SK282443B6 - Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie - Google Patents

Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282443B6
SK282443B6 SK828-98A SK82898A SK282443B6 SK 282443 B6 SK282443 B6 SK 282443B6 SK 82898 A SK82898 A SK 82898A SK 282443 B6 SK282443 B6 SK 282443B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxy
quinazoline
chloro
hydroxy
group
Prior art date
Application number
SK828-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK82898A3 (en
Inventor
Jean-Jacques Marcel Lohmann
Laurent Francois Andre Hennequin
Andrew Peter Thomas
Original Assignee
Zeneca Limited
Zeneca-Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26140602&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK282443(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Limited, Zeneca-Pharma S. A. filed Critical Zeneca Limited
Publication of SK82898A3 publication Critical patent/SK82898A3/sk
Publication of SK282443B6 publication Critical patent/SK282443B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Chinazolínové deriváty vzorca (I), kde y1 je -O-, -S-, CH2-, -SO-, SO2, -NR5CO-, CONR6-, -SO2NR7-, -NR8SO2- alebo -NR9-, kde R5, R6, R7, R8 a R9 sú nezávisle vodík, alkyl alebo alkoxyalkyl; R1 je vodík, hydroxyskupina, halogén, nitroskupina, trifluórmetyl, kyanoskupina, alkoxyskupina, alkyltioskupina, aminoskupina alebo alkylaminoskupina; R2 je vodík, hydroxyskupina, halogén, alkyl, alkoxyskupina, trifluórmetyl, kyanoskupina, aminoskupina alebo nitroskupina; m je celé číslo od 1 do 5; R3 je hydroxyskupina, halogén, alkyl, alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, trifluórmetyl, kyanoskupina, aminoskupina alebo nitroskupina; R4 je skupina, ktorá je alebo ktorá obsahuje prípadne substituovanú pyridónovú skupinu, fenyl alebo aromatickú heterocyklickú skupinu, a ich soli; spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceuticky prijateľné soli. Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné soli inhibujú pôsobenie VEGF a majú cenné vlastnosti pri liečbe mnohých ochorení, medzi ktoré patrí rakovina a reumatoidná artritída.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka chinazolínových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú ako aktívnu zložku, a ich použitia pri príprave liekov, ktoré znižujú angiogenézu a/alebo priepustnosť ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Doterajší stav techniky
Normálna angiogenéza zohráva dôležitú úlohu v rôznych procesoch vrátane vývoja embrya, hojení rán a niektorých zložiek reprodukčnej schopnosti samíc. Nežiaduca a patologická angiogenéza je spojená s ochoreniami vrátane diabetickej retinopatie, psoriázy, rakoviny, reumatoidnej artritídy, aterómu, Kaposiho sarkómu a hemangiómu (Fan a kol., Trends Pharmacol. Sci. 16, 57 - 66 (1995); Náture Medicíne 1, 27 - 31 (1995)). Predpokladá sa, že zmena priepustnosti ciev zohráva úlohu v normálnych i patologických psychologických procesoch (Cullinan-Bove a kol., Endocrinology 133,829 - 837 (1993); Senger a kol. Cancer and Metastasis Reviews 12, 303 - 324 (1993)). Niektoré polypeptidy, ktoré majú cndoteliálnu aktivitu podporujúcu bunkový rast obsahujú kyslé a bázické fibroblastové rastové faktory (aFGF & bFGF) a cievny endoteliálny rastový faktor (VEGF). V dôsledku obmedzeného výskytu ich receptorov je aktivita rastového faktoru VEFG, v porovnaní s aktivitou FGF, relatívne špecifická k endoteliálnym bunkám. Nedávne výsledky ukazujú, že VEGF je dôležitým stimulátorom normálnej i patologickej angiogenézy (Jakeman a kol., Endocrinology 133,848 - 859 (1993);
Kolch a kol., Breast Cancer Research and Treatment 36, 139 - 155 (1995)) a cievnej priepustnosti (Conolly a kol.: J. Biol. Chem. 264, 20017 - 20024 (1989)). Antagonizmus pôsobenia VEGF vylúčením VEGF protilátkou môže vyústiť do inhibície nádorového bujnenia (Kim a kol., Náture 362,841 -844(1993)).
Receptory tyrozínkináz (RTK) sú dôležité pri prenose biochemického signálu cez plazmatickú membránu buniek. Tieto transmembránové molekuly sa skladajú z extracelulámych domén ligand-väzba pripojených cez úsek v plazmatickej membráne k intracelulámej tyrozínkinázovej doméne. Väzba ligandu k receptoru má za následok stimuláciu aktivity tyrozínkinázy spojenej s receptorom, čo vedie k fosfoiylácii tyrozínových zvyškov na receptore a na iných intracelulámych molekulách. Tieto zmeny vo fosforylácii tyrozínu vyvolávajú signalizačnú kaskádu, ktorá vedie k rôznym bunkovým reakciám. Dodnes sa identifikovalo najmenej devätnásť rôznych podskupín RTK, definovaných homológiou aminokyselinovej sekvencie. Jedna z týchto podskupín práve obsahuje fms receptory podobné tyrozínkináze, receptory obsahujúce vloženú kinázovú doménu Fit a Fit 1, KDR (označovaný aj ako Flk 1) a ďalšie receptory fms podobné tyrozínkináze. Ukázalo sa, že dve z týchto podskupín RTK, týkajúce sa Fit a KDR, silne viažu VEGF (De Vrieš a kol., Science 255, 989 - 991 (1992); Terman a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 187, 1579 - 1586 (1992)). Väzba VEGF k týmto receptorom vyskytujúca sa u rôznych buniek je spojená so zmenami v stave fosforylácie tyrozínu bunkových proteínov a toku vápnika.
Zlúčeniny, ktoré majú uspokojivú aktivitu proti epidermálnemu rastovému faktoru (EGF) receptora tyrozínkinázy sa uvádzajú v európskom patente číslo 0566226. Predkladaný vynález sa zakladá na objave zlúčenín, ktoré prekvapujúco inhibujú účinky VEGF, majú schopnosť liečiť ochorenia spojené s angiogenézou a/alebo zvýšenou priepustnosťou ciev, ako je rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangióm, akútna a chronická nefŕopatia, eteróm, restenóza tepien, akútne zápaly a očné ochorenia spojené s proliferáciou sietnicových ciev. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú veľmi účinné proti VEGF receptoru tyrozínkinázy a proti EGF receptoru tyrozínkinázy. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu ďalej majú vyššiu účinnosť proti VEGF receptoru tyrozínkinázy než proti EGF receptoru tyrozínkinázy alebo FGF R1 receptoru tyrozínkinázy. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré sa testovali, sa vyznačujú aktivitou proti VEGF receptoru tyrozínkinázy, a môžu sa použiť v množstve, ktoré postačuje na inhibíciu VEGF receptora tyrozinkinázy, zatiaľ čo sa nevyznačujú významnou aktivitou proti EGF receptoru tyrozínkinázy alebo FGF R1 receptoru tyrozínkinázy.
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu predkladaný vynález poskytuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I)
kde
Y1 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -CH2-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NRSCO-, skupina -CONR6-, skupina -SO2NR7-, skupina -NR8SO2- alebo skupina -NR9-, (kde R5, R6, R7, R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
R1 je atóm vodíka, hydroxyskupina, atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylovú skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina -NR10RH (kde R10 a R11 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka);
R2 je atóm vodíka, hydroxyskupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina alebo nitroskupina;
m je celé číslo od 1 do 5;
R3 je hydroxyskupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina alebo nitroskupina;
R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí nasledovných 8 fragmentov:
1. skupina X1, (kde X1 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a uvedená pyridónová, fenylová alebo heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupina, kyanoskupina, skupina -CONR12R13 a skupina -NR14COR15, (kde R12, R13, R14 a R15 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý reprezentuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
2. skupina alkyl-X1 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, (kde X1 sa definuje);
3. skupina alkenyl-X1 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlika, (kde X1 sa definuje);
4. skupina alkinyl-X1 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, (kde X1 sa definuje);
5. skupina alkyl-Y2X’, (kde Y2 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OCO-, skupina -NRI6CO-, skupina -CONR17-, skupina -SO2NR18-, skupina -NR19SO2- alebo skupina -NR20-, (kde R16, R17, R18, R19 a R20 každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlika) a kde X1 sa definuje);
6. skupina alkenyl-Y3X', (kde Y3 je skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OCO-, skupina -NR21CO-, skupina -CONR22-, skupina -SO2NR23-, skupina -NR24SO2alebo skupina -NR2S-, (kde R21, R22, R23, R24 a R25 každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlika a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlika) a kde X1 sa definuje);
7. skupina alkinyl-Y4X', (kde Y4 je skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OCO-, skupina -NR26CO-, skupina -CONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2alebo skupina -NR30-, kde R26, R27, R28, R29 a R30 každý nezávisle reprezentuje atóm vodika, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a kde X1 sa definuje);
8. skupina alkyl-Y’-alkyl-X1 obsahujúca v oboch alkylových častiach po 1 až 3 atómoch uhlíka, (kde Y5 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina NR31C0-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR13-, skupina -NR34SO2- alebo skupina -NR35-, (kde R31, R32, R33, R34 a R35 každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a kde X1 sa definuje;
Zje skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- alebo skupina CH2- s podmienkou, že ak R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fragmenty 1), 2) a 5) a X1 je nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, potom m je celé číslo od 3 do 5 a/alebo Z je skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -CH2-;
a jeho soli.
Y1 je výhodne skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2-, skupina -NR5CO-, skupina -NR8SO2- alebo skupina -NR9-, (kde R5, R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 2 atómy uhlika).
Y1 je výhodne skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2-, skupina -NR5CO-, skupina -NR8SO2- alebo skupina -NH-, kde R5 a R8 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina ob sahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka).
Y1 je výhodnejšie skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2- alebo skupina -NH-, najmä skupina -0-.
V inom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu Y1 predstavuje skupinu -0-, skupinu -NR5C0- alebo skupinu NR8SO2-, (kde R5 a R8 sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
V ďalšom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu Y1 je skupina -NHC0-.
V jednom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je R1 atóm vodíka, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina -NR10Rn, (kde R10 a R11 sa definujú). Zvyčajne je však R1 atóm vodíka, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo aminoskupina.
R1 je výhodne atóm vodika, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo aminoskupina.
R1 je výhodne atóm vodíka, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina alebo etoxyskupina, výhodnejšie atóm vodíka, hydroxyskupina, metylová skupina alebo metoxyskupina, najmä atóm vodíka, metylová skupina alebo metoxyskupina, ale obzvlášť metoxyskupina.
V inom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je R1 atóm vodíka, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina alebo etoxyskupina.
R2 je výhodne atóm vodíka, atóm halogénu, aminoskupina alebo nitroskupina.
R2 je výhodne atóm vodíka, atóm chlóru alebo nitroskupina, ale najmä atóm vodika.
V jednom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je R3 hydroxyskupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina alebo nitroskupina.
V inom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je výhodne jeden substituentov R3 hydroxyskupina v polohe metá- a druhý alebo ostatné sú atóm halogénu a metylová skupina.
V inom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu má fenylová skupina nesúca skupinu -(R3)m všeobecný vzorec (Ha)
kde
Ra je atóm vodíka, metylová skupina, atóm fluóru alebo atóm chlóru;
Rb je atóm vodíka, metylová skupina, metoxyskupina, atóm brómu, atóm fluóru alebo atóm chlóru;
Rc je atóm vodíka alebo hydroxyskupina; a
Rd je atóm vodíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru, najmä atóm vodíka alebo atóm fluóru.
V ďalšom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu má fenylová skupina nesúca skupinu -(R3)m výhodne všeobecný vzorec (Ha), kde
Ra je atóm vodíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru;
Rb je atóm vodíka, metylová skupina, metoxyskupina, atóm brómu, atóm fluóru alebo atóm chlóru, najmä atóm vodíka, metylová skupina alebo atóm chlóru;
Rc je atóm vodíka alebo hydroxyskupina; a
Rd je atóm vodíka;
pod podmienkou, že Ra, Rb a Rc nie sú atóm vodíka.
Výhodne je fenylová skupina nesúca skupinu -(R3)m 3-hydroxy-4-metylfenylová skupina, 2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenylová skupina, 2-fluór-4-brómfenylová skupina, 2-fluór-4-chlór-5-hydroxyfenylová skupina alebo 4-chlór-2-fluórfenylová skupina.
V zvláštnom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je fenylová skupina nesúca skupinu -(R3)m 3-hydroxy-4-metylfenylová skupina, ale najmä 2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenylová skupina.
V ďalšom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je fenylová skupina nesúca skupinu -(R3)m 4-chlór-2-fluórfenylová skupina.
Výhodne Y2 predstavuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -NR16C0-, skupinu -NR19SO2- alebo skupinu -NR20-, (kde R16, R19 a R20 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka).
Y2 je výhodne skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- alebo skupina -NR20-, (kde R20 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka).
Výhodnejšie je Y2 skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -NR20-, (kde R20 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka), ale najvýhodnejšie je Y2 skupina -O- alebo skupina -NR20-, (kde R20 sa definuje).
Výhodne je Y3 skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR21CO-, skupina -NR24SO2- alebo skupina -NR25-, (kde R21, R24 a R25 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti až 2 atómy uhlíka).
Výhodne je Y3 skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- alebo skupina -NR25-, (kde R25 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlika alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až atómy uhlíka).
Výhodnejšie je Y3 skupina -O- alebo skupina -NR25-, (kde R25 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
Y4 je výhodne skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR26CO-, skupina -NR29SO2- alebo skupina -NR30-, (kde R26, R29 a R30 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti až 2 atómy uhlíka).
Y4 je výhodne skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- alebo skupina -NR30-, (kde R30 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až atómy uhlíka).
Výhodnejšie je Y4 skupina -O- alebo skupina -NR30-, (kde R30 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca až 2 atómy uhlika).
Y5 je výhodne skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- alebo skupina -NR35-, (kde R35 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až atómy uhlíka).
Y5 je výhodne skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -NR35-, (kde R35 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka).
m je výhodne 2 alebo 3.
Z je napríklad skupina -NH- alebo skupina -0-, ale výhodne je Z skupina -NH-.
X1 je výhodne pyridónová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatómami, ktorými sú atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom pyridónová skupina alebo heterocyklická skupina môže byť substituovaná rovnako, ako sa definuje.
Ak X1 je päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina, táto skupina obsahuje výhodne 1 alebo 2 heteroatómy, ktorými sú atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, výhodný je atóm dusíka, a môže byť substituovaná rovnako, ako sa definuje.
X1 je výhodne pyridónová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina, tienylová skupina, triazolylová skupina alebo pyridazinylová skupina, pričom tieto skupiny môžu byť substituované tak, ako sa definuje, výhodnejšia je pyridónová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina a tiazolylová skupina alebo triazolylová skupina, najmä pyridónová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina alebo triazolylová skupina, ktoré môžu byť substituované tak, ako sa definuje.
Ak R4 je skupina alkyl-X1 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, skupina alkenyl-X1 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, skupina alkinyl-X1 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka alebo skupina alkyl-Y5-alkyl-X’ obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a X1 je šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina obsahujúca atóm dusíka, uvedená skupina je výhodne pripojená k alkylovej skupine, alkenylovej skupine alebo alkinylovej skupine cez atóm uhlíka skupiny X1, pričom táto skupina obsahuje atóm dusíka v polohe para- k atómu uhlíka pripojenému k alkylovej skupine, alkenylovej skupine alebo alkinylovej skupine. Alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka môže byť, ak je to nutné, skupina -(CH2)n-.
Ak R4-Y*- je skupina X1-(CH2)n-Y1- a n je celé číslo od O do 5, Y1 je skupina -0-, skupina -NH-, skupina -S- alebo skupina -CH2- a X1 je šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina obsahujúca atóm dusíka, uvedená skupina je výhodne pripojená k skupine -(CH2)n-Y‘- cez atóm uhlíka skupiny X1, pričom táto skupina obsahuje atóm dusíka v polohe para- k atómu uhlíka pripojenému k skupine -(CH2)n-Y>-.
V inom príklade je skupina X1 pyrimidínová skupina, ktorá je substituovaná tak, ako sa definuje.
V jednom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je skupina X1 pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy, medzi ktoré patrí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom táto skupina je výhodne substituovaná až 2 substituentmi, výhodnejšie až 1 substituentom, pričom substituentmi sú skupiny definované.
V definícii X1 sú substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a kyanoskupinu, výhodnejšie medzi substituenty patrí atóm chlóru, atóm fluóru, metylová skupina a etylová skupina.
R4 je jeden z nasledovných ôsmich substituentov :
1. skupina X1, (kde X1 sa definuje);
2. skupina alkyl-X1 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, (kde X1 sa definuje);
3. skupina alkenyl-X1 obsahujúca v alkenylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, (kde X1 sa definuje);
4. skupina alkinyl-X1 obsahujúca v alkinylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, (kde X1 sa definuje);
5. skupina alkyl-Y2X* obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, (kde Y2 a X1 sa definujú);
6. skupina alkenyl-Y3X* obsahujúca v alkenylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, (kde Y3 a X1 sa definujú;
7. skupina alkinyl-Y4X' obsahujúca v alkinylovej časti 3 až atómov uhlíka, (kde Y4 a X1 sa definujú); a
8. skupina alkyl-Y5-alkyl-X‘ obsahujúca v prvej alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a v druhej alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, (kde Y5 a X1 sa definujú).
Výhodne je R4 vybraný z nasledovných ôsmich skupín:
1. skupina X1, (kde X1 sa definuje);
2. skupina alkyl-X1 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, (kde X1 sa definuje);
3. l-X'-prop-l-en-3-ylová skupina, l-Xl-but-2-en-4-ylová skupina, l-X’-but-l-en-3-ylová skupina, l-X*-pent-2-en-4-ylová skupina alebo 2-X’-pent-3-en-5-ylová skupina, (kde X1 sa definuje pod podmienkou, že ak R4 je 1-X1-prop-l-en-3-ylová skupina, skupina X1 je pripojená k alkenylovej skupine cez atóm uhlíka);
4. l-X'-prop-l-in-3-ylová skupina, l-X’-but-2-m-4-ylová skupina, l-X’-but-l-m-3-ylová skupina, l-X'-pent-2-in-4-ylová skupina alebo 2-X‘-pent-3-in-5-ylová skupina, (kde X1 sa definuje pod podmienkou, že ak R4 je 1-X1-prop-l-in-3-ylová skupina, skupina X1 je pripojená k alkenylovej skupine cez atóm uhlíka);
5. skupina alkyl-Y2X‘ obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, (kde Y2 a X1 sa definujú);
6. l-(X’Y3)-prop-l-en-3-ylová skupina, l-(X‘Y3)-but-2-en-4-ylová skupina, l-(X’Y3)-but-l-en-3-ylová skupina, 1-(X’Y3)-pent-2-en-4-ylová skupina alebo 2-(X’Y3)-pent-3-en-5-ylová skupina, (kde Y3 a X1 sa definujú);
7. l-(X'Y4)-prop-l-in-3-ylová skupina, l-(X*Y4)-but-2-in-4-ylová skupina, l-(X'Y4)-but-l-in-3-ylová skupina, 1-(X’Y4)-pent-2-in-4-ylová skupina alebo 2-(X‘Y4)-pent-3-in-5-ylová skupina, (kde Y4 a X1 sa definujú); a
8. skupina alkyl-Y5-alkyl-X' obsahujúca v prvej alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a v druhej alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, (kde Y5 a X* sa definujú).
Výhodne je R4 jedným z nasledovných ôsmich substituentov:
1. skupina X1, (kde X1 sa definuje);
2. skupina alkyl-X1 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, (kde X1 sa definuje);
3. l-X'-but-2-en-4-ylová skupina, (kde X1 sa definuje);
4. l-X'-but-2-in-4-ylová skupina, (kde X1 sa definuje);
5. skupina alkyl-Y2X' obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, (kde Y2 a X1 sa definujú);
6. l-(X*Y3)-but-2-en-4-ylová skupina, (kde Y3 a X1 sa definujú);
7. l-(X*Y4)-but-2-in-4-ylová skupina, (kde Y4 a X1 sa definujú); a
8. skupina etylY5metylX', (kde Y5 a X1 sa definujú).
Výhodne majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) všeobecný vzorec (la):
kde R1, R2, R3, m, X1, Y1 a Z sa definujú, nje celé číslo od 0 do 5 a Y6 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR36CO-, skupina CONR37-, skupina -SO2NR38-, skupina -NR39SO2- alebo skupina -NR40-, (kde R36, R37, R38, R3’ a R40 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlika a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka).
Výhodne je Y6 priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- alebo skupina -NR40-, (kde R40 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka).
Y6 je výhodne priama väzba, skupina -0-, skupina -Salebo skupina -NH-. Výhodnejšie je Y6 priama väzba.
nje výhodne celé číslo od O do 3, výhodne od 1 do 3.
Preto napríklad vo výhodnom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I) zlúčeninou všeobecného vzorca (la), kde
Y1 je skupina -0-, skupina -NH-, skupina -S- alebo skupina -CH2-;
nje celé číslo od O do 5;
X1 je fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatómami, medzi ktoré patri atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom fenylová alebo heterocyklická skupina môžu niesť až 5 substituentov, medzi ktoré patria atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR41R42 a skupina -NR43COR44, (kde R41, R42, R43 a R44, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka);
R1 je atóm vodíka, hyďroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina -NR45R46, (kde R45 a R46, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka);
R2 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlika, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina alebo nitroskupina;
mje celé číslo od 1 do 5;
R3 je hydroxyskupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina alebo nitroskupina;
Z je skupina -NH- alebo skupina -0-; a
Y6 je priama väzba;
pod podmienkou, že ak X1 je nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituentmi zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, m je celé číslo od 3 do 5 alebo Z je skupina -0-;
ajej soli.
Výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú:
4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-pyridylmetoxy)-chinazolín,
4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-tienylmetoxy)-chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(2-pyridyloxy)-etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-{2-[N-metyl-N-(4-pyridyl)]aminoetoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-1 -pyridyl)etoxy]chinazolín,
7-(4-kyanobenzyloxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
4-(4-chlĎr-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[3-(2-metylimidazol-1 -y l)propoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[(2-metyl-4-pyridyl)-metoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[3 -(2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyridyl)propoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[3-(l-metylmidazol-2-yltio)propoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[3-(4-pyridyloxy)-propoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(4-pyridyltio)-etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(3-pyridyloxy)-etoxy] chinazolín,
7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)chinazolín,
7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyaniino)chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-[(2-metyl-tiazol-4-yl)metoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[(3-tienyl)metoxy]-chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-{2-[N-metyl-N-(pyridazin-4-yl)amino]etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-{2-[N-metyl-N(6-metylpyrimidin-4-yl)amino]etoxy}chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-[2-(3,5-dimetyl-[ 1,2,4]triazol-4-yl)etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-[2-(2,4-dimetylimidazol-1 -yl)-etoxy]-6-metoxychinazolin,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-[2-(2,5-dimetylimidazol-l-yl)-etoxy]-6-metoxychinazolín,
4-(3-hydroxyanilino)-7-[2-(imidazol-1 -yl)etoxy]-6-metoxychinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(l,2,4-triazol-4-yl)etoxy]chinazolín,
4-(4-bróm-2-fluóranilino)-7-[2-([ 1,2,4]-triazol-l -yl)etoxy]-6-metoxychinazolín, a ich soli, najmä hydrochloridy.
Obzvlášť výhodné sú nasledovné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu:
4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(4-pyridylmetoxy)-chinazolín,
4-(3-hydroxy-4-metylanilíno)-6-metoxy-7-(2-pyridylmetoxy)-chinazolín,
4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(l-metylimidazol-2-ylmetoxy)chinazolín,
4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-metyltiazol-4-ylmetoxy)chinazolín,
7-(2-acetamidotiazol-4-yl)metoxy-4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(4-pyridylpropoxyjchinazolín,
4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino-6-metoxy-7-(4-pyridylpropoxy)chinazolín,
4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino-6-metoxy-7-(4-pyridylmetoxyjchinazolín,
7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(4-pyridyloxy)-etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(4-oxo-l,4-dihydro-1 -pyridyl)etoxy]chinazolín,
7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenoxy)-6-metoxychinazolín,
4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenoxy)-6-metoxy-7-[(2-metyltiazol-4-yl)metoxy]chinazolín,
4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenoxy)-7-(4-pyridylmetoxyjchinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-[2-(imidazol-l-yl)etoxy]-6-metoxychinazolín,
4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[( 1 -metylimidazol-2-yl)metoxy]chinazolín,
7-[(2-acetamidotiazol-4-yl)metoxy]-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolm,
7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxychinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[3-(4-pyridyl)propoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-íluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-[3-(4-pyridyljpropoxy] chinazolín,
4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-[2-(imidazol-l-yl)etoxy]-6-metoxychinazolín,
4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-7-[2-(imidazol-1 -yl)etoxy]-6-metoxychinazolín,
4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[2-(4-pyridyl)etoxy]chinazolín,
4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-tienylmetoxyjchinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(4-pyridyl)etoxyjchinazolín,
4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[(l-metylbenzimidazol-2-yl)metoxy]chinazolín,
7-[(2-chlór-6-metyl-4-pyridyl)metoxy]-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-[(4-pyridyl)metoxy]-chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[(4-pyridyl)metoxy]-chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(2-metylimidazol-l-yl)etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-[(4-pyridyl)-metoxy]chinazolín,
7-[(2-chlór-4-pyridyl)metoxy]-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(2-metylimidazol-2-yltio)etoxy]chinazolín,
7-(3,4-difluórbenzyloxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-[(l-metylimidazol-2-yl)metoxy]chinazolín,
4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-[(l-metylimidazol-2-yl)metoxy]chinazolín,
4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-[2-( 1,2,4-triazol-1 -yl)etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-[(3-tienyl)metoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-[2-(4-pyridyl)etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-( 1,2,4-triazol-1 -yl)-etoxy]chinazolm,
4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-[(4-pyridyl)-karboxamido]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-{2-[N-(4-pyridyl)amino]-etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilmo)-6-metoxy-7-[2-(l-metylimidazol-2-yl)etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-[(2-kyano-4-pyridyl)metoxy]-6-metoxychinazolín a ich soli, najmä hydrochloridy, z ktorých sú výhodné najmä:
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(4-pyridyloxy)-etoxy] chinazol in,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(4-oxo-l,4-dihydro-1 -pyridy ljetoxyjchinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-[2-(imidazol-l-yl)etoxy]-6-metoxychinazolín,
4-(4-chlór-2-íluóranilino)-6-metoxy-7-[3-(4-pyridyl)propoxyj-chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóramlino)-6-metoxy-7-[2-(4-pyridyl)etoxy]-chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[(4-pyridyl)metoxyj-chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(2-metylimidazol-1 -yl)etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(l-metylimidazol-2-yltio)etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(l,2,4-triazol-1 -yljetoxyjchinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-{2-[N-(4-pyridyl)amino]-etoxy}chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-( 1 -metylimidazol-2-yl)etoxy]chinazolín,
4-(4-chlór-2-fluoroanilino)-7-[(2-kyano-4-pyridyl)metoxy]-6-metoxychinazolin a ich soli, najmä hydrochloridy.
Inou dôležitou zlúčeninou jc 4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(4-pyrimidinylmetoxy)chinazolín a jeho soli, najmä hydrochlorid.
Aby nedošlo k pochybnostiam, je potrebné poznamenať, že ak sa uvádza formulácia „ako sa definuje vyššie“, takto označená skupina zahŕňa prvú a najširšiu definíciu i všetky výhodné definície tejto skupiny.
V tomto opise termín „alkylová skupina“ zahŕňa priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, ako je „propylová skupina“, sú špecifické iba pre verzie s priamym reťazcom. Podobné pravidlo platí pre ostatné všeobecné termíny. Ak sa neuvádza inak, termín „alkylová skupina“ výhodne znamená reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka.
Termín „alkoxyskupina“ znamená, ak sa neuvádza inak, skupinu „alkyl-O-“, kde „alkyl“ sa definuje vyššie.
Termín „arylová skupina“ znamená, ak sa neuvádza inak, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, ktorá môže, ak je to nutné, obsahovať jeden alebo viacero substituentov, medzi ktoré patria atóm halogénu, alkylová skupina, alkoxyskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina a kyanoskupina, (kde alkylová skupina a alkoxyskupina sa definujú).
Termín „aryloxyskupina“ znamená, ak sa neuvádza inak, skupinu „aryl-O-“, kde „aryl“ sa definuje.
Termín „sulfonyloxyskupina“ zahŕňa alkylsulfonyloxyskupinu a arylsulfonyloxyskupinu, kde „alkyl“ a „aryl“ sa definujú.
Termín „alkanoylová skupina“, zahŕňa, ak sa neuvádza inak, skupiny „alkyl-C=O“, kde „alkyl“ sa definuje, napríklad etanoylová skupina znamená skupinu CH3-C=O.
V tomto opise, ak sa neuvádza inak, termín „alkenylová skupina“ zahŕňa priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, ako je
2- butenyl, sú špecifické len pre priame verzie. Ak sa neuvádza inak, termín „alkenylová skupina“ výhodne znamená reťazec obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka, výhodne 4 až 5 atómov uhlíka.
V tomto opise, ak sa neuvádza inak, termín „alkinylová skupina“ zahŕňa priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkinylové skupiny, ako je 2-butinyl, sú špecifické len pre priame verzie. Ak sa neuvádza inak, termín „alkinylová skupina“ výhodne znamená reťazec obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka, výhodne 4 až 5 atómov uhlíka.
Vo všeobecnom vzorci (I) bude atóm vodíka prítomný v polohe 2 a 8 chinazolínovej skupiny.
Je potrebné poznamenať, že v chinazolíne všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu alebo v jeho soli sa môže vyskytovať jav tautomérie, a preto vzorce uvedené v tejto špecifikácii môžu predstavovať iba jednu z možných tautomémych foriem. Predkladaný vynález zahŕňa akékoľvek tautoméme formy, ktoré sa vyznačujú inhibičnou aktivitou na VEGF receptor tyrozínkinázy a neobmedzuje sa iba na jednu tautomému formu, ktorá sa uvádza na obrázku.
Ďalej je potrebné uviesť, že určité chinazolíny všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu existovať v solvatovanej i nesolvatovanej forme, ako je napríklad hydratovaná forma. Predkladaný vynález zahŕňa všetky takéto solvatované formy, ktoré sa vyznačujú inhibičnou aktivitou na VEGF receptor tyrozínkinázy.
Aby nedošlo k pochybnostiam, je potrebné poznamenať, že ak je Y1 napríklad skupina všeobecného vzorca -NR5CO-, je atóm dusíka nesúci skupinu R5 pripojený k chinazolínovému kruhu a karbonylová skupina je pripojená k R4. Ak Y1 je napríklad skupina všeobecného vzorca -CONR6-, karbonylová skupina je pripojená k chinazolínovému kruhu a atóm dusíka nesúci skupinu R6 je pripojený k R4. Podobné pravidlá sa vzťahujú na iné dva atómy Y1 pripájajúce skupiny, ako napríklad -NR7SOj- a SOjNR8-. Ak Yr je skupina -NR9-, atóm dusíka nesúci skupinu R9 je pripojený k chinazolínovému kruhu a k R4. Analogické pravidlo platí pre ostatné skupiny. Ďalej je potrebné poznamenať, že ak Y’ je skupina -NR9- a R9 je alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka, je alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka pripojená k atómu dusíka Y1 a analogické pravidlo platí pre ostatné skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostiam, je potrebné uviesť, že v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), kde R4 je napríklad alkyl-Y5-alkylová skupina obsahujúca v oboch alkylových častiach po 1 až 5 atómoch uhlíka, je koncová alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka pripojená k skupine Y1, podobne, ak R4 je napríklad skupina vzorca alkenyl-X1 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, je alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka viazaná k skupine Y1, a analogické pravidlo platí pre ostatné zlúčeniny. Ak R4 je l-X'-prop-l-en-3-ylová skupina, prvý atóm uhlíka je pripojený k skupine X1 a tretí atóm uhlíka je pripojený k skupine Y1, podobne ak R4 je 2-X’-pent-
3- en-5-ylová skupina, druhý atóm uhlíka je pripojený k skupine X1 a piaty atóm uhlíka je pripojený k skupine Y1, a podobné pravidlo platí aj pre ostatné skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostiam, je potrebné uviesť, že ak X1 nesie aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka pripojená k X1. Ak skupina X1 nesie alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, je aminoskupina pripojená k skupine X1, a analogické pravidlo platí pre ostatné skupiny.
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí. Soli s použitím vo farmaceutických prostriedkoch budú farmaceutický prijateľné soli, ale pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných solí sa môžu použiť aj ostatné soli. Farmaceutický prijateľnými soľami podľa predkladaného vynálezu sú soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sa definujú, a ktoré sú dostatočne bázické na tvorbu solí, s kyselinami. Medzi takéto soli kyselín patria napríklad soli anorganických kyselín, ako sú soli s halogénvodíkmi (najmä s kyselinou chlorovodíkovou alebo s kyselinou bromovodíkovou, z ktorých sú výhodnejšie soli s kyselinou chlorovodíkovou) alebo soli s kyselinou sírovou alebo s kyselinou fosforečnou, a soli s organickými kyselinami, ktoré tvoria farmaceutický prijateľné anióny, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová alebo kyselina maleínová. Ak sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) dostatočne kyslé, môžu ďalej tvoriť farmaceutický prijateľné soli s anorganickými alebo organickými bázami, za vzniku farmaceutický prijateľného katiónu. Medzi takéto soli patria napríklad soli alkalických kovov, ako je sodná alebo draselná soľ, soli kovov alkalických zemín, ako je vápenatá alebo horečnatá soľ, amóniové soli alebo napríklad soli s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris(2-hydroxyetyl)-amínom.
