ES2897200T3 - Una composición farmacéutica que comprende una combinación de metotrexato y novobiocina, y el uso de la composición en terapia - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica de liberación inmediata que comprende (i) una cantidad terapéutica de metotrexato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (ii) una cantidad no terapéutica de novobiocina o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de la misma, opcionalmente en la asociación con uno o más excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Una composición farmacéutica que comprende una combinación de metotrexato y novobiocina, y el uso de la composición en terapia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un producto farmacéutico que comprende una combinación de metotrexato y novobiocina, o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéutica de metotrexato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, (ii) una cantidad no terapéutica de novobiocina o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere, además, a un uso de la composición farmacéutica en terapia, tal como la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Antecedentes de la invención
La estructura del compuesto novobiocina (4-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(3-metilbut-2-enil)benzamido]-8-metilcumarin-7-il 3-0-carbamoil-5,5-di-C-metil-alfa-L-lixofuranósido; n Ov ; núm. CAS 303-81-1) es:
Figure imgf000002_0001
Además, se conoce con los nombres: albamicina, catomicina, estreptonivicina, N-{7-[(3-O-carbamoil-6-deoxi-5-metil-4-O-metil-beta-D-gulopiranosil)oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il}-4-hidroxi-3-(3-metilbut-2-en-1-il)benzamida, catocina, cardelmicina y antibiótico p.a. 93. Químicamente, consiste en tres entidades distintas: el azúcar noviosa, una entidad cumarina y un derivado de ácido benzoico. Esta aminocumarina se aisló originalmente del Streptomyces niveus a mediados de los años 50 del siglo XX. Su actividad antibiótica inicial proviene de su inhibición de la topoisomerasa II, p. ej., de la subunidad GyrB de la ADN-girasa bacteriana, lo que bloquea así la hidrólisis del ATP catalizada por la adenosintrifosfatasa (ATPasa). Se lanzó como antibiótico en los años 60 y se usó para tratar infecciones estafilocócicas e infecciones del tracto urinario causadas por determinadas cepas de Proteus. Sin embargo, debido a la resistencia a antibióticos y a la pérdida posterior de su eficacia clínica, se terminó reemplazando por otros antibióticos. Actualmente, la novobiocina se usa en kits de prueba in vitro para diferenciar coagulase-negative staphylococci (estafilococos coagulasa negativos - CONS) en la orina y para identificar positivamente el Staphylococcus saprophyticus mediante su resistencia a la novobiocina.
Se ha demostrado in vivo en el modelo de collagen-induced arthritis (artritis inducida por colágeno - CIA) de ratón (Verdrengh et al. 2002) que los inhibidores de la topoisomerasa II a 12,5 mg/kg son capaces de mejorar significativamente la artritis en experimentos realizados y que tales inhibidores pueden usarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la rheumatic arthritis (artritis reumatoide - RA). Adicionalmente, se ha demostrado que la novobiocina es un inhibidor de la proteína de choque térmico (Hsp90) de 90 kD a través de la unión a su C-terminal induciendo la degradación de las proteínas cliente Hsp90 (Donnely A et al., 2008). La Hsp90 dependiente de ATP se requiere para el replegamiento de proteínas desnaturalizadas después del choque térmico, así como la maduración conformacional de varias proteínas clave que participan en procesos celulares. Las proteínas cliente Hsp90 incluyen varias quinasas, sintasa de óxido nítrico, receptor de andrógeno, metaloproteinasa-2 de matriz, receptor de estrógeno y otras. Varias de estas proteínas cliente se asocian directamente con los signos característicos del cáncer y, por lo tanto, Hsp90 es un objetivo para el desarrollo de agentes terapéuticos contra el cáncer. Además, se cree que los inhibidores de Hsp90 son útiles como agentes neuroprotectores (p. ej., enfermedad de Alzheimer, ELA, enfermedad de Huntington), así como trastornos autoinmunes (p. ej., esclerosis múltiple). La novobiocina es un inhibidor de la breast cancer resistance protein (proteína de resistencia al cáncer de mama - BCRP) del trasportador de eflujo dependiente de ATP y la bile salt export pump (bomba exportadora de sales biliares - BSEP), así como varios trasportadores de aniones orgánicos (OAT; p. ej., OAT1, OAT3 y OAT4). La disponibilidad oral de la novobiocina en roedores es de aproximadamente 30 %. La biodisponibilidad oral de la novobiocina en los seres humanos es muy variable. Después de la administración oral de 0,25 a 2 g, se alcanza una Cmáx promedio de 10,9 a 65,7 mg/l después de aproximadamente 1 a 4 h. Aproximadamente 3 % de la dosis se excreta inalterada con la orina (Wright W.W. et al., 1956). El hígado es el órgano objetivo principal donde tiene lugar el metabolismo de la novobiocina, mientras que la bilis es la ruta de excreción principal. La excreción hepática/biliar es muy rápida, independientemente de la vía de administración y aproximadamente 30 % de una dosis oral es excretada con las heces. El precursor es la molécula predominante tanto en tejidos como en fluidos. La novobiocina se metaboliza en un grado moderado y se ha demostrado que los metabolitos cuantitativos en humanos, perros y vacas son comparables. La novobiocina está altamente ligada a la albúmina plasmática en los hombres (99,2 %). En niños, 15-45 mg/kg fue la dosis de antibiótico típica; en adultos, 1 -2 g/día fue la dosis de antibiótico típica, con una maximum tolerated dose (dosis máxima tolerada - MTD) en adultos de 4 g/día. Los efectos secundarios más comunes en los pacientes tratados son heces blandas / diarrea y náuseas / vómitos. En niveles de dosis orales superiores a 10 mg/kg, se ha observado erupción cutánea debido a hipersensibilidad en 7 a 20 % de los individuos tratados.
La estructura del compuesto metotrexato (ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutámico; MTX; núm. CAS 59-05-2) es:
Figure imgf000003_0001
Este compuesto se conoce, además, con los nombres: Ácido (S)-2-{4-[(2,4-diamino- pteridin-6-ilmetil)-metil-amino]-benzoilaminoj-pentanodioico; CL-14377; EMT-25299; antifolano Ácido N-[p-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metii]metilamino]benzoil]-L-(+)-glutámico; (+)-ametopterina; L-ametopterina; ametopterina; ametopterina; Ácido 4-amino-10-metilfólico; emtexato; L-metotrexato; ledertrexato; metatrexano; metilaminopterina; mexato; NSC-740; y R-9985.
El metotrexato se describió por primera vez en 1948 y en 1956 se demostró que era superior al tratamiento líder de la acute lymphocytic leukemia (leucemia linfocítica aguda - ALL). En 1964, se demostró que el metotrexato a la maximum tolerated dose (dosis máxima tolerada - MTD) permitía tratar exitosamente el coriocarcinoma. Hoy en día, los altos niveles de dosis de metotrexato, ya sea como un tratamiento único o en combinación, se usan para tratar cánceres como el cáncer de mama, la leucemia, la ALL, el cáncer gástrico, el cáncer de pulmón, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello, el linfoma no Hodgkin, tumores de células germinales y osteogenic sarcoma (sarcoma osteogénico - OS). Es citotóxico para las células tumorales debido a la inhibición de la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima necesaria para producir cofactores esenciales para la biosíntesis de nucleótidos, particularmente, la timidina. El agotamiento de los nucleótidos esenciales para la síntesis de ADN y la división celular dan lugar a la apoptosis de las células tumorales. El metotrexato es captado por las células tumorales a través del folate transporter (trasportador de folato - FR) de pH bajo y el reduced folate carrier (trasportador de folato reducido - RFC). El tejido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide expresan FR y se cree que estos sirven como conducto significativo para el influjo de metotrexato.
En la célula, el metotrexato es poliglutamado por la folilpoliglutamato sintasa (FPGS) que está presente tanto en el citoplasma como en las mitocondrias. Se ha sugerido que el índice de poliglutamación en células sanas (en reposo) en comparación con células inflamatorias (activadas) es menor. Se ha demostrado que la resistencia al metotrexato tumoral y el fracaso del tratamiento se deben a niveles de expresión alterados y/o a la función de los trasportadores de captación de metotrexato, así como a la poliglutamilación y la expresión de DHFR disminuidas. El metotrexato es metabolizado a 7-hidroxi-metotrexato en el hígado por la aldehído oxidasa y es degradado a diamino-N10-methylpteroic acid (ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico - DAMPA) y ácido glutámico por la carboxipeptidasa de bacterias intestinales y se elimina a través de la orina y las heces.
A principios de los años 60, reumatólogos y dermatólogos encontraron que dosis bajas de metotrexato, de forma típica, entre 15 y 30 mg por semana, tenían efectos positivos en la artritis reumatoide, la psoriasis y la artritis psoriásica. Hoy en día, se sabe que el metotrexato es altamente eficaz en el tratamiento y/o la profilaxis del avance y/o la profilaxis general de varias enfermedades autoinmunes diferentes, por ejemplo, la rheumatoid arthritis (artritis reumatoide - RA), la juvenile idiopathic arthritis (artritis idiopática juvenil - JIA), la ankylosing spondylitis (espondilitis anquilosante - AS), la psoriasis (Pso), la psoriatic arthritis (artritis psoriásica - PsA), la ulcerative colitis (colitis ulcerosa - UC) o la Crohn's disease (enfermedad de Crohn - CD). Es uno de los disease-modifying antirheumatic drugs (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad - DMARDs) de molécula pequeña más ampliamente usados, ya sea como terapia independiente o en combinación con glucocorticoides (GC) y/o en combinación con otros DMARDs de molécula pequeña, tales como la sulfasalazina y/o la hidroxicloroquina y/o DMARDs biológicos, tales como fármacos biológicos anti-TNF-alfa (por ejemplo, infliximab, golimumab y adalimumab). La etiología de las enfermedades autoinmunitarias, así como el recise mechanism of action (mecanismo de acción preciso - MoA) del metotrexato en la enfermedad autoinmunitaria no están claros. Sin embargo, se cree que el MoA del metotrexato es diferente en la RA de su MoA en el cáncer. Después de la captación en, por ejemplo, linfocitos, un tipo celular implicado en la inflamación, el metotrexato interfiere con la pirimidina y la purina de nueva síntesis, requeridas para las síntesis de ADN y ARN, inhibiendo así la proliferación de estas células. Además, el metotrexato modula la liberación de adenosina antiinflamatoria endógena. Además, el metotrexato inhibe la producción / regulación positiva de citoquinas inducidas por linfocitos T activados. Además, afecta la expresión de cell adhesion molecules (moléculas de adhesión celular - CAMs), que desempeñan un papel importante en la mediación entre las interacciones leucocitarias y las células endoteliales. Se sabe que la extravasación de leucocitos a través de la barrera endotelial juega un papel importante en la patogénesis de la artritis reumatoide. El metotrexato puede usarse, además, para terminar embarazos, generalmente en combinación con misoprostol. El metotrexato puede administrarse tanto por vía oral como parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa), intranasal o por inhalación.
Las reacciones adversas observadas con el tratamiento con metotrexato de enfermedades autoinmunes incluyen trastornos del tracto gastrointestinal (p. ej., dolor abdominal, náuseas), función hepática anormal (p. ej., aumentos en alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina, fosfatasa alcalina), leucopenia, anemia, trombopenia, dolor de cabeza, cansancio, somnolencia, neumonía, eosinofilia, úlceras orales, diarrea, exantema, eritema y prurito. En pacientes que sufren de enfermedad autoinmune, por ejemplo, RA, guiado por la tolerabilidad y eficacia, el metotrexato se administra, de forma típica, a niveles de dosis de 15 a 30 mg por semana, ya sea oralmente en forma de pastillas o jarabe o subcutáneamente con el uso de, por ejemplo, jeringas o autoinyectores precargados. La biodisponibilidad sistémica del metotrexato en el hombre después de la administración de una dosis oral es relativamente alta (aproximadamente 73 %). Sin embargo, las concentraciones en plasma de metotrexato presentan una amplia variabilidad. La biodisponibilidad después de la administración subcutánea (sc) es aproximadamente 95 % y la variabilidad plasmática en comparación con la administración oral se reduce considerablemente. En un estudio clínico en el que se comparaba la eficacia de la concentración de la dosis de 15 mg/semana (Braun et al. 2008), la vía de aplicación subcutánea resultó en un éxito del tratamiento significativamente mejorado (34 % de los pacientes con RA frente a 24 % para la vía de aplicación oral). Los reduced folate carriers (trasportadores de folato reducidos - RFC) se expresan también tanto en las membranas apical como basolateral del tracto gastrointestinal, y el proton coupled folate transporter/haem carrier protein (trasportador de folato acoplado a protones/proteína transportadora de hemo - PCFT/HCP1) se expresan en las membranas apicales de los enterocitos en el tracto gastrointestinal. La absorción intestinal de metotrexato está mediada por ambas. Además de estos trasportadores de influjo, el metotrexato es un sustrato de organic anion transporters (trasportadores de aniones orgánicos - OAT), incluidos OAT 1 y OAT 3, que están implicados en la secreción tubular renal de metotrexato. Además, es un sustrato de varios trasportadores de eflujo dependientes de ATP (trasportadores ABC), que incluyen glicoproteína P (P-gp), breast cancer resistance protein (proteína de resistencia al cáncer de mama - BCRP) y multidrug resistance-associated proteins (proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos - MRP). Estos trasportadores de eflujo se expresan en varios tipos celulares por todo el cuerpo y desempeñan una función en la absorción limitada de metotrexato desde el tracto gastrointestinal y su eliminación rápida desde las células, es decir, el metotrexato no poliglutamatado se transporta fuera de la célula y se excreta con la orina durante las primeras 12 horas posteriores a la administración. La coadministración de metotrexato con algunos de los inhibidores de la bomba de protones comercializados (p. ej., omeprazol y pantoprazol) o con resveratrol da lugar a un aumento de la absorción intestinal de metotrexato y una disminución de la eliminación renal a través de la inhibición de proteínas trasportadoras BCRP, P-gp, OAT1 y OAT3, lo que da lugar a un aumento en los eventos adversos, posiblemente graves. En 2012, la FDA (Administración de drogas y alimentos de EE. UU.) actualizó el etiquetado de metotrexato para incluir esta información.
