ES2234276T3 - Utilizaciones nutricionales y terapeuticas de oligomeros de 3-hidroxialcanoato. - Google Patents
Utilizaciones nutricionales y terapeuticas de oligomeros de 3-hidroxialcanoato.Info
- Publication number
- ES2234276T3 ES2234276T3 ES99935846T ES99935846T ES2234276T3 ES 2234276 T3 ES2234276 T3 ES 2234276T3 ES 99935846 T ES99935846 T ES 99935846T ES 99935846 T ES99935846 T ES 99935846T ES 2234276 T3 ES2234276 T3 ES 2234276T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- composition
- hydroxy
- oligomers
- linear
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title claims abstract description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 67
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 29
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxybutyrate Chemical compound CC(O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 25
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 22
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- HPMGFDVTYHWBAG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCC(O)CC(O)=O HPMGFDVTYHWBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OXSSIXNFGTZQMZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyheptanoic acid Chemical compound CCCCC(O)CC(O)=O OXSSIXNFGTZQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- -1 3-hydroxivale-time Chemical compound 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- NDPLAKGOSZHTPH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoctanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)CC(O)=O NDPLAKGOSZHTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 2
- 235000007882 dietary composition Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 235000014105 formulated food Nutrition 0.000 claims 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 claims 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 abstract description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 abstract description 2
- REKYPYSUBKSCAT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCC(O)CC(O)=O REKYPYSUBKSCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 9
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 description 7
- 229920000070 poly-3-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 5
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M (R)-3-hydroxybutyrate Chemical compound C[C@@H](O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical group SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 4
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 235000021476 total parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N (R)-3-hydroxybutyric acid Chemical compound C[C@@H](O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000002361 ketogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-BYPYZUCNSA-N (S)-butane-1,3-diol Chemical compound C[C@H](O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- BJXWCJCOADTGSW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC(O)CO BJXWCJCOADTGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 208000003241 Fat Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010074028 Fat overload syndrome Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000037112 Intestinal Failure Diseases 0.000 description 1
- 229920001736 Metabolix Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229940040511 liver extract Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229940077676 low-energy diet formulations for treatment of obesity Drugs 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/105—Aliphatic or alicyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/10—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for ruminants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Mycology (AREA)
- Birds (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una composición dietética nutricional o terapéutica consistente en un hidroxiácido en una forma seleccionada entre el grupo consistente en a) oligómeros lineales de 3-hidroxiácidos distintos de homooligómeros lineales de ácido 3-hidroxibutírico, b) oligólidos cíclicos de 3-hidroxiácidos, c) ésteres de 3-hidroxiácidos distintos del ácido 3-hidroxibutírico, d) ésteres de oligómeros lineales y oligólidos cíclicos de 3-hidroxiácido distintos de homooligómeros lineales de ácido 3-hidroxibutírico y e) sus combinaciones, donde, cuando el 3-hidroxiácido es un oligómero lineal de 3-hidroxiácidos, un éster de un 3-hidroxiácido o un éster de un oligómero lineal de un 3-hidroxiácido, la composición contiene además acetoacetato.
Description
Utilizaciones nutricionales y terapéuticas de
oligómeros de 3-hidroxialcanoato.
La presente invención se relaciona, en general,
con el campo de las composiciones nutricionales y terapéuticas para
la modulación de los niveles de cetonas en humanos y otros
mamíferos.
Existen una serie de condiciones en humanos y
animales en las que es deseable aumentar los niveles de cuerpos
cetónicos en el organismo humano o animal. Como ejemplos, se
incluyen, el control de las convulsiones, el tratamiento de ciertos
trastornos metabólicos, la reducción del catabolismo proteico, la
supresión del apetito durante la pérdida de peso y la nutrición
parenteral.
Existe una serie de tratamientos para el control
de las convulsiones en pacientes epilépticos. Las medicaciones
anticonvulsivantes son populares; sin embargo, no siempre son
efectivas y pueden producir efectos colaterales no deseables. Se ha
usado una dieta cetogénica desde el cambio de siglo, pero quedó
desfavorecida con el desarrollo de medicaciones anticonvulsivantes.
