ES2903136T3 - Clorhidrato de creatina para el tratamiento de la enfermedad de Huntington - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende clorhidrato de creatina para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un animal, donde se administra diariamente una cantidad eficaz de la composición a un animal que padece la enfermedad de Huntington, donde la cantidad eficaz comprende de aproximadamente 2 gramos a aproximadamente 12 gramos de clorhidrato de creatina.
Description
DESCRIPCIÓN
Clorhidrato de creatina para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a un método de neuroprotección y tratamiento de la neurodegeneración. En concreto, la presente invención se refiere a un método para prevenir o reducir la neurodegeneración, como la neurodegeneración causada por la enfermedad de Huntington, mediante la administración de clorhidrato de creatina. La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden clorhidrato de creatina, útil para prevenir o reducir la neurodegeneración.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] La neurodegeneración se refiere a la pérdida progresiva de la estructura o funcionamiento de las neuronas, incluida la muerte de las neuronas. Este deterioro causa gradualmente una pérdida de las capacidades cognitivas como la memoria y la toma de decisiones. La neurodegeneración es un aspecto fundamental de un gran número de enfermedades agrupadas bajo el término "enfermedades neurodegenerativas". Aunque existen cientos de trastornos neurodegenerativos diferentes, la investigación y la atención se han centrado principalmente en la esclerosis lateral amiotrófica ("ELA"), la enfermedad de Parkinson ("EP"), la enfermedad de Huntington ("EH") y la enfermedad de Alzheimer ("EA"). Todas estas condiciones conllevan lesiones cerebrales y neurodegeneración progresivas. Las causas de estas enfermedades neurodegenerativas son esencialmente desconocidas, e incluso cuando se han identificado, los mecanismos mediante los que inician la enfermedad continúan siendo especulativos. Actualmente, estas enfermedades neurodegenerativas son incurables.
[0003] La enfermedad de Huntington ("EH") se ha erigido como un modelo para estudiar la patogenia de la enfermedad neurodegenerativa. La EH es un trastorno cerebral hereditario que afecta a la coordinación muscular y conlleva deterioro mental y síntomas conductuales. La causa de la enfermedad es una mutación autosómica dominante en una de las dos copias de un gen llamado Huntingtina de un individuo. Esto significa que el hijo/a de una persona afectada normalmente tiene un 50 % de probabilidades de heredar la enfermedad. Mientras que existen medicamentos que pueden ayudar a tratar los síntomas de la enfermedad, los investigadores continúan buscando activamente un tratamiento que pueda retrasar la aparición o ralentizar la progresión de la EH. Actualmente, unas 30000 personas en los EE. UU. tienen la EH y hasta 200000 personas están en riesgo de contraerla.
[0004] Recientemente, se ha desarrollado un interés por los suplementos dietéticos con creatina para tratar enfermedades neurodegenerativas debido a su efectos antiinflamatorios y estabilizadores de la mitocondria. Por ejemplo, existen datos favorables en roedores que respaldan dosis elevadísimas de suplementos de creatina en la comida como un medio para prevenir o reducir la neurodegeneración en modelos de ratón con la EH. Además, se han dado algunos ensayos clínicos relacionados con el uso de suplementos de creatina en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en pacientes de la EH. Sin embargo, en estos ensayos clínicos, se han necesitado dosis de 30 gramos o más de monohidrato de creatina al día a fin de obtener resultados favorables. En otras palabras, se deben consumir dosis relativamente elevadas de monohidrato de creatina para su uso eficaz. Puesto que la toxicidad para cualquier consumible está normalmente relacionada con la dosis (esto es, la cantidad tomada) y el tiempo de exposición, las dosis elevadas de monohidrato de creatina, como las indicadas, pueden causar mayor toxicidad y un mayor riesgo de efectos secundarios no deseados. Además, debido a las dosis elevadas de monohidrato de creatina, a menudo se requiere a los pacientes que consuman el monohidrato de creatina mediante múltiples administraciones al día. Por ejemplo, una dosis de monohidrato de creatina de 30 gramos diaria significaría normalmente 3-4 dosis de 8-10 gramos al día. Puesto que a menudo es difícil que los pacientes se adhieran a múltiples administraciones al día, esto conlleva problemas de cumplimiento en muchos pacientes.
[0005] Por consiguiente, sigue siendo necesaria una forma mejorada de creatina con características de solubilidad y biodisponibilidad mejoradas que pueda consumirse en formas de dosificación más pequeñas conservando al mismo tiempo los efectos biológicos deseados de los suplementos de creatina para el tratamiento de la neurodegeneración.
[0006] El documento WO2008151249A2 (Daugherty et al) divulga una formulación de creatina oral que contiene creatina soluble y polietilenglicol, recubierta con un recubrimiento entérico.
[0007] El artículo "Does high-dose creatine "slow the onset" of Huntington's Disease?" (Jeff Carroll) 11 de febrero de 2014, XP055517816, analiza un estudio relativo al uso de creatina en relación con el posible tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
[0008] El documento US2004242691A1 (Miller et al) divulga suplementos de creatina oral usando sal de clorhidrato de creatina, que se puede añadir a un líquido u otra bebida, o que también se puede usar como un aditivo para dosis orales sólidas, o como un suplemento.