Zlúčenina všeobecného vzorca (1) alebo jej soľ a ďalšie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu (ktoré sa budú definovať neskôr) sa môžu pripraviť podľa akéhokoľvek postupu, ktorý je známy na prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Medzi takéto postupy patria napríklad postupy, ktoré sa opisujú v Európskej patentovej prihláške číslo 0520722, 0566226, 0602851 a 0635498. Tieto postupy poskytujú ďalšie charakteristiky podľa predkladaného vynálezu a opisujú sa nižšie. Potrebné východiskové látky možno získať pomocou postupov bežných v organickej chémii. Príprava týchto východiskových látok sa opisuje v spojení s príkladmi, ktoré nie sú pre predkladaný vynález obmedzujúce. Alternatívne možno východiskové látky získať pomocou postupov, ktoré sú analogické s opísanými postupmi a ktoré sú v organickej chémii známe. Nasledovné postupy (a) až (g) a (i) až (v) sú teda ďalšou charakteristikou podľa predkladaného vynálezu.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I)
a) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(kde R1, R2, R4 a Y1 sa definujú a L1 je odstupujúca skupina), so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
(kde Z, R3 a m sa definujú), pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli. Bežnou odstupujúcou skupinou Ľ je napríklad atóm halogénu, alkoxyskupina (výhodne alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), aryloxyskupina alebo sulfonyloxyskupina, napríklad atóm chlóru, atóm brómu, metoxyskupina, fenoxyskupina, metánsulfonyloxyskupina alebo toluén-4-sulfonylxyskupina.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti kyseliny alebo bázy. Kyselinou je napríklad bezvodá anorganická kyselina, ako je chlorovodík. Bázou je napríklad organický amín, ako je pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín, N-metylmorfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én alebo uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Alternatívne je takouto bázou hydrid alkalického kovu, napríklad hydrid sodný, alebo amid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad amid sodný alebo bis(trimetylsilyl)amid sodný. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, napríklad alkoholu, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, esteru, ako je etylacetát, halogenovaného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, trichlórmetán alebo tetrachlórmetán, éteru, ako je tetrahydroíurán alebo 1,4-dioxán, aromatického rozpúšťadla, ako je toluén alebo dipolámeho aprotického rozpúšťadla ako je N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón alebo dimetylsulfoxid. Reakcia sa väčšinou uskutočňuje pri teplote napríklad 10 až 150 °C, výhodne 20 až 80 °C.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa po tomto postupe získa vo forme voľnej bázy alebo alternatívne vo forme soli s kyselinou všeobecného vzorca H-L1, kde Ľ má rovnaký význam, ako sa uvádza. Ak je potrebné získať zo soli voľnú bázu, nechá sa soľ reagovať s bázou, ktorá sa definuje a použije sa bežný postup.
b) Ak skupina všeobecného vzorca (Hb)
(kde R3 a m sa definujú) je fenylová skupina obsahujúca jednu alebo viacero hydroxyskupin, zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej soľ sa pripraví odstránením ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(kde Y1, m, R1, R2, R3, R4 a Z sa definujú, P je skupina chrániaca fenolickú hydroxyskupinu a p1 je celé číslo od 1 do 5, ktoré sa rovná počtu chránených hydroxyskupin, a mp1 sa rovná počtu substituentov R3, ktoré nie sú chránenými hydroxyskupinami. Výber skupiny P chrániacej fenolickú hydroxyskupinu sa uskutoční spôsobom, ktorý je organickým chemikom známy, napríklad pomocou postupu, ktorý je opísaný v publikácii T. W. Green a R. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2nd Ed., Wiley (1991). Medzi skupiny chrániace fenolickú hydroxyskupinu patria étery (napríklad metyléter, metoxymetyléter, alyléter a benzyléter), silylétery (napríklad íerc-butyldifenylsilyléter a íerc-butyldimetylsilyléter, estery (napríklad acetát a benzoát) a karbonáty (napríklad metylkarbonát a benzylkarbonát). Odstránenie takýchto skupín chrániacich fenolickú hydroxyskupinu sa uskutočňuje pomocou postupov, ktoré sú známe a medzi ktoré patria postupy opísané v publikácii uvedenej alebo podobné postupy. Reakčné podmienky sú väčšinou také, aby sa hydroxylový derivát pripravil bez vedľajšej reakcie na inom mieste východiskovej látky alebo produktu. Napríklad, ak je ochrannou skupinou P acetát, premena sa uskutočňuje pomocou reakcie chinazolínového derivátu s bázou, ktorá sa definuje, obsahujúcou amoniak a ďalej obsahujúcou monoalkylované a dialkylované deriváty, výhodne v prítomnosti protického rozpúšťadla alebo prídavného rozpúšťadla, ako je voda alebo alSK 282443 Β6 kohol, napríklad etanol alebo metanol. Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti ďalšieho inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ktoré sa definuje, a pri teplote 0 až 50 °C, väčšinou pri teplote blízkej 20 °C.
c) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, kde substituent Y1 je skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -NR9- sa uskutočňuje väčšinou v prítomnosti bázy, ktorá sa definuje pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(kde m, Y1, R1, R2, R3 a Z sa definujú) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
R4 - L1 (VII), (kde R4 a Ľ sa definujú); Ľ je odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupina, ako je atóm brómu alebo metánsulfonyloxyskupina. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy (ako sa definuje pre postup (a)) a výhodne v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako sa definuje pre postup (a)), výhodne pri teplote 10 až 150 °C, väčšinou pri teplote približne 50 °C.
d) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
R4 - Y1 - H (IX), (kde Ľ, R1, R2, R3, R4, Z, m a Y1 sa definujú). Reakcia sa bežne uskutočňuje v prítomnosti bázy (ako sa definuje pre postup (a)) a výhodne v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako sa definuje pre postup (a)), výhodne pri teplote 10 až 150 °C, zvyčajne pri teplote približne 100 °C.
e) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli, kde R4 je skupina alkyl-X2 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, [kde X2 je jedna z nasledovných skupín:
1. skupina X1 (kde X1 sa definuje vyššie);
2. skupina Y7X’ (kde Y7 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO2-, skupina -NR47CO-, skupina -NR48SO2- alebo skupina -NR49- (kde R47, R48 a R49 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a X1 sa definuje vyššie), a
3. skupina Y8alkylX’ obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómov uhlíka (kde Y8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO2-, skupina -NR50CO-, skupina -NR5ISO2- alebo skupina -NR52- (kde R50, R51 a R52 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a X1 sa definuje vyššie];
sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (X)
(kde L1, Y1, R1, R2, R3, Z a m sa definujú a R53 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka), so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)
X2-H (XI), (kde X2 sa definuje), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I). Reakcia sa bežne uskutočňuje v prítomnosti bázy (ako sa definuje pre postup (a)) a výhodne v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako sa definuje pre postup (a)) a pri teplote 0 až 150 °C, väčšinou pri teplote približne 50 °C.
f) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, kde substituent R1 je skupina -NR^R11 (kde jedna alebo obe skupiny R10 a R11 sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka), sa uskutočňuje pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent R1 je aminoskupina, a alkylačného činidla, výhodne v prítomnosti bázy, ktorá sa definuje. Alkylačnými činidlami sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, ktoré nesú odstupujúcu skupinu, ktorá sa definuje, ako sú alkylhalogenidy obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, napríklad alkylchloridy obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, alkylbromidy obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkyljodidy obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako sa definujú pre postup (a)) a pri teplote 10 až 100 °C, väčšinou pri teplote miestnosti.
g) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, kde jeden alebo viacero substituentov R1, R2 a R3 sú aminoskupiny, sa môže uskutočniť pomocou redukcie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty v zodpovedajúcich polohách chinazolínového kruhu a/alebo fenylového kruhu sú nitroskupiny, redukcia sa zvyčajne uskutočňuje pomocou postupu, ktorý sa opisuje v postupe (i) nižšie. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, kde substituenty v zodpovedajúcich polohách chinazolínového a/alebo fenylového kruhu sú nitroskupiny, sa môže uskutočniť pomocou postupu opísaného v postupoch (a) až (e) a pomocou postupu opísaného v postupoch (i) až (v), pričom sa použije chinazolínová zlúčenina vybraná zo skupiny zlúčenín všeobecných vzorcov (I) až (XXVII), v ktorých substituenty v zodpovedajúcich polohách chinazolínového a/alebo fenylového kruhu sú nitroskupiny.
Príprava medziproduktov
i) Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a ich soli tvoria ďalšiu časť predkladaného vynálezu. Tieto zlúčeniny, v ktorých L1 je atóm halogénu, sa môžu pripraviť napríklad pomocou halogenácie zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)
(kde R1, R2, R4 a Y1 sa definujú).
Medzi obvyklé halogenačné činidlá patria halogenidy anorganických kyselín, napríklad tionylchlorid, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný a chlorid fosforečný. Halogenačná reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako sú halogenované rozpúšťadlá, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán alebo tetrachlórmetán, alebo aromatické uhľovodíky, napríklad benzén alebo toluén. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 10 až 150 °C, výhodne pri teplote 40 až 150 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) a ich soli, ktoré tvoria ďalšiu časť predkladaného vynálezu, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)
(kde R1, R2 a L1 sa definujú vyššie) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX), ktorá sa definuje. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti bázy (ako sa uvádza pre postup (a)) a výhodne v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako sa uvádza pre postup (a)), výhodne pri teplote napríklad 10 až 150 °C, väčšinou pri teplote približne 100 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) a ich soli možno pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)
R2 O
(kde R1, R2, R4 a Y1 sa definujú a A1 je hydroxyskupina, alkoxyskupina (výhodne alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka) alebo aminoskupina), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XII) alebo jej soli. Cyklizácia sa môže uskutočniť pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), kde A1 je hydroxyskupina alebo alkoxyskupina, s formamidom alebo jeho ekvivalentom, ako je [3-(dimetylamino)-2-azaprop-2-enylidén]dimetylamónium chlorid, pričom vzniká cyklická zlúčenina všeobecného vzorca (XII) alebo jej soľ. Cyklizácia sa väčšinou uskutočňuje v prítomnosti formamidu ako rozpúšťadla alebo v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako je 1,4-dioxán. Cyklizácia sa zvyčajne uskutočňuje pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote 80 až 200 “C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) možno pripraviť aj pomocou cyklizácie zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), kde A1 je aminoskupina, s kyselinou mravčou alebo jej ekvivalentom, pričom vzniká cyklická zlúčenina všeobecného vzorca (XII) alebo jej soľ. Ekvivalentmi kyseliny mravčej, ktoré sú pri cyklizácii účinné, sú trialkoxymetány obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad trietoxymetán a trimetoxymetán. Cyklizácia sa väčšinou uskutočňuje v prítomnosti katalytického množstva bezvodej kyseliny, ako je kyselina sulfónová, napríklad kyselina p-toluénsulfónová, a v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla ako sú halogenované rozpúšťadlá, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán alebo tetrachlórmetán, étery, napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán alebo aromatické uhľovodíky, napríklad toluén. Cyklizácia sa uskutočňuje pri teplote 10 až 100 °C, výhodne pri teplote 20 až 50 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) a ich soli, ktoré tvoria ďalšiu časť predkladaného vynálezu, možno pripraviť napríklad redukciou nitroskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (XV)
O (kde R1, R2, R4, Y1 a A1 sa definujú), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XIV), ktorý sa uvádza. Redukcia nitroskupiny sa uskutočňuje pomocou postupov, ktoré sú túto transformáciu známe. Redukcia sa môže uskutočniť napríklad pomocou hydrogenácie roztoku nitrozlúčeniny v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ktoré sa definujú, v prítomnosti kovového katalyzátora, ako je paládium alebo platina. Ďalšími redukčnými činidlami sú napríklad aktivované kovy, ako je aktivované železo (pripra vené napríklad premytím železného prášku zriedeným roztokom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej). Redukcia sa teda môže uskutočniť napríklad pomocou zohrievania zmesi nitrozlúčeniny a aktivovaného kovu v prítomnosti rozpúšťadla alebo riedidla, ako je zmes vody a alkoholu, napríklad metanolu alebo etanolu, na teplotu 50 až 150 °C, väčšinou na teplotu približne 70 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) a ich soli, ktoré tvoria ďalšiu časť predkladaného vynálezu, sa môžu pripraviť napríklad pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI)
o (kde R1, R2, L1 a A1 sa definujú) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX), ktorá sa definuje, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XV). Reakcia zlúčenín všeobecných vzorcov (XVI) a (IX) sa väčšinou uskutočňuje použitím podmienok, ktoré sa opisujú pre postup (d).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) a ich soli možno pripraviť napríklad aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII)
O (kde R1, R2, Y1 a A1 sa definujú, pod podmienkou, že Y* nie je skupina -CH2-) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), ktorá sa definuje, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XV), ktorá sa definuje. Reakcia zlúčenín všeobecných vzorcov (XVII) a (VII) sa uskutočňuje použitím podmienok, ktoré sa opisujú pre postup (c).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a ich soli možno pripraviť aj pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII)
R2 L2
(kde R1, R2 a Y1 sa definujú, pod podmienkou, že Y1 nie je skupina -CH2-, a L2 je odstupujúca skupina) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), ktorá sa definuje, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde L1 je L2.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII) sa väčšinou použije, ak L2 je fenoxyskupina, ktorá môže niesť až 5 substituentov, výhodne až 2 substituenty, ktorými sú atóm halogénu, nitroskupina a kyanoskupina. Reakcia sa uskutočňuje použitím podmienok, ktoré sa opisujú pre postup (c).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) a ich soli, ktoré sa definujú, možno pripraviť pomocou odstránenia ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX)
R2 L2
(kde R1, R2, P, Y1 a L2 sa definujú, s podmienkou, že Y1 nie je skupina -CH2-). Odstránenie ochrannej skupiny sa môže uskutočniť pomocou postupov, ktoré sa opisujú v literatúre, napríklad, ak P je benzylová skupina, odstránenie tejto sku10 piny sa uskutoční pomocou hydrogenolýzy alebo reakciou s kyselinou triíluóroctovou.
Ak je to potrebné, jedna zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa môže previesť na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (III), ktorá obsahuje inú skupinu L1. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorej je Ľ iné než atóm halogénu, napríklad prípadne substituovaná fenylová skupina, sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (III), v ktorej L* je atóm halogénu pomocou hydrolýzy zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (kde Ľ je iné než atóm halogénu), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XII), ktorá sa definuje, ďalej pomocou zavedenia atómu halogénu do zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), ako sa definuje, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorej L1 je atóm halogénu.
ii) Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a ich soli tvoria ďalšiu časť predkladaného vynálezu a môžu sa pripraviť pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (III), ktorá sa definuje, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XX)
ZH (XX), (kde R3, m, p1 a Z sa definujú). Reakciu možno uskutočniť napríklad podľa postupu (a) opísaného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a ich soli možno pripraviť aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI)
(XXI) , (kde R1, R2, L1, Z, R3, m, p1 a P sa definujú) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX), ktorá sa definuje. Reakciu možno uskutočniť napríklad pomocou postupu (d) opísaného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a ich soli možno pripraviť aj pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII)
(XXII) , (kde R1, R2, R3, Z, P, p1 a M sa definujú, pod podmienkou, že Y1 nie je skupina -CH2-) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), ktorá sa definuje. Reakciu možno uskutočniť napríklad pomocou postupu (c) opísaného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) a ich soli sa môžu pripraviť napríklad pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII)
(kde R1, R2 a Ľ sa definujú a L1 v polohách 4- a 7- môže byť rovnaké alebo rôzne) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XX), ktorá sa definuje. Reakciu možno uskutočniť napríklad pomocou postupu (a) opísaného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) a ich soli sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecných vzorcov (XIX) a (XX), ktoré sa definujú použitím podmienok uvedených pre postup (a), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV)
(kde R1, R2, R3, P, Z, Y1, p a m sa definujú, pod podmienkou, že Y1 nie je skupina -CH2-) a následným odstránením ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV) napríklad tak, ako sa opisuje v postupe (i).
iii) Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a ich soli, ktoré sa definujú, sa môžu pripraviť pomocou odstránenia ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV)
(kde R1, R2, R3, P, Z, Y1 a m sa definujú), napríklad tak, ako sa opisuje v postupe (i).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV) a ich soli sa môžu pripraviť pomocou reakcie zlúčenín všeobecného vzorca (XIX) a (IV), ktoré sa definujú použitím podmienok, ktoré sa uvádzajú pre postup (a), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XXV) alebo jej soľ.
iv) Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) a ich soli, ktoré sa definujú, sa môžu pripraviť pomocou reakcie zlúčenín všeobecného vzorca (XXIII) a (IV), ktoré sa definujú. Reakcia sa môže uskutočniť tak, ako sa uvádza pre postup (a).
v) Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) a ich soli, ktoré sa definujú, sa môžu pripraviť napríklad pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), ktorá sa definuje, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXVI)
Ľ - R53 - Ľ (XXVI), (kde Ľ a R33 sa definujú), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (X). Reakcia sa môže uskutočniť použitím podmienok opísaných pre postup (c).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) a ich soli sa môžu pripraviť napríklad aj pomocou odstránenia ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII)
(kde L1, R53, Y1, R1, R2, R3, P, m a p1 sa definujú) použitím podmienok opísaných pre postup (b).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII) a ich soli sa môžu pripraviť napríklad pomocou reakcie zlúčenín všeobecných vzorcov (XXII) a (XXVI), ktoré sa definujú, použitím podmienok opísaných pre postup (c).
Ak sa požadujú farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I), môžu sa získať napríklad reakciou uvedenej zlúčeniny napríklad s kyselinou pomocou zvyčajného postupu.
Mnoho medziproduktov definovaných v súlade s predkladaným vynálezom je nových, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (III), (V), (XII), (XIV) a (XV) a tieto zlúčeniny sú preto ďalšou súčasťou predkladaného vynálezu.
Medziprodukty všeobecného vzorca (VII), (X), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXV) a (XXVII) sú tiež súčasťou predkladaného vynálezu.
Identifikácia zlúčenín, ktoré účinne inhibujú aktivitu tyrozínkinázy spojenú s VEGF receptormi, ako je Fit a/alebo
KDR, a ktoré inhibujú angiogenézu a/alebo zvýšenú priepustnosť ciev, je žiaduca a je predmetom predkladaného
SK 282443 Β6 vynálezu. Tieto vlastnosti sa môžu testovať napríklad použitím postupov opísaných nižšie.
a) In vitro test inhibície receptora tyrozínkinázy
Táto skúška stanoví schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať aktivitu tyrozínkinázy. DNA kódujúca VEGF alebo receptor epidermálneho rastového faktora (EGF) cytoplazmatických domén sa môžu získať totálnou syntézou génu (Edwards M., Intemational Biotechnology Lab. 5(3), 19 až 25 (1987)) alebo klonovaním. Potom sa môžu kultivovať vo vhodnom kultivačnom prostredí, pričom sa získa polypeptid s aktivitou tyrozínkinázy. Napríklad VEGF a EGF receptory cytoplazmatických domén, ktoré sa získali pomocou kultivácie rekombinantného proteínu v bunkách hmyzu, vykázali skutočnú aktivitu tyrozínkinázy. V prípade VEGF receptora Fit (číslo v génovej banke X51602), 1,7 kb fragment DNA kódujúci väčšinu cytoplazmatických domén začínajúcich metionínom 783 a obsahujúcich koncový kód opísaný Shibuyom (Shibuya a kol., Oncogene 5, 519 - 524 (1990)) sa izoluje z cDNA a klonuje sa na bacilovírusový prenosový vektor, napríklad pAcYMl (pozri publikáciu L. A. King a R. D. Possee, „The Baculovirus Expression Systém. A Laboratory Guide“, Chapman & Halí (1992)) alebo pAc360 alebo pBlueBacHis (dostupný od Invitrogen Corporation). Takto vybudovaný rekombinant sa prevedie na bunky jedinca (napríklad Spodoptera frugiperda 21 (SF21)) s vírusovou DNA (napríklad Pharmingen BacutoGold) a pripraví sa rekombinant bacilovírusu. (Podrobnosti metód na prípravu rekombinantu molekúl DNA a príprava a použitie rekombinantu bacilovírusu sa uvádza napríklad v publikáciách Sambrook a kol., „Molecular Cloning. A Laboratory Manuaľ, 2d Ed., Cold Spring Harbour Laboratory Press (1989) a O'Reilly a kol., „Baculovirus Expression Vectors. A Laboratory Manual“, W. H. Freeman a kol. (1992). Pre ďalšie tyrozínkinázy s použitím pri testoch sa môžu cytoplazmatické fragmenty pochádzajúce od metionínu 806 (KDR, číslo v génovej banke L04947) a metionínu 668 (EGF receptor, číslo v génovej banke X°0588) klonovať a kultivovať podobným spôsobom.
Na určenie aktivity cFlt tyrozínkinázy sa bunky Sf21 infikujú cFtl rekombinantom vírusu pri multiplicite infikácie 3 a zoberú sa po 48 hodinách. Zobrané bunky sa premyjú ľadovo studeným roztokom soľanky, ktorý je pufrovaný fosforečnanom (PBS) (10 mM fosforečnanu sodného pH 7,4, 138 mM chloridu sodného, 2,7 mM chloridu draselného), resuspendujú sa v ľadovo studenom HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM chloridu sodného, 10 % obj./obj. glycerol, 1 % obj./obj. Triton X’00, 1,5 mM chloridu horečnatého, 1 mM etylénglykol-bis-(p-aminoetyléter)-N,N,N',N'-tetraoctová kyselina (EGTA), lmM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid); PMSF sa pridá tesne pred použitím z čerstvo pripraveného 100 mM roztoku v metanole), pričom sa použije 1 ml HNTG/PMSF na 10 miliónov buniek. Suspenzia sa odstreďuje počas 10 minút pri 13 000 otáčkach za minútu pri teplote 4 °C, supematant (zásoba enzýmov) sa vyberie a skladuje sa v alikvotných dieloch pri teplote -70 °C. Každá nová dávka zásobného enzýmu sa titruje pri skúške zriedeným riedidlom enzýmu (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM vanadičnanu sodného, 0,1 % obj./obj. Triton X100, 0,2 mM ditiotreitolu). Pri typickej dávke sa zásobný enzým riedi v pomere 1 : 2 000 a na každú skúšku sa použije 50 μΐ zriedeného enzýmu.
Zásobný roztok substrátového roztoku sa pripraví z náhodného kopolyméru obsahujúceho tyrozin, napríklad Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), skladovaného ako 1 mg/ml roztoku v PBS pri teplote -20 °C a zriedeného v pomere 1 : 500 PBS na pokrytie dosky.
Jeden deň pred testom sa do všetkých jamiek testovacej dosky nanesie 100 μί zriedeného substrátového roztoku (Nunc Maxisorp, 96 jamiek), táto doska sa utesní a cez noc sa skladuje pri teplote 4 °C.
V deň testu sa substrátový roztok vyleje a testovacia doska sa premyje jedenkrát PBST (PBS obsahujúci 0,05 % objemových Tween 20) a jedenkrát 50 mM roztokom Hepes, pH 7,4.
Testované zlúčeniny sa zriedia 10 % dimetylsulfoxidom (DMSO) a 25 μί zriedenej zlúčeniny sa prevedie do jamiek premytých testovacích dosiek. Kontrolné jamky obsahujú miesto zlúčeniny 10 % dimetylsulfoxid. Do všetkých jamiek okrem kontrolnej, ktorá obsahuje MnCl2 bez ATP, sa pridá 25 μί 40 mM roztoku chloridu manganatého obsahujúceho 8 pmol adenozín-5'-trifosfátu (ATP). Reakcia sa začne pridaním 50 μί čerstvo zriedeného enzýmu do každej jamky a dosky sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 20 minút. Tekutina sa potom vyleje a jamky sa premyjú dvakrát PBST. Do každej jamky sa pridá 100 μί myšej IgG anti-fosfotyrozínovej protilátky (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05-321) zriedenej v pomere l : 6 000 pomocou PBST obsahujúceho 0,5 % hmotnosť/obj. hovädzieho albumínového séra (B SA) a dosky sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa roztok vyleje a jamky sa premyjú dvakrát PBST. Potom sa pridá 100 μί chrenovou peroxidázou (HRP) spojenej ovčej anti-myšej Ig protilátky (Amersham, produkt NXA 931) zriedenej v pomere 1 : 500 pomocou PBST obsahujúceho 0,5 % hmotnosť/obj. BSA a dosky sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa roztok vyleje a jamky sa premyjú dvakrát PBST. Potom sa do každej jamky pridá 100 μί kyseliny 2,2'-azino-bis(3-etylbenzotiazolín-6-sulfónovej (ABTS) čerstvo pripravenej z jednej 50 mg ABTS tablety (Boehringer, produkt 1204 521) v 50 ml čerstvo pripraveného 50 mM fosfát-citrátového pufra, pH 5,0 s prídavkom 0,03 % perborátu sodného (pripraveného z jednej kapsuly fosfát-citrátového pufra a z jednej kapsuly perborátu sodného 30 (PCSB) (Sigma P 4922) na 100 ml destilovanej vody). Dosky sa potom inkubujú pri teplote miestnosti počas 20 - 60 minút až kým optická hustota kontrolnej jamky meraná pri vlnovej dĺžke 405 nm nedosiahne hodnotu približne 1,0. Hodnoty vzoriek „blank“ (bez ATP) a „total“ (bez zlúčeniny) sa použijú na stanovenie zrieďovacieho pomeru, pri ktorom testovaná zlúčenina indukuje 50 % inhibíciu aktivity enzýmu.
b) In vitro HUVEC proliferačný test
Tento test stanoví schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať rastovým faktorom stimulovanú proliferáciu ľudských endotelových žilových buniek pupočnej šnúry (HUVEC).
HUVEC bunky sa izolujú v MCDB131 (Gibco BRIL) s prídavkom 7,5 % objemových plodového teľacieho séra (FCS) a nanesú sa (v rade 2 až 8) v MCDB131 s prídavkom 2 % objemových FCS, 3 pg/ml heparínu a 1 pg/ml hydrokortizónu pri koncentrácii 1 000 buniek/jamku na 96 jamkovú dosku. Po minimálne 4 hodinách sa pridá vhodný rastový faktor (t. j. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml alebo b-FGF 0,3 ng/ml) a testovaná zlúčenina. Kultúry sa potom inkubujú pri teplote 37 °C počas 4 dní v atmosfére s obsahom 7,5 % oxidu uhličitého. Štvrtý deň sa kultúry očkujú 1 pCi/jamku tríciom značeným tymidinom (Amersham, produkt TRA 61) a inkubujú sa počas 4 hodín. Bunky sa spracujú pomocou prístroja Tomtek a potom sa testujú na inkorporáciu trícia pomocou Beta-counteru. Inkorporácia rádioaktivity do buniek vyjadrená ako cpm sa použije na
SK 282443 Β6 vyhodnotenie inhibície rastovým faktorom stimulovanej proliferácie vyvolanej zlúčeninou.
c) In vivo test edému potkanej maternice
Tento test stanoví schopnosť zlúčenín znížiť akútne zväčšenie hmotnosti maternice u potkanov, ktoré nastáva počas prvých 4 až 6 hodín po estrogénovej stimulácii. Toto prvotné zvýšenie hmotnosti maternice sa už dlho považuje za dôsledok edému spôsobeného zvýšenou priestupnosťou maternicových ciev a nedávno Cullinan-Bove a Koos dokázali úzky časový vzťah k zvýšenej expresii VEGF mR -NA v maternici (Cullinan-Bove a Koos, Endocrinology 133, 829 - 837 (1993). My sme zistili, že preventívne podanie neutralizujúcej monoklonálnej protilátky VEGF potkanom značne znižuje akútne zvýšenie hmotnosti maternice, čo potvrdzuje, že zvýšenie hmotnosti je zásadne ovplyvnené VEGF.
Skupinám 20 až 22 dní starých potkanov sa podal v jednej podkožnej dávke estradiol-benzoát (2,5 pg/potkan) v rozpúšťadle alebo čisté rozpúšťadlo, ktoré slúžilo ako nestimulovaný kontrolný pokus. Pred podaním estradiol-benzoátu sa v rôznych časových intervaloch podali orálne testované zlúčeniny. Päť hodín po podaní estradiol-benzoátu sa potkany humánne usmrtili. Ich maternice sa vyoperovali, vysušili a zvážili. Pomocou Študentovho testu T sa porovnalo zvýšenie hmotnosti v skupine, ktorej sa podala testovaná zlúčenina a estradiol-benzoát a v skupine, ktorej sa podal iba estradiol-benzoát. Inhibícia účinku estradiol-benzoátu sa pozorovala pri p < 0,05.
V súlade s ďalším aspektom predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá sa definuje, v spojení s farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom.
Prostriedky môžu byť vo forme vhodnej na orálne podávanie, napríklad vo forme tabliet alebo toboliek, na parenterálne podávanie (vrátane vnútrožilového, podkožného, medzisvalového, cievneho alebo infuzneho) vo forme sterilného roztoku, suspenzie alebo emulzie, na miestne podávanie vo forme masti alebo krému alebo na rektálne podávanie vo forme čapikov. Uvedené prostriedky sa pripravia bežným spôsobom, pričom sa použijú zvyčajné excipienty.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa zvyčajne upravujú do jednotlivých dávkových foriem. Zlúčenina sa bude podávať teplokrvným živočíchom v dávkach 5 až 5000 mg na štvorcový meter povrchu tela živočícha, t. j. asi 0,1 až 100 mg/kg. Jednotlivou dávkou je napríklad 1 až 100 mg/kg, výhodne 1 až 50 mg/kg a toto množstvo normálne predstavuje terapeuticky účinné množstvo. Jednotlivá dávková forma, ako je tableta alebo tobolka, bude zvyčajne obsahovať 1 až 250 mg aktívnej zložky.
V súlade s ďalším aspektom predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá sa definuje, s použitím pri liečbe ľudí a zvierat.
Teraz sme zistili, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú aktivitu VEGF receptora tyrozínkinázy a preto sú zaujímavé ich antiangiogenické účinky a/alebo ich schopnosť spôsobiť zníženie priepustnosti ciev.
Ďalší aspekt podľa predkladaného vynálezu teda poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liekov s antiangiogenickými účinkami a/alebo s účinkami na zníženie priepustnosti ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
V súlade s ďalším aspektom predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby s antiangiogenickými účinkami a/alebo s ú činkami na zníženie priepustnosti ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek, ak takúto liečbu potrebujú. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorá sa definuje, uvedeným živočíchom.
Ako sa uvádza, veľkosť dávky potrebná na liečbu alebo profylaxiu prípadných ochorení bude nutne závisieť od pacienta, spôsobu podávania a druhu liečeného ochorenia. Denná dávka sa výhodne pohybuje v rozsahu 1 až 50 mg/kg. Denná dávka sa bude meniť v závislosti od pacienta, konkrétneho spôsobu podávania a druhu liečeného ochorenia. Optimálnu dávku preto určí lekár, ktorý lieči konkrétneho pacienta.
Antiangiogenická a/alebo priepustnosť ciev znižujúca liečba definovaná sa môže použiť ako samostatná terapia alebo môže okrem zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahŕňať jednu alebo viacero ďalších látok a/alebo spôsobov liečby. Táto súčasná liečba sa môže dosiahnuť pomocou súbežného, súsledného alebo oddeleného podávania jednotlivých zložiek liečby. Pre oblasť liečebnej onkológie je pri liečení každého pacienta s nádorom bežné použitie kombinácie rôznych foriem liečby. V onkológii môžu byť inými zložkami takejto súbežnej liečby okrem antiangiogenickej liečby a/alebo liečby znižujúcej priepustnosť ciev, nasledovné terapie: chirurgický zásah, rádioterapia alebo chemoterapia. Pri chemoterapii sa môžu použiť tri hlavné skupiny liečebných činidiel:
i) iné antiangiogenické činidlo, ktoré pôsobí iným mechanizmom než látky definované v predkladanom vynáleze (napríklad linomid, inhibítory funkcie integrinu ανβ3, angiostatín, razoxín, talidomid);
ii) cytostatické činidlá, ako sú antiestrogény (napríklad tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen), progesteróny (napríklad megestrolacetát), inhibítory aromatázy (napríklad anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogesteróny, antiandrogény (napríklad flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), LHRH agonisty a antagonisty (napríklad goserelinacetát, luprolid), inhibítory testosterón-5a-dihydroreduktázy (napríklad finasterid, antiinvázne činidlá (napríklad inhibítory metaloproteináz ako marimastat a inhibítory funkcie receptora urokináz plazminogén aktivátora) a inhibítory funkcie rastového faktora (rastový faktor zahŕňa napríklad EGF, FGF, rastový faktor odvodený od plateletu a hepatocytový rastový faktor, ako sú inhibítory zahŕňajúce protilátky rastového faktora, receptory protilátok rastového faktora, inhibítory tyrozínkinázy a inhibítory serín/treonínkinázy); a iii) antiproliferatívne/antineoplastické liečivá a ich kombinácie, ktoré sa používajú v liečebnej onkológii, ako sú antimetabolity (napríklad antifoláty ako metotrexát, fluórpyrimidíny ako 5-fluóruracil, purín a analógy adenozínu, cytozín arabinozid); protinádorové antibiotiká (napríklad antracykliny, ako doxorubicín, daunomycín, epirubicín a idarubicín, mitomycín-C, dactinomycín, mitramycín); deriváty platiny (napríklad cisplatin, carboplatin); alkylačné činidlá (napríklad nitrogén mustard, melfalan, chlorambucil, busulfen, cyklofosfamid, ifofsfamid, nitrózomočovina, thiotepa); antimitotické činidlá (napríklad vinea alkaloidy ako vincristín a taxoidy ako taxol, taxoter); inhibítory topoizomeráz (napríklad epipodofyllotoxiny ako etoposid a teniposid, amsacrín, topotecan).
Ako sa uvádza, zlúčeniny definované podľa predkladaného vynálezu majú zaujímavé antiangiogenické účinky a/alebo účinky znižujúce priepustnosť ciev. Očakáva sa, že tieto zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú využiteľné pri liečbe mnohých ochorení vrátane rakoviny, diabetes, psoriázy, reumatoidnej artritídy, Kaposiho sarkómu, he13
SK 282443 Β6 mangiómu, akútnej a chronickej nefropatie, aterómu, arteriálnej restenózy, autoimúnnych ochorení, akútnych zápalov a očných ochorení spojených s bujnením sietnicových ciev. Od zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa očakáva najmä to, že výhodne spomalia rast primárnych a opakovaných nádorov, napríklad hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc a kože. Výhodnejšie sa od týchto zlúčenín očakáva, že budú inhibovať rast primárnych a opakovaných nádorov, ktoré sú spojené s VEGF, najmä nádorov, ktoré významne závisia od VEGF z hľadiska ich rastu a rozšírenia vrátane napríklad určitých nádorov hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc a kože.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli sú využiteľné aj ako farmakologické nástroje pri vývoji a štandardizácii testovacích systémov na vyhodnotenie účinkov inhibítorov aktivity VEGF receptorov tyrozínkinázy na laboratórnych zvieratách, ako sú mačky, psy, králiky, opice, potkany a myši pri vývoji nových liekov.
Je potrebné poznamenať, že termín „éter“ použitý kdekoľvek v predkladanom vynáleze, označuje dietyléter.
Vynález sa v ďalšej časti ilustruje príkladmi, ktoré však nie sú jeho obmedzením.
Vysvetlivky (ak sa neuvádza inak):
i) odparovanie sa uskutočňovalo na rotačnej vákuovej odparke a spracovanie zmesi sa uskutočňovalo po odstránení zvyšných tuhých podielov, ako je sušidlo;
ii) operácie sa uskutočňovali pri teplote miestnosti, čo je teplota 18 až 25 °C, a v atmosfére inertného plynu, ako je argón;
iii) kolónová flash-chromatografia a strednotlaká kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňovali na silikagéli Merck (art. 9395) alebo na reverznej fáze Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany;
iv) výťažky sa uvádzajú iba na ilustráciu a nepredstavujú maximálne dosiahnuteľné hodnoty;
v) teploty topenia nie sú korigované a stanovili sa na automate Mettler SP 62, na prístroji s olejovým kúpeľom alebo na Kofilerovom bloku;
vi) štruktúra konečných produktov všeobecného vzorca (I) sa potvrdila jadrovou magnetickou rezonanciou (NMR) a hmotnostným spektrom; posuny vo vodíkovom NMR spektre sa uvádzajú v stupňoch δ a multiplicita signálov je nasledovná: s-singlet, d-dublet, t-triplet, m-multiplet, br.široký; q-kvartet.
vii) intermediáty sa vo všeobecnosti necharakterizovali úplne a ich čistota sa odhadla na základe chromatografie na tenkej vrstve (TLC), kvapalinovej chromatografie s vysokým rozlíšením (HPLC), infračervenej (IR) alebo NMR analýzy;
viii) zoznam použitých skratiek:
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
NMP l-metyl-2-pyrolidón
THF tetrahydrofiirán
TFA kyseliny trifluóroctová
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[(4-pyridyl)metoxy]chinazolínu (93 mg, 0,2 mmol) v zmesi metanolu (6 ml) a dichlórmetánu (3 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 2 M vodný roztok hydroxidu sodného (0,3 ml, 0,6 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 minút a rozpúšťadlá sa odparia. K zvyšku sa pridá voda a roztok sa okyslí 0,1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 6. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-](4-pyridyl)metoxy]chinazolínu (67 mg, 87 % hmotnostných).
Teplota topenia: 249 - 252 °C; 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,13 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,40 (s, 2H); 7,05 (br. s, 2 H); 7,24 (s, IH); 7,34 (s, IH);
7,51 (d, 2H); 7,92 (s, IH); 8,44 (s, IH); 8,63 (d, 2H); 9,34 (s, IH); 9,47 (br. s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 399 [M - H]’; Elementárna analýza: nájdené C: 61,4% H: 5,3 % N: 12,8% pre C22H2oN403.l,8 H2O.0,2 HC1 vypočítané C: 61,7 % H: 5,6 % N: 13,1 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes 2-amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzamidu (10 g, 0,04 mol) (J. Med. Chem. 20, 146 - 149 (1977)) a Goldovho činidla (7,4 g, 0,05 mol) v dioxáne (100 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 24 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridá octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a zmes sa zohrieva počas ďalších 3 hodín. Zmes sa odparí a k zvyšku sa pridá voda. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší (MgSO4). Rekryštalizácia z kyseliny octovej poskytne 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (9,7 g, 94 %).
Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,82 g, 0,01 mol), tionylchloridu (40 ml) a dimetylformamidu (0,28 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Zmes sa potom odparí, zvyšok sa rozpustí v toluéne a odparí sa do sucha, čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (3,45 g).
Zmes hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (2,18 g, 6,47 mmol), 3-acetoxy-4-metylanilínu (1,32 g, 8 mmol) a izopropanolu (50 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, zrazenina sa odfiltruje, premyje izopropanolom a éterom. Získa sa hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-benzyloxy-6-metoxychinazolínu(2,69 g, 89%).
Zmes hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-benzyloxy-6-metoxychinazolínu (2,68 g, 5,75 mmol), 10 % paládia na uhlí (0,27 g) v zmesi metanolu (50 ml), dimetylformamidu (12 ml) a trichlórmetánu (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti v atmosfére vodíka (1,5 x 105 Pa) počas 30 minút. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje éterom, prefiltruje, odparí a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (2,1 g, 100%).
K roztoku hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (375 mg, 1 mmol) v dimetylformamide (16 ml) sa pri teplote miestnosti pridá uhličitan draselný (415 mg, 3 mmol) a hydrobromid 4-brómmetylpyridínu (278 mg, 1,1 mmol) (J. Org. Chem. 23, 575 (1958)). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 2 hodín. Potom sa zmes odparí a zvyšok sa vytrepe medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5), čím sa získa 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[(4-pyridyl)metoxy]chinazolín (93 mg, 22 % hmotnostných). Teplota topenia: 201 - 202 °C;
SK 282443 Β6 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,12 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,40 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,47 (s, 1H); 8,63 (d, 2H); 9,53 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 453 [M - Na]’, 431 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 65,4% H: 5,5% N: 12,7% pre C24H22N4O4.0,6 H2O vypočítané C: 65,3 % H: 5,3 % N: 12,7 %
3- Acetoxy-4-metylanilín použitý ako východisková látka sa pripraví nasledovne:
K zmesi 2-metyl-5-nitrofenolu (2,5 g, 16,3 mmol) a 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného (24,5 ml) sa pri teplote miestnosti pridá acetanhydrid (1,9 ml, 20,3 mmol). Zmes sa mieša počas 40 minút, potom sa tuhá látka odfiltruje a filtrát sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia (MgSO4) a odparia, čím sa získa 2-acetoxy-4-nitrotoluén (3,1 g, 100 % hmotnostných). Zmes tejto látky (3,1 g, 15,9 mmol) a 10 % paládia na uhlí (0,12 g) v etylacetáte (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti v atmosfére vodíka počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí, čím sa získa 3-acetoxy-4-metylanilín (2,45 g, 94 % hmotnostných).
