KR20150130312A - 상승되고 지속되는 케톤증을 생성하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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도미닉 폴 다고스티노
패트릭 아놀드
섀넌 케슬
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유니버시티 오브 사우스 플로리다
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Abstract

중쇄 지방산 또는 이의 에스테르, 예컨대 중쇄 트리글리세라이드와 조합으로의 베타-히드록시부티레이트 무기 염은 식이 제한과 함께 또는 식이 제한 없이, (2 - 7 mmol/L) 의 혈중 케톤 수준을 달성하는, 케톤증을 유도하기 위해 사용되었다. 상기 조합은 단기간에 인슐린 저항성, 당뇨, 체중 감소, 및 신체적인 수행력과 관련된 대사 바이오마커의 상당한 개선을 산출한다. 추가로, 케톤증을 달성하기 위한 상기 보충물의 사용은 혈중 케톤의 상당한 상승 및 혈중 글루코오스 수준의 감소를 산출한다. 상기 성분의 사용은 지질 프로파일에 역효과를 주지 않는다. 빠른 케톤증을 개시하고 케토적응증의 속도를 가속화함으로써, 본 발명은 케톤생성 식단을 개시하는 개인이 흔히 경험하는 글루코오스 금단 증상을 피하는데 유용하고, 식이 제한 동안 무지방 신체 질량의 손실을 최소화한다.

Description

상승되고 지속되는 케톤증을 생성하기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR PRODUCING ELEVATED AND SUSTAINED KETOSIS}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2013 년 3 월 19 일에 출원된 표제 "Compositions and Methods for Producing Elevated and Sustained Ketosis," 의 미국 가특허 출원 번호 61/803,203, 및 2014 년 1 월 13 일에 출원된 표제 "Methods of Sustaining Dietary Ketosis and Its Effects on Lipid Profile," 의 미국 가특허 출원 번호 61/926,664 의 비-가 출원으로서, 이의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
정부 지원 성명
본 발명은 [미국 해군연구소, 국방부: Department of Defense, Office of Naval Research] 에 의해 부여받은 Grant # N00014-13-1-0062 의 미국 정부 지원을 받았다. 미국 정부는 본 발명에 대해 특정한 권리를 갖는다.
기술 분야
본 발명은 혈액 내 케톤체의 상승되고 지속되는 수준을 빠르게 생성하기 위한 케톤생성 전구체의 용도 및 신체의 영양적 케톤증으로의 이행을 돕기 위한 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 중쇄 트리글리세라이드 (MCT) 와 베타-히드록시부티레이트 (βHB) 의 무기 염과의 조합의 사용은 영양적 케톤증을 유도하고 지속하기 위한 용이하고 가속화된 방법을 제공하기 위해 제시된다.
영양적, 또는 치료적, 케톤증은 케톤생성 식단, 칼로리 제한, 치료적 금식 및/또는 케톤생성 전구체로의 보충으로부터 산출되는 상승된 혈중 케톤체 수준 (전형적으로 0.5 mmol/L 초과) 의 생리학적 상태이다. 케톤체는 말초 조직 및 중추 신경계 모두에 대한 대안적인 에너지 기질을 나타낸다. 2 가지 가장 풍부하고 생리학적으로 유의한 케톤체는 아세토아세테이트 및 β-히드록시부티레이트 (βHB) 인 반면, 세번째 케톤체인 아세톤은 폐로 숨을 쉴 때 부산물로서 생성된다. 신체는 영양적 또는 치료적 케톤증 동안 2 - 16 mmol/L 의 범위로 케톤체를 생성한다. 케톤체의 대사는 항경련제 효과, 향상된 뇌 대사, 신경보호적, 근육 보존 (muscle sparing) 특성 및 인지적 및 신체적 수행력에 있어서의 개선과 연관된다. 케톤 보충을 통해 관리되는, 세포 대사의 효율에 있어서의 과학-기반 향상은, 신체적, 인지적 건강, 정신적 건강, 전사 회복력 (warfighter resilience) 에 대해 유리한 영향 및 비만, 신경퇴행성 질환, 당뇨병 및 암과 같은 통상의 피할 수 있는 질환과 관련하여 건강에 장기간 영향을 줄 수 있을 것이다.
표준 미국인 식사의 정상적인 조건 하에, 뇌는 이의 대사 에너지를 공급하기 위해 오로지 글루코오스의 대사에만 의존한다. 뇌는 오직 체중의 2% 일 뿐이지만, 이것은 총 글루코오스 소모의 25% 를 나타낸다. 케톤은 케톤생성 식단에서와 같이 단식/금식, 칼로리 제한 또는 탄수화물 제한으로 야기되는 제한된 글루코오스 이용률의 기간 동안 뇌의 대사 에너지 필요량의 대부분 (> 50%) 을 공급하기 위해 글루코오스를 대체할 수 있다. 탄수화물 고갈 동안, 글루코오스 이용률은 감소하여 지방산 베타-산화로의 대사 이동 및 에너지 항상성을 위한 케톤체의 생성을 야기한다.
식이 탄수화물 (carbs) 은 단순 당, 예컨대 각설탕 (수크로오스) 을 포함하고 복합 탄수화물 (전분) 은 감자 및 파스타와 같은 식품에서 발견된다. 탄수화물 및 당 소모는 서구 사회에서 최근 2 세기 내에 급격하게 상승하였다. 당 및 탄수화물이 인간에 의해 소모될 때, 췌장은 당 및 탄수화물을 글루코오스로 전환시키는데 사용되는 호르몬인 인슐린을 분비한다. 이후 글루코오스는 신체에 의해 연료원으로서 사용된다. 대부분의 서구식 식단에서, 글루코오스는 신체의 일차적인 연료원이다.
금식, 극한 운동, 및/또는 저 탄수화물 소모의 기간에, 체 내의 글루코오스 저장물은 빠르게 사용되고 빠르게 고갈될 수 있다. 이들이 결핍되면서 글루코오스 저장물의 대체에 대한 실패는 신체를 케톤체를 생성함으로써 에너지를 발생하기 위한 대안적인 방법으로 전환시킨다. 케톤체는 뇌의 필요성을 포함하여, 신체의 에너지 필요성을 충족하기 위해 대체 연료로서 신체의 에너지 세포에 의해 사용될 수 있다. 연장된 금식 동안, 예를 들어, 혈중 케톤 수준은 2 또는 3 mmol/L 정도로 높게 증가할 수 있다. 혈중 케톤이 0.5 mmol/L 초과로 상승할 때, 심장, 뇌 및 말초 조직은 케톤체 (베타 히드록시부티레이트 및 아세토아세테이트) 를 일차 연료원으로서 사용하는 것으로 통상적으로 이해되고 동의된다. 상기 상태는 케톤증, 또는 "영양적 케톤증" 으로서 언급된다. 이것은 케톤체의 폭주적 축적 및 혈액 pH 의 하강과 연관되는, 당뇨병성 또는 알코올성 케토산증과는 구분되고, 혼동되지 않아야만 한다. 당뇨병성 케토산증은 유형 1 당뇨병을 겪고 있는 사람에게서 발생하는 바와 같은 인슐린의 부재와 연관된다. 케토산증은 전형적으로 대사 교란 및 전해질 불균형과 조합으로 25 mmol/L 를 초과하는 혈중 케톤 수준을 산출한다.
케톤증에서, 신체는 본질적으로 연료를 위해 지방을 태운다. 이것은 신체 내 지방 저장물이 수용성 케톤체 베타-히드록시부티레이트 (βHB) 및 아세토아세테이트 (또한 아세틸아세토네이트로서 공지됨) 를 생성하기 위해 이용되기 때문에 달성된다. 상기 케톤체는 이후 이의 일차 에너지원으로서 신체에 의해 사용된다.
신체는 글루코오스 또는 당의 음식물 공급원이 없고 이의 글리코겐의 저장물이 고갈되었을 때 케톤증 상태로 들어간다. 이것은 전형적으로는 금식, 운동, 및/또는 탄수화물 제한된 케톤생성 식단을 추구하는 동안 발생한다. 케톤증으로의 이행시, 신체는 지방을 지방산 및 글리세롤로 분해하기 시작하고, 지방산을 아세틸 CoA 분자로 변환시키고, 이것이 이후 결국에는 간에서 케톤체로 변환된다. 다른 말로는, 간 내 케톤생성 대사 동안, 신체는 이의 일차 에너지원으로서 음식물 및 신체의 지방을 사용한다. 따라서, 일단 케톤증에서, 케톤증을 지속시키기에 충분히 낮게 음식물 지방 섭취를 감소시키고 탄수화물 섭취를 조정함으로써 신체 지방의 소실을 쉽게 유도할 수 있다.
인지적 및 신체적 수행력에 대한 케톤증의 영향
래트, 마우스 및 인간 대상에서의 수행력 연구는 케톤 보충과 함께 개선된 모터 기능, 지속력 및 인지적 기능을 보여주었다. 극한 환경의 산화 스트레스 (산소과다) 하에서의 심폐 및 신경 기능의 회복력은 케톤을 보충받은 래트에서 달성되었다. 케톤생성 식단에 대해 많은 사람들이 큰 정신적 명료함, 향상된 멀티 태스킹 능력, 및 좀더 호의적이고 균형잡힌 기분을 보고한다.
다른 이들은 항-노화 및 기분 안정화 효과를 포함하여 케톤생성 식사에 대한 장점으로 꼽았다. 최근의 동물 연구는 혈중 케톤 수준이 상승하였을 때 지속력 시간, 소모되는 산소의 부피, 심박동수, 혈중 락테이트 수준 및 동력 출력과 관련하여 우수한 수행력을 입증하였다.
질환을 개선시키기 위한 치료적 케톤증
케톤생성 식단은 약물-내성 발작 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 성립되었다. 상기 치료적 방법은 어린이 및 성인에서 잘 성립된다. 케톤생성 식단은 1920 년 이래로 소아과의 난치성 발작을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 상기 식단은 현재 심혈관 건강 및 유형 II 당뇨병에서 암 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 외상성 뇌 손상과 같은 신경학적 장애에 이르는 광범위한 목록의 질환 상태에 대한 치료로서 연구되고 있다. 케톤생성 식단과 연관된 대사성 적응은 미토콘드리아 기능을 개선시키고, 반응성 산소 종 (ROS) 생성을 감소시키고, 염증을 줄이고 신경영양 인자의 활성을 증가시킨다. 따라서, 외상성 뇌 손상을 치료하기 위해 케톤을 사용하는 것이 또한 제안되었다. 부가적으로는, 몇몇 연구에서 특정 암 세포가 케톤 상에서 살 수 없어, 따라서 암에 대한 치료적 케톤증의 연구가 진행중에 있다는 것을 제안하고 있다.