La frecuencia y gravedad de los eventos adversos depende tanto del nivel de dosificación como de la frecuencia de la administración de metotrexato. En aproximadamente 30 % de la población de pacientes el tratamiento con metotrexato debe terminarse debido a la intolerancia al nivel de dosis de tratamiento terapéuticamente eficaz. Estos pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento con metotrexato si pudiera mejorarse la eficacia terapéutica del metotrexato, es decir, si una dosis más baja de metotrexato pudiera lograr la misma eficacia terapéutica que las composiciones farmacéuticas actualmente disponibles de y/o regímenes de tratamiento con metotrexato.
En Cancer Chemother Pharmacol (1995), 36, pág. 165-171, Holden et al. describen combinaciones de antifolatos e inhibidores de topoisomerasa II para usar en el tratamiento del cáncer para lograr un efecto sinérgico, es decir, un efecto mayor que la suma de los efectos mostrados para cada agente único, de ambos modos de acción. La combinación de un nuevo compuesto PT523 (antifolato) con etopósido (inhibidor de topoisomerasa II) parece lograr un efecto sinérgico. Holden et al. describen, además, que la administración secuencial de una dosis terapéutica de metotrexato seguida de una dosis terapéutica de novobiocina en un modelo oncológico de ratón in vivo no produce un efecto sinérgico, sino más bien el efecto aditivo esperado de los dos agentes en la inhibición del crecimiento tumoral. Además, muestran en un modelo celular oncológico murino in vitro que la eliminación celular observada después de la aplicación de la combinación de metotrexato y novobiocina no procede de una potencia mejorada de la novobiocina, ya que no se aumenta la inhibición de la enzima topoisomerasa II. En su estudio con ratón in vivo, la dosis usada para el metotrexato es infusión continua de 2 mg/kg durante siete días, mientras que para la novobiocina la dosis usada es de 100 mg/kg por vía intraperitoneal en los días 7, 9 y 11. La relación de novobiocina a metotrexato es aproximadamente 50 a 1. Para un ser humano de aproximadamente 70 kg, este programa de tratamiento se traduciría en un nivel de dosis de metotrexato de aproximadamente 140 mg por tratamiento con un total de 1 gramo por ciclo de tratamiento de 7 días y de novobiocina de aproximadamente 7 g por tratamiento con un total de 21 gramos por ciclo de tratamiento de 5 días. Tales niveles de dosis están muy por encima de las MTD correspondientes al metotrexato y la novobiocina. Por lo tanto, el aumento de la destrucción celular observada en presencia de la combinación de metotrexato y novobiocina en estos niveles altos de dosis en el modelo in vitro se debe probablemente a las toxicidades celulares generales.
En WO 2001/0164214 se describe el uso de cantidades terapéuticamente eficaces de inhibidores de topoisomerasa I y II en el tratamiento de la enfermedad autoinmune. También se describen formas de dosificación de liberación controlada poliméricas que permiten la liberación controlada, para el tratamiento localizado de la enfermedad inflamatoria, lo que permite mantener concentraciones terapéuticas eficaces del fármaco en el sitio, a la vez que se evita la dosificación repetida y las concentraciones altas del fármaco en plasma. Los periodos de tiempo descritos para la liberación del principio farmacéuticamente activo a partir de las composiciones farmacéuticas son de 7 a 10 días o más. A partir de la descripción se entiende que la formulación polimérica que suministra la liberación controlada local del inhibidor de topoisomerasa es la solución técnica proporcionada por los inventores para salvar los problemas de toxicidad y tolerancia que se espera surjan después de su administración sistémica mediante el uso de formulaciones de liberación inmediata. La solicitud describe, además, que “el metotrexato se usa en combinación con un inhibidor de topoisomerasa para el tratamiento de la artritis, ya que se ha demostrado que el metotrexato aumenta la actividad del inhibidor de topoisomerasa (Holden et al., 1995)” . Sin embargo, como se ha descrito anteriormente, Holden indica de hecho que la combinación de metotrexato con novobiocina no aumenta su actividad inhibidora de la topoisomerasa. En la solicitud no se muestran datos de eficacia para la novobiocina en modelos de enfermedad inflamatoria. De hecho, se ha demostrado que varios inhibidores de topoisomerasa I y II no son eficaces y/o son demasiado tóxicos en los diferentes ensayos ilustrados en la solicitud. La novobiocina tiene una estructura química y modo de acción muy diferentes de las del resto de inhibidores de topoisomerasa probados y no resulta obvio a partir de los ejemplos de la solicitud que funcione cualquier inhibidor de la topoisomerasa. La solicitud no describe datos ni ejemplos de la combinación de metotrexato con un inhibidor de topoisomerasa y/o novobiocina. De hecho, no se describen datos de eficacia terapéutica añadida y/o sinérgica de combinaciones de inhibidores de topoisomerasa con otros fármacos antiinflamatorios usados comúnmente.
Resumen de la invención
Es un objetivo de la presente invención superar al menos en parte los problemas anteriores, y proporcionar una composición farmacéutica mejorada útil para la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de una enfermedad en la cual la modulación de la síntesis de novo de pirimidina y purina es beneficiosa, y/o la prevención, la profilaxis de avance y/o el tratamiento de una enfermedad en la cual la modulación de la liberación de adenosina antiinflamatoria endógena es beneficiosa, y/o la prevención, la profilaxis del avance y/o tratamiento de una enfermedad en la cual la modulación de la producción/regulación positiva de citoquinas inducida por linfocitos T activados es beneficiosa, y/o la prevención, la profilaxis del avance y/o el tratamiento de una enfermedad en la cual la modulación de la expresión de cell adhesion molecules (moléculas de adhesión celular -CAMs), que, por ejemplo, desempeñan un papel importante en la mediación entre las interacciones leucocitarias y células endoteliales es beneficiosa, y/o la prevención, la profilaxis del avance y/o el tratamiento de una enfermedad en la cual la modulación de los procesos autoinflamatorios, tal como en enfermedades autoinmunes, es beneficiosa.
Ahora se ha descubierto que la combinación de metotrexato (a) a una dosis terapéutica baja con (b) novobiocina a niveles de dosificación que (1) carece de efectos antiinflamatorios y que (2) está muy por debajo de sus niveles tradicionales de dosificación de antibióticos, da lugar a un aumento de la eficacia clínica del metotrexato, mientras que la tolerabilidad al tratamiento permanece sin cambios y/o mejora.
La invención se refiere a un producto farmacéutico que comprende una combinación del compuesto metotrexato y el compuesto novobiocina, o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. En un aspecto, el producto farmacéutico comprende una cantidad terapéutica de metotrexato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo y una cantidad no terapéutica de novobiocina o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
La invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación inmediata que comprende (i) una cantidad terapéutica de metotrexato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (ii) una cantidad no terapéutica de novobiocina o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de la misma, opcionalmente, en la asociación con uno o más excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la composición farmacéutica comprende o consiste en 5 a 20 mg de metotrexato y 5 a 40 mg de novobiocina, o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende o consiste en 5 a 30 mg de metotrexato y 5 a 100 mg de novobiocina, o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende o consiste en 5 a 45 mg de metotrexato y 5 a 130 mg de novobiocina, o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende o consiste en 5 a 60 mg de metotrexato y 5 a 150 mg de novobiocina, o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
En un aspecto, la composición farmacéutica de liberación inmediata comprende o consiste en 5 a 100 mg de metotrexato y 5 a 300 mg de novobiocina.
En otro aspecto, el producto farmacéutico de liberación inmediata es para usar en un régimen de dosificación que comprende la administración de la composición a un mamífero como máximo una vez por semana.
En otro aspecto distinto, el producto farmacéutico de liberación inmediata es para usar en un régimen de dosificación que comprende la administración de la composición a un mamífero una vez cada 7 a 10 días. En un aspecto, el producto farmacéutico de liberación inmediata es para usar en un régimen de dosificación que comprende la administración de la composición a un mamífero una vez a la semana.
En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende o consiste en 5 a 20 mg, o 5 a 30 mg, o 15 a 30 mg de metotrexato y 5 a 100 mg, o 5 a 40 mg de novobiocina para usar en un régimen de dosificación que comprende la administración de la composición a un mamífero una vez cada 1 a 7 días, o 1 a 10 días, o una vez a la semana.
En otro aspecto distinto, la composición farmacéutica comprende o consiste en 5 a 45 mg, o 22,5 a 45 mg de metotrexato y 5 a 130 mg, o 5 a 150 mg de novobiocina para usar en un régimen de dosificación que comprende la administración de la composición a un mamífero una vez cada 7 a 14 días o una vez cada dos semanas.
En un aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende o consiste en 5 a 60 mg, o 30 a 60 mg de metotrexato y 5 a 150 mg, o 5 a 200 mg de novobiocina para usar en un régimen de dosificación que comprende la administración de la composición a un mamífero una vez cada 7 a 21 días o una vez cada tres semanas.
En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende o consiste en 5 a 100 mg de metotrexato y 5 a 250 mg de novobiocina para usar en un régimen de dosificación que comprende la administración de la composición a un mamífero una vez cada 7 a 31 días o una vez cada cuatro semanas.
En un aspecto, la relación de de novobiocina a metotrexato varía de aproximadamente 0,05 a 100 equivalentes molares. En otro aspecto, la relación de los dos compuestos en la composición de combinación de la invención varía de aproximadamente 0,05 a 100 equivalentes molares de novobiocina a metotrexato.
La nueva combinación aumenta la concentración y/o el nivel de especies intracelulares poliglutamadas de metotrexato en tipos celulares involucrados en la perpetuación de la enfermedad. Aumenta la absorción gastrointestinal y/o disminuye la depuración sistémica de metotrexato. La nueva combinación facilita el uso de concentraciones de dosificación menores de metotrexato por dosificación y/o una frecuencia de dosificación reducida. También se cree que la combinación reduce los efectos secundarios generales y, en particular, los gastrointestinales y/o la toxicidad del metotrexato. Se cree que la nueva combinación mejora la eficacia clínica y/o el índice de respuesta. Se espera que la nueva combinación aumente la tolerabilidad del tratamiento con metotrexato y/o reduzca las interrupciones del tratamiento con metotrexato y reduzca la variabilidad interpaciente del tratamiento en respuesta al tratamiento con metotrexato.
Se espera que la composición de combinación de la invención dé como resultado un nivel y/o velocidad de formación significativamente mayor de especies de metotrexato-poliglutamato (MTX-PG) con cadenas de glutamato > 3, y un nivel y/o velocidad comparable o disminuida de especies de MTX-PG con cadenas de glutamato <3 en comparación con el tratamiento con los productos de metotrexato comercializados actualmente. La nueva combinación aumenta la relación intracelular de MTX-PG3-5 a MTX-PG1-2.
En la composición de combinación de la invención, la dosis acumulativa de metotrexato necesaria para alcanzar eficacia clínica es <95 %, o <90 %, o <80 %, o <70 % en comparación con el tratamiento con los productos de metotrexato comercializados actualmente.
En la nueva combinación, se espera que la tolerabilidad al tratamiento con metotrexato (es decir, eficacia frente a toxicidad) aumente significativamente en comparación con el tratamiento con el producto de metotrexato comercializado actualmente. En la composición de combinación de la invención, se espera que la tolerabilidad al tratamiento con metotrexato (es decir, eficacia frente a toxicidad) aumente >10 %, o >20 % o >30 % en comparación con el tratamiento con los productos de metotrexato comercializados actualmente.
En la nueva combinación, se espera que la retirada del tratamiento disminuya significativamente en comparación con el tratamiento con el producto de metotrexato comercializado actualmente. En la composición de combinación de la invención, se espera que la supresión del tratamiento disminuya >10 % o >25 % en comparación con el tratamiento con los productos de metotrexato comercializados actualmente.
Con la nueva combinación, se espera que el cumplimiento del tratamiento aumente significativamente en comparación con el tratamiento con los productos de metotrexato comercializados actualmente. Con la composición de combinación de la invención, se espera que el cumplimiento del tratamiento aumente en >10 % o >25 % en comparación con el tratamiento con los productos de metotrexato comercializados actualmente.
La invención se refiere además a un proceso para la preparación de una composición farmacéutica; el proceso comprende mezclar metotrexato con novobiocina y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede comprender dos composiciones separadas, en donde una composición comprende una cantidad terapéutica de metotrexato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo y la segunda composición comprende una cantidad no terapéutica de novobiocina o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de la misma, para tratamiento conjunto. Tal tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de las composiciones individuales para la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento definidos en la presente descripción.
En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéutica de metotrexato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, uno o más excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables, y (ii) una cantidad no terapéutica de novobiocina o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de la misma y, opcionalmente, uno o más excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede comprender una composición que comprende una cantidad terapéutica de metotrexato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo junto con una cantidad no terapéutica de novobiocina o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de la misma, para tratamiento conjunto. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéutica de metotrexato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (ii) una cantidad no terapéutica de novobiocina o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y (iii) uno o más excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la relación de novobiocina a metotrexato en la composición farmacéutica de liberación inmediata como se ha definido anteriormente varía de aproximadamente 0,05 a 100 equivalentes molares por administración oral. En otro aspecto, la relación de novobiocina a metotrexato en la composición farmacéutica de liberación inmediata como se ha definido anteriormente varía de 2 a 20 equivalentes molares por administración oral. En un aspecto preferido, la relación de novobiocina a metotrexato en la composición farmacéutica de liberación inmediata como se ha definido anteriormente varía de 5 a 20 equivalentes molares por administración oral.