Príklad 2
Rovnakým postupom, ako sa opisuje pre východiskovú látku v príklade 1, sa nechá reagovať hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (750 mg) s hydrobromidom 3-(brómmetyl)pyridínu (378 mg) (Can. J. Chem. 56, 3068 (1978)), čím sa získa 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[(3-pyridyl)metoxyjchinazolín (293 mg, 34 % hmotnostných). Teplota topenia: 113 -115 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-dj: 2,09 (s, 3H); 2,30 (s, 3H);
3,94 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,43 -
- 7,46 (m, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,59 - 7,63 (m, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,89 - 7,92 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,57 (dd, 1H); 8,71 (d, 1H); 9,48 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 453 [M + Na]+, 431 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 64,4 % H: 5,7% N: 11,7% pre C24H22N4O4.0,85 H2O vypočítané C: 64,7 % H: 5,4 % N: 12,6 %
Príklad 3
Zlúčenina pripravená v príklade 2 sa ďalej podrobí bázickému štiepeniu ochrannej acetoxyskupiny, pričom sa použije analogický postup ako v príklade 1, čím sa získa 4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[(3-pyridyl)metoxyjchinazolín (215 mg, 83 % hmotnostných). Teplota topenia: 258 - 259 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-dĎ): 2,12 (s, 3H); 3,94 (s, 3H);
5,34 (s, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,46 -
- 7,49 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,93 - 7,95 (m, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,60 (dd, 1H); 8,74 (d, 1H); 9,33 (s, 1H);9,35 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 411 [M + Na]+, 389 [M + H]+; Elementárna analýza nájdené C: 59,2 % H: 5,5 % N: 12,6%
C22H20N4O3.3 H20.0,07 HCl vypočítané C: 59,4% H: 5,9% N: 12,6%
Príklad 4
4- (Acetoxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-((2-pyridyl)metoxy)chinazolín (170 mg, 0,39 mmol) sa podrobí bázickému štiepeniu ochrannej acetoxyskupiny analogickým postupom, ako sa o pisuje v príklade 1, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-hydroxy-6-metylanilino)-6-metoxy-7-[(2-pyridyl)metoxy]chinazolínu (58 mg, 38 % hmotnostných).
Teplota topenia: 236 - 238 °C; 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,30 (s, 3H); 3,97 (s, 3H);
5,34 (s, 2H); 7,02 (s, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,36 -
- 7,39 (m, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,84 - 7,88 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,91 (d, 1H); 9,32
Hmotnostné spektrum (ESI): 389 [M + H]+; Elementárna analýza nájdené C: 55,8 % H: 5,5 % N: 11,8 % pre C22H20N4O3.3 H2O.0,75 HCl vypočítané C: 56,2% H: 5,7% N: 11,9%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Postupom analogickým s postupom opísaným pre východiskovú látku v príklade 1 sa nechá reagovať hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (376 mg) s hydrochloridom 2-(chlórmetyl)pyridínu (329 mg), čím sa získa 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[(2-pyridyl)metoxy]chinazolm (170 mg, 40 % hmotnostných.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,12 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,39 -
- 7,42 (m, 1H); 7,58 - 7,66 (m, 3H); 7,87 - 7,90 (m, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 9,64 (d, 1H); 9,52 (s, 1H)
Príklad 5
4-(Acetoxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[(pyrimidin-4-yl)metoxy]chinazolín (496 mg, 1,15 mmol) sa podrobí bázickému štiepeniu ochrannej acetoxyskupiny analogickým postupom, ako sa opisuje v príklade 1, čím sa získa 4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[(pyrimidin-4-yl)metoxyjchinazolín (278 mg, 62 % hmotnostných). Teplota topenia: 290 - 291 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d^): 2,13 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,43 (s, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,89 (d, 1H); 9,24 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 390 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 58,8% H: 5,4% N: 16,3% pre C2]Hi9N5O3.2,2 H2O vypočítané C: 58,8% H: 5,5% N: 16,3%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Postupom analogickým s postupom pre východiskovú látku v príklade 1 sa nechá reagovať hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (560 mg) so 4-(chlórmetyl)pyrimidínom (375 mg) v prítomnosti katalytického množstva jodidu draselného, čím sa získa 4-(3-metoxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[(pyrimidin-4-yl)metoxy]chinazolín (496 mg, 74 % hmotnostných). 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,13 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,62 -
- 7,69 (m, 3H); 7,93 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,99 (d, 1H);
9,24 (d, 1H); 9,54 (s, 1H)
4-(Chlórmetyl)pyrimidín sa pripraví nasledovne:
Zmes 4-metylpyrimidínu (2 g, 21,2 mmol), N-chlórsukcínimidu (4,26 g, 31,9 mmol) a dibenzoylperoxidu (500 mg) v tetrachlórmetáne (100 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Po ochladení sa zmes prefíltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije dichlórmetán, čím sa získa 4-(chlórmetyl)-pyrimidín (1 g, 37 % hmotnostných) vo forme oranžového oleja.
Príklad 6
Roztok hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (400 mg, 1,06 mmol) pripraveného rovnakým pôsobom ako východisková látka v príklade 1, hydrochloridu 2-chlórmetyl-l-metylimidazolu (354 mg, 2,12 mmol) a uhličitanu draselného (585 mg) v dimetylformamide (15 ml) sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 15 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes vytrepe medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa zriedi metanolom (20 ml) a pridá sa 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej (3 ml). Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[(l-metylimidazol-2-ylmetoxy)chinazolínu (150 mg, 29 % hmotnostných). Teplota topenia: 257 - 260 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-dĎ): 2,17 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 5,69 (s, 2H); 7,02 (dd, 1H); 7,16 (s, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,70 (s, 1H); 11,38 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 392 [M + H]+; Elementárna analýza:
nájdené C: 51,7% H: 5,5% N: 14,2% pre C21H2,N5O3.1,65 H2O.1,9 HC1 vypočítané C: 51,4% H: 5,4% N: 14,3 %
Príklad 7
Roztok hydrochloridu 4-(3-acctoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (400 mg, 1,06 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 1), hydrochloridu 4-chlórmetyl-2-me-tyltiazolu (390 mg, 2,12 mmol), uhličitanu draselného (438 mg) a jodidu draselného (40 mg) v dimetylformamide (15 ml) sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 15 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes vytrepe medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa zriedi metanolom (10 ml) a pridá sa 2 M roztok hydroxidu sodného (2 ml). Po 1 hodinovom miešaní sa reakčná zmes zriedi vodou (20 ml) a pridá sa 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej (3 ml). Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu, čim sa získa hydrochlorid 4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-metyltiazolylmetoxy)chinazolínu (300 mg, 59 % hmotnostných). Teplota topenia: 243 - 245 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d5): 2,17 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 7,00 (dd, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,50 - 9,80 (br. s, 1H); 11,30 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 409 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 51,9 % H: 5,0 % N: 11,6 % S: 6,9 % pre C21H20N4O3.l H2O.1,7 HC1 vypočítané C: 51,4 % H: 5,4 %N: 14,3 % S: 6,6 %
Príklad 8
K roztoku 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-tienyl)-metoxychinazolínu (200 mg, 0,45 mmol) v zmesi dichlórmetán/metanol (1/1) (20 ml) sa pridá 2 M vodný roztok hydroxidu sodného (0,67 ml, 1,35 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 35 minút, rozpúšťadlá sa odparia, k zvyšku sa pridá voda a roztok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odparí sa, čím sa získa tuhá biela látka, ktorá sa rozpustí v zmesi kyseliny chlorovodíkovej a metanolu (10 ml) za vzniku nasýteného roztoku, ktorý sa mieša počas 10 minút. Tuhý produkt sa odfdtruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-tienylmetoxy)chinazolínu (127 mg, 66 % hmotnostných). Teplota topenia: 246 - 248 °C;
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 9,60 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 394 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 58,3 %H: 4,8 %N: 9,4 % S: 7,5 % Cl: 7,5 % pre C21H19N3O3S.0,2 H2O.0,95 HC1 vypočítané C: 58,4 % H: 4,8 % N: 9,7 % S: 7,4 % Cl: 7,8 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Analogickým postupom, ako sa opisuje pre východiskovú látku v príklade 1, sa nechá reagovať hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (400 mg) v prítomnosti katalytického množstva jodidu draselného s 3-chlórmetyltiofénom (168 mg) (J. Chem. Soc. 1958, 4202), čím sa získa 4-(3-acetoxy-4-metylanilino-6-metoxy-7-(3-tienylmetoxy)chinazolín (210 mg, 46 % hmotnostných). Teplota topenia: 201 - 203 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,11 (s, 3H); 2,32 (s, 3H);
3,95 (s, 3H); 5,27 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,58 - 7,66 (m, 4H); 7,85 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,49 (s, 1H)
Hmotnostné spektrum (ESI): 436 [M + H]+;
Elementárna analýza: nájdené C: 63,0 % H: 5,2 % N: 9,1 % S: 7,3 % pre C23H21N3O4S.0,3 H2O vypočítané C: 62,7 % H: 5,0 % N: 9,5 % S: 7,3 %
Príklad 9
7-(2-Acetamidotiazol-4-ylmetoxy)-4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín (220 mg, 0,44 mmol) sa podrobí bázickému štiepeniu ochrannej acetoxyskupiny analogickým postupom, ako sa opisuje v príklade 1, čím sa získa hydrochlorid 7-(2-acetamidotiazol-4-ylmetoxy)-4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (41 mg, 19 % hmotnostných).
Teplota topenia: 202 - 204 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,16 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,68 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 452 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 47,1 % H: 4,7 % N: 12,5 % S: 5,8 % Cl: 12,2 % pre C22H21N5O4S.2 H2O,2 HC1 vypočítané C: 47,2 % H: 4,9 %N: 12,5 % S: 5,7 % Cl: 12,7 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Analogickým postupom, ako sa opisuje pre východiskovú látku v príklade 1, sa nechá reagovať hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (400 mg) v prítomnosti katalytického množstva jodidu draselného s 2-acetamido-4-chlórmetyltiazolom (252 mg), čím sa získa 7-(2-acetamidotiazol-4-ylmetoxy-4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín (220 mg, 42 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-de): 2,13 (s, 3H); 2,15 (s, 3H);
2,35 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 5,24 (s, 2H); 7,24 - 7,31 (m, 2H);
7,37 (s, 1H); 7,63 - 7,66 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 8,48 (s, 1H);
9,50 (br. s, 1H);
SK 282443 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI): 494 [M + H]+
Príklad 10
4-(3-Acetoxy-4-metylanilino)-7-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetoxy]-6-metoxychinazolín (342 mg, 0,76 mmol) sa podrobí bázickému štiepeniu ochrannej acetoxyskupiny použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 8, čim sa získa hydrochlorid 4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-7-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetoxy)-6-metoxychinazolínu (209 mg, 62 % hmotnostných). Teplota topenia: 252 - 254 °C;
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,20 (s, 3H); 2,29 (s, 3H);
2,52 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 7,03 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,82 (s, 1H); 9,67 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 407 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 59,1 % H: 5,4 % N: 12,6 % Cl: 8,0 % pre C22H22N4O4.0,25 H2O.HC1 vypočítané C: 59,1 % H: 5,3 % N: 12,5 % Cl: 7,9 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Analogickým postupom, ako sa opisuje pre východiskovú látku v príklade 1, sa nechá reagovať hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (400 mg) v prítomnosti katalytického množstva jodidu draselného (16 mg) so 4-(chlórmetyl)-3,5-dimetylizoxazolom (177 mg), čím sa získa 4-(3-acetoxy-4-metyl-anilino-7-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetoxy]-6-metoxychinazolín (342 mg, 72 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,18 (s, 3H); 2,33 (s, 3H);
2,35 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,98 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,22 - 7,25 (m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,51 (s, 1H); 8,66 (s, 1H)
Príkladll
Roztok hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (400 mg, 1,06 mmol) (pripravený postupom opísaným pre východiskovú látku v príklade 1), hydrochloridu 4-(3-chlórpropyl)pyridylu (410 mg, 2,1 mmol), uhličitanu draselného (439 mg) a jodidu draselného (40 mg) v dimetylformamide (15 ml) sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 15 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes vytrepe medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa zriedi metanolom (20 ml) a pridá sa 2 M roztok hydroxidu sodného (2 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa zriedi vodou (20 ml) a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje a zvyšok sa prečistí preparatívnou Clg HPLC chromatografiou s gradientom metanol/voda (0 až 100 %). Po odparení metanolu sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a roztok sa odparí dosucha. Po triturácii acetónom sa odfiltruje tuhá látka, ktorá sa potom vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-,4-pyridylpropoxy)chinazolínu (305 mg, 59 % hmotnostných).
Teplota topenia: 278 - 292 °C;
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,96 (d, 2H); 8,31 (s, 1H); 9,77 (s, 1H); 9,91 (d, 2H); 9,70 (br. s, 1H); 11,34 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 417 [M + H]+;
Elementárna analýza: nájdené C: 57,3 % H: 5,4 % N: 11,0 % pre C24H24N4O3.0,7 H20.1,95 HC1 vypočítané C; 57,6 % H: 5,5 % N: 11,2 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Tionylchlorid (1,6 ml) sa pridá k roztoku 4-pyridínpropanolu (2 g, 14,5 mmol) v trichlórmetáne (20 ml) ochladenému na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom pri teplote 60 °C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje éterom, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-chlórpropyl)pyridilu vo forme bielej tuhej látky.
‘H-NMR spektrum (DMSO-de): 2,15 (m, 2H); 3,02 (t, 2H); 3,69 (t, 2H); 7,96 (d, 2H); 9,94 (d, 2H)
Príklad 12
Roztok hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (410 mg, 1,00 mmol), hydrochloridu 4-(3-chlórpropyl)pyridilu (480 mg, 2,5 mmol), uhličitanu draselného (480 mg) a jodidu draselného (40 mg) v dimetylformamide (15 ml) sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 15 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes vytrepe medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa zriedi metanolom (10 ml) a pridá sa 2 M roztok hydroxidu sodného (2 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa zriedi vodou (20 ml) a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml). Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje a prečistí sa preparatívnou C)g HPLC chromatografiou s gradientom metanol/voda (0 až 80 %). Po odparení metanolu sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a roztok sa odparí dosucha. Po triturácii acetónom sa tuhá látka odfiltruje a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[3-(4-pyridyl)propoxy]-chinazolínu (243 mg, 49 % hmotnostných). Teplota topenia: 246 - 248 °C;
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,16 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,95 s, 3H); 4,26 t, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,94 (d, 2H); 8,30 (s, 1H); 8,77 (s, 1H);
9,90 (d, 2H); 9,70 (br. s, 1H); 11,46 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 435 [M + H|+;
Elementárna analýza: nájdené C: 55,3 % H: 5,3 % N: 10,2 % Cl: 13,0 % pre C24H23N4O3F.0,9 H2O.1,9 HCI vypočítané C: 55,3 % H: 5,2 % N: 10,7 % Cl: 13,3 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok (4-fluór-2-metyl-5-nitrofenyl)metylkarbonátu (3 g, 13 mmol) (pripravený podľa EP 0307 777 A2) v etanole (60 ml) obsahujúcom oxid platičitý (300 mg) sa miešal v atmosfére vodíka (0,3 x 105 Pa) počas 1 hodiny. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa izoloval 2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilín (2,6 g, 100 % hmotnostných). ’H-NMR spektrum (CDCIj): 2,07 (s, 3H); 3,87 (s, 3H);
6,52 (d, 1H); 6,80 (d, 1H)
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (800 mg, 2,4 mmol) (pripravený postupom opísaným pre východiskovú látku v príklade 1) a 2-íluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilín (570 mg, 2,89 mmol) v izopropanole sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa tuhá látka odfiltruje, premyje propanolom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (1, 0 g, 97 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6; CFjCOOD): 2,20 (s, 3H);
3,85 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,30 - 7,55 (m, 8H);
8,13 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
SK 282443 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI): 464 [M + H]+
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (700 mg, 1,45 mmol) v zmesi dimetylformamidu (10 ml), metanolu (10 ml) a trichlórmetánu (10 ml) obsahujúci 10 % paládium na uhlí (100 mg) sa mieša v atmosfére vodíka počas 1 hodiny. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok prevrství éterom, odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydiOxy-6-metoxychinazolínu (570 mg, 99 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,23 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,37 (s, IH); 7,45 (d, IH); 7,50 (d, IH); 8,20 (s, IH); 8,77 (s, IH); 11,35 (s, IH); 11,79 (s, IH) Hmotnostné spektrum (ESI): 374 [M + H]+
Príklad 13
Miešaný roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(4-pyridylmetoxy)chinazolínu (35 mg, 0,1 mmol) a 2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilínu (15 mg, 0,1 mmol) v zmesi éterického roztoku chlorovodíka (2 ml) a izopropanolu (5 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, premyje acetónom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(4-pyridylmetoxy)chinazolínu (23 mg, 47 % hmotnostných).
Teplota topenia: 257 - 260 °C;
’H-NMR spektrum (DMSO-ds): 2,15 (s, 3H); 4,08 s, 3H); 5,60 (s 2H); 6,90 (d, IH); 7,07 (d, IH); 7,47 (s, IH); 7,93 (br. d, 2H); 8,74 (s, IH); 8,89 (br. d, 2H); 9,62 (br. s, IH); 11,46 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 407 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 52,8 % H: 4,6 % N: 10,9 % preC22H18N4O3F.l H20.2 HC1 vypočítané C: 53,1 % H: 4,6 % N: 11,3 %
Východiskový chlórchinazolín sa pripraví nasledovne:
Hydrid sodný (400 mg, 90 % disperzia v parafínovom oleji, 13,3 mmol) sa pridá do roztoku fenolu (1,26 g, 13,3 mmol) v suchom N-metyl-2-pyrolidóne (20 ml) a zmes sa mieša počas 10 minút. Potom sa pridá hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (1,6 g, 4,7 mmol) pripravený podľa postupu pre východiskovú látku v príklade 1, a zmes sa mieša pri teplote 110 °C počas 2 hodín. Potom sa zmes nechá vychladnúť, pridá sa voda a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú 2 M roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolín (1,6 g, 95 % hmotnostných) vo forme žltej tuhej látky.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,98 s, 3H); 5,37 (s, 2H);
7,25 - 7,60 (m, 1 IH); 7,60 (s, IH); 8,54 (s, IH); Hmotnostné spektrum (ESI): 359 [M + H]+.
7-Benzyloxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolín (160 mg, 0,44 mmol) v kyseline trifluóroctovej (3 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa nechá reagovať s vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší, čím sa získa 7-hydroxy-6-metoxy4-fenoxychinazolín (105 mg, 88 % hmotnostných). ’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,00 (s, 3H); 7,20 (s, IH);
7,25 - 7,35 (m, 3H); 7,40 - 7,55 (m, 2H); 7,59 (s, IH); 10,73 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 269 [M + H]+.
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (95 mg, 0,35 mmol), hydrochloridu 4-(chlórmetyl)pyridínu a uhličitanu draselného (200 mg, 1,4 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladnúť, pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou a vysušia sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje zmesou etylacetát/hexán, čím sa získa 6-metoxy-4-fenoxy-7-(4-pyridylmetoxy)chinazolín (44 mg, 35 % hmotnostných) vo forme bielej tuhej látky.
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,02 (s, 3H); 5,47 (s, 2H);
7,25 - 7,35 (m, 3H); 7,45 (s, IH); 7,40 - 7,35 (m, 4H); 7,62 (s, IH); 8,52 (s, IH); 8,63 (dd, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 360 [M + H]+.
Roztok 6-metoxy-4-fenoxy-7-(4-pyridylmetoxychinazolínu (200mg, 0,56 mmol) v 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 90 minút. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a zneutralizuje sa na pH 6 - 7 vodným roztokom amoniaku. Vylúčený produkt sa extrahuje zmesou metanol/dichlórmetán (1/9) a extrakt sa vysuší (MgSO4). Po odparení rozpúšťadla sa získa 6-metoxy-7-(4-pyridylmetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (90 mg, 57 % hmotnostných) vo forme sivej tuhej látky. ‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,93 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 7,19 (s, IH); 7,48 (s, IH); 7,50 (m, 2H); 9,04 (s, IH); 8,62 (m,2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 284 [M + H]+.
Chlorid fosforitý (0,1 ml) sa pridá do zmesi 6-metoxy7-(4-pyridylmetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (81 mg, 0,29 mmol) a N,N-dimetylanilínu (0,1 ml) v toluéne (5 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa vytrepe medzi dichlórmetán a vodný roztok amoniaku. Organická vrstva sa oddelí, vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako mobilná fáza použije etylacetát až zmes metanol/dichlórmetán (1/9), čím sa získa 4-chlór-6-metoxy-7-(4-pyridylmetoxy)chinazolín (40 mg, 41 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,04 (s, 3H); 5,47 (s, 2H); 7,46 (s, IH); 7,50 (d, 2H); 7,53 (s, IH); 8,60 (d, 2H); 8,85 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 302 [M + H]+.
Východiskový anilín sa pripraví nasledovne:
Metylchloroformát (6,8 ml, 88 mmol) sa pri teplote 0 °C pridá počas 30 minút do roztoku 4-fluór-2-metylfenolu (10 g, 79 mmol) v 6 % vodnom roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa mieša počas 2 hodín a potom sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Extrakt sa premyje vodou (100 ml), vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 4-fluór-2-metylfenylmetylkarbonát (11,4 g, 79 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,14 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 7,05 (m, IH); 7,10 - 7,25 (m, 2H).
Zmes koncentrovanej kyseliny dusičnej (6 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (6 ml) sa pomaly pridá do roztoku 4-fluór-2-metylfenylmetylkarbonátu (11,34 mmol, 62 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (6 ml) tak, aby teplota reakčnej zmesi nepresiahla 50 °C. Zmes sa mieša počas 2 hodín, potom sa pridá ľad s vodou a vyzrážaný produkt sa oddelí filtráciou. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/hexán až metanol/dichlórmetán (1/19),
SK 282443 Β6 čím sa získa 4-fluór-2-metyl-5-nitrofenol (2,5 g, 22 %) vo forme tuhej látky.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6, CD3COOD): 2,31 (s, 3H);
7,38 (d, 1H); 7,59 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 171 [M + H]+.
Zmes 4-fluór-2-metyl-5-nitrofenolu (2,1 g, 13 mmol), železného prášku (1 g, 18 mmol) a síranu železnatého (1,5 g, 10 mmol) vo vode (40 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Po ochladení sa zmes zneutralizuje 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilín (0,8 g, 47 %) vo forme tuhej látky.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,94 (s, 3H); 4,67 (s, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 8,69 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 142 [M + H]+.
Príklad 14
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (259 mg, 0,54 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného pre východiskovú látku v príklade 12) v metanole (15 ml) obsahujúcom 1 M roztok hydroxidu sodného (1,6 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa pridá voda (15 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút. Po odparení metanolu sa zrazenina odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(2-fluór-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (192 mg, 80 % hmotnostných). Teplota topenia: 294 - 298 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,20 (s, 3H); 4,05 (s, 3H);
5,35 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,35 - 7,50 (m, 4H); 7,55 - 7,60 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,70 (s, 1H); 11,35 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 406 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 62,3 % H: 4,9% N: 9,3% pre CjjHjoNjOjF.O.Ió H2O.l HCI vypočítané C: 62,1 % H: 4,8 % N: 9,5 %
Príklad 15
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (200 mg, 0,63 mmol), hydrochloridu 2-(2-chlóretoxy)pyridínu (120 mg, 0,61 mmol) a uhličitanu draselného (260 mg, 1,9 mmol) v dimetylformamide (25 ml) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 16 hodín. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes etylacctát/metanol (100/0 až 90/10), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(2-pyridyloxy)etoxy)chinazolín (20 mg, 7 % hmotnostných) vo forme špinavobielej tuhej látky.
'H-NMR spektrum (DMSO-de): 3,99 s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 6,22 (t, 1H); 6,40 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,62 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 441 [M + H]+;
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (1,34 g, 4 mmol) (pripravený podľa postupu 0písaného pre východiskovú látku v príklade 1) a 4-chlór-2-fiuóranilín (444 μί, 4 mmol) v izopropanole (40 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1,5 hodiny. Po ochladení sa zrazenina oddelí filtráciou, premyje izopropanolom a éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-íluóranilino)-6-metoxychinazolínu (1,13 g, 64 % hmotnostných).
Teplota topenia: 239 - 242 °C; 'H-NMR spektrum (DMSO-dĎ): 4,00 (s, 3H); 5,36 (s, 2H);
7,39 - 7,52 (m, 9H); 9,10 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 410 [M + H]+;
Elementárna analýza: nájdené C: 59,2 % H: 4,3 % N: 9,4% pre C22H17N3O2C1F.1 HCI vypočítané C: 59,2 % H: 4,1% N: 9,4%
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxychinazolínu (892 mg, 2 mmol) v kyseline trifluóroctovej (10 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 50 minút. Po ochladení sa zmes vyleje na ľad. Zrazenina sa oddelí filtráciou, rozpustí v metanole (10 ml) a pH sa upraví na 11 vodným roztokom amoniaku. Po zahustení odparením sa tuhý produkt oddelí filtráciou, premyje vodou a éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolin (460 mg, 72 % hmotnostných) vo forme žltej tuhej látky.
Teplota topenia: 141 -143 °C; 'H-NMR spektrum (DMSO-dd): 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H);
7,35 (d, 1H); 7,54 - 7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 320 - 322 [M + H]+;
Do roztoku 2-(2-hydroxyetoxy)pyridínu (700 mg, 5,04 mmol) (J. Org. Chem. 42, 1, 500 (1977)) v trichlórmetáne (20 ml) sa pri teplote 5 °C pridá tionylchlorid (0,55 ml, 7,55 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 1 hodiny, potom sa nechá teplota vystúpiť na teplotu miestnosti, pri ktorej sa mieša počas ďalšej 1 hodiny. Prchavé podiely sa odstránia azcotropickým odparením s toluénom, čím sa získa hydrochlorid 2-(2-chlóretoxy)pyridínu (970 mg, 99 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-de): 3,90 (t, 2H); 4,20 (t, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,64 (d, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 158 [M + H]+;
Príklad 16
K miešanému roztoku 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (2,23 g, 7 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného pre východiskovú látku v príklade 15) v dichlórmetáne (60 ml) sa v dusíkovej atmosfére pridá trifenylfosfm (5,5 g, 21 mmol) a potom 2-[N-metyl-N-(4-pyridyl)]aminoetanol (1,49 g, 9,8 mmol) (pripravený podľa EP 0359389 Al). Potom sa po kvapkách pridá dietylazodikarboxylát (3,65 g, 21 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom sa pridá etylacetát (200 ml) a zmes sa mieša počas ďalších 2 hodín. Tuhý produkt sa oddelí filtráciou, premyje etylacetátom, vysuší vo vákuu a nakoniec sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (75/25, 60/40 až 50/50), čím sa získa produkt vo forme bielej tuhej látky. Prečistený produkt sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a tuhý podiel sa oddelí filtráciou. K filtrátu sa pridá 3 M éterický roztok chlorovodíka (10 ml) a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa trituruje éterom a tuhý podiel sa oddelí filtráciou a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-{2-[N-metyl-N-(4-pyridyl)]aminoetoxy}chinazolínu (2,75 g, 75 % hmotnostných) vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 222 - 227 °C;
SK 282443 Β6 'H-NMR spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,29 (s, 3H);
3,95 (s, 3H); 4,16 (t, 2H); 4,48 (t, 2H); 7,05 (br. s, 1H); 7,37 (s, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,65 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H); 8,28 (br. s, 2H); 8,86 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 454 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 51,2% H: 4,8% N: 12,9% pre C23H21N5O2ClF.0,9 H20.2 HC1 vypočítané C: 50,9 % H: 4,6 % N: 12,9 %
Príklad 17
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (300 mg, 0,94 mmol) (pripravený podľa postupu pre východiskovú látku v príklade 15), hydrochloridu 4-(2-chlóretoxy)pyridínu (155 mg, 0,79 mmol) a uhličitanu draselného (260 mg, 1,9 mmol) v N-metylpyrolidóne (20 ml) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a mieša sa počas ďalších 18 hodín. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pričom sa ako eíuent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)etoxy)chinazolín (20 mg, 7 % hmotnostných). Teplota topenia: 200 - 202 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,90 (s, 3H); 4,50 (s, 4H); 7,04 (d, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,50 - 7,60 (m, 2H); 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H); 8,39 (d, 2H); 9,52 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 441 [M + H]+;
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
K roztoku 4-(2-hydroxyetoxy)pyridínu (0,9 g, 6,5 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1987, 1867) v trichlórmetáne (20 ml) sa pri teplote 5 °C pridá tionylchlorid (0,75 ml, 10 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 1 hodiny. Po vytemperovaní na teplotu miestnosti sa mieša počas ďalších 2 hodín. Prchavé podiely sa odstránia azeotropickým odparením s toluénom, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-chlór-etoxy)pyridínu (1,3 g, 100 % hmotnostných). 'H-NMR spektrum (DMSO-ds): 4,03 (t, 2H); 4,62 (t, 2H); 7,58 (d, 2H); 8,77 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 158 [M + H]+.
Príklad 18
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (300 mg, 0,94 mmol) (pripravený podľa postupu pre východiskovú látku v príklade 15), l-(2-chlóretyl)-l,2-dihydro-2-pyridónu (175 mg, 1,11 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 73, 3635 (1951)) a uhličitanu draselného (260 mg, 1,9 mmol) v dimetylformamide (30 ml) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa mieša počas ďalších 18 hodín. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol/trietylamín (100/0/0 až 75/30/0,5), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyridyl)etoxy)chinazolín (50 mg, 12 % hmotnostných). Teplota topenia: 209 - 211 °C;
‘H-NMR spektrum (DMSO-dJ: 3,94 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,41 (t, 2H); 6,22 (dd, 1H); 6,40 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,42 (ddd, 1H); 7,50 - 7,60 (m, 2H); 7,70 (d, 1H), 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,53 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 441 [M + H]+;
Príklad 19
K miešanému roztoku 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (300 mg, 0,94 mmol) (pripravený postupom opísaným pre východiskovú látku v príklade 15) a tributylfosfínu (0,69 ml, 2,9 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa v dusíkovej atmosfére pridá pri teplote 5 °C l-(3-hydroxypropyl)-l,4-dihydro-4-pyridón (220 mg, 1,44 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a potom 1,1 '-(azodikarbonyl)-dipiperidín (720 mg, 2,86 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 3 hodín a po vytemperovaní na teplotu miestnosti počas ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vytrepe medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol/trietylamín (100/0/0 až 70/30/0,5), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[3 -(4-oxo-1,4-dihydro-1 -pyridyl)propoxy]chinazolín (48 mg, 11 % hmotnostných).
Teplota topenia >230 °C;
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,56 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 4,39 (t, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,50 - 7,65 (m, 5H); 8,43 (s, 1 H); 8,65-8,75 (m, 4H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 455 [M + H]+;
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Hydrid sodný (946 mg, 50 % disperzia v minerálnom oleji, 19,7 mmol) sa pridá k roztoku 4-hydroxypyridínu (1,88 g, 19,7 mmol) v dimetylformamide (50 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. K zmesi sa pridá 2-(3-brómpropoxy)tetrahydropyrán (4,0 g, 17,9 mmol) (J. Chem. Soc. 1963, 3440) a zohrieva sa na teplotu 100 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5), čím sa získa 1 - [3 -(tetrahydropyran-2-y loxyjpropyl] -1,4-dihydro-4-pyridón (1,5 g, 35 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,35 - 1,75 (m, 6H); 1,95 (t, 2H); 3,35 - 3,50 (m, 2H); 3,65 - 3,80 (m, 2H); 4,12 (t, 2H); 4,57 (s, 1H); 6,95 (s, 2H); 7,94 (s, 2H).
Roztok l-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]-l ,4-dihydro-4-pyridónu (0,75 g, 3,16 mmol) v zmesi kyseliny octovej (8 ml), tetrahydrofuránu (4 ml) a vody (4 ml) sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 4 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením, čím sa získa l-(3-hydroxypropyl)l,4-dihydro-4-pyridón (480 ml, 99 %) vo forme špinavobielej tuhej látky.
'H-NMR spektrum (DMSO-dJ: 1,90 - 1,93 (m, 2H); 1,97 - 2,05 (m, 2H); 4,0 - 4,10 (m, 2H); 6,91 m, 2H); 9,36 (m, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 154 [M + H]+;
Príklad 20 l-(2-Hydroxyetyl)-l,4-dihydro-4-pyridón (221 mg, 1,6 mmol) sa pridá v dusíkovej atmosfére pri teplote 5 °C k miešanému roztoku 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (230 mg, 0,7 mmol) (pripraveného podľa postupu opísaného pre východiskovú látku v príklade 15) a tributylfosfínu (0,53 ml, 2,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Potom sa počas 10 minút po častiach pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (552 mg, 2,2 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 2 hodín. Po vytemperovaní na teplotu miestnosti sa v miešaní pokračuje počas ďalších 18 hodín. Zmes sa zriedi éterom, nerozpustný podiel sa odfiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vytrepe medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa oddelí a vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozpustí v acetóne a pridá sa 3 M éterický roztok chlorovodíka (1,2 ml). Zmes sa nechá stáť počas 15 minút a vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, premyje éterom a vysuší, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[2-(4-oxo-1,4-dihydro-1 -pyridyl)etoxy] chinazolínu (54 mg, 16 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d«): 3,98 (s, 3H); 4,63 (dd, 2H); 4,83 (dd, 2H); 7,42 (d, IH); 7,50 (s, IH); 7,56 (d, IH); 7,60 - 7,65 (m, 3H); 8,39 (s, IH); 8,77 (s, IH); 8,80 (s, 2H); Hmotnostné spektrum (ESI): 441 [M + H]+;
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Do roztoku 4-hydroxypyridínu (2,5 g, 26 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridá hydrid sodný (1,27 g 50 % disperzia v minerálnom oleji, 26,4 mmol) a zmes sa mieša počas 30 minút. Potom sa pridá 2-(2-brómetoxy)tetrahydropyrán (5,0 g, 23,9 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 70, 4187 (1948)) v dimetylformamide (5 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodín. Po ochladení sa zmes zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 97/3, čím sa získa l-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]-l,4-dihydro-4-pyridón (1,5 g, 29 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,39 - 1,69 (m. 6H); 3,39 - 3,44 (m, IH); 3,64 - 3,79 (m, 2H); 3,86 - 3,92 (m, IH); 4,20 (t, 2H); 4,64 (s, IH); 6,95 (d, 2H); 8,36 (d, 2H); Hmotnostné spektrum (ESI): 224 [M + H]+;
Roztok l-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]-l,4-dihydro-4-pyridónu (500 mg, 2,23 mmol) v zmesi kyseliny octovej (4 ml), tetrahydrofuránu (2 ml) a vody (1 ml) sa zohrieva na teplotu 45 °C počas 4 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením, čím sa získa 1-(2-hydroxyetyl)-1,4-dihydro-4-pyridón (221 mg, 71 %) vo forme špinavobielej tuhej látky.
‘H-NMR spektrum (DMSO-dó): 3,70 (t, 2H); 4,06 (t, 2H);
6,95 (d, 2H); 8,37 (d, 2H).
Príklad 21
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (132 mg, 0,4 mmol) (pripravený podľa postupu pre východiskovú látku v príklade 1) a 2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylfenolu (96 mg, 0,48 mmol) v pyridíne (2 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vytrepe medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/éter (70/30). Získaná tuhá látka sa prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/metanol, čím sa získa 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenoxy)-6-metoxychinazolín (120 mg, 64 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,15 (s. 3H); 3,98 (s, 3H);
5,35 (s, 2H); 6,75 (d, IH); 7,13 (d, IH); 7,37 (d, IH); 7,45 (t, 2H); 7,48 - 7,56 (m, 3H); 7,58 (s, IH); 8,54 (s, IH); 9,65 (br. s. IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 454 [M + H]+; Elementárna analýza: pre C23Hl9FN2O4.0,l H2O nájdené C: 67,8 % H: 4,9% N: 6,9 % pre C23H19N2O4F.0,l H2O vypočítané C: 67,7 % H: 4,7 % N: 6,9 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes (4-fluór-2-metyl-5-nitrofenyl)metylkarbonátu (8 g, 35 mmol) (EP 0307777 A2) a oxidu platičitého (174 mg) v zmesi etanolu (100 ml) a etylacetátu (70 ml) sa mieša v atmosfére vodíka (1,3 x 105 Pa) počas 1,5 hodiny. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez kremelinu a rozpúšťadlo odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes petroléter/etylacetát 7/3), čím sa získa 2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilín (6,56 g, 94 %) vo forme oleja, ktorý po čase vykryštalizuje.
'H-NMR spektrum (CDC13): 2,09 (s, 3H); 3,66 (br. s, 2H);
3,90 (s, 3H); 6,54 (d, IH); 6,93 (d, IH).