[0009] El documento US2007292403A1 (Nivaggioli) divulga métodos de tratamiento de trastornos neurológicos, como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, mediante la administración de monohidrato de creatina y dextrosa, solos o junto con un compuesto antiinflamatorio a un sujeto.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0010] Los métodos y composiciones de la presente invención son especialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa.
[0011] De acuerdo con un primer aspecto, se proporciona una composición que comprende clorhidrato de creatina para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un animal, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
[0012] También se divulga en la presente un método para prevenir o reducir la neurodegeneración, incluida la administración de una dosis diaria de una composición que contiene una cantidad eficaz de clorhidrato de creatina a un paciente en necesidad de la misma. El método puede implicar la administración de una dosis diaria de una composición que contiene de unos 0.5 gramos a unos 20 gramos de un clorhidrato de creatina. La cantidad eficaz puede comprender una dosis diaria de unos 2 gramos a unos 10 gramos, por ejemplo, de unos 2 gramos a unos 8 gramos. La cantidad eficaz también puede comprender una dosis diaria mayor de unos 0.5 gramos y menor de unos 2 gramos. La composición se puede administrar en forma de píldora, comprimido, cápsula o cápsula de gel. El clorhidrato de creatina puede estar presente en la composición en una cantidad de al menos un 50 por ciento en peso. La composición puede además contener creatinina, monohidrato de creatina, ésteres de creatina o combinaciones de los mismos.
[0013] También se divulga en la presente un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, incluida la administración de una dosis diaria de una composición que comprende clorhidrato de creatina a un paciente en necesidad de la misma, donde la dosis diaria comprende de unos 2 gramos a unos 12 gramos, por ejemplo, de unos 2 gramos a unos 10 gramos o de unos 2 gramos a unos 8 gramos de clorhidrato de creatina. El clorhidrato de creatina puede estar presente en la composición en una cantidad de al menos un 75 por ciento en peso. Tras el paso de administración, los niveles de actividad de la diacilglicerol acetiltransferasa 2 en las células linfoblásticas pueden aumentar al menos un 10 por ciento. La dosis diaria de la composición se puede administrar como un suplemento nutricional o dietético o como un alimento funcional.
[0014] También se divulga en la presente un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington, incluida la administración de una cantidad efectiva de clorhidrato de creatina a un paciente que padece la enfermedad de Huntington, donde la cantidad efectiva comprende una dosis diaria de unos 0.5 gramos a unos 20 gramos, por ejemplo, de unos 2 gramos a unos 10 gramos o de unos 2 gramos a unos 8 gramos. El clorhidrato de creatina se puede administrar junto con creatinina, monohidrato de creatina, ésteres de creatina o combinaciones de los mismos. El clorhidrato de creatina se puede administrar en forma líquida, gel o en polvo. Tras el paso de administración, la capacidad respiratoria de reserva de la mitocondria en las células linfoblásticas puede aumentar al menos un 60 por ciento y el cambio total de ATP de la mitocondria en las células linfoblásticas aumenta al menos un 75 por ciento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0015] Otras características y ventajas de la invención se pueden observar en la siguiente descripción detallada que se proporciona en relación con los dibujos descritos a continuación:
La FIG. 1 es una representación gráfica que demuestra los efectos del HCl de creatina en la función mitocondrial en los linfoblastos de pacientes de la EH y de control; y
La FIG. 2 es una representación gráfica que compara los efectos del monohidrato de creatina en la actividad de la diacilglicerol acetiltransferasa 2 ("DGAT2") en las células linfoblásticas de pacientes de la EH y de control.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0016] La presente invención se dirige a una composición que comprende clorhidrato de creatina para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington, donde el HCl de creatina está incluido en una cantidad eficaz para reducir la neurodegeneración en un paciente con la enfermedad de Huntington.
[0017] La fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas está asociada a la pérdida de distintas poblaciones de neuronas, que frecuentemente están interconectadas. La pérdida o disfunción neuronal puede conllevar una variedad
de diferentes enfermedades neurológicas cuyo fenotipo depende de la localización de la pérdida neuronal, así como la rapidez de degeneración de las neuronas. Se han implicado una serie de procesos en las enfermedades neurodegenerativas, incluidos, por ejemplo, la desregulación transcripcional, el estrés oxidativo, el agotamiento de energía y la disfunción mitocondrial. De hecho, en la enfermedad de Huntington ("EH"), la forma mutada de la proteína huntingtina daña las células cerebrales al interferir con la producción de energía celular, lo que conlleva un agotamiento de trifosfato de adenosina ("ATP"), la molécula que alimenta la mayoría de los procesos biológicos. Puesto que la bioenergética celular deteriorada y la disfunción mitocondrial a menudo preceden a la aparición de la presentación clínica clásica de la EH, se ha planteado la hipótesis de que la función mitocondrial alterada está relacionada con el desarrollo de la enfermedad. Por ello, se cree que las estrategias terapéuticas dirigidas a la disfunción mitocondrial y la bioenergética celular deteriorada pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
[0018] Sin estar limitada por ninguna teoría en particular, se cree que la administración de HCl de creatina conlleva estabilidad mitocondrial mejorada en pacientes que padecen la EH. Se han observado deficiencias bioenergéticas en el cerebro de pacientes de la EH, así como en los portadores del gen que son presintomáticos, lo que sugiere la disfunción mitocondrial potencial como un causante de la enfermedad (R. K. Chaturvedi, M. Flint Beal, Free Radical Biology and Medicine, 63 (2013) págs. 1-29). La creatina se conoce por aumentar la función mitocondrial mediante la estabilidad mejorada de la membrana interna. Funcionalmente, los efectos de la creatina en la mitocondria pueden verse como un aumento en la capacidad de reserva de la mitocondria para llevar a cabo el metabolismo oxidativo en condiciones hipóxicas. Por ejemplo, la presente invención demuestra que el HCl de creatina puede aumentar la capacidad de reserva del metabolismo oxidativo en las células linfoblásticas de sujetos con la EH y de control.
