BR112015024186B1 - Composições e métodos para produção de cetose de elevação e manutenção - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA PRODUÇÃO DE CETOSE DE ELEVAÇÃO E MANUTENÇÃO. Sais minerais de beta-hidroxibutirato em combinação com ácidos graxos de cadeia média ou com um éster, tal como triglicerídeos de cadeia média, foram utilizados para a indução de cetose, atingindo níveis de cetona no sangue de (2 ? 7 mmo/L) com ou sem restrição dietética. A combinação resulta em melhoras substanciais nos biomarcadores metabólicos relacionados à resistência a insulina, diabete, perda de peso e desempenho físico num curto período de tempo. Ainda, a utilização destes suplementos para atingir a cetose proporciona uma elevação significativa de cetonas do corpo e redução dos níveis de glicose no sangue. O uso destas substâncias não causa efeito adverso nos perfis de lipídeo. Por dar iniciação rápida à cetose e acelerar a taxa de cetoadaptação, esta invenção é útil para evitar os sintomas de eliminação de glicose comumente experimentados pelo indivíduos que iniciam uma dieta cetogênica, minimizando a perda de massa magra do corpo durante a restrição dietética.

Description

1. Relação cruzada a pedidos relacionados - Este é um pedido não- provisório do pedido americano provisório de patente, de n°. 61/803.203, sob título “Composições e Métodos para Produção de Cetose de Elevação e Manutenção”, depositado em 19 de março de 2013, e do pedido provisório americano, de n°. 61/926.664, sob título “Métodos de Manutenção de Cetose Dietética e seus Efeitos no Perfil de Lipídeos”, depositado em 13 de janeiro de 2014, cujos conteúdos aqui ficam incorporados para os fins de referência.

2. DECLARAÇÃO DE APOIO GOVERNAMENTAL - Esta invenção foi concebida com apoio governamental sob número de concessão N00014-13-1-0062, patrocinado pelo Departamento de Defesa, Agência de Pesquisa Naval. O governo detém certos direitos sobre a invenção.

3. ÁREA DA INVENÇÃO - Esta invenção se refere ao uso de precursores cetogênicos para produção rápida de níveis elevados e mantidos de corpos de cetose no sangue e métodos para auxiliar na transição do corpo à cetose nutricional. Especificamente, o uso de uma combinação de triglicerídeos de cadeia média (MCT) com sais minerais de beta-hidroxibutirato (βHB) é apresentado por proporcionar um método fácil e acelerado para indução e manutenção de cetose nutricional.

4. HISTÓRICO DA INVENÇÃO - A cetose nutricional ou terapêutica é o estado fisiológico dos níveis elevados de cetose no sangue do corpo (tipicamente acima de 0,5mmol/L) resultante de dietas cetogênicas, de restrição de calorias, de jejum terapêutico e/ou suplementação com precursores cetogênicos. Os corpos de cetose representam substratos alternativos de energia tanto para os tecidos periféricos quanto para o sistema nervoso central. Os dois corpos de cetose que são mais abundantes e psicologicamente significativos são os acetoacetatos e β-hidroxibutirato (βHB), enquanto o terceiro corpo de cetose, denominado acetona, é produzido como subproduto exalado pelos pulmões. O corpo produz corpos de cetose durante a cetose nutricional ou terapêutica numa faixa de 2 - 16 mmol/L. O metabolismo dos corpos de cetose é associado aos efeitos anticonvulsivos, ao metabolismo aumentado do cérebro, aos neuroprotetores, às propriedades de ação poupadora dos músculos e ao aperfeiçoamento no desempenho cognitivo e físico. Os aperfeiçoamentos baseados na ciência em relação à eficiência do metabolismo celular, administrado através da suplementação de cetose, poderiam ter impactos benéficos na saúde física, cognitiva, saúde psicológica, na restauração da energia e um impacto de longo prazo na saúde com relação às enfermidades comumente evitáveis tais como obesidade, doenças neurodegenerativas, diabete e câncer.

5. Sob condições normais na dieta americana padrão, o cérebro é exclusivamente dependente do metabolismo da glicose para fornecimento de sua energia metabólica. Embora o cérebro represente apenas 2% do peso do corpo humano, ele representa 25% do consumo total de glicose. As cetoses podem substituir a glicose para suprir a maior parte das necessidades energéticas metabólicas do cérebro (>50%) durante os períodos de disponibilidade limitada de glicose resultante da falta de alimentação/jejum, de restrição calórica ou restrição de carboidratos tal como nas dietas cetogênicas. Durante a privação de carboidratos a disponibilidade de glicose diminui, promovendo uma alteração metabólica no sentido de betaoxidação de ácidos graxos e a produção de corpos de cetose para fins de homeostase energética.

6. Os carboidratos dietéticos incluem os açúcares simples, tais como aqueles utilizados à mesa (sacarose), carboidratos complexos (amido) encontrados em alimentos como batatas e massas.

7. O consumo de carboidrato e açúcar tem aumentado de forma dramática nos últimos dois séculos nas sociedades ocidentais. Quando açúcares e carboidratos são consumidos por seres humanos o pâncreas efetiva secreção de insulina, um hormônio utilizado para a conversão de açúcares e carboidratos em glicose. Então, a glicose é utilizada pelo corpo na forma de fonte de combustível. Na maioria das dietas ocidentais a glicose é a fonte principal de combustível do corpo.

8. Nos períodos de jejum, de exercícios extremos e/ou de baixo consumo de carboidrato, os estoques de glicose existentes no corpo são rapidamente utilizados, podendo tornar-se rapidamente consumidos. Deixar de repor os estoques de glicose à medida que vão sendo consumidos faz que o corpo utilize um método alternativo para geração de energia através do desenvolvimento de corpos de cetose. Os corpos de cetona podem ser utilizados por cada célula do corpo como combustível substituto a fim de satisfazer as necessidades energéticas do corpo, inclusive necessidades do cérebro. Durante jejum prolongado, por exemplo, os níveis de cetona no sangue vão aumentar a níveis altos de 2 ou 3 mmol/L. Tem-se convencionalmente entendido e acordado que quando as cetonas presentes no sangue sobem acima do nível de 0,5mmol/L, o coração, cérebro e tecidos periféricos estão utilizando os corpos de cetona (beta hidroxibutirato e acetoacetado) como a principal fonte de combustível. Faz-se referência a esta condição como cetose ou “cetose nutricional”. Distingue-se esta situação de, não devendo com ela ser confundida, cetoacidose diabética ou alcoólica, que é o acúmulo de perda de corpos de cetona e queda associada no pH do sangue.

9. A cetoacidoses diabética é associada à ausência de insulina tal como ocorre àqueles que sofrem de diabete to tipo 1. A cetoacidose geralmente resulta de níveis de cetona no sangue em excesso a 25 mmol/L em combinação com desarranjo metabólico e desequilíbrio de eletrólitos.

10. Quando em estado de cetose o corpo queima essencialmente gordura como combustível. Isto é feito em razão de os estoques de gordura no corpo serem utilizados para criar beta-hidroxibutirato de corpos de cetona solúveis em água (BHB) e acetoacetano (também conhecido como acetato de acetílico). Estes corpos de cetona são então usados pelo corpo como fonte primária de energia.

11. O corpo entra num estado de cetose quando não dispõe de fonte dietética de glicose ou açúcar e seus estoques de glicogênios foram esgotados. Tipicamente, isto ocorre durante o jejum, exercício e/ou na pretensão de uma dieta restritiva de carboidratos cetogênicos. Ao passar pela transição a cetose o corpo começa a separar as gorduras em ácidos graxos e glicerol, transformando os ácidos graxos em moléculas de acetil CoA, que são depois, eventualmente, transformados em corpos de cetona no fígado. Em outras palavras, durante o metabolismo cetogênico no fígado o corpo utiliza gorduras dietéticas e corporais como sua fonte primária de energia. Como conseqüência, uma vez sob cetose o indivíduo pode facilmente induzir a perda de gordura corporal através da redução de ingestão de gorduras e ajustar a ingestão de carboidrato da forma mínima suficiente para manter a cetose.

12. Efeitos da cetose no desempenho cognitivo e físico - Estudos de desempenho realizados com ratos, camundongos e voluntários humanos demonstraram função motora aperfeiçoada, tolerância e função cognitiva com suplementação de cetona.

13. A elasticidade da função cardiopulmonar e neurológica sob ambientes extremos de estresse oxidativo (hiperoxia) foi alcançada em ratos tratados com suplementação de cetona. Muitas pessoas sob dieta cetogênica demonstraram claridade mental maior, capacidade aumentada em relação a uma diversidade de tarefas e humor mais favorável e balanceado.

14. Outras vantagens da dieta cetogênica incluíram efeitos antienvelhecimentos e de estabilização. Estudos recentes com animais têm demonstrado desempenho superior com relação à duração de resistência, volume de oxigênio consumido, batimentos cardíacos, níveis de lactato no sangue e demonstração de força quando se eleva os níveis de cetona no sangue.

15. Cetose terapêutica para melhoramento de doença - Estabeleceu- se a dieta cetogênica para que fosse eficaz no tratamento dos distúrbios resistentes a drogas oriundos de ataques. Este método terapêutico é bem utilizado em crianças e adultos. A dieta cetogênica tem sido utilizada para tratamento de ataques intratáveis em crianças desde a década de 20. Atualmente, a dieta está sendo estudada como tratamento para uma ampla lista de estados de enfermidades desde a saúde cardiovascular e diabetes do tipo II, câncer e distúrbios neurológicos, tais como esclerose lateral amiotrófica (ALS) e traumatismo craniano. As adaptações metabólicas associadas à dieta cetogênica melhoram a função mitocondrial, diminui a produção de espécies reativas a oxigênio (ROS), reduz a inflamação e aumenta a atividade de fatores neurotróficos. Desta forma, o uso de cetonas para tratamento de traumatismo craniano também é sugerido. De forma adicional, alguns estudos sugerem que certas células cancerígenas não sobrevivem às cetonas e, desta maneira, investigação sobre a cetose terapêutica está em andamento.