Roztok dusitanu sodného (1,63 g, 23 mmol) v zmesi vody (19 ml) a ľadu (48 g) sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C k roztoku 2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilínu (3,93 g, 20 mmol) v 35 % roztoku kyseliny sírovej (48 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút, potom sa pridá roztok trihydrátu dusičnanu meďnatého (467 g, 1,93 mol) vo vode (790 ml) a potom oxid meďnatý (2,65 g, 18 mmol). Roztok sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes petroléter/etylacetát (8/2), čím sa získa 2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylfenol (2,13 g, 53 %) vo forme žltej tuhej látky. ‘H-NMR spektrum (CDC13): 2,13 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 5,11 (br. s., IH); 6,79 (d, IH); 6,93 (d, IH).
Príklad 22
Zmes hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychmazolínu (470 mg, mmol), hydrochloridu 4-chlór-2-metyltiazolu (368 mg, mmol), uhličitanu draselného (414 mg, 3 mmol) a jodidu draselného (40 mg) v dimetylformamide (15 ml) sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 24 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a vytrepe sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozpustí v metanole (15 ml), pridá sa 1 M roztok hydroxidu sodného (2 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. Potom sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na reverznej HPLC s gradientom metanol/voda (0 až 70 %). K spojeným frakciám čistého produktu sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa trituruje acetónom a vysuší vo vákuu pri teplote 55 °C, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-((2-metyltiazol-4-yl)-metoxy)chinazolínu (225 mg, 48 % hmotnostných). 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,17 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,70 (br. s, IH); 3,34 (s, 2H); 6,91 (d, IH); 7,10 (d, IH); 7,60 (s, IH); 7,74 (s, IH); 8,33 (s, IH); 8,79 (s, 1 H); 11,50 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 427 [M + H]+;
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes (4-fluór-2-metyl-5-nitrofenyl)metylkarbonátu (2,98 g, mmol) (EP 0307777 A2) a oxidu platičitého (300 mg) v etanole (60 ml) sa mieša v atmosfére vodíka (0,3 x 105 Pa) počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez kremelinu a rozpúšťadlo odparením, čím sa získa 2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilín (2,6 g, 100 % hmotnostných) vo forme tuhej látky.
SK 282443 Β6 ’H-NMR spektrum (CDClj): 2,07 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,52 (d, IH); 6,80 (d, IH).
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (800 mg, 2,4 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného pre východiskovú látku v príklade 1) a 2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilínu (570 mg, 2,89 mmol) v izopropanole (20 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje izopropanolom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (1,0 g, 77 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6; CFjCOOD): 2,20 (s, 3H);
3,95 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,30 - 7,55 (m, 8H); 8,13 (s, IH); 8,86 (s, IH);
Hmotnostné spektrom (ESI): 464 [M + H]+;
Zmes hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (700 mg,
1,4 mmol) a 10 % paládium na uhlí (100 mg) v zmesi dimetylformamidu (10 ml), metanolu (10 ml) a trichlórmetánu (10 ml) sa mieša v atmosfére vodíka (1 x 105 Pa) počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez kremelinu a rozpúšťadlo odparením. Zvyšok sa trituruje éterom, tuhá látka sa oddelí filtráciou a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (570 mg, 98 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,23 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,37 (s, IH); 7,45 (d, IH); 7,50 (d, IH); 9,20 (s, IH); 8,77 (s, IH); 11,35 (s, IH); 11,79 (s, IH); Hmotnostné spektrum (ESI): 374 [M + H]+;
Príklad 23
Zmes hydrochloridu 4-chlór-7-(4-pyridylmetoxy)chinazolínu (350 mg, 1 mmol) a 2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilínu (155 mg, 1,1 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 13) v izopropanole (15 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou a prečistí sa chromatografiou na reverznej HPLC s gradientom metanol/voda (0 až 75 %). K spojeným frakciám obsahujúcich produkt sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(4-pyridylmetoxy)chinazolínu (140 mg, 29 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,16 (s. 3H); 5,69 (s, 2H); 6,19 (d, IH); 7,10 (d, IH); 7,48 (d, IH); 7,66 (dd, IH); 8,06 (d, 2H); 8,84 (s, 1 H); 8,96 (d, IH); 8,90 (d, 2H); 9,70 (br. s, IH); 11,71 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 377 [M + H]+; Elementárna analýza:
nájdené C: 50,9 % H: 4,9 % N: 11,1% pre CjjHpNAF^A H2O.2 HC1 vypočítané C: 51,2 % H: 4,9 % N: 11,4 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Do roztoku 4-hydroxymetylpyridínu (4 g, 36 mmol) v tetrahydrofúráne (30 ml) sa pridá hydrid sodný (0,72 g 60 % disperzie v minerálnom oleji, 18 mmol) a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 15 minút. Potom sa pridá 7-fluór-l,4-dihydrochinazolin-4-ón (1 g, 6 mmol) (J. Chem. Soc, B 1967, 449), tetrahydrofurán sa odparí a zmes sa zohrieva na teplotu 120 °C počas 30 minút. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou (40 ml) a pH sa upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 8. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a potom éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa 7-(4-pyridyl)metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,12 g, 71 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 5,35 (s, 2H); 7,15 - 7,22 (m, 2H); 7,50 (d, 2H); 8,05 (d, IH); 8,07 (s, IH); 8,60 (d, 2H).
Zmes 7-(4-pyridylmetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (320 mg, 1,26 mmol), dimetylformamidu (1 kvapka) a tionylchloridu (10 ml) sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 1 hodiny. Prchavé podiely sa odstránia odparením, zvyšok sa trituruje éterom, tuhá látka sa oddelí filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-chlór7-(4-pyridylmetoxy)chinazolínu (435 mg, 98 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 5,70 (s, 2H); 7,32 (s, IH);
7,35 (d, IH); 8,10 - 9,20 (m, 3H); 9,62 (s, IH); 9,00 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 272 [M + H]+.
Príklad 24
Roztok l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínu (378 mg,
1,5 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa po kvapkách pridá do suspenzie 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (160 mg, 0,5 mmol), tributylfosfínu (303 mg,
1,5 mmol) a 2-(imidazol-l-yl)etanolu (67 mg, 0,6 mmol) (J. Med. Chem. 25, 4052 - 4060 (1993)) v dichlórmetáne (8 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom sa pridá kyselina octová (60 mg, 1 mmol). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (9/1 až 8/2). Získaná tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a tuhá látka sa trituruje éterom, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-(2-(imidazol-4-yl)etoxy)-6-mctoxychinazolínu (180 mg, 74 % hmotnostných). ‘H-NMR spektrum (DMSO-dj: 4,01 (s, 3H); 4,62 (t, 2H); 4,76 (t, 2H); 7,44 (dd, IH); 7,48 (s, IH); 7,59 (t, IH); 7,66 (dd, IH); 7,72 (s, IH); 7,84 (s, IH); 8,41 (s, IH); 8,79 (s, IH); 9,22 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 414 [M + H]+; Elementárna analýza nájdené C: 48,3 % H: 4,1 % N: 14,0 % pre C2oH17N502C1F.O,4 H20.2 HC1 vypočítané C: 48,6 % H: 4,0 % N: 14,2 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (1,2 g, 3,6 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 1) a 4-chlór-2-fluóranilín (444 μΐ, 4 mmol) v izopropanole (40 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1,5 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť, zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje izopropanolom a potom éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxychinazolínu (1,13 g, 71 % hmotnostných).
Teplota topenia: 239 - 242 °C; ’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,00 (s, 3H); 5,36 (s, 2H);
7,39 - 7,52 (m, 9H); 8,10 (s, IH); 8,75 (s, IH); Hmotnostné spektrum (ESI): 410 [M + H]+;
Elementárna analýza nájdené C: 59,2 % H: 4,3 % N: 9,4% pre C22H17N3O2C1F.1 HC1 vypočítané C: 59,2 % H: 4,1 % N: 9,4 %
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxychinazolínu (892 mg, 2 mmol) v kyseline trifluóroctovej (10 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 50 minút Zmes sa nechá vychladnúť a vyleje sa na ľad, zrazenina sa oddelí filtráciou, rozpustí sa v metanole (10 ml) a pH sa upraví vodným roztokom amoniaku na hodnotu 11. Zmes sa zahustí odparením, vzniknutý tuhý produkt sa oddelí filtráciou, premyje vodou, potom éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (460 mg, 72 %) vo forme žltej tuhej látky. Teplota topenia: 141 -143 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-ds): 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H);
7.35 (d, 1H); 7,54 - 7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 320 [M + H]+;
Príklad 25
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (448 mg, 1,4 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 24) a uhličitanu draselného (676 mg, 4,9 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom sa pridá hydrochlorid 4-chlórmetyl-2-metyltiazolu (310 mg, 1,68 mmol) a zmes sa zohrieva na teplotu 70 °C počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a vytrepe sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Tuhý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/acetonitril/metanol 50/45/5 až 50/40/10). Prečistená tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (1 ml). Čiastočné odparenie poskytne bielu tuhú látku, ktorá sa oddelí filtráciou a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-((2-metyltiazol-4-yl)metoxy)-chinazolínu (240 mg, 35 % hmotnostných). Teplota topenia: 220 - 225 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,68 (s, 3H); 4,00 (s, 3H);
5.36 (s, 2H); 7,46 (dd, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 431 [M + H]+;
Elementárna analýza nájdené C: 49,3 % H: 4,0 % N: 11,3 % pre C20HlsN4O2ClFS.0,3 H2O.1,5 HCI vypočítané C: 49,9 % H: 3,7 % N: 11,4 %
Príklad 26
Podľa postupu opísaného v príklade 25 sa nechá reagovať 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (224 mg, 0,7 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 24) a hydrochlorid 2-(chlórmetyl)-l-metylimidazolu (140 mg, 0,8 mmol), čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-((l-metylimidazol-2-yl)metoxy)chinazolínu (130 mg, 44 % hmotnostných) 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,94 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,69 (s, 2H); 7,44 (dd, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,81 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 414 [M + H]+; Elementárna analýza nájdené C: 48,7% H: 4,6% N: 13,6% pre C20H17N5O2ClF.0,5 H20.2 HCl.0,25 i-PrOH vypočítané C: 48,8 % H: 4,3 % N: 13,7 %
Príklad 27
Zmes hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (470 mg, mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 22), hydrochloridu 2-(chlónnetyl)-l-metylimidazolu (335 mg, mmol), uhličitanu draselného (414 mg, 3 mmol) a jodidu draselného (20 mg) v dimetylformamide (15 ml) sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a vytrepe sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Surový produkt sa rozpustí v metanole (20 ml), pridá sa 2 M roztok hydroxidu sodného (1 ml) a zmes sa mieša počas 15 minút. Potom sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na reverznej fáze zmesou metanol/voda (1/1). K spojeným frakciám obsahujúcich čistý produkt sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-[(l-metylimidazol-2-yl)metoxyjchinazolínu (100 mg, 21 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,17 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,70 (s, 2H); 6,92 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,63 (s, IH); 7,77 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 9,70 (br. s, 1H); 11,62 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 410 [M + H]+;
Príklad 28
Podľa postupu opísaného v príklade 27 sa nechá reagovať hydrochlorid 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychina2Dlínu (470 mg, 1,14 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 22) a 2-acetamido-4-(chlórmetyl)tiazol (381 mg, 1,68 mmol), čím sa získa 7-((2-acetamidotiazol-4-yl)-metoxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín (135 mg, 25 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-do; CFjCOOD): 2,16 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,91 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,82 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 470 [M + H]+; Elementárna analýza nájdené C: 51,5% H: 4,5 % N: 13,8 % pre C22H20N5O4FS.0,4 H2O.0,95 HCI vypočítané C: 51,7 % H: 4,3 % N: 13,7 %
Príklad 29
Suspenzia hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (169 mg, 0,5 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 1) a 4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilín (97 mg, 0,6 mmol) (EP 061741 A2) v izopropanole (5 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa izopropanolom a éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxychinazolínu (197 mg, 85 % hmotnostných). 'H-NMR spektrum (DMSO-d^: 4,00 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,15 (d, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 4H); 7,52 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 8,23 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,60 (s, 1H); 11,39 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 426 [M + H]+;
Elementárna analýza nájdené C: 57,1% H: 4,2% N: 8,9% pre C22H17N3O3ClF.0,15 H2O.l HCl.0,4 i-PrOH vypočítané C: 56,8 % H: 4,0 % N: 9,0 %
Príklad 30
Roztok l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidlnu (1,06 g,
4,2 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa po kvapkách pridá k roztoku 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolinu (449 mg, 1,4 mmol) (pripravený podľa postupu opisaného v príklade 24), tributylfosflnu (848 mg, 4,2 mmol) a 4-(3-hydroxypropyl)pyridínu (322 mg, 2,4 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Potom sa pridá kyselina octová (126 mg, 2,1 mmol) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5). Prečistený produkt sa trituruje éterom a vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje a rozpustí v dichlórmetáne (20 ml). Potom sa pridá 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,7 ml), roztok sa zriedi izopropanolom (5 ml) a zahustí sa odparením na celkový objem 4 ml. Potom sa pridá éter a vzniknutá tuhá látka sa oddelí filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolínu (520 mg, 73 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,30 (m, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,95 (d, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 9,92 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 439 [M + H]+; Elementárna analýza nájdené C: 53,6 % H: 4,9 % N: 10,7% pre C23H2oN402C1F.O,5 H20.2 HCl.0,1 i-PrOH vypočítané C: 53,1 % H: 4,6 % N: 10,6 %
Príklad 31
K roztoku 4-(4-chlór-2-fluór-5-metoxykarbonyloxyanilino)-6-metoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolínu (1,28 g,
2.5 mmol) v metanole (13 ml) sa pridá 2 M vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 ml, 3 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom sa k zmesi pridá voda a jej pH sa upraví pomocou 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 7. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší vo vákuu. Tuhá látka sa vysuší v zmesi dichlórmetánu (30 ml) a metanolu (5 ml) a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (2,5 ml). Roztok sa zriedi izopropanolom a zahustí vo vákuu na celkový objem 10 ml. Vzniknutá tuhá látka sa oddelí filtráciou, premyje izopropanolom a potom éterom a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)-chinazolínu (924 mg, 70 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,30 (t, 2H); 3,12 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,95 (d, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,84 (d, 2H); 10,65 (s, 1H); 11,65 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 455 [M + H]+; Elementárna analýza nájdené C: 51,9% H: 4,5 % N: 10,7% pre C23H20N4O3ClF.0,55 H2O.1,9 HCI vypočítané C: 51,5 % H: 4,7 % N: 10,5 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
K roztoku hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (1,38 g,
3.5 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 22), tributylfosfinu (2 g, 10,5 mmol) a 4-(3-hydroxypropyljpyridínu (720 mg, 5,25 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa po kvapkách pridá roztok l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínu (2,52 g, 10 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa trituruje petroléterom. Tuhý produkt sa oddelí filtráciou a prečistí sa chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dich lórmetán/metanol (95/5), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluór-5-metoxykarbonyloxyanilino)-6-metoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxyjchinazolín (1,2 g, 67 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,18 (m, 2H); 2,94 (t, 2H);
3,90 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,72 - 7,82 (m, 3H); 8,41 (s, 1H); 8,47 (d, 2H); 9,67 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 513 [M + H]+.
Príklad 32
K roztoku 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolínu (257 mg, 0,55 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá 2 M vodný roztok hydroxidu sodného (0,3 ml, 0,6 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 1 hodiny. Potom sa pridá voda a 1 M roztok kyseliny chlorovodíkovej (0,6 ml) a zmes sa odparením zahustí na polovičný objem. Vzniknutá tuhá látka sa oddelí filtráciou, rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 7 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,4 ml). Prchavé podiely sa odstránia odparením, tuhý zvyšok sa trituruje éterom, oddelí sa filtráciou a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(2-(imidazol-1 -yl)etoxy)-6-metoxychinazolínu (160 mg, 60 % hmotnostných). Teplota topenia: 195 - 220 °C;
’H-NMR spektrum (DMSO-dj: 2,16 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,63 (t, 2H); 4,76 (t, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,70 (s, 1H); 11,40 (br. s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 410 [M + H]+;
Elementárna analýza nájdené C: 52,3 % H: 5,1 % N: 13,7 % pre C2lH20N3O3F.0,3 H2O.1,9 HCl.0,22 i-PrOH vypočítané C: 52,3 % H: 4,9 % N: 14,1 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
K roztoku hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (261 mg, 0,7 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 22), trifenylfosfínu (367 mg, 1,4 mmol) a 2-(imidazol-l-yl)etanolu (94 mg, 0,84 mmol) (J. Med. Chem. 25, 4052 - 4060 (1993)) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá dietylazodikarboxylát (160 mg, 1,4 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa pridá kyselina octová (42 mg, 0,7 mmol) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa trituruje éterom, tuhá látka sa oddelí filtráciou, vysuší vo vákuu a prečistí sa chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (9/1 až 8/2), čím sa získa 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-(2-(imidazol-1 -yl)-etoxy])-6-metoxychinazolín (250 mg, 76 % hmotnostných).
Príklad 33
M roztok tetrabutylamónium fluoridu v tetrahydrofuráne (560 μΐ, 0,56 mmol) sa pridá do suspenzie 4-(4-chlór-5-(difenyl-terc-butylsilyloxy)-2-fluóranilino]-7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolínu (186 mg, 0,28 mmol) v tetrahydrofúráne (5 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 40 °C počas 1 hodiny. Potom sa pridá voda a organické rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší azeotropickým odparením s etanolom. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,5 ml). Prchavé podiely sa odstránia odparením, zvyšok sa rozpustí v izopropanole (1 ml) a pridá sa éter. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(424
-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolínu (110 mg, 78 % hmotnostných). 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,01 (s, 3H); 4,63 (t, 2H); 4,75 (t, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 9,21 (s, 1H); 10,63 (br. s, 1H); 11,60 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 430 [M + H]+; Elementárna analýza nájdené C: 45,7 % H: 3,9 % N: 12,8 % pre C20H17N5O3ClF.l H20.2 HCl.0,09 i-PrOH.0,09 CH2C12 vypočítané C: 45,8 % H; 4,1 % N: 13,1 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxychinazolínu (2,35 g, 7 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 29), imidazolu (1,2 g,
17,5 mmol), íerc-butyldifenylsilylchloridu (2,1 g, 7,7 mmol) a 4-(dimetylamino)pyridínu (20 mg, 0,16 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom sa pridá voda (100 ml) a etylacetát (30 ml). Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší vo vákuu, čím sa získa 7-benzyloxy-4-(4-chlór-5-(difenyl-íerc-butylsilyloxy)-2-fluóranilino)-6-metoxychinazolín (2 g, 43 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,09 (s, 9H); 3,86 (s, 3H);
5,25 (s, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,32 - 7,50 (m, 11H); 7,38 (d, 1H); 7,65 - 7,72 (m, 5H); 8,10 (s, 1H); 9,25 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 663 [M + H]+;
Zmes 7-benzyloxy-4-(4-chlór-5-(difenyl-terc-butylsilyloxy)-2-fluóranilino)-6-metoxychinazolínu (2 g, 3 mmol) a 10 % paládia na uhlí (400 mg) v zmesi dimetylformamidu (20 ml), metanolu (20 ml) a etylacetátu (20 ml) sa mieša v atmosfére vodíka (1,7 x 105 Pa) počas 2 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol 95/5 až 90/10). Prečistený produkt sa trituruje éterom, tuhá látka sa oddelí filtráciou a vysuší vo vákuu, čím sa získa 4-(4-chlór-5-(difenyl-ŕerc-butylsilyloxy)-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxy)chinazolín (1,65 g, 95 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,09 (s, 9H); 3,87 (s, 3H); 7,00 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,40 - 7,50 (m, 6H); 7,55 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,70 (m, 4H); 8,04 (s, 1H); 9,15 (br. s, 1 H); 10,34 (br. s, 1H).
Do roztoku 4-[4-chlór-5-(difenyl-terc-butylsilyloxy)-2-fluóranilino]-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (288 mg, 0,5 mmol), trifenylfosfinu (262 mg, 1 mmol) a 2-(imidazoll-yl)etanolu (62 mg, 0,55 mmol) (J. Med. Chem. 25, 4052 - 4060 (1993)) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá dietylazodikarboxylát (174 mg, 1 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa pridá kyselina octová (30 mg, 0,5 mmol) a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa trituruje éterom, tuhá látka sa oddelí filtráciou a vysuší vo vákuu, čím sa získa 4-(4-chlór-5-(difenyl-/erc-butylsilyloxy)-2-fluóranilino)-7-[2-(imidazol-l-yl)etoxy]-6-metoxychinazolín (196 mg, 55 % hmotnostných). Hmotnostné spektrum (ESI): 668 [M + H]+.
Príklad 34
Suspenzia 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyl)etoxy)chinazolínu (300 mg, 0,63 mmol) a 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného (0,38 ml, 0,76 mmol) v metanole (6 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom sa pridá voda a pH zmesi sa upraví 2 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 7. Zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší vo vákuu. Potom sa rozpusti v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,5 ml). Zmes sa zriedi izopropanolom a potom sa odparením odstráni dichlórmetán a metanol. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje dichlórmetánom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyl)etoxy)chinazolínu (270 mg, 94 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d«): 2,16 (s, 3H); 3,50 (t, 2H);
3,99 (s, 3H); 4,57 (t, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,98 (d, 2H); 8,24 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,81 (d, 2H); 9,70 (br. s, 1H); 11,39 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 421 [M + H]+; Elementárna analýza nájdené C: 55,5 % H: 5,3 % pre C23H2iN4O3F.0,3 H2O.l HCl.0,3 i-PrOH vypočítané C: 55,6 % H: 5,1 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Do suspenzie hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (261 mg, 0,7 mmol), (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 22), trifenylfosfinu (367 mg, 1,4 mmol) a 2-(4-pyridyl)etanolu (104 mg, 0,84 mmol) (Ž. Obšč. Chim. 28, 103 - 110 (1958)) v dichlórmetáne sa pridá dietylazodikarboxylát (244 mg, 1,4 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa suspenduje v éteri, ktorý sa potom dekantuje. Získaný surový olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (90/10), čím sa získa 4-(2-fluór-3-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyl)etoxy)chinazolín (196 mg, 55 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-dJ: 2,18 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,44 (t, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,49 (d, 2H); 9,51 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 501 [M + H]+.
Príklad 35
Postupom analogickým s postupom opísaným v príklade 34 sa nechá reagovať 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-tienylmetoxy)chinazolín (220 mg, 0,47 mmol) s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného (0,47 ml), čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-tienylmetoxy)chinazolínu (180 mg, 86 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,17 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,70 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 412 [M + H]+; Elementárna analýza nájdené C: 55,5 % H: 4,5 % N: 9,0% pre C2lH18N3O3FS.0,2 H2O.l HCl.0,09 i-PrOH vypočítané C: 55,9% H: 4,4% N: 9,2%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Postupom analogickým s postupom opísaným pre východiskovú látku v príklade 34 sa nechá reagovať hydrochlorid 4-(2-fluór-3-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7·
-hydroxy-6-metoxychinazolínu (261 mg, 0,7 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 22) s 3-tiofénmetanolom (96 mg, 0,94 mmol) a po prečistení chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (98/2) sa získa 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-tienylmetoxy)chinazolín (220 mg, 67 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d«): 2,18 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 5,27 (s, 2H); 7,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,53 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 492 [M + H]+;
Príklad 36
Zmes 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (197 mg, 0,75 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného v príklade 22), 4-brómmetylbenzonitrilu (147 mg, 0,75 mmol) a uhličitanu draselného (173 mg, 1,25 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 1 hodiny. K zmesi sa pridá metanol (5 ml) a uhličitan draselný (138 mg, 1 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 65 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, k zvyšku sa pridá voda a pH zmesi sa upraví 2 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 7. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší vo vákuu. Tuhá látka sa prečistí chromatografiou na silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5). Prečistený produkt sa trituruje éterom, oddelí filtráciou a vysuší. Potom sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/izopropanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,5 ml). Zmes sa zahustí odparením a vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje dichlórmetánom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-(4-kyanobenzyloxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (60 mg, 25 % hmotnostných).
Teplota topenia: 265 - 270 °C;
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,17 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,47 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,93 (d, 2H); 8,23 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,67 (s, 1H); 11,24 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 431 [M + H]+; Elementárna analýza nájdené C: 61,2% H: 4,5 % N: 11,7% pre C24H19N4O3F.0,l H2O.l HCI vypočítané C: 61,5 % H: 4,3 % N: 12,0 %
Príklad 37
Do roztoku 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (319,5 mg, 1 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného pre východiskovú látku v príklade 24), trifenylfosfinu (524 mg, 2 mmol) a 2-(4-pyridyl)etanolu (160 mg, 1,25 mmol) (Ž. Obšč. Chim. 28,103 - 110 (1959)) v dichlórmetáne (7 ml) sa po kvapkách pridá dietylazodikarboxylát (315 μΐ, 2 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, a potom sa rozpúšťadlo odstráni odparením. Zvyšok sa trituruje éterom, tuhá látka sa oddelí filtráciou a prečistí sa chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/acetonitril/metanol (85/10/5). Prečistený tuhý produkt sa rozpustí v zmesi dichlórmetánu (50 ml) a metanolu (50 ml) a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,5 ml). Po zriedení izopropanolom (20 ml) sa zmes zahustí odparením a vylúčená tuhá látka sa oddelí filtráciou a vysuší vo vákuu, čim sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyl)etoxy)chinazolínu (125 mg, 25 % hmotnostných).
Teplota topenia: 189-191 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD); 3,55 (t, 2H);
3,99 (s, 3H); 4,64 (t, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,16 (d, 2H); 8,17 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 8,94 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 425 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 52,0 % H: 4,3 % N: 11,1 % pre C22H18N4O2ClF.0,5 H2O.1,95 HCI vypočítané C: 52,3 % H: 4,2 % N: 11,1 %
Príklad 38
K zmesi 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-tnetoxychinazolínu (319,5 mg, 1 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného pre východiskovú látku v príklade 24), uhličitanu draselného (442 mg, 3,2 mmol) a jodidu draselného (33 mg, 0,2 mmol) v dimetylformamide (25 ml) sa pri teplote miestnosti pridá hydrochlorid 3-(chlórmetyl)pyridínu (328 mg, 2 mmol) a zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 2,5 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozpustí v zmesi etylacetátu (19 ml) a metanolu (1 ml) a nerozpustný podiel sa odstráni filtráciou. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetán/acetonitril/metanol (50/45/5). Prečistený produkt sa rozpustí v horúcom dichlórmetáne a pridá sa éterický roztok chlorovodíka. Zmes sa odparením zahustí na polovičný objem a vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší vo vákuu pri teplote 70 °C, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-((3-pyridyl)metoxy)chinazolínu (103 mg, 25 % hmotnostných). Teplota topenia: 216 - 221 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,03 (s, 3H); 5,48 (s, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,70 - 7,80 (m, 2H);
8,25 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,84 (s, 1H); 9,90 (s, 1H); 11,65 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 411 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 51,9 % H: 4,2 % N: 11,4 % pre C2|H16N402C1F.O,8 H20.1,6 HCI vypočítané C: 52,2% H: 4,0% N: 11,6%
Príklad 39
Postupom analogickým s postupom opísaným v príklade 38 sa nechá reagovať 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (319,5 mg, 1 mmol) (pripravený postupom opísaným pre východiskovú látku v príklade 24) s hydrochloridom 2-(chlórmetyl)pyridínu (310 mg, 1,9 mmol), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-pyridylmetoxy)chinazolín (146 mg, 33 % hmotnostných).
Teplota topenia: 215 - 218 °C;
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,98 (s, 3H); 5,40 (s, 2H);
7,30 (s, 1H); 7,32 - 7,42 (m, 2H); 7,52 - 7,62 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,60 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 411 [M + H]+; Elementárna analýza:
nájdené C: 59,7% H: 3,9% N: 13,1 % pre C21H16N4O2ClF.0,5 H2O vypočítané C: 60,1% H: 4,1% N: 13,3%
Príklad 40
K roztoku 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (250 mg, 0,78 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného pre východiskovú látku v príklade 24), trifenylfosfinu (410 mg, 1,5 mmol) a2-(l-metylimidazol-2-yl)etanolu (147 mg, 1,15 mmol) (EP 0675112 Al) v dichlórmetáne (4 ml) sa po kvapkách pridá dietylazodikarbo26
SK 282443 Β6 xylát (128 μΐ, 1,5 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Potom sa pridá ďalšie množstvo trifenylfosfínu (143 mg, 0,52 mmol) a dietylazodikarboxylátu (85 μΐ, 1 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Tuhý produkt sa oddelí filtráciou a premyje dichlórmetánom, potom sa rozpustí v zmesi dichlórmetánu (25 ml) a metanolu (25 ml) a pridá sa 2,9 M éterický roztok chlorovodíka (2 ml). Zmes sa zahustí odparením a vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-( 1 -metylimidazol-2-yl)-etoxy)chinazolínu (133 mg, 34 % hmotnostných). Teplota topenia: 224 - 229 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,62 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,59 (t, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,60 - 7,70 (m, 3H); 8,41 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 11,75 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 429 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 48,8% H: 4,4% N: 13,4% pre C21H19N5O2C1F.1 H20.2 HC1 vypočítané C: 48,6% H: 4,5 % N: 13,5%
Príklad 41
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (319,5 mg, 1 mmol) (pripravený podľa postupu opísaného pre východiskovú látku v príklade 24), uhličitanu draselného (414 mg, 3 mmol), jodidu draselného (16 mg, 0,1 mmol) a 4-(chlórmetyl)-pyrimidínu (257 mg, 2 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odpar! a zvyšok sa trituruje vodou. Tuhý zvyšok sa oddelí pomocou filtrácie a vysuší sa vo vákuu. Tuhý zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5). Biela tuhá látka sa rozpustí v metanole (25 ml) a pridá sa 7,5 M roztok chlorovodíka v metanole (20 ml). Vzniknutý biely produkt sa oddelí pomocou filtrácie, premyje metanolom a potom pentánom a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-((pyrimidin-4-yl)metoxy)chinazolínu (172 mg, 42 % hmotnostných). Teplota topenia: 237 - 239 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 4,07 (s, 3H); 5,53 (s, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,69 - 7,72 (m, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,91 (d, 1H);
9,25 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 412 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 49,5% H: 3,6% N: 14,1 % pre C2oHI5N502C1F.O,5 H2O.1,85 HC1 vypočítané C: 49,2 H: 3,7 % N: 14,3 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok 4-metylpyrimidínu (2 g, 21,2 mmol), N-chlórsukcínimidu (4,26 g, 31,9 mmol) a benzoylperoxidu (500 mg, 2,1 mmol) v tetrachlórmetáne (100 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, nerozpustné zvyšky sa odstránia pomocou filtrácie a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí. Zvyšok sa prečistí kolónovou chromatografiou, pričom sa ako eluent použije dichlórmetán, čím sa získa 4-(chlórmetyl)pyrimidín (257 mg, 10 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,81 (s, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,88 (d, 1H); 9,21 (s, 1 H).
Príklad 42
M vodný roztok hydroxidu sodného (900 μΐ) sa pridá k roztoku 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-((l-metylbenzimidazol-2-yl)metoxy)chinazolínu (290 mg, 0,6 mmol) v zmesi metanolu (15 ml) a dichlórmetánu (12 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 25 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Tuhý zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent požije zmes dichlórmetán/metanol (97/3 a 95/5). Prečistená biela tuhá látka sa suspenduje v metanole (20 ml) a pridá sa 7,5 M roztok chlorovodíka v metanole (2 ekvivalenty). Tuhá látka sa odfiltruje, premyje metanolom a pentánom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-((l-metylbenzimidazol-2-yl)metoxy)chinazolínu (106 mg, 37 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 2,17 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 6,01 (s, 2H); 7,00 (dd, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,60 - 7,75 (m, 3H); 7,89 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,96 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 469 [M + H]+.
Východisková látka sa pripraví nasledovne;
Roztok 1-metylbenzimidazolu (2,5 g, 19 mmol) (J. Chem. Soc. 1929, 2820 - 2829) a paraformaldehydu (2 g) sa zohrieva na teplotu 165 °C počas 30 minút. Pridá sa ďalšie množstvo paraformaldehydu (1 g) a v zohrievaní sa pokračuje počas ďalších 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a prečistí sa pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije dichlórmetán a potom zmes dichlórmetán/metanol (95/5), čím sa získa 2-hydroxymetyl-l-metylbenzimidazol (1,34 g, 45 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,84 (s, 3H); 4,73 (s, 2H); 5,57 (br. s, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,60 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 185 [M + Na]+.
Roztok 2-hydroxymetyl-1-metylbenzimidazolu (1,1 g, 6,7 mmol) v tionylchloride (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút a potom sa zohrieva na teplotu varu počas ďalších 15 minút. Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5), čím sa získa 2-chlórmetyl-l-metylbenzimidazol (506 mg, 36 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d,,; CFjCOOD): 4,07 (s, 3H);
5,38 (s, 2H); 7,60 - 7,70 (m, 2H); 7,90 (d, 1H); 8,05 (dd, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 181 [M + H]+;
Zmes hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (240 mg, 0,64 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskovej látky v príklade 1), uhličitanu draselného (310 mg, 2,25 mmol), jodidu draselného (10 mg, 0,064 mmol) a 2-(chlórmetyl)-l-metylbenzimidazolu (153 mg, 0,7 mmol) v dimetylformamide (12 ml) sa zohrieva na teplotu 65 °C počas 3 hodín. Pridá sa ďalšie množstvo 2-(chlórmetyl)-l-metylbenzimidazolu (90 mg, 0,41 mmol) a uhličitanu draselného (165 mg, 1,2 mmol) a v zohrievaní sa pokračuje počas ďalších 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje vodou a tuhý produkt sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vá kuu, čím sa získa 4-(3-acetoxy-4-metylanilino)-6-metoxy7-((1-metylbenzimidazol-2-yl)metoxy)chinazolín (292 mg, 95 % hmotnostných).
Hmotnostné spektrum (ESI): 506 [M + Na]+.
Príklad 43
M vodný roztok hydroxidu sodného (700 μί, 1,4 mmol) sa pridá k suspenzii 7-[(2-chlór-6-metyl-4-pyridyl)metoxy]-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (360 mg, 0,7 mmol) v metanole (10 ml) ochladenej na teplotu 5 °C a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa zriedi vodou (10 ml) a zmes sa okyslí pomocou 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 7. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje, premyje vodou a éterom a vysuší vo vákuu. Táto tuhá látka sa rozpustí v metanole (5 ml) a pridá sa 7,5 M roztok chlorovodíka v metanole (3 ml). Zrazenina sa odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-((2-chlór-6-metyl-4-pyridyl)-metoxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (273 mg, 74 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d* CFjCOOD): 2,18 (s, 3H);
2,50 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 5,42 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 9,21 (s, 1H); 8,91 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 455 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 49,8 % H: 4,8 % N: 10,0% pre C23H20N4O3ClF. 1,5 H2O.1,9 HC1 vypočítané C: 50,1 % H: 4,6 % N: 10,2%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok kyseliny 2-chlór-6-metyl-4-pyridínkarboxylovej (2 g, 12 mmol) v zmesi etanolu (100 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (10 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes etylacetát/petroléter (1/9), čím sa získa etyl-2-chlór-6-metyl-4-pyridínkarboxylát (2 g, 86 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (CDC13): 1,41 (t, 3H); 2,60 (s, 3H); 4,40 (q, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,69 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 200 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 54,4 % H: 5,3 % N: 7,0 % pre Ο>Η10ΝΟ2α vypočítané C: 54,1 % H: 5,0% N: 7,0 %
Lítiumalumíniumhydrid (350 mg, 9,26 mmol) sa po častiach pridá k roztoku etyl-2-chlór-6-metyl-4-pyridínkarboxylátu (1,85 g, 9,26 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) ochladenému na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút a pridá sa kyselina octová (2 ml). Zmes sa extrahuje medzi etylacetát a vodu a pH vodnej vrstvy sa pomocou 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,5. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes etylacetát/petroléter (35/65), čim sa získa 2-chlór-4-hydroxymetyl-6-metylpyrídin (1,28 g, 88 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (CDC13): 1,92 (t, 1 H); 2,53 (s, 3H); 4,70 (d, 2H); 7,06 (s, 1H); 7,16 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 157 [M + H|+;
Elementárna analýza: nájdené C: 53,1 % H: 5,3 % N: 9,7% pre C7HgNOCl vypočítané C: 53,3 % H: 5,1 % N: 8,9%
Dietylazodikarboxylát (296 μί, 1,88 mmol) sa prikvapká k roztoku hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (350 mg, 0,94 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskovej látky v príklade 22), trifenylfosflnu (492 mg, 1,89 mmol) a 2-chlór-4-hydroxymetyl-6-metylpyridínu (178 mg, 1,12 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes etylacetát/dichlórmetán (75/25). Vyčistený produkt sa trituruje éterom, tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuš! vo vákuu, čím sa získa 7-((2-chlór-6-metyl-4-pyridyl)metoxy)-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín (373 mg, 79 % hmotnostných). 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,59 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 513 [M - H].
Príklad 44
Zmes 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (112 mg, 0,35 mmol), uhličitanu draselného (138 mg, 1 mmol) a hydrochloridu 4-(chlórmetyl)pyridínu (59 mg, 0,36 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 1 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť a extrahuje sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-((4-pyridyl)metoxy)chinazolín (115 mg, 80 % hmotnostných). Teplota topenia: 197 - 199 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,03 (s, 3H); 5,46 (s, 2H);
7,45 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,58 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 9,58 (s, 1H); 8,65 (d, 2H); Hmotnostné spektrum (ESI): 412 [M - H]’.