La dieta cetogénica ha atraído recientemente un nuevo interés para
el tratamiento de ciertas formas de epilepsia, así como de otras
condiciones médicas. La dieta, que típicamente está cuidadosamente
controlada y supervisada por el médico, es muy alta en calorías
grasas y baja en carbohidratos. La dieta fuerza al organismo a
metabolizar grasas en lugar de carbohidratos para la obtención de
energía, elevando así el nivel de acetoacetato y de
D-3-hidroxibu-tirato
en la sangre. Se hace referencia a estos compuestos como "cuerpos
cetónicos", por lo que el término "cetogénico" es usado
para describir la dieta.
Aunque el mecanismo exacto de acción de la dieta
cetogénica no está bien entendido, se cree que elevados niveles en
sangre de cuerpos cetónicos tienen efectos sedantes que ayudan a
prevenir las convulsiones. Para que sea efectiva con este fin, sin
embargo, el paciente debe observar estrictamente la dieta. Se
incluyen suplementos vitamínicos y minerales en la dieta para
hacerla nutricionalmente completa, ya que la dieta es muy alta en
grasa, baja en proteínas y requiere la casi eliminación de los
carbohidratos. La dieta de cada paciente es matemáticamente
calculada en base a la edad, a la talla y al nivel de actividad del
paciente. Los pacientes siguen normalmente la dieta durante uno a
dos años, en cuyo momento se cambia lentamente al paciente a una
dieta normal. La dieta ha resultado ser particularmente efectiva
con niños epilépticos. Los inconvenientes mayores son que la dieta
no es muy palatable y que la aceptación del paciente exige un
compromiso completo por parte del paciente y de su familia. Más
aún, el alto contenido en grasa de la dieta puede aumentar el
riesgo de enfermedades vasculares, tales como la aterosclerosis.
También se usan dietas especiales cuando una
persona necesita urgentemente perder peso por razones de salud, por
ejemplo antes de la cirugía o debido a complicaciones de la
obesidad. En esta situación, el médico puede prescribir una dieta
restringiendo mucho la ingestión calórica de la persona. Con la
ingestión calórica reducida, se fuerza al cuerpo a metabolizar las
reservas del almacén de energía. El cuerpo puede derivar energía de
la grasa y del tejido esquelético, tal como el músculo y las
proteínas. Es preferible, sin embargo, usar el tejido graso más que
la proteína, ya que la destrucción de proteínas (es decir, el
"catabolismo") puede dar lugar indeseablemente a atrofia
muscular, inmunosupresión y reducción en la curación de heridas. La
suplementación de la dieta con ácido hidroxibutírico ha mostrado
reducir el catabolismo proteico en sujetos que están con dietas
bajas en energía (Pawan y Semple, Lancet 8: 15
(1983)). También se ha dicho que el
3-hidroxibutirato suprime beneficiosamente el
apetito.
apetito.
La nutrición parenteral total ("NPT") es
usada para aportar nutrientes a los pacientes que no pueden ingerir
alimento por vía oral, tal como en el caso del fallo intestinal.
Como causas comunes de esta condición, se incluyen trastornos
inflamatorios del tracto gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad
de Crohn), enteritis por radiación y acortamiento del intestino
resultante de resección quirúrgica de intestino necrótico o
enfermo. Aproximadamente 22.000 pacientes externos y 150.000
pacientes internos reciben actualmente NPT sólo en los Estados
Unidos (PR Newswire: Orphan Medical Announcement, 9 de Junio
de 1995). Los pacientes reciben los nutrientes, que típicamente son
emulsiones grasas concentradas, directamente en vena. Las
composiciones nutritivas están descritas, por ejemplo, en la
Patente EE.UU. Nº 4.563.354 de Chang y col., en EP 0321428 A1, en
la Patente EE.UU. Nº 5.093.044 de Wretlind y col., en PCT WO
88/08301, en PCT WO 90/02548, en PCT WO 90/02549 y en PCT WO
90/11753. El tratamiento parenteral con emulsiones grasas, sin
embargo, puede tener graves efectos colaterales, tales como
obstrucción de catéteres, hiperlipemia, trombopatía, síndrome de
sobrecarga grasa y embolia grasa (Desrochers y col., J. Nutr.
Biochem. 6: 111-18 (1995)). Sería, por lo
tanto, tremendamente beneficioso desarrollar nutrientes
hidrosolubles de alta energía que pudieran ser usados para
alimentación intravenosa a largo plazo.
En principio, los cuerpos cetónicos
R-3-hidroxibutirato y acetoacetato,
que son constituyentes naturales del suero humano, podrían ser
usados para alimentación intravenosa en lugar de emulsiones grasas.