인지 및 수행력에 대한 케톤증의 영향과 관련한 연구에 기재된 바와 같이, 중쇄 트리글리세라이드 식단은 Henderson, et al. (U.S. Pat. No. 8,426,468) 에 제시되는 바와 같이, 알츠하이머 질환 및 치매의 증상을 완화시키기 위해 사용되어 왔다. 알츠하이머 질환은 감소된 뉴런 대사 및 뉴런에 대한 줄어든 글루코오스 이용률에 기인하였으므로, 상기 환자에서 케톤체를 상승시키는 것은 뉴런에 대한 대안적인 연료원을 제공하는 것으로 제안되었다. 리파아제는 십이지장에서 중쇄 트리글리세라이드를 중쇄 지방산으로 가수분해시켜, 간에 의해 후속하여 산화되는 중쇄 지방산의 섭취를 허용하여 케톤체를 형성한다. 대안적으로는, Henderson, et al. 는 중쇄 트리글리세라이드, 중쇄 지방산, 또는 케톤체의 정맥내 투여를 제안하였다. 혈중 케톤 수준의 증가는 알츠하이머 질환에서와 같이, 글루코오스가 뉴런에 접근가능하지 않은 곳에 보충적 연료를 뉴런에게 제공한다. Henderson (U.S. Pat. No. 8,124,589) 은 연령-연관 기억 손상을 치료하기 위해 중쇄 트리글리세라이드의 경구 조성물을 사용하여, 이에 의해 혈액 내 케톤체 수준을 증가시켰다. Veech (U.S. Pat. No. 6,323,237) 는 또한 뉴런 손상을 치료하기 위해 케톤체를 함유하는 조성물을 기재하고, 또한 심장 효율을 증가시키고, 인슐린 저항성을 겪고 있는 환자 및 당뇨병환자에게 에너지를 제공하는데 유용한 조성물을 찾았다. 조성물은 에스테르 및 중합체를 포함한다. 알츠하이머 질환의 원인이 되는 아밀로이드 단백질이 글루코오스 대사의 일부인, 피루베이트 데히드로게나아제를 차단하므로, 케톤체, 예컨대 D-β-3-히드록시부타레이트, 아세토아세테이트, 및 상기 화합물의 유도체가 유용한 연료원이다.
케톤생성 식단 및 체중 감소
케톤생성 식단은 식이 지방이 높고 탄수화물은 낮으며 중간 수준의 단백질 (대략 1 - 2 g/kg) 이 있는 식단이다. 고전적인 케톤생성 식단은 1 일 당 25-50 g 미만의 탄수화물과 함께 4 부 지방 내지 1 부 단백질의 엄격한 섭생으로 이루어진다. 케톤생성 식단을 유지하기 위한 이상적인 다량영양소 비는 지방으로부터 열량의 65-85%, 단백질로부터 열량의 10-20%, 및 탄수화물로부터 열량의 5% 이라는 것이 제안되었다.
케톤생성 식단을 통해 체중 감소를 추구하는 상당한 장점은 케톤생성 식단이 근육량을 유지하고 보호하면서 지방 저장물의 감소를 산출할 수 있다는 것이다. 몇몇 연구는 케톤생성 식단의 근육 보존 특성이 신체적 수행력의 개선을 산출한다고 제안하고 있다. 영양적 케톤증을 유지하는 운동선수들은 낮은 인슐린 수준을 유지하고 연료를 위해 지방산 및 케톤을 좀더 이용할 수 있어, 혈중 글루코오스를 효과적으로 보존하여, 이것이 신체적 및 정신적 수행력을 최적화시키고 연장시킨다. 상기 상태는 "케토 적응" 되는 것으로 언급된다. 케토 적응은 신체가 필수적인 지방-연소 효소를 증강시킴으로써 케톤증으로 적응되고, 호르몬 수준이 변화하여 케톤증을 축적하고, 근육 및 간에 저장된 글리코겐이 감소하고, 신체가 물을 덜 보유하게 될 때 일어난다.
표준 미국인 식단에 대해 개인은 이들의 최대 산소 소모 (VO2 최대) 의 60 내지 65% 로부터 운동하면서 피크 지방 산화에 도달하는 것으로 예상될 수 있고; 더 높은 노력 수준은 이후 글리코겐 저장물을 고갈시킬 것이다. 케토-적응된 개인은 지방 및 케톤 (글리코겐 보존) 으로부터 더 많은 기질을 비례적으로 끌어내며, 피크를 훨씬 더 높은 VO2 수준으로 이동시킬 수 있고 따라서 확장된 기간 동안 노력을 지속할 수 있다. 케토-적응된 상태 (혈중 케톤 > 0.5 mmol/L) 로의 이행은 전형적으로 지방으로부터 다량영양소의 균형과 함께 탄수화물의 엄격한 제한 (< 25 g/일) 및 적당한 단백질 제한 (1 g/kg/일) 을 1 내지 2 주 필요로 한다. 글루코오스 및 인슐린에서의 지속되는 생리학적 감소는 지속되는 간장 케톤체 생성을 위해 필요하며, 이것은 대부분의 인간의 경우 매우 어렵다.
Vlahakos (U.S. Pat. No. 6,613,356) 는 칼륨 부티레이트 또는 관련 화합물로부터 n-부티레이트 이온을 사용하는 체중-감소 조성물을 제공한다. 부티르산은 위가 차있고 음식이 위 내에 정체되는 위 내의 수용체를 촉진한다. 따라서, 먹기 전에 부티르산 전구체를 소모하는 것은 음식 소모를 줄여준다. 시험은 조성물이 혹독한 운동을 견뎌내는 환자의 능력을 개선하고, 과콜레스테롤혈증 및 과트리글리세라이드혈증을 개선하고, 및 피로를 감소시킨다는 것을 보여주었다.
케톤생성 식단을 통해 체중 감소를 추구하는 또다른 장점은 케톤증이 배고픔을 감소시킨다는 점이다. 게다가, 배고픔은 종래의 칼로리 제한 식단을 유지하기가 불가능한 것으로 종종 언급되는 주요한 장애물이다.
케톤생성 식단을 추구하고 영양적 케톤증 상태를 유지하는 많은 건강의 장점에도 불구하고, 케톤생성 생활방식을 추구하고 유지하는데 있어 상당한 장애물이 남아있다. 상기 장애물 중 하나는 케톤생성 상태로의 이행의 어려움이다. 체내의 글루코오스 저장물을 고갈시키기 위한 가장 빠른 방식은 운동과 조합된 금식을 통해서이다. 이것은 육체적으로 감정적으로 부담이 크고 심지어 최대로 동기부여되고 통솔된 경우라 하더라도 극히 도전적이다.
식이 접근법을 사용할 때 케톤증 유입의 어려움을 재계수하는 개별적인 보고서가 널리 공개되었다. 전형적인 예에서, 개인은 케톤생성 식단 (80% 지방/ 20% 단백질; 유지 칼로리의 90%; 임의의 제공된 날짜에 15 그램 미만의 탄수화물) 을 엄격하게 고수한 4 일 후에도 심지어 혈중 케톤 수준에 영향이 없었던 것을 보고하였다. 또다른 공통의 경험은 1 일 당 100-200g 의 탄수화물을 소모하지 않았다면 식사 동안 포만감을 경험하지 않으면서 1 주일 간의 케톤생성 식단 동안의 극한 배고픔이다.
훨씬 많은 수의 사람들이 케톤증의 상당한 장점을 이용하는 능력은 케톤증에 처하는 능력에 의해 엄격하게 제한된다. 본 발명은 많은 수의 사람들이 케톤증으로 빠르고 쉽게 처하게 되고, 케톤증에 처하고 이를 지속하는 과정을 통해 생리학적 및 정서적 도전을 불러 일으키지 않으면서 케톤생성 생활방식을 지속할 수 있는 잠재성을 열어놓는다.
부가적으로는, 케톤증으로의 이행이 여로모로 무기력 및 변덕스러움을 야기하고, "저탄수화물 독감 (low carb flu)" 으로서 통상적으로 불리는 불쾌한 생리학적 및 정신적 상태를 산출한다. 일부는 상기 과도적 증상이 2 내지 3 주 정도로 길게 유지될 수 있다는 것을 제시한다. 제한된 양에 대해 임의의 탄수화물이 소모되는 경우, 글루코오스 이용으로 즉시 되돌아가고, 케톤증으로의 이행은 새롭게 시작되어야만 한다.
당 및 탄수화물-풍부 식단의 케톤증 상태로의 이행과 연관된 증상은 특정 대상의 생리학에 따라 다를 것이다. 그러므로, 몇몇 사람들은 이들이 케톤증으로 이행하면서 최소의 불편함을 겪을 수 있다. 한편, 그러나, 몇몇 사람들은 상기 증상을 증상이 케톤증에 처하고 케톤증 상태로 살아감으로써 달성될 수 있는 긍정적인 건강 효과의 장점을 취하기 위한 극복할 수 없는 장애물인 것일 수 있는 것으로 존재하는 그러한 정도로 경험할 수 있다. 식단, 금식, 및 운동의 일부 조합을 통해 케톤증을 유도하고자 시도하는 대다수가 상기 증상의 일부를 경험할 것이다.
혈중 케톤의 존재가 시판되는 많은 케톤 시험 스트립 중 하나를 사용하는 소변 검사에 의해 쉽게 측정될 수 있기 때문에, 케톤증 상태를 추구하기를 원하는 사람들은 그의 진행을 쉽게 측정할 수 있다. 통상적인 식단에 대한 것이 그들을 살찌우고 체중 감소를 측정함으로써 긍정적인 피드백을 얻을 수 있는 것과 같이, 케톤증 상태를 추구하는 사람들은 또한 이들의 혈중 케톤 수준을 측정함으로써 격려될 수 있다. 그러나, 케톤증으로 이행시, 혈중 케톤 수준의 임의의 측정가능한 증가를 소변 시험을 통해 명백히 하기 위해 수 일에서 2 주 또는 그 이상이 걸릴 수 있다. 상기 측정가능한 진행의 결핍은 케톤증 상태를 추구하기 위한 또다른 장애물일 수 있다.