En otro aspecto, la relación de novobiocina a metotrexato en la composición farmacéutica de liberación inmediata como se ha definido anteriormente varía de aproximadamente 0,05 a 50 equivalentes molares para administración parenteral. En otro aspecto, la relación de novobiocina a metotrexato en la composición farmacéutica de liberación inmediata como se ha definido anteriormente varía de 0,1 a 10 equivalentes molares para la administración parenteral. En un aspecto preferido, la relación de novobiocina a metotrexato en la composición farmacéutica de liberación inmediata como se ha definido anteriormente varía de 1 a 10 equivalentes molares para la administración parenteral.
La composición farmacéutica puede administrarse por vía oral o parenteral. Un producto parenteral puede administrarse por vía subcutánea o intravenosa. En un aspecto, la composición farmacéutica definida anteriormente es una soft gel capsule (cápsula de gel blanda - SGC) para administración oral o una solución para administración parenteral.
En un aspecto, la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente comprende
a. de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 % en peso de metotrexato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b. de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 % en peso de novobiocina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
c. un agua estéril disolvente para inyección USP de 10 a 98 % en peso de la composición total y estando el agua presente en una cantidad de aproximadamente 1 hasta 100 % en peso;
d. un agente de isotonización, tal como cloruro de sodio o cloruro de potasio;
e. un agente de ionización, tal como hidróxido de sodio; y
f. opcionalmente, otros excipientes, tales como disolventes, agentes de conservación, agentes reguladores del pH, solubilizantes, cosolventes y combinaciones de los mismos,
en donde los porcentajes en peso son porcentajes del peso total de la composición.
En un aspecto adicional, la composición farmacéutica puede comprender
a. de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % en peso de metotrexato sodio;
b. de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % en peso de novobiocina sodio;
c. un agua estéril disolvente para inyección USP de 84 a 97,5 % en peso de la composición total y estando el agua presente en una cantidad de aproximadamente 1 hasta 100 % en peso; y
d. de aproximadamente 0 a 1 % en peso de NaCl;
en donde los porcentajes en peso son porcentajes del peso total de la composición.
La solución puede tener un pH de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 9.
En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende o contiene la composición farmacéutica como se define en el párrafo anterior en un recipiente, tal como un cartucho, una ampolla, una jeringa o un autoinyector.
En un aspecto adicional, la composición farmacéutica puede comprender
a. de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % en peso de metotrexato;
b. de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % en peso de novobiocina;
c. un agua estéril disolvente para inyección USP de 84 a 97,5 % en peso de la composición total y estando el agua presente en una cantidad de aproximadamente 1 hasta 100 % en peso; y
d. de aproximadamente 0 a 1 % en peso de NaCl;
e. de aproximadamente 0 a 1 % en peso de NaOH;
f. de aproximadamente 0 a 1 % en peso de HCl;
en donde los porcentajes en peso son porcentajes del peso total de la composición.
La solución puede tener un pH de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 9.
En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende o contiene la composición farmacéutica como se define en el párrafo anterior en un recipiente, tal como un cartucho, una ampolla, una jeringa o un autoinyector.
En un aspecto, la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente comprende
a. de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 50 % en peso de metotrexato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b. de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 % en peso de novobiocina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
c. un disolvente que incluye un polietilenglicol con un peso molecular que varía de 200 a 1.500, poloxámeros, propilenglicol, glicerina o alcoholes de bajo peso molecular (p. ej., etanol) y agua, o una combinación de estos hasta 100 % en peso;
d. un potenciador de solubilidad, tal como un agente ionizante, que incluye hidróxidos metálicos (p. ej., NaOH, KOH, NH4OH, Ca(OH)2, Al(OH)3 y Mg(OH)2), HCl, HBr, HI, H2SO4, ácido acético, ácido butanoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido propiónico, ácido pirúvico y sulfonatos (p. ej., metanosulfonatos, etanosulfonatos o bencenosulfonatos) en 0,2 y 2,4 equivalentes molares por equivalente molar combinado de metotrexato y novobiocina, y/o polivinilpirrolidinona (PVP), y/o polisorbatos, y/o vitamina E TPGS; e. un agente ionizante, tal como hidróxido de sodio; y
f. opcionalmente, otros excipientes, tales como disolventes, cosolventes, agentes conservantes, plastificantes, agentes reguladores de pH, solubilizantes, opacificantes, colorantes, humectantes, agentes saborizantes y combinaciones de los mismos,
en donde los porcentajes en peso son porcentajes del peso total de la composición.
En un aspecto adicional, la composición farmacéutica puede comprender
a. de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 17,5 % en peso de metotrexato sodio;
b. de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 42,5 % en peso de novobiocina sodio;
c. de aproximadamente 0 a 20 % en peso de agua;
d. de aproximadamente 0 a 15 % en peso de etanol;
e. de aproximadamente 0 a 3 % en peso de polivinilpirrolidinona;
f. de aproximadamente 0 a 15 % en peso de vitamina E TPGS;
g. de aproximadamente 0 a 3 % en peso de propilenglicol;
h. de aproximadamente 0 a 3 % en peso de ácido láctico
i. de aproximadamente 0 a 10 % en peso de polisorbato 20 o 80
j. de aproximadamente 0 a 70 % en peso de PEG400
k. de aproximadamente 0 a 80 % en peso de PEG600
en donde los porcentajes en peso son porcentajes del peso total de la composición.
La matriz líquida puede tener un pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,5.
En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende o contiene la composición farmacéutica como se define en el párrafo anterior en el revestimiento de gelatina de Tipo A o Tipo B.
La invención se refiere además a un régimen de dosificación para la administración de la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente, que comprende la administración de la composición una vez cada 7, 10, 14, 21 o 28 días. Un régimen de dosificación para la administración una vez a la semana puede comprender de 5 a 30 mg de metotrexato y de 5 a 100 mg de novobiocina. Un régimen de dosificación de una vez cada dos semanas puede comprender de 5 a 45 mg de metotrexato y de 5 a 130 mg de novobiocina. Un régimen de dosificación de una vez cada tres semanas puede comprender de 5 a 60 mg de metotrexato y de 5 a 150 mg de novobiocina. Un régimen de dosificación de una vez cada cuatro semanas puede comprender de 5 a 100 mg de metotrexato y de 5 a 250 mg de novobiocina.
Es bien sabido que el cumplimiento de un tratamiento está inversamente relacionado con la frecuencia de dosificación. La posología de los productos farmacéuticos que contienen metotrexato comercializados actualmente prevé un programa de dosificación de una o dos veces por semana. Sería beneficioso reducir la frecuencia de dosificación. Esto mejoraría el cumplimiento por parte del paciente y se cree que reduce los efectos secundarios. Reduce además el costo general para el sistema de sanidad.
La invención se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica de liberación inmediata como se ha definido anteriormente para usar en terapia.
Un aspecto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, la profilaxis del avance y/o el tratamiento de una enfermedad en la cual la modulación de las síntesis de novo de pirimidina y purina es beneficiosa y/o la liberación de adenosina antiinflamatoria endógena, y/o la producción/regulación positiva de citoquinas y/o la expresión de CAMs es beneficiosa y/o la modulación de una respuesta celular antiinflamatoria persistente es beneficiosa, tal como una enfermedades autoinmunes.
Otro aspecto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de las artrítides, tales como osteoartritis, osteoartrosis, artrítides inflamatoria idiopática de cualquier distribución articular y síndromes asociados, artritis reactiva, artritis reumatoide, artritis psoriásica, polimalgia reumática, fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas, oligoartritis, poliarteritis microscópica, arteritis de Takayasu, artritis séptica o la forma idiopática juvenil activa de estas y enfermedad de Stills.
Un aspecto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de tanto displasia primaria como secundaria, tal como displasia congénita de cadera, espondilitis cervical y lumbar, dolor de espalda baja y cuello, espondiloartropatía indiferenciada, artropatías y trastornos óseos relacionados con infección, tales como tuberculosis, enfermedad de Pott y síndrome de Poncet, sinovitis inducida por cristal aguda y crónica que incluye gota de urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio y tendón relacionado con apatita de calcio, inflamación bursal y sinovial; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada, enfermedad del tejido conectivo mixto y enfermedad del tejido conectivo indiferenciado, miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis, y vasculítides que incluyen arteritis de células gigantes, síndrome de Churg-Strauss, nodos de poliarteritis, poliarteritis microscópica y vasculítides asociadas con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas, fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells y fiebre familiar irlandesa, enfermedad de Kikuchi; artralgia inducida por fármacos, tendonítides y miopatías.
Puede existir una forma juvenil activa de cualquiera de estas enfermedades y cualquier forma juvenil queda incluida en cualquiera de las enfermedades mencionadas.
Otro aspecto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de artritis reumatoide o la forma idiopática juvenil activa de esta y enfermedad de Still.
Un aspecto adicional se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de oligoartritis o la forma idiopática juvenil activa de esta.
Un aspecto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de poliartritis o la forma idiopática juvenil activa de esta.
Un aspecto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis de avance y/o tratamiento de artritis psoriásica o la forma idiopática juvenil activa de esta.
Otro aspecto distinto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de psoriasis, psoriasis en placas o la forma idiopática juvenil activa de esta.
Otro aspecto adicional se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de enfermedades dermatológicas, que incluyen, aunque no de forma limitativa, pénfigo vulgaris, pioderma gangrenoso, dermatitis herpetiformis, alopecia areata, liquen planus, urticaria idiopática crónica dependiente de corticosteroides, psoriasis en placas, lupus eritematoso cutáneo y blanqueamiento por atrofia.
Otro aspecto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, incluidas gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis, incluida colitis ulcerosa, proctitis, enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con alimentos, que pueden tener efectos remotos procedentes del intestino, tales como migraña, rinitis o eccema.
Otro aspecto distinto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa, incluidas formas idiopáticas juveniles de la misma.
Un aspecto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis de avance y/o tratamiento de lupus eritematoso sistémico o cutáneo.
Un aspecto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento del glioma.
Un aspecto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de cánceres, tales como cáncer de mama, leucemia, acute lymphoblastic leukemia (leucemia linfoblástica aguda - ALL), cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, linfoma no Hodgkin, tumores de células germinales y osteogenic sarcoma (sarcoma osteogénico - OS)
Un aspecto se refiere al producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en la terminación de embarazos, opcionalmente, en combinación con misoprostol.
En un aspecto, un régimen de dosificación para la administración de la composición farmacéutica, como se ha definido anteriormente, comprende o consiste en la administración de la composición una vez por semana.
En otro aspecto, un régimen de dosificación para la administración de la composición farmacéutica, como se ha definido anteriormente, comprende o consiste en la administración de la composición una vez cada dos semanas.
En un aspecto adicional, un régimen de dosificación para la administración de la composición farmacéutica, como se ha definido anteriormente, comprende o consiste en la administración de la composición una vez cada tres semanas.
En un aspecto, un régimen de dosificación para la administración de la composición farmacéutica, como se ha definido anteriormente, comprende o consiste en la administración de la composición una vez cada cuatro semanas.
En un aspecto, un régimen de dosificación para la administración de la composición farmacéutica, como se ha definido anteriormente, comprende o consiste en la administración de la composición una vez cada 10, o 20, o 30 días.
En un aspecto adicional, un régimen de dosificación para la administración de la composición farmacéutica, como se ha definido anteriormente, comprende o consiste en la administración de la composición una vez al mes.
La invención se refiere además a un método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una enfermedad en la cual la modulación de la síntesis de novo de pirimidina y purina, y/o la liberación de adenosina antiinflamatoria endógena, y/o la producción/regulación positiva de citoquinas inducidas por linfocitos T activados y/o la expresión de cell adhesion molecules (moléculas de adhesión celular - CAMs) y/o niveles extracelulares de citoquinas (quimiotácticas) y/o la modulación de una respuesta celular antiinflamatoria persistente es beneficiosa, que comprende administrar a un mamífero, tal como un ser humano, que lo necesita, una composición farmacéutica que comprende una combinación de metotrexato y novobiocina, o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
En un aspecto del método, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 5 a 100 mg de metotrexato y una cantidad terapéuticamente inactiva de 5 a 300 mg de novobiocina. En otro aspecto del método, la enfermedad es una o más enfermedad autoinmunitaria.
En un aspecto adicional del método, la enfermedad es una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención se refiere también al uso del producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en la prevención, la profilaxis del avance y/o el tratamiento de una enfermedad en la cual la modulación de las síntesis de novo de pirimidina y purina es beneficiosa y/o la liberación de adenosina antiinflamatoria endógena, y/o la producción/regulación positiva de citoquinas y/o la expresión de CAMs es beneficiosa y/o la modulación de una respuesta celular antiinflamatoria persistente es beneficiosa, tal como una enfermedades autoinmunes, cualesquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención también se refiere a un uso del producto farmacéutico como se ha definido anteriormente, o la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para la prevención, la profilaxis del avance y/o el tratamiento de una enfermedad en la cual la modulación de la síntesis de novo de pirimidina y purina es beneficiosa y/o la liberación de adenosina antiinflamatoria endógena, y/o la producción/regulación positiva de citoquinas y/o la expresión de CAMs es beneficiosa y/o la modulación de una respuesta celular antiinflamatoria persistente es beneficiosa, tal como una enfermedades autoinmunitarias, o cualesquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento definidos en la presente descripción pueden aplicarse como una única terapia de la combinación de la invención o pueden implicar, además de la combinación de la invención, un tratamiento conjunto con otras terapias convencionales de valor en tratamiento de una o más afecciones de la enfermedad mencionadas en la presente descripción.