[0019] La progresión de la enfermedad en la EH está asociada a una disfunción mitocondrial más extensa (R. K. Chaturvedi, M. Flint Beal, Free Radical Biology and Medicine, 63 (2013) págs. 1-29). Puesto que la mitocondria desempeña una función significativa en el metabolismo de los fosfolípidos, los estudios también han evaluado recientemente cambios en el metabolismo de los lípidos en la EH. Estos estudios se están centrando en las rutas del diacilglicerol ("DAG") y la quinasa en concreto diacilglicerol quinasa delta ("DKd"). Los inhibidores del Dkd, que previenen el metabolismo del DAG al ácido fosfatídico, se han identificado recientemente como dianas terapéuticas potenciales para la EH. La presente invención demuestra que la adición de creatina a las células linfoblásticas de pacientes de la EH conlleva niveles aumentados de DAG. Es probable que tales efectos no se deban a la inhibición del DKd, sino a la producción aumentada de DAG. Esta es una nueva ruta potencial que también puede contribuir de forma beneficiosa a los efectos de los suplementos de creatina en pacientes de la EH.
[0020] El HCl de creatina es una forma de sal de clorhidrato de creatina con la siguiente estructura:
Se ha encontrado que el HCl de creatina posee una solubilidad acuosa que es al menos 15 veces mayor que la del monohidrato de creatina. De hecho, en algunos casos, se ha encontrado que e1HCl de creatina posee una solubilidad acuosa que es al menos 50 veces mayor que la del monohidrato de creatina.
[0021] Sin estar limitada por ninguna teoría en particular, debido a su solubilidad mejorada, también se espera que el HCl de creatina tenga mejores propiedades de absorción oral comparado con otras formas de creatina. Como se usa en la presente, la "biodisponibilidad" se refiere a la velocidad y cantidad del fármaco o suplemento que llega a la circulación sistémica de un paciente después de la administración del fármaco o suplemento. Se ha encontrado que la biodisponibilidad relativa del HCl de creatina es de al menos un 50 por ciento mayor que la del monohidrato de creatina. Por ejemplo, dependiendo de la pureza de la composición que contiene HCl de creatina, la biodisponibilidad de1HCl de creatina puede ser de al menos un 60 por ciento o mayor que la biodisponibilidad de monohidrato de creatina. De hecho, en un modo de realización, la composición administrada de acuerdo con la invención contiene HCl de creatina con una biodisponibilidad de al menos un 70 por ciento o mayor relativa al monohidrato de creatina.
[0022] Los inventores de la presente invención descubrieron sorprendentemente que las composiciones que contienen HCl de creatina proporcionan un tratamiento eficaz para la prevención y reducción de la neurodegeneración. Los términos "tratamiento" y "tratar", que se usan en la presente para referirse generalmente a la obtención de un efecto farmacológico o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevención total o parcial de una enfermedad o síntoma de la misma, o puede ser terapéutico en términos de una estabilización o cura total o parcial de una enfermedad o efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento", tal como se usa en la presente abarca cualquier tratamiento de una enfermedad en un sujeto e incluye: (a) prevenir la aparición de la enfermedad o síntoma en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o síntoma, pero que aún no le ha sido diagnosticada; (b) inhibir el síntoma de la enfermedad, esto es, frenar su desarrollo; o (c) aliviar el síntoma de la enfermedad, esto es, provocar la regresión de la enfermedad o síntoma.
[0023] Por ejemplo, se ha encontrado que las composiciones que contienen HCl de creatina previenen o reducen la neurodegeneración en pacientes con la mutación en el gen de la huntingtina. En concreto, se ha mostrado que las composiciones de la presente invención mejoran la estabilidad mitocondrial en células aisladas de estos pacientes de la EH. De hecho, las composiciones de la presente invención aumentan tanto la capacidad respiratoria de reserva de la mitocondria y el cambio total de ATP, que, a su vez, previene y reduce la neurodegeneración en pacientes de la EH.