16. Tal como divulgados nos estudos relacionados aos efeitos da cetose sobre a cognição e desempenho, as dietas por triglicerídeo de cadeia média têm sido utilizadas para aliviar os sintomas da doença de Alzheimer e insanidades tal como se nota em Henderson et al. (patente americana n°. 8.426.468). Uma vez que se atribuiu à doença de Alzheimer a diminuição do metabolismo neurológico e a disponibilidade reduzida de glicose para os neurônios, ficou sugerido que a elevação dos corpos de cetose nestes pacientes proporciona uma fonte alternativa de combustível para os neurônios. A lípase hidrolisa os triglicerídeos de cadeia média, transformando-os em ácidos graxos de cadeia média no duodeno, permitindo absorção dos ácidos graxos de cadeia média que, na seqüência, são oxidados pelo fígado para formação dos corpos de cetona. De forma alternativa, Henderson et al. sugere administração intravenosa de triglicerídeos de cadeia média, ácidos graxos de cadeia média ou corpos de cetona.

17. O aumento nos níveis de cetona no sangue proporciona neurônios com combustível suplementar onde a glicose não é acessível ao neurônio, tal como na doença de Alzheimer. Henderson (patente americana n°. 8.124.589) utilizou-se de composições de triglicerídeos de cadeia média por via oral para tratamento de degeneração da memória associada ao envelhecimento, assim, aumentando os níveis de cetona no corpo. Veech (patente americana n°. 6.323.237) também divulga composições que contêm corpos de cetona para tratamento de danos neurológicos, também descobrindo que as composições são úteis para aumento da eficiência cardíaca, proporcionando energia aos diabéticos e pacientes que sofrem de resistência à insulina. As composições incluem ésteres e polímeros.

18. Como as proteínas amilóides responsáveis pelo mal de Alzheimer bloqueiam o perivato desidrogenase, que é parte do metabolismo de glicose, os corpos de cetona tais como D-β-3-hidroxibutirato, acetoacetato e derivados destes compostos são fontes úteis de combustível.

19. Dietas cetogênicas e perda de peso - A dieta cetogênica é um tipo de alto conteúdo de gordura dietética e baixo conteúdo de carboidratos com níveis moderados de proteína (aproximadamente 1 - 2g/kg). A dieta cetogênica clássica consiste em um regime estrito de 4 partes de gordura por 1 parte de proteína com menos de 25-50g de carboidratos por dia. Foi sugerido que a proporção ideal de macronutrientes para manutenção de uma dieta cetogênica é de 65 - 85 por cento de calorias oriundas de gordura, 10 - 20 por cento de calorias oriundas de proteínas e 5 por cento de calorias oriundas de carboidratos.

20. Uma vantagem significativa na busca da perda de peso da dieta cetogênica é que ela pode resultar na perda de acúmulo de gordura enquanto mantém e protege a massa muscular. Alguns estudos sugerem que as propriedades de ação poupadora de músculo de uma dieta cetogência resultam no aperfeiçoamento no desempenho físico.

21. Os atletas que mantêm a cetose nutricional mantêm níveis de insulina mais baixos e podem utilizar melhor os ácidos graxos e cetonas para fins de combustível, poupando de forma efetiva glicose do sangue, assim otimizando e prolongando o desempenho físico e mental. Faz-se menção a este estado como “cetoadaptado”. A cetoadaptação ocorre quando o corpo se ajusta à cetose através da concepção das enzimas necessárias de queima de gordura. Os níveis de hormônio são modificados para acomodar a cetose, o glicogênio armazenado nos músculos e no fígado é reduzido, carregando o corpo menos água.

22. Os indivíduos que passam pela dieta americana padronizada podem ter expectativa de obter picos de oxidação de gordura enquanto exercitam entre 60 e 65 por cento de seu consumo máximo de oxigênio (VO2 Max); níveis mais elevados de esforços esgotarão os estoques de glicogênio. Indivíduos cetoadaptados proporcionalmente obtêm mais substrato oriundo de gorduras e cetonas (poupando glicogênio), podem modificar o pico para níveis muito mais elevados de VO2 e, desta forma, manter o esforço para uma duração prolongada. A transição para um estado cetoadaptado (cetonas do sangue > 0,5 mmol/L) tipicamente exige de 1 a 2 semanas sob restrição severa de carboidratos (< 25g/dia) e restrição moderada de proteína (1g/kg/dia) com o saldo de macronutriente oriundo de gordura. Um decréscimo psicológico sustentado quanto à glicose e insulina é necessário para manutenção da cetogênese hepática, o que é muito dificultoso para a maioria dos seres humanos.

23. Vlahakos (patente americana n°. 6.613.356) proporciona uma composição para perda de peso utilizando íons de n-butirato a partir de butirato de potássio ou compostos relacionados. O ácido butírico estimula receptores no estomago avisando que ele está cheio e o alimento nele estagnado. Desta forma, o consumo de precursores de ácido butírico antes da alimentação reduz o consumo de alimentos.

24. Testes demonstraram que as composições melhoraram a capacidade do paciente para suportar exercício rigoroso, melhoraram a hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia e reduziram a fadiga.

25. Outra vantagem ao se empenhar na perda de peso por meio de dieta cetogênica é que estando sob cetose reduz-se a fome. De fato, a fome é a maior barreira freqüentemente citada quanto à incapacidade de manter uma dieta tradicional de restrição de caloria.

26. A despeito das muitas vantagens para a saúde ao se empenhar numa dieta cetogênica e manter um estado de cetose nutricional, barreiras significativas permanecem no empenho e manutenção de um estilo de vida cetogênico. Uma destas barreiras é a dificuldade de transição a um estado cetogênico. A maneira mais rápida de esgotar os estoques de glicose no corpo é através do jejum combinado com exercícios. Isto exige psicológica e emocionalmente e é um desafio extremo mesmo para aqueles mais motivados e disciplinados.

27. Têm sido amplamente divulgados relatórios individuais nos quais são recontadas as dificuldades de iniciação da cetose ao se utilizar uma solução por dieta. Um exemplo típico é um indivíduo que relatou ausência de efeitos nos níveis de cetona no corpo mesmo depois de quatro dias de adesão estrita à dieta cetogênica (80% gordura/20% proteína; 90% de calorias de manutenção; menos de 15g de carboidratos em qualquer dia determinado). Outra experiência corriqueira é a fome extrema durante dieta cetogênica de uma semana de duração sem experimentar saciedade durante as refeições, exceto quando uma quantidade de 100 - 200g de carboidratos fosse consumida.

28. A capacidade em relação a um número maior de pessoas para utilizar as vantagens significativas de cetose fica severamente restrita pela capacidade de aceitar a cetose. Esta invenção abre potencial para um grande número de pessoas aceitar de forma rápida e fácil a cetose e ser capazes de manter um estilo de vida cetogênico sem os desafios psicológicos e emocionais advindos do processo de iniciação e manutenção da cetose.

29. Adicionalmente, a transição para a cetose causa letargia e conscientização amena em muitos, assim resultando num estado mental e psicológico desconfortável comumente relatado como “febre de baixo carboidrato”. Alguns sugerem que estes sintomas passageiros possam durar de duas a três semanas. Se quaisquer carboidratos com relação à quantidade de restrição forem consumidos haverá uma mudança imediata de retorno à utilização de glicose e a transição rumo a cetose deverá recomeçar.

30. Os sintomas associados à transição de dieta rica em açúcar e carboidratos para um estado de cetose vão variar de acordo com a fisiologia de um voluntário em particular. Em sendo assim, algumas pessoas podem experimentar um desconforto mínimo à medida que vão passando para cetose. Por outro lado, contudo, algumas pessoas podem passar por estes sintomas a um certo grau que tais sintomas apresentem algo que possa parecer um impedimento instransponível para chegar à cetose e obter vantagens dos efeitos positivos à saúde que podem ser atingidos ao viver num estado de cetose. A grande maioria daqueles que tentam a indução de cetose por meio de alguma combinação de dieta, jejum e exercício vai experimentar alguns destes sintomas.

31. Em razão de a presença de cetonas no sangue ser facilmente mensurada através de um exame de urina com uso das muitas fitas de testes disponíveis comercialmente no mercado, aqueles que estiverem decididos a alcançar um estado de cetose poderão facilmente medir seus progressos. Assim como aqueles numa dieta tradicional podem pesar-se e obter resultados positivos ao medir a perda de peso, aqueles que estiverem buscando um estado de cetose podem também se sentir encorajados a medir seus níveis de cetona no sangue. Todavia, ao fazer a transição para cetose, isto poderá demorar de vários dias a duas semanas ou mais ainda até que algum aumento mensurável nos níveis de cetona no sangue se manifeste através de um teste de urina. Esta ausência de progresso mensurável pode se tornar outro impedimento para o alcance do estado de cetose.

32. Para cumprir uma dieta cetogênica requer-se eliminar substancialmente todos açúcares e carboidratos da dieta. Para alguém que obtenha prazer ao consumir bolos, balas e confeitos, pães e outros alimentos não-cetogênicos a modificação necessária em sua dieta vai parecer um obstáculo adicional para alcançar a cetose nutricional. Com a educação adequada e planejamento antecipado, a implementação de um plano de refeição cetogênica em casa torna-se administrável para muitos. Todavia, uma vez que jantares em restaurantes façam parte do tecido social para muitas pessoas, a manutenção de uma dieta cetogênica em tal ambiente social requer educação adicional e pode colocar alguém num ambiente social embaraçoso, desta forma se tornando outro impedimento para ampliar a implementação de uma dieta cetogênica. Além disto, na sociedade atual muitas pessoas viajam freqüentemente. Para um viajante freqüente manter uma dieta cetogênica será necessário que ele ou carregue consigo uma alimentação adequada ou tente manter a dieta cetogênica em ambientes onde um pouco, se é que haja, de alimentos cetogênicos possam estar disponíveis.

33. Tem-se sugerido que a transição para cetose pode ser auxiliada por tomar alimentação médica cetogênica ou cetonas suplementares exteriores. Todavia, gorduras cetogências como óleo de triglicerídeos de cadeia média (óleo tipo MCT) geralmente não são bem tolerados pelo sistema gastrointestinal nas quantidades necessárias para auxiliar a indução à cetose. Adicionalmente, administração por via oral de βHB e acetoacetato na sua forma livre de ácido é cara e ineficiente para produzir cetose capaz de se manter. Uma idéia tem sido utilizar solução tampão numa forma isenta de ácido de βHB com sais de sódio, porém isto causa uma sobrecarga potencialmente danosa de sódio e desequilíbrio mineral a níveis terapêuticos da cetose e é amplamente ineficaz na prevenção de ataques em cobaias animais. São necessários sais de acetona com um equilíbrio de minerais para prevenção da sobrecarga de sódio, mas estes sais minerais de cetona ainda não foram desenvolvidos ou comercializados.

34. Tem-se aventado temores a respeito de as dietas cetogênicas aumentarem os colesteróis totais e triglicerídeos enquanto diminuem os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL). Este perfil de lipídio é um previsor da saúde do coração: lesões ateroscleróticas, estrias de gordura e placas de fibra na aorta e artérias coronárias. Isto é mais limitativo durante o tratamento de um adulto com a dieta cetogênica. Com base no amplo potencial terapêutico para buscar e manter um estilo de vida cetogênico, a necessidade de desenvolver um suplemento oral de cetona que pudesse, de forma segura, elevar os níveis de cetona no sangue a oscilações terapêuticas de cetose nutricional sem uma restrição dietética severa e os efeitos laterais associados é maior do que nunca.

35. Como tal, o que se necessita é uma composição e tratamento correspondente e método de manutenção que permita conceber rapidamente a cetose a um paciente e mantê-la com pouco ou impacto imperceptível na fisiologia do paciente ou conforto mental.

36. SOBRE A INVENÇÃO - Uma dieta cetogênica é eficaz para aumentar os níveis de cetona no sangue e possui amplo potencial de aplicações, mas para atingir as vantagens destas aplicações faz-se necessária estrita observação da dieta. A presente invenção proporciona estratégia para elevar e manter os níveis de cetona no sangue através da administração de combinações inéditas de suplementos cetogênicos, causando elevação rápida e mantida de cetonas no sangue com simples administração por via oral. A invenção explora as vantagens metabólicas e fisiológicas da cetose sustentada (por exemplo: cetoadaptação) que utiliza cetonas como combustível alternativo para melhorar a saúde metabólica, o desempenho físico e aumentar a prevenção de doenças.

37. Como tal, uma composição de precursores de cetona é divulgada, que compreende, pelo menos, um ácido graxo de cadeia média ou um éster, tal como um triglicerídeo de cadeia média, e uma fonte de cetona β-hidroxibutirato ou precursor. Existem inúmeras fontes de cetona e precursores cetogênicos. Exemplos não limitativos do composto de beta-hidroxibutirato incluem sais beta-hidroxibutíricos tais como beta-hidroxibutirato de sódio e beta-hidroxibutirato de arginina, beta-hidroxibutirato de potássio, beta-hidroxibutirato de cálcio, beta-hidroxibutirato de magnésio, beta-hidroxibutirato de lítio, beta-hidroxibutirato de lisina, beta-hidroxibutirato de histidina, beta- hidroxibutirato de ornitina, beta-hidroxibutirato de creatina, beta- hidroxibutirato de agmatina, beta-hidroxibutirato de citrulina, sal de sódio beta-hidroxibutirato, sal de potássio beta-hidroxibutirato, sal de cálcio beta-hidroxibutirato, sal de magnésio beta-hidroxibutirato ou uma combinação de sais. Exemplos não-limitativos de combinações de sais beta-hidroxibutíricos incluem beta-hidroxibutirato de sódio e beta-hidroxibutirato de arginina ou sal de sódio beta-hidroxibutirato e sal de potássio beta-hidroxibutirato. Outras fontes de cetona β- hidroxibutirato incluem, sem limitação do escopo, 1,3 butanodiol, acetoacetato de etilo e beta-hidroxibutirato de etilo. Opcionalmente, os compostos são administrados entre 2 e 50 gramas, 5 e 30 gramas ou entre 10 e 20 gramas. Por exemplo, opcionalmente, os compostos de cetona são administrados em 2 gramas, 4 gramas, 5 gramas, 6 gramas, 7 gramas, 8 gramas, 9 gramas, 10 gramas, 11 gramas, 12 gramas, 13 gramas, 14 gramas, 15 gramas, 17 gramas, 19 gramas, 20 gramas, 22 gramas, 24 gramas, 26 gramas, 28 gramas, 30 gramas, 32 gramas, 34 gramas, 36 gramas, 38 gramas, 40 gramas, 42 gramas, 44 gramas, 46 gramas, 48 gramas ou 50 gramas.

38. Em algumas variações da invenção, o composto beta- hidroxibutírico é hidroxibutirato de histidina, beta-hidroxibutirato de ornitina, beta-hidroxibutirato de creatina, beta-hidroxibutirato de agmatina ou beta-hidroxibutirato de citrulina. Opcionalmente, o composto é um beta-hidroxibutirato DL-beta racêmico ou um R-beta- hidroxibutirato simples.

39. Também está previsto que precursores adicionais de cetona ou suplementos possam ser utilizados em combinação com beta- hidroxibutirato e triglicerídeos de cadeia média. Estes precursores adicionais de cetona ou suplementos podem incluir acetoacetado, ésteres de cetona e outros compostos que façam causar um aumento nos níveis de cetona do corpo.

40. Tal como notado, muitos indivíduos, especialmente do sexo feminino, experimentam letargia e confusão mental relatadas por alguns como a “febre do baixo carbono”, causada pela retirada de glicose do cérebro e pelo esgotamento de minerais, especialmente, de sódio e potássio no plasma quando da transição para cetose através da dieta cetogênica. Estes sintomas podem ser atenuados ou revertidos por meio de suplementação suficiente de potássio de sódio, de cálcio e de magnésio. A administração suplementar de minerais evita o esgotamento de potássio pela via renal adrenal aldosterona. Desta forma, de maneira opcional, a invenção utiliza sais minerais ou beta-hidroxibutirato (βHB). Os sais minerais de βHB estão descritos acima e incluem, sem limitar a abrangência da invenção, βHB de potássio, βHB de sódio, βHB de cálcio, βHB de magnésio, βHB de lítio e quaisquer outros sais minerais não-tóxicos possíveis de βHB.

41. Sais orgânicos de βHB incluem, sem limitar a abrangência da invenção, sais de bases orgânicas tais como βHB de arginina, βHB de lisina, βHB de histidina, βHB de ornitina, βHB de creatina, βHB de agmatina e βHB de citrulina. Os sais podem conter hidroxibutirato DL-beta racêmico ou hidroxibutirato R-beta isômero simples.

42. Os exemplos não-limitativos e fontes de ácido graxo de cadeia média ou éster, tais como triglicerídeos de cadeia média, incluem óleo de coco, leite de coco em pó, óleo de coco fracionado, óleo de palma, óleo de semente de palma, ácido caprílico, ácidos graxos isolados de cadeia média, tais como ácido hexanóico isolado, ácido octanóico isolado, ácido decanóico isolado, triglicerídeos de cadeia média quer purificados ou em forma natural tais como óleo de coco, e derivados do éster dos ácidos graxos de triglicerídeo etoxilado de ácidos graxos de cadeia média, derivados de triglicerídeo enona, derivados de triglicerídeo aldeído, derivados de monoglicerídeo, derivados de diglicerídeos e derivados de triglicerídeo e sais dos triglicerídeos de cadeia média. De forma opcional, derivados de éster incluem derivados de éster alquil tais como metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, etc. Os óleos podem ser aplicados por spray seco sobre suportes sólidos tais como maltodextrina para fins de facilitar aplicação em forma de pó. O pelo menos um triglicerídeo de cadeia média é opcionalmente administrado entre 5 e 50 gramas, entre 10 e 40 gramas ou entre 15 e 30 gramas. Como exemplo não limitativo, o triglicerídeo de cadeia média é administrado a 5 gramas, 6 gramas, 7 gramas, 8 gramas, 9 gramas, 10 gramas, 11 gramas, 12 gramas, 13 gramas, 14 gramas, 15 gramas, 17 gramas, 19 gramas, 20 gramas, 22 gramas, 24 gramas, 26 gramas, 28 gramas, 30 gramas, 32 gramas, 34 gramas, 36 gramas, 38 gramas, 40 gramas.

43. Opcionalmente, a composição inclui pelo menos um sal mineral atóxico. Exemplos não limitativos incluem os minerais Na, Mg, V, K, Cr, Mn, Co, Cu, Zn, As, Mo e Se associados a um íon de cloro, sulfato, iodo, bromo ou outro íon conhecido na técnica. Exemplos incluem cloreto de sódio, sulfeto de zinco, iodeto de potássio.

44. Os precursores de cetose são ingeridos preferencialmente junto com os substratos nutricionais tais como aminoácidos livres, metabólitos de aminoácidos, vitaminas, minerais, eletrólitos e otimizadores metabólicos tais como NADH, uniquinol solúvel, tetrahidrobiopterina, ácido alfa-cetoglutárico, carnitina e/ou ácido alfa-lipóico, cofatores nutricionais, beta-metilo-beta-hidroxibutirato de cálcio, alfa-cetoglutarato de arginina, ácido lipóico R-alfa, tiamina, riboflavina, niacina, piridoxina, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido maléico, benzoato de sódio, sorbato de potássio, acessulfame K, aspartame, goma xantana ou uma combinação entre eles. Os exemplos não limitativos de cofatores nutricionais incluem ácido lipóico R-alfa, carnitina acetilo-l, cetoisocaproato, alfa-cetoglutarato, alfa-hidroxiisocaproato, creatina, aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina, valina), beta-hidroxi-beta metilo-butirato (HMB), vitaminas B, vitamina C, ubiquinol solúvel e carnitina que auxilia na função mitocondrial. Em algumas variações, a mistura suplementar preverá não mais do que 400 calorias por dia.

45. As composições são úteis para perda de peso e tratamento de glicose no sangue ou diabete do tipo II, podendo melhorar a saúde do paciente em geral num curto período de tempo. Num outro modo da invenção, a fórmula sal β-HB/triglicerideo de cadeia média é utilizada para facilitar a perda de peso, como um tônico do cérebro, para melhorar o desempenho atlético, na prevenção de doenças relacionadas à disfunção metabólica, aos defeitos mitocondriais e a resistência à insulina, como auxiliar à dieta cetogênica, como suplemento antienvelhecimento e outros usos associados à saúde metabólica aperfeiçoada. Uma composição de combinação de βHB/MCT pode ser opcionalmente administrada numa proporção de mistura de 1:1 a 1:2 para fins de elevação das cetonas do sangue até um nível que seria considerado estado de cetose nutricional. A administração pode ser executada com ou sem restrição de dieta. Em algumas variações, de preferência o paciente segue uma dieta cetogênica que restringe a ingestão de carboidratos e proteína durante o período de administração da composição de βHB/MCT. Em algumas versões da invenção, o paciente restringe sua ingestão dietética a uma proporção de cerca de 65% de gordura, 25% de proteína e 10% de carboidratos. A cetose terapêutica obtida nesta restrição proporciona uma cetoadaptação rápida e mantida como uma terapia metabólica para uma diversidade de disfunções metabólicas, proporcionando apoio nutricional para jejum terapêutico, perda de peso e melhora no desempenho. Como tal, opcionalmente a composição é administrada uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes ao dia a um individuo que queira obter e/ou manter um estado de cetose.

46. Num modo da invenção, a maneira preferencial de administração da mistura de sais βHB e óleo de MCT é por via oral. O produto pode ser dado como uma mistura em pó, como líquido pronto para beber, em cápsulas rígidas ou flexíveis de gelatina, como tabletes duros, géis concentrados ou qualquer outra forma de dosagem conhecida daqueles versados na técnica. De preferência, o produto é dado na forma de uma fórmula pronta para beber que consiste de uma mistura de βHB de sódio e potássio acompanhada de leite de coco em pó. Pode-se ajustar o pH da bebida com ácido cítrico e/ou maléico, podendo ser adicionados um adoçante artificial e agente de sabor. A bebida dever ser homogeneizada e pasteurizada.

47. Uma vez que os suplementos e métodos da presente invenção vão aumentar o nível de cetonas no sangue, o paciente poderá desfrutar de grande flexibilidade na dieta que deve ser seguida para manutenção do estado de cetose. Desta forma, enquanto adotando de forma consistente o suplemento da presente invenção, o paciente pode desfrutar um carboidrato ocasional ou açúcar “faz-de-conta” e não colocar em risco de forma significativa o estado cetogênico. De fato, em decorrência de a presente invenção facilitar uma transição rápida e fácil para a cetose, se o paciente necessitar de abandonar a dieta estritamente cetogênica por um ou dois dias, a volta ao estado de cetose pode ser feita rapidamente sem os sintomas de dificuldades que até agora impediam o processo.

48. Através do consumo dos suplementos da presente invenção poder-se-á freqüentemente observar um aumento mensurável nas cetonas do sangue dentro de horas de tomada dos suplementos. Isto é particularmente verdadeiro se o paciente mantiver uma dieta cetogênica enquanto tomando os suplementos. Desta forma, uma vez poderá levar semanas para verificação de aumento nas cetonas do sangue ao apenas seguir a dieta cetogênica, a utilização da presente invenção permitirá que o aumento das cetonas no sangue seja medido rapidamente, desta forma, encorajando e motivando aqueles que buscam um estado de cetose.

49. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS - Para compreensão mais completa da invenção, deve-se ter como referência a seguinte descrição detalhada tomada em conexão com os desenhos que a acompanham, nos quais:

50. A figura 1 é gráfico que ilustra dados condensados de média de níveis de βHB no sangue de um voluntário humano que recebeu sais βHB (solução 4% contendo 11 gramas de sódio βHB e 7,1 gramas de potássio βHB), óleo de MCT ou uma combinação de sais βHB e óleo de MCT aos 15, 30, 60, 120, 240 e 480 minutos após administração por via oral.

51. A figura 2 é gráfico que ilustra média de níveis de βHB no sangue após uma única administração de sais de βHB (solução 4% contendo 11 gramas de βHB de sódio e 7,1 gramas de βHB de potássio) num voluntário masculino pesando 70kg e que passou por jejum em três dias consecutivos aos 30, 60, 120, 240 e 480 minutos após administração por via oral.

52. A figura 3 é gráfico que ilustra média de níveis de βHB e glicose após uma administração simples de sais de βHB (solução 4% contendo 11 gramas de βHB de sódio e 7,1 gramas de βHB de potássio) num voluntário masculino pesando 70 kg e que passou por jejum em três dias consecutivos aos 30, 60, 120, 240 e 480 minutos após a administração.

53. A figura 4 é gráfico que ilustra que a suplementação de cetose não afeta o perfil de lipídeos. Na semana 0 (antes da administração) e na semana 4 o colesterol total não foi diferente de forma significativa a partir do controle em quaisquer umas das substâncias de teste. A análise estatística foi efetuada com o uso de análise de variância ANOVA com duas entradas com teste de Dunnet post-hoc; os resultados são considerados significativos se p<0,05. As colunas de erro representam ± a média de erro padrão.

54. A figura 5 é gráfico que ilustra que a suplementação de cetona não afeta o perfil de lipídeos. Na semana 0 e na semana 4 os níveis de DHL não foram significativamente diferentes do controle em qualquer um dos grupos de tratamento. A análise de variância ANOVA com duas entradas com teste de Dunnet post-hoc resulta ser considerada significativa se p<0,05. As colunas de erro representam ±SEM.

55. A figura 6 é gráfico que ilustra que a suplementação de cetona não afeta o perfil de lipídeos. Na semana 0 e na semana 4 os triglicerídeos não foram significativamente diferentes do controle em qualquer um dos grupos de tratamento. A análise de variância ANOVA com duas entradas com teste de Dunnet post-hoc resulta significativa se p<0,05. As colunas de erro representam ±SEM.

56. As figuras 7(A) e (B) são gráficos que ilustram os efeitos da suplementação de cetona nos níveis de cetona do sangue em ratos. A suplementação de cetona demonstrou elevação significativa das cetonas no sangue em 4 semanas. (A) fraca 0 e (B) fraca 1. Os suplementos de cetona foram dados em dosagem por via oral de 5g por quilo do peso do corpo. Os animais que receberam apenas suplementação de óleo de MCT demonstraram cetonas do sangue significativamente elevadas em 30 minutos e durando 8 horas. A combinação de sal de βHB/0leo de MCT elevou de forma significativa as cetonas em 4 horas. Sozinho o sal de βHB não elevou de forma significativa as cetonas. A análise de variância ANOVA com duas entradas com teste de Dunnet post-hoc resulta significativa se p<0,05. As colunas de erro representam ±SEM.

57. As figuras 8(A) e (B) são gráficos que ilustram os efeitos da suplementação de cetona nos níveis de cetona do sangue de ratos. A suplementação de cetona demonstrou elevação significativa de cetonas durante 4 semanas. Na semana 2 (figura 8 {a}) e semana 3 (figura 8{b}) a dose de suplementos de cetona foi aumentada a 10g/kg tanto para sal de βHB/0leo de MCT quanto para óleo de MCT.

58. Os níveis de cetona no sangue se elevaram significativamente em 30 minutos, durante até 12 horas com sal de βHB/0leo de MCT chegando ao pico em 8 horas e óleo de MCT chegando ao pico em 4 horas. A suplementação com óleo de MCT sozinha resultou em cetonas no sangue significativamente elevadas, iniciando-se aos 30 minutos e durando por 8 horas. O tratamento com uma combinação de sal de βHB^leo de MCT causou elevação significativa de cetonas no sangue em 4 horas. O sal de βHB sozinho não elevou de forma significativa as cetonas. A análise de variância ANOVA com duas entradas com teste de Dunnet post-hoc resulta significativa se p>0,05. As colunas de erro representam ±SEM.