Estos compuestos son buenos combustibles para los tejidos
periféricos, excepto durante la inanición prolongada y la
cetoacidosis diabética, y se oxidan en último lugar a dióxido de
carbono. Desafortunadamente, la administración de estos compuestos
en su forma ácida puede causar irritación venosa y la infusión de
los compuestos como sales sódicas puede dar lugar a una peligrosa
sobrecarga de sodio (Desrochers y col., J. Nutr. Biochem.
6: 111-18 (1995)). Para resolver estos
problemas, los investigadores han explorado la administración de
R-3-hidroxibutirato con otras sales
de aminoácidos básicos (Beylot y col., Crit. Care Med.
22: 1091-98 (1994); Lammerant y col., J.
Mol. Cell. Cardiol. 17: 421-33 (1985)).
Dichos tratamientos, sin embargo, pueden interferir con el
transporte de aminoácidos a través de la barrera hematoencefálica
y/o perjudicar a pacientes con patologías hepáticas o renales
(Desrochers y col., J. Nutr. Biochem. 6:
111-18 (1995)). Otros han descrito el uso de sales
sódicas de oligómeros de ácido 3-hidroxibutírico
como nutrientes para reducir la proporción de sal a cuerpos
cetónicos (Patente Japonesa Nº 94.321.778 de Hiraide y col.).
Otra aproximación que utiliza un cuerpo cetónico
como nutriente se centra en la síntesis de un monoéster glicerólico
de acetoacetato, que se hidroliza en el plasma y en los tejidos a
glicerol y acetoacetato (Birkhahn y Border, Am. J. Clin.
Nutr. 31: 436-41 (1978); Birkhahn y col.,
J. Nutr. 109: 1168-74 (1979)). Esta
composición tenía como primer objetivo proporcionar la
administración de grandes cantidades de un cuerpo cetónico sin una
gran carga de sodio.
Los investigadores han explorado también la
utilización de receptores de los cuerpos cetónicos. Por ejemplo, el
R,S-1,3-butanodiol es un precursor
hidrosoluble, que se metaboliza en el hígado a
R,S-3-hidroxibutirato (Desrochers y
col., J. Nutr. Biochem. 6: 111-18
(1995)). Sin embargo, el diol es inadecuado para uso como nutriente
intravenoso, ya que tiene una baja densidad calórica por osmol y ya
que su oxidación en el hígado aumenta marcadamente la razón
[NADH]/[NAD^{+}], lo que puede inducir hipoglicemia alcohólica. Un
esfuerzo para abordar estos problemas se ha centrado en la
utilización de un éster de acetoacetato de
R,S-1,3-butanodiol, de tal forma que
el acetoacetato liberado por las esterasas puede atrapar los
equivalentes reductores generados en el hígado por la oxidación del
diol (Desrochers y col., J. Nutr. Biochem. 6:
111-18 (1995)).
La modulación de los niveles de cuerpos cetónicos
es también útil en la producción de animales para la industria
cárnica. Las Patentes EE.UU. Nº 4.329.359 y 4.423.072 de Stahly
describen la alimentación con dihidroxialcanoles y triglicéridos en
cerdas gestantes para mejorar la estabilidad metabólica de los
cerdos recién nacidos. Estas composiciones funcionan aumentando los
niveles de cuerpos cetónicos en la cerda. Los cuerpos cetónicos se
transfieren entonces a través de la placenta, aportando una fuente
de energía suplementaria al feto en desarrollo.
PCT WO 98/41200 y PCT WO 98/41201, de British
Technology Group Ltd., describen el uso de acetoacetato en
combinación con
poli-D-\beta-hidroxibutirato
o ésteres u oligómeros del mismo y/o un precursor metabólico o sal
del mismo en composiciones nutricionales o terapéuticas para elevar
los niveles de cuerpos cetónicos en la sangre y aumentar la
eficiencia cardíaca, para el tratamiento de la diabetes y de los
estados resistentes a la insulina y para el tratamiento de los
efectos de los trastornos neurodegenerativos y de la epilepsia.
Aunque estas solicitudes proporcionan mecanismos mediante los
cuales se pueden elevar los niveles de cetona para el tratamiento
de estos trastornos, el número de composiciones útiles se limita al
acetoacetato en combinación con un precursor, oligómero o éster de
D-\beta-hidroxibutirato.
