-10-08 | 2008-09-25 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
CN1167422C (zh) | 1999-02-10 | 2004-09-22 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物 |
US20030086924A1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
KR100881105B1 (ko) * | 1999-11-05 | 2009-02-02 | 아스트라제네카 아베 | Vegf 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
AU2001235804A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-17 | Astrazeneca Ab | Therapy |
GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
DE60121931T2 (de) | 2000-04-07 | 2007-03-01 | Astrazeneca Ab | Chinazolinverbindungen |
NZ523388A (en) | 2000-08-09 | 2004-09-24 | Astrazeneca Ab | Cinnoline compounds |
MXPA03000874A (es) | 2000-08-09 | 2003-06-06 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
WO2002012226A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity |
GB0126879D0 (en) | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
BR0307151A (pt) | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Astrazeneca Ab | Composto ou um sal do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou de um seu sal, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, como um ser humano, que necessita de um tratamento do tipo referido, e, processos para a preparação de 5-bromo-7- azaindol, e para a produção de 5-metóxi-7-azaindol |
GB0218526D0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
AU2003249000B2 (en) | 2002-08-09 | 2007-04-05 | Astrazeneca Ab | Combination of ZD6474, an inhibitor of the vasuclar endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer |
GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
US20060142316A1 (en) | 2003-02-13 | 2006-06-29 | Wedge Stephen R | Combination therapy |
-
2000
- 2000-11-01 KR KR1020087004070A patent/KR100881105B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-01 AT AT00974667T patent/ATE330954T1/de active
- 2000-11-01 BR BR0015203-0A patent/BR0015203A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 EP EP06004921A patent/EP1676845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 RU RU2002114809/04A patent/RU2291868C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 HU HU0203453A patent/HU229414B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 CN CNB008153108A patent/CN100376567C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 SK SK612-2002A patent/SK287401B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 DE DE60029007T patent/DE60029007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 EP EP00974667A patent/EP1244647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 DE DE60039206T patent/DE60039206D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 EE EEP200200237A patent/EE05330B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 DK DK06004921T patent/DK1676845T3/da active
- 2000-11-01 CN CNA2008100037759A patent/CN101219145A/zh active Pending
- 2000-11-01 SI SI200030877T patent/SI1244647T1/sl unknown
- 2000-11-01 SI SI200031001T patent/SI1676845T1/sl unknown
- 2000-11-01 WO PCT/GB2000/004181 patent/WO2001032651A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-01 ES ES00974667T patent/ES2265998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 NZ NZ518028A patent/NZ518028A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 ES ES06004921T patent/ES2306306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 AU AU12886/01A patent/AU769222B2/en active Active
- 2000-11-01 AT AT06004921T patent/ATE398120T1/de active
- 2000-11-01 PT PT06004921T patent/PT1676845E/pt unknown
- 2000-11-01 PT PT00974667T patent/PT1244647E/pt unknown
- 2000-11-01 DK DK00974667T patent/DK1244647T3/da active
- 2000-11-01 UA UA2002064594A patent/UA72946C2/uk unknown
- 2000-11-01 PL PL355942A patent/PL203782B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 CZ CZ20021526A patent/CZ301689B6/cs unknown
- 2000-11-01 CA CA2389767A patent/CA2389767C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 JP JP2001534802A patent/JP3522727B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 KR KR1020077022543A patent/KR100881104B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-01 KR KR1020027005814A patent/KR100849151B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 US US10/129,336 patent/US7173038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 BR BRPI0015203A patent/BRPI0015203B8/pt unknown
- 2000-11-01 MX MXPA02004366A patent/MXPA02004366A/es active IP Right Grant
- 2000-11-01 IL IL14903400A patent/IL149034A0/xx unknown
- 2000-11-03 AR ARP000105821A patent/AR033499A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 TW TW089125343A patent/TWI287540B/zh active
-
2002
- 2002-04-08 IL IL149034A patent/IL149034A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-09 ZA ZA200202775A patent/ZA200202775B/xx unknown
- 2002-04-09 IS IS6335A patent/IS2284B/is unknown
- 2002-04-26 BG BG106659A patent/BG65861B1/bg unknown
- 2002-05-03 NO NO20022139A patent/NO322298B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-07 HK HK03101686.4A patent/HK1049664B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-21 CY CY20061101355T patent/CY1106166T1/el unknown
- 2006-12-08 HK HK06113553A patent/HK1092804A1/xx unknown
- 2006-12-21 US US11/642,979 patent/US20070265286A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-04 IS IS8673A patent/IS2556B/is unknown
-
2008
- 2008-08-12 CY CY20081100853T patent/CY1108256T1/el unknown
-
2010
- 2010-04-15 US US12/761,105 patent/US8642608B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-08-07 NO NO2012014C patent/NO2012014I1/no unknown
- 2012-08-07 LU LU92057C patent/LU92057I2/fr unknown
- 2012-08-09 BE BE2012C036C patent/BE2012C036I2/fr unknown
- 2012-08-09 FR FR12C0048C patent/FR12C0048I2/fr active Active
- 2012-08-14 CY CY2012026C patent/CY2012026I1/el unknown
-
2014
- 2014-01-03 US US14/146,954 patent/US9040548B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-05-22 US US14/719,779 patent/US20160130249A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-19 US US15/626,576 patent/US20180099946A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-28 US US15/856,235 patent/US10457664B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-09-25 US US16/582,469 patent/US20200262811A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-15 US US17/150,856 patent/US20210276972A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10457664B2 (en) | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors | |
JP4970689B2 (ja) | キナゾリン化合物 | |
EP1005470B1 (en) | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors | |
RU2262935C2 (ru) | Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза | |
EP1309587B1 (en) | Cinnoline compounds | |
SK282443B6 (sk) | Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie |