JP2019031578A - 高められ且つ継続されるケトーシスを生じさせる組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 ベータヒドロキシ酪酸無機塩と中鎖脂肪酸または中鎖トリグリセリドなどのそのエステルを組み合わせて使用し、食事制限をしても、またしなくても、ケトーシスを導入し、血中ケトン値を2〜7mmol/Lとする。【解決手段】 ベータヒドロキシ酪酸無機塩と中鎖脂肪酸または中鎖トリグリセリドなどのそのエステルの組合せにより、インスリン耐性、糖尿病、減量、身体的機能に関連する代謝バイオマーカーを、短期間で実質的に改善する。また、これらのサプリメントを使用してケトーシスになると、著しい血中ケトン体の増加と、血糖値の低下が得られる。これらの物質を使用しても、脂質プロファイルに悪影響を及ぼすことはない。本発明は、迅速にケトーシスを開始し、且つ、ケト適合速度を加速することにより、ケトジェニックダイエットを開始する人々が共通して経験するグルコース枯渇症状を回避するとともに、食事制限の間の除脂肪体重の減少を最小限にするのに有用である。【選択図】図1
Description
本願は、「高められ且つ継続されるケトーシスを生じさせる組成物および方法」と題されて、2013年3月19日に出願された米国特許仮出願第61/803,203号、および「食事由来のケトーシスの持続方法および脂質プロファイルへのその効果」と題されて、2014年1月13日に出願された米国特許仮出願第61/926,664号の非仮出願であり、それらの内容は参照により本明細書に援用される。
本発明は、米国国防省の海軍研究局により認められ、グラント♯N00014-13-1-0062として政府の支援によりなされたものである。政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
本発明は、血中ケトン体値を迅速に上昇させて維持するためのケトン体前駆物質の使用と、生体の栄養的ケトーシスへの移行支援方法に関する。即ち、中鎖トリグリセリド(MCT)とベータヒドロキシ酪酸(βHB)の無機塩を組合せて使用することにより、栄養的ケトーシスを容易且つ迅速に誘発し、維持する方法を提供する。
栄養的または治療的ケトーシスは、ケトジェニックダイエット、カロリー制限、治療的断食、ケトン体前駆物質による補充の少なくともいずれかによって血中ケトン体値が上昇している(一般的には、0.5mmol/L以上となる)生理状態である。ケトン体は、周辺組織と中枢神経系のいずれにとっても、代替エネルギ物質に相当する。2つの最も豊富で生理学的に重要なケトン体は、アセトアセテートおよびβヒドロキシ酪酸(βHB)であるが、第3のケトン体であるアセトンは、肺で息を吸ったときの副産物として産生される。生体では、栄養的または治療的ケトーシスの間に、2〜16mmol/Lの範囲でケトン体を産生する。ケトン体の代謝は抗痙攣効果、脳の代謝や神経保護性、筋肉温存性の改善、また認識力や身体機能の改善と関連する。ケトン体の補給により管理される科学に基づいた細胞代謝効率の改善は、身体、認知的な健康、心理的な健康、或いは耐戦闘性に有益な影響を与え得るとともに、肥満、神経変性疾患、糖尿病、癌などの一般的に回避可能な疾患に対しても、長期に亘り影響を与え得る。
標準的な米国人の一般的な食生活では、脳は、グルコースの代謝にもっぱら依存して、その代謝エネルギが供給されている。脳は人間の体重の2%でしかないが、合計グルコース消費量の25%を示す。ケトン体は、飢餓/断食、カロリー制限またはケトジェニックダイエットのような糖質の摂取制限により、グルコースの使用が制限される間には、脳が必要とする代謝エネルギのほとんど(>50%)を供給するために、グルコースに取って代わる。糖質が摂取されない間に、グルコースの利用は減少して、代謝は脂肪酸のベータ酸化へと移行するとともに、エネルギの恒常性維持のために、ケトン体が産生される。
食品の糖質(炭水化物)には、テーブルシュガー(ショ糖)などの単糖と、ジャガイモやパスタなどの食品に含まれる複合糖質が含まれる。糖質と糖の消費は、西洋社会でこの2世紀の間に急増した。糖や糖質がヒトにより消費されると、すい臓はインスリンを分泌し、ホルモンを使って糖と糖質をグルコースに変える。次に、グルコースはエネルギ源として体により使われる。殆どの西洋の食物では、グルコースは生体の主要エネルギ源である。
断食、激しい運動、糖質の低消費状態で、体に蓄えられたグルコースが迅速に使用されて、急速に使い果たされる。グルコースが使い果たされた際に蓄えられたグルコースを補給できないと、体は代替手段に変わり、ケトン体を産生することによりエネルギを生成する。ケトン体は、脳からの要求を含む体のエネルギ要求を満たすために、置き換えられるエネルギとして、体の全細胞で使われる。長期にわたる断食では、例えば、血中ケトン値は、2または3mmol/Lまでも上昇する。血中ケトン値が0.5mmol/L以上に上昇すると、心臓、脳、周辺細胞がケトン体(ベータヒドロキシ酪酸)を一次エネルギ源として使用することは、これまでに理解、認識されてきたことである。この状態はケトーシス、即ち「栄養的ケトーシス」と呼ばれる。これは、ケトン体の急激な蓄積と、それに関連する血中pH値の低下である糖尿病やアルコールによるケトアシドーシスとは区別されており、これらと混同されるべきではない。栄養的ケトアシドーシスは、I型糖尿病患者に起こるようなインスリンの欠乏に関連する。ケトアシドーシスは典型的には、血中ケトン値が25mmol/Lを超えるようになり、併せて代謝異常や電解質のアンバランスが起こる。
ケトーシスでは、生体は本質的に脂肪を燃焼させてエネルギとする。これは、体に蓄えられた脂肪を使用して水溶性ケトン体ベータヒドロキシ酪酸(βHB)およびアセトアセテート(アセチルアセトネートとしても知られている)を産生することにより達成される。次に、これらのケトン体が生体により一次エネルギ源として使用される。
生体は、グルコースまたは糖の食物供給源がなく、グリコーゲンの蓄えが使い果たされた時に、ケトーシスの状態となる。これは、典型的には断食、運動、糖質が制限されたケトジェニックダイエットの少なくともいずれかで生じる。ケトーシスへ移行する際には、生体は脂肪を脂肪酸とグリセロールに分解し、脂肪酸はアセチルCoA分子に変換され、次に肝臓で徐々にケトン体へ変換される。換言すれば、肝臓でのケトジェニック代謝の間に、生体は食物と体の脂肪を一次エネルギ源として使用する。その結果、ケトーシス状態になると、人間はケトーシスを維持する程度に食事の脂肪摂取を減らすとともに、糖質の摂取量を調節することにより、容易に体内脂肪を減少させるようにできる。
認知機能および身体機能へのケトーシスの効果
ラット、マウス、およびヒト被験体での機能試験によれば、ケトン体の補給により、運動機能、持久力、および認識機能が改善した。酸化ストレス(高酸素症)の極限環境での心肺機能および神経機能の回復は、ラットへのケトン体の補給により達成されている。ケトジェニックダイエット中の多くの人々から、精神的によりすっきりした感じや、複数の作業を同時並行で行なうことに対する能力の向上、より好ましくバランスのとれた精神状態などが報告されている。
ラット、マウス、およびヒト被験体での機能試験によれば、ケトン体の補給により、運動機能、持久力、および認識機能が改善した。酸化ストレス(高酸素症)の極限環境での心肺機能および神経機能の回復は、ラットへのケトン体の補給により達成されている。ケトジェニックダイエット中の多くの人々から、精神的によりすっきりした感じや、複数の作業を同時並行で行なうことに対する能力の向上、より好ましくバランスのとれた精神状態などが報告されている。
ケトジェニックダイエットの他の効果としては、アンチエイジング効果や、精神安定効果がある。最近の動物実験では、血中ケトン値が上昇した時に、耐久時間、酸素消費量、心拍数、血中乳酸値、および拍出量について、より優れた特性が示されている。
疾患を寛解するための治療的ケトーシス
ケトジェニックダイエットは、薬剤耐性発作性疾患の治療に効果があることが確証されている。この治療方法は、子供や大人で良好に立証されている。ケトジェニックダイエットは、1920年代以降、難治性小児てんかんを治療するために用いられている。このダイエットは昨今では、心血管の健康やII型糖尿病から、癌や筋萎縮性側索硬化症(ALS)や外傷性脳損傷などの神経変性疾患まで、幅広い疾患状態の治療方法として研究されている。ケトジェニックダイエットに関連する代謝適合は、ミトコンドリアの機能を改善し、活性酸素種(ROS)の生成を低減させ、炎症を抑え、神経栄養因子の活性を高める。従って、外傷性脳損傷の治療にケトン体を使用することも示唆されている。また、ある研究によれば、一定の癌細胞はケトン体では生きられず、そのため、癌に対する治療的ケトーシスの研究も行われている。
ケトジェニックダイエットは、薬剤耐性発作性疾患の治療に効果があることが確証されている。この治療方法は、子供や大人で良好に立証されている。ケトジェニックダイエットは、1920年代以降、難治性小児てんかんを治療するために用いられている。このダイエットは昨今では、心血管の健康やII型糖尿病から、癌や筋萎縮性側索硬化症(ALS)や外傷性脳損傷などの神経変性疾患まで、幅広い疾患状態の治療方法として研究されている。ケトジェニックダイエットに関連する代謝適合は、ミトコンドリアの機能を改善し、活性酸素種(ROS)の生成を低減させ、炎症を抑え、神経栄養因子の活性を高める。従って、外傷性脳損傷の治療にケトン体を使用することも示唆されている。また、ある研究によれば、一定の癌細胞はケトン体では生きられず、そのため、癌に対する治療的ケトーシスの研究も行われている。
認知および機能へのケトーシスの影響に関する研究において開示されるように、ヘンダーソン(Henderson)等の特許文献1では、中鎖トリグリセリドダイエットを用いて、アルツハイマー病や痴呆症の症状を軽減させている。アルツハイマー病は神経代謝の低下と、ニューロンでのグルコースの利用低下に起因することから、これらの患者でのケトン体の増加により、ニューロンへ代替エネルギ源が供給されることが示唆されている。リパーゼは中鎖トリグリセリドを十二指腸で中鎖脂肪酸に加水分解し、中鎖脂肪酸の取り込みを許可してから、肝臓で酸化させて、ケトン体が形成される。或いは、ヘンダーソン等は、中鎖トリグリセリド、中鎖脂肪酸、またはケトン体の静脈投与を示唆している。血中ケトン値の上昇により、神経に補助的エネルギが供給され、例えばアルツハイマー病では、グルコースはそこではニューロンに接触することができない。ヘンダーソン(特許文献2)は、加齢に伴う記憶障害を治療するために、中鎖トリグリセリドの経口組成物を使用することにより、血中ケトン体値を増加させた。ビーチ(Veech)(特許文献3)もまた、神経の損傷を治療するためのケトン体を含む組成物を開示しており、心臓の効率を高め、糖尿病患者やインスリン耐性に苦しむ患者にエネルギを供給するのに有用な組成物も見出している。組成物はエステルおよび高分子を含む。アルツハイマー病の原因となるアミロイドたんぱく質はピルビン酸デヒドゲナーゼを遮断し、これはグルコース代謝の一部であるので、D-β-3ヒドロキシ酪酸、アセトアセテートおよびこれらの化合物の誘導体などのケトン体が、エネルギ源として有用である。
ケトジェニックダイエットと減量
ケトジェニックダイエットは、食物脂肪を多く、糖質を少なく、たんぱく質を中程度(約1〜2g/kg)とするダイエットである。これまでのケトジェニックダイエットは、一日に脂肪4、たんぱく質1、そして糖質を25〜50gとする厳格な食養生からなるものであった。ケトジェニックダイエットを持続させるための理想的な多量栄養素比は、カロリーの65〜85%を脂肪から、たんぱく質から10〜20%、糖質から5%とすると示唆されている。
ケトジェニックダイエットは、食物脂肪を多く、糖質を少なく、たんぱく質を中程度(約1〜2g/kg)とするダイエットである。これまでのケトジェニックダイエットは、一日に脂肪4、たんぱく質1、そして糖質を25〜50gとする厳格な食養生からなるものであった。ケトジェニックダイエットを持続させるための理想的な多量栄養素比は、カロリーの65〜85%を脂肪から、たんぱく質から10〜20%、糖質から5%とすると示唆されている。
ケトジェニックダイエットにより体重を減少させることの顕著な効果として、ケトジェニックダイエットは、蓄えられた脂肪を減らす一方、筋肉質量を維持し、保護する。ある研究によれば、ケトジェニックダイエットの筋肉温存特性は、運動機能の改善にもつながる。栄養的ケトーシスを維持するアスリートは、低インスリン値を維持するとともに、脂肪酸やケトン体をエネルギとしてより良く利用できるので、血糖を効果的に温存して、身体行動や精神行動を最適にした状態で長く保つ。この状態は「ケト適合」と呼ばれている。ケト適合は、体が必要な脂肪燃焼酵素を作り上げることによりケトーシスとなるように調節され、ホルモンレベルがケトーシスを受け入れるように変更され、筋肉や肝臓に蓄えられたグリコーゲンが減少し、体の水分保持量が減少したときに起きる。
標準的なアメリカ人のダイエットでは、人は、最大酸素消費量(VO2最大値)の60〜65%の運動を行ないつつ、脂肪酸化ピーク値を得ることが期待され、更により高い運動レベルとすることで、蓄えられたグリコーゲンを使い果たす。ケト適合した人は、脂肪およびケトン体(温存されたグリコーゲン)からより多くの基質を均等に引き出し、ピーク値をより高いVO2値に移行させることにより、長期間継続的に取り組む。ケト適合(血中ケトン体>0.5mmol/L)状態へ移行するためには、典型的には、1〜2週間糖質を厳しく制限(<25g/日)するとともに、タンパク質を中程度に制限(1g/Kg/日)し、脂肪からバランスよく主要栄養素を摂取する必要がある。グルコースやインスリンが生理的に減少した状態を維持するためには、肝臓性ケトジェネシス状態を維持する必要があり、これは殆どの人にとって極めて困難である。
ブラハコス(Vlahakos)(特許文献4)は、酪酸カリウムまたは関連する化合物からのn酪酸イオンを使用する減量組成物を提供している。酪酸は、満腹であり、食物が体内に滞留していると、腹部内で受容体を刺激する。したがって、食事前に酪酸前駆体を摂取することにより、食物消費量が減少する。実験によれば、組成物は、患者の激しい運動に耐える能力を改善し、高コレステロール血症や高トリグリセリド血症を改善し、また疲労を低減する。
ケトジェニックダイエットにより体重を減少させることによる別の効果としては、ケトーシスは空腹感を減少させる。実際のところ、空腹感は、これまでのカロリー制限ダイエットを継続させることができない主な障害と言われている。
ケトジェニックダイエットを行い、栄養的ケトーシス状態を維持することによる多くの健康に関する利点にも拘わらず、ケトジェニックな生活を得て維持するのに最も重大な障害が残る。その障害の一つとしては、ケトジェニックな状態へ移行することの困難さである。体に蓄えられたグルコースを使い果たす最短方法は、断食と運動を組合せて行なうものである。これは身体的、精神的に厳しく、最もやる気があり且つ自制心がある人であっても、極めて難しい。
食事法を利用してケトーシスとなることの困難さに直面した時については、広く報告されている。典型的な例として、4日間ケトジェニックダイエット(一日当たり脂肪80%、タンパク質20%、90%の維持カロリー、15グラム未満の糖質)を厳しく守った後でさえも、血中ケトン値に効果がなかったことが報告されている。よくある別の体験として、一週間のケトジェニックダイエットの間に、一日当たり100〜200グラムの糖質が消費されないと、食事中に満腹感を感じることなく、極度の空腹になる。
より多くの人々にとって、ケトーシスの顕著な効果を享受できる力は、ケトーシスとなる力によって厳しく制限される。本発明は、多くの人々が迅速且つ容易にケトーシスとなる可能性を拡げるとともに、ケトーシスとなり、それを維持するプロセスによりもたらされる身体的且つ精神的に困難を感じることなく、ケトジェニックな生活を維持する可能性を拡げるものである。
また、多くの人が、ケトーシスへの移行により、倦怠感があったり、意識が朦朧としてしまい、「低糖質性カゼ」と一般的に呼ばれる身体的、精神的に不快な状態となる。このような移行時の症状は、長くても2〜3週間しか続かないと言われている。制限量を超えて糖質を摂取した場合には、グルコースの使用に直ぐに戻り、ケトーシスへの移行が再び始められなければならない。
糖や糖質を沢山摂取する食生活からケトーシス状態への移行に関連して起こる症状は、被験体の生理に応じて変わる。従って、ケトーシスへ移行するときに、最小限の不快感しか経験しない人もいる。その一方で、ケトーシスとなり、ケトーシスの状態で生活することにより得られる有益な健康的効果を生かすためにも乗り越えられない障害と感じられる程度の症状を経験する人もいる。食事制限、断食、運動を組合せてケトーシスを誘発させようと試みる大部分の人は、このような症状を経験することとなる。
血液中にケトン体が存在する状態は、市販されている多くのケトン体試験片のいずれか一つを使用して尿検査により簡単に測定することができるので、ケトーシス状態になりたい人は、その進行状況を簡単に測定することができる。従来のダイエットで、自身の体重を測定し、体重の減少を測定することにより好ましいフィードバックを得るのと同様に、ケトーシス状態になりたい人も、血中ケトン値を測定することにより励まされる。しかし、ケトーシスへ移行するときには、血中ケトン値の測定可能な上昇が、尿検査により明らかとなるには、数日から2週間以上かかることもある。この測定可能な進歩がないと、ケトーシス状態を達成する際の別の障害となり得る。
ケトジェニックダイエットを守るためには、実質的に全ての糖と糖質を食事から除去する必要がある。ケーキ、飴、パン、その他非ケトジェニック食品を食べる喜びを奪われた人にとっては、自身の食事を変更しなければならないことは、栄養的ケトーシスとなるための更なる障害となる。多くの人にとって、適切な知識と計画により、家庭でケトジェニックな食生活を実行することは対処可能となる。しかし、レストランで夕飯を食べることは、多くの人にとって社会的構造の一部となっているので、このような社会の仕組みの中でケトジェニックダイエットを継続するためには、更なる知識が必要とされるとともに、扱いにくい社会の仕組みに人は置かれてしまい、ケトジェニックダイエットを広く実行する際の更に別の障害がもたらされる。更に、現代社会では、多くの人が頻繁に旅行する。頻繁に旅行する人にとっては、ケトジェニックダイエットを継続するためには、一般的には、適当な食品を携行し、或いは、あるとしても僅かなケトジェニック食品を入手可能な状況下で、ケトジェニックダイエットを継続させようと試みる必要がある。
ケトーシスへの移行には、医療用ケトジェニック食品または外来補助ケトン体の支援を受けてもよいことが示唆されている。しかし、中鎖トリグリセリドオイル(MCTオイル)のようなケトジェニック油脂は一般的には、ケトーシスを引き起こす助けとなるのに必要な量を、胃腸系で耐えることができない。また、βHBおよびアセトアセテートを遊離酸の形で経口投与するのは、ケトーシスを継続させるのには高価であり、また非効率である。遊離酸の形のβHBをナトリウム塩で和らげるという考えがあるが、これは有害なナトリウムが過剰になる可能性があるとともに、ケトーシスの治療的レベルにおいてミネラルがアンバランスになり、また、動物モデルではてんかんを防止するのに大部分は効果が無い。ナトリウムが過剰にならないように、ミネラルのバランスがとれたケトン塩が必要とされるが、これらのケトン無機塩は、未だ開発されておらず、市販されていない。
総コレステロールおよびトリグリセリドを増加させつつ、高密度リポタンパク質(HDL)レベルを低下させるケトジェニックダイエットに関心が集まっている。この脂質プロファイルは、心臓の健康状態について、大動脈または冠動脈のアテローム性動脈硬化症、脂肪線条、線維性プラークなどの重要な予測判断材料となる。これは、ケトジェニックダイエットによる成人の治療の間には、より制限される。ケトジェニックなライフスタイルを達成し、そして維持するための幅広い治療的可能性に基づき、厳しい食事制限や関連する副作用がなく、血中ケトン値を栄養的ケトーシスの治療範囲まで安全に上昇させることができる経口ケトン体サプリメントを開発する必要がこれまで以上にある。
そのため、生理的或いは精神的な快適さに患者により気づかれるような影響を殆ど及ぼすことなく、患者を迅速にケトーシスとさせるとともに、ケトーシスを維持する組成物、ならびに対応する治療および維持方法が必要とされている。
ケトジェニックダイエットは、血中ケトン値を上昇させるのに有効であり、幅広く利用される可能性があるが、それらの利用の効果を得るためには、食事を厳密に守る必要がある。本発明は、新しく組み合わせたケトン体サプリメントを投与することにより、血中ケトン体値を上昇させ、そして維持するための方策を提供するとともに、単独経口投与で血中ケトン体を急速に上昇させて維持する。本発明は、代謝の健康や運動機能を増進させるとともに、病気予防を促進するために代替エネルギとしてケトン体を利用するケトーシスの維持(例えば、ケト適合)の代謝的、生理的効果を有効に使うものである。
そのため、少なくとも1個の中鎖脂肪酸、または中鎖トリグリセリドなどの中鎖脂肪酸のエステル、およびβヒドロキシ酪酸ケトン体源または前駆物質を含むケトン体前駆物質組成物が開示される。ケトン体およびケトジェニック前駆物質の供給源は数多くある。βヒドロキシ酪酸化合物の非限定的な例として、ベータヒドロキシ酪酸塩、例えばベータヒドロキシ酪酸ナトリウム、ベータヒドロキシ酪酸アルギニン、ベータヒドロキシ酪酸カリウム、ベータヒドロキシ酪酸カルシウム、ベータヒドロキシ酪酸マグネシウム、ベータヒドロキシ酪酸リチウム、ベータヒドロキシ酪酸リシン、ベータヒドロキシ酪酸ヒスチジン、ベータヒドロキシ酪酸オルニチン、ベータヒドロキシ酪酸クレアチン、ベータヒドロキシ酪酸アグマチン、ベータヒドロキシ酪酸シトルリン、ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム塩、ベータヒドロキシ酪酸カリウム塩、ベータヒドロキシ酪酸カルシウム塩、ベータヒドロキシ酪酸マグネシウム塩、または塩の組合せがある。ベータヒドロキシ酪酸塩の非限定的な組合せの例には、ベータヒドロキシ酪酸ナトリウムおよびベータヒドロキシ酪酸アルギニン、またはベータヒドロキシ酪酸ナトリウム塩とベータヒドロキシ酪酸カリウム塩がある。その他のベータヒドロキシ酪酸ケトン体源には、1,3ブタンジオール、エチルアセトアセテート、およびエチルベータヒドロキシ酪酸があるが、それらは範囲を限定するものではない。化合物は、2グラムから50グラム、5グラムから30グラム、または10グラムから20グラムが任意で投与される。例えばケトン化合物は、2グラム、4グラム、5グラム、6グラム、7グラム、8グラム、9グラム、10グラム、11グラム、12グラム、13グラム、14グラム、15グラム、17グラム、19グラム、20グラム、22グラム、24グラム、26グラム、28グラム、30グラム、32グラム、34グラム、36グラム、38グラム、40グラム、42グラム、46グラム、48グラム、50グラムが任意に投与される。
本発明の一態様において、ベータヒドロキシ酪酸化合物は、ベータヒドロキシ酪酸ヒスチジン、ベータヒドロキシ酪酸オルニチン、ベータヒドロキシ酪酸クレアチン、ベータヒドロキシ酪酸アグマチン、またはベータヒドロキシ酪酸シトルリンである。化合物は任意で、ラセミ体のDLベータヒドロキシ酪酸または単一異性体Rベータヒドロキシ酪酸を含み得る。
追加のケトン体前駆物質またはサプリメントを、ベータヒドロキシ酪酸および中鎖トリグリセリドと組合せて使用してもよい。このような追加のケトン体前駆物質またはサプリメントには、アセトアセテート、ケトンエステル、および血中ケトン値を上昇させる他の化合物がある。
上述したように、多くの人々、特に女性は、ケトジェニックダイエットによりケトーシス状態に陥るときに、脳からグルコースが引き出されることによって生じ、血漿中のミネラル、特にナトリウムやカリウムが使い果たされてしまう「低糖質性カゼ」と呼ばれる倦怠感や朦朧とした感じを経験する。これらの症状は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシムを十分に補充することにより軽減され、或いは覆される。ミネラルを補助的に投与することにより、腎臓−副腎アルドステロン経路を介するカリウムの消尽が回避される。そのようにして、本発明は任意で、ベータヒドロキシ酪酸(βHB)の無機塩を使用する。βHBの無機塩は上述されたとおりであり、βHBカリウム、βHBナトリウム、βHBカルシウム、βHBマグネシウム、βHBリチウム、および他の任意の可能な無毒性βHB無機塩を含むが、本発明の範囲はそれらに限定されるものではない。βHBの有機塩は、有機系塩、例えばβHBアルギニン、βHBリシン、βHBヒスチジン、βHBオルニチン、βHBクレアチン、βHBアグマチン、βHBシトルリンがあるが、本発明の範囲はそれらに限定されるものではない。塩は、ラセミ体のDLベータヒドロキシ酪酸または単一異性体Rベータヒドロキシ酪酸を含み得る。
中鎖脂肪酸またはそのエステル、例えば中鎖トリグリセリドの非限定的な例および供給源としては、ココナッツ油、ココナッツミルクパウダー、ココナッツ分留油、パーム油、パーム核油、カプリル酸、単離中鎖脂肪酸、例えば単離ヘキサン酸または単離オクタン酸または単離デカン酸、精製したまたは天然の中鎖トリグリセリド、例えばココナッツ油、および中鎖脂肪酸エトキシル化トリグリセリドのエステル誘導体、エノントリグリセリド誘導体、アルデヒドトリグリセリド誘導体、モノグリセリド誘導体、ジグリセリド誘導体、トリグリセリド誘導体、および中鎖トリグリセリドの塩がある。エステル誘導体は任意で、アルキルエステル誘導体、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル等を含む。粉末状での送達を促すために、油は、マルトデキスリンなどの固形支持体で噴霧乾燥させられてもよい。少なくとも1個の中鎖トリグリセリドは任意で、5グラムから50グラム、10グラムから40グラム、15グラムから30グラムの間で投与される。非限定的な例として、中鎖トリグリセリドは5グラム、6グラム、7グラム、8グラム、9グラム、10グラム、11グラム、12グラム、13グラム、14グラム、15グラム、17グラム、19グラム、20グラム、22グラム、24グラム、26グラム、28グラム、30グラム、32グラム、34グラム、36グラム、38グラム、40グラムが投与される。
組成には任意で、少なくとも1個の無毒性無機塩が含まれる。非限定的な例として、塩素、硫酸塩、ヨウ素、臭素のイオン、または当該技術分野で周知の他のイオンと関連付けられたNa、Mg、V、K、Cr、Mn、Co、Cu、Zn、As、Mo、Seのミネラルを含む。一例として塩化ナトリウム、硫化亜鉛、ヨウ素カリウムがある。
ケトン体前駆物質は好適には、遊離アミノ酸、アミノ酸代謝物、ビタミン、ミネラル、電解質、および代謝オプティマイザ、例えばNADH、水溶性ユビキノール、テトラヒドロビオプテリン、アルファケトグルタル酸、カルニチン、およびアルファリポ酸、栄養的補助因子、ベータメチルベータヒドロキシ酪酸カルシウム、アルギニンアルファケトグルタレート、Rアルファリポ酸ナトリウム、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ピリドキシン、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、アセスルファムK、アスパルテーム、キサンタンガム、またはそれらの組合せと併せて摂取される。栄養的補助因子の非限定的な例として、Rアルファリポ酸、アセチルlカルニチン、ケトイソカプロン酸、アルファケトグルタレート、アルファヒドロキシイソカプロン酸、クレアチン、分子鎖型アミノ酸(ロイシン、イソロイシン、バリン)、ベータヒドロキシシベータメチルブチレート(HMB)、ビタミンB、ビタミンC、水溶性ユビキノール、およびカルニチンがあり、ミトコンドリアの機能を助ける。一態様において、サプリメントの混合物は、一日あたり400カロリー未満で提供される。
組成物は、減量や高血糖またはII型糖尿病の治療に有用であり、短期間で使用者の健康全般を改善させることができる。別の実施形態において、βHB塩/中鎖トリグリセリド調合物を使用して、体重減少を促し、脳の強壮剤として、運動能力を向上させ、代謝機能障害、ミトコンドリア病、インスリン耐性に関連する疾患の防止を助け、ケトジェニックダイエットに付随して、アンチエイジングサプリメントとして、また代謝の健康改善に関連する他の使用法として用いられる。βHB/MCT結合組成物は任意で、血中ケトン値を栄養的ケトーシス状態と見なされるレベルまで上昇させるために、1:1から1:2の範囲で投与される。食事制限と併せて投与されても、食事制限を行わずに投与されてもよい。変形例において、患者は好適には、βHB/MCT組成物の投与期間に、糖質およびタンパク質の摂取を制限するケトジェニックダイエットを行なう。一実施形態において、患者は、脂肪65%、タンパク質25%、糖質10%のおおよその比となるように食事摂取量を制限する。本明細書で行われる治療的ケトーシスによれば、幅広い代謝異常の代謝的治療方法として、迅速にケト適合し、それが維持されるとともに、治療的断食、減量、および機能向上を栄養的に補助する。そのため、組成物は任意で、ケトーシス状態の促進および継続の少なくともいずれかを行なうために、一日に一回、または一日に二回、または一日に三回、被験体に投与される。
本発明の一実施形態において、βHB塩とMCT油の混合物の好適な投与経路は経口投与である。生成物は粉末状混合物として、直ぐに飲める液体として、柔らかいまたは硬いゼラチンカプセルに入れて、押し固められたタブレット、濃縮ゼリーとして、或いは当該技術分野に属する者に周知である他の任意の投与形態で送達されてよい。生成物は好適には、βHBナトリウムおよびカリウムと粉末状ココナッツミルクの混合物から構成され、直ぐに飲むことができる調合形態で送達される。飲料物は、クエン酸およびリンゴ酸の少なくともいずれかでpHが調節されてもよく、また、人口甘味料や香料が加えられてもよい。飲料物は、均質化されるとともに低温殺菌されるべきである。
本発明のサプリメントおよび方法は、血中ケトン値を上昇させるので、被験体は、ケトーシス状態を維持するために従わなければならない食事制限において、大きく融通をきかせられる。従って、本発明のサプリメントを常に摂取しつつ、被験体は時折、糖質や砂糖の「チートミール」を享受することができ、自身のケトジェニック状態を大きく損ねることはない。実際のところ、本発明はケトーシスへの迅速且つ容易な移行を促すので、ケトジェニックダイエットから一日かニ日程度離れたとしても直ぐに、また、これまでは進行を妨げていた困難な症状もなくケトーシスへ戻ることが可能である。
本発明のサプリメントを摂取することにより、血中ケトン値の測定可能なほどの増加を、サプリメントの摂取数時間内に観察できることも頻繁にある。これは、被験体がケトジェニックダイエットを継続しつつ、サプリメントを摂取する場合に、特に当てはまる。従って、ケトジェニックダイエットを単独で行った後に、血中ケトン値の増加を測定するのには数週間かかるが、本発明を利用することにより、血中ケトン値の増加を迅速に測定することができ、ケトーシス状態を達成しようとする人を励まし、やる気にさせる。
本発明を一層理解するために、以下の詳細な説明を、添付の図面と合わせて参照する。
以下の好適な実施形態の詳細な説明では、添付の図面を実施形態の一部として参照する。図面は、本発明を実施するための特定の実施形態を例証することを目的として表されている。当然のことながら、本発明の範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用したり、構造的な変更を行ってもよい。
「約(aboutまたはapproximately)」という用語は、本明細書では、当該技術分野に属する通常の知識を有する者が定めた特定の値の許容可能な誤差範囲について言及するものであり、値がどのようにして測定或いは判断されるかに部分的に基づいており、詳細には、測定システムの制約、即ち、製剤処方などの特定の目的で必要とされる精度に基づく。例えば、「about」は、当該技術分野では、実施毎に1標準偏差内または1標準偏差以上を意味する。或いは、「about」は、所定値の20%、好適には10%、より好適には5%、更に好適には1%までの範囲を意味するものであってよい。
濃度、量、溶解度、その他の数値データは、本明細書では、範囲フォーマットで表示または提示される。当然のことながら、範囲フォーマットは、便宜上、簡潔化のために使用されるに過ぎず、従って、範囲の限界値として明確に挙げられる数値だけでなく、各数値とその従属範囲が明確に挙げられているかのように、その範囲に含まれる全ての単一数値或いは従属範囲も含むように柔軟に解釈されるべきである。例証として、「約1から約5」という数値範囲は、約1から約5という明確に挙げられた値だけでなく、その指示範囲内の単一値や従属範囲も含むように解釈されるべきである。従って、この数値範囲に含まれるのは、2、3、4などの単一値と、1〜3、2〜4、3〜5などの従属範囲である。この原則は、1つの数値のみを挙げる範囲にも適用される。また、この解釈は、記載される範囲や指標に拘わらず適用されるべきである。
本明細書で用いられる「ベータヒドロキシ酪酸」は、βHBまたはBHBとしても知られており、一般式CH3CH2OHCH2COOHを有するカルボン酸であって、患者の低グルコース値の間に、エネルギ源として患者の生体で利用され、ケトン体として考えられている。本発明では、ベータ−ヒドロキシ酪酸の塩異型が開示されている。
本明細書で用いられる「患者」とは、哺乳類を含む動物界の一員を意味し、例えば、ヒト、ゴリラ、サルを含む霊長類、マウスなどの齧歯動物、魚類、爬虫類、鳥類を非限定的に含む。患者は、治療、処置、または予防を必要とする任意の動物、又は、治療、処置、または予防の必要が疑われる任意の動物であってよい。治療という用語は、本明細書だけの定義で用いられているのは、内在する疾患が消散するまで、記載される養生法が継続されることを意味するものであり、処置は、養生法により内在する疾患の1以上の症状が軽減することを必要とする。予防は、高グルコースや糖尿病が確認される場合など、発生の可能性を阻止するために、養生法が始められることを意味する。「患者」および「被験体」は、本明細書では、ほとんど同じ意味で使用できる。
本明細書で使われる「ケトーシス」は、被験体の血中ケトン値が約0.5mmol/Lから約16 mmol/Lの範囲にある被験体のことを言う。ケトーシスは、ミトコンドリアの機能を改善し、活性酸素種の生成を減少させ、炎症を低減させ、且つ神経栄養因子の活性を高めるものである。
本明細書で使われる「ケト適合」は、病理学的「緩やかなケトーシス」または「治療的ケトーシス」を継続させるための、長期の栄養的ケトーシス(>一週間)を言う。
「中鎖トリグリセリド(MCT)」という用語は、3個の中鎖脂肪酸に結合するグリセロール骨格を有する分子である。中鎖脂肪酸は、全長において炭素原子が6から12個である。脂肪酸の一例は、8個の炭素分子を含みオクタン酸としても知られるカプリル酸や、10個の炭素分子を含みデカン酸としても知られるカプリル酸がある。
「投与」または「投与する」という用語は、個々のケトンエステル又はベータヒドロキシ酪酸塩を中鎖脂肪酸誘導体と任意に組合せて被験体に送達する工程のことを言う。組成物は、経口、胃内、非経口(静脈内、動脈内、また他の適当な非経口経路を言う)などを含む様々な方法で投与されてよい。疾患または病気を処置するために、ベータヒドロキシ酪酸塩と中鎖トリグリセリド、誘導体、またはそれらの任意の組合せとの組み合わせの他の投与ルートを利用して、これらの条件の各々が容易に取り扱われてもよい。
投与は、投与される化合物の量、投与回数、処置期間に左右されることが多い。一実施形態において、化学物質の複数回投与が行われる。化学物質の投与頻度は、先の処置からの処置タイミング、減量または癌や神経疾患の治療などの処置目的等、様々な要因に応じて変えられてもよい。化学物質の投与継続期間、例えば化学物質が投与される期間は、患者の反応、所望する治療効果などに応じて変えられてよい。
接触させられる(例えば、投与される)化学物質の量は、個人の感受性の程度、個人の年齢、性別、体重、個人の特異反応、薬量測定等に応じて変えられてよい。本開示中の化学物質の検出可能な有効量も、器具や薄膜に関連する要素に応じて変えられてよい。このような要素の最適化は、当該技術分野のレベルで良好に行われる。
「治療有効量」は、本明細書では、当該技術分野で知られている判断によって決められる。個々のベータヒドロキシ酪酸塩と中鎖トリグリセリド、誘導体またはそれらの任意の組合せを組み合わせたものの治療有効量は、治療有効結果を生体にもたらすのに必要な量である。中鎖トリグリセリド、誘導体と組み合わせたベータヒドロキシ酪酸塩、または中鎖トリグリセリドまたはその誘導体と組み合わせたベータヒドロキシ酪酸塩の任意の組合せの量は、反応を得る、すなわち治療的ケトーシスとなるのに有効でなければならない。本発明によれば、適当な期間内に1回または複数回投与された時に、患者の症状が抑制または軽減(低下または除去)される投薬である。当該技術分野に属する者であれば、哺乳類の大きさや投与経路に基づき、システム的な投与に対する適切な一回の投薬量を容易に決定することができる。
中鎖トリグリセリドまたは誘導体と組み合わせたベータヒドロキシ酪酸塩の量は、中鎖トリグリセリドまたは誘導体と組み合わせたベータヒドロキシ酪酸塩、中鎖トリグリセリドまたは誘導体と組み合わせた特定のベータヒドロキシ酪酸塩の吸収率、分散率、代謝率、および排泄率、投与方法、処置される特定の不調、並びに当該技術分野に属する者に周知の他の要因に応じる。投薬は、軽減されるべき状況の深刻さを考慮して、特定の不調や状態に対する治療的または予防的反応など、所望の反応に作用する程度とされるべきである。化合物は一度で投与されてもよく、或いは、所定時間をあけるように分けて投与されてもよい。当然のことながら、投与は個々の必要性に応じて、また、本発明で用いられる化合物を投与し、或いは投与を管理する人物による専門家の判断に従って、調節されてもよい。
統計
全データは、平均±平均の標準誤差(SEM)で表される。全ての計算は、統計分析ソフトGraphPad PRSIM(登録商標)バージョン6.0aを使用して行われた。統計的有意性は、p<0.05として定義された。全データは、適用可能時点で制御するべく、二元配置分散分析とダネットの多重比較検定を利用して比較された。
全データは、平均±平均の標準誤差(SEM)で表される。全ての計算は、統計分析ソフトGraphPad PRSIM(登録商標)バージョン6.0aを使用して行われた。統計的有意性は、p<0.05として定義された。全データは、適用可能時点で制御するべく、二元配置分散分析とダネットの多重比較検定を利用して比較された。
本明細書に提示される本発明は、哺乳類が経口摂取した時にケトン体の上昇を維持するという、中鎖トリグリセリドとβHB塩の組合せの予期されていない効果について詳述する。本明細書で開示されるβHB塩と中鎖トリグリセリドの組合せは、いずれかの成分だけで得られる場合よりも速く、またより大きいピーク値の血中ケトン値を生じさせた。予想外にも、この血中ケトン体の増加は、各成分を別々に摂取した場合の合計データに基づき予測されるよりも高い値で、後の時間に維持された。中鎖トリグリセリドとβHB塩の組合せによれば、個々の成分を投与した場合と比較して、より少ない成分の投薬が可能となり、副作用が低減されるとともに、新しい血中ケトンプロファイルが得られる。
断食は多くの健康的効果をもたらすものであるが、空腹、適当な脳機能のためのエネルギ物質(グルコース)の欠乏、ナトリウムやカリウムの消尽に起因する不快感が付随することが多い。また、除脂肪体重の有害な減少も伴うかもしれない。本発明は、空腹感を低減させ、脳へ代替エネルギ物質(ケトン体)を供給し、骨格筋量を保持するタンパク質温存作用をもたらす。以下の例は、βHBの血中レベルを上昇させてそれを維持しつつ、血糖値を低いまま維持し、制御するために、補助的なケトン体の使用について証明する。
100kgの男性被験体
ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ治験審査委員会(IRB)のガイドラインに従って、全ての手順を行った。BHB塩およびMCT油を、ケトン食サプリメントとしてヒト被験体に与え、BHBおよびグルコースの少なくともいずれかの血中測定を、所定の時点に行った。
ケトーシスの経時変化を判断するために、被験体にはBHB塩溶液(450ml;4%、約18g)、MCT油(30ml、約30g)、或いはBHB塩溶液とMCT油の組合せが経口投与された。グルコースおよびBHBの血中濃度を、市販されているグルコース/ケトン体監視システム(Precision Xtra(登録商標)血中グルコースおよびケトン体計測器)を利用して、所定時点(被験物質の摂取0、15、30、60、120、240、480分後)に測定した。
被験体には、4%Na+/K+BHB塩を溶液中に含むBHB溶液、MCT油、および4%Na+/K+BHB塩とMCT油の組合せが投与された。投与15、30、60、120、240、480分後に、採血を行った。被験体はサプリメントを追加するために、2日目および3日目に病院に通い、1日目と同様に採血を行った。血中BHB値を、上述したように測定した。Na+/K+BHB塩溶液の投与により、表1および図1に示すように、投与30〜60分後に血漿BHB値はピークを示した。
表1 βHB塩(11gのβHBナトリウムと7.1gのβHBカリウムを含む4%溶液)、30mlのMCT油、または11.1gのβHB塩+20mlのMCT油のいずれかを3連続日間、一日一回経口投与した100kgの男性被験体の15、30、60、120、240、480分後における血中βHB値(mmol/L)
MCT油の投与では、BHB値は僅かに上昇を示した。BHB塩の投与では、MCT油単独よりも、BHB値はより高い上昇を示した。BHB塩の組合せでは、BHB塩またはMCT油いずれか単独よりも、BHB値は更なる上昇を示した。比較において、表1、2および図1に示すように、Na+/K+BHB塩溶液またはMCT油の単独投与は、60分でBHB値がピークを示し、投与後120分間僅かに上昇したままであった。また、Na+/K+BHB塩溶液とMCT油を組合せて投与すると、Na+/K+BHB塩溶液とMCT油を組み合わせたことによる相乗効果の証拠として、BHB塩またはMCT油単独よりも、血漿BHB値はかなり上昇した。MCT油とNa+/K+BHB塩溶液を組合せて投与することにより、3日目まで、経口投与後120分の時点で、血漿BHB値が上昇した状態で維持される結果が得られた。
表2 βHB塩(11gのβHBナトリウムと7.1gのβHBカリウムを含む4%溶液)、MCT油、またはβHB塩+MCT油のいずれかを3連続日間、一日一回経口投与した100kgの男性被験体の15、30、60、120、240、480分後における平均血中βHB値
70kgの男性被験体
被験体(70kg男性)には、三日間断食を行うように指示し、且つ、βHB塩(11gのβHBナトリウムと7.1gのβHBカリウムを含む4%溶液)、MCT油、またはβHB塩+MCT油のいずれかを3連続日間、一日一回経口投与した15、30、60、120、240、480分の時点。投与15、30、60、120、240、480分後に採血を行った。被験体にサプリメントを追加するために、2日目および3日目に病院に通わせ、1日目と同様に採血を行った。BHB値を実施例1で記載したように測定した。MCT油とBHB塩を組み合わせて同日に投与すると、図2に示すように、経口投与後にBHB値が上昇し、それが維持される結果となった。興味深いことに、2日目および3日目に進む補給では、表3に示すように、補給後より速やかにBHB値の上昇が観察されるとともに、投与後かなり長期間持続した一方で、投与後60分でBHBピーク値が生じたのは実施例1と同じであった。
表3 70kgの男性被験体にβHB塩(11gのβHBナトリウムと7.1gのβHBカリウムを含む4%溶液)を3連続日間、一日一回経口投与した15、30、60、120、240、480分後における血中βHB値
血糖値を上述のように測定した。図3に示すように、補給により、補給過程でグルコースのピークが見られることなく、血漿グルコース値が僅かに減少した。表4に示すように、各日で、MCTとBHB塩の組合せを投与した後の分析期間全体で、グルコースの減少を示し、開始グルコース値はより低かった。
表4 70kgの男性被験体にβHB塩(11gのβHBナトリウムと7.1gのβHBカリウムを含む4%溶液)、MCT油、またはβHBを塩+MCT油を3連続日間、一日一回経口投与した15、30、60、120、240、480分後における血糖値
断食中の被験体
実施例1および2に見られるMCTおよびβHB塩の組合せを断食中の被験体に経口投与して、ケトーシスの誘発を加速させるとともに、短期間の厳しいカロリー制限、短期間の断食、または断続的な断食(例えば一日置きの断食)中でのサプリメントの影響を研究した。サプリメントにより、一日あたり400カロリーが供給され、個々の制限や断食の継続期間は2〜7日であった。ケトーシスの迅速な導入は、おそらく空腹感と「グルコース枯渇症状」(例えば脳神経衰弱症)の減少により、カロリー制限や断食の順守が改善されることに関連する。
カロリー制限および断食の少なくともいずれかによって、炎症やインスリン耐性に関連する代謝バイオマーカーが実質的に改善されることにより、被験体は短期間で減量が可能になるとともに、総体的な健康が改善される。このサプリメントはインスリン感受性や全体的な代謝の健康を持続的に改善する(例えば、糖質および脂質プロファイルの改善)ので、高血糖やII型糖尿病である被験体は、サプリメントの恩恵を受け得る。本発明は、被験体を迅速にケトーシスにするのを助けることにより、ケトジェニックなライフスタイルを開始し、それを維持するのに有用である。サプリメントを断食と併せて利用することにより、被験体のケトーシスを導入する能力を加速させ、また、最小限の身体的、精神的不快度と、除脂肪体重の最小量の減少を伴う。
成人雄SDラット
275〜325グラムの被験ラット(n=74)を、コントロールグループ(サプリメントなし)と3つのケトン体前駆物質グループ(中鎖トリグリセリド(MCT)油(MO)、β−ヒドロキシ酪酸(βHB)の無機(Na+/K+)塩(SO)、SO+MOが1:1の組合せ(SM))にランダムに割当てた。ケトン無機塩は、プロトタイプ・ニュートリション社(Prototype Nutrition)からのものを、ドクター パトリック アーノルド(Dr. Patrick Arnold)が開発および合成した。純医薬品グレードのMCT油は、ナウ・フーズ社(Now Foods)(イリノイ州ブルーミングデール)から購入した。SMは1:1の比で混合した。
ラットには、中鎖トリグリセリド(MCT)油(MO)、またはβ−ヒドロキシ酪酸(βHB)の無機(Na+/K+)塩(SO)、またはSO+MOの1:1の混合物(SM)が補給され、1〜14日目には毎日、体重1Kg当たり5gの投与量で強制的に与えられ、続く15〜28日には、10g/kgが与えられた。ラットには毎日午前10時から午後1時の間に補給し、規則的な食事パターンに基づき差異を排除した。この実験では、食事は制限されなかった。
血中グルコース、ケトン体、脂質へのケトン体補給効果
動物には一週間に一度、適当なケトン体サプリメントの胃内強制投与の前に、4時間断食させた。4時間の食事制限により、摂食に起因する血中グルコースおよびケトン値の正常的な変動を排除した。市販のグルコースおよびケトン体監視システムPrecision Xtra(商標)(アボット・ラボラトリーズ(Abbott Laboratories) イリノイ州アボットパーク)を利用して、グルコースおよびβHBを分析するために、全血検体(10μL)を被験体の伏在静脈から、ケトン体前駆物質サプリメントが投与された後0、0.5、1、4、8、12時間の間隔で、或いは、βHBが基準値に戻るまで採取した。0日目(0週)および28日目(4週)では、0時に全血検体(10μL)を採取し、市販の家庭用コレステロール分析器Cardio Chek(商標)(ポリマー・テクノロジー・システムス・インコーポレイテッド(Polymer Technology Systems, Inc.) インディアナ州インディアナポリス)を利用して、脂質パネルについて総コレステロール、HDL、トリグリセリドを分析した。動物は、正確な投与量を維持するために、Mittler Toledo SB16001計測器を使用して、1週間に一度、体重が測定された。
食事由来のケトン体補給による脂質プロファイルへの無影響