59. A figura 9 é gráfico que ilustra os efeitos da suplementação de cetona nos níveis de cetona no sangue de ratos. A suplementação de cetona demonstra elevação significativa de cetonas nos sangue em 4 semanas. Na semana 4 a dose de suplementos de cetona foi aumentada para 10g/kg tanto para o grupo de tratamento em combinação de sal de βHB/0leo de MCT e o grupo de tratamento de apenas óleo de MCT. As cetonas no sangue se elevaram de forma significativa, iniciando-se aos 30 minutos e tendo duração de 12 horas com sal de βHB/0leo de MCT chegando ao pico em 8 horas e óleo de MCT chegando ao pico em 4 horas. A suplementação de cetona com óleo de MCT resultou em cetonas elevadas de forma significativa, iniciando-se aos 30 minutos e tendo duração de 8 horas; a suplementação com a combinação de sal de βHB e óleo de MCT resultou em elevação significativa de cetonas em 4 horas. A suplementação apenas com sal de βHB não elevou de forma significativa as cetonas. ANOVA de duas entradas com teste de Dunnett post-hoc, resultados considerados significativos se p<0,05.

60. As barras de erro representam ±SEM.

61. As figuras 10(A) e (B) são gráficos que ilustram os efeitos da suplementação de cetona em ratos nos níveis de glicose (A) na semana 0 e (B) na semana 1. ANOVA de duas entradas com teste de Dunnett post-hoc, resultados considerados significativos se p<0,05.

62. As colunas de erro representam ±SEM.

63. As figuras 11(A) e (B) são gráficos que ilustram os efeitos da suplementação de cetona em ratos nos níveis de glicose no sangue (A) na semana 2 e (B) na semana 3. ANOVA de duas entradas com teste de Dunnett post-hoc, resultados considerados significativos se p<0,05. As colunas de erro representam ±SEM.

64. A figura 12 é gráfico que ilustra os efeitos da suplementação de cetona em ratos nos níveis de glicose do sangue na semana 4. ANOVA de duas entradas com teste de Dunnett post-hoc, resultados considerados significativos se p<0,05. As colunas de erro representam ±SEM.

65. As figuras 13(A) e (B) são gráficos que ilustram os efeitos da suplementação de cetona em ratos nos (A) pesos dos órgãos e (B) pesos do fígado. Na semana 4 os pesos de fígados aferidos diminuíram de forma significativa nos ratos alimentados com uma combinação de sal de βHB e óleo de MCT e naqueles alimentados apenas com sal de βHB tendo-se em vista que os pesos dos fígados aumentaram de forma significativa nos animais que receberam suplementos apenas de óleo de MCT. ANOVA de duas entradas com teste de Dunnett post-hoc, resultados considerados significativos se p<0,05. As colunas de erro representam ±SEM. 66 A figura 14 é um gráfico que ilustra os efeitos da suplementação de cetona nos ratos com alteração do peso corporal.

66. DESCRIÇÃO DETALHADA DO MODO PREFERENCIAL DA INVENÇÃO No relatório detalhado que segue adiante em relação aos modos preferenciais, faz-se referência aos desenhos que o acompanham, que dele fazem parte, e no âmbito do qual estão demonstrados como forma de ilustração de modos específicos pelos quais a invenção pode ser reproduzida. Deve-se compreender que outros modos podem ser utilizados, podendo-se executar alterações estruturais sem que se abandone a abrangência da invenção.

67. O termo “cerca de” ou “aproximadamente” tais como aqui utilizados fazem referência a estar no âmbito de oscilação aceitável de erro para um valor em particular como pode determinar alguém versado na técnica que dependerá, parcialmente, de como o valor é mensurado ou determinado, isto é, as limitações do sistema de medição, significando, grau de precisão necessário para uma determinada finalidade tal como uma formulação farmacêutica. Por exemplo: “cerca de” pode significar até 1 ou um desvio padrão de mais de 1 de acordo com a prática da técnica. De forma alternativa, “cerca de” pode significar uma oscilação de até 20%, de preferência, até 10%, mais preferencialmente ainda, até 5% e ainda muito mais preferencialmente, até 1% de um dado valor.

68. Concentrações, quantidades, solubilidades e outros dados numéricos podem ser expressos ou aqui apresentados num formato de oscilação. Deve-se entender que o referido formato oscilatório é meramente utilizado por conveniência e brevidade e, desta forma, devem ser interpretados de forma flexível para incluir não apenas os valores numéricos explicitamente indicados como limites da oscilação, mas também para incluir todos os valores numéricos individuais ou as suboscilações abrangidas no âmbito daquela oscilação como se cada valor numérico e cada suboscilação estivessem explicitamente indicados. Com fins de ilustração, uma oscilação numérica de “cerca de 1 a cerca de 5” deve ser interpretada como incluindo não somente os valores informados explicitamente de 1 a cerca de 5, mas também incluindo os valores individuais e suboscilações dentro daquela oscilação indicada. Assim, inclusos nesta oscilação numérica se encontram valores individuais como 2, 3 e 4 e suboscilações como a partir de 1-3, a partir de 2-4 e a partir de 3-5, etc. Aplica-se o mesmo princípio às oscilações que indicam apenas um valor numérico. Além disto, tal interpretação deve ser aplicada a despeito da oscilação ou das características que estejam sendo descritas.

69. Tal como aqui utilizado, “beta-hidroxibutirato”, também conhecido como βHB ou BHB, é um ácido carboxílico que possui como fórmula geral CH3CH2OHCH2COOH que pode ser utilizado pelo corpo de um paciente como fonte de combustível durante ocasiões de baixos níveis de glicose em seu corpo, sendo considerado como corpo de cetona.

70. Descrevem-se variantes de beta-hidroxibutirato na presente invenção.

71. Tal como aqui utilizado “paciente” significa membros do reino animal, incluindo-se mamíferos, tais como, mas não se limitando a, primatas, incluindo os seres humanos, gorilas e macacos, roedores tais como camundongos, peixes, répteis e pássaros. O paciente pode ser qualquer animal que necessite de terapia, tratamento ou profilaxia ou qualquer animal suspeito de necessitar de terapia, tratamento ou profilaxia. O termo tratamento, apenas da forma utilizada nesta definição, tem a intenção de significar que o conjunto descrito é continuado até que a doença acomodada seja solucionada, visto que a terapia requer que o regime conjunto alivie um ou mais sintomas da doença instalada. Profilaxia significa que o conjunto é adotado para prevenir uma possível ocorrência como, por exemplo, seja identificada uma glicose ou diabete alta. “Paciente” e “voluntário ou cobaia” são aqui utilizados de forma intercambiável. “Cetose”, tal como aqui utilizado, refere-se ao fato de um paciente ter níveis de cetona no sangue dentro de uma oscilação de cerca de 0,5 mmol/L e cerca de 16 mmol/L. A cetose pode aperfeiçoar a função mitocondrial, reduzir a produção de espécies reativas de oxigênio, reduzir inflamação e aumentar a atividade dos fatores neurotróficos.

72. “Cetoadaptação” tal como aqui utilizado se refere a cetose nutricional prolongada (> de uma semana) para atingir uma “cetose leve” não-patológica sustentada ou “cetose terapêutica”.

73. O termo “triglicerídeos de cadeia média” (MCT) se refere a moléculas dotadas de um estrutura de glicerol ligada a três ácidos graxos de cadeia média. Os ácidos graxos de cadeia média têm uma oscilação de 6 a 12 átomos de carbono em comprimento. Exemplos de ácidos graxos são o ácido caprílico, também conhecido como ácido octanóico, compreendendo 8 moléculas de carbono, e ácido cáprico, também conhecido como ácido octanóico, compreendendo 8 moléculas de carbono, e ácido caprílico, também conhecido como ácido decanóico, compreendendo 10 moléculas de carbono.

74. O termo “administração” ou “administrar” é utilizado para descrever o processo no qual ésteres individuais de cetona ou sais de beta-hidroxibutirato em qualquer combinação com derivados de ácido graxo de cadeia média são dados a um paciente. A composição pode ser administrada de várias formas, incluindo via oral, intragástrica ou parenteral (referindo-se a vias intravenosa e intraarterial e outra via parenteral apropriada) entre outras.

75. Cada uma destas condições pode ser prontamente tratada com o uso de outras vias de administração de sais de beta-hidroxibutirato combinados com derivados de triglicerídeos de cadeia média ou qualquer combinação entre eles para tratamento de uma doença ou condição.

76. Freqüentemente a administração vai depender da quantidade de compostos que é administrada, a quantidade de doses e duração do tratamento. Num modo da invenção, doses múltiplas do agente são administradas. A freqüência de administração do agente pode variar dependendo de qualquer um de uma variedade de fatores tais como a duração de um tratamento anterior, objetivos do tratamento, isto é, perda de peso ou tratamento contra o câncer ou doença neurológica e outros assemelhados. A duração da administração pode variar dependendo de qualquer um de uma variedade de fatores, inclusive resposta do paciente, efeito desejado do tratamento, etc.

77. A quantidade de agente contatado (por exemplo: administrado) pode variar de acordo com fatores como grau de susceptibilidade do indivíduo, idade, sexo e peso do indivíduo, respostas idiossincráticas do indivíduo, dosimetria e assemelhados.

78. As quantidades eficazes possíveis de detecção do agente da presente divulgação também podem variar de acordo com o instrumento e fatores relacionados ao filme. A otimização de tais fatores está bem no âmbito do nível de conhecimento na técnica.