Es, por lo tanto, un objeto de la presente
invención proporcionar composiciones mejoradas o alternativas para
elevar los niveles de cetona en el organismo de humanos y de otros
mamíferos que sean adecuadas para administración oral o
parenteral.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar composiciones que tengan una mayor o más larga
biodisponibilidad, o diferentes productos metabólicos, y métodos de
uso de los mismos para el control de las convulsiones, el control de
la enfermedad metabólica, la reducción del catabolismo proteico, la
supresión del apetito, la nutrición parenteral, el aumento de la
eficiencia cardíaca, el tratamiento de la diabetes, el tratamiento
de los efectos de los trastornos neurodegenerativos u otras
condiciones que afecten o que resulten afectadas por el nivel de
cetonas en humanos y otros mamíferos.
Se proporcionan composiciones nutricionales o
terapéuticas para aumentar los niveles de cuerpos cetónicos en la
sangre de mamíferos aportando una fuente de cuerpos cetónicos en
forma de oligómeros lineales o cíclicos y/o derivados de
3-hidroxiácidos. El 3-hidroxiácido
puede estar en forma de un oligómero lineal de
3-hidroxiácidos distintos de homooligómeros lineales
de ácido 3-hidroxibutírico si se administra en
combinación con acetato, oligómeros cíclicos de
3-hidroxiácidos, ésteres de los oligómeros lineales
o cíclicos, ésteres de 3-hidroxiácidos distintos
del ácido 3-hidroxibutírico y sus combinaciones. Un
oligómero se refiere generalmente a un polímero de tres o más
hidroxiácidos. Como 3-hidroxiácidos preferidos, se
incluyen 3-hidroxibutirato,
3-hidroxivalerato,
3-hidroxihexanoato y
3-hidroxihepta-noato. Los oligómeros
de 3-hidroxiácidos con número impar de carbonos,
tales como el 3-hidroxivalerato, tienen ventajas,
ya que tienen un mayor contenido energético que los oligómeros de
3-hidroxiácidos que tienen un número par de
carbonos. Los oligómeros cíclicos tienen propiedades ventajosas, ya
que dan lugar a un nivel de cetonas en sangre mantenido y/o
controlado a lo largo de períodos de horas.
La composición puede ser administrada oralmente,
por ejemplo, como suplemento nutricional o dietético, o
intravenosamente. El aumento de los niveles de cetonas en sangre es
útil para el control de las convulsiones, para el control de
enfermedades metabólicas, para la reducción del catabolismo
proteico, para la supresión del apetito, para la nutrición
parenteral, para el aumento de la eficiencia cardíaca, para el
tratamiento de la diabetes y de los estados resistentes a la
insulina y para el tratamiento de los efectos de los trastornos
neurodegenerativos y de la epilepsia.
La Figura 1 es un gráfico de cuerpos cetónicos
totales en plasma (nm) de un perro al que se dio un solo bolo oral
de triolida a un 5% del requerimiento calórico diario a lo largo
del tiempo en minutos, para R-BHB (cuadrados),
acetoacetato (rombos, control) y cuerpos cetónicos totales
(triángulos).
Se descubrió que determinados hidroxiácidos,
derivados, oligómeros y ésteres de los mismos pueden aportar una
fuente de cuerpos cetónicos para modular los niveles de cuerpos
cetónicos en la sangre de mamíferos y que los polihidroxialcanoatos
producidos biológicamente son una fuente excelente de estos
hidroxiácidos. Estos oligómeros y/o derivados de
3-hidroxiácidos pueden ser adaptados para producir
una variedad de composiciones nutricionales y terapéuticas, sin los
inconvenientes asociados a los métodos y composiciones conocidas
para elevar los niveles cetónicos.