0週と4週に採取された総コレステロールおよびHDLは、図4および図5に示すように、コントロールを含む全検体で低下を示した。分析によれば、4週間の習慣的なケトン体サプリメントの投与後に、全てのサプリメントで、値はコントロールと有意差がなかった。トリグリセリド値は、図6に示すように、コントロール、βHB/MCT試料、またはβHB塩試料では、4週目に緩やかに上昇し、MCT試料では値は殆ど変化しなかった。しかし、4週間の習慣的なケトン体サプリメントの投与後に、いずれの値もコントロールと有意差はなかった。
ケトン体サプリメントによるβHBの急速な上昇と継続
28日間の実験によれば、ケトン体サプリメントは、図7(A)〜図9に示すように、食事制限をしなくても、血中ケトン値を有意に上昇させた。1〜14日目に5g/kgを投与することで、MCT油では、約30分から1時間で急速に上昇し、60分で最大の効果を発揮し、8時間まで有意な上昇を維持した。図8(A)および(B)に示すように、2週目および3週目では、MCTの投与量が10g/kgに増加すると、βHB値は4時間で最大値に上昇し、続いて、βHB値は下降するが、コントロールグループと比較して、BHB値はなお増加していた。4週目では、図9に示すように、MCT油は、上昇するBHB値に早期に影響し始め、βHB値は30分間で更に上昇し、1時間で急上昇した。しかし、βHB値は、4時間および8時間では、2週目および3週目のBHB値と略同じままで現れた。
BHB塩/MCT油の1:1の組合せ(SM)は、5g/kgでは、BHB値は4時間後に有意な上昇を示したが下降し、0週目および1週目では、8時間でもはや有意なものではなかった。2週目では、SMが10g/kgで投与されて、図8(A)に示すように、早期に緩やかな上昇を示し始め、これは有意であると見なされた。また、βHB値は、8時間では、0週目および1週目で見られるものを超えて、MOと同様の値まで上昇した。3週目では、図8(B)に示すように、SMは開始30分でβHB値の上昇を示したが、MOよりは大きなものではなかった。また、βHB値は1時間および4時間では上昇したが、これは0週目から3週目では顕著なものではなく、βHB値は、8時間では僅かに低下した。すなわち、βHB値は、補給後30分から8時間までは、有意な値まで増加した。図9に示すように、SMの補給後4週目までは、βHB値は8時間で、MOの補給に見られるβHB値と同様に上昇した。
SOの補給では、いずれの時点でも、有意な上昇は見られなかった。コントロール、MO、SO、SMのグループで14〜28日目に投与量を10g/kgに増加させると、MOおよびSMでは30分で上昇し、12時間まで有意に上昇したままであり、そのピーク時間はMOでは4時間、SMでは8時間推移した。SOでは、投与量を増加させても、いずれの時点でも有意な上昇は見られなかった。
ケトン体補給による血中グルコースの急速な低下
図10(A)および(B)に示すように、SOの補給では、0週目ではコントロールと比較して有意差は見られなかったが、MOおよびSMでは、補給後4時間にわたり、グルコースが減少した。しかし、SOでは、1週目で8時間までグルコースが低下し始めた。2週で投与量を10g/kgに増加させると、図11〜図12に示すように、SO、MO、SMについてグルコースの値は30分から8時間で低下し、12時間で略コントロールの値まで正常化した。
ケトン体補給の臓器重量への作用
4週目の終わりにおいて、0時にラットに強制的に与え、続いて、4〜8時間にCO2を犠牲にして、BHB上昇ピーク値を測定した。脳、肺、肝臓、腎臓、脾臓、心臓が摘出され、AWO−1000 1kgポータブルデジタルスケール(AWS社、サウスカロライナ州チャールストン)を使用して、重量を測定した。次に、今後の分析のために、臓器は液体窒素で急速冷凍され、或いは、パラホルムアルデヒドに保存された。
4週目の終わりに、被験ラット毎に、肝臓を摘出し、重量を測定した。SOおよびSMケトン体サプリメントでは、肝臓の重量は有意に減少した。MOでは、図13に示すように、被験体の肝臓の重量は有意に増加した。3個のケトン体前駆物質について、他のいずれの臓器も、重量の有意な変化は見らなかった。
体重へのケトン体補給の作用
上述したように、ラットにSO、MO、SMを28日間毎日投与した。毎週、動物の体重を測定した。SO、MO、またはSMで処置されたラットは、図14に示すように、コントロールと比較して有意に体重が増えにくかった。コントロール動物は、1ヶ月にわたる長期の調査で、体重を増加させ続けた。比較すると、ケトン体サプリメント処置グループ全てで、より体重が増えにくかった。SOおよびSMグループでは、2〜3倍の体重減少が示された。本実験の重要な成果としては、BHBおよびMCTを組み合わせた時の量は、SOおよびMO処置グループで用いられる成分の量よりもずっと少ないので、SMグループでは予期せず体重増加を制限することができた。投与のために強制給餌が制御されることから、この体重増加への影響はおそらく、サプリメント自体の摂取を減少させたことによるものではなく、サプリメントにより生じる食欲抑制に起因するものであろう。
非限定的実施例において、以下の成分を含む473ml(16オンス)の飲料配合物を、一日3回、被験体に摂取させた。
表5 ケトーシス導入飲料配合物の調製に使用される成分リスト
本明細書に提示されるデータは、効果的に治療的ケトーシスになるために必要な特有の血中ケトン体プロファイルを産生するべく、ベータヒドロキシ酪酸と中鎖トリグリセリドの独自の組合せの使用をサポートする。この組合せ配合物から直ちに恩恵を受ける人々は少なくとも2種類いる。第1に、癲癇を発症する小児は、発作の低減が見られることから、ケトーシスからの恩恵を受ける。第2に、減量、食欲抑制、身体的機能の向上を試みる人達は、ケトーシスからの恩恵を受けて、その結果を増進させる。上記の両者では、ケトーシスの誘導手段としてのケトジェニック糖質制限ダイエットの順守は、十分に上昇し、継続される血中ケトン値の産生が困難であることから、限界がある。ケトーシスへのゆっくりとした移行は、身体的苦痛や気分の落ち込みなどの長期にわたる副作用に到る。また、ケトジェニックダイエットに少しだけ従わなかっただけでも、血中ケトン値の撹乱を引き起こすことから、被験体は急速に治療的ケトーシスでなくなる。本明細書に提示されるデータによれば、BHBおよびMCTの組合せにより、いずれかの成分を単独で用いる場合と比べて、より迅速にケトーシスが誘発され、血中ケトン体ピーク値はより高くなり、ケトーシスはより長く継続されることから、現用されている手法の欠点を解消することができる。
BHBおよびMCTの組合せは、いずれかの物質を単独で用いることにより生じる複雑さを回避する点でも特有である。ケトーシスへ迅速に移行し且つそれを維持するために、十分な量のBHB塩を摂取すると、ナトリウム過剰と電解質のアンバンランスに到ることから、実際的ではない。ケトーシスへ迅速に移行し且つそれを維持するために十分な量のMCTを摂取すると、深刻な胃腸障害が引き起こされることから、実際的ではない。本明細書に提示されるデータによれば、両物質をより少ない量で組み合わせて使用することができ、また、耐性が改善されるだけでなく、個々の成分を別々に使用した時には見られない効果を有する特有の血中ケトン体プロファイルが産生される。
前述の明細書では、開示される全ての文書、行為、情報は、それらの文書、行為、情報の任意の組合せが公表され、周知であり、当該技術分野の一般知識の一部であり、或いは優先権主張時に任意の課題を解決するのに関連するものとして知られていることを認めるものではない。
また当然のことながら、以下の請求の範囲は、本明細書に記載される本発明の一般的特徴や特定の特徴全て、また、言語では本発明に含まれると述べられている本発明の範囲の全ての陳述を網羅するように意図される。
Claims (19)
- 約5グラムから約50グラムの少なくとも1個の中鎖脂肪酸またはそのエステルと、約2グラムから約50グラムの少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物を含み、前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物は、少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸塩、ベータヒドロキシ酪酸前駆物質またはそれらの組合せから構成され、前記少なくとも1個の中鎖脂肪酸またはそのエステルおよび前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物は、単一投与剤型に組み合わせられる、哺乳類にケトーシスを促進するための組成物。