케톤생성 식단에 따르는 것은 실질적으로 모든 당 및 탄수화물을 식단으로부터 제외시키는 것을 필요로 한다. 케이크, 캔디, 빵 및 기타 비-케톤생성 음식을 먹음으로써 기쁨을 느끼는 일부 사람들에게는, 이들의 식단에 대한 필요한 변형은 영양적 케톤증을 추구하는데 부가적인 장애물을 제기할 것이다. 적합한 교육 및 진전된 계획과 함께, 케톤생성 식사 계획을 집에서 실행하는 것은 많은 경우 관리가 가능하다. 그러나, 레스토랑에서의 식사가 많은 사람들에게 있어 사회 구조의 일부가 되기 때문에, 이러한 사회적 설정하에서 케톤생성 식단을 유지하는 것은 추가의 교육을 필요로 하고 그 사람을 어색한 사회적 설정으로 놓이게 할 수 있어, 케톤생성 식단의 실행을 광범위하게 만드는데 또다른 장애물을 제공할 수 있다. 부가적으로, 오늘날의 사회에서, 많은 사람들은 여행을 자주 다닌다. 자주 여행을 다니는 사람들에게 있어 케톤생성 식단을 유지하는 것은 전형적으로는 적합한 식품을 가지고 다니거나 약간의 (있는 경우) 케톤생성 식품이 이용가능한 설정에서 케톤생성 식단을 유지하고자 하는 시도를 필요로 할 것이다.
케톤증으로의 이행은 케톤생성 의료용 식품 또는 외생적 보충 케톤을 섭취함으로써 보조될 수 있는 것으로 제시되었다. 그러나, 중쇄 트리글리세라이드 오일 (MCT 오일) 과 같은 케톤생성 지방은 일반적으로 케톤증의 유도를 보조하는데 필요한 양으로 위장관계에 의해 잘 용인되지 않는다. 부가적으로, βHB 및 아세토아세테이트의 이들의 유리 산 형태로의 경구 투여는 값비싸고 지속되는 케톤증을 생성하는데 비효율적이다. 하나의 아이디어는 나트륨 염과의 βHB 의 유리 산 형태를 완충시키는 것이지만, 이것은 치료적 수준의 케톤증에서 잠재적으로 유해한 나트륨 과부하 및 무기질 불균형을 야기하고, 동물 모델에서 발작을 예방하는데 대체로 효과가 없다. 나머지 무기질과의 케톤 염은 나트륨 과부하를 예방하는데 필요하나, 상기 케톤 무기 염은 아직 개발되거나 시판되지 않았다.
총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 증가시키면서 고 밀도 지단백질 (HDL) 수준을 감소시키는 케톤생성 식단에 대한 우려가 제기되고 있다. 상기 지질 프로파일은 심장 건강: 아테롬성경화증 병변, 대동맥 및 관상 동맥 내의 지방 줄무늬 및 섬유성 플라크의 핵심 예측변수이다. 이것은 케톤생성 식단으로의 어른 치료 동안 더욱 제한적이다. 케톤생성 생활방식을 추구하고 지속하려는 광범위한 치료적 잠재성에 근거하여, 심각한 식이 제한 및 관련 부작용이 없이 혈중 케톤 수준을 영양적 케톤증의 치료적 범위로 안전하게 상승시킬 수 있을 경구 케톤 보충물을 개발하려는 필요성이 어느때보다 크다.
이와 같이, 필요한 것은 환자에서 케톤증의 빠른 성립, 및 환자의 생리학 또는 정신적 편안함에 영향을 거의 주지 않는 내지 지각하지 못하는 영향을 주는 케톤증의 유지를 허용하는, 조성물 및 상응하는 치료 및 유지 방법이다.
케톤생성 식단은 혈중 케톤 수준을 상승시키는데 효과적이고 잠재적인 광범위한 적용을 갖지만, 상기 적용의 장점을 달성하는데는 식단의 엄격한 준수를 필요로 한다. 본 발명은 케톤생성 보충물의 신규 조합의 투여를 통한 혈중 케톤체 수준을 상승시키고 지속시키는 전략을 제공하며, 단일 경구 투여로의 혈중 케톤의 빠르고 지속되는 상승을 야기한다. 본 발명은 대사 건강, 신체적 수행력을 개선하고 질환 예방을 향상시키기 위한 대안적인 연료로서 케톤을 이용하는 지속된 케톤증 (예를 들어, 케토-적응) 의 대사적 및 생리학적 장점을 탐구한다.
이와 같이, 하나 이상의 중쇄 지방산, 또는 이의 에스테르, 예컨대 중쇄 트리글리세라이드, 및 β-히드록시부티레이트 케톤 공급원 또는 전구체를 포함하는 케톤 전구체의 조성물이 기재된다. 케톤 및 케톤생성 전구체의 수 많은 공급원이 있다. 베타-히드록시부티레이트 화합물의 비제한적인 예에는 베타-히드록시부티레이트 염, 예컨대 나트륨 베타-히드록시부티레이트 및 아르기닌 베타-히드록시부티레이트, 칼륨 베타-히드록시부티레이트, 칼슘 베타-히드록시부티레이트, 마그네슘 베타-히드록시부티레이트, 리튬 베타-히드록시부티레이트, 라이신 베타-히드록시부티레이트, 히스티딘 베타-히드록시부티레이트, 오르니틴 베타-히드록시부티레이트, 크레아틴 베타-히드록시부티레이트, 아그마틴 베타-히드록시부티레이트, 시트룰린 베타-히드록시부티레이트, 베타-히드록시 부티레이트 나트륨 염, 베타-히드록시 부티레이트 칼륨 염, 베타-히드록시 부티레이트 칼슘 염, 베타-히드록시 부티레이트 마그네슘 염, 또는 염의 조합이 포함된다. 베타-히드록시부티레이트 염의 조합의 비제한적인 예에는 나트륨 베타-히드록시부티레이트 및 아르기닌 베타-히드록시부티레이트, 또는 베타-히드록시 부티레이트 나트륨 염 및 베타-히드록시 부티레이트 칼륨 염이 포함된다. 기타 β-히드록시부티레이트 케톤 공급원에는, 제한 없이, 1,3-부탄디올, 에틸 아세토아세테이트, 및 에틸 베타-히드록시부티레이트가 포함된다. 상기 화합물은, 임의로 2 그램 내지 50 그램, 5 그램 내지 30 그램, 또는 10 그램 내지 20 그램으로 투여된다. 예를 들어, 케톤 화합물은 임의로 2 그램, 4 그램, 5 그램, 6 그램, 7 그램, 8 그램, 9 그램, 10 그램, 11 그램, 12 그램, 13 그램, 14 그램, 15 그램, 17 그램, 19 그램, 20 그램, 22 그램, 24 그램, 26 그램, 28 그램, 30 그램, 32 그램, 34 그램, 36 그램, 38 그램, 40 그램, 42 그램, 44 그램, 46 그램, 48 그램, 또는 50 그램으로 투여된다.
본 발명의 일부 변형에서, 베타-히드록시 부티레이트 화합물은 히스티딘 베타-히드록시부티레이트, 오르니틴 베타-히드록시부티레이트, 크레아틴 베타-히드록시부티레이트, 아그마틴 베타-히드록시부티레이트, 또는 시트룰린 베타-히드록시부티레이트이다. 화합물은 임의로 라세미 DL-베타 히드록시부티레이트 또는 단일 이성질체 R-베타 히드록시부티레이트이다.
부가적인 케톤 전구체 또는 보충제가 베타 히드록시부티레이트 및 중쇄 트리글리세라이드와 조합으로 사용될 수 있을 것이라는 것이 또한 고려된다. 상기 부가적인 케톤 전구체 또는 보충제는 아세토아세테이트, 케톤 에스테르, 및 혈중 케톤 수준의 상승을 야기하는 기타 화합물을 포함할 것이다.
명시된 바와 같이, 많은 개인, 특히 여성들은, 케톤생성 식단을 통해 케톤증에 유입되는 경우 혈장 내 무기질, 특히 나트륨 및 칼륨의 고갈 및 뇌 내 글루코오스 배출에 의해 야기되는 "저탄수화물 독감 (low carb flu)" 이라고 불리는, 무기력 및 변덕스러움을 겪는다. 상기 증상은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘의 충분한 보충으로 약화되거나 역행될 수 있다. 무기질의 보충적 투여는 신장-부신 알도스테론 경로를 통해 칼륨 고갈을 방지한다. 이와 같이, 본 발명은 임의로 베타-히드록시부티레이트 (βHB) 의 무기 염을 사용한다. βHB 의 무기 염은 상기 기재되어 있고, 본 발명의 범주를 제한하지 않고, 칼륨 βHB, 나트륨 βHB, 칼슘 βHB, 마그네슘 βHB, 리튬 βHB 및 βHB 의 임의의 기타 실현가능한 무-독성 무기 염을 포함한다. βHB 의 유기 염에는, 본 발명의 범주를 제한하지 않고, 유기 염기의 염, 예컨대 아르기닌 βHB, 라이신 βHB, 히스티딘 βHB, 오르니틴 βHB, 크레아틴 βHB, 아그마틴 βHB, 및 시트룰린 βHB 가 포함된다. 염은 라세미 DL-베타 히드록시부티레이트 또는 단일 이성질체 R-베타 히드록시부티레이트를 함유할 수 있다.
중쇄 지방산, 또는 이의 에스테르, 예컨대 중쇄 트리글리세라이드의 비-제한적인 예 및 공급원에는 코코넛 오일, 코코넛 밀크 파우더, 분획화된 코코넛 오일, 팜 오일, 팜핵 오일, 카프릴산, 단리된 중쇄 지방산, 예컨대 단리된 헥산산, 단리된 옥탄산, 단리된 데칸산, 중쇄 트리글리세라이드 (정제된 또는 천연 형태의 것), 예컨대 코코넛 오일, 및 중쇄 지방산 에톡시화 트리글리세라이드의 에스테르 유도체, 에논 트리글리세라이드 유도체, 알데히드 트리글리세라이드 유도체, 모노글리세라이드 유도체, 디글리세라이드 유도체, 및 트리글리세라이드 유도체, 및 중쇄 트리글리세라이드의 염이 포함된다. 에스테르 유도체에는 임의로 알킬 에스테르 유도체, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 등이 포함된다. 오일은 파우더 형태로의 전달을 용이하게 하기 위해 말토덱스트린과 같은 고체 지지체 상에 분무 건조될 수 있다. 하나 이상의 중쇄 트리글리세라이드는 임의로 5 그램 내지 50 그램, 10 그램 내지 40 그램, 또는 15 그램 내지 30 그램으로 투여된다. 비제한적인 예로서, 중쇄 트리글리세라이드는 5 그램, 6 그램, 7 그램, 8 그램, 9 그램, 10 그램, 11 그램, 12 그램, 13 그램, 14 그램, 15 그램, 17 그램, 19 그램, 20 그램, 22 그램, 24 그램, 26 그램, 28 그램, 30 그램, 32 그램, 34 그램, 36 그램, 38 그램, 40 그램으로 투여된다.