Las composiciones incluyen
3-hidroxiácidos en forma de (a) un oligómero lineal
de 3-hidroxiácidos que no son homooligómeros
lineales de ácido 3-hidroxibutírico si se
administra en combinación con acetoacetato; (b) oligómeros cíclicos
de 3-hidroxiácidos; (c) ésteres de oligómeros
lineales o cíclicos que no son homooligómeros lineales de ácido
3-hidroxibutírico si se administran en combinación
con acetoacetato; (d) ésteres de 3-hidroxiácidos que
no son ácido 3-hidroxibutírico si se administran en
combinación con acetoacetato, y (e) combinaciones de éstos. En una
realización preferida, las composiciones incluyen el macrólido
cíclico de R-3-hidroxiácidos que
contiene 3, 4 ó 5 subunidades monoméricas. Como
3-hidroxiácidos preferidos, se incluyen ácido
3-hidroxibutírico, ácido
3-hidroxivalérico, ácido
3-hidroxihexanoico y ácido
3-hidroxiheptanoico. La longitud preferida del
oligómero debe ser tal que el derivado tenga una velocidad de
digestión adecuada para la liberación mantenida de monómero. En
otra realización preferida, el trimérico cíclico (triólido) es
usado en combinación con otros oligólidos cíclicos o ésteres
lineales y/o mezclas de ambos.
La fórmula general para los
3-hidroxiácidos es:
donde:
R_{1} es seleccionado entre hidrógeno, metilo,
alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo,
tiol, disulfuro, éter, tioléter, amina, amida o halógeno;
R_{2} y R_{3} son independientemente
seleccionados entre hidrógeno, metilo, alquilo, alquenilo, arilo,
arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol, disulfuro, éter,
tioléter, amina, amida, halógeno, hidroxi, éter, radicales
substituidos con nitrógeno y/o radicales substituidos con oxígeno,
y
R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, alquilo,
alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol,
disulfuro, éter, tioléter, amina, amida, halógeno, hidroxi, éster,
radicales substituidos con nitrógeno y/o radicales substituidos con
oxígeno;
además, cuando R_{4} no es hidrógeno o un
halógeno, R_{3} puede ser un enlace directo a R_{4} y R_{4}
puede ser metilo.
Se pueden usar las siguientes definiciones a
través de la descripción.
El término "alquilo" se refiere a grupos
alquilo C_{2-15} lineales, ramificados o
cíclicos.
El término "alquenilo" se refiere a un
hidrocarburo C_{2}-C_{??(15)} que también
contiene uno o más dobles enlaces
carbono-carbono.
El término "arilo" se refiere a un grupo que
contiene uno o más anillos aromáticos. Los grupos arilo pueden
estar sin substituir o substituidos con substituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo, haloalquilo,
alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo y
nitro.
El término "arilalquilo" se refiere a un
grupo alquilo (según se ha definido anteriormente) al que se une un
grupo arilo.
El término "heteroalquilo" se refiere a un
grupo alquilo (según se ha definido anteriormente) donde uno o más
de los átomos de carbono están substituidos con un átomo distinto
de carbono (tal como, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o
azufre).
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo que contiene uno o más anillos aromáticos donde al menos uno
de los átomos del anillo aromático no es carbono. Los grupos
heteroarilo pueden no estar substituidos o estar substituidos con
substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo,
haloalquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi,
halo y nitro.
El término "tiol" se refiere a RSH, donde R
es alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o
heteroarilo (según se ha definido anteriormente).
El término "disulfuro" se refiere a grupos
que contienen un enlace azufre-azufre.
El término "éter" se refiere a grupos que
contienen una unidad C-O-C.
En una realización preferida, las composiciones
incluyen oligómeros lineales de 3-hidroxiácidos que
tienen de 5 a 10 átomos de carbono. Tal como se usa aquí, el término
"oligómero" significa un polímero que tiene un peso molecular
medio ponderal de menos de aproximadamente 2.000 g/mol,
preferiblemente de menos de aproximadamente 1.000 g/mol, o que
tiene menos de aproximadamente 100 unidades monoméricas. Como
ejemplos representativos, se incluyen oligómeros de
3-hidroxivalerato,
3-hidroxihe-xanoato,
3-hidroxiheptanoato,
3-hidroxioctanoato y sus combinaciones. Tal como se
usa aquí, un homooligómero incluye sólo un tipo de
3-hidroxiácido, mientras que un oligómero puede
referirse a un homooligómero o a un heterooligómero, que incluye
más de un tipo de 3-hidroxi-ácido.
En otra realización preferida, las composiciones
incluyen 3-hidroxiácidos que tienen un número impar
de carbonos, que tienen un mayor contenido calórico que los
3-hidroxiácidos que tienen un número par de
carbonos. Por ejemplo, se pueden usar ésteres oligoméricos de
3-hidroxivalerato (solos o mezclados con otros
hidroxialcanoatos) para administrar el hidroxiácido de número impar
3-hidroxivalerato.
