BR112020022985A2 - composições e métodos que usam um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (nad+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona - Google Patents

composições e métodos que usam um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (nad+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona Download PDF

Info

Publication number
BR112020022985A2
BR112020022985A2 BR112020022985-7A BR112020022985A BR112020022985A2 BR 112020022985 A2 BR112020022985 A2 BR 112020022985A2 BR 112020022985 A BR112020022985 A BR 112020022985A BR 112020022985 A2 BR112020022985 A2 BR 112020022985A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
ketone
precursor
composition
nad
nicotinamide
Prior art date
Application number
BR112020022985-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Cuenoud
India C. Severin
Pascal Steiner
Original Assignee
Société des Produits Nestlé S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Société des Produits Nestlé S.A. filed Critical Société des Produits Nestlé S.A.
Publication of BR112020022985A2 publication Critical patent/BR112020022985A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/125—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols; containing starch hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/121—Ketones acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

  COMPOSIÇÕES E MÉTODOS QUE USAM UM PRECURSOR DE NICOTINAMIDA ADENINA DINUCLEOTÍDEO (NAD+) E PELO MENOS UMA CETONA OU UM PRECURSOR DE CETONA. A presente invenção refere-se a uma composição que pode tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em estresse oxidativo, uma condição associada ao estresse oxidativo, um nível reduzido de glutationa e uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, em particular doença neurodegenerativa, depressão, ansiedade, motivação diminuída/baixa, função cognitiva prejudicada, disfunção cognitiva leve. A composição contém uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona. A composição pode ser uma composição administrada enteralmente como um produto alimentício administrado por via oral ou um suplemento alimentar.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPO- SIÇÕES E MÉTODOS QUE USAM UM PRECURSOR DE NICOTINA- MIDA ADENINA DINUCLEOTÍDEO (NAD+) E PELO MENOS UMA CE- TONA OU UM PRECURSOR DE CETONA".
ANTECEDENTES
[0001] A presente descrição refere-se genericamente a composições e métodos que podem tratar ou prevenir o estresse oxidativo, uma condi- ção associada ao estresse oxidativo, um nível reduzido de glutationa, uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, uma razão de oxir- redução NAD+/NADH reduzida ou uma condição associada a uma menor razão de oxirredução NAD+/NADH. Alternativa ou adicionalmente, as com- posições e os métodos da presente invenção podem melhorar a capaci- dade de realizar exercícios e a função física.
[0002] O envelhecimento da população tem sido um acontecimento demográfico considerável. Como o crescimento da população mais ve- lha superou a população total devido ao aumento da longevidade, a pro- porção de pessoas mais velhas em relação ao resto da população au- mentou consideravelmente devido à diminuição das taxas de fertilidade. Por exemplo, um em cada doze indivíduos tinha pelo menos 60 anos de idade em 1950, e um em cada dez tinha 60 anos ou mais no final de
2000. Até o final de 2050, o número projetado de pessoas em todo o mundo com 60 anos ou mais será de uma em cada cinco.
[0003] Indivíduos idosos ou em processo de envelhecimento frequen- temente sofrem algum grau de disfunção cognitiva, incluindo declínio na função cognitiva que progride com a idade, sendo comumente observadas alterações relacionadas à idade na morfologia do cérebro e na função ce- rebrovascular. O declínio cognitivo tem sido consistentemente relatado com o envelhecimento em uma faixa de domínios cognitivos incluindo ve- locidade de processamento, atenção, memória episódica, capacidade es- pacial e função executiva. Estudos de imageamento cerebral revelaram que esses declínios cognitivos comuns relacionados com a idade normal estão associados à diminuição do volume de substância cinzenta e branca no cérebro, com o sistema fronto-estriatal mais fortemente comprometido com o envelhecimento. Essas diminuições no volume cortical podem ser atribuídas a vários processos celulares prejudiciais envolvidos com enve- lhecimento normal, como acúmulo de danos por radicais livres ao longo do tempo levando a danos por oxidação, inflamação crônica de baixo grau, acúmulo de homocisteína (que quando elevada é um fator de risco para o comprometimento cognitivo e demência) e diminuição da eficiência mito- condrial. Além dos danos celulares diretos, o cérebro é também indireta- mente comprometido por insultos às estruturas microvasculares. É evi- dente que a patologia do envelhecimento e também da demência envolve uma complexidade desses fatores de interação, que estão ligados entre si. Por exemplo, a disfunção mitocondrial leva a um aumento no estresse oxidativo, e o estresse oxidativo pode desencadear inflamação e insultos vasculares.
[0004] Além disso, o declínio cognitivo é um preditor precoce da patologia de Alzheimer e começa antes do início da demência. Nesse contexto, o escore composto cognitivo representa um meio confiável para avaliar o declínio cognitivo que antecede a demência. Evidências consideráveis sugerem que manter a saúde do cérebro e evitar o de- clínio cognitivo com a idade avançada pode evitar ou retardar o desen- volvimento de demência causada pela doença de Alzheimer e outras neuropatologias relacionadas ao envelhecimento.
[0005] Nutrição, educação, exercícios físicos e exercícios cognitivos foram recentemente demonstrados como uma possível intervenção para impedir o declínio cognitivo relacionado ao envelhecimento. Uma abundância de evidências clínicas, epidemiológicas e individuais é a fa- vor de fatores nutricionais individuais que reduzem o risco de demência e neurodegeneração relacionadas à idade. Entretanto, testes formais de intervenções nutricionais produziram resultados ambíguos (Schmitt et al., Nutrition Reviews 68: S2–S5 (2010).
SUMÁRIO
[0006] Em uma modalidade, a presente descrição fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de pelo menos um estado físico sele- cionado do grupo que consiste em estresse oxidativo, uma condição as- sociada ao estresse oxidativo, um nível reduzido de glutationa, uma con- dição associada a um nível reduzido de glutationa, uma menor razão de oxirredução NAD+/NADH ou uma condição associada a uma menor ra- zão de oxirredução NAD+/NADH. O método compreende administrar a um indivíduo que precisa da mesma uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.
[0007] O pelo menos um estado físico é selecionado do grupo que consiste em efeitos prejudiciais de doença neurodegenerativa como doença de Alzheimer e doença de Parkinson, depressão, ansiedade, função cognitiva prejudicada, motivação diminuída, disfunção cognitiva leve, distúrbio bipolar, esquizofrenia, autismo, epilepsia, enxaqueca, doença de Huntington, paralisia cerebral, acidente vascular cerebral e isquemia cerebral.
[0008] Em uma modalidade, o precursor de NAD + é selecionado do grupo que consiste em triptofano, ácido nicotínico, nicotinamida, nico- tinamida ribosídeo (NR), nicotinamida ribosídeo reduzido (NRH), nico- tinamida mononucleotídeo (NMN), trigonelina, ácido nicotínico mono- nucleotídeo, ácido nicotínico ribosídeo e misturas dos mesmos.