조성물은 임의로 하나 이상의 무-독성 무기 염을 포함한다. 비제한적인 예에는 염소, 술페이트, 요오드, 브롬의 이온, 또는 당업계에 기타 공지된 이온과 연관된 무기질 Na, Mg, V, K, Cr, Mn, Co, Cu, Zn, As, Mo 및 Se 가 포함된다. 예에는 염화나트륨, 황화아연, 요오드화칼륨이 포함된다.
케톤 전구체는 바람직하게는 영양적 기질, 예컨대 유리 아미노산, 아미노산 대사산물, 비타민, 무기질, 전해질 및 대사 최적화제, 예컨대 NADH, 가용성 유비퀴놀, 테트라히드로바이오페테린, 알파-케토글루타르산, 카르니틴, 및/또는 알파 리포산, 영양 조-인자, 칼슘 베타-메틸-베타-히드록시부티레이트, 아르기닌 알파-케토글루타레이트, 나트륨 R-알파 리포산, 티아민, 리보플라빈, 니아신, 피리독신, 아스코르브산, 시트르산, 말산, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 아세설팜 K, 아스파르탐, 잔탄 검, 또는 이의 조합과 함께 섭취된다. 영양 조-인자의 비제한적인 예에는 R-알파 리포산, 아세틸-l-카르니틴, 케토이소카프로에이트, 알파-케토글루타레이트, 알파-히드록시이소카프로에이트, 크레아틴, 분지쇄 아미노산 (류신, 이소류신, 발린), 베타-히드록시-베타 메틸부티레이트 (HMB), B 비타민, 비타민 C, 가용성 유비퀴놀, 및 미토콘드리아 기능을 돕는 카르니틴이 포함된다. 일부 변형에서, 보충적 혼합물은 1 일 당 400 이하의 칼로리를 제공할 것이다.
조성물은 체중 감소 및 고 혈중 글루코오스 또는 유형 II 당뇨병의 치료에 유용하고 짧은 시간 기간 내에 사용자의 일반적인 건강을 개선할 수 있다. 또다른 구현예에서, βHB 염 / 중쇄 트리글리세라이드 포뮬라 (formula) 는 체중 감소를 용이하게 하기 위해, 뇌 강장제로서, 운동선수의 수행력을 향상시키기 위해, 대사 기능장애, 미토콘드리아 결함, 및 인슐린 내성과 관련된 질환의 예방을 돕기 위해, 케톤생성 식단에 대한 부가물로서, 노화방지 보충물로서, 및 개선된 대사 건강과 연관된 기타 용도로 사용된다. 조합 βHB / MCT 조성물은 임의로 혈중 케톤을 영양적 케톤증의 상태로 고려될 수준으로 상승시키기 위해 1:1 내지 1:2 혼합물의 범위로 투여된다. 투여는 식이 제한과 함께 또는 없이 수행될 수 있다. 일부 변형에서, 환자는 바람직하게는 βHB / MCT 조성물의 투여 기간 동안 탄수화물 및 단백질의 섭취를 제한하는 케톤생성 식단을 따른다. 특정 구현예에서, 환자는 식이 섭취를 약 65% 지방, 25% 단백질, 및 10% 탄수화물의 비로 제한한다. 본원에서 생성되는 치료적 케톤증은 광범위한 대사 장애에 대한 대사 요법으로서 빠르고 지속되는 케토-적응증을 제공하고, 치료적 금식, 체중 감소, 및 수행력 향상에 대한 영양 지원을 제공한다. 이와 같이, 상기 조성물은 임의로 케톤증 상태를 촉진 및/또는 지속하기를 바라는 대상에게 1 일 1 회, 1 일 2 회, 또는 1 일 3 회 투여된다.
본 발명의 구현예에서, βHB 염 및 MCT 오일의 혼합물의 바람직한 투여 경로는 경구이다. 생성물은 파우더 혼합물로서, 즉석 음료 액체로서, 경질 또는 연질 젤라틴 캡 내에, 경질-압착 정제, 농축 젤로서, 또는 당업자에게 공지된 임의의 기타 투여 형태로서 전달될 수 있다. 생성물은 바람직하게는 코코넛 밀크 파우더와 함께 나트륨 및 칼륨 βHB 의 혼합물로 이루어지는 즉석 음료 포뮬라의 형태로 전달된다. 음료는 시트르산 및/또는 말산으로 조정된 pH 일 수 있고, 인공 감미료 및 풍미제가 첨가될 수 있다. 음료는 균질화되고 저온살균되어야만 한다.
본 발명의 보충물 및 방법이 혈중 케톤의 수준을 상승시킬 것이기 때문에, 대상은 케톤증 상태를 유지하기 위해 뒤따라야만 하는 식이 내의 큰 유연성을 즐길 수 있다. 따라서, 본 발명의 보충제를 지속적으로 섭취하면서, 대상은 가끔의 탄수화물 또는 당 "속임수 (cheat)" 를 즐길 수 있고, 이들의 케톤생성 상태를 상당히 위태롭게 하지 않는다. 게다가, 본 발명이 케톤증으로의 빠르고 쉬운 이행을 용이하게 하기 때문에, 엄격한 케톤생성 식단으로부터 1 또는 2 일 동안 벗어날 필요가 있으면, 케톤증으로 돌아가는 것이 종전까지 방법을 방해했던 어려운 증상이 없이 빠르게 성립될 수 있다.
본 발명의 보충물의 소모를 통해, 혈중 케톤의 측정가능한 증가는 종종 보충물의 섭취 시간 내에 관찰될 수 있다. 이것은 대상이 보충물을 섭취하면서 케톤생성 식단을 유지하는 경우 특히 사실이다. 따라서, 케톤생성 식단 단독 후 혈중 케톤의 증가를 측정하기 위해서는 수 주가 걸릴 수 있는 반면, 본 발명의 이용은 혈중 케톤의 증가를 빠르게 측정하는 것을 가능하게 함으로써, 케톤증의 상태를 추구하는 사람들을 고무시키고 동기부여할 것이다.
본 발명의 완전한 이해를 위해, 다음과 같은 첨부되는 도면과 연관하여, 하기 상세한 설명을 참조로 할 것이다:
도 1 은 경구 투여 후 15, 30, 60, 120, 240 및 480 분에, βHB 염 (11 그램 나트륨 βHB 및 7.1 그램 칼륨 βHB 를 함유하는 4% 용액), MCT 오일, 또는 βHB 염 및 MCT 오일의 조합을 받았던 인간 대상의 평균 혈중 βHB 수준의 요약 데이터를 묘사하는 그래프이다.
도 2 는 경구 투여 후 30, 60, 120, 240 및 480 분에 3 일 연속으로 금식한 70 kg 남성 대상에 βHB 염 (11 그램 나트륨 βHB 및 7.1 그램 칼륨 βHB 를 함유하는 4% 용액) 의 단일 투여 후 평균 혈중 βHB 수준을 묘사하는 그래프이다.
도 3 은 투여 후 30, 60, 120, 240 및 480 분에 3 일 연속으로 금식한 70 kg 남성 대상에 βHB 염 (11 그램 나트륨 βHB 및 7.1 그램 칼륨 βHB 를 함유하는 4% 용액) 의 단일 투여 후 평균 혈중 βHB 및 글루코오스 수준을 묘사하는 그래프이다.
도 4 는 케톤 보충이 지질 프로파일에 영향을 주지 않는다는 것을 보여주는 그래프이다. 0 주 (투여 전) 및 4 주에 총 콜레스테롤은 시험 성분 중 임의의 것에서 대조군과 상당히 상이하지 않았다. 통계 분석을 Dunnett's post hoc 검정으로 분산의 2-방식 분석 (ANOVA) 을 사용하여 수행하였고, p<0.05 인 경우 결과는 유의한 것으로 고려되었다. 오차 막대는 ± 평균의 표준 편차 (SEM) 를 나타낸다.
도 5 는 케톤 보충이 지질 프로파일에 영향을 주지 않는다는 것을 나타내는 그래프이다. 0 주 및 4 주에, HDL 수준은 처리군 중 임의의 것에서 대조군과 상당히 상이하지 않았다. Dunnett's post hoc 검정으로 2-방식 ANOVA 는 p<0.05 인 경우 결과는 유의한 것으로 고려되었다. 오차 막대는 ±SEM 을 나타낸다.
도 6 은 케톤 보충이 지질 프로파일에 영향을 주지 않는다는 것을 나타내는 그래프이다. 0 주 및 4 주에, 트리글리세라이드는 처리군 중 임의의 것에서 대조군과 상당히 상이하지 않았다. Dunnett's post hoc 검정으로 2-방식 ANOVA 는, p<0.05 인 경우 결과는 유의한 것으로 고려되었다. 오차 막대는 ±SEM 을 나타낸다.
도 7(A) 및 (B) 는 래트에서의 혈중 케톤 수준에 대한 케톤 보충의 영향을 나타내는 그래프이다. 케톤 보충은 4 주 동안 혈중 케톤의 상당한 상승을 입증하였다. (A) 0 주 및 (B) 1 주에, 케톤 보충제는 체중 1 kg 당 5g 의 경구 투여량으로 제공되었다. MCT 오일 보충물 단독을 제공받은 동물은 30 분에 시작하여 8 시간 동안 지속되는 상당히 상승된 혈중 케톤을 나타냈다; βHB 염/MCT 오일의 조합은 4 시간에 케톤을 상당히 상승시켰다. βHB 염 단독은 케톤을 상당히 상승시키지 않았다. Dunnett's post hoc 검정으로 2-방식 ANOVA 는, p<0.05 인 경우 결과는 유의한 것으로 고려되었다. 오차 막대는 ±SEM 을 나타낸다.
도 8(A) 및 (B) 는 래트에서 혈중 케톤 수준에 대한 케톤 보충의 영향을 나타내는 그래프이다. 케톤 보충은 4 주 동안 케톤의 상당한 상승을 입증하였다. 2 주 (도 8(a)) 및 3 주 (도 8(b)) 에, 케톤 보충제의 투여량은 βHB 염/MCT 오일 및 MCT 오일 모두에 대해 10 g/kg 으로 증가하였다. 혈중 케톤 수준은 30 분에 상당히 상승하였고, βHB 염/MCT 오일은 8 시간에 피크를 보이고 MCT 오일은 4 시간에 피크를 보이면서 12 시간까지 지속되었다. MCT 오일 단독으로의 보충은 30 분에 시작하여 8 시간 동안 지속되는 상당히 상승된 혈중 케톤을 산출했다; βHB 염/MCT 오일의 조합으로의 처리는 4 시간에 상당히 상승된 혈중 케톤을 야기하였다. βHB 염 단독은 케톤을 상당히 상승시키지 않았다. Dunnett's post hoc 검정으로 2-방식 ANOVA 는, p<0.05 인 경우 결과는 유의한 것으로 고려되었다. 오차 막대는 ±SEM 을 나타낸다.