[0024] En un modo de realización, se ha mostrado que la administración de las composiciones de la presente invención aumenta la capacidad del metabolismo oxidativo de reserva de la mitocondria en células aisladas de pacientes con la mutación en el gen de la huntingtina. En concreto, se ha encontrado que las composiciones de la presente invención aumentan la capacidad respiratoria de reserva de la mitocondria en células de estos pacientes de la EH al menos un 50 por ciento o más al compararla con valores previos a la administración. En otro modo de realización, se ha encontrado que las composiciones de la presente invención aumentan la capacidad respiratoria de reserva de la mitocondria en células de estos pacientes de la EH al menos un 75 por ciento o más al compararla con valores previos a la administración. En otro modo de realización adicional, se ha encontrado que las composiciones de la presente invención aumentan la capacidad respiratoria de reserva de la mitocondria en células de estos pacientes de la EH hasta un 85 por ciento al compararla con valores previos a la administración.
[0025] Por ejemplo, en estudios realizados con células linfoblásticas tomadas tanto de pacientes de la EH como sin la EH, la administración in vitro de las composiciones que contienen HCl de creatina aumentó la capacidad respiratoria de reserva de la mitocondria en las células linfoblásticas de pacientes de la EH un 60 por ciento o más al compararla con valores previos a la administración. En otro modo de realización, la administración in vitro de las composiciones que contienen HCl de creatina aumentó la capacidad respiratoria de reserva de la mitocondria en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH un 70 por ciento o más al compararla con valores previos a la administración. En otro modo de realización adicional, la administración in vitro de las composiciones que contienen HCl de creatina aumentó la capacidad respiratoria de reserva de la mitocondria en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH un 80 por ciento o más al compararla con valores previos a la administración.
[0026] En este aspecto, también se ha encontrado que las composiciones de la presente invención aumentan el cambio total de ATP en la mitocondria en células tomadas de pacientes de la EH. En un modo de realización, las composiciones de la presente invención han aumentado el cambio total de ATP en la mitocondria en células tomadas de pacientes de la EH un 80 por ciento o más al compararlo con valores previos a la administración. En otro modo de realización, las composiciones de la presente invención han aumentado el cambio total de ATP en la mitocondria en células tomadas de pacientes de la EH un 90 por ciento o más al compararlo con valores previos a la administración. En otro modo de realización adicional, las composiciones de la presente invención han aumentado el cambio total de ATP en la mitocondria en células tomadas de pacientes de la EH un 95 por ciento o más al compararlo con valores previos a la administración.
[0027] Por ejemplo, en estudios realizados con células linfoblásticas tomadas tanto de pacientes de la EH como sin la EH, la administración in vitro de composiciones que contienen HCl de creatina aumentó el cambio total de ATP de la mitocondria en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH un 75 por ciento o más al compararlo con valores previos a la administración. En otro modo de realización, la administración in vitro de composiciones que contienen HCl de creatina aumentó el cambio total de ATP de la mitocondria en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH un 85 por ciento o más al compararlo con valores previos a la administración. De hecho, la administración in vitro de composiciones que contienen HCl de creatina aumentó el cambio total de ATP de la mitocondria en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH un 95 por ciento o más al compararlo con valores previos a la administración.
[0028] También se ha encontrado que la presente invención retrasa la aparición y progresión de la EH. De acuerdo con un modo de realización de la presente invención, la administración de HCl de creatina retrasa la aparición y progresión de la enfermedad en pacientes que son portadores confirmados de la mutación en el gen de la EH, pero que son asintomáticos. Por ejemplo, se ha encontrado que la administración de HCl de creatina retrasa la aparición y la progresión de la EH en dosis de HCl de creatina que son sustancialmente inferiores a las dosis de monohidrato de creatina prescritas actualmente. En un modo de realización, se encontró que la administración de HCl de creatina en dosis de unos 0.5 gramos a unos 20 gramos al día retrasa la progresión de la enfermedad. En otro modo de realización, se encontró que la administración de HCl de creatina en dosis de unos 10 gramos a unos 15 gramos al día retrasa la progresión de la EH. En un modo de realización adicional, se encontró que la administración de HCl de creatina en dosis de unos 10 gramos a unos 12 gramos al día retrasa la progresión de la EH.
[0029] En este aspecto, la administración de las composiciones de la presente invención que contienen HCl de creatina proporciona una tolerancia y cumplimiento mayores entre los pacientes. Es decir, la biodisponibilidad aumentada proporcionada por la presente invención disminuye la cantidad de suplementos de creatina requeridos para los efectos beneficiosos y, a su vez, reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos asociados a los suplementos de creatina, incluidos náuseas, diarrea e hinchazón. Por ejemplo, en el ensayo “Creatine Safety and Tolerability in Premanifest HD” ("PRECREST"), un tercio de los pacientes fueron incapaces de tolerar la dosis máxima de monohidrato de creatina (30 g diarios) y un 13 por ciento de los tratados con placebo fueron incapaces de tolerar la dosis máxima de monohidrato de
creatina cuando se cambiaron a este. Sin embargo, de acuerdo con un modo de realización, al menos 80 por ciento de los pacientes de la EH son capaces de tolerar las dosificaciones de las composiciones de HCl de creatina de la presente invención. De hecho, al menos 90 por ciento, preferiblemente al menos 95 por ciento, de los pacientes de la EH son capaces de tolerar las dosificaciones de las composiciones de HCl de creatina de la presente invención.