[0009] Em uma modalidade, a pelo menos uma cetona ou um pre- cursor de cetona são selecionados do grupo que consiste em triglice- rídeos de cadeia média ("MCTs" - medium chain triglycerides), deriva- dos de MCT, ésteres de cetona como monoésteres (por exemplo, R-3-
hidroxibutil R-3-hidroxibutirato) e diésteres de acetoacetato (por exem- plo, diéster de acetato de 1,3-butanodiol), sais de cetona, BHB (β-hi- droxibutirato), sais de D-BHB, β-hidroxipentanoato, β-cetopentanoato, acetoacetato (AcA) e misturas dos mesmos.
[0010] Em uma modalidade, a combinação é administrada por via oral ou enteral, por meio de um tubo nasogástrico.
[0011] Em uma modalidade, a combinação é administrada em uma composição selecionada do grupo que consiste em um produto alimen- tício, um suplemento alimentar, um suplemento nutricional oral ("ONS" - oral nutritional supplement), um alimento médico e combinações dos mesmos.
[0012] Em uma modalidade, pelo menos uma porção do precursor de NAD+ é administrada na mesma composição como pelo menos uma porção da pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.
[0013] Em uma modalidade, pelo menos uma porção do precursor de NAD+ é administrada em uma composição diferente como pelo me- nos uma porção da pelo menos uma cetona ou um precursor de ce- tona.
[0014] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece um método para manter a função cognitiva em um adulto mais velho saudável. O método compreende administrar ao adulto mais velho saudável uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona. O adulto mais velho sau- dável pode ser idoso.
[0015] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece um método para aumentar a absorção de cetona no cérebro e/ou aumentar o estado de energia no cérebro em um indivíduo que precisa de tal tra- tamento.
[0016] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece um método para prevenir ou mitigar a deterioração da estrutura e da função cerebral, em particular associada ao início da DA.
[0017] O método compreende administrar ao indivíduo uma quan- tidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD + e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.
[0018] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece um método para melhorar um ou mais dentre a memória, a cognição, o de- sempenho cognitivo. O método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona. O indivíduo pode ter pelo menos um dentre função cognitiva prejudicada ou um distúrbio cog- nitivo, e a composição pode compreender uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição. O indivíduo não pode ter função cognitiva prejudicada ou um distúrbio cognitivo, e a composição pode compreender uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição.
[0019] Em outra modalidade, a presente descrição apresenta uma composição que compreende uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos um precursor de cetona ou cetona (por exemplo, um éster de cetona). A composição compreende a combinação em uma quantidade eficaz para melhorar a memória, a cognição e/ou o desempenho cognitivo.
[0020] Em uma modalidade, a quantidade da combinação é eficaz para tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em doença neurodegenerativa como doença de Al- zheimer e doença de Parkinson, depressão, ansiedade, motivação di- minuída/baixa, função cognitiva prejudicada, disfunção cognitiva leve, distúrbio bipolar, esquizofrenia, autismo, epilepsia, enxaqueca, doença de Huntington, paralisia cerebral, acidente vascular cerebral e isquemia cerebral.
[0021] Em uma modalidade, a composição é selecionada do grupo que consiste em um produto alimentício, um suplemento alimentar, um suplemento nutricional oral (ONS), um alimento médico e combinações dos mesmos.
[0022] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é potenciar os benefícios sobre o metabolismo oxidativo e evitar danos ao DNA.
[0023] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é repor o estoque de NAD+, que reduz com a idade.
[0024] Características e vantagens adicionais são descritas no pre- sente documento e se tonarão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir e das figuras.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0025] As Figuras 1 a 5 mostram, cada uma, fórmulas químicas de exemplos não limitadores de precursores de cetona adequados para as composições e os métodos aqui descritos.
[0026] A Figura 6 mostra o consumo de oxigênio em astrócitos deri- vados de iPSC humana (com um genótipo ApoE 3 homozigoto) medido em um instrumento Seahorse XF96 para BHB (a 0,5 mM ou 2 mM) e para BHP com ou sem NR.
[0027] A Figura 7 mostra o consumo de oxigênio em astrócitos deri- vados de iPSC humana (com um genótipo ApoE 4 homozigoto) medido em um instrumento Seahorse XF96 para BHB e BHP a 2 mM sozinho ou com NR.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[0028] Algumas definições são fornecidas mais adiante neste docu- mento. No entanto, as definições podem estar situadas na seção "Modali- dades", abaixo, e o cabeçalho "Definições", acima, não significa que tais revelações na seção "Modalidades" não sejam definições.
[0029] Todas as porcentagens indicadas no presente documento se referem ao peso total da composição, a não ser que indicado em contrário. Como usados aqui, os termos "cerca de", "aproximadamente" e "substan- cialmente" são entendidos como se referindo aos números em um inter- valo de numerais, por exemplo, a faixa de -10% a +10% do número de referência, de preferência, de -5% a +5% do número de referência, com mais preferência, de -1% a +1% do número de referência, com a máxima preferência, de -0,1% a +0,1% do número de referência.
[0030] Todas as faixas numéricas do presente documento devem ser entendidas como incluindo todos os números inteiros, fracionários ou não fracionários da faixa. Além disso, estas faixas numéricas devem ser interpretadas como respaldando uma reivindicação direcionada a qualquer número ou subconjunto de números que está naquela faixa. Por exemplo, uma descrição de 1 a 10 deve ser interpretada como abrangendo uma faixa de 1 a 8, de 3 a 7, de 1 a 9, de 3,6 a 4,6, de 3,5 a 9,9, e assim por diante.
[0031] Como usadas nesta descrição e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referências no plural a não ser que o contexto determine claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, a referência a "um componente" ou "ao componente" inclui dois ou mais componentes.
[0032] As palavras "compreender", "compreende" e "compreen- dendo" serão interpretadas inclusivamente em vez de exclusivamente. De modo semelhante, os termos "incluem", "que inclui(em)" e "ou" devem todos ser interpretados como inclusivos, a menos que tal interpretação esteja claramente excluída pelo contexto. No entanto, as composições aqui descritas podem não conter algum elemento que não esteja especi- ficamente aqui descrito. Dessa forma, uma descrição de uma modalidade que usa o termo "que compreende" inclui uma descrição de modalidades "que consistem essencialmente" e "que consistem" nos componentes mencionados. Uma composição "consistindo essencialmente em" con- tém ao menos 50%, em peso, dos componentes mencionados, de prefe- rência, ao menos 75%, em peso, dos componentes mencionados, com mais preferência, ao menos 85%, em peso, dos componentes menciona- dos, com a preferência máxima, ao menos 95%, em peso, dos compo- nentes mencionados. Qualquer modalidade aqui descrita pode ser com- binada com qualquer outra modalidade aqui descrita.