도 9 는 래트에서 혈중 케톤 수준에 대한 케톤 보충의 영향을 나타내는 그래프이다. 케톤 보충은 4 주 동안 혈중 케톤의 상당한 상승을 입증하였다. 4 주에, 케톤 보충제의 투여량은 βHB 염/MCT 오일 조합 처리군 및 MCT 오일 단독 처리군 모두에 대해 10 g/kg 까지 증가되었다. 혈중 케톤은 30 분에 시작하여, βHB 염/MCT 는 8 시간에 피크를 보이고 MCT 오일은 4 시간에 피크를 보이면서 12 시간 동안 지속되어 상당히 상승되었다. MCT 오일로의 케톤 보충은 30 분에 시작하여 8 시간 동안 지속되는 상당히 상승된 케톤을 산출했다; βHB 염 및 MCT 오일의 조합으로의 보충은 4 시간에 상당히 상승된 케톤을 산출하였다. βHB 염 단독으로의 보충은 케톤을 상당히 상승시키지 않았다. Dunnett's post hoc 검정으로 2-방식 ANOVA 는, p<0.05 인 경우 결과는 유의한 것으로 고려되었다. 오차 막대는 ±SEM 을 나타낸다.
도 10(A) 및 (B) 는 (A) 0 주 및 (B) 1 주에 혈중 글루코오스 수준에 대한 래트에서의 케톤 보충의 영향을 나타내는 그래프이다. Dunnett's post hoc 검정으로 2-방식 ANOVA 는, p<0.05 인 경우 결과는 유의한 것으로 고려되었다. 오차 막대는 ±SEM 을 나타낸다.
도 11(A) 및 (B) 는 (A) 2 주 및 (B) 3 주에 혈중 글루코오스 수준에 대한 래트에서의 케톤 보충의 영향을 나타내는 그래프이다. Dunnett's post hoc 검정으로 2-방식 ANOVA 는, p<0.05 인 경우 결과는 유의한 것으로 고려되었다. 오차 막대는 ±SEM 을 나타낸다.
도 12 는 4 주에 혈중 글루코오스 수준에 대한 래트에서의 케톤 보충의 영향을 나타내는 그래프이다. Dunnett's post hoc 검정으로 2-방식 ANOVA 는, p<0.05 인 경우 결과는 유의한 것으로 고려되었다. 오차 막대는 ±SEM 을 나타낸다.
도 13(A) 및 (B) 는 (A) 장기 중량, 및 (B) 간 중량에 대한 래트에서의 케톤 보충의 영향을 나타내는 그래프이다. 4 주에, 수확된 간 중량은 βHB 염 및 MCT 오일의 조합을 공급받은 래트 및 오직 βHB 염만을 공급받은 래트에서 상당히 감소하였던 반면, 간 중량은 MCT 오일 만을 보충받은 동물에서 상당히 증가하였다. Dunnett's post hoc 검정으로 2-방식 ANOVA 는, p<0.05 인 경우 결과는 유의한 것으로 고려되었다. 오차 막대는 ±SEM 을 나타낸다.
도 14 는 체중의 변화에 대한 래트에서의 케톤 보충의 영향을 나타내는 그래프이다.
바람직한 구현예의 하기 상세한 설명에서, 본 발명의 일부를 형성하고, 본 발명을 실시할 수 있는 특정 구현예를 예시로서 제시되는 첨부되는 도면을 참조로 한다. 다른 구현예가 이용될 수 있고 구조적 변화가 본 발명의 범주로부터 벗어남 없이 이루어질 수 있다고 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약" 또는 "대략" 은 당업자에 의해 측정되는 특정 값에 대해 허용가능한 오차 범위 내에 있는 것으로 언급되며, 일부분 값이 측정되거나 결정되는 방식, 즉, 측정 시스템의 한계, 즉, 예컨대 약학 제형과 같은 특정 목적에 필요한 정확도에 따라 다를 것이다. 예를 들어, "약" 은 당업계의 실시에 대해, 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있는 것을 의미할 수 있다. 대안적으로는, "약" 은 제시된 값의 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하, 더욱 바람직하게는 더욱 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다.
농도, 양, 용해도, 및 기타 수치 데이터는 범위 형태로 본원에서 표현되거나 제시될 수 있다. 이러한 범위 형태는 단지 편의상 그리고 간결성을 위해 사용되고, 따라서 범위의 한계로서 명쾌하게 인용되는 수치 값을 포함할 뿐 아니라, 또한 각각의 수치 값 및 하위-범위가 명쾌하게 인용되는 것과 같은 범위 내에 포함되는 모든 개별 수치 값 또는 하위-범위도 포함하도록 유연하게 해석되어야만 하는 것으로 이해된다. 예로서, "약 1 내지 약 5" 의 수치 범위는 약 1 내지 약 5 의 명쾌하게 인용되는 값 뿐 아니라, 또한 표시된 범위 내의 개별 값 및 하위-범위도 포함하는 것으로 해석되어야만 한다. 따라서, 상기 수치 범위에 포함되는 것은 개별 값, 예컨대 2, 3, 및 4 및 하위-범위, 예컨대 1-3, 2-4 및 3-5, 등이다. 상기 동일한 원리는 오직 하나의 수치 값을 인용하는 범위에 적용된다. 게다가, 이러한 해석은 기재되고 있는 범위 또는 특징과 관계없이 적용되어야만 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 또한 βHB 또는 BHB 로서도 공지된 "베타-히드록시부티레이트" 는, 환자에서 낮은 글루코오스 수준의 사례 동안 연료원으로서 환자의 체내에서 이용될 수 있는 일반식 CH3CH2OHCH2COOH 를 갖는 카르복실산이고 케톤체로서 고려된다. 본 발명에서, 베타-히드록시부티레이트의 염 변형체가 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "환자" 는, 포유동물, 예컨대 제한 없이, 인간, 고릴라 및 원숭이를 비롯한 영장류; 설치류, 예컨대 마우스, 물고기, 파충류 및 새를 포함하는 동물계의 일원을 의미한다. 환자는 요법, 치료, 또는 예방을 필요로 하는 임의의 동물, 또는 요법, 치료, 또는 예방을 필요로 하는 것으로 예상되는 임의의 동물일 수 있다. 용어 치료는, 본 정의에서만 사용되는 바와 같이, 기재된 양생법이 기저 질환이 해결될 때까지 지속하는 것을 의미하는 반면, 요법은 양생법이 기저 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것을 필요로 하는 것으로 의도된다. 예방은 높은 글루코오스 또는 당뇨병이 확인되는 곳과 같은 곳에서 가능한 발생을 방지하기 위해 양생법이 실시되는 것을 의미한다. "환자" 및 "대상" 은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "케톤증" 은 대상에서 약 0.5 mmol/L 내지 약 16 mmol/L 의 범위 내의 혈중 케톤 수준을 갖는 대상을 말한다. 케톤증은 미토콘드리아 기능을 개선시키고, 반응성 산소 종 생성을 감소시키고, 염증을 줄이고, 신경영양 인자의 활성을 증가시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "케토-적응증" 은 지속되는 비병리적 "경증 케톤증" 또는 "치료적 케톤증" 을 달성하기 위한 장기적인 영양적 케톤증 (>1 주) 을 말한다.
용어 "중쇄 트리글리세라이드" (MCT) 는 3 개의 중쇄 지방산에 부착된 글리세롤 백본을 갖는 분자이다. 중쇄 지방산은 6 내지 12 개의 탄소 원자의 길이의 범위이다. 예시적인 지방산은 8 개의 탄소 원자를 포함하는 옥탄산으로도 공지된 카프릴산, 및 10 개의 탄소 원자를 포함하는 또한 데칸산으로도 공지된 카프르산이다.
용어 "투여" 또는 "투여하기" 는 중쇄 지방산 유도체와의 임의의 조합으로 개별적인 케톤 에스테르 또는 베타-히드록시부티레이트 염이 대상에 전달되는 방법을 기재하는데 사용된다. 조성물은 그 중에서도 경구, 위내, 및 비경구 (정맥내 및 동맥내 및 기타 적합한 비경구 경로를 말함) 를 포함하는 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 각각의 상기 조건은 질환 또는 상태를 치료하기 위해 중쇄 트리글리세라이드, 유도체, 또는 이의 임의의 조합과 조합으로의 베타-히드록시부티레이트 염의 기타 투여 경로를 사용하여 쉽게 처리될 수 있다.
투여는 종종 투여되는 화합물의 양, 투약 횟수, 및 치료 기간에 따라 다를 것이다. 구현예에서, 작용제의 복합 투약량이 투여된다. 작용제의 투여 빈도는 이전 치료로부터의 치료 타이밍, 치료 목적, 즉, 체중 감소 또는 암 또는 신경학적 질환의 치료, 등과 같은 임의의 다양한 인자에 따라 다를 수 있다. 작용제의 투여 기간, 예를 들어, 작용제가 투여되는 시간 기간은, 환자 반응, 원하는 치료 효과 등을 포함하는 임의의 다양한 인자에 따라 다를 수 있다.
접촉되는 (예를 들어, 투여되는) 작용제의 양은 개인의 감수성 정도, 개인의 연령, 성별 및 체중, 개인의 특유한 반응, 선량측정 등과 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 본 출원의 작용제의 검출가능하게 유효한 양은 또한 기구 및 필름-관련 인자에 따라 다를 수 있다. 이러한 인자의 최적화는 당업자의 수준 내에 있다.
본원의 목적을 위한 "치료적 유효량" 는 따라서 당업계에 공지된 그러한 고려에 의해 결정된다. 중쇄 트리글리세라이드, 유도체, 또는 이의 임의의 조합과 조합으로의 개별 베타-히드록시부티레이트 염의 치료적 유효량은 생체 내에서 치료적으로 유효한 결과를 제공하기에 필요한 양이다. 중쇄 트리글리세라이드, 유도체와 조합으로의 베타-히드록시부티레이트 염, 또는 중쇄 트리글리세라이드 또는 이의 유도체와 조합으로의 베타-히드록시부티레이트 염의 임의의 조합의 양은 반응, 즉, 치료적 케톤증을 달성하는데 유효해야만 한다. 본 발명에 따르면, 적합한 단일 투약량 크기는 적합한 시간 기간 동안 1 회 이상 투여되었을 때 환자에서 증상을 예방 또는 경감 (감소 또는 제거) 할 수 있는 투약량이다. 당업자는 포유동물의 크기 및 투여 경로에 근거하여 전신적 투여를 위한 적합한 단일 투약량 크기를 쉽게 결정할 수 있다.