[0030] Además, sin estar limitada por ninguna teoría en particular, se cree que la administración de HCl de creatina aumenta los niveles de diacilglicerol ("DAG") en células aisladas de pacientes de la EH. En un modo de realización, se cree que la exposición al HCl de creatina aumenta la actividad de la diacilglicerol acetiltransferasa 1 ("DGAT1") y la diacilglicerol acetiltransferasa 2 ("DGAT2") en las células tomadas de pacientes de la EH. Mientras que la presente invención se describe en términos de actividad de la DGAT1 y DGAT2, se cree que la actividad aumentada está directamente correlacionada con la expresión aumentada.
[0031] Por ejemplo, en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH, la exposición a1 HCl de creatina aumentó la actividad de la DGAT2 en un 10 por ciento o más al compararla con valores previos a la administración. En otro modo de realización, la exposición al HCl de creatina aumentó la actividad de la DGAT2 en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH un 15 por ciento o más al compararla con valores previos a la administración. De hecho, la exposición al HCl de creatina aumentó la actividad de la DGAT2 en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH en un 20 por ciento o más al compararla con valores previos a la administración.
[0032] Por consiguiente, un aspecto de la invención implica la administración diaria de una composición que contenga una dosis diaria eficaz de HCl de creatina para reducir los efectos neurodegenerativos, o ralentizar la progresión de la neurodegeneración en pacientes que padecen la EH. En concreto, la presente invención contempla un método para tratar a un mamífero afectado por la EH que incluye administrar una composición que contiene una cantidad efectiva de clorhidrato de creatina al mamífero.
Composiciones de la invención
[0033] Las composiciones para reducir o inhibir la degeneración neuronal de acuerdo con la invención contienen un compuesto con la estructura:
[0034] El clorhidrato de creatina se puede producir mediante una serie de métodos, incluidos los descritos en las patentes de EE. UU. N.° 7,608,841,8,026,385, y 8,354,450. Por ejemplo, en un modo de realización, e1HCl de creatina se puede formar a partir de la reacción del monohidrato de creatina y un disolvente que está perfusionado con HCl. Los materiales de partida útiles para preparar compuestos y productos intermedios de los mismos o para la práctica de los métodos descritos en la presente están comercializados o se pueden preparar mediante métodos sintéticos conocidos.
[0035] Se puede emplear cualquier disolvente que se disuelva en monohidrato de creatina y que precipite clorhidrato de creatina. En un modo de realización, el disolvente empleado es un alcohol. Por ejemplo, el disolvente puede ser etanol. Entre otros alcoholes adecuados para su uso en la presente invención se incluyen los alcoholes de cadena corta seleccionados entre metanol, propanol, butanol, isopropanol y similares. Además, se contempla el acetonitrilo para su uso como un disolvente adecuado en el contexto de la presente invención.
[0036] El catalizador ácido puede ser cualquier catalizador ácido que se pueda añadir a un disolvente para producir una solución de HCl disuelto. Entre otros ejemplos no limitativos de catalizadores ácidos adecuados se incluyen cloruros de acilo con la estructura general: R-CO-Cl, donde R es un grupo radical orgánico. Por ejemplo, entre otros catalizadores ácidos contemplados para su uso con la presente invención se incluyen cloruro de acetilo, cloruro de benzoilo y ácido (clorocarbonil) acético. Además, se contemplan cloruros de fósforo, cloruro de tionilo (SOCl2) para su uso de acuerdo con la presente invención. Asimismo, la HCl se puede generar a partir de la reacción del ácido sulfúrico y el cloruro de sodio. En un modo de realización, el clorhidrato de creatina es el producto de la reacción del monohidrato de creatina y el cloruro de acetilo, disueltos en etanol.
[0037] El rendimiento del HCl de creatina producido en cada reacción se puede determinar mediante un análisis 1H-NMR usado para productos químicos orgánicos u otros métodos normalizados conocidos en la técnica. Como saben los que tienen conocimientos básicos en la técnica, el 1H-NMR usa espectroscopia y tecnología de resonancia magnética nuclear para determinar la estructura de compuestos químicos.
[0038] En un modo de realización, el HCl de creatina de la presente invención está hecho como un lote sobresaturado que resulta en rendimientos de al menos un 139 por ciento mayores que los logrados con las técnicas descritas. A fin de
producir un lote sobresaturado de HCl de creatina, se combina un disolvente y un catalizador ácido en un reactor que se enfría entre unos 0 °C y unos 20 °C. Tras añadir el catalizador ácido, se permite que la temperatura del reactor vuelva a aproximadamente 38 °C, momento en que se puede añadir el monohidrato de creatina y la reacción transcurre a una temperatura entre unos 30 °C y unos 40 °C.