79. A “quantidade terapeuticamente eficaz” para os propósitos aqui estabelecidos é, desta forma, determinada por tais considerações tal como de conhecimento da técnica. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de sais individuais de beta-hidroxibutirato em combinação com derivados de triglicerídeos de cadeia média, ou quaisquer combinações a partir deles, é aquela quantidade necessária para proporcionar um resultado terapeuticamente eficaz in vivo. A quantidade de sais de beta-hidroxibutirato em combinação com triglicerídeos de cadeia média, com derivados, ou qualquer outra combinação de sais de beta-hidroxibutirato em combinação com triglicerídeos de cadeia média ou derivados deles devem ser eficaz para obter uma reação, isto é, cetose terapêutica. De acordo com a presente invenção, uma única dose de tamanho adequado é aquela que é capaz de prevenir ou aliviar (reduzindo ou eliminando) sintomas em um paciente quando administrada uma ou mais vezes durante um período adequado de tempo. Pessoa versada na técnica poderá facilmente determinar os tamanhos adequados de uma dose única para administração sistemática com base no tamanho do mamífero e a via de administração.

80. A quantidade de sais de beta-hidroxibutirato em combinação com triglicerídeos de cadeia média ou derivados vai depender da absorção, distribuição, metabolismo e taxas de excreção dos sais de beta-hidroxibutirato em combinação com triglicerídeos de cadeia média ou derivados, dos sais de beta-hidroxibutirato em particular em combinação com triglicerídeos de cadeia média ou derivados, do método de administração e da disfunção em particular que está sendo tratada, tais como outros fatores que são de conhecimento daqueles versados na técnica. A dose deve ser suficiente para causar efeito de uma reação desejada tais como uma reação terapêutica ou profilática contra uma disfunção ou condição em particular, levando- se em consideração a gravidade da condição a ser aliviada. Os compostos podem ser administrados uma única vez ou podem ser divididos e administrados em intervalos de tempo. Deve ser entendido que a administração pode ser ajustada de acordo com as necessidades do paciente e de acordo com o julgamento profissional da pessoa que estiver cuidando ou supervisionando a administração dos compostos utilizados na presente invenção.

81. Estatísticas - Todos os dados são apresentados como média ±, média de erro padrão (SEM). Todos os cálculos foram executados utilizando-se software de análises estatísticas denominado GraphPad PRSIM™ versão 6.0a. O significado estatístico foi definido como p<0,05. Todos os dados foram comparados ao controle aos tempos pontuais aplicáveis com o uso de ANOVA com teste de multicomparações Dunnett.

82. A invenção aqui apresentada detalha os benefícios inesperados da combinação de triglicerídeos de cadeia média com sais de βHB para elevação sustentada dos corpos de cetona quando tomados por via oral por mamíferos. A combinação de sais βHB com triglicerídeos de cadeia média aqui divulgada produziu níveis de cetona no sangue a uma taxa e nível de picos maiores do que foram alcançados com qualquer um dos componentes sozinho. De forma inesperada, em períodos de tempos posteriores, a elevação das cetonas no sangue foi mantida a nível superior ao que poderia haver sido antecipado com base na soma de dados a partir da ingestão de cada componente de forma separada. A combinação de triglicerídeos de cadeia média com sais de βHB permite uma dosagem mais baixa dos componentes quando comparado à administração dos compostos de forma individual, desta forma, reduzindo os efeitos laterais e resultando num perfil dotado de novidade quanto ao nível de cetona no sangue.

83. O jejum pode trazer muitos benefícios à saúde; contudo, é sempre acompanhado de desconforto devido à fome e ausência de um substrato de energia (glicose) para função adequada do cérebro e esgotamento de sódio e potássio. Adicionalmente, pode ser associado à perda danosa de massa magra do corpo. Esta invenção reduz a fome, supre um substrato alternativo de energia ao cérebro (cetonas) e proporciona um efeito poupador de proteína que preserva a massa muscular do esqueleto. Os exemplos a seguir dão evidência para o uso de cetonas suplementares para elevação e manutenção dos níveis sangüíneos de βHB enquanto mantêm baixa e controlada a glicose do sangue.

84. Exemplo 1: voluntário masculino, pesando 100 kg.

85. Todos os procedimentos foram executados de acordo com as diretrizes da Junta de Revisão Institucional da Universidade do Sul da Florida (University of South Florida Institutional Review Board - IRB). Sais de βHB e óleo de MCT foram dados a voluntários humanos na forma de suplemento alimentar cetogênico, sendo tomadas medições sangüíneas de βHB e/ou glicose em pontos predeterminados de tempo.

86. Para determinação do curso de tempo da cetose deram-se por via oral aos voluntários as substâncias de solução de sal de βHB (450mL; 4%, aproximadamente 18g), óleo de MCT (30mL, aproximadamente 30g) ou uma combinação da solução de sal de βHB e óleo de MCT.

87. Determinaram-se as concentrações de glicose e βHB utilizando um sistema de monitoramento de glicose/cetona disponível no mercado (Precision Xtra® medidor de glicose e cetona no sangue) em pontos definidos de tempo (0, 15, 30, 60, 120, 240 e 480 minutos seguindo a ingestão das substâncias de teste).

88. Foram dados ao voluntário uma solução de sal de βHB contendo sais de 4% Na /K BHB em solução, um óleo MCT ou uma combinação dos sais 4% Na /K BHB e do óleo MCT. Aos 15, 30, 60, 120, 240 e 480 minutos após a administração sangue foi colhido. O voluntário retornou nos dias 2 e 3 para fins de suplementos adicionais com coleta de sangue tal como no dia 1. Tal como descrito acima, os níveis de BHB no sangue foram medidos. Administração da solução salina Na /K BHB demonstrou que os níveis de plasma de BHB chegaram ao pico dos 30 aos 60 minutos após a administração tal como se verifica no Quadro 1 e Figura 1.

89. Quadro 1. Níveis de BHB no sangue (mmol/L) de um voluntário masculino pesando 100 kg em seguida a uma única administração via oral diária de sais de BHB (solução 4% contendo 11 gramas BHB de sódio e 7,1 gramas BHB de potássio), 30 mL de óleo de MCT ou 11,1 g de sais de BHB + 20 mL de óleo de MCT aos 15, 30, 60, 120, 240 e 480 minutos em três dias consecutivos.

115. A administração de óleo MCT demonstrou pouca elevação nos níveis de BHB. A administração de sais de BHB demonstrou maior elevação nos níveis de BHB do que apenas o óleo de BHB. A combinação de sais de BHB demonstrou posterior elevação maior nos níveis de BHB do que os sais de BHB ou os óleos de MCT sozinhos.

116. Em comparação, a administração de solução salina Na /K BHB ou o óleo de MCT sozinho demonstrou picos de níveis de BHB aos 60 minutos, que permaneceu substancialmente elevado pelos 120 minutos após a administração tal como observado nos Quadros 1 e 2

117. Figura 1. Ainda, a administração da combinação de solução salina Na /K BHB e óleo de MCT aumentaram os níveis de plasma BHB acima daqueles observados pelos sais de BHB ou óleo de MCT sozinhos como evidencia de um efeito sinergético entre a combinação de solução salina Na /K BHB e óleo de MCT. No dia 3, a administração de uma combinação de MCT e solução salina Na /K BHB resultou em níveis de plasma BHB elevados e mantidos após a suplementação por via oral decorridos o tempo pontual de 120 minutos.

118. Quadro 2. Média de níveis de BHB no sangue de um voluntário masculino, pesando 100 kg, por 3 dias seguidos de uma única administração por via oral diária, quer de sais de BHB (solução 4% contendo 11 gramas de BHB de sódio e 7,1 gramas de BHB de potássio), óleo de MCT ou sais de BHB + óleo de MCT aos 15, 30, 60, 120, 240 e 480 minutos.

119. Sal de BHB

120. Solução (diluída 4% BHB)

121. MCT (proporção de 1:1 de C8:C10)

130. Exemplo 2 - voluntário masculino, pesando 70 kg.

131. O voluntário (70 kg, masculino) foi instruído a jejuar durante três dias, sendo-lhe dada uma administração única diária, por via oral, de sais de BHB (solução 4% contendo 11 gramas de BHB de sódio e 7,1 gramas de βHB de potássio), óleo de MCT ou sais de βHB + óleo de MCT aos 15, 30, 60, 120, 240 e 480 minutos em 3 dias consecutivos.

132. Aos 15, 30, 60, 120, 240 e 480 minutos após a administração sangue foi colhido. O voluntário retornou nos dias 2 e 3 para receber suplementos adicionais, tendo sangue colhido tal como no dia 1, da forma demonstrada no exemplo 1. Os níveis de BHB foram determinados tal como discutido no exemplo 1. A administração da combinação de óleo de MCT e sais de BHB nos dias simultâneos teve como resultado níveis de BHB elevados e mantidos após a administração por via oral tal como ilustrado na figura 2. De forma interessante, à medida que a suplementação progredia para o dia 2 e dia 3, foram observados logo após níveis elevados de BHB após a suplementação e foram mantidos por um tempo consideravelmente maior após a administração, enquanto os níveis BHB de pico foram consistentes com o exemplo 1 e ocorreram aos 60 minutos após a administração tal como visto no Quadro 3.

133. Quadro 3. Níveis de βHB no sangue de um voluntário masculino, pesando 70 kg seguidos de uma administração única diária por via oral de sais de βHB (solução 4% contendo 11 gramas de βHB de sódio e 7,1 gramas de βHB de potássio) aos 15, 30, 60, 120, 240 e 480 minutos em 3 dias consecutivos.

142. Os níveis de glicose no sangue foram determinados tais como descritos acima. A suplementação reduziu discretamente os níveis de plasma da glicose sem que houvesse verificado quaisquer picos de glicose ao longo do período de suplementação tal como ilustrado na figura 3. A suplementação demonstrou glicose reduzida ao longo do período de tempo analisado em seguida à administração da combinação de MCT e dos sais de BHB com um nível inferior iniciante de glicose a cada dia subseqüente tal como ilustrado no Quadro 4.