Tal terapia convencional puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: agentes antiinflamatorios no esteroideos (de aquí en adelante AINE), ya sea aplicados tópicamente o sistémicamente, que incluyen inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa COX-1 / COX-2 e inhibidores selectivos de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib), piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos (tales como naproxeno), flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos (tales como ácido mefenámico), indometacina, sulindaco, ayapropayona, pirayoleonas (tales como fenilbutazona), salicilatos (tales como aspirina); cyclo-oxygenase inhibiting nitric oxide donors (donantes de óxido nítrico que inhiben la ciclooxigenasa - CINOD; tal como naproxcinod); glucocorticosteroides (GCS), ya sean administrados por vías tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intraarticular, (tales como flunisólida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de betametasona, budesónida, propionato de fluticasona, ciclesoniida o furoato de mometasona); disease-modifying antirheumatic drugs (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad - DMARD) de molécula pequeña tales como sulfasalazina, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina; auranofina y otras preparaciones orales de oro; suplementos nutricionales tales como glucosamina; agonistas o antagonistas de la función de las citoquinas, (incluidos los agentes que actúan en las rutas de señalización de las citoquinas, tales como moduladores del sistema SOCS), incluidos interferones alfa, beta y gamma; factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I); interleucinas (IL), incluidas las IL-1 a 23, y antagonistas o inhibidores de interleucina (p. ej., diacereína, anakinra, secukinumab, ixekizumab); inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) (tales como infliximab, adalimumab y golimumab) y antagonistas del receptor de TNF, incluidas moléculas de inmunoglobulina (tales como etanercept) y agentes de bajo peso molecular, tales como pentoxifilina; anticuerpo monoclonal dirigido a linfocitos B (tales como CD20 (rituximab). MRA-aIL16R y linfocitos T, CTLA4-lg; HuMax 11-15); moduladores de la función del receptor de quimioquina, tal como un antagonista de CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRIO y CCRI I (para la familia C-C); CXCRI, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CRl para la familia C-X3-C; inhibidores de metaloproteasa de matriz (Tv-IMP)5 es decir, las estromefisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la aggrecanasa; especialmente, colagenasa-1 (MMP-I), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-IO) y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, incluidos agentes tales como la doxiciclina; inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la 5-lipoxygenase activating protein (proteína activadora de 5-lipoxigenasa - FLAP); zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina;
Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituida)-tiofen-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-ter-butilfenolhidrazonas, metoxitetrahidropiranos [p. ej., ZD-213S]; SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo [p. ej., L-739,010]; compuestos de 2-cianoquinolina [p. ej., L-746,530]; compuestos de indol o quinolina [p. ej., MK-591, MK-886 y BAYx1005]; antagonistas de receptores para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4 (tales como fenotiazin-3-ls [p. ej., L-651,392], compuestos de amidino [p. ej., CGS-25019 c], benzoxalaminas [p. ej., ontazolast], bencenocatboximidamidas [p. ej., BIL 284/260], zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715 A) y BAYx7195; inhibidores de fosfodiesterasa (PDE), tales como una metilxantanina [p. ej., teofilina, propentofilina y aminofilina], inhibidores selectivos de la isoenzima PDE, incluidos inhibidores de la isoforma PDE4D [p. ej., apremilast] o inhibidores de PDE5; inhibidores de organofosfato acetilcolinesterasa (tales como metrifonato); antagonistas de endotelina (tales como tezosentán, bosentán, macitentán, enrasentán y sixtasentán); antagonistas de angiotensina II (tales como azilzartán, losartán, candesartán y telmisartán); antagonistas dobles para los receptores de angiotensina II y endotelina A (DARA) tales como los descritos en WO2000001389 y en WO2001044239; antagonistas del receptor de histamina Tipo 1 (tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina), aplicados por vía oral, tópica o parenteral; antagonistas del receptor de histamina Tipo 4; inhibidores de la bomba de protones (tales como omeprazol) o antagonistas del receptor de histamina Tipo 2 gastroprotectores; agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas adrenoceptores alfa-1/alfa-2 (tales como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina o clorhidrato de tramazolina); agentes anticolinérgicos, incluidos antagonistas del receptor muscarínico (M1 M2 y M3) (tales como atropina, escopolamina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina); agonistas de beta-adrenoceptor (incluidos los Subtipos 1-4 de receptores beta) (tales como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, o pirbuterol, o un enantiómero quiral de los mismos); cromonas (tales como cromoglicato de sodio o nedocromil sodio); agentes que modulan un receptor hormonal nuclear, tales como PPAR; inmunoglobulina (Ig) o preparaciones de Ig o antagonistas o anticuerpos monoclonales que modulan la función de Ig, tales como anti-lgE (tal como omalizumab); agentes antiinflamatorios sistémicos o aplicados tópicamente (tales como talidomida o un derivado de esta, un retinoide, ditranol o calcipotriol); combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina (tales como mesalazina, balsalazida, y olsalazina); agentes inmunomoduladores, tales como las tiopurinas, p. ej., agonistas de adenosina A2a (tales como c GS-21680), agonistas de adenosina A3 (tales como IB-MECA) y antagonistas de adenosina A2b; agentes antibacterianos tales como un derivado de penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una beta-lactama, una fluoroquinolona, metronidazol, un aminoglicósido inhalado; un agente antiviral (tal como aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasa tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina); o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (tal como nevirapina o efavirenz); agente cardiovascular, tal como un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador beta-adrenoceptor, un inhibidor de la angiotensin-converting enzyme (enzima convertidora de angiotensina - ACE), un antagonista del receptor de angiotensina-2; un agente reductor de lípidos, tal como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de las células sanguíneas tal como la pentoxifilina; trombolítico, o un anticoagulante tal como un inhibidor de agregación plaquetaria; agentes para el SNC, tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos antiparkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, ropinirol, pramipexol), inhibidores de MAOB (tales como selegina y rasagilina), inhibidores de comP (tales como tasmar), inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas o antagonistas de la dopamina, fármacos anti-Alzheimer (tales como donepezil, rivastigmina, tacrina); agentes para el tratamiento del dolor agudo o crónico (tal como analgésicos de acción central o periférica [p. ej., un opioide o derivado de este], carbamazepina, fenitoína, valproato de sodio, amitriptilina, paracetamol, o un agente antiinflamatorio no esteroideo), agentes anestésicos locales aplicados parenteral o tópicamente (incluidos los inhalados) (tales como la lignocaína o un derivado de esta); agentes antiosteoporosis, que incluye un agente hormonal (tal como raloxifeno) y bifosfonatos (tal como alendronato); inhibidores de triptasa; antagonistas del platelet activating factor (factor de activación plaquetaria - PAF); inhibidores de la interleukin converting enzyme (enzima convertidora de la interleucina - ICE); inhibidores de IMPDH; inhibidores de moléculas de adhesión, incluidos antagonistas de VLA-4; catepsina; inhibidores de quinasa, tales como un inhibidor de tirosina quinasa (tal como Btk, Itk, Jak3 o MAP, [p. ej., tofacitinib, gefitinib o mesilato de imatinib]), inhibidores de serina / treonina quinasa (tales como un inhibidor de una MAP quinasa, tal como p38, INK, proteína quinasa A, B o C, o inhibidores de quinasas kappaB, tales como IKK1 IKK2 o IKK3), o moduladores de quinasas involucradas en la regulación del ciclo celular; inhibidores de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; antagonistas del receptor de cinina B.sub1 o B.sub2; agentes antigota (tales como colchicina); inhibidores de xantina oxidasa (tales como alopurinol); agentes uricosúricos (tales como probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona); hormonas de crecimiento (tales como secretagogos de la hormona de crecimiento); transforming growth factor (factor de crecimiento transformante - TGFp); platelet-derived growth factor (factor de crecimiento derivado de plaquetas - PDGF); factor de crecimiento de fibroblastos (tal como basic fibroblast growth factor [factor básico de crecimiento de fibroblastos -bFGF]); granulocyte macrophage colony stimulating factor (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos -GM-CSF); crema de capsaicina; antagonistas del receptor KK.sub1. o NK.sub3. de taquicinina (tales como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) o D-441S); inhibidor de elastasa (tal como LT-77 o ZD-0892); inhibidores de la TNF-alpha converting enzyme (enzima convertidora de TNF-alfa - TACO); inhibidores de induced nitric oxide synthase (óxido nítrico sintasa inducida - iNOS); molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en células TH2 (tal como antagonistas de CRTH2); inhibidores de P38; moduladores de la función de Toll-like receptors (receptores tipo Toll - TLR), moduladores de la actividad de receptores purinérgicos tales como P2X7; o inhibidores de la activación del factor de transcripción (tales como NFkB, API o STATS), agentes que modulan la guanilato ciclasa (tal como riociguat); agentes para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, los agentes adecuados incluyen: un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de estos, como se usa en oncología médica, tal como un agente alquilante (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán o una nitrosourea); un antimetabolito (por ejemplo, un antifolato, tal como fluoropirimidina como 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel); un antibiótico antitumoral (por ejemplo una antraciclina, tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina o mitramicina); un agente antimitótico (por ejemplo un alcaloide de la vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide tal como taxol o taxotere); o un inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo, una epipodofilotoxina, tal como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecán o una camptotecina); un agente citostático, tal como un antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno), un regulador negativo de receptores de estrógenos (por ejemplo, fulvestrant), un antiandrógeno (por ejemplo, bicalutamida, fitamida, nilutamida o acetato de ciproterona), un antagonista de LHRH o agonista de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina o biiserelina), un progestógeno (por ejemplo acetato de megestrol), un inhibidor de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de 5a-reductasa tal como finasterida; un agente que inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo un inhibidor de metaloproteinasa como marimastat o un inhibidor de la función del receptor activador del plasminógeno tipo uroquinasa); un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), un inhibidor de farnesil transferasa, un inhibidor de tirosina quinasa o un inhibidor de serina/treonina quinasa, un inhibidor de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, un inhibidor de tirosina quinasa de la familia EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZDI 839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) o 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), un inhibidor de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas, o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; un agente antiangiogénico tal como uno que inhibe los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales antivasculares bevacizumab, un compuesto descrito en WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354), o un compuesto que funciona mediante otro mecanismo (por ejemplo linomida, un inhibidor de la función de la integrina avp3 o una angiostatina); un agente de daño vascular tal como combretastatina A4, o un compuesto descrito en WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213; un agente usado en terapia antisentido, por ejemplo, uno dirigido a uno de los objetivos arriba indicados, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; un agente usado en un enfoque de terapia génica, por ejemplo enfoques para reemplazar genes aberrantes, tales como p53 aberrantes o BRCAI o BRCA2 aberrantes, GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy - terapia de activación de profármacos vía enzimas dirigida por genes), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; o un agente usado en un enfoque inmunoterapéutico, por ejemplo, enfoques ex-vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como la transfección con citoquinas, tales como IL-2, IL-4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la energía de linfocitos T, enfoques en los que se usan células inmunes transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques en los que se usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas y enfoques en los que se usan anticuerpos antiidiotípicos.
En otro aspecto, la invención se refiere a un producto farmacéutico que comprende (1) la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente, p. ej., una composición farmacéutica de liberación inmediata que comprende (i) una cantidad terapéutica de metotrexato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (ii) una cantidad no terapéutica de novobiocina o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de la misma, opcionalmente, en la asociación con uno o más excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables, (2) un agente terapéutico adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, (3) uno o más excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la invención se refiere a un tratamiento conjunto con (1) la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente, y (2) una terapia adicional convencional, tal como con AINE, GCS, DMARDs de molécula pequeña y/o biológicos, que son de utilidad en el tratamiento de una o más afecciones mencionadas en la presente descripción.
Tal tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o aparte de los componente individuales para la prevención, la profilaxis del avance y/o el tratamiento definidos en la presente descripción. Tales composiciones de combinación emplean el producto farmacéutico definido anteriormente, o la composición farmacéutica definida.
Descripción detallada de aspectos preferidos de la invención
Definiciones
Con las definiciones establecidas en esta solicitud se pretende aclarar los términos usados a lo largo de esta solicitud.
El término “en la presente descripción” quiere decir en toda la solicitud.
Como se usa en la presente descripción, el término “ molécula pequeña” se refiere a compuestos orgánicos con estructura química bien definida que es independiente del proceso de fabricación y un peso molecular máximo de 1000 kD, y que pueden regular uno o varios procesos biológicos después de la administración de una composición farmacéutica que comprende tal molécula pequeña a un organismo vivo, como un mamífero.
Como se usa en la presente descripción, el término “enfermedad” tiene por objeto incluir un trastorno, una afección o cualquier equivalente de los mismos.
El término “ liberación inmediata” , como se usa en la presente descripción, significa una disolución de metotrexato y novobiocina de la composición farmacéutica en el transcurso de 30 minutos.
El término “ MTX” como se usa en la presente descripción significa metotrexato. El término “ NOV” , como se usa en la presente descripción, significa novobiocina.
Como se usa en la presente descripción, el término “paciente” se refiere a un mamífero, por ejemplo, un ser humano.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término “terapia” también incluye “ profilaxis” , a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” deben interpretarse en consecuencia. El término “terapia” dentro del contexto de la presente invención, abarca además administrar una cantidad clínicamente eficaz de metotrexato y una cantidad clínicamente ineficaz de novobiocina, para mitigar una patología preexistente, aguda o crónica, o una afección recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para la prevención de afecciones recurrentes y la terapia continuada para trastornos crónicos.