[0033] O termo "e/ou" utilizado no contexto de "X e/ou Y" deve ser interpretado como "X" ou "Y" ou "X e Y". Similarmente, "pelo menos um dentre X ou Y" deve ser interpretado como "X" ou "Y" ou "X e Y". Por exemplo, "pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona" deve ser interpretado como "uma cetona" ou "um precursor de cetona" ou "tanto uma cetona quanto um precursor de cetona".
[0034] Quando utilizado aqui, os termos "exemplo" e "como", par- ticularmente quando seguidos de uma lista de termos, são meramente exemplificadores e ilustrativos e não devem ser considerados exclusi- vos ou abrangentes. Conforme aqui utilizado, uma condição "associ- ada a" ou "ligada a" outra condição significa que as condições ocorrem concomitantemente, de preferência, significa que as condições são causadas pela mesma condição subjacente e, com mais preferência, significa que uma das condições identificadas é causada pela outra condição identificada.
[0035] Os termos "alimento", "produto alimentício" e "composição ali- mentícia" significam um produto ou uma composição que é destinada à ingestão por um indivíduo, como um ser humano e que fornece ao menos um nutriente ao indivíduo. Um produto alimentício tipicamente inclui ao me- nos um dentre uma proteína, um lipídio, um carboidrato e inclui opcional- mente uma ou mais vitaminas e minerais. As composições da presente descrição, incluindo as muitas modalidades aqui descritas, podem com-
preender, consistir ou consistir essencialmente nos elementos aqui descri- tos, bem como em quaisquer ingredientes, componentes ou elementos adicionais ou opcionais aqui descritos ou de outro modo úteis em uma di- eta.
[0036] Para uso na presente invenção, o termo "isolado" significa removido de um ou mais outros compostos ou componentes com os quais o composto pode ser de outro modo encontrado, por exemplo, conforme encontrado na natureza. Por exemplo, "isolado" significa, de preferência, que o composto identificado é separado de pelo menos uma porção do material celular com o qual ele é normalmente encon- trado na natureza. Em uma modalidade, um composto isolado é puro, isto é, isento de qualquer outro composto.
[0037] "Prevenção" inclui a redução de risco, da incidência e/ou da severidade de uma condição ou um distúrbio. Os termos "tratamento", "tratar" e "aliviar" incluem tratamento profilático ou preventivo (que evita e/ou desacelera o desenvolvimento de uma condição patológica ou dis- túrbio alvo) e tratamento curativo, terapêutico ou de modificação de do- ença, incluindo medidas terapêuticas que curam, desaceleram, retar- dam os sintomas de, e/ou interrompem a progressão de uma condição ou distúrbio patológico diagnosticado; e tratamento de pacientes sob risco de contrair uma doença ou com suspeita de terem contraído uma doença, assim como pacientes que estão doentes ou foram diagnosti- cados com uma doença ou condição médica. O termo não necessaria- mente sugere que um indivíduo seja tratado até a recuperação total. Os termos "tratamento" e "tratar" referem-se também à manutenção e/ou à promoção da saúde em um indivíduo que não sofre de uma doença, mas que pode ser suscetível ao desenvolvimento de uma condição não saudável. Os termos "tratamento", "tratar" e "aliviar" também têm a in- tenção de incluir a potencialização ou a melhoria de outro modo de uma ou mais medidas profiláticas ou terapêuticas primárias. Os termos "tra- tamento", "tratar" e "aliviar" têm a intenção adicional de incluir o geren- ciamento dietário de uma doença ou condição ou o gerenciamento die- tário de profilaxia ou a prevenção de uma doença ou condição. Um tra- tamento pode ser relacionado ao paciente ou ao médico.
[0038] O termo "forma de dosagem unitária ", conforme utilizado aqui, se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens uni- tárias para seres humanos e animais, cada unidade contendo uma quan- tidade predeterminada da composição descrita na presente invenção em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado, em associação com um diluente, suporte ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. As es- pecificações para a forma de dosagem unitária dependem dos compostos específicos empregados, o efeito a ser alcançado e a farmacodinâmica associada a cada composto no hospedeiro.
[0039] Um "sujeito" ou "indivíduo" é um mamífero, de preferência, um ser humano. Ele pode ser um animal, em particular, um animal de estimação. O termo "idoso" no contexto de um ser humano significa uma idade, desde o nascimento, de pelo menos 60 anos, de preferên- cia, acima de 63 anos, com mais preferência, acima de 65 anos e, com a máxima preferência, acima de 70 anos. O termo "adulto mais velho" no contexto de um ser humano significa uma idade desde o nascimento de ao menos 45 anos, de preferência acima de 50 anos, com mais preferência acima de 55 anos e inclui indivíduos idosos.
[0040] Como usado na presente invenção, uma "quantidade eficaz" é uma quantidade que evita uma deficiência, trata uma doença ou uma condição médica em um indivíduo ou, de modo mais genérico, reduz os sintomas, gerencia a progressão da doença ou fornece um benefício nutricional, fisiológico ou médico ao indivíduo. Os termos relativos "me- lhorado", "aumentado", "aprimorado" e similares se referem aos efeitos da composição aqui descrita, particularmente, uma composição que compreende uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de ce- tona) em relação a uma composição que não tem essa combinação. Para uso na presente invenção, o termo "promover" se refere a acentuar ou induzir em relação ao nível anterior à administração da composição aqui descrita.
[0041] Como usado aqui, o termo "doença neurodegenerativa" ou "distúrbio neurodegenerativo" se refere a qualquer condição que en- volva a perda progressiva de neurônios funcionais no sistema nervoso central. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa está asso- ciada à morte celular relacionada à idade. Exemplos não limitadores de doenças neurodegenerativas incluem doença de Alzheimer (inclu- indo, com mais preferência, DA leve e moderada), doença de Parkin- son, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (também co- nhecida como ELA e como doença de Lou Gehrig), complexo de de- mência associado à AIDS, adrenoleucodistrofia, doença de Alexander, doença de Alper, ataxia telangiectasia, doença de Batten, encefalopa- tia espongiforme bovina (EEB), doença de Canavan, degeneração cor- ticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, demência por corpos de Lewy, insônia familiar fatal, degeneração lobar frontotemporal, doença de Kennedy, doença de Krabbe, doença de Lyme, doença de Machado- Joseph, esclerose múltipla, atrofia multissistêmica, neuroacantocitose, doença de Niemann-Pick, doença de Pick, esclerose lateral primária, paralisia progressiva supranuclear, doença de Refsum, doença de Sandhoff, esclerose mielinoclástica difusa, ataxia espinocerebelar, de- generação subaguda combinada da medula espinhal, tabes dorsalis, doença de Tay-Sachs, encefalopatia tóxica, encefalopatia espongi- forme transmissível e síndrome de Wobbly em Hedgehog. A presente descrição não se limita a uma modalidade específica da doença neu-
rodegenerativa, e a doença neurodegenerativa pode ser qualquer con- dição neurologicamente relacionada conhecida pelo versado na téc- nica.