Elementárna analýza:
nájdené C: 59,5 % H: 3,9 % N: 9,6 % pre C21H15NjO3C1F.0,8 H2O vypočítané C: 59,2 % H: 3,9% N: 9,9%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
4-Chlór-2-fluórfenol (264 mg, 1,8 mmol) sa pridá k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (506 mg, 1,5 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskovej látky v príklade 1) v pyridíne (8 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 45 minút. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje 0,1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a soľankou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Tuhý zvyšok sa trituruje petroléterom a surový produkt sa prefiltruje a prečistí pomocou flash chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/éter (9/1), čím sa získa 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxychinazolín (474 mg, 77 % hmotnostných) vo forme krémovosfarbenej tuhej látky.
Teplota topenia: 179- 180 °C;
‘H-NMR spektrom (DMSO<): 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 3H); 7,35 až 7,50 (m, 4H); 7,55 - 7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 411 [M - H]'.
Elementárna analýza:
nájdené C: 63,4% H: 4,1% N: 6,8% pre C22H16C1FN203.0,06 H2O. 0,05 CH2C12 vypočítané C: 63,6 % H: 3,9 % N: 6,7 %
Roztok 7-benzy loxy-4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxychinazolínu (451 mg, 11 mmol) v kyseline trifluóroctovej (4,5 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Zmes sa zriedi toluénom a prchavé látky sa odparia. Zvyšok sa trituruje dichlórmetánom, prefiltruje sa, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čim sa získa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (320 mg, 90 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-ds): 4,00 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H);
8,50 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 321 [M - H]'.
Príklad 45
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychina-zolínu (320 mg, 1 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), uhličitanu draselného (414 mg, 3 mmol), jodidu draselného (40 mg) a hydrochloridu 4-(chlórmetyl)pyridínu (250 mg, 1,5 mmol) v dimetylformamide (15 ml) sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a extrahuje sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v etanole (20 ml) a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml). Prchavé látky sa odparia a tuhý zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Tuhý produkt sa prekryštalizuje z izopropanolu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-((4-pyridyl)metoxy)-chinazolínu (335 mg, 70 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-ds): 4,10 (s, 3H); 5,69 (s, 2H);
7,46 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,03 (d, 2H); 8,55 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,93 (d, 2H); Hmotnostné spektrum (ESI): 411 [M + H]+.
Elementárna analýza: nájdené C: 51,0% H: 3,9% N: 11,2% pre C21H16N4O2ClF.0,5 H2O.1,95 HCl vypočítané C: 51,4 % H: 3,9 % N: 11,4 %
Príklad 46
Dietylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) sa prikvapká k suspenzii 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (160 mg, 0,5 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), trifenylfosfmu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-[N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metylamino]etanolu (125 mg, 0,7 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Prikvapká sa 10 kvapiek metanolu a zmes sa naleje na kolónu s neutrálnym oxidom hlinitým a produkt sa oddelí elúciou zmesou dichlórmetán/acetonitril/metanol (60/35/35). Tuhá látka sa trituruje éterom a odparí sa. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 3 M éterický roztok chlorovodíka (1 ml). Tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)7-(2-(N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyla· mino)etoxy)-6-metoxychinazolín (170 mg, 61 % hmotnostných).
Teplota topenia: 208 - 212 °C ’H-NMR spektrum (DMSO-d6; CFjCOOD): 2,52 (s, 6H);
3,26 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 4,46 (t, 2H); 6,80 (br. s, 1H); 7,10 (br. s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H);
7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 482 [M + H]+;
Elementárna analýza: nájdené C: 52,2 % H: 5,2 % N: 12,2 % pre C25H25N5O2C1F.1 H20.2 HCl vypočítané C: 52,4 % H: 5,1% N: 12,2%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok 4-chlór-2,6-dimetylaminopyridínu (849 mg, 6 mmol) (J. Heterocycl. Chem. 27,1841 (1990)) v zmesi 2-(metylamino)etanolu (1,35 g, 18 mmol) a 3 M éterického roztoku chlorovodíka (3 kvapky) sa zohrieva na teplotu 140 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a zriedi sa vodou. Nerozpustné zvyšky sa odfiltrujú a vodný filtrát sa naleje do suspenzie síranu horečnatého (50 g) v etylacetáte (100 ml). Nerozpustné zvyšky sa odfiltrujú, filtrát sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Tuhý zvyšok sa trituruje éterom, odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 2-(N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metylamino)etanol (960 mg, 90 % hmotnostných). Teplota topenia: 139- 144 °C 'H-NMR spektrum (CDCI3): 2,40 (s, 6H); 3,00 (s, 3H);
3,51 (t, 2H); 3,81 (t, 2H); 6,26 (s, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 181 [M + H]+;
Príklad 47
Dietylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) sa prikvapká k suspenzii 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (160 mg, 0,5 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-(N-(4-pyridyl)amino)etanolu (97 mg, 0,7 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Táto zmes sa zriedi etylacetátom (5 ml), tuhá látka sa odfiltruje a prečistí pomocou kolónovej chromatografie na oxide hlinitom, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/acetonitril/metanol (60/35/5). Tuhá látka sa trituruje éterom a odfiltruje sa. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 3 M éterický roztok chlorovodíka (0,5 ml). Prchavé látky sa odparia, tuhý zvyšok sa suspenduje v éteri, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(N-(4-pyridyl)amino)etoxy)chinazolínu (95 mg, 37 % hmotnostných). 'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CFjCOOD): 3,87 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,43 (t, 2H); 6,97 (dd, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,66 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,89 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 440 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 50,0 % H: 4,3 % N: 13,2 % pre C22H19N5O2ClF.0,8 H20.2 HCl vypočítané C: 50,0 % H: 4,3 % N: 13,2%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom na prípravu východiskovej látky v príklade 46 sa 4-chlórpyridín (3 g, 20 mmol) nechá reagovať s 2-aminoetanolom (6, 1 g, 0,1 mol), čím sa získa 2-[N-(4-pyridyl)amino]etanol (400 mg, 25 % hmotnostných). Teplota topenia: 110-111 °C;
’H-NMR spektrum (CDClj): 3,30 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,94 (br. s, 1H); 6,44 (d, 2H); 8,13 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 138 [M + H]+;
Príklad 48
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 47 sa 3-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)propanol (116 mg, 0,7 mmol) nechá reagovať so 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínom (160 mg, 0,5 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskovej látky v príklade 24), čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)propoxy)chinazolinu (150 mg, 55 % hmotnostných).
Teplota topenia: 243 - 248 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 2,20 (t, 2H); 3,21 (t, 3H); 3,92 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 6,95 (br. s, IH); 7,20 (br. s, IH); 7,39 (s, IH); 7,46 (dd, IH);
7,62 (t, IH); 7,68 (dd, IH); 8,20 (s, IH); 8,30 (br. s, 2H); 8,97 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 468 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 51,4 % H: 5,1 % N: 12,9 % pre C24H23N5O2C1F.1,2 H2O.1,95 HCl vypočítané C: 51,4% H: 4,9% N: 12,5%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom na prípravu východiskovej látky opísaným v príklade 46 sa 4-chlórpyridín (885 mg, 59 mmol) a 3-(metylamino)propanol (2,1 g, 0,23 mmol) (Tetrahedron Lett. 35, 1545 - 1548 (1994)) zohrieva počas 8 hodín, čím sa získa 3-[N-metyl-N-(4-pyridyl)amino]propanol (979 mg, 61 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (CDC13; CD3COOD): 1,80 - 1,90 (m, 2H); 3,16 (s, 3H); 3,60 - 3,75 (m, 4H); 6,90 (br. s, 2H);
8,30 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 166 [M + H]+;
Príklad 49
Dietylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) sa prikvapká k suspenzii 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (160 mg, 0,5 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), trifenylfosfínu (393 mg, 1,5 mmol) a l-(2-hydroxyetyl)-2-metylimidazolu (88 mg, 0,7 mmol) (Chem. Abstr. 60, 2949 (1964)) v dichlórmetáne (8 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa zriedi éterom (8 ml) a tuhá látka sa odfiltruje. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 3 M éterický roztok chlorovodíka (0,5 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(2-metylimidazol-l-yl)etoxy)chinazolínu (180 mg, 72 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 2,79 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,59 (t, 2H); 4,72 (t, 2H); 7,40 (s, IH); 7,45 (d, IH); 7,60 (s, IH); 7,62 (t, IH); 7,67 (dd, IH); 7,71 (s, IH); 8,23 (s, IH); 8,89 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI); 428 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 47,9% H: 4,7% N: 13,3 % pre C21H19N5O2C1F.1,4 H2O.2,1 HCl vypočítané C: 47,6 % H: 4,6 % N: 13,2 %
Príklad 50
Dietylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) sa prikvapká k roztoku l-(3-hydroxypropyl)imidazolu (102 mg, 0,81 mmol) (EP 0060696 Al), 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (200 mg, 0,62 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24) a trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/acetonitril/metanol (60/35/5). Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M éterický roztok chlorovodíka (2 ml). Rozpúšťadlo sa odparí, tuhá látka sa suspenduje v éteri, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-(3-imidazol-1 -yl)propoxy)-6-metoxychinazolínu (114 mg, 36 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 2,50 (m, 2H);
3,99 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 7,39 (s, IH); 7,45 (dd, IH); 7,61 (t, IH); 7,66 (dd, IH); 7,71 (s, IH); 7,94 (s, IH); 8,19 (s, IH); 8,77 (s, IH); 9,20 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 428 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 48,2 % H: 4,5 % N: 13,2 % pre C2IH19N5O2C1F.1,2 H2O.1,9 HCl vypočítané C: 48,6 % H: 4,5 % N: 13,5 %
Príklad 51
7-(2-Brómetoxy)-4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxychinazolín (99 mg, 0,23 mmol) sa prikvapká k roztoku 4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-tiolu (40 mg, 0,34 mmol) a terc-butoxidudraselného (36 mg, 0,32 mmol) v dimetylformamide (l ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 40 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a extrahuje sa medzi vodný roztok chloridu amónneho a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije gradient zmesi dichlórmetán/metanol (95/5 až 80/20). Tuhý produkt sa trituruje éterom a odfiltruje. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 3 M éterický roztok chlorovodíka (0,5 ml). Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/éter. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(4-metyl-4Hl,2,4-triazolyltio)etoxy)-chinazolínu (90 mg, 79 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 3,78 (s, 3H); 3,81 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,57 (t, 2H); 7,40 (s, IH); 7,46 (dd, IH); 7,62 (t, IH); 7,67 (dd, IH); 8,16 (s, IH); 8,89 (s, 1 H); 9,68 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 461 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 43,7 % H: 3,9 % N: 14,9 % pre C20H18N6O2ClFS.l H20.2 HCl vypočítané C: 43,5 % H: 4,0 % N: 15,2 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
1,2-Dibrómetán (725 mg, 4 mmol) sa po 70 μΐ dieloch pridáva počas každých 30 minút k zmesi 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (320 mg, 1 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24) a uhličitanu draselného (552 mg, 4 mmol) v dimetylformamide (5 ml) a zohrieva sa na teplotu 35 °C. Zmes sa po ukončení pridávania mieša počas ďalších 30 minút a potom sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje zmesou petroléter/éter, tuhá látka sa odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 7-(2-brómetoxy)-4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxychinazolín (200 mg, 47 % hmotnostných).
SK 282443 Β6 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,89 (t, 2H); 3,96 (s, 3H);
4,51 (t, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H);
7.59 (t, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,57 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 428 [M + H]+.
Príklad 52
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 51 sa 7-(2-brómetoxy)-4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxychinazolin (98 mg, 0,23 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 51) nechá reagovať s 5-merkapto-l-metyltetrazolom (40 mg, 0,35 mmol), čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(l-metyltetrazol-5-yltio)etoxy)chinazolínu (50 mg, 44 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 3,90 (t, 2H); 3,97 (s, 6H); 4,57 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 462 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 45,1 % H: 3,7 % N: 19,3 % pre C19HI7N,02C1FS.O,5 H2O.l HCI vypočítané C: 45,0% H: 3,8% N: 19,3 %
Príklad 53
Dietylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) sa prikvapká k roztoku 2-metyl-l-(3-hydroxypropyl)imidazolu (131 mg, 0,93 mmol) (EP 0060696 Al), trifenylfosflnu (492 mg, 1,8 mmol) a 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (200 mg, 0,62 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24) v dichlórmetáne (4 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Pridá sa ďalšie množstvo 2-metyl-l-(3-hydroxypropyl)imidazolu (43 mg, 0,31 mmol), trifenylfosflnu (82 mg, 0,31 mmol) a dietylazodikarboxylátu (50 μΐ, 0,31 mmol) a zmes sa mieša počas ďalších 3 hodín. Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (93/7). Tuhá látka sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa 3 M éterický roztok chlorovodíka (2 ml). Rozpúšťadlo sa odparí a tuhý zvyšok sa suspenduje v éteri, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čim sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[3-(2-metylimidazol-l-yl)propoxy]-chinazolínu (104 mg, 32 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-dó; CFjCOOD): 2,40 (t, 2H);
2.60 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,30 - 4,40 (m, 4H); 7,41 (s, 1H);
7,46 (dd, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H);
7,70 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,88 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 442 [M - H]'; Elementárna analýza: nájdené C: 49,8 % H: 5,0% N: 12,5 % pre C22H21N5O2C1F.1 H2O.2HC1 vypočítané C: 50,1 % H: 5,0% N: 12,7%
Príklad 54
Roztok hydrochloridu hydrátu 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(metylaniino)etoxy)chinazolínu (135 mg, 0,3 mmol) a 2-chlórpyrimidínu (66 mg, 0,6 mmol) v N,N-diizopropyletylamine (2 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť a trituruje sa éterom. Tuhý produkt sa odfiltruje a prečistí sa pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5). Olej sa prekryštalizuje z éteru a tuhá látka sa odfiltruje. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 3 M éterický roztok chlorovodíka (0,5 ml). Suspenzia sa zriedi éterom, tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(pyrimidin-2-yl)-amino)etoxy)chinazolínu (52 mg, 33 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 3,36 (s, 3H);
3,90 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 4,51 (t, 2H); 6,94 (t, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H);
8,62 (d, 2H); 8,90 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 455 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 49,8 % H: 4,4 % N: 15,9 % pre C22H20N6O2ClF.l,l H20.í,5 HCI vypočítané C: 49,9% H: 4,5% N: 15,9%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok di-terc-butyldikarbonátu (4,52 g, 20 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá k roztoku 2-(metylamino)etanolu (1,5 g, 20 mmol) v zmesi vody (10 ml) a tetrahydrofúránu (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Organické rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje medzi vodu a éter. Organická vrstva sa oddelí, premyje 0,1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a soľankou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2-(N-metyl-N-/erc-butoxykarbonylamino)etanol (3 g, 95 % hmotnostných) vo forme oleja.
'H-NMR spektrum (CDCIj): 1,46 (s, 9H); 2,92 (s, 3H);
3,39 (t, 2H); 3,74 (t, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 176 [M + H]+;
Roztok 2-(N-metyl-N-íerc-butoxykarbonylamino)etanolu (116 mg, 0,7 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá k suspenzii 4-(4-chlór-2-íluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24) a trifenylfosflnu (393 mg, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Prikvapká sa dietylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Reakčná zmes sa naleje na kolónu silikagélu a eluuje sa gradientom zmesi dichlórmetán/acetonitril/metanol (70/30/0 až 70/20/10). Čiastočne prečistený produkt sa ďalej čistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije gradient zmesi dichlórmetán/éter/metanol (60/40/0 až 60/10/30). Čistý olej sa prekryštalizuje z éteru, odfiltruje a premyje éterom, čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-/erobutoxykarbonylamino)etoxy)chinazolín (450 mg, 63 % hmotnostných).
Teplota topenia: 194- 196 °C; 'H-NMR spektrum (CDCIj): 1,46 (s, 9H); 3,05 (br. s, 3H); 3,72 (br. s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,27 (br. s, 2H); 7,00 (s, 1H);
7,20 - 7,30 (m, 3H); 8,54 (t, 1H); 8,69 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 499 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 57,2% H: 5,7% N: 11,5% pre C23H26N4O4ClF.0,3 H2O vypočítané C: 57,3 % H: 5,6 % N: 11,6%
Kyselina trifluóroctová (4 ml) sa pridá k roztoku 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-Zerc-butoxykarbonylamino)etoxy)chinazolínu (390 mg, 0,82 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Pridá sa toluén a prchavé podiely sa odparia. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa 3 M éterický roztok chlorovodíka (1 ml). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid hydrátu 4-(4-chlór-2-fluóramlino)-6-metoxy-7-[2-(metylamino)etoxy]chinazolínu (290 mg, 79 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6; CFjCOOD): 2,74 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,53 (t, 2H); 7,46 (d, IH); 7,47 (s, IH); 7,60 - 7,70 (m, 2H); 8,24 (s, IH); 8,91 (s, IH); Hmotnostné spektrum (ESI): 377 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 45,8% H: 5,0% N: 12,0% pre C18H18N4O2C1F.1,1 H20.2 HC1 vypočítané C: 46,0 % H: 4,8 % N: 11,9 %
Príklad 55
Izonikotinoylchlorid (36 mg, 0,2 mmol) sa pridá k suspenzii hydrochloridu hydrátu 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(metylamino)etoxy)chinazolínu (90 mg, 0,1 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 54) v dichlórmetáne (3 ml) a potom sa prikvapká trietylamín (80 mg, 0,8 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 3 M éterický roztok chlorovodíka. Suspenzia sa zriedi éterom, zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(4-pyridylkarbonyl)amino)etoxy)-chmazolínu (75 mg, 67 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CFjCOOD; 95 ’C): 3,10 (s, 3H); 3,80 - 3,90 (br. s, 2H); 4,10 (s, 3H); 4,40 - 4,60 (br. s, 2H); 7,40 - 7,45 (m, 2H); 7,55 (dd, IH); 7,65 (t, IH); 7,90 8,00 (br. s, 2H); 8,28 (s, IH); 8,80 (s, IH); 8,95 (s, 2H); Hmotnostné spektrum (ESI): 482 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 51,7 % H: 4,6 % N: 12,0 % preC24H21N50jCIF.l H2O.1,7 HCl.0,1 Et2O vypočítané C: 51,5 % H: 4,6 % N: 12,3 %
Príklad 56
Zmes 7-(4-pyridyltio)-3,4-dihydrochinazolínu (100 mg, 0,4 mmol), tionylchloridu (20 ml) a dimetylformamidu (0,1 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1,5 hodiny. Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. K tuhému zvyšku sa pridá roztok 3-hydroxy-4-metylanilínu (53 mg, 0,4 mmol) v izopropanole (10 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a zrazenina sa odfiltruje, premyje izopropanoiom a vysuší, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-7-(4-pyridyltio)chinazolmu (103 mg, 73 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,17 (s, 3H); 7,05 (dd, IH); 7,17 (d, IH); 7,19 (s, IH); 7,64 (d, 2H); 8,00 (d, IH);
8,20 (s, IH); 8,66 (d, 2H); 8,92 (s, IH); 9,05 (d, IH); Hmotnostné spektrum (ESI): 361 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 53,2% H: 4,6 % N: 11,8% pre C20H16N4OS.l H20.2 HC1 vypočítané C: 53,2 % H: 4,4 % N: 12,4 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok kyseliny 2-amino4-fluórbenzoovej (3 g, 19,3 mmol) vo formamide (30 ml) sa zohrieva na teplotu 150 qC počas 6 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľad/voda (1/1) (250 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, čim sa získa 7-fluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,6 g, 82 % hmotnostných).
Hydrid sodný (3,3 g 50 % disperzia v minerálnom oleji, 69 mmol) sa pridá k roztoku 4-merkaptopyridínu (8,12 g, mmol) v dimetylformamide (100 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. Pridá sa 7-fluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,5 g, 9 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 4 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovcj chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (97/3), čím sa získa 7-(4-pyridyltio)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (500 mg, 6 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 7,24 (d, 2H); 7,54 (dd, IH); 7,70 (d, IH); 8,10 (s, IH); 8,14 (d, IH); 8,44 (d, 2H); Hmotnostné spektrum (ESI): 256 [M - H]’.
Príklad 57
Zmes 4-chlór-2-fluór-3-hydroxyanilínu (118 mg, 0,7 mmol) (EP 061741 A2) a 4-chlór-6-metoxy-7-((4-pyridyl)metoxy)chinazolínu (200 mg, 0,7 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 13) v zmesi izopropanolu (10 ml) a éterického roztoku chlorovodíka (5 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, zrazenina sa odfiltruje, premyje izopropanolom a vysuší, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-((4-pyridyl)metoxy)chinazolinu (110 mg, 31 % hmotnostných) 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,96 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,14 (d, IH); 7,24 (s, IH); 7,39 (d, IH); 7,49 (d, 2H); 7,82 (s, IH); 8,32 (s, IH); 8,58 (d, 2H); 9,48 (s, IH); Hmotnostné spektrum (ESI): 427 [M + H]+.
Príklad 58
Zmes 7-((2-chlór-4-pyridyl)metoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (150 mg, 0,47 mmol), fosfoiylchloridu (0,2 ml) a N,N-dimetylanilínu (0,2 ml) v toluéne (5 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa roztok 2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilínu (67 mg, 0,47 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 13) v izopropanole (10 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a zrazenina sa odfiltruje, premyje acetónom a vysuší, čím sa získa hydrochlorid 7-((2-chlór-4-pyridyl)metoxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (70 mg, 30 % hmotnostných).
Teplota topenia: 245 - 250 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,30 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 6,90 (d, IH); 7,10 (d, IH); 7,35 (s, IH); 7,50 (d, IH); 7,65 (s, IH); 8,25 (s, IH); 8,45 (d, IH); 8,75 (s, IH); 9,60 (br. s, IH); 11,30 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 441 [M - H]; Elementárna analýza: nájdené C: 53,7% H: 4,0% N: 10,9% preC22H18N4O3ClF.l H2O.l HCI vypočítané C: 53,4% H: 4,3 % N: 11,3%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Oxalylchlorid (0,3 ml) sa pridá k zmesi kyseliny 4-(2-chlórpyridín)karboxylovej (950 mg, 6 mmol) a dimetylformamidu (0,05 ml) v dichlórmetáne (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Prchavé podiely sa odparia, k zvyšku sa pridá etanol (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Extrakty sa spoja, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa etyl-4-(2-chlórpyridín)karboxylát (700 mg, 63 % hmotnostných) vo forme hnedého oleja.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,30 (t, 3H); 4,37 (q, 2H);
7,80 (m, 2H); 8,60 (d, 1H).
Lítiumalumíniumhydrid (5 ml 1 M roztoku v éteri, 5 mmol) sa prikvapká k roztoku etyl-4-(2-chlórpyridín)karboxylátu (700 mg, 3,8 mmol) v éteri (10 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a pridá sa vlhký éter a 2 M roztok hydroxidu sodného (2 ml). Nerozpustné zvyšky sa odfiltrujú, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 25 ml). Extrakty sa spoja, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2-chlór-4-(hydroxymetyl)pyridín (180 mg, 33 % hmotnostných) vo forme hnedého oleja, ktorý státím vykryštalizuje.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,55 (s, 2H); 5,50 (br. s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 8,30 (d, 1H).
Zmes 2-chlór-4-(hydroxymetyl)pyridínu (180 mg, 1,25 mmol) a tionylchloridu (0,2 ml) v toluéne (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa hydrochlorid 2-chlór-4-(chlórmetyl)pyridínu (180 mg, 0,9 mmol). Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (268 mg, 1 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 13), uhličitanu draselného (680 mg, 5 mmol) a dimetylformamidu (10 ml) sa pridá k tomuto surovému produktu a zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 1 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom (3 x 70 ml). Extrakty sa spoja, premyjú vodou (trikrát) a soľankou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 7-((2-chlór-4-pyridyl)metoxy)-6-metoxy-4-fenoxychinazolín (260 mg, 66 % hmotnostných) vo forme tuhej látky.
'H-NMR spektrum (DMSO-de): 4,00 (s, 3H); 5,45 (s, 2H);
7,30 (m, 3H); 7,42 (s, 1H); 7,40 - 7,50 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,52 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 394 [M · H]’;
Zmes 7-[(2-chlór-4-pyridyl)metoxy]-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (260 mg, 0,7 mmol) a 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) sa zohrieva na teplotu 85 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a pomocou roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa pH upraví na hodnotu 6 až 7. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 7-((2-chlór-4-pyridyl)metoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (160 mg, 76 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,90 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,42 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 318 [M + H]+.
Príklad 59
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (950 mg, 3 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), 2-bróm-4-(brómmetyl)pyridínu (765 mg, 3 mmol) a uhličitanu draselného (2,38 g, 17 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, vyleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí a potom sa azeotropicky oddestiluje s toluénom. Zvyšok sa trituruje zmesou etylacetát/hexán a tuhá látka sa odfiltruje, premyje zmesou etylacetát/hexán a vysuší, čím sa získa 7-[(2-bróm-4-pyridyl)metoxy]-4-(4-chlór-2-fluúranilino)-6-metoxychinazolín (647 mg, 44 % hmotnostných).
Teplota topenia: 210 - 212 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d^): 3,98 (s, 3H); 5,40 (s, 2H);
7.25 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,35 (br. s, 1H); 8,42 (d, 1H); 9,56 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 489 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 52,0 % H: 3,2 % N: 11,2 % pre C2iH15N4O2BrClF vypočítané C: 51,5% H: 3,1% N: 11,4%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes 2-bróm-4-metylpyridínu (12,2 g), N-brómsukcínimidu (30 g) a 2,2-azobis(2-metylpropionitrilu) (100 mg) v tetrachlórmetáne (200 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a nerozpustné látky sa odfiltrujú. Rozpúšťadlo z filtrátu sa odparí a zvyšok sa prečistí pomocou filtrácie cez lôžko zo silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes etylacetát/hexán (10/1), čím sa získa 2-bróm-4-brómmetylpyridín.
'H-NMR spektrum (DMSO-čU): 4,65 (s, 2H); 7,50 (d, 1H);
7,42 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,35 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 250 [M + H]+.
Príklad 60
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (600 mg, 2 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), hydrochlorid 4-(chlórmetyl)-2-kyanopyridínu (620 mg, 3 mmol) a uhličitanu draselného (1 g, 7 mmol) v dimetylformamide (8 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 30 minút. Zmes sa nechá vychladnúť, vyleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí a potom azeotropicky oddestiluje s toluénom. Zvyšok sa trituruje zmesou etylacetát/hexán, tuhá látka sa odfiltruje a prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije etylacetát, a ďalšej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (99/1). Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-((2-kyano-4-pyridyl)metoxy)-6-metoxychinazolín (35 mg, 4 % hmotnostné).
Teplota topenia: 209 - 213 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,98 (s, 3H); 5,44 (s, 2H);
7.26 (s, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H);
7,80 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 9,60 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 436 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 60,3% H: 3,4% N: 16,1 % pre C22H15N5O2CIF vypočítané C: 60.6% H: 3,5 % N: 16,1 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Tetrabutylamónium fluorid (9 ml 1 M roztoku v tetrahydrofuráne, 9 mmol) sa pridá k roztoku 2-kyano-4-dimetyl-zerc-butylsilyloxymetylpyridínu (1,4 g, 5,6 mmol) (J. Heterocycl. Chem. 30, 631 (1993)) v tetrahydrofúráne (15 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Pridá sa voda a prchavé rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2-kyano-4-hydroxymetylpyridín (0,55 g, 73 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,65 (s, 2H); 5,70 (t, IH);
7.70 (d, IH); 7,95 (s, IH); 8,75 (d, IH).
Zmes 2-kyano-4-hydroxymetylpyridínu (0,51 g, 3,8 mmol) a tionylchloridu (0,6 ml) v toluéne (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom, čím sa získa hydrochlorid 4-chlórmetyl-2-kyanopyridín (620 mg, 86 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,75 (s, 2H); 7,75 (dd, IH); 8,05 (s, IH); 8,34 (d, IH).
Príklad 61
Zmes 7-((6-chlór-2-oxo-l,2-dihydropyrid-4-yl)metoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (190 mg, 0,4 mmol), tionylchloridu (5 ml) a dimetylformamidu (0,1 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Pridá sa roztok 4-chlór-2-fluóranilínu (1 ml) v izopropanole (15 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a zrazenina sa odfiltruje, premyje izopropanolom a vysuší, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-íluóranilino)-7-((6-chlór-2-oxo-l,2-dihydropyrid-4-yl)-metoxy)-6-metoxychmazolínu (110 mg, 41 % hmotnostných).
Teplota topenia: 271 - 273 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 4,08 (s, 3H); 5,35 (s, 2H);
6.70 (s, IH); 7,00 (s, IH); 7,30 (s, IH); 7,40 (d, IH); 7,60 (m, 2H); 8,30 (s, IH); 8,75 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 461 [M + H]+;
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes2,6-dichlór-4-hydroxymetylpyridínu (1,72 g, 16 mmol) a 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) v metanole (50 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 24 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a prchavé podiely sa odparia. Zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát a rozpúšťadlo z extraktu sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získa 2-chlór-4-hydroxymetyl-6-metoxypyridín (490 mg, 28 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,80 (s, 3H); 4,45 (d, 2H); 5,45 (t, IH); 6,70 (s, IH); 6,98 (s, IH).
Tionylchlorid (1,0 ml) sa pridá k roztoku 2-chlór-4-hydroxymetyl-6-metoxypyridmu (0,9 g, 5,2 mmol) v toluéne (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Prchavé zložky sa odparia, zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší, čím sa získa hydrochlorid 2-chlór-4-chlórmetyl-6-metoxypyridínu (0,88 g, 74 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,85 (s, 3H); 4,70 (s, 2H);
6,90 (s, IH); 7,15 (s, IH).
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (1,1 g, 4,1 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 13), hydrochloridu 2-chlór-4-chlórmetyl-6-metoxypyridinu (0,88 g, 3,9 mmol) a uhličitanu draselného (2,0 g, 14 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 1 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa vodou a zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, čím sa získa 7-((2-chlór-6-metoxy-4-pyridyl)metoxy)-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (1,38 g, 79 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (CDClj): 3,95 (s, 3H); 4,04 (s, 3H);
5,20 (s, 2H); 6,70 (s, IH); 6,95 (s, IH); 7,19 (m, 3H); 7,30 (t, IH); 7,40 (t, 2H); 7,58 (s, IH); 8,52 (s, IH); Hmotnostné spektrum (ESI): 424 [M + H]+.
Zmes 7-((2-chlór-6-metoxy-4-pyridyl)metoxy)-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (400 mg, 0,95 mmol) a 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a pomocou vodného roztoku amoniaku sa upraví pH na hodnotu 6 až 7. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, čím sa získa surový 7-((6-chlór-2-oxo-l,2-dihydropyrid-4-yl)metoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (190 mg, 60 % hmotnostných).
Príklad 62
Tionylchlorid (0,6 ml) sa pridá k roztoku 4-hydroxymetyl-2-metoxypyridínu (0,59 g, 4,2 mmol) v toluéne (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Prchavé látky sa odparia, a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší vo vákuu, čím sa získa surový hydrochlorid 4-(chlórmetyl)-2-metoxypyridínu (0,50 g, 2,6 mmol), ktorý sa použije priamo. Tento produkt sa pridá k zmesi 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (420 mg, 1,3 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24) a uhličitanu draselného (1,0 g, 7 mmol) v dimetylformamide (8 ml) a vzniknutá zmes sa zohrieva na teplotu 75 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa vodou a zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluoroanilino)-7-((2-metoxy-4-pyridyl)metoxy)-6-metoxychinazolín (140 mg, 25 % hmotnostných).
Teplota topenia: 202 - 204 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,88 (s, IH); 7,05 (d, IH); 7,24 (s, IH); 7,35 (dd, IH); 7,54 (dd, IH); 7,58 (t, IH); 7,94 (s, IH); 8,11 (d, IH); 8,35 (s, IH); 9,58 (br. s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 441 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 59,9% H: 4,1% N: 12,4% pre C22HlgN4O3ClF vypočítané C: 59,9% H: 4,1 % N: 12,7%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes etyl-2-hydroxypyridín-4-karboxylátu (1,0 g, 6 mmol) (Chem. Abstr. 1957, 8740 c), metyljodidu (1 ml) a uhličitanu strieborného (1,64 g) v toluéne (20 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a nerozpustné látky sa odfiltrujú cez kremelinu a lôžko sa premyje etylacetátom. Filtrát sa premyje vodou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa etyl-2-metoxypyridín-4-karboxylát (0,93 g, 86 % hmotnostných) vo forme žltého oleja.
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,86 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 6,65 (s, IH); 6,76 (d, IH); 8,05 (d, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 140 [M + H]+;
Príklad 63
Tionylchlorid (0,3 ml) sa pridá k roztoku 4-hydroxymetyl-2-metylpyridínu (240 mg, 1,9 mmol) v toluéne (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Prchavé látky sa odparia, zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší vo vákuu, čím sa získa surový hydrochlorid 4-chlórmetyl-2-metylpyridínu, ktorý sa použije priamo. Tento produkt sa pridá k zmesi 4-(4-chlór-2-íluóranilmo)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (510 mg, 1,6 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24) a uhličitanu draselného (1,4 g, 10 mmol) v dimetylformamide (8 ml) a zmes sa mieša počas 90 hodín. Táto zmes sa zriedi vodou a zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluoro34
SK 282443 Β6 anilino)-6-metoxy-7-[(2-metyl-4-pyridyl)metoxy]chinazolín (290 mg, 43 % hmotnostných).
Teplota topenia: 221 - 224 °C; 'H-NMR spektrum (CDClj): 2,50 (s, 3H); 4,00 (s, 3H);
5,20 (s, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20 (m, 4H); 8,45 (m, 2H); 8,60 (s, 1H);
Elementárna analýza: nájdené C: 61,7% H: 4,2% N: 13,2% pre C22H18N4O2C1F vypočítané C: 62,2 % H: 4,3 % N: 13,2%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Oxalylchlorid (1,9 g, 15 mmol) sa pridá ku kyseline 2-chlór-6-metylpyridín-4-karboxylovej (1,7 g, 10 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Prchavé látky sa odparia a k zvyšku sa pridá metanol (20 ml). Táto zmes sa mieša počas 1 hodiny a prchavé podiely sa odparia, čím sa získa metyl-2-chlór-6-metylpyridín-4-karboxylát (1,85 g, 100 % hmotnostných) vo forme bielej tuhej látky.
’H-NMR spektrum (CDClj): 2,55 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7,55 (s, 1H); 7,60 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 196 [M + H]+.
Zmes metyl-2-chlór-6-metylpyridín-4-karboxylátu (1,8 g, 10 mmol) a 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (200 mg) v metanole (100 ml) sa mieša v atmosfére vodíka (5 x 10' Pa). Katalyzátor sa odfiltruje a prchavé látky z filtrátu sa odparia. K zvyšku sa pridá 10 % vodný roztok hydroxidu sodného a extrahuje sa éterom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čim sa získa metyl-2-metylpyridín-4-karboxylát (900 mg, 53 % hmotnostných) vo forme oleja.
Roztok metyl-2-metylpyridm-4-karboxylátu (800 mg, 6 mmol) v éteri (5 ml) sa pridá k lítiumalumíniumhydridu (340 mg, 9 mmol) v éteri (10 ml) ochladenému na teplotu 5 °C a zmes sa mieša počas 2 hodín. Pridá sa voda, zmes sa prefiltruje cez kremelinu a lôžko sa premyje etylacetátom. Filtrát sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa premyjú soľankou, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 4-(hydroxymetyl)-2-metylpyridín (240 mg, 38 % hmotnostných) vo forme žltého oleja.
’H-NMR spektrum (CDClj): 2,48 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 8,40 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 124 [M + H]+;
Príklad 64
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolinu (350 mg, 0,9 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), hydrochloridu 2-(2-chlóretyltio)-l-metylimidazolu (203 mg, 0,95 mmol) a uhličitanu draselného (303 mg, 2,2 mmol) v N-metyl-2-pyrolidóne (20 ml) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 90/10), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-( 1 -metylimidazol-2-yltio)ctoxy)chinazolín (75 mg, 17 % hmotnostných) vo forme tuhej látky. ’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,46 (s, 3H); 3,93 (s, 3H);
4,39 - 4,44 (m, 4H); 7,13 (dd, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,49 - 7,60 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,51 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 460 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 52,8 % H: 4,0 % N: 14,3 % pre C21H19N5O2C1FS.1 H2O vypočítané C: 52,8 % H: 4,4 % N: 14,7 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
2-Chlóretanol (3 g, 37 mmol) sa pridá k roztoku 2-merkapto-l-metylimidazolu (3,45 g, 30 mmol) v 2 M vodnom roztoku hydroxidu sodného (30 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2-(2-hydroxyetyltio)-l-metylimidazol (3,9 g, 92 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,04 (t, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 5,00 (s, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,20 (s, 1H);
Tionylchlorid (1,41 ml, 19 mmol) sa pri teplote 5 °C pomaly pridá k roztoku 2-(2-hydroxyetyltio)-l-metylimidazolu (1,81 g, 1,1 mmol) v trichlórmetáne (20 ml). Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Prchavé zložky sa odparia a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom, čím sa získa hydrochlorid 2-(2-chlóretyltio)-l-metylimidazolu (1,5 g, 77 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,58 (t, 2H); 3,78 (s, 3H);
3,80 (t, 21H); 7,79 (d, 1H); 7,83 (d, 1H).