중쇄 트리글리세라이드 또는 유도체와 조합으로의 베타-히드록시부티레이트 염의 양은 중쇄 트리글리세라이드 또는 유도체와 조합으로의 베타-히드록시부티레이트 염의 흡수, 분포, 대사 및 배출 속도, 중쇄 트리글리세라이드 또는 유도체와 조합으로의 특정 베타-히드록시부티레이트 염, 투여 방법, 및 치료되는 특정 장애, 뿐 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 다를 것이다. 투약량은 경감시키고자 하는 상태의 경중도를 고려하여 원하는 반응, 예컨대 특정 장애 또는 조건에 대항하는 치료적 또는 예방적 반응에 영향을 주기에 충분해야만 한다. 화합물은 1 회 투여될 수 있거나, 또는 시간 간격 동안 나뉘고 투여될 수 있다. 투여는 개인의 필요성 및 본 발명에서 사용되는 화합물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조정될 수 있다는 것으로 이해된다.
통계
모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM) 로서 제시된다. 모든 계산은 통계 분석 소프트웨어 GraphPad PRSIM™ version 6.0a 를 사용하여 수행되었다. 통계학적 유의성은 p < 0.05 로서 정의되었다. 모든 데이터를 Dunnet's 복합 비교 검정을 이용하는 2-방식 ANOVA 를 사용하여 적합한 시점에서 대조군과 비교하였다.
본원에 제시된 본 발명은 포유동물에 의해 경구로 섭취되었을 때 케톤체의 지속적인 상승을 위한 중쇄 트리글리세라이드와 βHB 염의 조합의 예상치 못한 이점을 상세히 설명한다. 본원에 기재된 βHB 염과 중쇄 트리글리세라이드의 조합은 각 성분 단독으로 달성되었던 것보다 높은 속도 및 피크 수준으로 혈중 케톤 수준을 생성하였다. 예상외로, 후기 시간 기간에서, 혈중 케톤의 상기 상승은 개별적으로 각각의 성분의 섭취로부터의 데이터의 합에 근거하여 예상되는 것보다 높은 수준으로 지속된다. 중쇄 트리글리세라이드와 βHB 염의 조합은 개별 화합물을 투여하는 것과 비교하여 성분의 투약을 저하시켜, 따라서 부작용을 감소시키고 신규한 혈중 케톤 프로파일을 야기하게 된다.
금식은 많은 건강적 이점을 가질 수 있다; 그러나, 이것은 종종 배고픔으로 인한 불편함 및 적합한 뇌 기능을 위한 에너지 기질 (글루코오스) 의 결핍 및 나트륨 및 칼륨의 고갈을 동반한다. 부가적으로 이것은 무지방 신체 질량 (lean body mass) 의 유해한 상실과 연관될 수 있다. 본 발명은 배고픔을 감소시키고, 뇌에 대한 대안적인 에너지 기질 (케톤) 을 공급하며, 골격근 질량을 보존하는 단백질 보존 효과를 부여한다. 하기 예는 낮고 조절된 혈중 글루코오스를 유지하면서 βHB 의 혈중 수준을 상승시키고 지속시키기 위한 보충적 케톤의 사용에 대한 증거를 제공한다.
실시예 1 - 100 kg 남성 대상
모든 절차를 University of South Florida Institutional Review Board (IRB) 가이드라인에 따라 수행하였다. BHB 염 및 MCT 오일을 케톤생성 식품 보충물로서 인간 대상에 제공하였고, BHB 및/또는 글루코오스의 혈중 측정값을 미리 결정된 시점에 채취하였다.
케톤증의 시간 경과를 측정하기 위해, 대상에게 BHB 염 용액 (450 mL; 4%, 대략 18 g), MCT 오일 (30 mL, 대략 30 g), 또는 BHB 염 용액 및 MCT 오일의 조합의 시험 성분을 경구로 제공하였다. 글루코오스 및 BHB 의 혈중 농도를 시판 글루코오스/케톤 모니터링 시스템 (Precision Xtra® 혈중 글루코오스 및 케톤 계량기) 을 이용하여 규정된 시점 (시험 성분의 섭취 후 0, 15, 30, 60, 120, 240 및 480 분) 에 결정하였다.
대상에게 용액 중의 4% Na+/K+ BHB 염을 함유하는 BHB 염 용액, MCT 오일, 또는 4% Na+/K+ BHB 염 및 MCT 오일의 조합을 투여하였다. 투여 후 15, 30, 60, 120, 240 및 480 분에, 혈액을 채취하였다. 대상은 제 1 일에 채취된 혈액으로, 부가적인 보충물에 대해 제 2 일 및 제 3 일에 돌아왔다. 혈액 중의 BHB 의 수준은 상기 기재된 바와 같이 측정되었다. Na+/K+ BHB 염 용액의 투여는 표 1 및 도 1 에 제시된 바와 같이, BHB 의 혈장 수준이 투여 후 30 내지 60 분에 피크를 나타냄을 보여주었다.
표 1. 연속 3 일 동안 15, 30, 60, 120, 240 및 480 분에 βHB 염 (11 그램 나트륨 βHB 및 7.1 그램 칼륨 βHB 를 함유하는 4% 용액), 30 mL 의 MCT 오일 또는 11.1 g 의 βHB 염 + 20 mL 의 MCT 오일의 단일 일일 경구 투여 후 100 kg 남성 대상의 혈중 βHB 수준 (mmol/L).
Figure pct00001

MCT 오일의 투여는 BHB 수준에 있어서 상승을 거의 나타내지 않았다. BHB 염의 투여는 MCT 오일 단독보다 BHB 수준에서의 높은 상승을 보였다. BHB 염의 조합은 BHB 염 또는 MCT 오일 단독보다 BHB 수준에서 추가의 상승을 보였다. 비교하면, Na+/K+ BHB 염 용액 또는 MCT 오일 단독의 투여는 표 1 및 2 및 도 1 에 제시되는 바와 같이, 60 분에 피크 BHB 수준을 보였는데, 이것은 투여 후 120 분 내내 상당히 상승되어 지속되었다. 추가로, Na+/K+ BHB 염 용액 및 MCT 오일의 조합 투여는 Na+/K+ BHB 염 및 MCT 오일의 조합 사이에 시너지 효과의 증거로서, BHB 염 또는 MCT 오일 단독에 의해 제시된 것보다 높게 BHB 혈장 수준을 증가시켰다. 제 3 일까지, MCT 및 Na+/K+ BHB 염 용액의 조합의 투여는 120 분 시점을 지나 경구 보충 후 상승되고 지속되는 BHB 혈장 수준을 산출하였다.
표 2. 15, 30, 60, 120, 240 및 480 분에 βHB 염 (11 그램 나트륨 βHB 및 7.1 그램 칼륨 βHB 를 함유하는 4% 용액), MCT 오일 또는 βHB 염 + MCT 오일의 단일 일일 경구 투여 후 3 일에 걸친 100 kg 남성 대상의 평균 혈중 βHB 수준.
BHB 염 용액 (희석된 4% BHB)
MCT (1:1 비의 C8:C10)

실시예 2- 70 kg 남성 대상
대상 (70 kg 남성) 에게 3 일 동안 금식하도록 지시하고, 연속 3 일 동안 15, 30, 60, 120, 240 및 480 분에 βHB 염 (11 그램 나트륨 βHB 및 7.1 그램 칼륨 βHB 를 함유하는 4% 용액), MCT 오일 또는 βHB 염 + MCT 오일의 단일 일일 경구 투여를 제공하였다. 투여 후 15, 30, 60, 120, 240 및 480 분에, 혈액을 채취하였다. 대상은 실시예 1 에서와 같이, 제 1 일에 채취된 혈액으로, 부가적인 보충물에 대해 제 2 일 및 제 3 일에 돌아왔다. BHB 수준은 실시예 1 에 논의된 바와 같이 측정되었다. 동시 날짜에의 MCT 오일 및 BHB 염의 조합의 투여는 도 2 에 제시된 바와 같이, 경구 투여 후 상승되고 지속되는 BHB 수준을 산출하였다. 흥미롭게도, 보충이 제 2 일 및 제 3 일로 진행되면서, BHB 의 상승된 수준이 보충 후 바로 관찰되었고 투여 후 상당히 긴 시간 동안 유지되었던 반면, 피크 BHB 수준은 표 3 에 제시된 바와 같이, 투여 후 60 분에 발생한 실시예 1 과 일치하였다.
표 3. 연속 3 일 동안 15, 30, 60, 120, 240 및 480 분에 βHB 염 (11 그램 나트륨 βHB 및 7.1 그램 칼륨 βHB 를 함유하는 4% 용액) 의 단일 일일 경구 투여 후 70 kg 남성 대상의 혈중 βHB 수준.
Figure pct00003

혈중 글루코오스 수준을 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 보충은 도 3 에 제시된 바와 같이, 보충 과정 내내 보여진 임의의 글루코오스 피크 없이, 글루코오스의 혈장 수준을 약간 감소시켰다. 보충은 표 4 에 제시된 바와 같이, 각각의 후속 날짜에 낮은 출발 글루코오스 수준과 함께, MCT 및 BHB 염의 조합의 투여 후 분석된 시간 기간 내내 감소된 글루코오스를 보여주었다.
표 4. 연속 3 일 동안 15, 30, 60, 120, 240 및 480 분에 βHB 염 (11 그램 나트륨 βHB 염 및 7.1 그램 칼륨 βHB 염을 함유하는 4% 용액), 또는 MCT 오일 또는 βHB 염 + MCT 오일의 단일 일일 경구 투여 후 70 kg 남성 대상의 혈중 글루코오스 수준.
Figure pct00004

실시예 3- 금식하는 개인
실시예 1 및 2 에서 보여진 MCT 및 βHB 염의 조합을, 케톤증의 유도를 가속화하고 단기간 극심한 칼로리 제한, 단기간 금식 또는 간헐적 금식 (예를 들어, 격일 금식) 시 보충물의 영향을 연구하기 위해, 금식하는 개인에게 경구 투여하였다. 보충물은 1 일 당 400 칼로리 이하로 제공되었고, 다양한 제한 및 금식의 시간 길이는 2 내지 7 일이었다. 케톤증의 빠른 유도는 아마도 배고픔 및 "글루코오스 금단" 증상 (예를 들어, 머릿속이 혼란스러운 상태 (brain fog)) 을 감소시킴으로써, 칼로리 제한 및 금식의 개선된 준수와 연관되었다.