[0042] Como usado aqui, o termo "função cognitiva" se refere a qual- quer processo mental que envolva as operações simbólicas, por exemplo, percepção, memória (recordação livre), atenção, compreensão da fala, ge- ração da fala, compreensão da leitura, criação de imagens, aprendizagem e raciocínio, de preferência, pelo menos memória.
[0043] Os métodos para medir a função cognitiva são bem conheci- dos e podem incluir, por exemplo, testes individuais ou de bateria para qualquer aspecto da função cognitiva. Um desses testes é o teste de fun- ção cognitiva de Prudhoe publicado por Margallo-Lana et al. (2003), J. In- tellect. Disability Res. 47:488-492. Um outro de tais testes é o miniexame do estado mental ("MMSE" - Mini Mental State Exam), que é projetado para avaliar a orientação quanto a tempo e espaço, registro, atenção e cálculo, recordações, uso e compreensão da linguagem, repetição e co- mandos complexos. Folstein et al. (1975) J. Psych. Res. 12:189-198. Estes testes podem ser usados para avaliar a função cognitiva de forma objetiva, de modo que as alterações na função cognitiva, por exemplo, em resposta ao tratamento de acordo com os métodos apresentados na presente in- venção, podem ser medidas e comparadas.
[0044] Como usado na presente invenção, um "distúrbio cognitivo" se refere a qualquer condição que prejudique a função cognitiva. Exemplos não limitadores de um distúrbio cognitivo incluem delírio, de- mência, distúrbio de aprendizagem, distúrbio de déficit de atenção (DDA) e transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH).
[0045] Um triglicerídeo (também conhecido como triacilglicerol ou um triacilglicerídeo) é um éster que é derivado de glicerol e três ácidos graxos. Os ácidos graxos podem ser insaturados ou saturados. Os áci- dos graxos que não estão ligados a outras moléculas são chamados de ácidos graxos livres (AGL).
[0046] Um triglicerídeo de cadeia média (TCM) é um triglicerídeo no qual todas as três porções de ácidos graxos são porções de ácidos gra- xos de cadeia média. Conforme aqui definido, os ácidos graxos de ca- deia média (AGCM) são ácidos graxos que têm de 6 a 12 átomos de carbono. Modalidades
[0047] A presente descrição fornece composições que compreendem uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona). Em uma mo- dalidade, o precursor de NAD+ é selecionado do grupo que consiste em triptofano, ácido nicotínico (niacina), nicotinamida (niacinamida), nicotina- mida ribosídeo (NR), nicotinamida ribosídeo reduzido (NRH), beta-nicoti- namida mononucleotídeo (NMN), trigonelina (N-metilnicotinato), ácido ni- cotínico mononucleotídeo, ácido nicotínico ribosídeo, um extrato alimentí- cio enriquecido em pelo menos um desses compostos, por exemplo, um extrato alimentício enriquecido em Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD) e misturas dos mesmos. Para uso na presente invenção, "nicotina- mida ribosídeo" inclui ésteres de L-valina e L-fenilalanina de nicotinamida ribosídeo.
[0048] Em uma modalidade, a pelo menos uma cetona ou um pre- cursor de cetona compreendem um triglicerídeo de cadeia média em que os resíduos R1, R2 e R3 são, independentemente, uma cadeia linear ali- fática contendo 7 carbonos, 8 carbonos, 9 carbonos ou 10 carbonos (Fi- gura 1). Em uma modalidade, a pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona compreendem um éster de cetona em que R1, R2, R3 é um resíduo de metila e A1 e A2 são, independentemente, CH2, CHOH ou C=O, e * é o enantiômero R ou S, ou ambos (Figuras 2 a 4).
[0049] Em uma modalidade, a pelo menos uma cetona ou um pre-
cursor de cetona são selecionados do grupo que consiste em triglicerí- deos de cadeia média (MCTs); derivados de MTC; ésteres de cetona como monoésteres (por exemplo, (R)-3-hidroxibutil-(R)-3-hidroxibutirato (Figura 5)) e diésteres de acetoacetato (por exemplo, diéster de R,S-1,3- butanodiol acetoacetato; sais de cetona; BHB (β-hidroxibutirato) e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combinações dos mesmos; D-BHB e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combinações dos mesmos; β-hidroxipentanoato e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combinações dos mes- mos; D-β-hidroxipentanoato e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combinações dos mesmos; β-cetopentanoato e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combinações dos mesmos; β-hidroxibutirato de hexanoil etila; β-hidroxibutirato de octanoil etila; β-hidroxibutirato de hexanoil hexila; acetoacetato (AcA) e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combinações dos mes- mos; e misturas dos mesmos. Os triglicerídeos de cadeia média compre- endem três porções de ácido graxo, cada uma das quais tem indepen- dentemente entre 6 e 12, 6 e 11, 6 e 10, 7 e 12, 7 e 11, 7 e 10, 8 e 12, 8 e 11 ou 8 e 10 átomos de carbono.
[0050] Cada um dos compostos pode ser administrado ao mesmo tempo que os outros compostos (isto é, como uma única unidade) ou separado por um intervalo de tempo (isto é, em unidades separadas). A presente descrição fornece adicionalmente um kit que compreende + um precursor de NAD e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona) para misturação a fim de formar uma ou mais das composições descritas na presente invenção e/ou para uso em um ou mais dos métodos aqui descritos, por exem- plo, em recipientes separados como duas ou mais soluções líquidas ou pós secos. Em algumas modalidades, um ou mais desses compos- tos podem ser compostos isolados.
[0051] Consequentemente, um aspecto da presente descrição é uma composição que compreende uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona), sendo que a composição contém a com- binação em uma quantidade eficaz para tratamento ou prevenção de pelo menos uma condição selecionada do grupo que consiste em do- ença neurodegenerativa (por exemplo, proveniente do envelheci- mento), depressão, ansiedade, motivação diminuída/baixa, função cognitiva prejudicada, disfunção cognitiva leve, distúrbio bipolar, esqui- zofrenia, autismo, epilepsia, enxaqueca, doença de Huntington, para- lisia cerebral, acidente vascular cerebral e isquemia cerebral.
[0052] Por exemplo, o envelhecimento é uma condição que pode estar ligada a um dos seguintes aspectos: estresse oxidativo, teor re- duzido de glutationa, menor razão de oxirredução NAD +/NADH. As composições aqui descritas podem tratar ou prevenir esses efeitos pre- judiciais do envelhecimento.
[0053] Como outros exemplos, a depressão está ligada a baixos ní- veis de glutationa e a ansiedade está ligada ao estresse oxidativo. As com- posições aqui descritas podem tratar ou prevenir estas condições.
[0054] Um outro aspecto da presente descrição é um método de tratamento de pelo menos uma dessas condições, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma composição que compre- ende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona). Um outro aspecto da pre- sente descrição é um método de prevenir pelo menos uma dessas con- dições, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo que tem risco de desenvolver ao pelo menos uma condição uma composi- ção que compreende uma quantidade profilaticamente eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona).