Como se usa en la presente descripción, los términos “ DMARD” o “ agente modificador de la enfermedad” se refieren a una categoría de fármacos, que por su uso terapéutico en enfermedades autoinmunes (p. ej., artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y psoriasis y sus formas juveniles) ralentizan el avance de tales enfermedades.
Como se usa en la presente descripción, el término “opcional” u “opcionalmente” significa que el acontecimiento o la circunstancia que se describe posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o la circunstancia ocurre y los casos en los que no ocurre.
Como se usa en la presente descripción, el término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable y/o que están aprobados o pueden ser aprobados por una agencia u organismo regulador, por ejemplo, la Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Medicamentos - FDA,) o la European Medicines Agency (Agencia Europea de Medicamentos - EMA).
Como se usa en la presente descripción, el término “sal” se refiere a formas de los compuestos descritos, en donde el compuesto precursor se modifica obteniendo sales ácidas o básicas del mismo, que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente, pueden obtenerse mediante el uso de procedimientos estándar muy conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto suficientemente básico, por ejemplo, una alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo, clorhidrato o ácido acético, para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. Además, puede ser posible elaborar una sal de metal alcalino (tal como sodio, potasio o litio) o un metal alcalinotérreo (tal como calcio) correspondiente mediante el tratamiento de un compuesto de la presente invención que tiene un protón adecuadamente acídico, tal como un ácido carboxílico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido (tal como el etóxido o metóxido) de metal alcalino o metal alcalinotérreo, o una amina orgánica básica adecuada (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido de técnicas de purificación convencionales. Tales sales incluyen sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y lo similar; o formadas con ácidos orgánicos tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobenzenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-L-carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y lo similar; y sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto precursor se reemplaza por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, y lo similar.
Como se usa en la presente descripción, el término “compuestos o sales farmacéuticamente aceptables” incluye hidratos y solvatos de estos.
Uso médico
La vía de administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, inhalación, insuflación, sublingual, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
Preferiblemente, la vía de administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es oral o parenteral. Con mayor preferencia, la vía de administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es parenteral.
La vía parenteral de administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser subcutánea o intravenosa. Preferiblemente, la vía de administración parenteral de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es subcutánea.
La frecuencia y la dosificación óptima de administración de la presente invención dependerán de la afección particular que se trate y su gravedad; la edad, el sexo, la estatura y el peso, y la condición física general del paciente en particular; otra medicación que pueda estar tomando el paciente; la vía de administración; la formulación; y otros factores diversos conocidos por los médicos y otros expertos en la técnica. Por ejemplo, la frecuencia de administración variará para la enfermedad que se trate de una vez a la semana a una vez al mes. Preferiblemente, la frecuencia de administración es cada 7 a 31 días. Dependiendo de la dosis, la frecuencia de administración puede ser una vez cada 7 a 10 días, o cada 7 a 14, o 21 o 31 días. Con mayor preferencia, la frecuencia de administración es de cada 2, 3 o 4 semanas. Aún con mayor preferencia, la frecuencia de administración es de cada 2 semanas. Con la máxima preferencia, la frecuencia de administración es de cada 4 semanas o mes de calendario. La cantidad de metotrexato a administrar variará para el paciente que se trate y variará de aproximadamente 5 a 100 mg por dosificación. La cantidad de metotrexato a administrar puede variar de aproximadamente 60 ng/kg de peso corporal a aproximadamente 0,4 mg/kg de peso corporal por dosificación. Por ejemplo, los expertos en la materia pueden determinar fácilmente las dosificaciones a partir de esta descripción y el conocimiento de la técnica. Por lo tanto, el experto en la materia puede determinar fácilmente la cantidad de compuesto y aditivos opcionales, vehículos y/o portador en las composiciones que se vayan a administrar en los métodos y usos de la invención. Por ejemplo, en el tratamiento de la artritis reumatoide, se ha descubierto que el nivel de dosificación y la frecuencia óptimos son una vez a la semana o una vez cada 5 a 12 días de administración de metotrexato, con 15 mg/semana de dosis inicial y un aumento posterior de dosis de 5 mg cada mes hasta que se alcance un nivel de dosis de 30 mg/semana o MTD. En la psoriasis vulgaris se descubrió que una dosis inicial de 17,5 mg/semana y un aumento de la dosis de 5 mg después de ocho semanas resultaron en un control óptimo de la enfermedad en los respondedores de metotrexato. Preferiblemente, la dosificación eficaz de metotrexato de la presente invención en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, p. ej., la RA y/o la psoriasis estará por debajo de 20 mg por intervalo de dosificación. Con mayor preferencia, la dosificación eficaz de metotrexato de la presente invención en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, p. ej., la RA y/o la psoriasis estará por debajo de 18 mg por intervalo de dosificación. Con la máxima preferencia, la dosificación eficaz de metotrexato de la presente invención en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, p. ej., la RA y/o la psoriasis estará por debajo de 15 mg por intervalo de dosificación.
Composiciones farmacéuticas
La combinación de la invención puede usarse por sí sola, pero generalmente se administrará en forma de una composición farmacéutica en la cual el metotrexato y la novobiocina estén en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos convencionales para seleccionar y preparar formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en “ Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs” , M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Para preparar composiciones farmacéuticas de la invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyente, agente saborizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante o agente disgregante de comprimidos; también puede ser un material de encapsulación. Un vehículo líquido puede ser una o más sustancias, que pueden actuar como solubilizante, agente de suspensión o estabilizante.
Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Las formas líquidas incluyen formas parenterales (administración intravenosa, subcutánea o intramuscular), jarabes y soft gelatin capsules (cápsulas de gelatina blanda - SGC).
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica puede comprender de 0,05 a 99 % en peso, o de 0,5 a 90 % en peso, o de 0,75 a 25 % en peso, o de 1 a 10 % en peso de ingredientes terapéuticamente activos, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición farmacéutica total.
Solución parenteral y dispositivos de administración para administración subcutánea
Los dispositivos parenterales para la administración subcutánea de metotrexato en un vehículo o portador líquido (p. ej., jeringas precargadas, ampollas, cartuchos o autoinyector precargado) se han usado ampliamente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, incluidas la artritis reumatoide, la soriasis, la artritis soriásica y la enfermedad de Crohn. La solución parenteral comercializada actualmente (los niveles de concentración disponibles varían de 10 mg/ml a 50 mg/ml) tiene la ventaja frente a las pastillas comercializadas actualmente que muestran una farmacocinética más lineal y menos variable en los pacientes. Esto es especialmente ventajoso en niveles de dosificación >15 mg/administración, ya que los niveles sistémicos de exposición a metotrexato apenas aumentan cuando se administra al paciente dosificaciones orales superiores a 15 mg, mientras que los niveles sistémicos de exposición a metotrexato aumentan linealmente cuando se administra al paciente dosificaciones superiores a 15 mg por la vía de administración subcutánea. Las composiciones farmacéuticas de metotrexato son de forma típica soluciones acuosas isotónicas con un pH de 7,5 a 9. Los agentes de isotonización usados incluyen sales farmacéuticamente aceptables (p. ej., cloruro de sodio, cloruro de potasio), azúcares (p. ej., glucosa, lactosa), alcoholes sacarosos (p. ej., manitol, sorbitol) y combinaciones de los mismos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en una composición farmacéutica de la invención son agentes de control del pH (p. ej., reguladores de acetato, fosfato o citrato), antioxidantes (p. ej., ácido ascórbico, acetilcisteína, sales de ácido sulfuroso como bisulfito o metabisulfito), agentes antimicrobianos (p. ej., fenol, parabenos, meta-cresol, alcohol bencílico), solubilizantes, cosolventes (p. ej., ciclodextrinas, povidona, polisorbato, lecitina, glicocolato), agentes de control de la viscosidad o una combinación de estos.
Composición
A. Matriz líquida
a. metotrexato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b. novobiocina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
c. excipientes, es decir, materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables que se consideran seguros y pueden administrarse a un individuo sin causar eventos o interacciones farmacológicas (adversas), incluidos, aunque no de forma limitativa, disolventes, agentes de conservación, agentes reguladores del pH, solubilizantes, cosolventes y combinaciones de los mismos.
a. disolvente; los disolventes ilustrativos incluyen agua estéril para inyección USP de 10 % a 80 % en peso y estando el agua presente en una cantidad de aproximadamente 1 % hasta 100 % en peso.
b. agente de isotonización; los agentes ilustrativos incluyen cloruro de sodio o cloruro de potasio
c. agente de ionización; los agentes ilustrativos incluyen hidróxido de sodio
B. Recipiente de vidrio (vidrio Tipo I)
a. cartucho
b. ampolla
c. jeringa
C. Dispositivo médico
a. autoinyector
Proceso de producción
A. Matriz líquida
La matriz líquida se prepara mezclando metotrexato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con novobiocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con los excipientes, tales como disolventes (es decir, agua estéril para inyección USP) y agente solubilizante (p. ej., hidróxido de sodio) y agente de isotonización (p. ej., cloruro de sodio). El agente terapéuticamente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 % en peso. El agente ionizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0 a 2,2 mol por mol del agente terapéuticamente activo. El agua está presente en una cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 98 % en peso. El agente de isotonización está presente en una cantidad de 0 % a aproximadamente 1 %. El pH de la matriz líquida resultante es de forma típica de aproximadamente 7,5 a 9.
B. Llenado de dispositivo farmacéutico
La matriz líquida se filtra sobre filtros estériles de 0,22 um en recipientes de vidrio Tipo I (cartucho, ampolla, jeringa). El cartucho o jeringa se coloca, opcionalmente, en un autoinyector.
Cápsulas de gelatina blanda
Las soft gelatin capsules (cápsulas de gelatina blanda - SGC) de una pieza rellenas se han usado ampliamente durante años para encapsular productos farmacéuticos en un vehículo o portador líquido. Los vehículos líquidos pueden ser hidrófilos o lipófilos. Los vehículos hidrófilos incluyen polietilenglicoles (PEG), copolímeros de polioxietilenopolioxipropileno (poloxámeros), propilenglicol (PG), glicerina, alcohol de bajo peso molecular o agua. Los vehículos lipófilos incluyen ácidos grasos libres y ésteres de ácidos grasos de compuestos hidroxilados (p. ej., etanol, propilenglicol, sorbitol, PEG). La composición de ácidos grasos de estos ésteres puede ser de cadena corta (CC, < 8 átomos de carbono), cadena media (CM, 8-10 átomos de carbono) o cadena larga (CL, >12 átomos de carbono). Por ejemplo, una mezcla de un triglicérido de CL, por ejemplo, aceite vegetal y un triglicérido de CM, p. ej., aceite de coco fraccionado.
Los vehículos líquidos hidrófilos contienen, usualmente, menos de aproximadamente 20 % de agua en peso, porque el agua tiende a disolver la capa de gelatina de la SGC. Otros disolventes, tales como propilenglicol, glicerina, alcoholes de bajo peso molecular, cetonas, ácidos, aminas y ésteres tienden además a degradar o disolver la cubierta de gelatina en cierta medida si están presentes en porcentajes más altos en peso. Las SGC son sensibles además al pH: los líquidos altamente acídicos pueden hidrolizar la gelatina, dando lugar a fugas, mientras que los líquidos básicos pueden oscurecer la gelatina, dando lugar a una menor solubilidad de la cubierta de gelatina. El pH en el líquido encapsulado puede variar de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,5. Los polietilenglicoles (PEG) son susceptibles a la formación de ésteres con ácidos. La adición de ácidos orgánicos ayuda a prevenir la formación de ésteres entre los ingredientes farmacéuticos y los PEG en la cápsula. Usualmente, los líquidos farmacéuticos están contenidos en las SGC como soluciones viscosas o bien como suspensiones. Las soluciones proporcionan la mejor forma líquida para obtener la óptima “uniformidad de contenido” en un lote. Además, las soluciones proporcionan de forma típica una absorción más rápida y más uniforme de productos farmacéuticos en comparación con las composiciones farmacéuticas que contienen ingredientes activos no disueltos o parcialmente disueltos (p. ej., suspensiones, pastillas). Composición
A. Matriz líquida
a. metotrexato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b. novobiocina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
c. excipientes, es decir, materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables que se consideran seguros y pueden administrarse a un individuo sin causar eventos o interacciones farmacológicas (adversas) incluidos, aunque no de forma limitativa, agentes de relleno en masa, disolventes, plastificantes, agentes humectantes, tensioactivos, agentes conservantes, saborizantes, opacificantes, colorantes, agentes reguladores del pH, inhibidores de cristalización y combinaciones de los mismos.
a. disolvente; los disolventes ilustrativos incluyen polietilenglicoles con un peso molecular que varía de 200 a 1500, poloxámeros, propilenglicol, glicerina, alcoholes de bajo peso molecular (p. ej., etanol) y agua. En un aspecto preferido, se usa una mezcla de PEG400 y/o PEG 600 y agua como disolvente, con PEG presentes en una cantidad de aproximadamente 10 % a 80 % en peso y estando el agua presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a 18 % en peso.
b. Potenciadores de la solubilidad; los potenciadores de solubilidad ilustrativos incluyen agentes ionizantes (causando ionización o neutralización parcial), polivinilpirrolidinona (PVP) y polisorbatos. Los agentes ionizantes incluyen ambas especies de iones hidróxido e hidrógeno; especies de iones hidróxido ilustrativas incluidas aunque no de forma limitativa hidróxidos metálicos (p. ej., NaOH, Ko H, NH4OH, Ca(OH)2, Al(OH)3 y Mg(OH)2) y especies de iones hidrógeno, incluidas, aunque no de forma limitativa, HCl, HBr, HI, H2SO4, ácido acético, ácido butanoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido láctico, ácido propiónico, ácido pirúvico y sulfonatos (p. ej., metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos). El agente ionizante está presente en una cantidad entre 0,2 y 2,4 equivalentes molares por equivalente molar combinado de metotrexato y novobiocina. También se pueden usar agentes ionizantes para ajustar el pH de la matriz líquida. Preferiblemente, el pH de la matriz líquida es de 2,5 a 7,5.