Príklad 65
Tionylchlorid (0,55 ml, 7,5 mmol) sa pri teplote 5 °C pridá k roztoku l-(3-hydroxypropyl)-l,2-dihydro-2-pyridónu (770 mg, 5 mmol) v trichlórmetáne (15 ml). Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 1 hodiny a pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Prchavé zložky sa odparia, zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší za vákua, čím sa získa surový hydrochlorid l-(3-chlórpropyl)-l,2-dihydro-2-pyridónu (500 mg), ktorý sa použije priamo. Časť tohto produktu (206 mg, 1,2 mmol) sa potom pridá k zmesi 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (350 mg, 1,0 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24) a uhličitanu draselného (303 mg, 2,2 mmol) v N-metyl-2-pyrolidóne (20 ml) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(3-(2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyridyl)propoxy)chinazolín (194 mg, 50 % hmotnostných).
Teplota topenia: 216 - 218 °C; ’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,18 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,06 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,18 (t, 1H); 6,39 (d, 1H); 7,15 (s, 1 H); 7,30 - 7,42 (m, 2H); 7,50 - 7,64 (m, 3H); 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 455 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 59,4 % H: 4,6 % N: 12,1 % pre C23H2oN40jC1F.O,5 H2O vypočítané C: 59,6 % H: 4,6 % N: 12,1 %
Východisková látka sa priprav! nasledovne:
Hydrid sodný (1,31 g 50 % disperzie v minerálnom oleji, mmol) sa pridá k roztoku 2-hydroxypyridínu (2,35 g, mmol) v dimetylformamide (50 ml) a zmes sa mieša po35 čas 30 minút. K zmesi sa pridá 2-(3-brómproproxy)tetrahydropyrán (5 g, 22,5 mmol) (J. Chem. Soc. 1963, 3440) a zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 3 hodín a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 97/3), čím sa získa l-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyl]-l,2-dihydro-2-pyridón (1,6 g, 30 %hmotnostných), ’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,39 - 1,75 (m, 6H); 1,85 (m, 2H); 3,24 - 3,42 (m, 3H); 3,58 - 3,74 (m, 2H); 3,90 (t, 2H); 4,52 (s, 1H); 6,18 (t, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,60 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 238 [M + H]+;
a
2-(3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyloxy)pyridín (1,43 g, 27 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,38 - 1,70 (m, 6H); 1,90 (m, 2H); 3,30 (m, 3H); 3,34 - 3,50 (m, 2H); 3,62 - 3,90 (m, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,52 (s, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,92 (dd, 1H); 7,64 (md, 1H); 8,15 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 238 [M + H]+.
Roztok l-(3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyl)-l,2-dihydro-2-pyridónu (1,0 g, 4,5 mmol) v zmesi kyseliny octovej (8 ml), tetrahydrofuránu (4 ml) a vody (2 ml) sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 4 hodín. Prchavé zložky sa odparia a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom, čím sa získa l-(3-hydroxypropyl)-l,2-dihydro-2-pyridón (680 mg, 99 % hmotnostných) vo forme bielej tuhej látky.
’H-NMR spektrum (DMSO-dj: 1,74 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,90 (t, 2H); 4,58 (s, 1H); 6,18 (dd, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,60 (dd, 1H).
Príklad 66
Tionylchlorid (0,80 ml, 11 mmol) sa pri teplote 5 °C pridá k roztoku 2-(3-hydroxypropyltio)-l-metylimidazolu (1,25 g, 7,3 mmol) v trichlórmetáne (25 ml). Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 1 hodiny a pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Prchavé zložky sa odparia a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší vo vákuu, čím sa získa surový hydrochlorid 2-(3-chlórpropyltio)-l-metylimiazolu (1,0 g), ktorý sa použije priamo. Časť tohto produktu (226 mg, 1,0 mmol) sa pridá k zmesi 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (350 mg, 1,0 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24) a uhličitanu draselného (303 mg, 2,2 mmol) v N-metyl-2-pyrolidóne (20 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(3-( 1 -metylimidazol-2-yltio)propoxy) chinazolín (29 mg, 6 % hmotnostných). Teplota topenia: 199-201 °C;
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,22 (m, 2H); 3,44 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,10 (m, 4H); 7,10 (d, 2H); 7,30 (dd, 1H); 7,50 - 7,60 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 474 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 50,9 % H: 4,8 % N: 13,2 % pre C22H21N5O2C1FS.2,5 H2O vypočítané C: 50,9% H: 5,1 % N: 13,5 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Hydrid sodný (0,95 g 50 % disperzie v minerálnom oleji, 20 mmol) sa pridá k roztoku 2-merkapto-l-metylimidazolu (2,26 g, 19 mmol) v dimetylformamide (100 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. Pridá sa 2-(3-brómproproxyjtetrahydropyrán (5 g, 22,5 mmol) (J. Chem. Soc. 1963, 3440) a zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 3 hodín a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 97/3), čím sa získa l-metyl-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyltio]imidazol (2,5 g, 55 % hmotnostných), ’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,38 - 1,72 (m, 6H); 1,80 (m, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,36 - 3,43 (m, 2H); 3,39 (s, 3H); 3,62 - 3,78 (m, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,21 (s, 1H);
Roztok 1 -metyl-2-(3-(2-tetrahydropyTanyloxy)propyltio]imidazolu (2,0 g, 7,8 mmol) v zmesi kyseliny octovej (8 ml), tetrahydrofiiránu (4 ml) a vody (2 ml) sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 4 hodín. Prchavé zložky sa odparia a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom, čím sa získa 2-(3-hydroxypropyltio)-l-metylimidazol (1,3 g, 100 % hmotnostných) vo forme bielej tuhej látky.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,68 (m, 2H); 2,98 (t, 2H);
3,42 (t, 2H); 3,57 (s, 3H); 4,10 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,20 (d, 1H).
Príklad 67
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (350 mg, 0,9 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), hydrochloridu 4-(3-chlórpropoxy)pyridínu (206 mg, 1,0 mmol) a uhličitanu draselného (303 mg, 2,2 mmol) v N-metyl-2-pyrolidóne (20 ml) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[3-(4-pyridyloxy)propoxy]chinazolín (257 mg, 56 % hmotnostných).
Teplota topenia: 138 - 140 °C;
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,25 (m, 2H); 3,92 (s, 3H);
4,24 (t, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,98 (dd, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,55 (dd, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,32 - 8,38 (m, 3H); 9,50 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 455 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 58,4% H: 4,7% N: 11,8% pre C23H20N4O3ClF. 1 H2O vypočítané C: 58,4 % H: 4,7 % N: 11,8 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes 4-chlórpyridínu (7 g, 47 mmol), etylénglykolu (17,9 g, 235 mmol) a hydroxidu sodného (4,67 g, 195 mmol) v dimetylsulfoxide (80 ml) sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 24 hodín. Väčšina rozpúšťadla sa odparí a zvyšok sa zriedi ľadovou vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakty sa spoja, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol
SK 282443 Β6 (100/0 až 97/3), čím sa získa 4-(3-hydroxypropoxy)pyridín (3,2 g, 45 % hmotnostných).
Tionylchlorid (2,2 ml, 30 mmol) sa pomaly pridá k roztoku 4-(3-hydroxypropoxy)pyridínu (3,1 g, 20 mmol) v trichlórmetáne (40 ml) pri teplote 5 °C. Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Prchavé zložky sa odparia, zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-chlórpropoxy)pyridínu (3,81 g, 91 % hmotnostných) vo forme tuhej látky.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,22 (m, 2H); 3,80 (t, 2H);
4,42 (t, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,72 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 172 [M + H]+.
Príklad 68
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (350 mg, 1,0 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), hydrochloridu 4-(2-chlóretyltio)pyridínu (252 mg, 1,2 mmol) a uhličitanu draselného (454 mg, 3,3 mmol) v N-metyl-2-pyrolidóne (30 ml) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečisti pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes etylacetáťmetanol (100/0 až 75/25), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyltio)etoxy)-chinazolín (13 mg, 3 % hmotnostné).
Teplota topenia: 182- 186 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d«): 3,58 (t, 2H); 3,90 (s, 3H);
4,40 (t, 2H); 7,20 (s, IH); 7,32 (d, IH); 7,40 (d, 2H); 7,50 -
- 7,60 (m, 2H); 7,80 (S, IH); 8,32 (s, IH); 8,38 (d, 2H); 9,57 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 457 [M - H]';
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Hydrid sodný (890 mg 50 % disperzie v minerálnom oleji, 19 mmol) sa pridá k roztoku 4-merkaptopyridínu (2,34 g, 21 mmol) v dimetylformamide (75 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. Pridá sa 2-(3-brómetoxy)tetrahydropyrán (4,0 g, 19 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 70, 4187 (1948)) a zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 3 hodín a potom pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 97/3), čím sa získa 4-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyltio]pyridín (2,8 g, 56 % hmotnostných), 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,35 - 1,64 (m, 6H); 3,35 -
- 3,42 (m, IH); 3,59 - 3,92 (m, 3H); 4,60 (s, IH); 7,30 (dd, 2H); 8,33 (dd, 2H).
Roztok 4-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyltio pyridínu (2,73 g, 11 mmol) v zmesi kyseliny octovej (8 ml), tetrahydrofiiránu (4 ml) a vody (2 ml) sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 4 hodín. Prchavé zložky sa odparia a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom, čím sa získa 4-(2-hydroxyetyltio)pyridín (1,39 g, 79 % hmotnostných) vo forme bielej tuhej látky.
'H-NMR spektrum (DMSO-dJ: 3,10 (t, 2H); 3,60 (q, 2H); 5,00 (t, IH); 7,22 (d, 2H); 8,30 (d, 2H).
Tionylchlorid (0,98 ml, 13,5 mmol) sa pri teplote 5 °C pomaly pridá k roztoku 4-(2-hydroxyetyltio)pyridínu (1,39 g, mmol) v trichlórmetáne (25 ml). Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Prchavé zložky sa odparia, zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-chlóretyltio)-pyridínu (500 mg, 26 % hmotnostných) vo forme tuhej látky.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,65 (t, 2H); 3,90 (t, 2H);
7,90 (d, 2H); 8,60 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 174 [M + H]+.
Príklad 69
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (350 mg, 1,0 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), hydrochloridu 3-(2-chlóretoxy)pyridínu (234 mg, 1,2 mmol) a uhličitanu draselného (456 mg, 3,3 mmol) v NMP (20 ml) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečisti pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(3-pyridyloxy)etoxy)chinazolín (95 mg, 20 % hmotnostných). Teplota topenia: 188 - 190 °C;
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,90 (s, 3H); 4,54 (m, 4H);
7.24 (s, IH); 7,18 (dd, IH); 7,42 - 7,60 (m, 3H); 7,80 (s, IH); 8,20 (d, IH); 8,35 (S, 2H); 9,50 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 441 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 55,0 % H: 3,9% N: 11,8% pre C22H18N4O3C1F.2 H2O vypočítané C: 55,4% H: 4,6% N: 11,7%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Hydrid sodný (1,02 g 50 % disperzie v minerálnom oleji, 42 mmol) sa pridá k roztoku 3-hydroxypyridínu (2,01 g, 21 mmol) v DMF (50 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. Pridá sa 2-(2-brómetoxy)tetrahydropyrán (4,0 g, 19 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 70,4187 (1948)) a zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 3 hodín a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 97/3), čím sa získa 3-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etoxy]pyridín (2,28 g, 48 % hmotnostných), 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,38 - 1,65 (m, 6H); 3,40 (m, IH); 3,65 - 3,79 (m, 2H); 3,85 - 3,95 (m, IH); 4,20 (t, 2H); 4,62 (s, IH); 7,30 (dd, IH); 7,39 (dd, IH); 8,15 (d, IH); 8,28 (d, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 224 [M - H]’;
Roztok 3-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etoxy]pyridínu (1,54 g, 7 mmol) v zmesi kyseliny octovej (8 ml), tetrahydroíuránu (4 ml) a vody (2 ml) sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 4 hodín. Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom, čím sa získa 3-(2-hydroxyetoxy)pyridín (820 mg, 86 % hmotnostných) vo forme bielej tuhej látky.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,70 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 4,95 (s, IH); 7,25 (dd, IH); 7,37 (dd, IH); 8,10 (d, IH);
8.24 (d, 1 H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 140 [M + II]+;
Tionylchlorid (0,89 ml, 12 mmol) sa pri teplote 5 °C pomaly pridá k roztoku 3-(2-hydroxyetoxy)pyridínu (1,13 g, 8 mmol) v trichlórmetáne (20 ml). Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Prchavé zložky sa odparia, zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 3-(2-chlóretoxy)pyridínu (300 mg, 19 % hmotnostných) vo forme tuhej látky.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,99 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,82 (dd, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,62 (s, 1H).
Príklad 70
2-Fluór-5-hydroxy-4-metylanilín (170 mg, 1,2 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 13) sa pridá k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlórchinazolínu (307 mg, 1 mmol) v 2-pentanole (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote 120 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje izopropanolom a potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 70 °C, čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)chinazolín (331 mg, 80 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,16 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,30 - 7,65 (m, 7H); 8,68 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,68 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 11,40 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 376 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 63,7 % H: 4,8 % N: 10,0 % pre C22H18N3O2F.l HC1 vypočítané C: 64,2 % H: 4,7 % N: 10,2 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Sodík (368 mg, 16 mmol) sa pridá k benzylalkoholu (10 ml, 96 mmol) a zmes sa zohrieva na teplotu 148 °C počas 30 minút. Pridá sa 7-fluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (656 mg, 4 mmol) (J. Chem Soc. B 1967,449) a zmes sa udržiava pri teplote 148 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, roztok sa naleje do vody (170 ml) a vodná zmes sa okyslí pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na pH 3. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (890 mg, 89 % hmotnostných) vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 267 - 269 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-ds; CF3COOD): 5,32 (s, 2H);
7,25 (d, 1H); 7,32 - 7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 252 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 71,4% H: 4,9 % N: 10,7 % pre C15H12N202.0,04 H2O vypočítané C: 71,2% H: 4,8% N: 11,1 %
Zmes 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (800 mg, 3,17 mmol) a dimetylformamidu (100 μΐ) v tionylchloride (20 ml, 0,27 mol) sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Nadbytočný tionylchlorid sa odparí a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlórchinazolín (835 mg, 86 % hmotnostných) vo forme krémovosfarbenej tuhej látky.
Teplota topenia: 131 -132 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-ds; CF3COOD): 5,32 (s, 2H);
7,29 (d, 1H); 7,34 - 7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 270 [M + H]+.
Príklad 71
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 70, sa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlórchinazolínu (307 mg, 1 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 70) nechá reagovať so 4-chlór-2-íluór-5-hydroxyanilínom (193 mg, 1,2 mmol) (EP 061741 A2), čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)chinazolínu (407 mg, 94 % hmotnostných).
Teplota topenia: 253 - 257 °C;
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 5,37 (s, 2H); 7,16 (d, 1H);
7.32 - 7,50 (m, 4H); 7,54 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,59 (dd, 1H); 8,73 (d, 1H); 8,86 (s, 1H); 10,63 (br. s, 1H); 11,60 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 396 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 57,9% H: 3,8% N: 9,7% pre C2|HI3N302C1F.O,3 H2O.l HC1 vypočítané C: 57,6 % H: 3,8 % N: 9,6%
Príklad 72
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 36, sa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (224 mg, 0,6 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 22) nechá reagovať so 4-(brómmetyl)-l,2-difluórbenzénom (149 mg, 0,72 mmol), čím sa získa hydrochlorid 7-(3,4-difluórbenzyloxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (90 mg, 31 % hmotnostných). ’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,17 (s, 3H); 4,00 (s, 3H);
5.33 (s, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,62 (m, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,68 (s, 1 H); 11,15 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 442 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 58,0% H: 4,3% N: 8,7% pre C23H18NjO3F3.0,9 HC1.0,08 i-PrOH vypočítané C: 58,3 % H: 4,1% N: 9,8 %
Príklad 73
Tetrabutylamónium fluorid (563 μΐ 1 M roztoku v tetrahydrofúráne, 0,62 mmol) sa pridá k roztoku 4-(4-chlór-5-difenyl-ŕerc-butylsilyloxy-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-((l-metylimidazol-2-yl)-metoxy)chinazolínu (207 mg, 0,3 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) ochladenému na teplotu 5 °C a zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Pridá sa voda a prchavé zložky sa odparia. Tuhý zvyšok sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,3 ml). Rozpúšťadlo sa odparí, tuhý zvyšok sa znovu suspenduje v éteri, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-((l-metylimidazol-2-yl)metoxy)chinazolín (99 mg, 63 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,93 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,67 (s, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,59 (s, 1H); 11,35 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 430 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 45,8% H: 4,3% N: 12,9% pre C20H17N5O3ClF.l,4 H20.2 HC1 vypočítané C: 58,3 % H: 4,1% N: 9,8 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Dietylazodikarboxylát (219 μΐ, 1,4 mmol) sa prikvapká k roztoku 4-(4-chlór-5-difenyl-Zerc-butylsilyloxy-2-fluóra38 nilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (400 mg, 0,7 mmol) (pripraveného rovnako ako východisková látka v príklade 33), 2-hydroxymetyl-l-metylimidazolu (82 mg, 0,83 mmol) (J. Chem. Soc. 1927, 3128 - 3136) a trifenylfosfínu (363 mg,
1,4 mmol) v dichlórmetáne (12 ml) ochladenému na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a pridá sa ďalšie množstvo 2-hydroxymetyl-l-metylimidazolu (68 mg, 0,69 mmol), trifenylfosfínu (91 mg, 0,34 mmol) a dietylazodikarboxylátu (54 μΐ, 0,34 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalšej 1 hodiny a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (94/6), čím sa získa 4-(4-chlór-5-difenyl-terc-butylsilyloxy-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-((l-metylimidazol-2-yl)metoxy)chinazolín (116 mg, 25 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (CDCIj): 1,16 (s, 9H); 3,75 (s, 3H);
3,93 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 6,94 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,32 - 7,49 (m, 8H); 7,78 (2d, 4H); 8,08 (s, 1H); 8,18 (d, 1H).
Príklad 74
Zmes hydrochloridu 4-(2-fluór-3-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxychinazolínu (400 mg, 0,98 mmol), hydrochloridu 2-(chlórmetyl)-l-metylimidazolu (210 mg,
1,25 mmol), uhličitanu draselného (580 mg, 4,2 mmol) a jodidu draselného (17 mg, 0,1 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa mieša pri teplote 65 °C počas 4,5 hodiny a potom pri teplote miestnosti počas 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Tuhý zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (97/3), čím sa získa žltá tuhá látka (258 mg). Tá sa rozpustí v metanole (5 ml) a pridá sa 1 M vodný roztok hydroxidu sodného (660 μί, 0,66 mmol). Zmes sa mieša počas 15 minút, potom sa pridá voda a zmes sa pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej okyslí na pH 7. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom a spojené organické extrakty sa premyjú vodou a soľankou, vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5). Tuhý produkt sa rozpustí v metanole a pridá sa metanolický roztok chlorovodíka (1,5 ml). Prchavé zložky sa odparia, zvyšok sa suspenduje v pentáne, odfiltruje, premyje pentánom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino )-7-(( 1 -metylimidazol-2-yl)metoxy)chinazolínu (105 mg, 44 % hmotnostných). 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,16 (s, 3H); 3,92 (s, 3H);
5,71 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,70 (br. s, 1H); 11,43 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 390 [M + H]+. Elementárna analýza: nájdené C: 52,2% H: 5,0% N: 15,1 % pre C20H18N5O2F.0,9 H2O.1,8 HC1 vypočítané C: 52,1 % H: 4,7% N: 15,2%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Sodík (369 mg, 16 mmol) sa pridá k benzylalkoholu (10 ml, 96 mmol) a zmes sa zohrieva na teplotu 148 °C počas 30 minút. Pridá sa 7-fluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (656 mg, 4 mmol) (J. Chem Soc. B 1967, 449) a zmes sa udržiava pri teplote 148 ’C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, roztok sa naleje do vody (170 ml) a vodná zmes sa okyslí pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na pH 3. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, potom éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (890 mg, 89 % hmotnostných) vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 267 - 269 °C;
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6; CFjCOOD): 5,32 (s, 2H);
7,25 (d, 1H); 7,32 - 7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 252 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 71,4% H: 4,9% N: 10,7% pre Ci5H12N202.0,04 H2O vypočítané C: 71,2% H: 4,8 % N: 11,1%
Zmes 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (800 mg, 3,17 mmol) a dimetylformamidu (100 μί) v tionylchloride (20 ml, 0,27 mol) sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Nadbytočný tionylchlorid sa odparí a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlórchinazolínu (935 mg, 86 % hmotnostných) vo forme krémovosfarbenej tuhej látky. Teplota topenia: 131 -132 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CFjCOOD): 5,32 (s, 2H);
7,29 (d, 1H); 7,34 - 7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 270 [M + H]+.
2-Fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylamlín (883 mg,
4,4 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 12) sa pridá pri teplote 120 °C k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlórchinazolínu (1 g, 3,7 mmol) v 2-pentanole (15 ml) a zmes sa potom zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a zrazenina sa odfiltruje, premyje izopropanolom a éterom a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)chinazolínu (1,65 g, 97 % hmotnostných). Teplota topenia: 219 - 220 °C;
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,22 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,30 - 7,60 (m, 9H); 8,60 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,20 (s, 1 H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 434 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 60,1 % H: 4,9 % N: 8,5 % pre C24H20N3O4F.0,5 H2O.l HC1 vypočítané C: 60,2 % H: 4,6 % N: 8,8 %
Hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5 -metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)chinazolmu (1,53 g, 3,25 mmol) a 10 % paládium na uhlí ako katalyzátor (180 mg) v zmesi metanolu (75 ml), dimetylformamidu (6 ml) a trichlórmetánu (30 ml) sa mieša v atmosfére vodíka (1,5 x 105 Pa) počas 45 minút. Katalyzátor sa odfiltruje cez kremelinu a rozpúšťadlo z filtrátu sa odparí. Zvyšok sa trituruje éterom, vylúčená tuhá látka sa odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxychinazolínu (1,23 g, 84 % hmotnostných) vo forme oranžovej tuhej látky. Teplota topenia: 205 - 210 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,22 (s, 3H); 3,85 (s, 3H);
7,24 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,81 (s, 1H); 11,40 (s, 1H); 11,76 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 344 [M + H]+;
SK 282443 Β6
Príklad 75
Dietylazodikarboxylát (244 mg, 1,4 mmol) sa prikvapká k suspenzii hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (261 mg, 0,7 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 22), trifenylfosflnu (367 mg, 1,4 mmol) a 2-(1,2,4-triazol-l-yl)etanolu (95 mg, 0,84 mmol) (Ann. Farm. Fr. 35, 503 - 508 (1977)) v dichlórmetáne (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a pridá sa ďalšie množstvo trifenylfosflnu (194 mg, 0,1 mmol), 2-(1,2,4-triazol-l-yl)etanolu (63 mg, 0,56 mmol) a dietylazodikarboxylátu (122 mg, 0,7 mmol). Zmes sa mieša počas ďalších
2,5 hodiny a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metanole (5 ml) a pridá sa 2 M vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml). Zmes sa mieša počas 20 minút a extrahuje sa medzi vodu a éter. Vodná vrstva sa pomocou 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej okyslí na pH 7 a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmctán/mctanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,5 ml). Prchavé zložky sa odparia a tuhý zvyšok sa suspenduje v éteri, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)etoxy)chinazolínu (180 mg, 56 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,16 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,59 (t, 2H); 4,74 (t, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 9,70 (br. s, 1H); 11,40 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 411 [M + H]+. Elementárna analýza: nájdené C: 53,2% H: 4,8% N: 18,4% pre CjoHiqNsOjF.O,! H2O.1,2 HC1 vypočítané C: 52,7 % H: 4,5 % N: 18,4%
Príklad 76
Tetrabutylamónium fluorid (608 μί 1 M roztoku v tetrahydrofuráne, 0,67 mmol) sa pridá k roztoku 4-(4-chlór-5-difenyl-tórc-butylsilyloxy-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-[(3-tienyl)metoxy]chinazolinu (224 mg, 0,33 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) ochladenému na teplotu 5 °C. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá voda. Tetrahydrofurán sa odparí. Zrazenina sa odfiltruje a azeotropicky vysuší s etanolom. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole. Prchavé zložky sa odparia. Zvyšok sa suspenduje v éteri, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-((3-tienyl)metoxy)chinazolínu (132 mg, 85 % hmotnostných). Teplota topenia: 277 - 281 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-dJ: 3,99 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,59 (s, 1H); 11,38 (br. s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 432 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 51,0% H: 3,5 % N: 9,9% preC20H15N3O3ClFS.0,l H2O.l HC1 vypočítané C: 51,1 % H: 3,5 % N: 9,9 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Dietylazodikarboxylát (274 μί, 1,7 mmol) sa prikvapká k roztoku 4-(4-chlór-5-difenyl-/erc-butylsilyloxy-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (400 mg, 0,7 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 33),
3-tiofénmetanolu (119 mg, 1 mmol) a trifenylfosflnu (456 mg, 1,7 mmol) v dichlórmetáne (12 ml) ochladenému na teplotu 0 “C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/éter (95/5). Produkt sa trituruje zmesou petroléter/etylacetát (8/2) a tuhý produkt sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa 4-(4-chlór-5-difenyl-terc-butylsiIyloxy-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-((3-tienyl)metoxy)chinazolín (223 mg, 47 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,09 (s, 9H); 3,85 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,40 - 7,50 (m, 6H); 7,58 (m, 2H); 7,62 - 7,75 (m, 6H); 8,10 (s, 1H); 9,22 (br. s, 1H).
Príklad 77
Dietylazodikarboxylát (274 μί, 1,7 mmol) sa prikvapká k roztoku 4-(4-chlór-5-difenyl-/erc-butylsilyloxy-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (400 mg, 0,7 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 33), trifenylfosflnu (456 mg, 1,7 mmol) a 2-(4-pyridyl)etanolu (128 mg, 1 mmol) (Ž. Obšč. Chim. 28, 103 - 110 (1958)) v dichlórmetáne (12 ml) ochladenému na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (97/3), čím sa získa tuhá látka (416 mg). Časť tejto tuhej látky (390 mg) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (6 ml), roztok sa ochladí na teplotu 0 C, pridá sa tetrabutylamónium fluorid (1,1 ml 1 M roztoku v tetrahydrofuráne, 1,1 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Pridá sa voda, organické rozpúšťadlo sa odparí a zrazenina sa odfiltruje. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,5 ml). Prchavé zložky sa odparia a tuhá látka sa suspenduje v izopropanole, odfiltruje, premyje izopropanolom a éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2(4-pyridyl)etoxy)chinazolínu (123 mg, 42 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 3,49 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,60 (t, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 8,05 (br. s, 2H); 8,19 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,96 (br. s, 2H).
Hmotnostné spektrum (ESI): 441 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 50,4 % H: 4,7 % N: 10,0 % pre C22H18N40jC1F.1,1 H2O.1,8 HC1 vypočítané C: 50,5 % H: 4,5% N: 10,4%
Príklad 78
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 77, sa 4-(4-chlór-5-difenyl-/erc-butylsilyloxy-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (300 mg, 0,52 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 33) nechá reagovať so 4-hydroxymetyl-2-metyltiazolom (100 mg, 0,87 mmol), čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-((2-metyltiazol-4-yl)metoxy)chinazolínu (132 mg, 52 % hmotnostných). 'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,68 (s, 3H); 4,00 (s, 3H);
5,35 (s, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 10,63 (br. s, 1H); 11,59 (s, 1H).
Hmotnostné spektrum (ESI): 447 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 49,2% H: 3,7% N: 11,2% pre C20H16N4O3ClFS.0,6 H20.1,2 HC1 vypočítané C: 47,9 % H: 3,7 % N: 11,2 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok 4-(chlórmetyl)-2-metyltiazolu (1,84 g, 10 mmol) v zmesi vody (9 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 20 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, pomocou 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného sa pH upraví na hodnotu 5 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou a soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (97/3), čím sa získa 4-(hydroxymetyl)-2-metyltiazol (800 mg, 54 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (CDClj): 2,72 (s, 3H); 2,92 (br. s, 1H); 4,73 (s, 2H); 7,03 (s, 1H).
Príklad 79
Diétylazodikarboxylát (197 μΐ, 1,2 mmol) sa prikvapká k roztoku 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (200 mg, 0,6 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), 3-tiofénmetanolu (107 mg, 0,93 mmol) a trifenylfosflnu (328 mg, 1,2 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) ochladenému na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a pridá sa ďalšie množstvo trifenylfosflnu (157 mg, 0,57 mmol), 3-tiofénmetanolu (107 mg, 0,93 mmol) a dietylazodikarboxylátu (98,5 μΐ, 0,59 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 2 hodín a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje vodou a soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/etylacetát (4/6). Vzniknutý olej sa rozpustí v éteri a pridá sa 1 M roztok chlorovodíka v izopropanole (1 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-((3-tienyl)metoxy)chinazolínu (59 mg, 20 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,99 (s, 3H); 5,34 (s, 2H);
7,25 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,58 - 7,63 (m, 2H); 7,70 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,78 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 416 [M + H]+; Elementárna analýza:
nájdené C: 53,5% H: 3,7% N: 9,0% pre C2oH15N302C1FS.O,95 HCI vypočítané C: 53,3 % H: 3,6 % N: 9,3 %
Príklad 80
Zmes 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (250 mg, 0,79 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), 2-acetamido-4-chlórmetyltiazolu (164 mg, 0,96 mmol) a uhličitanu draselného (216 mg, 1,5 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa mieša pri teplote 40 °C počas 7 hodín. Zmes sa extrahuje medzi etylacetát a vodu a vodná vrstva sa okyslí pomocou 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 7. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5). Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (1,0 ml). Prchavé zložky sa odparia a získa sa tuhá látka, ktorá sa trituruje éterom, odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-((2-acetamidotiazol-4-yl)metoxy)-4-(4-chlór-2-fluóranilino)chinazolínu (96 mg, 24 % hmotnostných).
Teplota topenia: 194 - 202 °C;
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,14 (s, 3H); 4,00 (s, 3H);
5,31 (s, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 474 [M + H]+.
Elementárna analýza: nájdené C: 46,9% H: 3,9% N: 13,2% pre C21H17N50jC1FS.1,1 H2O.1,1 HCI vypočítané C: 47,3 % H: 3,8% N: 13,1 %
Príklad 81
Dietylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) sa prikvapká k roztoku 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (300 mg, 0,93 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etanolu (159 mg, 1,4 mmol) (Ann. Farm. Fr. 35, 503 - 508 (1977)) a trifenylfosflnu (492 mg, 1,8 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a pridá sa ďalšie množstvo trifenylfosfinu (246 mg, 0,9 mmol) a dietylazodikarboxylátu (147 μΐ, 0,9 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalšej 1 hodiny a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom a éterom a vysuší vo vákuu. Tuhá látka sa suspenduje v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (1 ml). Prchavé podiely sa oddestilujú a zvyšok sa trituruje éterom. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy- 7-(2-( 1,2,4-triazol-l-yl)etoxy)chinazolínu (219 mg, 52 % hmotnostných). Teplota topenia: 169- 174 °C;
‘H-NMR spektrum (DMSO-dí): 3,99 (s, 3H); 4,604 (t, 2H); 4,74 (t, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,93 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 415 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 47,0 % H: 4,3 % N: 16,5 % pre C19H16N6O2C1F.1,61 H2O.l HCl.0,35 i-PrOH vypočítané C: 47,0 % H: 4,4 % N: 16,4 %
Príklad 82
Dietylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) sa prikvapká k roztoku l-(3-hydroxypropyl)-l,2,4-triazolu (119 mg, 0,93 mmol) (EP 006060696 Al), 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (200 mg, 0,62 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24) a trifenylfosflnu (492 mg, 1,8 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Zmes sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/acetonitril/metanol (60/32/8). Produkt sa trituruje zmesou pentán/éter, odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa tuhá látka. Tá sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M éterický roztok chlorovodíka (1 ml). Prchavé zložky sa odparia a tuhý zvyšok sa suspenduje v éteri, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(3-( 1 ,2,4-triazol-l-yl)propoxy)chinazolínu (121 mg, 39 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6; CFjCOOD): 2,44 (t, 2H);
4,00 (s, 3H); 4,304 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,41 (s,
1H); 8,87 (s, 1H); 9,10 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 419 [M + H]+;
SK 282443 Β6
Elementárna analýza: nájdené C: 47,8% H: 4,2% N: 16,6% pre C2()HlgN6O2ClF.0,2 H20.2 HCI vypočítané C: 47,5 % H: 4,1% N: 16,6%
Príklad 83
Dietylazodikarboxylát (209 mg, 1,2 mmol) sa prikvapká k roztoku 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (128 mg, 0,4 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), trifenylfosfínu (314 mg, 1,2 mmol) a 2-(N-metyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)etanolu (80 mg, 0,52 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa trituruje éterom a vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje. Tuhá látka sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (9/1 až 8/2), čím sa získa tuhá látka. Tá sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 4 M éterický roztok chlorovodíka (0,05 ml). Prchavé zložky sa odparia, zvyšok sa trituruje éterom, odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)etoxy)chinazolínu (110 mg, 60 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 3,11 (s, 3H); 3,89 (s, 3H);
3,94 (t, 2H); 4,37 (t, 2H); 6,95 (dd, IH); 7,21 (s, IH); 7,35 (dd, IH); 7,55 (dd, IH); 7,59 (t, IH); 7,80 (s, IH); 8,36 (s, IH); 8,59 (d, IH); 8,90 (d, IH); 9,57 (s, IH);
Elementárna analýza:
nájdené C: 47,2 % H: 4,6 % N: 14,7 % pre C22H20N6O2ClF. 1,5 H2O.2.15 HCI vypočítané C: 47,2 % H: 4,5 % N: 15,0 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok 4-bróm-3,6-dichlórpyridazínu (1,11 g, 5 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1974, 696) a 2-(metylamino)etanolu (0,75 g, 10 mmol) v izopropanole (10 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa extrahuje medzi dichlórmetán a vodu a pH vodnej vrstvy sa pomocou tuhého uhličitanu draselného upraví na hodnotu 9. Organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje éterom, odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 2-(N-(3,6-dichlórpyridazin-4-yl)-N-metylamino)etanol (1 g, 90 % hmotnostných). ’H-NMR spektrum (CDC13): 2,10 (br. s, IH); 3,09 (s, 3H);
3,71 (ζ 2H); 3,93 (t, 2H); 6,90 (s, IH);
Hmotnostné spektnim (ESI): 221 [M + H]+.
Zmes 2-(N-(3,6-dichlórpyridazin-4-yl)-N-metylamino)etanolu (444 mg, 2 mmol) a 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (150 mg) v zmesi etanolu (15 ml), metanolu (5 ml) a vodného roztoku amoniaku (15 ml) sa mieša v atmosfére vodíka (3 x 105 Pa) počas 4 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo z filtrátu sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, nerozpustné podiely sa odfiltrujú a rozpúšťadlo z filtrátu sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na neutrálnom oxide hlinitom, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5 až 90/10). Produkt sa trituruje petroléterom, tuhý produkt sa odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 2-(N-metyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)etanol (275 mg, 91 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (CDClj): 3,06 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 6,52 (dd, IH); 8,48 (d, IH); 8,54 (d, IH); Hmotnostné spektrum (ESI): 153 [M + H]+.
Príklad 84
M vodný roztok hydroxidu sodného (560 μί, 1,1 mmol) sa pridá k roztoku 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-((4-pyridyl)karboxamido)chinazolínu (250 mg, 0,56 mmol) v metanole (7 ml) ochladenému na teplotu 0 °C a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa zriedi vodou a pomocou 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa okyslí na pH 6. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,7 ml). Prchavé zložky sa odparia, tuhá látka sa trituruje éterom, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-((4-pyridyl)karboxamidojchinazolínu (241 mg, 93 % hmotnostných). ’H-NMR spektrum (DMSO-cU CF3COOD): 2,20 (s, 3H);
6,94 (d, IH); 7,13 (d, IH); 8,18 (d, IH); 8,53 (d, 2H); 8,68 (s, IH); 8,77 (d, IH); 8,94 (s, IH); 9,20 (d, 2H); Hmotnostné spektrum (ESI): 390 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 52,0 % H: 4,3 % N: 14,3 % pre QiHjsNjOzF.I^ H2O.1,95 HCI vypočítané C: 52,3 % H: 4,3 % N: 14,5 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes 7-nitro-3,4-dihydrochinazolín-4-ónu (5 g, 26 mmol) (J. Chem Soc. 1950, 1104 - 1111) v zmesi tionylchloridu (50 ml) a dimetylformamidu (1 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1,5 hodiny. Nadbytočný tionylchlorid sa odparí, zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Zvyšok sa suspenduje v éteri, odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-chlór-7-nitrochinazolínu (6,4 g, 100 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 8,26 (dd, IH); 8,36 (d, IH); 8,40 (s, 1 H); 8,42 (dd, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 209 [M + H]+;
Roztok hydrochloridu 4-chlór-7-nitrochinazolínu (2,46 g, 10 mmol) a 2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilínu (2,2 g, 11 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 12) v izopropanole (25 ml) sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 1 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť, zrazenina sa odfiltruje, prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/metanol/izopropanol, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilmo)-7-nitrochinazolínu (1,8 g, 45 % hmotnostných) vo forme žltej tuhej látky.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,21 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,40 (d, IH); 7,46 (d, IH); 8,49 (dd, IH); 8,63 (s, IH); 8,84 (s, IH); 8,89 (d, 1 H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 373 [M - H]’; Elementárna analýza: nájdené C: 50,0 % H: 3,6% N: 13,9% pre C17H13N4O5F.l HCI vypočítané C: 50,0 % H: 3,5 % N: 13,7%
Zmes hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-nitrochinazolínu (5,3 g, 13 mmol) a 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (1 g) v zmesi etanolu (100 ml), 7 M etanolického roztoku chlorovodíka (1,8 ml) a metanolu (20 ml) sa mieša v atmosfére vodíka (1,7 x 10 Pa) počas 75 minút. Katalyzátor sa odfiltruje cez kremelinu a filtračné lôžko sa premyje dichlórmetánom, metanolom a éterom a rozpúšťadlo z filtrátu sa odparí, čím sa získa hydrochlorid 7-amino-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)chinazolínu (4,8 g, 97 % hmotnostných) vo forme žltej tuhej látky.