En aún otra realización preferida, las
composiciones incluyen oligómeros cíclicos de ácidos
3-hidroxialcanoicos o ésteres de oligómeros de
3-hidroxialcanoato, incluyendo
3-hidroxiácidos de 4 a 10 átomos de carbono. Los
hidroxiácidos se liberan como resultado de la digestión o del
metabolismo de la forma éster. Aportando los hidroxiácidos en forma
de éster, estas composiciones pueden eliminar las complicaciones
originadas por la administración de las formas ácidas o salinas de
los ácidos hidroxialcanoicos.
Como demuestran los siguientes ejemplos, los
oligómeros cíclicos tienen la ventaja de que los niveles de cuerpos
cetónicos permanecen elevados durante un período de tiempo
prolongado de al menos varias horas tras la ingestión. Por ejemplo,
los ésteres cíclicos de 3-hidroxibutirato, tales
como el triólido de 3-hidroxibutirato, pueden
proporcionar una liberación mantenida de cuerpos cetónicos. La
liberación lenta proporciona una mayor ventaja sobre las
composiciones de la técnica anterior, ya que la liberación lenta de
monómeros proporciona un nivel más contante de cuerpos cetónicos,
tales como 3-hidroxibutirato, al organismo a lo
largo de un período de tiempo prolongado. Este perfil de liberación
reduce la frecuencia de dosis requeridas para mantener una
concentración de cuerpos cetónicos específica, lo que es
especialmente importante durante períodos, tal como durante el
sueño, en que es difícil administrar el material.
Como la familia de los PHA contiene una gran
variedad de hidroxiácidos con substituyentes de cadena lateral
variable, la juiciosa selección del tipo de
3-hidroxiácidos proporciona un medio para aumentar
la densidad calórica sobre una base de ácido o para obtener ácidos
con longitudes de cadena de número impar. Son derivados preferidos
aquéllos en los que los grupos R de la fórmula mostrada
anteriormente son etilo o metilo.
Las composiciones pueden incluir también ésteres
de 3-hidroxiácidos o ésteres de oligómeros de
3-hidroxiácidos lineales o cíclicos. En otra
realización preferida, las composiciones incluyen oligómeros de
R-3-hidroxialcanoato terminados con
una unión éster, por ejemplo, a 1,3-butanodiol. La
longitud del oligómero es preferiblemente tal que el derivado tenga
una solubilidad adecuada para administración intravenosa. El
1,3-butanodiol puede copularse al oligómero de
hidroxiácido por el alcohol primario, el alcohol secundario y/o
mezclas de ambos. Tras la administración parenteral (por ejemplo,
intravenosa) de los ésteres oligoméricos, las unidades que no son
de R-3-hidroxiácido deben tolerarse
y metabolizarse fácilmente en el organismo después de liberarse del
derivado oligomérico.
El oligómero de hidroxiácido es también
preferiblemente seleccionado para incluir propiedades deseables
físicas y nutricionales, tales como la solubilidad en agua y los
beneficios calóricos.
Una fuente útil de hidroxiácidos y de oligómeros
de hidroxiácidos es la familia de los poliésteres de almacenamiento
microbiano, los polihidroxialcanoatos, que pueden acumularse
intracelularmente por numerosos microorganismos. Los
poli[(R)-3-hidroxialcanoatos]
(PHA) son materiales termoplásticos biodegradables y
biocompatibles, producidos a partir de recursos renovables, con una
amplia gama de aplicaciones industriales y biomédicas (Williams y
Poeples, CHEMTECH 26: 38-44
(1996)).
En los últimos años, los biopolímeros de PHA han
emergido de lo que se consideró originalmente como un simple
homopolímero, el
poli-3-hidroxibutirato (PHB), para
formar una amplia clase de poliésteres con diferentes composiciones
monoméricas. Hasta la fecha, se han incorporado alrededor de 100
monómeros diferentes a los polímeros PHA (Steinbüchel y Valentin,
FEMS Microbiol. Lett. 128: 219-28
(1995)). Tal como se describe aquí, estos poliésteres naturales
pueden convertirse en derivados adecuados para usos nutricionales y
terapéuticos.