B. Cubierta de la cápsula
a. Gelatina de tipo A o tipo B;
b. Otros, incluidos
a. plastificantes, para fabricar el material de gelatina más blando y más flexible; los plastificantes ilustrativos incluyen glicerina, soluciones de sorbitol (es decir, mezclas de sorbitol y sorbitán), y otros alcoholes polihídricos tales como propilenglicol, maltitol o combinaciones de estos.
b. opacificantes, para proteger el ingrediente activo de la luz; los opacificantes ilustrativos incluyen dióxido de titanio, óxido de zinc o carbonato de calcio o combinaciones de estos.
c. colorantes, usados con fines de identificación y diferenciación del producto incluyen tintes sintéticos y naturales farmacéuticamente aceptables
d. humectantes, para suprimir/controlar la actividad de agua de la SGC; los humectantes ilustrativos incluyen glicerina y sorbitol
e. conservantes, para suprimir la propagación de, por ejemplo, mohos y levaduras; los conservantes ilustrativos incluyen alquil ésteres de ácido p-OH-benzoico (es decir, parabenos)
f. saborizantes, en presencia de sales y ácidos reguladores; para enmascarar el sabor u olor desagradable de la matriz líquida, se pueden utilizar sabores sintéticos y naturales farmacéuticamente aceptables junto con ácidos y sales amortiguadoras para impedir la reticulación de la gelatina debida a la presencia de aldehídos en el (los) agente(s) saborizante(s).
Proceso de producción
A. Matriz líquida
La matriz líquida se prepara mezclando metotrexato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con novobiocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con los excipientes, tales como disolventes (p. ej., agua, PEG y propilenglicol) y agentes solubilizantes (p. ej., agente(s) ionizante(s) y PVP) a una temperatura de 50 0C a 70 0C. La solución resultante se encapsula utilizando la masa de gel adecuada. Los agentes farmacéuticos están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 50 % en peso. El agente desionizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 2,5 mol por mol del agente farmacéutico terapéuticamente activo. El agua está presente en una cantidad de aproximadamente 0 % a aproximadamente 20 % en peso y el polietilenglicol está presente en una cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 80 % en peso. Opcionalmente, el propilenglicol y/o el PVP están presentes en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %.
B. Masa de gel
Los ingredientes principales de la capa de SGC son gelatina, plastificante y agua purificada. Las formulaciones de gel típicas contienen (p/p) 40-50 % de gelatina, 20-30 % de plastificante y 30-40 % de agua purificada. Posteriormente, la mayor parte del agua se pierde durante el secado de la cápsula. Los ingredientes se combinan para formar una masa de gelatina fundida usando un fundido en frío (es decir, mezclando gelatina con plastificante (de forma típica, a temperatura ambiente de 18-22 °C) y agua fría y, a continuación, transfiriendo la mezcla a un tanque calentado con camisa, seguido de calentamiento bajo vacío a 57-95 °C durante 15-30 minutos hasta obtener una masa de gel homogénea y desaireada. Pueden añadirse aditivos de cubierta adicionales a la masa de gel en cualquier momento durante el proceso de fabricación del gel o pueden incorporarse en la masa de gel terminada mediante el uso de un mezclador de alta torsión) o un proceso de fundido en caliente (es decir, mezclar la gelatina con una mezcla caliente de plastificante y agua (60-80 °C) y agitar hasta lograr la fusión completa de la gelatina). Las masas de gel preparadas se transfieren a tanques de reserva con camisa, de temperatura controlada y precalentados, donde la masa de gel se envejece a 50-60 °C hasta que se usa para la encapsulación.
C. Cápsula de gelatina blanda
El proceso de fabricación usado para producir las SGC es de forma típica el proceso de encapsulación con troquel rotatorio. La masa de gel fundida (48-65 0C) se alimenta desde un receptáculo a dos tambores de colada fría rotativos separados para formar dos láminas/cintas planas separadas de gelatina en un estado semifundido. Las cintas se extraen de los tambores de enfriamiento y se alimentan alrededor de rodillos que los lubrican con aceite lubricante de grado alimenticio (de forma típica, aceite de coco o aceite de soja fraccionado). En un aspecto preferido, las SGC muestran impresión sobre la superficie para la identificación de la composición farmacéutica. La matriz líquida a encapsular se alimenta a una bomba de desplazamiento positivo, y se inyecta desde una cuña en el espacio entre las cintas de gelatina a medida que se encuentran en el reborde de las cavidades de matriz opuestas, justo después de formarse la costura inferior de la SGC. La producción de la SGC se completa sellando entre sí las mitades de la SGC (formación de la costura superior) mediante la aplicación de calor y presión. Las SGC terminadas se expulsan mediante rotación continua de los troqueles, transportados en un trasportador mecánico a un secador de tambor.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran composiciones farmacéuticas de la invención para la administración oral o parenteral.
Ejemplo 1
En el siguiente ejemplo, la matriz líquida se prepara mezclando metotrexato (cantidad terapéutica), novobiocina (cantidad no terapéutica) con un agente solubilizante (agua y polietilenglicol) y otros excipientes a una temperatura de 50 °C a 70 0C. La solución resultante se encapsula en una cápsula de gelatina blanda utilizando la masa de gel adecuada.
Tabla 1: Composición de matriz líquida de los Ejemplos 1A -1I
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 2
En el siguiente ejemplo, la matriz líquida se prepara mezclando metotrexato (cantidad terapéutica), novobiocina (cantidad no terapéutica) y otros excipientes con agua adecuada para inyección (USP). La matriz resultante se filtra en consecuencia para asegurar la esterilidad y se transfiere al recipiente de vidrio apropiado (p. ej., jeringa, cartucho o ampolla)
Tabla 2: Composición de matriz líquida de los Ejemplos 2A -2I
Figure imgf000019_0002
Agua 83,1 89,65 86,5 91,5 92,05 88,4 94,55 91,8
Tabla 3: Composición de matriz líquida de los Ejemplos 2J -2R
Figure imgf000020_0001
Las ventajas de la administración a un paciente que necesita el tratamiento de una composición farmacéutica de la invención, que contiene una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de 5 a 100 mg de metotrexato y una cantidad terapéuticamente inactiva de 5 a 300 mg de novobiocina por intervalo de dosificación, preferiblemente de 5 a 30 mg de metotrexato y de 5 a 100 mg de novobiocina por intervalo de dosificación, con la máxima preferencia de 7,5 a 20 mg de metotrexato y de 5 a 75 mg de novobiocina por intervalo de dosificación en un intervalo de tratamiento de una vez a la semana a una vez al mes, preferiblemente cada 7, 10, 14, 21 o 28 días, con la máxima preferencia cada 14 o 28 días, en comparación con la administración de regímenes de tratamiento con metotrexato existentes en la enfermedad (p. ej., enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide), pueden demostrarse tanto en controles/pacientes sanos, así como en modelos in vitro (por ejemplo, en modelos de ensayos celulares), en modelos ex vivo (por ejemplo, en modelos de ensayos de tejidos) y/o in vivo (es decir, modelos animales). Estos modelos permiten el estudio de los efectos farmacodinámicos, farmacocinéticos y farmacotóxicos de los tratamientos en enfermedades, específicamente en enfermedades autoinmunes de naturaleza crónica, lo que incluye enfermedades como la artritis reumatoide o la soriasis o la enfermedad de Crohn. Los modelos animales correspondientes para la artritis reumatoide incluyen, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, el modelo de collagen-induced arthritis model (artritis inducida por colágeno - CIA), el modelo de pristane-induced arthritis model (artritis inducida por pristano - PIA) o el modelo de adjuvant-induced arthritis model (artritis inducida por adyuvante - AIA). Los modelos generales in vitro/ex vivo correspondientes incluyen, aunque no de forma limitativa, modelos de apoptosis celular (p. ej., apoptosis de neutrófilos) o cuantificación de agentes (anti)inflamatorios/destructores de matriz (p. ej., cuantificación de niveles de ARNm de MMP1 y MMP3). Los modelos in vitro específicos de MTX correspondientes que demuestran la ventaja de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, ensayos celulares que cuantifican los niveles de derivados intracelulares poliglutamados de MTX. Se ha demostrado que los efectos secundarios observados con los regímenes actuales de tratamiento con metotrexato en pacientes también ocurren en roedores saludables, incluidos los efectos hemotóxicos, gastrointestinales y hepatóxicos. Comparable a la situación que se da en la enfermedad crónica humana, la farmacocinética y/o farmacodinámica y/o farmacotoxicidad de dosis administradas en modelos animales con enfermedad crónica, específicamente modelos animales con artritis reumatoide, pueden ser diferentes. El estudio simultáneo y combinado de los efectos farmacodinámicos, cinéticos y toxicológicos en modelos animales crónicos de enfermedad autoinmune permite la evaluación del equilibrio riesgo-beneficio en la situación del paciente, sin poner en peligro la seguridad del paciente. Por lo tanto, se prefiere estudiar no solo los efectos farmacodinámicos y farmacocinéticos del producto o la composición de la invención en dichos modelos animales sino, cuando sea posible, incluir también los efectos de seguridad y toxicológicos del tratamiento de la invención, y, opcionalmente, comparar los resultados con los regímenes de tratamiento con metotrexato actuales. En modelos animales de enfermedad autoinmune, por ejemplo, el modelo de rata con pristane-induced arthritis model (artritis inducida por pristano - PIA) de la RA, se cree que el tratamiento con una composición farmacéutica de la invención, que contiene una combinación de la invención que comprende o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de metotrexato y una cantidad terapéuticamente inactiva de novobiocina por intervalo de dosificación da como resultado:
• un efecto terapéutico mejorado o comparable de metotrexato en enfermedad, particularmente en enfermedad autoinmune, incluida la rheumatic arthritis (artritis reumatoide - RA), soriasis (Pso), psoriatic arthritis (artritis soriásica - PSA) y Crohn's disease (enfermedad de Crohn - CD), en comparación con el tratamiento con, respectivamente, una dosis similar o inferior de tratamientos actuales de metotrexato; y/o
• un efecto terapéutico comparable de metotrexato en la enfermedad, particularmente en la enfermedad autoinmunitaria, incluidas RA, Pso, PSA, CD, con una tasa de administración reducida en comparación con tratamientos de metotrexato disponibles; y/o
• un aumento de la tolerabilidad al metotrexato, es decir, una reducción en la incidencia y/o la gravedad de los eventos adversos, incluidos eventos adversos hepáticos, gastrointestinales o hematológicos, en comparación con los tratamientos con metotrexato disponibles actualmente; y/o
• un cumplimiento mejorado del tratamiento de la enfermedad, particularmente el tratamiento de la enfermedad autoinmune, incluidas enfermedades como la RA, Pso, PSA y CD, en comparación con los tratamientos actuales con metotrexato; y/o
• una mayor biodisponibilidad oral de metotrexato en la enfermedad, particularmente en la enfermedad autoinmune, incluidas RA, Pso, PSA y CD, en comparación con los tratamientos con metotrexato disponibles; y/o
• una disminución de los casos de abandono del tratamiento/cambio en los tratamientos con metotrexato con mayores costos y/o efectos secundarios en la enfermedad, particularmente en enfermedad autoinmune, incluidas RA, Pso, PSA y CD, en comparación con los tratamientos con metotrexato disponibles actualmente.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la eficacia y seguridad de la invención.
Ejemplo 3
Inducción de apoptosis de neutrófilos (modelo de artritis in vitro/ex vivo) para establecer los efectos farmacodinámicos de la novobiocina.
La apoptosis, en contraste con la necrosis, es la muerte de una célula a través de una serie de eventos secuenciales controlados, dando lugar a un aumento de mediadores antiinflamatorios en lugar de invocar una respuesta inflamatoria, porque los contenidos de la célula se eliminan por fagocitosis y no se liberan al ambiente directo. La apoptosis involucra la activación de caspasas, incluida la caspasa 3. Se cree que la aberración en la expresión y/o función de los reguladores de la muerte celular por apoptosis da lugar a afecciones patológicas, incluidas enfermedades autoinmunes y cáncer. Aunque las células apoptóticas no se observan habitualmente in vivo en tejidos de RA, las células inflamatorias in vitro de tejidos RA, como los sinoviocitos, linfocitos T y macrófagos, son altamente susceptibles a la apoptosis inducida por medio de la vía del receptor TNF FAS/FAS de la superfamilia TNF. La ausencia de células apoptóticas in vivo puede explicarse por los altos niveles de óxido nítrico en tejidos de RA, que inhibe la caspasa 3 y, por lo tanto, la apoptosis celular.
En pacientes con RA en fase temprana, antes de cualquier tratamiento, y 4 meses después de alcanzar una dosis terapéutica de MTX superior a 20 mg/semana de MTX, la apoptosis de neutrófilos se retrasó en 6 h y 22 h, según lo medido por la pérdida del contenido de ADN. Esto se observó en pacientes sin ningún pretratamiento, mientras que se observó una restauración de la apoptosis de neutrófilos a niveles de control saludable en pacientes con tratamiento con MTX (Weinman P et al. 2007).