칼로리 제한 및/또는 금식은 염증 및 인슐린 저항성과 관련된 대사 바이오마커에 있어서 실질적인 개선을 산출함으로써, 단기간의 시간에 개인이 체중을 감소시키고 일반적인 건강을 개선하도록 하였다. 높은 혈중 글루코오스 또는 유형 II 당뇨병이 있는 개인은 인슐린 감수성 및 전반적인 대사 건강 (예를 들어, 개선된 글루코오스 및 지질 프로파일) 에서의 지속되는 개선을 야기하는 잠재력을 가지므로 상기 보충물로부터 특정 이득을 받을 수 있다. 본 발명은 대상이 케톤증으로 빠르게 돌입되는 것을 도움으로써 케톤생성 생활방식을 개시하고 지속시키는데 유용하다. 금식과 함께 보충물의 이용은 케톤증을 유도하는 대상의 능력을 가속화하고 최소 정도의 신체적 및 정신적 불편함 및 최소 양의 무지방 신체 질량의 손실을 동반한다.
실시예 4- 성체 수컷 Sprague-Dawley 래트
대상 래트 (n = 74), 275-325 그램을 대조군 (보충물 없음) 또는 하기 3 가지 케톤 전구체 그룹: 중쇄 트리글리세라이드 (MCT) 오일 (MO), β-히드록시부티레이트 (βHB) 의 무기 (Na+/K+) 염 (SO), 또는 SO+MO 1:1 조합 (SM) 중 하나에 무작위로 할당하였다. 케톤 무기 염은 패트릭 아놀드 박사 (Dr. Patrick Arnold, Prototype Nutrition) 에 의해 개발되고 합성되었다. 순수한 약학 등급 MCT 오일을 Now Foods (Bloomingdale, IL) 에서 구입하였다. SM 를 1:1 비로 혼합하였다.
래트에게 중쇄 트리글리세라이드 (MCT) 오일 (MO), 또는 β-히드록시부티레이트 (βHB) 의 무기 (Na+/K+) 염 (SO), 또는 SO+MO 1:1 혼합물 (SM) 을 보충시키고, 1 - 14 일에 5 g/kg 체중의 투여량 이후, 15 - 28 일에 10 g/kg 투여량으로 매일 먹이를 주었다. 래트에게 보충물을 규칙적인 섭식 패턴에 기반한 변화를 제거하기 위해 매일 10am 내지 1pm 사이에 제공하였다. 본 연구를 위해 식이를 제한하지 않았다.
혈액 글루코오스, 케톤, 밀 지질에 대한 케톤 보충의 영향:
1 주에 1 회, 동물을 4 시간 동안 금식시킨 후, 적합한 케톤 보충물의 위내 위관 영양법을 실시하였다. 4 시간 음식 제한을 사용하여 음식 소모로 인한 혈중 글루코오스 및 케톤 수준의 정규 분산을 제거하였다. 전체 혈액 샘플 (10 μL) 을, 케톤 전구체 보충제를 투여한 후 0, 0.5, 1, 4, 8, 및 12 시간의 시간 간격에, 또는 βHB 가 기준선으로 돌아올 때까지, 시판 글루코오스 및 케톤 모니터링 시스템 Precision Xtra™ (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) 을 이용하여 글루코오스 및 βHB 의 분석을 위해 대상의 복재 정맥으로부터 습득하였다. 제 0 일 (제 0 주) 및 제 28 일 (제 4 주) 에, 전체 혈액 샘플 (10 μL) 을, 시간 0 에 시판 가정용 콜레스테롤 분석기 Cardio Chek™ (Polymer Technology Systems, Inc., Indianapolis, IN) 를 이용하는 지질 패널에 대한 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드의 분석을 위해 습득하였다. Mittler Toledo SB16001 저울을 사용하여 정확한 투여량을 유지하기 위해 동물을 1 주 당 1 회 칭량하였다.
식이 케톤 보충은 지질 프로파일에 영향을 주지 않는다
제 0 주에 및 다시 제 4 주에 채취된 총 콜레스테롤 및 HDL 은, 도 4 및 5 에 제시된 바와 같이, 대조군을 포함하여 모든 샘플에서의 감소를 나타내었다. 분석은 모든 보충물 내의 수준이 케톤 보충물의 4-주 만성 투여 후 대조군과 상당히 상이하지 않았다는 것을 보여주었다. 트리글리세라이드 수준은 도 6 에 제시된 바와 같이, MCT 샘플의 수준에는 거의 변화가 없이, 대조군, βHB/MCT 샘플, 또는 βHB 염 샘플에서 제 4 주에 경미하게 상승되었다. 그러나, 상기 수준 중 어느 것도 케톤 보충물의 4-주 만성 투여 후 대조군과 상당히 상이하지 않았다.
케톤 보충은 βHB 의 빠르고 지속되는 상승을 야기한다
28-일 실험에 걸쳐, 케톤 보충물은 도 7(A) 내지 9 에 제시되는 바와 같이, 식이 제한 없이도, 혈중 케톤 수준을 상당히 상승시켰다. 1 - 14 일 동안의 5 g/kg 투여량은 60 분에 최대 효과로, 약 30 분 내지 1 시간에 MCT 오일에 대해 빠른 상승을 보여주었고 8 시간까지 상당한 상승을 지속하였다. 2 주 및 3 주까지, MCT 의 투여량이 10 g/kg 로 증가하였던 경우, 도 8(A) 및 (B) 에서 제시되는 바와 같이, βHB 수준은 4 시간에 최대 수준으로 증가한 후, βHB 의 수준이 하강하였으나, BHB 수준은 대조군과 비교하여 여전히 상승하였다. 도 9 에서 제시되는 바와 같이, 4 주까지, MCT 오일은 상승된 BHB 수준에 있어 초기 영향을 가지기 시작하였고, βHB 수준은 30 분에 추가로 상승되고 수준은 1 시간에 급격히 상승했다. 그러나, 4 시간 및 8 시간에서의 βHB 수준은 2 주 및 3 주에 BHB 수준과 대략 동일하게 남아있는 것으로 보인다.
1:1 BHB 염/MCT 오일 조합 (SM) (5 g/kg) 은 4 시간 후 상당한 상승을 보여주었으나, BHB 수준은 하락하고, 0 주 및 1 주에 8 시간에 더이상 상당하지 않았다. 2 주까지, SM 을 10 g/kg 으로 투여하였고, 도 8(A) 에 제시되는 바와 같이, 초기에 양호한 상승을 나타내기 시작하였고, 이것은 상당한 것으로 밝혀졌다. 추가로 βHB 수준은 8 시간에 0 주 및 1 주에 제시되었던 것을 넘어, MO 와 유사한 수준으로 상승하였다. 3 주까지, SM 은 도 8(B) 에 제시되는 바와 같이, MO 보다 덜 현저하지만, 30 분에 시작하여 상승된 βHB 수준을 보여주었다. 추가로, βHB 수준은 1 시간 및 4 시간에 상승하였고, 이것은 0 주 내지 3 주에 명백하지 않았고, 8 시간에 βHB 수준은 약간 감소되었다. 상기, βHB 수준은 보충 후 30 분부터 8 시간까지 상당한 수준으로 증가하였다. SM 보충의 4 주까지, βHB 수준은 도 9 에 제시되는 바와 같이, 8 시간에 MO 보충으로 제시된 βHB 수준과 유사하게 상승하였다.
SO 보충은 어떤 시점에도 상당한 상승을 보이지 않았다. 14 - 28 일 동안 대조군, MO, SO, 및 SM 군에서 10 g/kg 의 투여량 확대로는, MO 및 SM 둘 다 30 분에 상승하고 12 시간까지 상당히 상승되어 유지되었고, 이들의 피크 시간을 4 시간에 MO 및 8 시간에 SM 으로 이동시켰다. SO 는 심지어 확대된 투여량으로도 어떤 시점에서 상당한 상승을 나타내지 않았다.
케톤 보충은 혈중 글루코오스에서의 빠른 감소를 야기한다.
SO 보충은 0 주에 대조군과 비교하여 임의의 상당한 차이를 보이지 않았으나, MO 및 SM 은 도 10(A) 및 (B) 에 제시된, 보충 후 4 시간 동안 글루코오스를 감소시켰다. 그러나, SO 는 1 주에 8 시간까지 글루코오스를 감소시키기 시작하였다. 2 주까지 계속, 10 g/kg 까지 보충 투여량의 증가와 함께, SO, MO 및 SM 은 도 11 내지 12 에 제시되는 바와 같이, 12 시간까지 대조군 수준에 대해 표준화하여, 30 분에 8 시간 동안 글루코오스 수준을 감소시켰다.
장기 무게에 대한 케톤 보충의 영향:
4 주 종료시, 래트에게 0 시간에 먹이를 준 다음, 4 내지 8 시간 CO2 에 의해 희생시켰고, 이것은 피크 BHB 수준 상승인 것으로 결정되었다. 뇌, 폐, 간, 신장, 비장 및 심장을 수확하고, AWS-1000 1 kg 이동식 디지털 저울 (AWS, Charleston, SC) 을 사용하여 칭량하였다. 이후 장기를 향후 분석을 위해 액체 질소에 섬광 동결시키거나 파라포름알데히드에 보존하였다.
4 주 종료시, 간을 수확하고 대상 래트에 대해 칭량하였다. SO 및 SM 케톤 보충물은 간의 중량을 현저히 감소시켰다. MO 는 도 13 에서 제시되는 바와 같이, 대상에서 간의 무게를 상당히 증가시켰다. 다른 장기는 3 개의 케톤 전구체에 대해 중량의 상당한 차이를 보이지 않았다.
케톤 보충은 체중에 영향을 준다
래트에게 상기 기재된 바와 같이 SO, MO, 또는 SM 를 매일 28 일 동안 투여하였다. 각 주에 동물을 칭량하였다. 도 14 에 제시되는 바와 같이, SO, MO, 또는 SM 으로 처리되었던 래트는 대조군에 비해, 상당히 체중이 덜 늘었다. 대조군 동물은 개월 길이의 연구 동안 체중 습득이 지속되었다. 비교하면, 케톤 보충 처리군은 모두 체중이 덜 늘었다. 체중 습득에 있어서 2 내지 3 배 감소가 SO 및 SM 그룹에서 나타났다. 본 연구의 핵심 발견은 SM 군이 조합되었을 때의 BHB 및 MCT 의 양이 SO 및 MO 처리군에 사용된 상기 성분의 양보다 훨씬 더 적었으므로, 예상치 못한 방식으로 체중 습득을 제한할 수 있었다는 점이다. 체중 습득에 대한 상기 효과는 투여를 위해 섭식을 통제하므로, 보충물 그 자체의 감소된 섭취라기보다는, 보충제에 의해 야기되는 식욕 억제로 인한 것 같다.
실시예 5
비-제한적인 예에서, 개인은 하기 성분을 함유하는 16-온스 음료 포뮬라를 1 일 3 회씩 소모한다.
표 6. 케톤증 유도 음료 포뮬라의 제조에 사용되는 성분 목록.