- 少なくとも1個の中鎖脂肪酸またはそのエステルと、少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物を含み、前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物は、少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸塩、ベータヒドロキシ酪酸前駆物質またはそれらの組合せから構成され、前記少なくとも1個の中鎖脂肪酸またはそのエステルおよび前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物は、単一投与剤型に組み合わせられるとともに、少なくとも240分間、哺乳類にケトーシスを促進し維持するための有効量含まれる、哺乳類にケトーシスを促進するための組成物。
- 前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物は、
ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム、ベータヒドロキシ酪酸アルギニン、ベータヒドロキシ酪酸カリウム、ベータヒドロキシ酪酸カルシウム、ベータヒドロキシ酪酸マグネシウム、ベータヒドロキシ酪酸リチウム、ベータヒドロキシ酪酸リシン、ベータヒドロキシ酪酸ヒスチジン、ベータヒドロキシ酪酸オルニチン、ベータヒドロキシ酪酸クレアチン、ベータヒドロキシ酪酸アグマチン、またはベータヒドロキシ酪酸シトルリンを含む少なくとも1個のベータ−ヒドロキシ酪酸塩と、
ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム塩、ベータヒドロキシ酪酸カリウム塩、ベータヒドロキシ酪酸カルシウム塩、またはベータヒドロキシ酪酸マグネシウム塩のうちの2つ以上を含むベータヒドロキシ酪酸塩混合物と、
1,3-ブタンジオール、エチルアセトアセテート、またはエチルベータヒドロキシ酪酸と、或いは、
前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸塩と1,3-ブタンジオール、エチルアセトアセテートまたはエチルベータヒドロキシ酪酸の組合せ、或いは、ベータヒドロキシ酪酸塩混合物と1,3-ブタンジオール、エチルアセトアセテート、またはエチルベータヒドロキシ酪酸の組み合わせと、
のうちの1個またはそれより多くを含む、請求項1または2の組成物。 - 前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物は、
ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム、ベータヒドロキシ酪酸アルギニンまたはそれらの組合せ、或いは
ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム塩およびベータヒドロキシ酪酸カリウム塩の組合せ
を含む、請求項1または2の組成物。 - 少なくとも1個の中鎖脂肪酸またはそのエステルと、少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物を含み、前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物はベータヒドロキシ酪酸塩混合物から構成され、前記少なくとも1個の中鎖脂肪酸またはそのエステルおよび前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物は、単一投与剤型に組み合わせられる、哺乳類にケトーシスを促進するための組成物。
- 前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸塩混合物は、ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム、ベータヒドロキシ酪酸アルギニン、ベータヒドロキシ酪酸カリウム、ベータヒドロキシ酪酸カルシウム、ベータヒドロキシ酪酸マグネシウム、ベータヒドロキシ酪酸リチウム、ベータヒドロキシ酪酸リシン、ベータヒドロキシ酪酸ヒスチジン、ベータヒドロキシ酪酸オルニチン、ベータヒドロキシ酪酸クレアチン、ベータヒドロキシ酪酸アグマチン、およびベータヒドロキシ酪酸シトルリンから選択される少なくとも2つの塩を含む、請求項5の組成物。
- 前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物は、ベータヒドロキシ酪酸ヒスチジン、ベータヒドロキシ酪酸オルニチン、ベータヒドロキシ酪酸クレアチン、ベータヒドロキシ酪酸アグマチン、またはベータヒドロキシ酪酸シトルリンを含む、請求項1乃至6のいずれかの組成物。
- 前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物は、ラセミ体DLベータヒドロキシ酪酸または単一異性体Rベータヒドロキシ酪酸である、請求項1乃至7のいずれか一項の組成物。
- 前記少なくとも1個のベータヒドロキシ酪酸化合物は、組成物の重量に基づいて約5グラムから約30グラム、または約10グラムから20グラムの量が含まれる、請求項1乃至8のいずれか一項の組成物。
- 前記少なくとも1個の中鎖脂肪酸またはそのエステルは、中鎖トリグリセリド、ココナッツ油、ココナッツミルクパウダー、ココナッツ分留油、パーム核油、単離ヘキサン酸、単離オクタン酸または単離デカン酸からなるグループから選択される、請求項1乃至9のいずれか一項の組成物。
- 前記少なくとも1個の中鎖脂肪酸またはそのエステルは、組成物の重量に基いて約10グラムから約40グラム、または約15グラムから約30グラムの量が含まれる、請求項1乃至10のいずれか一項の組成物。
- 前記組成物は更に少なくとも1個の無毒性無機塩を含む、請求項1乃至11のいずれか一項の組成物。
- アミノ酸、アミノ酸代謝物、ビタミン、ミネラル、ココナッツミルクパウダー、電解質、NADH、テトラヒドロビオプテリン、アルファケトグルタル酸、アルファリポ酸、栄養的補助因子、ベータメチルベータヒドロキシ酪酸カルシウム、アルギニンアルファケトグルタレート、Rアルファリポ酸ナトリウム、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ピリドキシン、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、アセスルファムK、アスパルテーム、キサンタンガム、およびそれらの組合せからなるグループから選択される少なくとも1個の付加的な成分を更に含む、請求項1乃至12のいずれか一項の組成物。
- 前記単一投与剤型は粉末状混合物、液体飲料、ゼラチンカプセル、錠剤、またはゲル状である、請求項1乃至13のいずれか一項の組成物。
- 哺乳類にケトーシスを促進するための薬剤を調製するための請求項1乃至14のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記薬剤は、食欲抑制、減量促進または肥満治療のために使用される、請求項15の使用。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項15または16の使用。
- 前記哺乳類は非ヒトである、請求項15または16の使用。
- 1回以上の前記薬剤の投与により、一日当り、約2グラムから約50グラムの少なくとも1つのベータヒドロキシ酪酸化合物と、一日当り、約5グラムから約50グラムの少なくとも1つの中鎖脂肪酸またはそのエステルが供給される、請求項15乃至18のいずれか一項の使用。
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