Los calcium pyrophosphate dihydrate (cristales de pirofosfato de calcio dihidratado - CPPD) se encuentran en las articulaciones sinoviales de los pacientes y se ha demostrado su correlación con la gran cantidad de neutrófilos, y otras células inmunitarias, y su supervivencia. Tudan et al. (1997) demostraron que ambos inhibidores de topoisomerasa I y II contrarrestan la supervivencia prolongada de neutrófilos ocasionada por los CPPD. La novobiocina es un inhibidor de topoisomerasa II y se espera que, a niveles de concentración terapéuticamente relevantes, contrarreste la supervivencia prolongada de neutrófilos ocasionada por los CPPD. Dicho efecto farmacodinámico de la novobiocina se puede cuantificar a través de la actividad (niveles) de caspasa 3, una enzima de clivaje apoptótico o una evaluación de fragmentación de ADN asociada a histonas citoplásmicas, con el uso de kits disponibles comercialmente.
Los neutrófilos pueden obtenerse de pacientes/animales de modelo de enfermedad (p. ej., modelo de rata con CIA o PIA), lo que demuestra ex vivo los efectos del tratamiento in vivo en su supervivencia o, alternativamente, de individuos/animales de control sanos. En el último modelo, el efecto sobre la apoptosis de neutrófilos puede estudiarse directamente, o indirectamente, exponiendo las células in vitro a un desafío que prolonga su supervivencia (p. ej., cristales CPPD).
Métodos:
Se pueden obtener cristales CPPD (Ca2P2O7.2H2O; forma triclínica) mediante el uso de métodos bien descritos (Burt HM et al. 1989; Gras P. et al. 2013). El recubrimiento de proteínas plasmáticas de los cristales se logra a través de la incubación de los cristales en 50 % de plasma (Tudan C et al. 2003). Los cristales de CPPD se usan en experimentos con neutrófilos de individuos/animales de control sanos como modelo de la enfermedad artrítica.
Los neutrófilos se extraen de sangre humana fresca (control sano/paciente) o ratas (control sano; modelo de enfermedad) con el uso de métodos estándar y se suspenden en regulador a una concentración de 1 x 106 células/ml. Las células se incuban a 37 0C con centrifugado ocasional.
Las soluciones madre de TNFalfa, metotrexato y novobiocina se preparan en DMSO, manteniendo las concentraciones de DMSO en las suspensiones celulares por debajo de 0,1 % durante el experimento. El índice de apoptosis después de la administración de vehículo sin agente activo (control negativo) representa el índice inicial de apoptosis (nivel de efecto), mientras que el índice de apoptosis después de la administración de TNFalfa (control positivo) representa el índice máximo de apoptosis (nivel de efecto del 100 %).
Resultados:
No se observan efectos farmacodinámicos de la novobiocina en neutrófilos obtenidos de pacientes con artritis reumatoide o en neutrófilos obtenidos de uno de los animales del modelo de enfermedad correspondiente (rata con PIA) a concentraciones <60 uM;
No se observan efectos farmacodinámicos de la novobiocina en neutrófilos obtenidos de individuos sanos o rata a concentraciones <60 uM;
No se observan efectos farmacodinámicos de novobiocina en la supervivencia prolongada inducida por CPPD en neutrófilos obtenidos de individuos sanos o ratas a concentraciones <60 uM;
Neutrófilos de controles sanos (humanos/ratas); efecto de la NOV en la supervivencia prolongada inducida por CPPD (control = valor de referencia; TNFalfa es efecto 100 %): No se observan efectos farmacodinámicos de la novobiocina en neutrófilos a concentraciones <50 uM.
Ejemplo 4
Efecto del MTX y de la NOV en la sobreexpresión de metaloproteinasas 1 (colagenasa) y 3 (estromelisina) inducida por IL-1.
La degradación progresiva del cartílago y la consiguiente erosión ósea y deformidad articular, tal como se observa en la artritis, se ve amplificada por los mayores niveles de agentes proinflamatorios. Uno de los elementos clave es la interleucina 1 (IL-1), que induce niveles de expresión alterados del mRNA of metalloproteinases (ARNm de metaloproteinasas - MMP) e tissue inhibitors of metalloproteinases (inhibidores tisulares de metaloproteinasas - TIMP). Por ejemplo, la IL-1 causa la sobreexpresión de ARNm de MMP1 (colagenasa) y MMP3 (estromelisina1), dando lugar a un aumento en la síntesis y liberación de estos agentes degradantes de proteínas de matriz de condrocitos articulares. Martel-Pelletier J et al. (1991) describieron el efecto de IL-1 en la degradación del cartílago mediante el uso de modelos in vitro de cartílago humano y condrocitos de cultivo, mostrando niveles de síntesis aumentados de MMP1 y MMP3. Nose m. et al. (1997) mostraron que los DMARDs sulfasalazina (SSZ) y metotrexato (MTX) suprimían el aumento inducido por IL-1 en la expresión de MMP1. La SSZ suprimía además el aumento inducido por IL-1 en la expresión de MMP3. Jackson JK et al. (2008) mostró que a 1 x 10-7 M, el inhibidor de topoisomerasa I camptotecina inhibía casi completamente el aumento inducido por IL-1 en la expresión por ARNm de MMP1 y MMP3, mientras que otros inhibidores de topoisomerasa I y II eran capaces de contrarrestar los efectos de IL-1 a niveles de concentración de 1 x 10-5 M. A estos niveles más altos de concentración, sin embargo, la fisiología normal de los condrocitos se ve comprometida, como muestra la inhibición de la expresión de proteoglicano, una proteína que es un componente principal de la matriz extracelular animal. Por ejemplo, el tejido de cartílago es una combinación de proteoglicano y colágeno.
El efecto antiinflamatorio en la degradación del cartílago inducida por la IL-1 puede estudiarse in vitro ya sea en condrocitos aislados de cartílago de humanos/pacientes o de animales (controles sanos/modelos de enfermedad) y se han descrito ampliamente en la literatura (por ejemplo, en una revisión de Oteo et al. 2005).
Métodos:
El cultivo primario de condrocitos se aisló recientemente de cartílago de ternera. Las células se sembraron en placas (a 2,5 x 106 por ml) en placas de cultivo de 100 x 20 mm y se incubaron en medio F12 de Ham que contenía fetal bovine serum (suero fetal bovino - FBS) al 5 % durante la noche a 37 °C. Se privó de nutrientes a las células con medio libre de suero durante la noche. Las células se trataron previamente con MTX, NOV o una combinación de MTX con 1,2, 10 o 20 eq. de NOV durante 6 horas. A continuación, se añadió IL-1 (20 ng/ml) a cada placa y las placas se incubaron durante 18 h más. El ARN total se aisló por el método del isotiocianato de guanidina acidificado y se sometió a electroforesis sobre un gel desnaturalizado. Las muestras de ARN desnaturalizado se analizaron por electroforesis en gel en un gel desnaturalizante al 1 %, se trasfirieron a una membrana de nailon e hibridaron respectivamente con las sondas 32P-ADNc para MMP1, MMP3 y proteoglicano y se analizaron.
Resultados
No se observan efectos farmacodinámicos de la novobiocina en la regulación positiva de ARNm inducida por IL-1 de tanto MMP1 como MMP3 a concentraciones <100 uM.
No se observan efectos farmacodinámicos adicionales de novobiocina en la inhibición de la regulación positiva de ARNm inducida por IL-1 de MMP1 por MTX a concentraciones <100 uM.
Ejemplo 5
Efecto de NOV en los niveles/tasa de poliglutamación intracelular de MTX.
Una propiedad crucial del MTX es su susceptibilidad a la poliglutamación por las mismas enzimas que poliglutamatan folatos fisiológicos. La folilpoliglutamato sintasa (FPGS) cataliza la condensación de residuos sucesivos de glutamato al grupo Y -carboxilo de MTX, un monoglutamato (Glu1), para producir derivados MTX-Glu2-7. El número de residuos de glutamato se correlaciona positivamente con la probabilidad de éxito clínico en el tratamiento de una enfermedad autoinmune como la artritis reumatoide (Stamp L et al. 2011).
Los estudios in vitro han demostrado que la conversión y acumulación del MTX en MTXPG es una función tanto de la concentración de MTX extracelular como de la duración de la exposición a MTX.
Pueden usarse varios tipos de células para estudiar la poliglutamación de MTX. Por ejemplo, se han usado fibroblastos, glóbulos rojos y células precursoras mieloides para determinar la velocidad y el alcance de la poliglutamación. Dado que el índice de poliglutamiación de metotrexato puede ser diferente entre poblaciones celulares normales (en reposo) en comparación con poblaciones celulares inflamatorias (activadas), son de especial interés los estudios in vitro con poblaciones celulares que pueden obtenerse y cultivarse fácilmente. Por ejemplo, peripheral blood mononuclear cells (células mononucleares de sangre periférica - PBMC) obtenidas de voluntarios humanos sanos/animales de control y pacientes con enfermedad autoinmune/animales de modelo de enfermedad pueden usarse para estudiar el efecto del tratamiento con una combinación de la invención de una cantidad terapéuticamente eficaz de metotrexato y una cantidad terapéuticamente ineficaz de novobiocina en comparación con una cantidad terapéuticamente eficaz de metotrexato solo. Las PBMC incluyen linfocitos (45­ 70 % de linfocitos T CD3+, hasta 15 % de linfocitos B y hasta 15 % de células NK), monocitos (10-30 %) y células dendríticas (1-2 %).
Métodos:
Además de las PBMC derivadas de humanos, los efectos pueden estudiarse mediante el uso de, por ejemplo, PBMC derivadas de ratas de animales de control sanos y animales modelo de enfermedad. Las técnicas de rutina para el aislamiento de PBMC incluyen centrifugación por densidad con Ficoll-Paque y aislamiento por cell preparation tubes (tubos de preparación celular - CPT) y tubos SepMate con Lymphoprep. Las PBMC pueden incubarse en medio RPMI-1640 con 10 % de FBS y 1 % de penicilina/estreptomicina/glutamina en placas de microtitulación - por ejemplo 4x105 células en 200 ul, a 37 0C en 5 % CO2 durante varios días. Los sobrenadantes y las células pueden mantenerse congeladas a -80 0C hasta el análisis. Las concentraciones de metotrexato y poliglutamatos de metotrexato pueden determinarse con el uso de técnicas de MS-CL/MS.
Resultados:
Las cantidades de derivados MTX-Glu2-7 observadas después de la incubación de PBMC con una combinación de niveles de dosis equivalentes al tratamiento de metotrexato y novobiocina (1, 2, 10 o 20 equivalentes a metotrexato) excedieron significativamente las cantidades de derivados MTX-Glu2-7 después de la incubación con metotrexato solo.
Ejemplo 6
Farmacodinámica (eficacia y seguridad) de una formulación de liberación inmediata de la combinación de metotrexato y novobiocina en comparación con formulaciones de liberación inmediata de metotrexato o novobiocina sola en artritis reumatoide después de la administración parenteral y/u oral.
Método de modelo de rata con PIA - según la licencia ética animal local (Malmo, Suecia) número M82-15: ratas DA (hembras, 8-10 semanas; Envigo Europe) se mantienen a ciclos de 12 h luz/oscuridad, en jaulas de poliestireno (jaulas tipo IIIH, 2-3 ratas por jaula) que contienen virutas de madera y se alimentaron con pienso estándar para roedores y agua ad libitum. Los animales se aclimatan durante aproximadamente una semana antes de iniciar el experimento. Todas las ratas se pesaron el día 0, el día de inducción de la enfermedad, para determinar el peso medio de las ratas incluidas en el experimento. La artritis se induce por administración subcutánea (s.c.) de 200 pl de pristano el día 0. Las ratas se anestesian por inhalación de una mezcla de Isoba vet (3,5 %) y oxígeno. La raíz de la cola se limpia con etanol al 70 % y el aceite se inyecta a aproximadamente a 0,5 cm de la raíz de la cola. Se aplica una ligera presión en el sitio de inyección durante 5 segundos después de la inyección para evitar la fuga del aceite. Los compuestos de prueba se administran por vía intravenosa o por vía oral (mediante sonda gástrica). La enfermedad se evalúa tres veces por semana desde el inicio de la enfermedad con el uso de un sistema de puntuación macroscópica de las cuatro extremidades que varía de 0 a 15 (1 punto para cada dedo de pie dilatado o rojo, 1 punto para un dedo o nudillo de pie central hinchado o rojo, 5 puntos para un tobillo hinchado) lo que da como resultado una puntuación total máxima de 60 para cada rata. La puntuación de la enfermedad se realiza de manera doble ciego, es decir, el evaluador no tiene conocimiento del tratamiento recibido por el animal. Se recoge sangre de la vena sublingual en tubos que contienen Heparina de litio en diferentes momentos después de la administración de los compuestos de prueba, y se usa para determinar la farmacocinética (p. ej., Tmáx., Cmáx., AUC), farmocodinámica (p. ej., marcadores de citoquina/quimocina de inflamación, número de diferentes tipos de células sanguíneas) y parámetros farmacotoxicológicos (p. ej., marcadores de hígado y/o renales, incl. AST, ALT, CK).
Resultados:
Diariamente, por administración oral de hasta 80 mg/kg* de novobiocina desde el día 11 a 21 (es decir, después del inicio de la enfermedad) no tuvo ningún efecto terapéutico en la artritis inducida por pristano, mientras que, por ejemplo, la administración de 0,1 mg/kg de metotrexato cada tres días desde el día 7 (vía intravenosa) mejoró completamente los efectos inflamatorios del pristano.