[0055] Ainda outro aspecto da presente descrição é um método para manter a função cognitiva em um adulto mais velho saudável. O método compreende administrar ao adulto mais velho saudável uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona).
[0056] Em outro aspecto, a presente descrição fornece um método para melhorar a função e/ou o desempenho cognitivo. O método com- preende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma com- binação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona). A função cog- nitiva pode ser selecionada do grupo que consiste em percepção, me- mória, atenção, compreensão da fala, geração de fala, compreensão da leitura, criação de imagens, aprendizagem, raciocínio e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o indivíduo não tem um distúrbio cognitivo; alternativamente, o indivíduo tem um distúrbio cognitivo. O in- divíduo pode ser idoso e/ou pode ter declínio cognitivo associado ao envelhecimento.
[0057] Ainda outro aspecto da presente descrição é um método para melhorar a memória, a cognição e/ou o desempenho cognitivo. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD + e pelo menos uma ce- tona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona).
[0058] Em cada um dos métodos e das composições aqui descritos, a composição é, de preferência, um produto alimentício, incluindo aditi-
vos alimentares, ingredientes alimentícios, alimentos funcionais, suple- mentos dietários, alimentos medicinais, nutracêuticos, suplementos nu- tricionais orais (ONS) ou suplementos alimentares.
[0059] A composição pode ser administrada pelo menos um dia por semana, de preferência, pelo menos dois dias por semana, com mais preferência, pelo menos três ou quatro dias por semana (por exemplo, em dias alternados), com a máxima preferência, pelo menos cinco dias por semana, seis dias por semana ou sete dias por semana. O período de tempo de administração pode ser de pelo menos uma semana, de preferência, pelo menos um mês, com mais preferência, pelo menos dois meses, com a máxima preferência, pelo menos três meses, por exemplo, pelo menos quatro meses. Em uma modalidade, a dosagem é pelo menos diária; por exemplo, um indivíduo pode receber uma ou mais doses por dia. Em algumas modalidades, a administração conti- nua pelo restante da vida do indivíduo. Em outras modalidades, a ad- ministração ocorre até que nenhum sintoma detectável da condição médica permaneça. Em modalidades específicas, a administração ocorre até uma melhora detectável de ao menos um sintoma ocorrer e, em outros casos, continua a permanecer atenuado.
[0060] As composições descritas na presente invenção podem ser administradas ao indivíduo enteralmente, por exemplo, oral ou paren- teralmente. Exemplos não limitadores de administração parenteral in- cluem por via intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, intra-articular, intrassinovial, intraocular, intratecal, tópica e inalação. Desta forma, exemplos não limitadores da forma da composição in- cluem alimentos naturais, alimentos processados, sucos naturais, con- centrados e extratos, soluções injetáveis, microcápsulas, nanocápsu- las, lipossomas, emplastros, formas de inalação, aspersões nasais, lí- quidos para aplicação nasal, colírios, comprimidos sublinguais e pre- parações de liberação sustentada.
[0061] As composições descritas na presente invenção podem usar qualquer um dentre uma variedade de formulações para administração terapêutica. Mais particularmente, as composições farmacêuticas po- dem compreender veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis adequados e podem ser formuladas em preparações sob a forma sólida, semissólida, líquida ou gasosa, como comprimidos, cápsulas, pós, grâ- nulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, micro- esferas e aerossóis. Desta forma, a administração da composição pode ser obtida de várias maneiras, incluindo administração oral, bucal, retal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica e intratecal. O agente ativo pode ser sistêmico após a administração ou pode ser loca- lizado pelo uso de administração regional, administração intramural ou uso de um implante que age para reter a dose de ativo no local de im- plantação.
[0062] Em formas de dosagem farmacêuticas, os compostos podem ser administrados como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Eles também podem ser usados em associação com outros compostos far- maceuticamente ativos adequados. Os seguintes métodos e excipientes são meramente exemplificadores e não são, de modo algum, limitado- res.
[0063] Para preparações orais, os compostos podem ser usados so- zinhos ou em combinação com aditivos adequados para produzir compri- midos, pós, grânulos ou cápsulas, por exemplo, com aditivos convencio- nais, como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com aglu- tinantes, como celulose cristalina, derivados funcionais de celulose, acá- cia, amido de milho ou gelatinas; com desintegradores, como amido de milho, amido de batata ou carboximetilcelulose de sódio; com lubrificantes, como talco ou estearato de magnésio; e se for desejado, com diluentes, agentes tampão, agentes umectantes, conservantes e agentes flavorizan- tes.
[0064] Os compostos podem ser formulados em preparações para in- jeção por dissolução, suspensão ou emulsificação dos mesmos em um solvente aquoso ou não aquoso, como óleos vegetais ou outros óleos si- milares, glicerídeos de ácido alifático sintético, ésteres de ácidos alifáticos superiores ou propilenoglicol; e se for desejado, com aditivos convencio- nais como agentes solubilizantes, isotônicos, agentes de suspensão, emulsificantes, estabilizantes e conservantes.
[0065] Os compostos podem ser utilizados em uma formulação em aerossol a ser administrada por inalação. Por exemplo, os compostos podem ser formulados em propelentes pressurizados aceitáveis, como diclorodifluorometano, propano, nitrogênio e similares.
[0066] Além disso, os compostos podem ser feitos como supositó- rios pela mistura com uma variedade de bases como bases emulsifi- cantes ou bases solúveis em água. Os compostos podem ser adminis- trados por via retal por meio de um supositório. O supositório pode in- cluir um veículo como manteiga de cacau, carbowaxes e polietilenogli- cóis, que se fundem à temperatura do corpo, mas são sólidos à tem- peratura ambiente.
[0067] Formas de dosagem unitária para administração oral ou retal como xaropes, elixires e suspensões podem ser fornecidas, sendo em que cada unidade de dosagem, por exemplo, colher de chá, colher de sopa, comprimido ou supositório, contém uma quantidade predetermi- nada da composição. De modo similar, as formas de dosagem unitária para injeção ou administração intravenosa podem compreender os com- postos em uma composição como uma solução em água estéril, solução salina normal ou outro veículo farmaceuticamente aceitável, sendo que cada unidade de dosagem, por exemplo, mL ou L, contém uma quanti- dade predeterminada da composição contendo um ou mais dos com- postos. Exemplo
[0068] O exemplo não limitador a seguir apresenta dados científicos que desenvolvem e apoiam o conceito de uma composição que com- preende uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona para nutrição celular. Método:
[0069] Astrócitos diferenciados derivados de iPSC humana tanto com um genótipo ApoE 3 homozigoto como genótipo ApoE4 homozi- goto (e, de outro modo, isogênicos) foram obtidos junto à Cellular Dynamics International (CDI, Madison, WI, EUA). As células foram descongeladas de acordo com as instruções do fabricante. Os astróci- tos foram cultivados em DMEM suplementado com 10% de soro fetal de bezerro e complemento N2.