Figure pct00005
본원에 제시되는 데이터는 치료적 케톤증에 효과적으로 돌입하는데 필수적인 독특한 혈중 케톤 프로파일을 생성하기 위한 베타 히드록시부티레이트 및 중쇄 트리글리세라이드의 독특한 조합의 사용을 지지한다. 상기 조합 제형으로부터 즉시 이득을 받을 것인 2 가지 이상의 집단이 있다. 먼저, 케톤증으로부터 이득을 얻는 간질이 있는 어린이 (이것이 발작을 감소시키는 것으로 제시되므로) 이다. 두번째로, 체중을 감소시키기고, 식욕을 억제하고, 결과를 향상시키기 위해 케톤증으로부터 신체적인 수행력 장점을 향상시키기를 바라는 사람들이다. 두 모든 집단에서, 케톤생성에 대한 고수, 케톤증 발생의 수단으로서 탄수화물-제한 식단은 충분히 상승되고 연장된 혈중 케톤 수준을 발생시키는 어려움에 의해 제한된다. 케톤증으로의 느린 돌입은 신체적인 괴로움 및 우울한 기분과 같은 장기적인 부작용을 야기한다. 부가적으로, 케톤생성 식단으로부터 심지어 살짝만 벗어나도 혈중 케톤 수준에 동요를 야기하여, 대상이 치료적 케톤증을 빠르게 그만두게 한다. 본원에 제시된 데이터는 BHB 및 MCT 의 조합이 혈중 케톤의 큰 피크 수준과 함께, 케톤증의 좀더 빠른 유도, 및 각 성분 단독과 비교하여 케톤증의 더욱 긴 지속을 야기함으로써, 현 접근법의 단점을 극복하게 하는 것을 보여준다.
BHB 및 MCT 의 조합은 이것이 또한 각 성분 단독을 사용함으로써 발생하는 합병증을 피한다는 점에서 독특하다. 케톤증으로 빠르게 돌입되고 유지하기 위해 충분한 양의 BHB 염을 소모하는 것은 나트륨 과부하 및 전해질 불균형을 산출하므로 따라서 현실적이지 않다. 케톤증으로 빠르게 돌입되고 유지하기 위해 충분한 양의 MCT 염을 소모하는 것은 심각한 위장관 괴로움을 산출하므로 따라서 또한 현실적이지 않다. 본원에 제시되는 데이터는 감소된 양의 두 성분이 조합으로 사용될 수 있고, 용인성을 개선할 뿐 아니라 또한, 단리되어 사용되었을 때 개별 성분으로 제시되지 않는 이점을 갖는 독특한 혈중 케톤 프로파일을 발생시킨다는 것을 보여준다.
본 명세서에서, 기재된 모든 문헌, 조항, 또는 정보는 이의 임의의 조합의 문헌, 조항, 또는 정보가 공개적으로 이용가능하고, 당업계의 일반적인 지식의 일부로 대중에게 공지되었거나, 또는 우선권 주장시 임의의 과제를 해결하기 위해 관련되는 것으로 공지되었다는 허용을 구성하는 것은 아니다.
또한 하기 특허청구범위가 본원에 기재된 본 발명의 일반적이고 구체적인 특징 모두를 포괄하는 것으로 의도되고, 언어라는 점에서 언급될 수 있을 본 발명의 범주의 모든 서술이 그 안에 포함되는 것으로 이해된다.

Claims (26)

  1. 하기 성분을 포함하는 조성물:
    하나 이상의 중쇄 지방산 또는 이의 에스테르; 및
    하나 이상의 베타-히드록시부티레이트 화합물, 상기 베타-히드록시부티레이트 화합물은 베타-히드록시부티레이트 염, 베타-히드록시부티레이트 전구체, 또는 이의 조합으로 구성됨.
  2. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 베타-히드록시부티레이트 화합물이 하기 성분 중 하나 이상을 포함하는 조성물:
    나트륨 베타-히드록시부티레이트, 아르기닌 베타-히드록시부티레이트, 칼륨 베타-히드록시부티레이트, 칼슘 베타-히드록시부티레이트, 마그네슘 베타-히드록시부티레이트, 리튬 베타-히드록시부티레이트, 라이신 베타-히드록시부티레이트, 히스티딘 베타-히드록시부티레이트, 오르니틴 베타-히드록시부티레이트, 크레아틴 베타-히드록시부티레이트, 아그마틴 베타-히드록시부티레이트, 또는 시트룰린 베타-히드록시부티레이트를 포함하는 베타-히드록시부티레이트 염;
    베타-히드록시 부티레이트 나트륨 염, 베타-히드록시 부티레이트 칼륨 염, 베타-히드록시 부티레이트 칼슘 염, 베타-히드록시 부티레이트 마그네슘 염 또는 이의 조합을 추가로 포함하는 염 혼합물;
    1,3-부탄디올, 에틸 아세토아세테이트, 또는 에틸 베타-히드록시부티레이트; 또는
    베타-히드록시부티레이트 염 및 1,3-부탄디올, 에틸 아세토아세테이트, 또는 에틸 베타-히드록시부티레이트, 또는 염 혼합물 및 1,3-부탄디올, 에틸 아세토아세테이트, 또는 에틸 베타-히드록시부티레이트의 조합.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 베타-히드록시 화합물이 하기 성분을 포함하는 조성물:
    나트륨 베타-히드록시부티레이트, 아르기닌 베타-히드록시부티레이트, 또는 이의 조합; 또는
    베타-히드록시 부티레이트 나트륨 염 및 베타-히드록시 부티레이트 칼륨 염의 조합.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 베타-히드록시부티레이트 화합물이 히스티딘 베타-히드록시부티레이트, 오르니틴 베타-히드록시부티레이트, 크레아틴 베타-히드록시부티레이트, 아그마틴 베타-히드록시부티레이트, 또는 시트룰린 베타-히드록시부티레이트로 구성되는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 베타-히드록시 부티레이트 화합물이 라세미 DL-베타 히드록시부티레이트 또는 단일 이성질체 R-베타 히드록시부티레이트인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 베타-히드록시 부티레이트 화합물이 조성물의 중량에 의해 약 2 그램 내지 약 50 그램, 또는 약 5 그램 내지 약 30 그램, 또는 약 10 그램 내지 약 20 그램의 양으로 포함되는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 중쇄 지방산 또는 이의 에스테르가 중쇄 트리글리세라이드, 코코넛 오일, 코코넛 밀크 파우더, 분획화된 코코넛 오일, 팜핵 오일, 단리된 헥산산, 단리된 옥탄산, 또는 단리된 데칸산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 중쇄 트리글리세라이드가 조성물의 중량에 의해 약 5 그램 내지 약 50 그램, 또는 약 10 그램 내지 약 40 그램, 또는 약 15 그램 내지 약 30 그램의 양으로 포함되는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 무-독성 무기 염을 추가로 포함하는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산, 아미노산 대사산물, 비타민, 무기질, 코코넛 밀크 파우더, 전해질, NADH, 테트라히드로바이오페테린, 알파-케토글루타르산, 알파 리포산, 영양 조-인자, 칼슘 베타-메틸-베타-히드록시부티레이트, 아르기닌 알파-케토글루타레이트, 나트륨 R-알파 리포산, 티아민, 리보플라빈, 니아신, 피리독신, 아스코르브산, 시트르산, 말산, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 아세설팜 K, 아스파르탐, 잔탄 검, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 케톤증을 촉진시키는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 하나 이상의 베타-히드록시부티레이트 화합물이 베타-히드록시 부티레이트 나트륨 염, 베타-히드록시 부티레이트 칼륨 염, 베타-히드록시 부티레이트 칼슘 염, 베타-히드록시 부티레이트 마그네슘 염, 나트륨 베타-히드록시부티레이트, 아르기닌 베타-히드록시부티레이트, 베타-히드록시 부티레이트 나트륨 염 및 베타-히드록시 부티레이트 칼륨 염, 라이신 베타-히드록시부티레이트, 히스티딘 베타-히드록시부티레이트, 오르니틴 베타-히드록시부티레이트, 크레아틴 베타-히드록시부티레이트, 아그마틴 베타-히드록시부티레이트, 또는 시트룰린 베타-히드록시부티레이트, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 하나 이상의 중쇄 지방산 또는 이의 에스테르가 코코넛 오일, 코코넛 밀크 파우더, 분획화된 코코넛 오일, 단리된 헥산산, 단리된 옥탄산, 단리된 데칸산, 에톡시화 트리글리세라이드, 이의 에논 트리글리세라이드 유도체, 이의 알데히드 트리글리세라이드 유도체, 이의 모노글리세라이드 유도체, 이의 디글리세라이드 유도체, 이의 트리글리세라이드 유도체, 또는 이의 알킬 에스테르로 구성되는 방법.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 아미노산, 아미노산 대사산물, 비타민, 무기질, 코코넛 밀크 파우더, 전해질, NADH, 테트라히드로바이오페테린, 알파-케토글루타르산, 알파 리포산, 영양 조-인자, 칼슘 베타-메틸-베타-히드록시부티레이트, 아르기닌 알파-케토글루타레이트, 나트륨 R-알파 리포산, 티아민, 리보플라빈, 니아신, 피리독신, 아스코르브산, 시트르산, 말산, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 아세설팜 K, 아스파르탐, 잔탄 검, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 성분을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 베타-히드록시부티레이트 화합물이 β-히드록시부티레이트의 나트륨 염 및 β-히드록시부티레이트의 칼륨 염이고,
    하나 이상의 중쇄 트리글리세라이드 및 베타-히드록시부티레이트 염 혼합물이 1:1 β-히드록시부티레이트 염 대 중쇄 트리글리세라이드의 비의 것인 방법.
  16. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 베타-히드록시부티레이트 화합물이 11 그램 나트륨 β-히드록시부티레이트, 7.1 그램 칼륨 β-히드록시부티레이트, 및 26 g 의 중쇄 트리글리세라이드 오일을 포함하는 방법.
  17. 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 1 내지 2 주 동안 투여되고, 상기 방법이 환자가 탄수화물 및 단백질의 섭취를 제한하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 이를 필요로 하는 환자에게 1 일 1 회, 1 일 2 회, 또는 1 일 3 회 투여되는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는,
    포유동물에서 식욕을 억제하는 및/또는 체중 감소를 촉진하는 방법.
  20. 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  21. 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 비-인간인 방법.
  22. 포유동물에서 케톤증을 촉진하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 조성물이 포유동물에서 식욕을 억제하기 위해 사용되는 용도.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기 조성물이 포유동물에서 체중 감소를 촉진하기 위해 사용되는 용도.
  25. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 케톤증을 촉진하는데 사용하기 위한, 조성물.
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