* la administración por vía oral de 55 mg/kg de novobiocina en animales sanos produce una Cmáx promedio de 23,3 mg/l y una AUC24 h promedio de 109,8 mg*h/l.
Ejemplo 7
Modelo para evaluar la farmacocinética de la administración de una combinación de metotrexato y novobiocina en comparación con metotrexato solo después de la administración parenteral y/u oral.
Lista de abreviaturas
AUCinf.: Área bajo la curva al infinito; AUCúltima.: Área bajo la curva hasta el último punto de datos; Cmáx: concentración máxima; F: biodisponibilidad; i.v.: vía intravenosa, i.p.: intraperitoneal, CL: cromatografía líquida; MS: espectrometría de masa; ANC: análisis no compartimental; PBS: solución salina regulada con fosfato; PK: farmacocinética; p.o: per os / por vía oral; MTX: metotrexato; NOV: novobiocina; TI: Elemento de prueba; Tmáx: Tiempo de concentración máxima; T1/2: semivida
Protocolo de estudio in vivo - según la licencia ética animal local (Malmo, Suecia) número M388-12: Después de la aclimatación a las condiciones de alojamiento durante un mínimo de 7 días después de la llegada, ratas Wistar machos (Hannover) (Taconic, Dinamarca), peso promedio de 300 g; edad promedio 8-10 semanas, se tratan con elementos de prueba (ver la Tabla 1); 12 a 16 h antes de la dosificación, se elimina todo el alimento salvo por una cantidad equivalente al consumo de medio día. Los elementos de prueba se administran con un tubo de sonda gástrica blanda (vía oral) o inyectando el elemento de prueba en la vena de la cola (vía intravenosa). El volumen dado es 5 ml/kg (vía oral) o 1 ml/kg (vía intravenosa). Antes de la administración por vía intravenosa las ratas se anestesian con isoflurano. Las ratas están conscientes durante la recolección de la muestra y la sangre se extrae de la vena sublingual. Se recogen muestras de sangre de cada rata durante un período de hasta 24 horas. En cada momento se añaden dos alícuotas de 50 pl cada una a un vial que contiene 150 pl de agua estéril. Las muestras se mezclan inmediatamente y se almacenan a -18 0C hasta que se inicia la preparación para el bioanálisis. Todas las formulaciones se preparan el mismo día en que se lleva a cabo la dosificación. El peso corporal de la rata se registra antes de la dosificación. El peso de la jeringa se registra antes y después de la administración para permitir el cálculo de la cantidad real de la muestra de prueba suministrada. Las dosis reales se usan durante la evaluación de los datos.
Tabla 4: Diseño del estudio (3-5 animales por grupo de dosificación)
Figure imgf000024_0001
Bioanálisis:
Los niveles plasmáticos de metotrexato y novobiocina se determinan usando MS-CL/MS en modo mrm (monitorización de reacciones múltiples). Las muestras y estándares se inyectan mediante un HTC PAL de CTC analytics en un sistema de CL de Shimadzu que consiste en un sistema de gradiente de alta presión de dos bombas LC-10 AD controladas por un controlador SCL-10 A de Shimadzu. Las muestras se separan mediante el uso de cromatografía en fase inversa con elución por gradiente a un régimen de flujo de 0,8 ml/min. Las fases móviles son A: 94,9/5/0,1 agua/acetonitrilo/ácido fórmico y B: 5/94,9/0,1 agua/acetonitrilo/ácido fórmico. El gradiente comienza en 0 % de B y aumenta linealmente a 100 % de B en 4 minutos, se mantiene 100 % de B durante 0,5 minutos y a continuación el sistema regresa a 0 % de B en 0,1 minutos. El sistema se equilibra durante 1,4 minutos hasta que el tiempo total de ejecución es de 6 minutos. El eluyente se analiza mediante un Quattro Ultima de Micromass equipado con una fuente de iones de electropulverizado. Se recogen los datos, y las calibraciones se calculan mediante el software MassLynx 4.0. El metotrexato y la novobiocina se separan en una columna Waters Symmetry C18 50x2.1. El eluyente se ioniza mediante electropulverizado de iones negativos.
La muestra de sangre diluida (50 pl de sangre, 150 pl de agua) se descongela y se mezcla con 400 pl de acetonitrilo, para precipitar la proteína. La muestra se centrifuga a 5000 g durante 5 minutos y se transfiere 100 pl del sobrenadante a un frasco de vidrio de 300 pl y se añade 100 plde agua para reducir la concentración de acetonitrilo.
Se emplean el modo positivo y negativo de MS/MS para el metotrexato y la novobiocina. La concentración de la curva estándar está en el intervalo de 5 nM a 15625 nM. Las muestras con concentraciones de analito por encima del límite superior de cuantificación se diluyen con matriz para alcanzar dentro del intervalo de ensayo. Se realiza un non-compartmental analysis (análisis no compartimental - NCA) con la herramienta de análisis Phoenix WinNonLin.
Resultados:
El perfil farmacocinético de la novobiocina es lineal tanto después de la administración oral (sonda gástrica) como parenteral (ip) dentro de los intervalos de dosis aplicados.
Tabla 5: El efecto de 20 equivalentes mol. de novobiocina en los parámetros farmacocinéticos de metotrexato (2 mg/kg) después de la coadministración oral (sonda gástrica).
Figure imgf000025_0001
Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos de novobiocina tras la administración por vía parenteral (i.p.; 5,5 mg/kg) u oral (sonda gástrica; 55 mg/kg).
Figure imgf000025_0002
Ejemplo 8
Estudio farmacocinético en individuos sanos y pacientes con artritis reumatoide
Protocolo de estudio - En un estudio cruzado, de dos períodos, de dos brazos (N=20 por brazo), doble ciego, aleatorizado, voluntarios sanos se tratan con 15 mg de metotrexato con/sin novobiocina (4,5 equivalentes molares) con administración oral o tratados con 15 mg de metotrexato con/sin novobiocina (3,0 equivalentes molares) mediante administración subcutánea. Las administraciones se separan con un período de lavado de 7-14 días. Se recogen muestras de sangre (7,5 ml) en Sarstedt Monovettes® a la predosis (-30 min) así como a cada 30 min hasta 3 h después de la administración, después de lo cual se recogen muestras cada 120 min hasta 12 h después de la administración, después de lo cual se recogen muestras a t = 16, 24 y 48 h, un total de 17 muestras de sangre por dosificación y 34 muestras de sangre por individuo. En el trascurso de los 30 min posteriores a la recolección, las muestras se enfrían y centrifugan a 4 0C durante 10 min para recoger el plasma. Las muestras de plasma se almacenan a -20 °C hasta el análisis. El objetivo principal del estudio es evaluar la biodisponibilidad relativa de metotrexato después de su coadministración con novobiocina. Los objetivos secundarios del estudio incluyen la tolerabilidad general y la seguridad de la coadministración de una dosis terapéutica de metotrexato con una dosis no terapéutica de novobiocina para ambas vías de administración en general y en comparación, con la administración de metotrexato solo.
Ética - El estudio se realiza según la Declaración de Helsinki, y las regulaciones europeas GCP, GLP y GMP. El protocolo del estudio es revisado y aprobado por el independent ethical committee (comité de ética independiente -IEC) adecuado y la autoridad competente. El consentimiento informado escrito se obtiene de todos los individuos del estudio antes de su participación.
Bioanálisis - Los niveles plasmáticos de metotrexato y novobiocina se determinan usando MS-CL/MS en modo MRM (monitorización de reacciones múltiples) (ver Ejemplo 7).
Resultados - El metotrexato y la novobiocina se absorben rápidamente después de la administración tanto oral como subcutánea. Generalmente, ambas vías de administración son bien toleradas. Las concentraciones en plasma máximas de novobiocina y metotrexato se alcanzan más rápidamente para la vía de administración subcutánea que para la vía de administración oral. Como se esperaba, la administración subcutánea de metotrexato solo da lugar a concentraciones máximas más altas (efecto de primer paso) y concentraciones en plasma totales en comparación con la administración oral. Los niveles plasmáticos de metotrexato después de la coadministración oral de novobiocina con metotrexato son comparables con los niveles plasmáticos de metotrexato después de la administración subcutánea de metotrexato solo. Los niveles plasmáticos de metotrexato después de la coadministración subcutánea de novobiocina con metotrexato, superan significativamente los niveles plasmáticos de metotrexato después de la administración subcutánea de metotrexato solo.
Los niveles plasmáticos del inhibidor de topoisomerasa II novobiocina permanecen muy por debajo de los niveles en los que se puede observar algún efecto farmacodinámico en modelos no clínicos de enfermedad.
La coadministración de metotrexato (15 mg) con 3,0 a 4,5 equivalentes molares de novobiocina es segura y bien tolerada.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Una composición farmacéutica de liberación inmediata que comprende (i) una cantidad terapéutica de metotrexato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (ii) una cantidad no terapéutica de novobiocina o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de la misma, opcionalmente en la asociación con uno o más excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. La composición farmacéutica de liberación inmediata según la reivindicación 1, que comprende de 5 a 30 mg de metotrexato y de 5 a 100 mg de novobiocina, donde la composición es para administrar a un mamífero una vez cada 7 a 10 días o una vez a la semana.
  3. 3. La composición farmacéutica de liberación inmediata según la reivindicación 1, que comprende de 5 a 45 mg de metotrexato y de 5 a 130 mg de novobiocina, donde la composición es para administrar a un mamífero una vez cada 7 a 14 días o una vez cada dos semanas.
  4. 4. La composición farmacéutica de liberación inmediata según la reivindicación 1, que comprende de 5 a 60 mg de metotrexato y de 5 a 150 mg de novobiocina, donde la composición es para administrar a un mamífero una vez cada 7 a 21 días o una vez cada tres semanas.
  5. 5. La composición farmacéutica de liberación inmediata según la reivindicación 1, que comprende de 5 a 100 mg de metotrexato y de 5 a 250 mg de novobiocina, donde la composición es para administrar a un mamífero una vez cada 7 a 31 días o una vez cada cuatro semanas.
  6. 6. La composición farmacéutica de liberación inmediata según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación de novobiocina a metotrexato varía de 0,05 a 100 equivalentes molares.
  7. 7. La composición farmacéutica de liberación inmediata según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación de novobiocina a metotrexato varía de 0,05 a 100 equivalentes molares para la administración oral, o en donde la relación de novobiocina a metotrexato varía de 0,05 a 50 equivalentes molares para la administración parenteral.
  8. 8. La composición farmacéutica de liberación inmediata según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende dos composiciones aparte, en donde una composición comprende una cantidad terapéutica de metotrexato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo y la segunda composición comprende una cantidad no terapéutica de novobiocina o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para tratamiento conjunto.
  9. 9. La composición farmacéutica de liberación inmediata según la reivindicación 8, donde el metotrexato se administra una vez a la semana o una vez cada 5 a 12 días a una dosificación eficaz de metotrexato inferior a 20 mg por intervalo de dosificación.
  10. 10. La composición farmacéutica de liberación inmediata según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica comprende
    a. de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 % en peso de metotrexato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    b. de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 % en peso de novobiocina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
    c. un agua estéril disolvente para inyección USP de 10 a 98 % en peso de la composición total y estando el agua presente en una cantidad de aproximadamente 1 hasta 100 % en peso;
    d. un agente de isotonización, tal como cloruro de sodio o cloruro de potasio;
    e. un agente de ionización, tal como hidróxido de sodio; y
    f. opcionalmente otros excipientes, tales como disolventes, agentes de conservación, agentes reguladores del pH, solubilizantes, cosolventes y combinaciones de los mismos,
    donde los porcentajes en peso son porcentajes del peso total de la composición.
  11. 11. La composición farmacéutica de liberación inmediata según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en terapia.
  12. 12. La composición farmacéutica de liberación inmediata según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes, o artrítides o la forma idiopática juvenil activa de las mismas, u osteoartritis, osteoartrosis, artrítides idiopática inflamatoria de cualquier distribución articular y síndromes asociados, artritis reactiva, artritis reumatoide, artritis psoriásica, polimalgia reumática, fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas, oligoartritis, poliarteritis microscópica, arteritis de Takayasu, artritis séptica, o la forma idiopática juvenil activa de las mismas y enfermedad de Stills.
    La composición farmacéutica de liberación inmediata según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en la prevención, profilaxis del avance y/o tratamiento del cáncer, seleccionado del grupo que comprende cáncer de mama, leucemia, ALL, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, linfoma no Hodgkin, tumores de células germinales y sarcoma osteogénico (OS).
    Un producto farmacéutico que comprende (1) la composición farmacéutica de liberación inmediata según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, (2) un agente terapéutico adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente (3) uno o más excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
    El producto farmacéutico según la reivindicación 14, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), glucocorticosteroides (GCS), disease modifying agents (agentes modificadores de enfermedades - DMARD) de molécula pequeña y/o biológicos, y
    en donde los AINE se seleccionan del grupo que comprende meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib, piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos (tales como naproxeno), flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos (tales como ácido mefenámico), indometacina, sulindaco, ayapropayona, pirayoleonas (tales como fenilbutazona) y salicilatos (tales como aspirina), y en donde el glucocorticosteroide (GCS), se selecciona del grupo que comprende flunisólida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de betametasona, budesónida, propionato de fluticasona, ciclesoniida o furoato de mometasona), y
    en donde el DMARD se selecciona del grupo de DMARDs de molécula pequeña que comprenden sulfasalazina, leflunomida, hidroxicloroquina, tofacitinib y d-penicilamina, o infliximab, adalimumab, etanercept, abatacept, golimumab, anakinra, secukinumab, ixekizumab, rituximab, trastuzumab, certolizumab, tocilizumab, bordalumab, ustekinumab y belimumab.
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