[0039] Las preparaciones del HCl de creatina para su uso con la presente invención son preferiblemente puras al menos a un 80 por ciento, preferiblemente puras al menos a un 95 por ciento, más preferiblemente puras al menos a un 97 por ciento, e incluso más preferiblemente puras al menos a un 99 por ciento. El término "puras" como se usa en la presente se refiere a la ausencia de impurezas en la preparación. Las principales impurezas detectadas normalmente en la composición son éster etílico de clorhidrato de creatina, clorhidrato de creatinina y monohidrato de creatina sin reaccionar. El HCl de creatina de la presente invención se puede mezclar en una composición con al menos un otro compuesto. En un modo de realización, este otro compuesto contiene un compuesto homeopático, un medicamento concomitante, un nutracéutico, un extracto vegetal, una preparación herbal, un agente cosmético, un fármaco o combinaciones de los mismos. En otro modo de realización, el HCl de creatina está presente en una composición o mezcla con al menos otros dos compuestos.
[0040] Por ejemplo, el HCl de creatina se puede combinar con otro ingrediente en una forma de dosificación sólida. En un modo de realización, el HCl de creatina puede estar presente en una combinación con etil (a- guanido-metil) etanoato ("Alpha-GEE") como se describe en la solicitud de EE. UU. N.° 14/572,159. En otro modo de realización, e1HCl de creatina puede estar presente en una composición con otras formas de creatina. Por ejemplo, e1HCl de creatina se puede combinar con creatinina, monohidrato de creatina, ésteres de creatina, piruvato de creatina, fosfato de creatina, creatina alfacetoglutarato, citrato de creatina y combinaciones de los mismos. En este aspecto de la presente invención, donde el HCl de creatina está presente en una composición o mezcla con al menos un otro compuesto, se contempla que e1HCl de creatina representará más del 50 por ciento del peso total de la composición. Por ejemplo, e1HCl de creatina puede estar presente en la composición en una cantidad de al menos un 75 por ciento en peso. En otro modo de realización, el HCl de creatina puede estar presente en la composición en una cantidad de al menos un 90 por ciento en peso. En otro modo de realización adicional, el HCl de creatina puede representar menos del 50 por ciento del peso total de la composición. De hecho, el HCl de creatina puede estar presente en la composición en una cantidad menor a un 40 por ciento en peso.
[0041] Las composiciones de la presente invención pueden contener además al menos uno de los auxiliares adecuados, entre los que se incluyen, pero no se limitan a diluyentes, aglutinantes, estabilizadores, tampones, sales, disolventes lipófilos, conservantes, adyuvantes o similares. Se prefieren los auxiliares farmacéuticamente aceptables. Se pueden seleccionar rutinariamente portadores farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para el modo de administración, solubilidad o estabilidad del compuesto.
[0042] Entre los excipientes y aditivos farmacéuticos útiles en la presente invención también se pueden incluir, pero no se limitan a proteínas, péptidos, aminoácidos, lípidos y carbohidratos. Entre los excipientes proteicos adecuados se incluyen seroalbúmina, como seroalbúmina humana (SAH), albúmina humana recombinante (AHr), gelatina, caseína y combinaciones de las mismas. Entre los componentes de aminoácidos adecuados se incluyen, pero no se limitan a alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutámico, ácido aspártico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartamo y combinaciones de los mismos. Entre los excipientes de carbohidratos se incluyen, pero no se limitan a monosacáridos como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y combinaciones de las mismas; disacáridos, como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa y combinaciones de las mismas; polisacáridos como rafinosa, melecitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y combinaciones de los mismos; y aditoles, como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol), mioinositol y combinaciones de los mismos.
[0043] La composición también puede contener portadores farmacéuticamente aceptables como agentes colorantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, etanol, EDTA o agentes quelantes similares, tampón citrato, saborizante, agua y combinaciones de los mismos. Además, las composiciones también pueden contener un tampón o un agente regulador del pH. Entre las soluciones reguladoras aceptables se incluyen, pero no se limitan a sales de ácido orgánico, como sales de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético o ácido ftálico; tampones Tris, clorhidrato de trometamina o fosfato.
[0044] Asimismo, las composiciones pueden contener excipientes/aditivos poliméricos como polivinilpirrolidonas, ficoles, dextratos, polietilenglicoles, agentes saborizantes, agentes antimicrobianos, edulcorantes, antioxidantes, agentes antiestáticos, tensioactivos, lípidos, esteroides y agentes quelantes.
Método de administración
[0045] Además, los inventores descubrieron que, basándose en las propiedades mejoradas de1HCl de creatina, la dosis eficaz de HCl de creatina vinculado a la reducción de los efectos neurodegenerativos es mucho menor que otras dosis de creatina. Como se usa en la presente, la "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto necesaria o suficiente para tratar, prevenir o aliviar la neurodegeneración. A fin de prevenir o reducir la neurodegeneración de acuerdo con los
métodos de la presente invención, las composiciones de monohidrato de creatina se dosifican generalmente en una cantidad de al menos 30 gramos al día. En cambio, una cantidad eficaz de composiciones que contienen HCl de creatina de acuerdo con la presente invención es de unos 2 gramos a unos 12 gramos al día. En otro modo de realización, la cantidad eficaz es de unos 2 gramos a unos 8 gramos al día.