SK 282443 Β6 ’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,22 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,09 (dd, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,41 (m, 2H);
8,35 (d, 1H); 8,63 (s, 1H); 11,03 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 343 [M - H]'.
Roztok hydrochloridu 7-amino-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)chinazolínu (0,45 g, 1,2 mmol) a hydrochloridu izonikotinoylchloridu (296 mg, 1,66 mmol) v pyridíne (15 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom pri teplote 40 °C počas 1 hodiny. Pridá sa ďalšie množstvo hydrochloridu izonikotinoylchloridu (84 mg, 0,46 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas ďalších 2 hodín. Prchavé zložky sa odparia, zmes sa zriedi vodou, pH vodnej vrstvy sa upraví na hodnotu 7 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5 až 92/8). Tuhý produkt sa trituruje éterom, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-((4-pyridyl)karboxaniido)chinazolín (264 mg, 49 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 2,19 (s, 3H); 3,86 (s, 3H);
7,31 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,98 (d, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,83 (d, 2H); 9,78 (br. s, 1H); 10,89 (br. s, 1H).
Príklad 85
4-Chlór-2-fluóranilín (77 mg, 0,53 mmol) sa pridá k roztoku hydrochloridu 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(6-metylpyrimidin-4-yl)amino)etoxy)chinazolínu (140 mg, 0,35 mmol) v izopropanole (5 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou flash chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5). Tuhá látka sa rozpusti v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 5 M éterický roztok chlorovodíka (1 ml). Prchavé zložky sa odparia, zvyšok sa trituruje éterom, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(2-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(6-metylpyrimidin-4-yl)amino)etoxy)chinazolínu (75 mg, 39 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6; CFjCOOD): 2,46 a 2,47 (2s, 3H); 3,33 a 3,42 (2s, 3H); 3,97 a 3,98 (2s, 3H); 4,20 (br. s, 1H); 4,30 (br. s, 1H); 4,50 (br. s, 2H); 7,05 a 7,30 (2s, 1H); 7,40 a 7,50 (m, 2H); 7,62 (t, 1H); 7,70 (d, 1H);
8,25 (br. S, 1H); 8,80 a 8,90 (2s, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 469 [M + H]+;
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Hydrid sodný (1,44 g 60 % disperzie v minerálnom oleji, 36 mmol) sa pridá po častiach v priebehu 20 minút k roztoku 7-benzyk>xy-3,4-dihydrochinazolmu (8,46 g, 30 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 70) v dimetylformamide (70 ml) a zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Prikvapká sa chlórmetylpivalát (5,65 g, 37,5 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml) a naleje sa na zmes voda/ľad (400 ml) a 2 M kyseliny chlorovodíkovej (4 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú soľankou, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje zmesou éter/petroléter, tuhá lát ka sa odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (10 g, 84 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H);
5,30 (s, 2H); 5,90 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H);
Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (7 g, 17,7 mmol) a 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (700 mg) v zmesi etylacetátu (250 ml), dimetylformamidu (50 ml), metanolu (50 ml) a kyseliny octovej (0,7 ml) sa mieša v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku počas 40 minút. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí. Zvyšok sa trituruje éterom, odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (4,36 g, 80 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6): 1,10 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,50 (s, 1H);
Dietylazodikarboxylát (679 mg, 3,9 mmol) sa prikvapká k suspenzii 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (918 mg, 3 mmol), trifenylfosfínu (1 g, 3,9 mmol) a 2-(N-metyl-N-(íerc-butylkarbonyl)amino)etanolu (682 mg, 3,9 mmol) (pripravený tak, ako sa uvádza neskôr) v dichlórmetáne (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodín. Pridá sa ďalšie množstvo 2-[N-metyl-N-(ŕerc-butylkarbonyl)amino]etanolu (105 mg, 0,6 mmol), trifenylfosfinu (796 mg, 3 mmol) a dietylazodikarboxylátu (522 mg, 3 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Zmes sa odparí na polovičný objem a prečistí sa pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/éter (7/3 až 1/1), čím sa získa 6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(/erc-butylkarbonyl)amino)etoxy)-3-[(pivaloyloxy)metyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,3 g, 98 % hmotnostných). ’H-NMR spektrum (CDClj): 1,20 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 3,05 (br. s, 3H); 3,72 (br. s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (br. s, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,10 (br. s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,20 (s, 1H);
Roztok 6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(ŕerc-butylkarbonyl)amino)-etoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,39 g, 3 mmol) v zmesi dichlórmetánu (4 ml) a kyseliny trifluóroctovej (4 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Pridá sa toluén a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje éterom a tuhá látka sa odfiltruje. Tuhá látka sa rozpustí vo vode, pridá sa hydrogenuhličitan sodný a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje éterom a tuhá látka sa odfiltruje, čím sa získa 6-metoxy-7-(2-metylamino)etoxy)-3 -((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (800 mg, 73 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d«; CFjCOOD): 1,13 (s, 9H);
2,72 (s, 3H); 3,45 (br. s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,50 (t, 2H);
5,94 (s, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 364 [M + H]+.
Roztok 6-metoxy-7-(2-metylamino)etoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (363 mg, 1 mmol) a 4-chlór-6-metylpyrimidínu (257 mg, 2 mmol) (J. Heterocycl. Chem. 6, 879 (1969)) v N,N-diizopropyletylamíne (2 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 30 minút. Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odpa43 rí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5), čím sa získa 6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(6-metylpyrimidin-4-yl)amino]-etoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (365 mg, 90 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (CDC13): 1,19 (s, 9H); 2,36 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (t, 2H); 4,34 (t, 2H); 5,90 (s, 2H); 6,30 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,17 (s, 1H);
8.50 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 456 [M + H]+.
Roztok 6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(6-metylpyrimidin-4-yl)amino]-etoxy)-3-[(pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (365 mg, 0,8 mmol) v 3 M metanolickom roztoku amoniaku (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Prchavé podiely sa odparia, zvyšok sa trituruje éterom, tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa 6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(6-metylpyrimidin-4-yl)amino)etoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (250 mg, 92 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 2,44 (s, 3H);
3,32 a 3,39 (2s, 3H); 3,86 a 3,87 (2s, 3H); 4,12 (t, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,42 (m, 2H); 7,02 a 7,23 (2s, 1H); 7,24 (t, 1H);
7.50 (s, 1H); 8,55 a 8,80 (2m, 1H); 8,78 a 8,80 (2s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 342 [M + H]+.
Zmes 6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(6-metylpyrimidin-4-yl)amino)-etoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (250 mg, 0,73 mmol) v zmesi tionylchloridu (5 ml) a dimetylformamidu (0,1 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Zmes sa zriedi toluénom a odparí. Zvyšok sa trituruje zmesou dichlórmetán/éter, tuhá látka sa odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(6-metylpyrimidin-4-yl)amino]etoxy)chinazolín (260 mg, 90 % hmotnostných).
2-(N-Metyl-N-(ŕerc-butylkarbonyl)amino)etanol sa pripraví nasledovne:
Roztok di-terc-butyldikarbonátu (4,52 g, 20 mmol) v tetrahydroíuráne (10 ml) sa pridá k roztoku 2-(N-metylaminojetanolu (1,5 g, 20 mmol) v zmesi vody (10 ml) a tetrahydrofiiránu (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín, tetrahydrofurán sa odparí a vodný zvyšok sa extrahuje medzi éter a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa 2-(N-metyl-N-(terc-butylkarbonyl)amino)etanol (3 g, 85 % hmotnostných). ‘H-NMR spektrum (CDC13): 1,46 (s, 9H); 2,92 (s, 3H); 3,39 (t, 2H); 3,75 (t, 2H).
Príklad 86
Dietylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) sa prikvapká k suspenzii 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (200 mg, 0,62 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), 2-(3,5-dimetyl-l,2,4-triazol-4-yl)etanolu (114 mg, 0,81 mmol) (EP 0329357 Al) a trifenylfosfmu (492 mg, 1,8 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 4,5 M éterický roztok chlorovodíka (2 ml). Prchavé zložky sa odparia, zvyšok sa suspenduje v éteri, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-(2-(3,5-dimetyl-l,2,4-triazol-4-yl)etoxy)-6-metoxychinazolínu (184 mg, 54 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 2,78 (s, 6H); 4,03 (s, 3H); 4,57 (t, 2H); 4,75 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,87 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 443 [M + H]+; Elementárna analýza:
nájdené C: 48,0 % H: 4,6 % N: 16,1 % pre C21H20N6O2ClF.l H2O.1,85 HCl vypočítané C: 47,7 % H: 4,6 % N: 15,9 %
Príklad 87
Dietylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) sa prikvapká k roztoku obsahujúcemu zmes 2-(2,4-dimetylimidazol-l-yl)etanolu a 2-(2,5-dimetylimidazol-l-yl)etanolu (75/25) (114 mg, 0,91 mmol), 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (200 mg, 0,62 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), 2-(3,5-dimetyl-l,2,4-triazol-4-yl)etanolu (114 mg, 0,81 mmol) (EP 0329357 Al) a trifenylfosfínu (492 mg, 1,8 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Pridá sa ďalšie množstvo trifenylfosfínu (49 mg, 0,18 mmol), zmesi imidazolyletanolu (26 mg, 0,18 mmol) a dietylazodikarboxylátu (29 μΐ, 0,18 mmol) a zmes sa mieša počas ďalšej hodiny. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom a vysuší vo vákuu. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 4,5 M éterický roztok chlorovodíka (1,5 ml). Prchavé zložky sa odparia, tuhý zvyšok sa suspenduje v éteri, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa zmes hydrochloridu 4-(4-chlór-2-íluóranilino)-7-(2-(2,4-dimetylimidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolínu a hydrochloridu 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-(2-(2,5-dimetylimidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolínu (75/25) (159 mg, 49 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 2,23 a 2,43 (2s, 3H); 2,73 a 2,76 (2s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,60 (br. s, 2H); 4,60 a 4,75 (m, 2H); 7,30 - 7,50 (m, 3H); 7,61 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,24 (s, 1 H); 8,88 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 442 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 49,9 % H: 4,6 % N: 13,3 % pre C22H21N5O2C1F.1,1 H2O.1,85 HCl vypočítané C: 50,1% H: 4,8 % N: 13,3%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
2,4-Dimetylimidazol (1,5 g, 15,6 mmol) sa po častiach pridá k suspenzii hydridu sodného (936 mg 60 % disperzie v minerálnom oleji, 23 mmol) v dimetylformamide (8 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Pridá sa 2-brómetanol (1,66 ml, 23 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a k zvyšku sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Tuhá látka sa trituruje dichlórmetánom, odfiltruje a vysuší vo vákuu. Tuhý zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na neutrálnom oxide hlinitom, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (97/3) a potom pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (93/7 až 90/10), čím sa získa zmes 2-(2,4-dimetylimidazol-l-yl)etanolu a 2-(2,5-dimetylimidazol-l-yl)etanolu (75/25) (630 mg, 29 % hmotnostných).
Hmotnostné spektrum (ESI): 140 [M + H]+.
Príklad 88
Dietylazodikarboxylát (236 μΐ, 1,5 mmol) sa prikvapká k suspenzii 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (160 mg, 0,5 mmol) (pripravený rovnako ako
SK 282443 Β6 východisková látka v príklade 24), trifenylfosfínu (393 mg,
1.5 mmol) a 2-(3-pyridyl)-etanolu (86 mg, 0,7 mmol) (J. Heteroeycl. Chem. 29, 1663 (1992)) v dichlórmetáne (6 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Zmes sa naleje priamo na kolónu silikagélu a eluuje sa zmesou dichlórmetán/acetonitril/metanol (60/35/5). Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa
4.5 M éterický roztok chlorovodíka (1,5 ml). Prchavé zložky sa odparia, tuhý zvyšok sa suspenduje v éteri, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(3-pyridyl)etoxy)chinazolínu (154 mg, 52 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6; CFjCOOD): 3,45 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,56 (t, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,67 (d, 1H); 8,13 (t, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,01 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 425 [M + H]+;
Elementárna analýza: nájdené C: 52,7 % H: 4,3 % pre C22H18N4O2ClF.0,8 H2O.1,8 HC1 vypočítané C: 52,3 % H: 4,3 %
Príklad 89
Dietylazodikarboxylát (236 pl, 1,5 mmol) sa prikvapká k suspenzii 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (160 mg, 0,5 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), trifenylfosfínu (393 mg,
1.5 mmol) a 2-(6-metyl-2-pyridyl)etanolu (96 mg, 0,7 mmol) (J. Chem. Soc. A 1971, 398) v dichlórmetáne (6 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa naleje priamo na kolónu silikagélu a eluuje sa zmesou dichlórmetán/metanol (95/5). Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 4,5 M éterický roztok chlorovodíka (1,5 ml). Zmes sa zriedi éterom a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(6-metyl-2-pyridyl)etoxy)chinazolinu (97 mg, 34 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 2,78 (s, 3H);
3.64 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,67 (t, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,49 (br. s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,89 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 439 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 52,7 % H: 4,5 % N: 10,7 % pre C23H20N4O2ClF.l H2O.1,8 HC1 vypočítané C: 52,9% H: 4,6% N: 10,7%
Príklad 90
Zmes 4-chlór-7-(2-(imidazol-1 -yl)etoxy)-6-metoxychinazolínu (49 mg, 0,16 mmol) a 3 hydroxyanilínu (21 mg, 0,19 mmol) v zmesi izopropanolu (3 ml) a 5 M roztoku chlorovodíka v izopropanole (0,2 ml) sa mieša pri teplote 80 °C počas 1 hodiny. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje izopropanolom a éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-1 -yl)-etoxy)-6-metoxychinazolínu (56 mg, 93 % hmotnostných). ’H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 4,01 (s, 3H);
4.64 (t, 2H); 4,78 (t, 2H); 6,71 (d, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,28 (t, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,97 (S, 1 H); 9,22 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 378 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 52,7% H: 4,9% N: 15,1 % pre C20H19N5O3ClF.0,6 H2O.1,85 HC1 vypočítané C: 52,7% H: 4,9% N: 15,4%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Dietylazodikarboxylát (435 mg, 2,5 mmol) sa pri teplote 5 °C prikvapká k suspenzii 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (612 mg, 2 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 85), 2-(imidazol-l-yl)etanolu (280 mg, 2,5 mmol) (J. Med. Chem. 25, 4052 - 4060 (1993)) a trifenylfosfínu (655 mg, 2,5 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 10 minút a potom pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa naleje priamo na kolónu silikagélu a eluuje sa zmesou dichlórmetán/metanol (95/5), čím sa získa 7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolm-4-ón (640 mg, 90 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (CDClj); 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,17 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 423 [M - Na]‘; Elementárna analýza: nájdené C: 58,3 % H: 6,4 % N: 13,9 % pre C2oH24N405.0,7 H2O vypočítané C: 58,2% H: 6,2% N: 13,6%
Roztok 7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)-metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (640 mg,
1,6 mmol) v nasýtenom metanolickom roztoku amoniaku (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Prchavé podiely sa odparia, tuhý zvyšok sa trituruje éterom, odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (412 mg, 90 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6); 3,89 (s, 3H); 4,40 - 4,50 (m. 4H); 6,90 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H);7,7O(S,1H); 7,99 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 287 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 57,8% H: 5,2% N: 19,3% pre Ci4H14N4O3.0,3 H2O vypočítané C: 57,7 % H: 5,1 % N: 19,2%
Zmes 7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (412 mg, 1,44 mmol), tionylchloridu (5 ml) a dimetylformamidu (0,2 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Zmes sa zriedi toluénom a odparí. Zvyšok sa suspenduje v dichlórmetáne, ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 4-chlór-7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolín (259 mg, 59 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6); 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 327 [M + H]+.
Príklad 91
Dietylazodikarboxylát (220 μΐ, 1,4 mmol) sa prikvapká k roztoku 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (150 mg, 0,47 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 24), 2-(l,2,4-triazol-4-yl)etanolu (64 mg, 0,56 mmol) a trifenylfosfínu (369 mg, 1,4 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Pridá sa ďalšie množstvo 2-(l,2,4-triazol-4-yl)etanolu (16 mg, 0,14 mmol), trifenylfosfínu (37 mg, 0,14 mmol) a dietylazodikarboxylátu (22 μΐ, 0,14 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zrazenina sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom
SK 282443 Β6 a metanolom a vysuší vo vákuu. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a pridá sa 2,2 M éterický roztok chlorovodíka (1,5 ml). Prchavé zložky sa odparia, tuhý zvyšok sa suspenduje v éteri, odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-( 1,2,4-triazol-4-yl)etoxy)chinazolínu (93 mg, 40 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6; CF3COOD): 4,02 (s, 3H); 4,66 (t, 2H); 4,85 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 9,55 (s, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 415 [M + H]+; Elementárna analýza:
nájdené C: 45,9 % H: 3,7% N: 17,1 % pre C19HI6N602C1F.O,5 H20.2 HCI vypočítané C: 45,9% H: 3,9% N: 16,9%
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok N,N-dimetylformamidazínu (1 g, 7 mmol) (J. Chem. Soc. C 1967, 1664), kyseliny p-toluénsulfónovej (45 mg) a etanolamínu (4,3 g, 70 mmol) v benzéne (15 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 8 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (90/10 až 85/15), čim sa získa 2-(l,2,4-triazol-4-yl)etanol (328 mg, 41 % hmotnostných).
‘H-NMR spektrum (CDC13); 3,97 (t, 2H); 4,11 (t, 2H); 4,90 (br. s, 1H); 8,06 (s, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 113 [M + H]+;
Príklad 92 l,ľ-(Azodikarbonyl)dipiperidín (480 mg, 1,9 mmol) sa pri teplote 5 °C po častiach pridá k zmesi 4-(4-chlór-2-fluóraniIino)-7-hydroxy-6-metoxychinazDlínu (200 mg, 0,63 mmol),
3-benzyloxypropanolu (150 μΐ, 095 mmol) a tributylfosfinu (459 μΐ, 1,86 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Zmes sa zriedi éterom a mieša sa počas 15 minút. Nerozpustné podiely sa odfiltrujú a prchavé zložky z filtrátu sa odparia. Zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa oddelí, vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. K zvyšku sa pridá 1 M roztok éterického chlorovodíka, vzniknutý roztok sa odparí a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 7-(3-benzyloxypropoxy)-4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxychinazolínu (90 mg, 31 % hmotnostných) 'H-NMR spektrum (CDC13); 2,12 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 4,00 (t, 3H); 4,29 (t, 2H); 4,45 (s, 2H); 7,21 - 7,38 (m, 6H); 7,42 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,64 (dd, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,90 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 468 [M + H]+;
Príklad 93 l,ľ-(Azodikarbonyl)dipiperidín (840 mg, 3 mmol) sa pri teplote 0 °C po častiach pridá k zmesi 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (315 mg, 1 mmol), etyl-4-(hydroxymetyl)-2-pyridínkarboxylátu (250 mg, 1,4 mmol) (J. Heterocycl. Chem. 30, 631 - 635 (1993)) a tributylfosfinu (800 μΐ, 3 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Zmes sa nechá v priebehu 2 hodín zohriať na teplotu miestnosti, nerozpustné zložky sa odfiltrujú a filtrát sa premyje vodou, soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (10/0 až 9/1). Produkt sa pre kryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/hexán, čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-((2-etoxykarbonylpyrid-4-yl)metoxy)-6-metoxychinazolínu (295 mg, 60 % hmotnostných).
Teplota topenia: 212 - 214 °C;
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6); 1,30 (t, 3H); 3,96 (s, 3H);
4,35 (q, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,14 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,50 - 7,60 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 9,55 (s, 1H);
Elementárna analýza: nájdené C: 58,9 % H: 4,4 % N: 12,0 % pre C24H2oN404C1F.O,5 H2O vypočítané C: 58,7% H: 4,4% N: 11,5%
Príklad 94
1,1 '-(Azodikarbonyl)dipiperidín (1,69 g, 6 mmol) sa pri teplote 0 °C po častiach pridá k zmesi 4-(4-chlór-2-íluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (640 mg, 2 mmol),
4-(hydroxymetyl)-2-(metylamino)pyridínu (385 mg, 2,1 mmol) a tributylfosfinu (1,6 ml, 6 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Zmes sa nechá v priebehu 2 hodín zohriať na teplotu miestnosti, nerozpustné podiely sa odfiltrujú a filtrát sa premyje vodou, soľankou, vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (10/0 až 9/1). Produkt sa rozpustí v zmesi acetón/metanol a pridá sa 1 M éterický roztok chlorovodíka. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-((2-(metylamino)pyrid-4-yl)metoxy)-6-metoxychmazolínu (395, 45 % hmotnostných).
'H-NMR spektrum (DMSO-d6); 2,95 (d, 3H); 4,05 (s, 3H); 5,42 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,06 (br. s, 1H); 11,83 (br. s, 1H); Hmotnostné spektrum (ESI): 440 [M + H]+;
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes 2-chlór-4-(hydroxymetyl)pyridínu (1,0 g, 7 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 58) a metylamínu (30 ml 30 % roztoku v etanole) sa zohrieva v Cariovej nádobe na teplotu 200 °C počas 16 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a extrahuje sa medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a prchavé zložky sa odparia. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije etylacetát, čím sa získa 4-(hydroxymetyl)-2-(metylamino)pyridín (440 mg, 46 % hmotnostných) vo forme žltého oleja.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6); 2,72 (d, 3H); 4,35 (d, 2H); 5,15 (t, 1H); 6,30 (br. d, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,38 (s, 1H); 7,85 (d, 1H).
Príklad 95 l,ľ-(Azodikarbonyl)dipiperidín(l,68 g, 6 mmol) sa pri teplote 0 °C po častiach pridá k zmesi 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (640 mg, 2 mmol), 4-hydroxymetyl-2-(dimetylamino)pyridínu (426 mg, 2,8 mmol) a tributylfosfinu (1,6 ml, 6 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Zmes sa nechá v priebehu 2 hodín zohriať na teplotu miestnosti, nerozpustné podiely sa odfiltrujú a filtrát sa premyje vodou a soľankou, vysuš! nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5). Produkt sa rozpustí v zmesi acetón/metanol a pridá sa 1 M éterický roztok chlo46
SK 282443 Β6 rovodíka. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-((2-(dimetylamino) pyrid-4-yl)metoxy)-6-metoxychinazolínu (305 mg, 30 % hmotnostných).
Teplota topenia: 290 °C;
’H-NMR spektrum (DMSO-d6); 3,05 (s, 6H); 4,05 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 6,95 (d, IH); 7,35 (s, IH); 7,42 (dd, IH); 7,56 (t, 2H); 7,62 (dd, IH); 8,00 (d, IH); 8,55 (s, IH); 9,80 (s, 1 H); 11,95 (br. s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 454 [M + H]+; Elementárna analýza;
nájdené C: 47,2 % H: 4,9 % N: 12,1 % pre C23H2iN5O2ClF.l H20.3 HCI vypočítané C: 47,6% H: 4,5 % N: 12,1 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes 2-chlór-4-(hydroxymetyl)pyridínu (1,0 g, 7 mmol) (pripravený rovnako ako východisková látka v príklade 58) a dimetylamínu (30 ml 30 % roztoku v etanole) sa zohrieva v Cariovej nádobe na teplotu 200 °C počas 16 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a extrahuje sa medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a prchavé zložky sa odparia. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije etylacetát, čím sa získa 4-(hydroxymetyl)-2-(dimetylamino)pyridín (1 g, 94 % hmotnostných) vo forme žltého oleja. ’H-NMR spektrum (DMSO-d6); 3,00 (s, 6H); 4,40 (d, 2H); 5,20 (t, IH); 6,45 (d, IH); 6,55 (s, IH); 7,96 (d, IH). Hmotnostné spektrum (ESI): 153 [M + H]+;
Príklad 96
Zmes 4-(3-hydroxyprop-2-en-l-yl)pyridínu (180 mg, 1,3 mmol) a tionylchloridu (0,3 ml) v toluéne (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Prchavé zložky sa odparia, čím sa získa surový hydrochlorid 4-(3-chlórprop-2-en-l-yl)pyridínu (180 mg, 0,94 mmol). Tento produkt sa pridá k zmesi 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (500 mg, 1,6 mmol) a uhličitanu draselného (500 mg, 4,9 mmol) v dimetylformamide (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a extrahuje sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5) a potom pomocou HPLC na reverznej fáze (C18), pričom sa ako eluent použije zmes metanol/voda (30/70 až 50/50), čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(3-(pyrid-4-yl)prop-2-en-l-yloxy)chinazolín (15 mg, 4 % hmotnostné).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6); 4,00 (s, 3H); 5,05 (d, 2H); 6,93 (d, IH); 7,11 (dt, IH); 7,40 (s, IH); 7,40 - 7,43 (m, 2H); 7,60 (t, IH); 7,65 (d, IH); 7,80 (m, 2H); 8,05 (s, IH); 8,70 (br. s, 2H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 437 [M + H]+;
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
n-Butyllítium (25 ml 1,6 M roztoku v hexáne, 40 mmol) sa pri teplote -70 °C prikvapká k miešanej suspenzii 2-hydroxyetyltrifenylfosfónium bromidu (7,74 g, 20 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a zmes sa nechá v priebehu 2 hodín zohriať na teplotu -30 °C. K vzniknutému roztoku sa pridá 4-pyridínkarboxaldehyd (2,16 g, 20 mmol), zmes sa mieša pri teplote -30 °C počas 1 hodiny a potom sa ochladí na teplotu -70 °C. Pridá sa n-butyllítium (12,3 ml 1,6 M roztoku v hexáne, 20 mmol) a zmes sa mieša pri teplote -70 °C počas 1 hodiny. Zmes sa rozloží izopropanolom a nechá sa zohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho, organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyjú soľankou, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a prchavé zložky sa odparia. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije etylacetát, čím sa získa 4-(3-hydroxyprop-2-en-l-yl)pyridín.
Hmotnostné spektrum (ESI): 136 [M + H]+;
Príklad 97
Suspenzia 4-chlór-7-(2-( 1,2,4-triazol-1 -yl)etoxy)-6-mettoxychinazolínu (214 mg, 0,7 mmol), 4-bróm-2-fluóranilínu (160 mg, 0,84 mmol) v 5 M roztoku chlorovodíka v izopropanole (5 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 1 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť, zrazenina sa odfiltruje, premyje izopropanolom a potom éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 70 °C, čim sa získa hydrochlorid 4-(4-bróm-2-fluóramlino)-7-(2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolínu (55 mg, 15 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6); 3,99 (s, 3H); 4,62 (t, 2H); 4,75 (t, 2H); 7,37 (s, IH); 7,50 - 7,70 (m, 2H); 7,81 (d, IH); 8,04 (s, IH); 8,24 (s, IH); 8,63 (s, IH); 8,84 (s, IH); 11,52 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 459 [M + H]+; Elementárna analýza: nájdené C: 41,8% H: 3,4% N: 15,6% pre CwH16N6O2BrF.0,9 H20.1,9 HCI vypočítané C: 42,0 % H: 3,6 % N: 15,5 %
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Dietylazodikarboxylát (1,1 ml, 7 mmol) sa prikvapká k roztoku 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,7 g, 5,55 mmol), 2-(1,2,4-triazol-l-yl)etanolu (791 mg, 7 mmol) (Ann. Farm. Fr. 35, 503 - 508 (1977)) a trifenylfosfínu (1,8 g, 7 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) ochladenému na teplotu 5 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Zmes sa naleje priamo na kolónu silikagélu a eluuje sa zmesou dichlórmetán/metanol (95/5), čím sa získa 6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-7-(2-(l,2,4-triazol-l-yl)toxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,64 g, 74 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-dó; CF3COOD): 1,12 (s, 9H); 3,97 (s, 3H); 4,57 (t, 2H); 4,74 (t, 2H); 5,92 (s, 2H); 7,24 (s, IH); 7,51 (s, IH); 8,36 (d, IH); 8,41 (s, IH); 9,02 (d, IH); Hmotnostné spektrum (ESI): 424 [M - Na]';
Elementárna analýza:
nájdené C: 56,5 % H: 6,0% N: 17,6% pre C19H23N5O5 vypočítané C: 56,9 % H: 5,8 % N: 17,0 %
Roztok 6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-7-(2-( 1,2,4-triazol-l-yl)etoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,6 g, 4 mmol) v nasýtenom metanolickom roztoku amoniaku (25 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Prchavé zložky sa odparia, tuhý zvyšok sa trituruje éterom, odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 6-metoxy-7-(2-( 1,2,4-triazol-l-yl)etoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,11 g, 98 % hmotnostných).
’H-NMR spektrum (DMSO-dč); 3,84 (s, 3H); 4,51 (t, 2H);
4,65 (t, 2H); 7,16 (s, IH); 7,44 (s, IH); 7,89 (s, IH); 7,99 (s, IH); 8,55 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (ESI): 287 [M + H]+;
Elementárna analýza:
nájdené C: 53,9 % H: 4,6 % N: 24,6 % pre CijHuNsOj vypočítané C: 54,4 % H: 4,6 % N: 24,4 %
Roztok 6-metoxy-7-(2-( 1,2,4-triazol-1 -yl)etoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,11 g, 3,96 mmol) a dimetylformamidu (0,6 ml) v tionylchloride (15 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť, pridá sa toluén a prchavé zložky sa odparia. Zvyšok sa extrahuje medzi dichlórmetán a vodu a pH vodnej vrstvy sa pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 8,5. Organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5). Tuhá látka sa trituruje éterom, odfiltruje, premyje vodou a potom éterom a vysuší vo vákuu, čím sa získa 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy)chinazolinu (756 mg, 65 % hmotnostných). 'H-NMR spektrum (DMSO-dĎ); 3,97 (s, 3H); 4,65 (dd, 2H); 4,70 (dd, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,89 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (ESI): 306 [M + H]+.
Príklad 98
Nasledovné údaje ilustrujú reprezentatívne farmaceutické dávkové formy obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ (ďalej zlúčeninu všeobecného vzorca (X) na terapeutické alebo profylaktické použitie u človeka:
Tableta I mg/tableta
Zlúčenina X 100
Laktóza Ph. Eur. 182,75
Kroskarmelóza sodná 12
Kukuričná škrobová pasta 2,25
(5 % hmotn./obj. pasty)
Stearát horečnatý 3,0
Tableta II mg/tableta
Zlúčenina X 50
Laktóza Ph. Eur. 223,75
Kroskarmelóza sodná 6,0
Kukuričná škrobová pasta 15,0
(5 % hmotn./obj. pasty)
Polyvinylpyrolidón 2,25
Stearát horečnatý 3,0
Tableta III mg/tableta
Zlúčenina X 1
Laktóza Ph. Eur. 93,25
Kroskarmelóza sodná 4,0
Kukuričná škrobová pasta 0,75
(5 % hmotn./obj. pasty)
Stearát horečnatý 1,0
Kapsula mg/tableta
Zlúčenina X 10
Laktóza Ph. Eur. 488,5
Stearát horečnatý 1,5
Injekcia I 50 mg/ml
Zlúčenina X 5,0 % hmotn./obj.
1 N roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
0,1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej
(na úpravu pH na hodnotu 7,6)
Polyetylénglykol 400 4,5 % hmotn./obj.
Voda do 100%
mg/ml
1,0 % hmotn./obj.
3,6 % hmotn./obj. sodného 15,0 % obj./obj.
do 100%
f) Injekcia II Zlúčenina X Fosforečnan sodný BP 0,1 N roztok hydroxidu Voda
g) Injekcia III Zlúčenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyetylénglykol 400 Voda mg/ml, pufravané na pH 6
0,1 % hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3,5 % hmotn./obj. do 100%
Poznámka
Uvedené prostriedky sa môžu pripraviť pomocou bežných postupov, ktoré sú vo farmácii známe. Tablety (a) až (c) môžu byť bežne potiahnuté, napríklad obalom z acetátu ftalátu celulózy.
Priemyselná využiteľnosť
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré inhibujú účinky VEGF, majú schopnosť liečiť ochorenia spojené s angiogenézou a/alebo zvýšenou priepustnosťou ciev, ako je rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hcmangióm, akútne a chronické nefropatie, eteróm, restenóza tepien, akútne zápaly a očné ochorenia spojené s proliferáciou sietnicových ciev. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú veľmi účinné proti VEGF receptoru tyrozínkinázy a proti EGF receptoru tyrozínkinázy. Ďalej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú vyššiu účinnosť proti VEGF receptoru tyrozínkinázy než proti EGF receptoru tyrozínkinázy alebo proti FGF R1 receptoru tyrozínkinázy. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré sa testovali, sa vyznačujú aktivitou proti VEGF receptoru tyrozínkinázy, a môžu sa použiť v množstve, ktoré dostačuje na inhibíciu VEGF receptora tyrozínkinázy, zatiaľ čo sa nevyznačujú významnou aktivitou proti EGF receptoru tyrozínkinázy alebo FGF R1 receptoru tyrozínkinázy.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (1) kde
    Y1 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -CH2-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR5CO-, skupina -CONR6-, skupina -SO2NR7-, skupina -NR8SO2- alebo skupina -NR9-, kde R5, R6, R7, R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka;
    R1 je atóm vodíka, hydroxyskupina, atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylovú skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina -NRlttR
    SK 282443 Β6 kde R10 a R11 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;
    R2 je atóm vodíka, hydroxyskupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupina, kyanoskupina, aminoskupina alebo nitroskupina;
    m je celé číslo od 1 do 5;
    R3 je hydroxyskupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlika, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlika, trifluórmetylovú skupina, kyanoskupina, aminoskupina alebo nitroskupina;
    R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí nasledovných osem fragmentov:
    1. skupina X1, kde X1 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a uvedená pyridónová, fenylová alebo heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlika, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlika, karboxylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR,2R13 a skupina -NRI4COR15, kde R12, R13, R14 a R15 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý reprezentuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka;
  2. 2. skupina alkyl-X1 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X1 sa definuje vyššie;
  3. 3. skupina alkenyl-X1 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde X1 sa definuje vyššie;
  4. 4. skupina alkinyl-X1 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde X1 sa definuje vyššie;
  5. 5. skupina alkyl-Y2X’, kde Y2 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -OCO-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR17-, skupina -SO2NR18-, skupina -NR19SO2- alebo skupina -NR20-, kde R16, R17, R18, R19 a R20 každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlika a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a kde X1 sa definuje vyššie;
  6. 6. skupina alkenyl-Y3X’, kde Y3 je skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -OCO-, skupina -NR21CO-, skupina -CONR22-, skupina -SO2NR23-, skupina -NR24SO2alebo skupina -NR25-, kde R21, R22, R23, R24 a R25 každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a kde X1 sa definuje vyššie;
  7. 7. skupina alkinyl-Y4X', kde Y4 je skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -OCO-, skupina -NR26CO-, skupina -CONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2alebo skupina -NR30-, kde R26, R27, R28, R29 a R30 každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlika alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a kde X1 sa definuje vyššie;
  8. 8. skupina alkyl-Y5-alkyl-X' obsahujúca v oboch alkylových častiach po 1 až 3 atómoch uhlíka, kde Y5 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR31C0-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- alebo skupina -NR35-, kde R31, R32, R33, R34 a R35 každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlika alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlika a kde X1 sa definuje vyššie;
    Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -CH2- pod podmienkou, že ak R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fragmenty 1), 2) a 5) a X1 je nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, potom m je celé číslo od 3 do 5 a/alebo Z je skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -CH2-;
    a jeho soli.
    2. Chinazolínový derivát podľa nároku 1, kde R1 je atóm vodíka, hydroxyskupina, metylová skupina, etylovú skupina, metoxyskupina alebo etoxyskupina.
    3. Chinazolínový derivát podľa nároku 1 alebo 2, kde R2 je atóm vodíka.
    4. Chinazolínový derivát podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3, kde fenylová skupina nesúca skupinu -(R3)m má vzorec (Ha) kde
    Ra je atóm vodíka, metylová skupina, atóm fluóru alebo atóm chlóru;
    Rb je atóm vodíka, metylová skupina, metoxyskupina, atóm brómu, atóm fluóru alebo atóm chlóru;
    Rc je atóm vodíka alebo hydroxyskupina; a Rd je atóm vodíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru.
    5. Chinazolínový derivát podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 4, kde Z je skupina NH.
    6. Chinazolínový derivát podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 5, kde Y1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2-, skupina -NR’CO-, skupina -NR8SO2- alebo skupina -NH-, kde R5 a R8 každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlika.