[0070] O consumo de oxigênio em astrócitos derivados de iPSC hu- mana foi medido em um instrumento Seahorse XF96 (Seahorse Biosci- ence, North Billerica, MA, EUA). Os astrócitos foram semeados direta- mente em placas de cultura de tecido Seahorse de 96 poços (XF96 Flux- Paks n° 102416-100; Seahorse Bioscience) em uma densidade de 40.000 células por poço. As células foram incubadas durante 24 horas com 0,5 mM de cloreto de nicotinamida ribosídeo (NR) ou meio fresco antes do experimento. Quatro dias após a semeadura, as células foram lavadas duas vezes em KRBH contendo 1 mM de glicose e incubadas por 1 hora com os corpos cetônicos BHB (BHB racêmico (D,L)) ou BHP (D BHP) na concentração indicada. As células foram mantidas a 37 °C durante o ex- perimento. As taxas de respiração mitocondrial foram determinadas a cada 6 minutos. Inibidores da cadeia respiratória foram adicionados nas seguin- tes concentrações finais: inibidor de complexo V oligomicina (2,5 µg/ml), inibidor de complexo I rotenona (Rot; 1 µm), inibidor de complexo III anti- micina A (1 µg/ml) e o protonóforo FCCP (1 µm). Sumário dos resultados:
[0071] A taxa de consumo de oxigênio nos astrócitos derivados de hiPSC foi medida como uma indicação da função mitocondrial com o uso de um instrumento Seahorse. Através da adição do agente desa- coplador FCCP, a respiração desacoplada (= máxima) foi determinada.
[0072] Nem os corpos cetônicos isolados nem o tratamento com NR aumenta significativamente a respiração máxima. Entretanto, quando os dois são combinados, a respiração máxima tem um au- mento muito significativo (Figuras 6 e 7).
[0073] Os aspectos do assunto aqui descritos são apresentados nas seguintes cláusulas numeradas:
1. Um método de tratamento ou prevenção de pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em estresse oxi- dativo, uma condição associada ao estresse oxidativo, um nível redu- zido de glutationa e uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, sendo que o método compreende administrar a um indiví- duo que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.
2. O método da cláusula 1, em que o pelo menos um estado físico é selecionado do grupo que consiste em efeitos prejudiciais do en- velhecimento, perda muscular, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complica- ções provenientes do diabetes, resistência à insulina, síndrome metabó- lica, dislipidemia, sobrepeso, obesidade, níveis elevados de colesterol, ní- veis elevados de triglicerídeos, níveis elevados de ácidos graxos, doença hepática gordurosa, doença cardiovascular, doença neurodegenerativa, depressão, ansiedade, motivação diminuída/baixa, função cognitiva preju- dicada, miopatia como miopatia induzida por estatina, esteato-hepatite não alcoólica, zumbido, tontura, ressaca alcoólica, deficiência auditiva, osteo- porose, hipertensão, aterosclerose/doença das artérias coronarianas, le-
são miocárdica pós-estresse, lesão cerebral traumática, fibrose cística, in- flamação, câncer, infecção pelo HIV, acidente vascular cerebral, enxa- queca e isquemia cerebral.
3. O método da claúsula 1, em que o precursor de NAD+ é se- lecionado do grupo que consiste em triptofano, ácido nicotínico, nicotina- mida, nicotinamida ribosídeo (NR), beta-nicotinamida mononucleotídeo (NMN), trigonelina, ácido nicotínico mononucleotídeo, ácido nicotínico ri- bosídeo e misturas dos mesmos.
4. O método da claúsula 1, em que a pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona são selecionados do grupo que consiste em triglicerídeos de cadeia média (MCTs), derivados de MCT, ésteres de ce- tona como monoésteres, diésteres de acetoacetato, sais de cetona, BHB (β-hidroxibutirato), sais de D-BHB, β-hidroxipentanoato, β-cetopentanoato, acetoacetato (AcA) e misturas dos mesmos.
5. O método da cláusula 1, em que a combinação é adminis- trada enteralmente.
6. O método da cláusula 1, em que a combinação é admi- nistrada em uma composição selecionada do grupo que consiste em um produto alimentício, um suplemento alimentar, um suplemento nu- tricional oral (ONS), um alimento médico e combinações dos mesmos.
7. O método da cláusula 1, em que pelo menos uma porção do precursor de NAD+ é administrada na mesma composição como pelo menos uma porção da pelo menos uma cetona ou um precursor de ce- tona.
8. O método da cláusula 1, em que pelo menos uma porção do precursor de NAD+ é administrada em uma composição diferente como pelo menos uma porção da pelo menos uma cetona ou um pre- cursor de cetona.
9. Um método para compensar o declínio metabólico, man- ter a massa muscular, diminuir o estresse oxidativo, manter a função imune e/ou manter a função cognitiva em um adulto mais velho saudá- vel, sendo que o método compreende administrar ao adulto mais velho saudável uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma ce- tona ou um precursor de cetona.
10. O método da cláusula 9, em que o adulto mais velho sau- dável é idoso.
11. Um método para melhorar a metabolização de espécies reativas de oxigênio, melhorar o controle da glicose e/ou melhorar a fun- ção muscular em um indivíduo com pelo menos um dentre obesidade ou diabetes, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicoti- namida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.
12. Um método para melhorar a função mitocondrial em um indivíduo com sarcopenia, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.
13. O método da cláusula 12, em que o indivíduo com sarco- penia é, de outro modo, saudável.
14. Um método para melhorar um ou mais dentre a progra- mação metabólica fetal para a prevenção do desenvolvimento posterior de obesidade e/ou de diabetes, a saúde materna e fetal no diabetes gestacional, a capacidade de exercício e função física, qualidade de vida, longevidade, memória, cognição, recuperação e sobrevivência pós-traumáticas ou recuperação de trauma e cirurgia, sendo que o mé- todo compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotí- deo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.
15. O método da cláusula 14, em que o indivíduo tem pelo me- nos um dentre a função cognitiva prejudicada ou um distúrbio cognitivo, e a composição compreende uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição.
16. O método da cláusula 14, em que o indivíduo não tem a função cognitiva prejudicada ou um distúrbio cognitivo, e a composição compreende uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição.
17. Um método para melhorar pelo menos um dentre o de- sempenho muscular ou a recuperação muscular após o exercício, sendo que o método compreende administrar a um indivíduo que realiza o exercício uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma ce- tona ou um precursor de cetona durante pelo menos um tempo selecio- nado do grupo que consiste em antes do exercício, durante o exercício e após o exercício.