143. Quadro 4. Níveis de glicose no sangue de um voluntário masculino, pesando 70 kg, seguidos de administração única diária por via oral de sais de βHB (solução 4% contendo 11 gramas de sal de βHB de sódio e 7,1 gramas de sal de βHB de potássio) ou óleo de MCT ou sais de βHB + óleo de MCT aos 15, 30, 60, 120, 240 e 480 minutos em 3 dias consecutivos.

152. Exemplo 3 - Voluntários em jejum

153. Uma combinação de MCT e sais de βHB, ilustrados nos exemplos 1 e 2, foi administrada por via oral a voluntários em jejum para fins de acelerar a indução de cetose e para estudar o impacto do suplemento em uma restrição calórica severa de curta duração, em um jejum de curto período ou jejum intermitente (por exemplo: jejum em dia alternado). A suplementação serviu não mais do que 400 calorias por dia e a duração de tempo de várias restrições e jejuns foi entre 2 e 7 dias.

154. A rápida indução à cetose foi associada ao acatamento melhorado com restrição calórica e jejum, de forma presumida, reduzindo a fome e sintomas de “retirada de glicose” (por exemplo: percepção de névoa no cérebro).

155. A restrição calórica e/ou jejum resultou em melhoras substanciais nos biomarcadores metabólicos relacionados a inflamação e resistência à insulina, desta forma, permitindo que voluntários perdessem peso, melhorando a saúde em geral num curto período de tempo.

156. Os voluntários com altos índices de glicose no sangue ou diabete do tipo II podem obter benefícios em particular a partir deste suplemento por ele ser dotado de potencial para causar uma melhora duradoura na sensibilidade da insulina e na saúde metabólica em geral (por exemplo: glicose melhorada e perfis de lipídeo). Esta invenção é útil para dar iniciação e manter um estilo de vida cetogênico ao auxiliar um voluntário a entrar rapidamente em estado de cetose. A utilização do suplemento em conjunto com o jejum acelera a capacidade do voluntário para a indução de cetose, sendo acompanhada por um grau mínimo de desconforto físico e mental e uma perda mínima de massa magra corporal.

157. Exemplo 4. Ratos da espécie Sprague-Dawley, adultos e machos. Ratos cobaias (n = 74), 275-325 gramas, foram aleatoriamente designados a um grupo de controle (sem suplementação) ou a um de três grupos precursores de cetona: grupo (MO) óleo de triglicerídeo de cadeia média (MCT), grupo (SO) sal mineral (Na /K ) de β- hidroxibutirato (βHB) ou (SM) grupo de combinação de SO+MO 1:1.

158. O sal mineral de cetona foi desenvolvido e sintetizado pelo Dr. Patrick Arnold do Protótipo de Nutrição. Óleo de MCT de grau farmacêutico puro foi adquirido da empresa Now Foods (Bloomingdale, IL). SM foi misturado a uma proporção de 1:1.

159. Os ratos receberam suplementos com óleo (MO) de triglicerídeos de cadeia média (MCT) ou um sal mineral (Na /K ) de β- hidroxibutirato (βHB) (SO) ou uma mistura (SM) de SO+MO numa proporção de 1:1 e foram alimentados à força diariamente a uma dose de 5 g/kg do peso do corpo nos dias 1 - 14 seguido de uma dose de 10 g/kg nos dias 15 - 28 a suplementação para os ratos foi dada entre 10 horas da manhã e 1 hora da tarde diariamente para eliminar variação com base em padrões regulares de alimentação. As dietas não foram restritas a este estudo.

160. Os efeitos da suplementação de cetona sobre a glicose do sangue, cetonas e lipídeos:

161. Uma vez por semana, os animais passaram por jejum durante 4 horas antes da alimentação por tubo via intragástrica do suplemento apropriado de cetona. A restrição de alimentação por quatro horas foi utilizada para eliminar variação normal na glicose do sangue e níveis de cetona devido ao consumo de alimentos. Amostras completas de sangue (10μl) foram obtidas da veia safena das cobaias para análise de glicose e βHB com o uso de sistema de monitoramento de glicose e cetona denominado Precision Xtra™ (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), disponível no mercado, em intervalos de tempo de 0, 0,5, 1, 4, 8 e 12 horas após serem administrados os suplementos precursores de cetona ou até que βHB voltasse a linha base. No dia 0 (semana 0) e dia 28 (semana 4), amostras completas de sangue (10 μl) foram retiradas para fins de análise de colesteróis totais, HDL e triglicerídeos para um painel de lipídeos com o uso de aparelho caseiro de análise de colesterol, disponível no mercado, denominado Cardio Chek™ (Polymer Technology Systems, Inc., Indianapolis, IN) no horário 0. Os animais foram pesados uma vez por semana para manutenção da dose exata com o uso de medidores Mittler Toledo SB 16001.

162. A suplementação dietética de cetona não afeta o perfil de lipídeo.

163. O colesterol total e HDL tomados na semana 0, e outra vez na semana 4, demonstraram redução em todas as amostras, incluindo o controle, tal como observado na figuras 4 e 5. A análise demonstrou que os níveis em todos os suplementos não foram diferentes de forma significativa comparadas ao controle depois de uma dosagem crônica de suplementos de cetona de 4 semanas. Os níveis de triglicerídeo foram medianamente elevados na semana 4 no controle, na amostra βHB/MCT ou na amostra de sal de βHB com pouco alteração nos níveis da amostra MCT tal como observado na figura 6.

164. Todavia, nenhum dos níveis foi significativamente diferente do controle após uma dosagem crônica de suplementos de cetona de 4 semanas.

165. A suplementação de cetona causa elevação rápida e mantida de βHB.

166. Durante o experimento de 28 dias os suplementos de cetona elevaram de forma significativa os níveis de cetona no sangue sem restrição dietética tal como ilustrado nas figuras de 7(A) a 9. A dose de 5 g/kg nos dias 1 - 14 demonstraram elevação rápida em relação ao óleo de MCT em cerca de 30 minutos a uma hora com efeito máximo aos 60 minutos, mantendo elevação significativa até 8 horas.

167. Pelas semanas 2 e 3, quando a dosagem de MCT foi aumentada para 10 g/kg, os níveis de βHB aumentaram ao nível máximo em 4 horas seguidos de queda nos níveis de βHB; todavia, os níveis de BHB ainda eram elevados em comparação ao grupo de controle tal como observado na figuras 8(A) e (B). Pela semana 4, o óleo de MCT começou a ter um efeito mais adiantado nos níveis elevados de BHB com os níveis de BHB ainda elevados aos 30 minutos e níveis disparando em 1 hora tal como visto na figura 9. Contudo, os níveis de βHB em 4 e 8 horas parecem próximos aos mesmos níveis de BHB na semanas 2 e 3.

168. A combinação (SM) de 1:1 de sal de BHB/óleo de MCT em 5 g/kg demonstrou elevação significativa depois de 4 horas, porém os níveis de BHB baixaram, não sendo mais significativos em 8 horas nas semanas 0 e 1. Na semana 2, SM foi administrada em 10 g/kg, começando a demonstrar ligeira elevação mais cedo, o que foi considerado significativo tal como observado na figura 8(A). Ainda, os níveis de βHB foram elevados em 8 horas além do que foi observado na semanas 0 e 1 a níveis similares ao MO. Pela semana 3, o SM demonstrou níveis elevados de βHB começando aos 30 minutos, embora menos dramático do que MO, tal como visto na figura 8(B).

169. Ainda, os níveis βHB foram elevados a 1 e 4 horas, o que não era aparente nas semanas de 0 a 3, e os níveis de βHB em 8 horas foram levemente reduzidos. Isto dito, os níveis de βHB foram aumentados para níveis significativos a partir de 30 minutos a 8 horas após a suplementação. Pela semana 4 da suplementação de SM, os níveis de βHB foram elevados em 8 horas similares ao níveis de βHB observados com a suplementação de MO tal como visto na figura 9.

170. A suplementação SO não demonstrou elevação significativa a qualquer ponto. Com uma escala de dose para 10 g/kg nos grupos de controle MO, SO e SM pelos dias 14 - 28, tanto o MO quanto o SM foram elevados em 30 minutos, permanecendo elevados de forma significativa por até 12 horas, alterando suas fases de pico para MO em 8 horas. O SO não demonstrou elevação significativa em quaisquer pontos, mesmo com dosagem em escala.

171. A suplementação de cetona causa redução rápida na glicose do sangue.

172. A suplementação de SO não demonstrou qualquer diferença significativa comparada ao controle na semana 0, uma vez que MO e SM reduziram a glicose por 4 horas após a suplementação observada nas figuras 10(A) e (B). Todavia, SO iniciou a redução de glicose em 8 horas na semana 1. Da semana 2 em diante, com um aumento na dosagem de suplementação para 10 g/kg, SO, MO e SM tinham reduzido os níveis de glicose aos 30 minutos por 8 horas com normalização próxima aos níveis de controle por 12 horas tal como observado nas figuras de 11 a 12.