[0046] Con respecto al monohidrato de creatina, la cantidad eficaz de composiciones de HCl de creatina de acuerdo con la presente invención es al menos un 50 por ciento menor que la dosis eficaz de monohidrato de creatina. En otro modo de realización, la cantidad eficaz de HCl de creatina es al menos un 60 por ciento menor que la dosis eficaz de monohidrato de creatina. En otro modo de realización adicional, la cantidad eficaz de HCl de creatina es al menos un 70 por ciento menor que la dosis eficaz de monohidrato de creatina. Por ejemplo, la cantidad eficaz de HCl de creatina es al menos un 80 por ciento menor que la dosis eficaz de monohidrato de creatina.
[0047] Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición que comprende clorhidrato de creatina para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington, donde una cantidad eficaz de HCl de creatina se administra diariamente a un animal que padece la enfermedad de Huntington. Mientras que la cantidad eficaz puede variar dependiendo de factores como la talla y el peso del paciente, y el tipo y gravedad de la enfermedad, la presente invención contempla una cantidad eficaz que incluye una dosis diaria de unos 2 gramos a unos 12 gramos al día.
[0048] En un modo de realización de la presente invención, el HCl de creatina se proporciona en forma líquida, gel o en polvo. Por ejemplo, el HCl de creatina puede tener la forma de un polvo adecuado para mezclar con agua u otros líquidos. Estas formulaciones se pueden añadir a una bebida, o se puede proporcionar e1HCl de creatina como un ingrediente premezclado en una bebida. El HCl de creatina también se puede administrar como un elixir o una formulación de solución. En otro modo de realización, el HCl de creatina puede tener forma de cápsula o comprimido para una forma sólida de dosificación oral. Por ejemplo, al tratar a un paciente, el HCl de creatina se puede administrar en forma de píldora, comprimido, cápsula o cápsula de gel. En otro modo de realización adicional, e1HCl de creatina se puede administrar en forma de suplemento nutricional o dietético. En otro modo de realización adicional, e1HCl de creatina se puede administrar en forma de alimento funcional, por ejemplo, una barrita de proteínas.
[0049] El HCl de creatina de la presente invención se puede administrar junto con al menos un otro compuesto o agente farmacéutico según una variedad de protocolos para el tratamiento eficaz. En un modo de realización, este otro compuesto contiene un compuesto homeopático, un medicamento concomitante, un nutracéutico, un extracto vegetal, una preparación herbal, un agente cosmético, un fármaco o combinaciones de los mismos.
[0050] Las composiciones de las invenciones se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Entre estos animales se incluyen humanos y no humanos, como mascotas y animales de granja.
EJEMPLOS
[0051] Los siguientes ejemplos no limitativos son meramente ilustrativos de los modos de realización preferidos de la presente invención y no deben interpretarse como limitativos de la invención, cuyo alcance se define en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1: Efectos del HCl de creatina en la función mitocondrial en las células linfoblásticas de pacientes de la EH y de control (WT)
[0052] Los efectos del HCl de creatina en la función mitocondrial en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de control (WT) y pacientes de la EH se compararon. En concreto, se midieron los efectos de1HCl de creatina (ImM) en 24 horas sobre la tasa de consumo de oxígeno ("OCR") en células de la EH y WT. La función mitocondrial se evaluó en linfoblastos usando un analizador Seahorse. Se utilizaron un total de 3 muestras tanto en los grupos pacientes de control como de la EH. Los valores se expresan como porcentaje de respuesta en los controles WT que no recibieron creatina. * p < 0.05 comparado con los respectivos grupos de control.
[0052] De acuerdo con el Ejemplo 1, se añadieron sondas fluorescentes para medir el potencial de la mitocondria y la actividad oxidativa. Se midieron las tasas de OCR de referencia (basal) antes de añadir los inhibidores. La actividad ATP-asa se bloqueó posteriormente usando oligomicina. La caída en la OCR refleja la respiración necesaria para mantener el consumo de ATP. La respiración restante refleja la fuga de protones de la mitocondria. Se añadió el desacoplador, FCCP. El FCCP transporta protones a través de la membrana mitocondrial interna y disipa el gradiente electroquímico (potencial de membrana) que impulsa la síntesis de ATP. Se calcularon la capacidad respiratoria de reserva y el cambio total de ATP (respiración basal - respiración insensible a la oligomicina) de las células de control y las células expuestas a HCl de creatina.
[0054] Como se muestra en la FIG. 1, la administración de HCl de creatina aumentó tanto la capacidad del metabolismo oxidativo de reserva como el cambio total de ATP de la mitocondria en células tomadas de pacientes que padecen la EH. Por ejemplo, la administración de composiciones que contienen HCl de creatina aumentó la capacidad respiratoria de reserva de la mitocondria en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH un 85 por ciento al compararla con valores previos a la administración. Además, la administración de HCl de creatina aumentó el cambio total de ATP de la mitocondria encontrado en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH un 103 por ciento al compararlo con valores previos a la administración.
Ejemplo 2: Efectos del HCl de creatina en pacientes con la mutación en el gen de la EH
[0055] Los pacientes eran portadores confirmados de la mutación en el gen de la EH durante el estadio 1 inicial de progresión. A cada paciente se le indicó que tomara de 10 a 12 gramos/día de HCl de creatina. La progresión neurológica de la enfermedad se monitorizó trimestralmente, así como los perfiles sanguíneos completos. La evaluación de la progresión neurológica mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) también se llevó a cabo como mínimo una vez al año.