18. Uma composição que compreende uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, sendo que a composi- ção compreende a combinação em uma quantidade eficaz para pelo menos um dentre: (i) tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em estresse oxidativo, uma condi- ção associada ao estresse oxidativo, um nível reduzido de glutationa, uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, ou (ii) me- lhorar um ou mais dentre a programação metabólica fetal para a pre- venção do desenvolvimento posterior de obesidade e/ou diabetes, a saúde materna e fetal no diabetes gestacional, a capacidade de exer- cício e função física, a qualidade de vida, a longevidade, a recuperação e sobrevivência pós-traumáticas ou a recuperação de trauma e cirur- gia.
19. A composição da cláusula 18, em que a quantidade da combinação é eficaz para tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em efeitos prejudiciais do envelheci- mento, perda muscular, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicações do diabetes, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemia, sobre- peso, obesidade, níveis elevados de colesterol, níveis elevados de triglice- rídeos, níveis elevados de ácidos graxos, doença hepática gordurosa, do- ença cardiovascular, doença neurodegenerativa, depressão, ansiedade, motivação diminuída, função cognitiva prejudicada, miopatia como miopa- tia induzida por estatina, esteato-hepatite não alcoólica, zumbido, tontura, ressaca alcoólica, deficiência auditiva, osteoporose, hipertensão, ateros- clerose/doença das artérias coronarianas, lesão miocárdica pós-estresse, lesão cerebral traumática, fibrose cística, inflamação, câncer e infecção pelo HIV.
20. A composição da cláusula 18, que é selecionada do grupo que consiste em um produto alimentício, um suplemento alimentar, suple- mentos nutricionais orais (ONS), um alimento medicinal e combinações dos mesmos.
[0074] Deve-se entender que várias alterações e modificações às presentes modalidades preferenciais aqui descritas ficarão evidentes aos versados na técnica. Tais alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do âmbito do assunto em ques- tão e sem que se diminua suas vantagens pretendidas. Pretende-se, portanto, que tais alterações e modificações sejam abrangidas pelas reivindicações em anexo.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e de pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição para tratamento ou pre- venção de pelo menos um estado físico selecionado dentre doença neurodegenerativa, depressão, ansiedade, motivação diminuída/bai- xa, função cognitiva prejudicada, disfunção cognitiva leve em um indi- víduo em necessidade do mesmo.
2. Uso de uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e de pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição para aumentar a absor- ção de cetona no cérebro e/ou aumentar o estado de energia no cére- bro em um indivíduo que necessita do mesmo.
3. Uso de uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e de pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição para prevenir ou mitigar a deterioração da estrutura e da função cerebral, em particular associ- ada ao início da DA em um indivíduo que necessita do mesmo.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o precursor de NAD+ ser selecionado do grupo que consiste em triptofano, ácido nicotínico, nicotinamida, nicotina- mida ribosídeo (NR), nicotinamida ribosídeo reduzido (NRH), beta-nicoti- namida mononucleotídeo (NMN), trigonelina, ácido nicotínico mononucle- otídeo, ácido nicotínico ribosídeo e misturas dos mesmos.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma cetona ou um pre-
cursor de cetona serem selecionados do grupo que consiste em triglice- rídeos de cadeia média (MCTs), derivados de MCT, ésteres de cetona como monoésteres, diésteres de acetoacetato, sais de cetona, BHB (β- hidroxibutirato), sais de D-BHB, β-hidroxipentanoato, β-cetopentanoato, acetoacetato (AcA) e misturas dos mesmos.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a combinação é administrada enteralmente.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a combinação é administrada em uma com- posição selecionada do grupo que consiste em um produto alimentício, um suplemento alimentar, um suplemento nutricional oral (ONS), um alimento médico e combinações dos mesmos.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção do precur- sor de NAD+ é administrada na mesma composição como pelo menos uma porção da pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção do precur- sor de NAD+ é administrada em uma composição diferente como pelo menos uma porção da pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.
10. Uso de uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e de pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição para manter a função cognitiva em um adulto mais velho saudável.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o adulto mais velho saudável é idoso.
12. Uso de uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e de pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição para melhorar a memória, a cogni- ção e/ou o desempenho cognitivo em um indivíduo em necessidade do mesmo.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o indivíduo apresenta pelo menos um dentre a função cognitiva prejudicada ou um distúrbio cognitivo, e sendo que a compo- sição compreende uma quantidade da combinação eficaz para melho- rar a cognição.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não apresenta a função cognitiva prejudi- cada ou um distúrbio cognitivo, e sendo que a composição compre- ende uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição.
15. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação de um precursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e de pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, em uma quantidade eficaz para melhorar uma ou mais dentre a memória e a cog- nição.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zada pelo fato de que a quantidade da combinação é eficaz para tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em doença neurodegenerativa, depressão, ansiedade, motivação diminu- ída, função cognitiva prejudicada, disfunção cognitiva leve, transtorno bi- polar, esquizofrenia, autismo, epilepsia, enxaqueca, doença de Hunting- ton, paralisia cerebral, acidente vascular cerebral e isquemia cerebral.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, ca- racterizada pelo fato de que é selecionada do grupo que consiste em um produto alimentício, um suplemento alimentar, suplementos nutricionais orais (ONS), um alimento medicinal, e combinações dos mesmos.
18. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um pre- cursor de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona para combinação para formar uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em recipientes separados como duas ou mais soluções líquidas ou pós secos.
BR112020022985-7A 2018-06-21 2019-05-24 composições e métodos que usam um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (nad+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona BR112020022985A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862688045P 2018-06-21 2018-06-21
US62/688,045 2018-06-21
PCT/EP2019/063428 WO2019242983A2 (en) 2018-06-21 2019-05-24 Compositions and methods using a nicotinamide adenine dinucleotide (nad+) precursor and at least one ketone or ketone precursor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020022985A2 true BR112020022985A2 (pt) 2021-02-02

Family

ID=66647416

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020022985-7A BR112020022985A2 (pt) 2018-06-21 2019-05-24 composições e métodos que usam um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (nad+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona
BR112020023132-0A BR112020023132A2 (pt) 2018-06-21 2019-05-24 composições e métodos que usam um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (nad+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020023132-0A BR112020023132A2 (pt) 2018-06-21 2019-05-24 composições e métodos que usam um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (nad+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20210121488A1 (pt)
EP (2) EP3810119A2 (pt)
JP (2) JP2021527633A (pt)
CN (2) CN112292122A (pt)
AU (2) AU2019290926A1 (pt)
BR (2) BR112020022985A2 (pt)
CA (2) CA3102307A1 (pt)
WO (2) WO2019242983A2 (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021180732A1 (en) * 2020-03-09 2021-09-16 Société des Produits Nestlé S.A. Compositions and methods containing reduced nicotinamide riboside for prevention and treatment of neurological diseases and conditions
CN112076204A (zh) * 2020-09-29 2020-12-15 深圳雾件科技有限公司 一种烟酰胺单核苷酸在运动神经元修复的应用
MX2023008395A (es) * 2021-01-14 2023-07-31 Bioenergy Life Science Inc Metodos y composiciones para incrementar el metaboloma nad+ en la poblacion sana de mediana edad.