    7. Chinazolínový derivát podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 6, kde X1 v skupine R4 reprezentuje pyridónovú skupinu alebo päťčlennú alebo šesťčlennú aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, a uvedená pyridónová alebo heterocyklická skupina môže byť v prípade potreby substituovaná tak, ako sa uvádza v nároku 1.
    8. Chinazolínový derivát podľa nároku 7, kde X1 je pyridónová, pyridylovú, imidazolylová, tiazolylová, tienylová, triazolylová alebo pyridazinylová skupina, ktorá môže byť v prípade potreby substituovaná tak, ako sa uvádza v nároku 1.
  9. 9. Chinazolínový derivát podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 8, kde R4 reprezentuje skupinu X'-Y^CH),-, v ktorej Y6 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -NH-, a n je celé číslo od 1 do 3 a X1 sa definuje v ktoromkoľvek z nárokov 1, 7 a 8.
  10. 10. Chinazolínový derivát podľa nároku 1 vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)-etoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(4-oxo-1,4-dihydro-1 -pyridyl)etoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)-chinazolín,
    4-(4-chlór-2-íluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyl)etoxy)-chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-((4-pyridyl)metoxy)-chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(2-metylimidazol-1 -y l)etoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-( 1 -metylimidazol-2-yltio)etoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-( 1,2,4-triazol-l-yl)etoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(N-(4-pyridyl)amino)-etoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(l-metylimidazol-2-yl)etoxy)chinazolin,
    4-(4-chlór-2-fluoroanilino)-7-((2-kyano-4-pyridyl)metoxy)-6-metoxychinazolín a jeho soli.
  11. 11. Chinazolínový derivát podľa nároku 1 vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:
    4-(3-hydroxy-4-metylanilmo)-6-metoxy-7-(4-pyridylmetoxyj-chinazolín,
    4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-pyridylmetoxyj-chinazolín,
    4-(3 -hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(1 -metylimidazol-2-ylmetoxy)chinazolín,
    4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-metyltiazol-4-ylmetoxy)chinazolín,
    7-(2-acetamidotiazol-4-ylmetoxy)-4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
    4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(4-pyridylpropoxyjchinazolín,
    4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino-6-metoxy-7-(4-pyridylpropoxyjchinazolín,
    4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino-6-metoxy-7-(4-pyridylmetoxyjchinazolín,
    7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
    7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenoxy)-6-metoxychinazolin,
    4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenoxy)-6-metoxy-7-((2-metyltiazol-4-yl)metoxy)chinazolín,
    4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenoxy)-7-(4-pyridylmetoxy)-chinazolín,
    4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-((l-metylimidazol-2-yl)metoxy)chinazolín,
    7-((2-acetamidotiazol-4-yl)metoxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
    7-benzyloxy-4-(4-chl6r-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxychinazolin,
    4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolín,
    4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)-etoxy)-6-metoxychinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-7-[2-(imidazol-l-yl)-etoxy]-6-metoxychinazolín,
    4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyl)etoxy)chinazolín,
    4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-tienylmetoxyjchinazolín,
    4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-((l-metylbenzimidazol-2-yl)metoxy)chinazolín,
    7-((2-chlór-6-metyl-4-pyridyl)metoxy)-4-(2-íluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-((4-pyridyl)metoxy)-chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-((4-pyridyl)-metoxy))chinazolín,
    7-((2-chlór-4-pyridyl)metoxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
    7-(3,4-difluórbenzyloxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
    4-(4-chtór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-((l-metylimidazol-2-yl)metoxy)chinazolín,
    4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-((l-metylimidazol-2-yl)metoxy)chinazolín,
    4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(2-(l,2,4-triazol-1 -yl)etoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-((3-tienyl)metoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyl)etoxy)chinazolín,
    4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-((4-pyridyl)-karboxamidojchinazolín, a jeho soli.
  12. 12. Chinazolínový derivát podľa nároku 1 vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:
    4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-pyridylmetoxyj-chinazolín,
    4-(3-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-tienylmetoxyj-chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(2-pyridyloxy)-etoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(4-pyridyl))aminoetoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyridyl)etoxy)chinazolín,
    7-(4-kyanobenzyloxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(3-(2-metylimidazol-1 -yl)propoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilmo)-6-metoxy-7-((2-metyl-4-pyridyl)-metoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(3-(2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyridyl)propoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(3-(l-metylimidazol-2-yltio)propoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(3-(4-pyridyloxy)-propoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyltio)-etoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(3-pyridyloxy)-etoxy)chinazolín,
    7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)chinazolín,
    7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-((2-metyltiazol-4-yl)metoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-((3-tienyl)metoxy)-chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-{2-(N-metyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)etoxy)chinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(6-metylpyrimidin-4-yl)amino)etoxy)chinazolín,
    SK 282443 Β6
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-(2-(3,5-dimetyl-[ 1,2,4]-triazol-4-yl)etoxy)-6-metoxychinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-7-(2-(2,4-dimetylimidazol-1 -yl)-etoxy)-6-metoxychinazolín,
    4-(4-chlór-2-íluóranilino)-7-(2-(2,5-dimetylimidazol-1 -yl)-etoxy)-6-metoxychinazolín,
    4-(3-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolín,
    4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-( 1,2,4-triazol-4-yl)etoxy)chinazolín,
    4-(4-bróm-2-fluóranilino)-7-(2-(l ,2,4-triazol-1 -y l)etoxy)-6-metoxychinazolín, a jeho soli.
  13. 13. Chinazolínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
  14. 14. Spôsob prípravy chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho soli podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
    R2 L1 kde R1, R2, R4 a Y1 sa definujú v nároku 1 a L1 je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
    ZH kde Z, R3 a m sa definujú v nároku 1, čim sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli;
    b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, v ktorých skupina všeobecného vzorca (Ilb) kde R3 a m sa definujú v nároku 1 predstavuje fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V) kde Y1, m, R1, R2, R3, R4 a Z sa definujú v nároku 1, P predstavuje skupinu chrániacu fenolickú hydroxyskupinu a p1 je celé číslo od 1 do 5, ktoré sa rovná počtu chránených hydroxyskupín, a m-p1 sa rovná počtu substituentov R3, ktoré nie sú chránenými hydroxyskupinami;
    c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, v ktorých substituent Y1 je skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -NR9-, pričom R9 je definovaný v nároku 1, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) £d-<R3)m
    R2 kde m, Y1, R1, R2, R3 a Z sa definujú v nároku 1 so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
    R4 - Ľ (VII), kde R4 sa definuje v nároku 1 a L1 sa definuje v tomto nároku;
    d) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) kde R1, R2 R3 Z a m sa definujú v nároku 1 a L1 sa definuje v tomto nároku, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
    R4-Y1-H (IX), kde R4 a Y1 sa definujú v nároku 1;
    e) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, kde R4 je skupina alkyl-X2 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, pričom X2 je vybraný z jednej z nasledovných troch skupín:
    1. skupina X1, kde X1 sa definuje v nároku 1;
    2. skupina Y7X’, kde Y7 predstavuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S02-, skupinu -NR47CO-, skupinu -NR48SO2alebo skupinu -NR49-, kde R47, R48 a R49 nezávisle predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a X1 sa definuje v nároku 1; a
    3. skupina Y8alkylX' obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómov uhlíka, kde Y8 predstavuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -SO2-, skupinu -NR50CO-, skupinu -NR51SO2alebo skupinu -NR52-, kde R50, R51 a R52 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a X1 sa definuje v nároku 1;
    reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (X) kde Y1, R1, R2, R3, Z a m sa definujú v nároku 1, Ľ sa definuje v tomto nároku a R33 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca (xi)
    X2 - H (XI), kde X2 sa definuje v tomto nároku, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I);
    f) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, v ktorých substituent R1 je skupina -NR10R’ *, kde jedna alebo obe skupiny R10 a R11 sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde substituent R1 je aminoskupina s alkylačným činidlom;
    (g) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, v ktorých jeden alebo viacero substituentov R1, R2 a R3 je aminoskupina, redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty v zodpovedajúcich polohách chinazolínového kruhu a/alebo fenylového kruhu sú nitroskupiny;
    a ak sa požaduje farmaceutický prijateľná soľ chinazolínového derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), reakciu získanej zlúčeniny s kyselinou alebo bázou, pričom vznikne požadovaná farmaceutický prijateľná soľ.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) definovaný v nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom.
  16. 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva použitého na vyvolanie antiangiogenického účinku a/alebo účinku, ktorý sa vyznačuje znížením priepustnosti ciev u teplokrvných živočíchov.
  17. 17. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ s použitím na vyvolanie antiangiogenického účinku a/alebo účinku, ktorý sa vyznačuje znížením priepustnosti ciev u teplokrvných živočíchov.
SK828-98A 1995-12-18 1996-12-13 Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie SK282443B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95402846 1995-12-18
EP96402190 1996-10-15
PCT/GB1996/003075 WO1997022596A1 (en) 1995-12-18 1996-12-13 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK82898A3 SK82898A3 (en) 1998-11-04
SK282443B6 true SK282443B6 (sk) 2002-02-05

Family

ID=26140602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK828-98A SK282443B6 (sk) 1995-12-18 1996-12-13 Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5962458A (sk)
EP (1) EP0873319B1 (sk)
JP (1) JP4291413B2 (sk)
KR (1) KR100530311B1 (sk)
CN (1) CN1133625C (sk)
AT (1) ATE203524T1 (sk)
AU (1) AU712370B2 (sk)
BR (1) BR9612043A (sk)
CA (1) CA2237005C (sk)
CZ (1) CZ291100B6 (sk)
DE (1) DE69614147T2 (sk)
DK (1) DK0873319T3 (sk)
ES (1) ES2162656T3 (sk)
GB (1) GB9624482D0 (sk)
GR (1) GR3036954T3 (sk)
HU (1) HUP9901243A3 (sk)
IL (1) IL124925A0 (sk)
MX (1) MX9804247A (sk)
MY (1) MY132405A (sk)
NO (1) NO311358B1 (sk)
NZ (1) NZ324007A (sk)
PL (1) PL192309B1 (sk)
PT (1) PT873319E (sk)
RU (1) RU2194701C2 (sk)
SI (1) SI0873319T1 (sk)
SK (1) SK282443B6 (sk)
TR (1) TR199801115T2 (sk)
TW (1) TW411274B (sk)
WO (1) WO1997022596A1 (sk)

Families Citing this family (532)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228871B1 (en) 1995-07-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
DE69710712T3 (de) 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE229019T1 (de) 1996-06-27 2002-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv N-4-(heteroarylmethyl)phenyl- heteroarylaminderivate
JP2001500890A (ja) 1996-09-25 2001-01-23 ゼネカ リミテッド Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2009007364A (ja) * 1996-10-15 2009-01-15 Astrazeneca Uk Ltd キナゾリン誘導体
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
FR2772763B1 (fr) * 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
MXPA00011889A (es) 1998-06-02 2003-04-25 Osi Pharm Inc Composiciones de pirrolo (2,3d) piridina y su uso.
US20040067227A1 (en) * 2001-11-02 2004-04-08 Goldstein Allan L. Inhibition or reversal of skin aging by actin-sequestering peptides
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
KR20080015482A (ko) * 1999-02-10 2008-02-19 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US7049410B2 (en) * 1999-05-14 2006-05-23 Majumdar Adhip P N Antibodies to a novel EGF-receptor related protein (ERRP)
AU5003200A (en) 1999-05-14 2000-12-05 United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs, The Isolation and characterization of epidermal growth factor related protein
EE04748B1 (et) 1999-06-21 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EE200200149A (et) 1999-09-21 2003-04-15 Astrazeneca Ab Kinasoliinühendid ja neid sisaldavad ravimkoostised
WO2001021596A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
US7173038B1 (en) 1999-11-05 2007-02-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU4903201A (en) 1999-11-30 2001-07-03 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
IL151045A0 (en) 2000-02-07 2003-04-10 Abbott Gmbh & Co Kg 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
AUPQ592100A0 (en) * 2000-02-29 2000-03-23 Council Of The Queensland Institute Of Medical Research, The A method of treatment and prophylaxis
DE60112268T2 (de) * 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
US20070021392A1 (en) * 2000-03-31 2007-01-25 Davis Peter D Divided dose therapies with vascular damaging activity
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
AU779695B2 (en) * 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
KR20080027400A (ko) 2000-08-21 2008-03-26 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
ES2302106T3 (es) * 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
AU2001229722A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-11 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL156306A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Glaxo Group Ltd Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
HUP0302525A2 (hu) 2001-01-05 2003-10-28 Abgenix, Inc. Az inzulinszerű növekedési faktor I receptor elleni ellenanyagok
US20070050857A1 (en) * 2001-02-28 2007-03-01 Hayward Nick K Method of treatment and prophylaxis
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
JP4836368B2 (ja) * 2001-08-30 2011-12-14 広栄化学工業株式会社 メチルヒドロキシアルキルピリジン類の製造方法
US20050043336A1 (en) * 2001-11-03 2005-02-24 Hennequin Laurent Francois Andre Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1450811B1 (en) * 2001-11-30 2009-10-21 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
AU2002357621A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-30 Ube Industries, Ltd. Process for producing quinazolin-4-one and derivative thereof
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
CN1816551A (zh) * 2001-12-20 2006-08-09 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
US8367824B2 (en) * 2002-01-28 2013-02-05 Ube Industries Ltd. Process for producing quinazolin-4-one derivative
CA2473572C (en) 2002-02-01 2011-05-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US6936641B2 (en) * 2002-06-25 2005-08-30 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Macromer forming catalysts
EP2277867B1 (en) * 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003288899B2 (en) * 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
JPWO2004018430A1 (ja) * 2002-08-23 2005-12-08 麒麟麦酒株式会社 ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
ES2295685T3 (es) 2002-08-24 2008-04-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
KR101089462B1 (ko) * 2002-11-04 2011-12-07 아스트라제네카 아베 Ｓｒｃ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
PT1585743E (pt) 2002-12-19 2007-07-12 Pfizer Compostos de 2- (1h-indazol-6-ilamin)-benzamida como inibidores de proteína-cinases úteis para o tratamento de doenças aftálmicas.
SI1578755T1 (sl) 2002-12-24 2007-12-31 Astrazeneca Ab Fosfonooksi kinazolinski derivati in njihova farmacevtska uporaba
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
ES2401330T3 (es) 2003-02-26 2013-04-18 Sugen, Inc. Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2281885A1 (en) 2003-08-27 2011-02-09 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
BRPI0413876A (pt) 2003-08-29 2006-10-24 Pfizer tienopiridin-fenilacetamidas e seus derivados úteis como agentes antiangiogênicos
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005026150A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CN1882570B (zh) * 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
ES2279441T3 (es) * 2003-09-19 2007-08-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
DK2392564T3 (da) * 2003-09-26 2014-01-13 Exelixis Inc c-Met-modulatorer og anvendelsesfremgangsmåder
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
CN1898240B (zh) * 2003-10-15 2011-08-03 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005051301A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
BRPI0418102A (pt) 2003-12-23 2007-04-27 Pfizer derivados de quinolina
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP2305671A1 (en) 2004-01-05 2011-04-06 AstraZeneca AB Thiophene and thiazole derivatives as CHK1 inhibitors
BRPI0507373A (pt) * 2004-01-23 2007-07-10 Amgen Inc compostos e método de uso
TW200538120A (en) * 2004-02-20 2005-12-01 Kirin Brewery Compound having TGF-beta inhibitory activity and pharmaceutical composition containing same
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
BRPI0509576A (pt) 2004-04-02 2007-05-29 Osi Pharm Inc composto, método de tratamento de um paciente tendo uma condição que é mediada pela atividade de proteìna quinase, e, composição farmacêutica
GEP20084551B (en) 2004-05-06 2008-11-25 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
EP1756088A1 (en) * 2004-06-04 2007-02-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1802341A1 (en) 2004-07-16 2007-07-04 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
ES2442678T3 (es) 2004-08-28 2014-02-12 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidín sulfonamidas como moduladores del receptor de quimioquina
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
EP2284194A1 (en) 2004-12-21 2011-02-16 AstraZeneca AB Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ES2374570T3 (es) * 2005-01-27 2012-02-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tratamiento de tumores metastalizados.
PL1846394T3 (pl) 2005-02-04 2012-04-30 Astrazeneca Ab Pochodne pirazoliloaminopirydyny użyteczne jako inhibitory kinazy
EP1854789B1 (en) * 2005-02-23 2013-10-09 Shionogi & Co., Ltd. Quinazoline derivative having tyrosine kinase inhibitory activity
TW200640904A (en) * 2005-02-26 2006-12-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4324636B2 (ja) 2005-03-31 2009-09-02 アジェンシス，インコーポレイテッド １６１ｐ２ｆ１０ｂタンパク質に結合する抗体および関連分子
AP2552A (en) 2005-04-26 2013-01-08 Pfizer P-cadherin antibodies
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1858040B (zh) * 2005-05-08 2011-04-06 中国科学院上海药物研究所 5,8-二取代喹唑啉及其制备方法和用途
MX2007014206A (es) 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
KR101324863B1 (ko) 2005-05-17 2013-11-01 노파르티스 아게 헤테로고리 화합물의 합성 방법
AR055057A1 (es) 2005-05-18 2007-08-01 Array Biopharma Inc Inhibidores heterociclicos de mek, formas cristalinas de los mismos, procesos para su preparacion y metodos de uso de los mismos en composiciones farmaceuticas y medicamentos para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o de una condicion inflamatoria.
KR101368519B1 (ko) 2005-05-23 2014-02-27 노파르티스 아게 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염
US8314127B2 (en) 2005-07-21 2012-11-20 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
US7566721B2 (en) * 2005-08-08 2009-07-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienol[2,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
PL2960253T3 (pl) 2005-09-07 2018-11-30 Amgen Fremont Inc. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kinazie podobnej do receptora aktywiny-1
EP1940825A1 (en) * 2005-09-20 2008-07-09 Astra Zeneca AB Quinazoline derivatives as anticancer agents
ATE488513T1 (de) 2005-09-20 2010-12-15 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
EP1939199A4 (en) 2005-09-22 2010-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
PT1945631E (pt) 2005-10-28 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
DE602006021645D1 (de) 2005-11-15 2011-06-09 Array Biopharma Inc Verfahren und Zwischenverbindungen zur Herstellung von N4-Phenyl-Quinazolin-4-Amin Derivaten
CA2627544C (en) 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
WO2007063291A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
EP1960371B1 (en) * 2005-12-02 2009-09-16 AstraZeneca AB Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5302007B2 (ja) 2005-12-13 2013-10-02 アストラゼネカ アクチボラグ インスリン様増殖因子に特異的な結合タンパク質およびその使用
US20080293775A1 (en) 2005-12-15 2008-11-27 Astrazeneca Ab Substituted Diphenylethers, -Amines, -Sulfides and -Methanes for the Treatment of Respiratory Disease
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
WO2007132307A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
ES2648388T3 (es) * 2006-08-23 2018-01-02 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivados de 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- y pirimido-pirimidina como inhibidores de mTOR
DK2068880T3 (da) * 2006-09-18 2012-07-23 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
US7799954B2 (en) 2006-11-17 2010-09-21 Abraxis Bioscience, Llc Dicarbonyl derivatives and methods of use
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
ATE555111T1 (de) 2006-12-19 2012-05-15 Astrazeneca Ab Chinuclidinol-derivate als muscarinrezeptor- antagonisten
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
ES2424745T3 (es) 2007-09-07 2013-10-08 Agensys, Inc. Anticuerpos y moléculas relacionadas que se unen a las proteínas 24P4C12
WO2009044200A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Astrazeneca Ab Steroidal [3, 2-c] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity
MY150059A (en) 2007-10-11 2013-11-29 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
PT2690101E (pt) 2007-12-19 2015-10-08 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas e métodos de utilização
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
EP2220092B1 (en) 2007-12-21 2012-06-06 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
EP3211010A1 (en) 2007-12-21 2017-08-30 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (il-4r) - 173
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009091939A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
WO2009094210A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Vandetanib derivatives
US7855204B2 (en) * 2008-01-22 2010-12-21 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8735584B2 (en) 2008-02-28 2014-05-27 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
AU2009247782C1 (en) 2008-05-13 2013-09-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy } quinazoline
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
US8273774B2 (en) 2008-05-27 2012-09-25 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide compounds
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
EP2373326B1 (en) 2008-12-11 2016-03-09 Axcentua Pharmaceutucals AB Crystalline forms of genistein
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
US9938268B2 (en) 2008-12-17 2018-04-10 Merck Patent Gmbh C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
EP2367822B1 (en) 2008-12-18 2016-10-05 Merck Patent GmbH Tricyclic azaindoles
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
AU2009331528A1 (en) 2008-12-23 2011-08-11 Astrazeneca Ab Targeted binding agents directed to alpha5beta1 and uses thereof
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
SG173014A1 (en) 2009-01-16 2011-08-29 Exelixis Inc Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
IL271761B (en) 2009-02-05 2022-09-01 Immunogen Inc (12as)-8-methoxy-9-benzyloxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6h-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6-one, 4-benzyloxy-5-methoxy -2-nitrobenzoic acid and a process for their preparation
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
SG172986A1 (en) 2009-02-10 2011-08-29 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
CA2752826A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of c-pyrazine-methylamines
JP2012526138A (ja) * 2009-05-07 2012-10-25 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 副腎皮質癌を治療するためのｏｓｉ−９０６の使用
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
MX2012000620A (es) 2009-07-13 2012-01-27 Genentech Inc Metodos diagnostico y composiciones para tratamiento de cancer.
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102597776A (zh) 2009-09-11 2012-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 鉴定响应抗癌剂的可能性升高的患者的方法
US20110064732A1 (en) 2009-09-17 2011-03-17 Sanne Lysbet De Haas Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
WO2011039528A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
CA2779073C (en) 2009-10-30 2017-10-24 Domain Therapeutics Novel oxime derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2011062550A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
KR101573109B1 (ko) 2009-11-24 2015-12-01 메디뮨 리미티드 Ｂ７―ｈ１에 대한 표적화된 결합 물질
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
MX2012006776A (es) 2009-12-14 2012-10-05 Merck Patent Gmbh Inhibidores de la esfingosina quinasa.
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
US8907098B2 (en) 2009-12-17 2014-12-09 Merck Patent Gmbh Inhibitors of sphingosine kinase
CN103980338B (zh) 2010-01-15 2017-04-26 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
KR20120120307A (ko) 2010-01-19 2012-11-01 아스트라제네카 아베 피라진 유도체
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
AU2011215900A1 (en) 2010-02-10 2012-07-26 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
DK3150610T3 (da) 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
CA2802857C (en) 2010-06-16 2018-09-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
KR20130126576A (ko) 2010-07-19 2013-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암요법에 반응할 가능성이 증가된 환자를 확인하는 방법
WO2012010551A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
CA2806921C (en) 2010-07-23 2019-11-26 Trustees Of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
TW201219383A (en) 2010-08-02 2012-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012067268A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
DK2651943T3 (en) 2010-12-17 2017-06-06 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd purine derivatives
EP2655416A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Medimmune Limited Anti-il-18 antibodies and their uses
US9493503B2 (en) 2011-02-02 2016-11-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2748733C2 (ru) 2011-02-15 2021-05-31 Иммуноджен, Инк. Цитотоксические производные бензодиазепина
ES2691673T3 (es) 2011-02-17 2018-11-28 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Inhibidores de Fak
DK2675794T3 (da) 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
WO2012145183A2 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Pfizer Inc. Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
SI3255043T1 (sl) 2011-07-12 2021-04-30 Astrazeneca Ab N-(6-((2R,3S)-3,4-dihidroksibutan-2-iloksi)-2-(4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-1-sulfonamid, kot modulator kemokinskega receptorja
ES2834093T3 (es) 2011-07-21 2021-06-16 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos
PL3686194T3 (pl) 2011-07-27 2022-01-17 Astrazeneca Ab Związki 2-(2,4,5-podstawione-anilino)pirymidynowe
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN104080335B (zh) 2011-09-01 2017-06-09 钱向平 某些化学实体、组合物及方法
JP6093768B2 (ja) 2011-09-14 2017-03-08 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2848842C (en) 2011-10-04 2020-09-29 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
CN104271599A (zh) 2011-11-08 2015-01-07 辉瑞公司 使用抗m-csf抗体治疗炎性疾病的方法
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
KR20140117636A (ko) 2012-01-28 2014-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 유도체
SI2812337T1 (sl) 2012-02-09 2017-01-31 Merck Patent Gmbh Furo (3,2-b) in tieno (3,2-b) piridinski derivati kot zaviralci tbk1 in ikk
WO2013117288A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
JP6059260B2 (ja) 2012-02-21 2017-01-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 環状ジアミノピリジン誘導体
ES2674451T3 (es) 2012-02-21 2018-06-29 Merck Patent Gmbh 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazinas 8-sustituidos como inhibidores de la SYK tirosina quinasa e inhibidores de la serina quinasa GCN2
WO2013124025A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives
US20150051202A1 (en) 2012-03-07 2015-02-19 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
CN104169284B (zh) 2012-03-28 2017-03-29 默克专利股份公司 双环吡嗪酮衍生物
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
BR112014024903A2 (pt) 2012-04-05 2017-07-11 Hoffmann La Roche anticorpos biespecíficos contra tweak humanao e il17 humana e seus usos
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN104427873B (zh) 2012-04-29 2018-11-06 润新生物公司 某些化学个体、组合物及方法
MX357502B (es) 2012-05-04 2018-07-12 Merck Patent Gmbh Derivados de pirrolotriazinona.
AU2013270684B2 (en) 2012-06-08 2018-04-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
WO2014015934A1 (de) 2012-07-24 2014-01-30 Merck Patent Gmbh Hydroxystatin-derivate zur behandlung von arthrose
ES2618004T3 (es) 2012-08-07 2017-06-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
ES2773272T3 (es) 2012-08-08 2020-07-10 Merck Patent Gmbh Derivados de (aza-)isoquinolinona
US9238644B2 (en) 2012-08-17 2016-01-19 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP4074728A1 (en) 2012-08-31 2022-10-19 Sutro Biopharma, Inc. Modified peptides comprising an azido group
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201502120XA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Merck Patent Gmbh Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
US10253107B2 (en) 2012-10-26 2019-04-09 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
CN104903467B (zh) 2012-11-05 2020-09-08 Gmdx私人有限公司 确定体细胞突变原因的方法
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9732032B2 (en) 2012-11-16 2017-08-15 Merck Patent Gmbh 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CA2898665C (en) 2013-01-31 2021-02-16 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators
CA2902080A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin d inhibitors
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
EP2964648B1 (en) 2013-03-05 2016-11-16 Merck Patent GmbH 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
CN113398147A (zh) 2013-03-15 2021-09-17 纽罗森特里亚股份有限公司 用于癌症的镁组合物及其用途
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
AU2014302038B2 (en) 2013-06-25 2019-11-14 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and compositions for modulating cancer stem cells
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
KR102339228B1 (ko) 2013-08-23 2021-12-13 뉴파마, 인크. 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법
AU2014324092B2 (en) 2013-09-18 2020-02-06 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Stem cell modulation II
US20160298197A1 (en) 2013-10-01 2016-10-13 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US20150104392A1 (en) 2013-10-04 2015-04-16 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in the treatment of cancer
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
GB201321146D0 (en) * 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN104829542B (zh) * 2014-02-10 2018-02-02 中国科学院上海药物研究所 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CN106460060B (zh) 2014-04-04 2020-02-11 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 Hnf4g-rspo2融合基因及其在癌症治疗中的用途
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
BR112016024513A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Pfizer derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JP6811706B2 (ja) 2014-07-31 2021-01-13 ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー Ｅｐｈａ４に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用
CN105330653A (zh) * 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
CA2958704A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 University Of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
CA2967869A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 The University Of Queensland Glycoprotein biomarkers for esophageal adenocarcinoma and barrett's esophagus and uses thereof
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
US10947201B2 (en) 2015-02-17 2021-03-16 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2016252609B2 (en) 2015-04-20 2022-06-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
MX2017013956A (es) 2015-05-01 2018-09-05 Cocrystal Pharma Inc Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer.
US9758539B2 (en) 2015-05-18 2017-09-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
CN108289861B (zh) 2015-08-03 2021-11-02 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗癌症的组合疗法
EP3331880B3 (en) 2015-08-04 2023-01-11 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
WO2017031551A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201519568D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
EP3407917A1 (en) 2016-01-27 2018-12-05 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
AU2017214761B2 (en) 2016-02-01 2024-02-01 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Proteinaceous compounds and uses therefor
GB201604182D0 (en) 2016-03-11 2016-04-27 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
CN108884084A (zh) 2016-03-21 2018-11-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 噌啉-4-胺化合物及其在治疗癌症中的用途
CN108834414A (zh) 2016-04-07 2018-11-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 N，n-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物作为atm(共济失调毛细血管扩张症突变的)激酶调节剂用于治疗癌症
DK3442535T3 (da) 2016-04-15 2022-09-05 Cancer Research Tech Ltd Heterocykliske stoffer som as ret-kinase-hæmmere
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
GB201608227D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
MX2019001223A (es) 2016-07-29 2019-11-11 Flx Bio Inc Moduladores de receptores de quimioquina y usos de los mismos.
CN109843858B (zh) 2016-08-15 2023-05-05 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
EP3515903B1 (en) 2016-09-22 2020-10-21 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
MX2019006333A (es) 2016-12-05 2019-09-26 Apros Therapeutics Inc Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos.
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
WO2018119000A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
EP3558997B1 (en) 2016-12-20 2021-01-27 AstraZeneca AB Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer
CN110418789B (zh) 2017-02-01 2022-03-25 常州千红生化制药股份有限公司 作为治疗剂的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶)嘧啶-2-胺的衍生物
EP3592730B1 (en) 2017-03-09 2021-08-04 Truly Translational Sweden AB Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
JOP20190209A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
ES2897200T3 (es) 2017-05-31 2022-02-28 Amplio Pharma Ab Una composición farmacéutica que comprende una combinación de metotrexato y novobiocina, y el uso de la composición en terapia
WO2019006157A1 (en) * 2017-06-28 2019-01-03 Vanderbilt University QUINOLINE PYRIDINE COMPOUNDS AS MGLUR4 ALLOSTERIC POTENTIALIZERS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DYSFUNCTIONS
US11400160B2 (en) 2017-07-05 2022-08-02 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
HRP20230251T1 (hr) 2017-08-01 2023-04-14 Merck Patent Gmbh Derivati tiazolopridina kao antagonisti adenozinskih receptora
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
WO2019038214A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Merck Patent Gmbh QUINOXALINE DERIVATIVES AS ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS
BR112020003594A2 (pt) 2017-08-21 2020-09-01 Merck Patent Gmbh derivados de benzimidazol como antagonistas de receptor de adenosina
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
US10596270B2 (en) 2017-09-18 2020-03-24 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor antibody conjugates, compositions comprising anti-folate receptor antibody conjugates, and methods of making and using anti-folate receptor antibody conjugates
WO2019057757A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Astrazeneca Ab 1,3-DIHYDROIMIDAZO [4,5-C] CINNOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
KR20200104291A (ko) 2017-11-06 2020-09-03 랩트 테라퓨틱스, 인크. 항암제
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
DK3488868T3 (da) 2017-11-23 2023-11-27 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse
WO2019136514A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 University Of South Australia 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7355758B2 (ja) 2018-01-26 2023-10-03 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ケモカイン受容体調節剤及びその使用
KR20200143361A (ko) 2018-02-08 2020-12-23 뉴파마, 인크. 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
DK3774817T3 (da) 2018-04-13 2023-02-13 Cancer Research Tech Ltd Bcl6-hæmmere
JP7427655B2 (ja) 2018-04-27 2024-02-05 スプルース バイオサイエンシーズ，インク． 精巣副腎残存腫瘍および卵巣副腎残存腫瘍を処置するための方法
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
US10857153B2 (en) 2018-06-04 2020-12-08 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
WO2019236631A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
DK3853220T3 (da) 2018-09-18 2024-03-04 Hoffmann La Roche Quinazolinderivater som antitumormidler
WO2020068600A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
AU2019363662A1 (en) 2018-10-25 2021-03-25 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
JP2022505872A (ja) 2018-10-25 2022-01-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
CA3124730A1 (en) 2018-12-25 2020-07-02 Institute Of Basic Medical Sciences Chinese Academy Of Medical Sciences Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combinations thereof
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
CN113795483A (zh) 2019-03-07 2021-12-14 默克专利有限公司 作为shp2拮抗剂的甲酰胺-嘧啶衍生物
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CN111747931A (zh) 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
US20230085408A1 (en) 2019-04-05 2023-03-16 STORM Therapeutics Ltd. Mettl3 inhibitory compounds
CN113646049A (zh) 2019-04-08 2021-11-12 默克专利有限公司 作为shp2拮抗剂的嘧啶酮衍生物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
AU2020348489A1 (en) 2019-09-20 2022-05-05 Ideaya Biosciences, Inc. 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as PARG inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US20230116403A1 (en) 2019-12-02 2023-04-13 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
AR125490A1 (es) 2021-04-30 2023-07-19 Celgene Corp Terapias de combinación que utilizan un anticuerpo anti-bcma conjugado a fármaco (adc) en combinación con un inhibidor de gamma secretasa (gsi)
WO2022233718A2 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Merck Patent Gmbh Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
IL308518A (en) 2021-05-17 2024-01-01 Hk Inno N Corp History of benzamide, a method for their preparation and a pharmaceutical preparation for use in the prevention or treatment of cancer containing them as an active ingredient
CA3221411A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Merck Patent Gmbh Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023186881A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
ATE110071T1 (de) * 1988-01-23 1994-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
JPH06500117A (ja) * 1991-02-20 1994-01-06 フアイザー・インコーポレイテツド 抗腫瘍活性を増強させる２，４−ジアミノキナゾリン誘導体
DE4105518A1 (de) 1991-02-22 1992-08-27 Basf Ag Sulfonylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DK0584222T3 (da) * 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) * 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5270466A (en) * 1992-06-11 1993-12-14 American Cyanamid Company Substituted quinazoline fungicidal agents
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE4309613C2 (de) 1993-03-24 1996-10-17 Bfi Entsorgungstech Vorrichtung zum Verteilen fester Abfallmaterialien auf einem Transportband
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5661147A (en) * 1993-09-03 1997-08-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU686843B2 (en) * 1994-02-23 1998-02-12 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DK0682027T3 (da) * 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
DE19503151A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (sk) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
EP0817775B1 (en) * 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
NZ304859A (en) * 1995-04-03 2000-01-28 Novartis Ag 4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, medicaments and processes for the preparation thereof
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
AU716993B2 (en) * 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
WO1996040648A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
MX9709867A (es) * 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos.
MX9800215A (es) * 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
PL321296A1 (en) * 1995-11-14 1997-12-08 Pharmacia & Upjohn Spa Derivatives of aryl and heteroaryl purine
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK0873319T3 (da) 2001-10-22
PL192309B1 (pl) 2006-09-29
US5962458A (en) 1999-10-05
BR9612043A (pt) 1999-12-28
HUP9901243A3 (en) 2001-11-28
CZ188298A3 (cs) 1998-09-16
PL327310A1 (en) 1998-12-07
TR199801115T2 (xx) 1998-08-21
EP0873319A1 (en) 1998-10-28
CZ291100B6 (cs) 2002-12-11
CA2237005C (en) 2006-03-14
ATE203524T1 (de) 2001-08-15
IL124925A0 (en) 1999-01-26
AU712370B2 (en) 1999-11-04
PT873319E (pt) 2002-01-30
US6071921A (en) 2000-06-06
US6258951B1 (en) 2001-07-10
GB9624482D0 (en) 1997-01-15
WO1997022596A1 (en) 1997-06-26
CN1205694A (zh) 1999-01-20
SK82898A3 (en) 1998-11-04
CN1133625C (zh) 2004-01-07
DE69614147D1 (de) 2001-08-30
DE69614147T2 (de) 2002-03-21
MY132405A (en) 2007-10-31
MX9804247A (es) 1998-09-30
JP2000515114A (ja) 2000-11-14
KR20000064455A (ko) 2000-11-06
JP4291413B2 (ja) 2009-07-08
HUP9901243A2 (hu) 1999-08-30
NO982784D0 (no) 1998-06-17
US6362336B1 (en) 2002-03-26
RU2194701C2 (ru) 2002-12-20
EP0873319B1 (en) 2001-07-25
AU1106197A (en) 1997-07-14
US20020032208A1 (en) 2002-03-14
CA2237005A1 (en) 1997-06-26
KR100530311B1 (ko) 2006-03-09
NO311358B1 (no) 2001-11-19
ES2162656T3 (es) 2002-01-01
GR3036954T3 (en) 2002-01-31
SI0873319T1 (en) 2002-02-28
NO982784L (no) 1998-08-17
NZ324007A (en) 1999-11-29
TW411274B (en) 2000-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282443B6 (sk) Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
US7087602B2 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
EP1005470B1 (en) Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
RU2262935C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
EP1309587B1 (en) Cinnoline compounds
SK108798A3 (en) Quinazoline derivatives as vegf inhibitors, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing them
WO2002016348A1 (en) Antiangiogenic bicyclic derivatives
JP2010013450A (ja) ４−アニリノキナゾリン誘導体
BG106659A (bg) Хиназолинови производни като vegf инхибитори
NZ523358A (en) Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity
AU2001276521A1 (en) Cinnoline compounds
NZ523987A (en) Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity
KR20050019936A (ko) 퀴나졸린 유도체
JP2009007364A (ja) キナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20131213