[0056] Los pacientes que habían estado tomando HCl de creatina durante 3.5 años no mostraron ninguna progresión de la enfermedad detectada ni a partir de las evaluaciones neurológicas clínicas ni de las IRM. Además, los pacientes fueron capaces de retrasar la aparición de la enfermedad, no mostrando ningún síntoma durante el periodo de 3.5 años.
Ejemplo 3: Actividad de la diacilglicerol acetiltransferasa 1 ("DGAT1") y la diacilglicerol acetiltransferasa 2 ("DGAT2") en las células linfoblásticas de pacientes de la EH y de control (WT) expuestos al monohidrato de creatina
[0057] Las actividades de la DGAT1 y la DGAT2 se compararon en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH y pacientes de control (WT). Las células tratadas se expusieron a 1 mM de monohidrato de creatina durante 24 horas.
[0058] Las Tablas 1 y 2, representadas a continuación, muestran los efectos del monohidrato de creatina en la actividad de la DGAT1 y la DGAT2, respectivamente, en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH y pacientes de control.
Tabla 1: Efectos del monohidrato de creatina en la actividad de la DGAT1 en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH y de control
Tabla 2: Efectos del monohidrato de creatina en la actividad de la DGAT2 en las
células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH y de control
[0059] Mientras que no hubo un aumento significativo en la actividad de la DGAT1 tras 24 horas, la exposición al monohidrato de creatina resultó en una actividad de la DGAT2 aumentada tanto en las células de la EH como en el WT. Como se muestra en la Tabla 2 en la FIG. 2, mientras que la actividad basal de la DGAT2 era significativamente mayor en las células con la EH, la exposición a la creatina en el ImM aumentó significativamente la actividad tanto en la EH como en el WT. Por ejemplo, la exposición de las células linfoblásticas tomadas de pacientes con la EH al monohidrato de creatina aumentó la actividad de la DGAT2 un 23 por ciento al compararla con valores previos a la administración. De hecho, la exposición al monohidrato de creatina aumentó la actividad de la DGAT2 un 0,86 pMol/mg/min en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH.
Ejemplo 4 (profético): Actividad de la DGAT2 en las células linfoblásticas de pacientes de la EH y de control (WT) expuestos al HCl de creatina
[0060] La actividad de la DGAT2 se compara en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH y pacientes de control (WT). Las células tratadas se exponen en el ImM de HCl de creatina durante 24 horas.
[0061 ] En las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH, la exposición a1HCl de creatina tras 24 horas resulta en actividad de la DGAT2 aumentada. En concreto, en las células linfoblásticas tomadas de pacientes de la EH, la exposición al HCl de creatina a ImM resulta en un aumento de un 20 por ciento o más en la actividad de la DGAT2. Es decir, la exposición al HCl de creatina en el ImM aumentó la actividad de la DGAT2 un 0,85 pMol/mg/min en las células linfoblásticas de pacientes de la EH.
[0062] Aunque la presente invención se ha descrito con respecto a modos de realización concretos, los expertos en la técnica entenderán que la invención puede tener una variedad de modos de realización alternativos dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (12)
1. Composición que comprende clorhidrato de creatina para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un animal, donde se administra diariamente una cantidad eficaz de la composición a un animal que padece la enfermedad de Huntington, donde la cantidad eficaz comprende de aproximadamente 2 gramos a aproximadamente 12 gramos de clorhidrato de creatina.
2. Composición que comprende clorhidrato de creatina de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un animal, donde la cantidad eficaz comprende de aproximadamente 2 gramos a aproximadamente 8 gramos.
3. Composición que comprende clorhidrato de creatina de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un animal, donde la composición se administra en forma líquida, gel o en polvo.
4. Composición que comprende clorhidrato de creatina de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un animal, donde la composición comprende además creatinina.
5. Composición que comprende clorhidrato de creatina de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un animal, donde la composición comprende además etil (a-guanido-metil) etanoato.
6. Composición que comprende clorhidrato de creatina para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un humano, donde se administra diariamente una cantidad eficaz de la composición a un humano, donde la cantidad eficaz comprende de aproximadamente 2 gramos a aproximadamente 12 gramos de clorhidrato de creatina.
7. Composición que comprende clorhidrato de creatina de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un humano, donde la cantidad eficaz comprende de aproximadamente 2 gramos a aproximadamente 10 gramos de clorhidrato de creatina.
8. Composición que comprende clorhidrato de creatina de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un humano, donde la cantidad eficaz comprende de aproximadamente 2 gramos a aproximadamente 8 gramos.
9. Composición que comprende clorhidrato de creatina de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un humano, donde la composición se administra en forma de píldora, comprimido, cápsula o cápsula de gel.
10. Composición que comprende clorhidrato de creatina de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un humano, donde el clorhidrato de creatina está presente en la composición en una cantidad de al menos aproximadamente un 75 por ciento en peso.
11. Composición que comprende clorhidrato de creatina de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un humano, donde la composición comprende además creatinina.
12. Composición de la reivindicación 6 para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Huntington en un humano, donde la composición comprende además etil (a- guanido-metil) etanoato.
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