EP4070799A1 (en) * 2021-04-08 2022-10-12 Nuvamid SA Compositions for the improvement of sport performance
CN116236498A (zh) * 2021-12-08 2023-06-09 深圳先进技术研究院 二氢烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸在治疗青春期自伤和恶劣环境因素诱导抑郁中的应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8630071D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP0726073A3 (en) * 1995-02-10 1998-07-08 Eduardo Samuel Bleiweiss Pharmaceutical compositions containing at least one of haloperidol, imipramine or trifluoroperazine
US20090253781A1 (en) * 2002-05-24 2009-10-08 Btg International Limited Therapeutic compositions
US6420342B1 (en) * 2000-05-08 2002-07-16 N.V. Nutricia Nutritional preparation comprising ribose and medical use thereof
CA2357053A1 (en) * 2001-09-04 2003-03-04 Unknown Effectiveness of a combination of antioxidant substances for the treatment of alzheimer's disease
WO2007001883A2 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Accera, Inc. Method to reduce oxidative damage and improve mitochondrial efficiency
HUE035852T2 (en) * 2006-04-03 2018-05-28 Accera Inc Use of ketogen compounds to treat memory decline
JP5254227B2 (ja) * 2006-07-17 2013-08-07 クリスチャン ラインズ，トーマス ケルセチン含有組成物
WO2009002145A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Lipid composition for improving function of brain functioning
US20090104171A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Pardee Joel D Metabolic Enhancement Therapy
ES2655367T3 (es) * 2008-08-21 2018-02-19 Oxford University Innovation Limited Bebida que comprende éster de hidroxibutirato y uso médico de la misma
MX348036B (es) * 2009-12-30 2017-05-24 Baylor Res Institute Terapia anaplerótica para la enfermedad de alzheimer y el cerebro envejecido.
WO2012071459A1 (en) * 2010-11-22 2012-05-31 The Regents Of The University Of California New indication for use of niacin (nicotinic acid) for treatment, prevention and reversal of fatty liver disease
US9283263B2 (en) * 2012-12-12 2016-03-15 Top Doctors Labs, Llc Compositions and methods for enhancing recovery after surgery or an athletic performance
BR112015024186B1 (pt) * 2013-03-19 2023-05-09 University Of South Florida Composições e métodos para produção de cetose de elevação e manutenção
GB201314127D0 (en) * 2013-08-07 2013-09-18 Tdeltas Ltd Ketone body and ketone body ester for reducing muscle breakdown
EP2859889A1 (en) * 2013-10-14 2015-04-15 Abbott Laboratories Compositions and methods for improving cognitive function
US20180071273A1 (en) * 2015-03-17 2018-03-15 Speccialty Nutrition Group, Inc. Nutritional compositions to enhance mitochondrial energy production
MX2017015236A (es) * 2015-05-28 2018-11-09 Baylor College Medicine Beneficios de la suplementacion con n-acetilcisteina y glicina para mejorar los niveles de glutation.
KR101604212B1 (ko) * 2015-07-17 2016-03-17 울산대학교 산학협력단 Ｎａｄ를 함유하는 비만 또는 내당능장애의 예방 및 치료용 조성물
WO2017042198A2 (en) * 2015-09-08 2017-03-16 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Agents and methods using thereof for the prevention and treatment of stem cell muscle disorders
MX2018004358A (es) * 2015-10-07 2018-05-23 HUIZENGA Joel Restablecimiento de rutas biológicas para defender contra el deterioro por el envejecimiento humano y repararlo.
CN108778269B (zh) * 2015-12-24 2021-06-18 阿马曾提斯公司 包含烟碱酰胺核糖苷和尿石素的组合物
WO2017158132A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Dsm Ip Assets B.V. Microbial production of nicotinic acid riboside
US10376528B2 (en) * 2017-03-10 2019-08-13 Tecton Group, Llc Composition comprising ketone body and nicotinamide adenine dinucleotide modulator and methyl donor

Also Published As

Publication number Publication date
CN112203650A (zh) 2021-01-08
WO2019242982A2 (en) 2019-12-26
JP2021527633A (ja) 2021-10-14
CA3099624A1 (en) 2019-12-26
AU2019290925A1 (en) 2020-11-19
JP2021528372A (ja) 2021-10-21
AU2019290926A1 (en) 2020-11-19
EP3810119A2 (en) 2021-04-28
US20210267251A1 (en) 2021-09-02
CN112292122A (zh) 2021-01-29
WO2019242982A3 (en) 2020-02-06
US20210121488A1 (en) 2021-04-29
CA3102307A1 (en) 2019-12-26
JP7410055B2 (ja) 2024-01-09
WO2019242983A2 (en) 2019-12-26
EP3810120A2 (en) 2021-04-28
BR112020023132A2 (pt) 2021-02-09
WO2019242983A3 (en) 2020-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020022985A2 (pt) composições e métodos que usam um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (nad+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona
ES2832506T3 (es) Composiciones que comprenden ribósido de nicotinamida y una urolitina
ES2640777T3 (es) Terapia anaplerótica para la enfermedad de Alzheimer
US20240091186A1 (en) Compositions and methods using at least one glycine or derivative thereof, at least one n-acetylcysteine or derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or nad+ precursor
JP2001517085A (ja) 激しい運動に対する骨格筋の適用を容易するため、および無力症者における疲労に対処するための栄養補助剤
BR112021005527A2 (pt) composições e métodos que usam uma combinação de curcumina e um ácido graxo ômega-3 para energia celular
JP2024513567A (ja) １－メチルキサンチンをベースにした生物活性組成物およびそれを使用する方法
WO2021004922A1 (en) Compositions and methods using trigonelline to produce intracellular nicotinamide adenine dinucleotide (nad+) for treating or preventing physiological disorders or states
WO2004058244A1 (fr) Utilisation d'esters de derives succinate pour le traitement de la demence
ES2322455T3 (es) Uso de carnitinas para la prevencion y/o tratamiento de trastornos producidos por la andropausia.
ES2209658B1 (es) Utilizacion del acido docosahexaenoico como principio activo para el tratamiento de la lipodistrofia.
JP2023553599A (ja) 少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つの大型中性アミノ酸及び／若しくはカチオン性アミノ酸又はそれらの前駆体と、を使用する組成物及び方法
BR112021004535A2 (pt) pós contendo um sal tampão e um aminoácido, re-constituição de tal pó em um produto nutricional, e métodos de uso de tal produto nutricional
RU2578412C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения астении и/или синдрома хронической усталости
US20220323479A1 (en) Compositions and methods using adenosylcobalamin
EP4329519A1 (en) Methods for treating symptoms of kabuki syndrome
JP2005015417A (ja) 抗疲労組成物

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]