173. Os efeitos da suplementação de cetona no peso do órgão.

174. Ao final de 4 semanas, os ratos foram alimentados à força no tempo 0 e então sacrificados por meio de CO2 entre 4 - 8 horas, que foi determinado elevação de pico do nível BHB. Cérebro, pulmões, fígado, rim, baço e coração foram colhidos e pesados com o uso de balança digital portátil modelo AWS-1000 para 1 kg (AWS, Charleston, SC). Então, os órgãos foram rapidamente congelados em nitrogênio líquido ou preservados em paraformaldeído para análise futura. Ao final de 4 semanas, os fígados foram colhidos e pesados individualmente para cada rato cobaia. Os suplementos SO e SM de cetona diminuíram de forma significativa o peso do fígado. O MO aumentou de forma significativa o peso dos fígados nas cobaias tal como demonstrado na figura 13. Nenhum outro órgão demonstrou diferenças significativas no peso ao longo dos três precursores de cetona.

175. Efeitos da suplementação de cetona sobre o peso do corpo.

176. Aos ratos foram administrados SO, MO ou SM diariamente durante 28 dias tal como descrito acima. Os animais eram pesados a cada semana. Os ratos que eram tratados com SO, MO ou SM ganharam, de forma significativa, menos peso comparados aos controles tal como visto na figura 14. Os animais de controle continuaram a ganhar peso ao longo de todo o mês de estudo. Em comparação, todos os grupos de tratamento com suplementos de cetona ganharam menos peso. Uma redução de 2 ou 3 vezes no ganho de peso foi verificada nos grupos SO e SM. Uma descoberta importante deste estudo é que o grupo SM foi capaz de limitar o ganho de peso de uma forma inesperada uma vez que as quantidades de BHB e MCT quando combinadas eram bem inferiores do que as quantidades destes ingredientes utilizadas nos grupos de tratamento de SO e MO. Este efeito no ganho de peso do corpo provavelmente é devido à supressão de apetite causada pelos suplementos em vez da ingestão reduzida do próprio suplemento uma vez que a alimentação forçada teve controle sobre a dosagem.

177. Exemplo 5.

178. Num exemplo não-limitativo, a fórmula de uma bebida de 0,4731765 litros que continha os seguintes ingredientes é consumida por um individuo três vezes ao dia.

179. Quadro 6. Relação dos ingredientes utilizados na preparação de uma fórmula de bebida indutora de cetose.

201. Os dados aqui apresentados dão suporte ao uso de uma combinação única de beta-hidroxibutirato e triglicerídeos de cadeia média com o propósito de dar origem um perfil único de cetose no sangue necessário para entrar de forma efetiva em cetose terapêutica. Existem pelo menos duas populações que se beneficiariam imediatamente a partir desta fórmula de combinação.

202. Primeiro, as crianças acometidas de epilepsia beneficiar-se-iam da cetose da forma que tem sido demonstrado para reduzir manifestações da doença. Segundo, pessoas que estão procurando perder peso, suprimir o apetite e melhorar o desempenho físico beneficiam-se da cetose para melhorar seus resultados. Em ambas populações, a adesão a uma dieta cetogênica, restrita de carboidratos como meio de geração de cetose, é limitada pela dificuldade de geração de níveis de cetona no sangue que sejam suficientemente elevados e prolongados. A entrada vagarosa no estado de cetose leva a efeitos colaterais prolongados tais como angústia física e depressão em relação ao humor. Adicionalmente, mesmos os desvios suaves da dieta cetogênica causam perturbações nos níveis de cetona no sangue, desta forma, rapidamente fazendo o paciente furtar-se da cetose terapêutica.

203. Os dados aqui apresentados demonstraram que a combinação de BHB e MCT resulta numa indução mais rápida da cetose com níveis de pico maiores das cetonas do sangue e cetose mantida por mais tempo comparada a qualquer um dos componentes isolados, desta forma, superando as dificuldades das soluções atuais.

204. A combinação de BHB e MCT é única no sentido de que também evita as complicações que advêm do uso de qualquer substância sozinha. O consumo de quantidades suficientes de sais de BHB no sentido de adentrar rapidamente e manter a cetose resulta em sobrecarga de sódio e desequilíbrio de eletrólito, sendo, portanto, não-prática. O consumo de quantidades suficientes de MCT no sentido de adentrar rapidamente e manter a cetose resulta em grave distúrbio gastrointestinal, sendo, também, não-prático. Os dados aqui apresentados demonstram que quantidades reduzidas de ambas substâncias podem ser utilizadas em combinação e não só melhoram a tolerabilidade como também dão origem a um perfil único de cetona no sangue que possui benefícios não apercebidos quando os componentes são utilizados de forma isolada e individual.

205. No relatório precedente, todos os documentos, atos ou informações reveladas não constituem admissão de que o documento, ato ou informação ou suas combinações estivessem publicamente disponíveis, fossem de conhecimento do público, fossem parte do conhecimento geral da técnica ou se sabiam ser relevantes para solucionar quaisquer problemas à época da prioridade.

206. Também se deve compreender que as reivindicações que seguem têm a pretensão de abranger todas as características genéricas e específicas da invenção aqui descrita, e todas as afirmações do escopo da invenção, na forma de expressão, devem ser tidas como a ela inerente.

Claims (14)

1. “COMPOSIÇÃO PARA PRODUÇÃO DE CETOSE DE ELEVAÇÃO E MANUTENÇÃO”, caracterizado por: Pelo menos um ácido graxo de cadeia média ou éster; e Pelo menos um sal beta-hidroxibutírico, compreendendo um ou mais dos seguintes: Um sal beta-hidroxibutírico compreendendo beta-hidroxibutirato de sódio, beta- hidroxibutirato de arginina, beta-hidroxibutirato de potássio, beta- hidroxibutirato de cálcio, beta-hidroxibutirato de magnésio, beta-hidroxibutirato de lítio, beta-hidroxibutirato de lisina, beta-hidroxibutirato de histidina, beta- hidroxibutirato de ornitina, beta-hidroxibutirato de creatina, beta-hidroxibutirato de agmatina ou beta-hidroxibutirato de citrulina; Uma mistura de sal que ainda compreende um sal de sódio beta-hidroxibutírico, um sal de potássio beta-hidroxibutírico, um sal de cálcio beta-hidroxibutírico, um sal de magnésio beta-hidroxibutírico ou combinação entre eles; Em que, o ácido graxo de cadeia média ou éster é escolhido de grupo que consiste de triglicerídeos de cadeia média, óleo de coco, leite de coco em pó, óleo de coco fracionado, óleo de semente de palma, ácido hexanóico isolado, ácido octanóico isolado ou ácido decanóico isolado.

2. “COMPOSIÇÃO” de acordo com reivindicação 1 caracterizado por pelo menos um composto de beta-hidroxi compreender: Beta-hidroxibutirado de sódio, beta-hidroxibutirato de arginina ou uma combinação entre eles; ou Uma combinação de sal de sódio beta-hidroxibutírico e sal de potássio beta- hidroxibutírico.

3. “COMPOSIÇÃO” de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por pelo menos um composto beta-hidroxibutírico é composto de beta- hidroxibutirato de histidina, beta-hidroxibutirato de ornitina, beta-hidroxibutirato de creatina, beta-hidroxibutirato de agmatina ou beta- hidrobutirato de citrulina.

4. “COMPOSIÇÃO” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um composto beta-hidroxibutírico é DL-beta hidroxibutirato racêmico ou R-beta-hidroxibutirato de isômero simples.

5. “COMPOSIÇÃO” de qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por pelo menos um composto beta-hidroxibutírico é adicionado numa quantidade entre cerca de 2 gramas e cerca de 50 gramas, ou entre cerca de 5 gramas e cerca de 30 gramas, ou entre cerca de 10 gramas e cerca de 20 gramas por peso da composição.

6. “COMPOSIÇÃO” de qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por pelo menos um triglicerídeo de cadeia média é adicionado numa quantidade entre cerca de 5 gramas e cerca de 50 gramas, ou entre cerca de 10 gramas e cerca de 40 gramas, ou entre cerca de 15 gramas e cerca de 30 gramas por peso da composição.

7. “COMPOSIÇÃO” de qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por a composição ainda compreende pelo menos um sal mineral atóxico.

8. “COMPOSIÇÃO” de qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 caracterizado por compreender, pelo menos, um componente adicional escolhido de grupo que consiste de aminoácidos, metabólitos de aminoácidos,vitaminas, minerais, leite de coco em pó, eletrólitos, NADH, tetra-hidrobiopterina, ácido alfa- cetoglutárico, ácido alfa-lipóico, cofatores nutricionais, beta- hidroxibutirato/beta-metilo de cálcio, arginina alfa-cetoglutarato, ácido alfa- lipóico de sódio, tiamina, riboflavina, niacina, piridoxina, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, benzoato de sódio, sorbato de potássio, acessulfame K, aspartame, goma xantana e suas combinações.

9. “COMPOSIÇÃO” de qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por pelo menos um composto beta-hidroxibutírico é um sal de sódio de D- hidroxibutirato e sal de potássio de D-hidroxibutirato, e No qual o pelo menos um triglicerídeo de cadeia média e mistura de sal beta-hidroxibutírico se encontra na proporção de 1:1 de sal D-hidroxibutírico a triglicerídeo de cadeia média.

10. “COMPOSIÇÃO” de qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por pelo menos um composto beta-hidroxibutírico compreende 11 gramas de D-hidroxibutirato de sódio, 7,1 gramas de D-hidroxibutirato de potássio e 26 gramas de óleo de triglicerídeo de cadeia média.

11. “COMPOSIÇÃO” de qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 caracterizado para uso como medicamento.

12. “COMPOSIÇÃO” de qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 caracterizado para preparação de um medicamento para promover cetose em um mamífero.

13. “COMPOSIÇÃO” de qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 caracterizado para fins de supressão do apetite em um mamífero.

14. “COMPOSIÇÃO” de qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 caracterizado por ser utilizada para fins de promover a perda de peso de um mamífero.

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