Como métodos representativos para preparar los
derivados de oligómeros de hidroxiácidos aquí descritos, se incluyen
la degradación directa de polihidroxialcanoatos en derivados
oligoméricos, la apertura de anillo de oligómeros cíclicos de
3-hidroxialcanoatos, la polimerización de
hidroxialcanoatos o sus derivados y la síntesis por etapas de
oligómeros de hidroxialcanoatos comenzando o acabando con la
modificación de una unidad de hidroxialcanoato terminal. Dichas
síntesis pueden ser fácilmente llevadas a cabo usando métodos
conocidos en la técnica. En una realización preferida de los
métodos para la síntesis de oligómeros de hidroxiácidos acabados con
una unión éster con un alcohol, el proceso incluye la degradación
directa de polihidroxialcanoato con el alcohol, la apertura de
anillo de un oligómero cíclico de hidroxialcanoato con un alcohol y
la síntesis por etapas de oligómeros de hidroxialcanoato comenzando
o acabando con la esterificación de una unidad de hidroxialcanoato
terminal por un alcohol. Dichas síntesis pueden ser llevadas a cabo
usando métodos conocidos en la técnica.
Se pueden preparar oligólidos cíclicos de ácido
(R)-3-hidroxibutírico por una serie
de métodos conocidos, que están descritos, por ejemplo, en Seebach
y col., Angew. Chem. Int. Eng. Ed., 4:
434-35 (1992); Seebach y col., Helv. Chim.
Acta, 71: 155-67 (1988); Seebach y col.,
Helv. Chim. Acta, 72: 1704-17 (1989),
y Mueller y col., Chimia 45: 376 (1991). Estos
métodos conllevan la conversión a partir del poliéster derivado de
bacterias, el
poli-(R)-3-hidroxibutirato (PHB), o
la formación de macrólidos a partir del
(R)-3-hidroxibutirato ácido
constituyente o ésteres del mismo. La ruta más directa es la
degradación del PHB en condiciones catalizadas con ácido a una
mezcla de oligómeros lineales y oligólidos cíclicos. Los oligólidos
y oligómeros pueden ser aislados de la mezcla bruta por etapas
convencionales de lavado, extracción y destilación para obtener
materiales purificados.
Las composiciones pueden ser adaptadas para
administración enteral o parenteral, por ejemplo, combinando la
composición con el vehículo de administración apropiado. Para la
administración enteral, las composiciones pueden ser añadidas a
alimento o a bebida, por ejemplo, como suplemento dietético.
Alternativamente, las composiciones pueden ser administradas
parenteralmente, por ejemplo, disolviendo en solución salina
fisiológica para inyección. Usando técnicas de ingeniería genética,
se pueden someter plantas a ingeniería para que expresen los
3-hidroxiácidos u oligómeros de
3-hidroxiácidos apropiados. Se describen medios y
métodos adecuados en WO97/15681 y PCT/US99/04999, de Metabolix.
Las formulaciones hidroxiladas pueden ser
administradas solas, en forma seca o pulverulenta, en solución en un
vehículo tal como agua, solución salina normal o solución salina
tamponada con fosfatos, o mezcladas con otros materiales que
elevarán las cetonas en sangre, tales como ácidos grasos libres y
triglicéridos solos o en combinación con proteína o carbohidrato.
Las dietas cetogénicas tradicionales, tales como la dieta
recomendada por el Marriott Corp. Health Care Services, Pediatric
Diet Manual, Revisado en Agosto de 1987, contiene de 3:1 a 4:1 g de
grasa por cada g de carbohidrato y proteína combinados. Como la
grasa se metaboliza para dar 3-hidroxiácido y
acetoacetato y los niveles deseados están en el rango de desde al
menos aproximadamente 1 a 2 mM hasta un máximo de aproximadamente
7,5 mM (conseguido durante el ayuno prolongado de individuos
obesos), aunque los rangos pueden ser de 0,3 a 20 mM, las
composiciones que contienen los 3-hidroxiácidos
pueden ser formuladas para dar valores similares a los de las
dietas cetogénicas tradicionales, reconociendo que el rendimiento
será más eficiente cuando los 3-hidroxiácidos son
administrados directamente.
Estas composiciones pueden ser mezcladas con
carne o carbohidrato, como se demuestra en los ejemplos,
preferiblemente manteniendo un exceso de
3-hidroxiácido en relación a la cantidad de
carbohidrato o proteína.
Las composiciones aquí descritas pueden ser
fácilmente usadas en una variedad de aplicaciones nutricionales y
terapéuticas. Un experto en la técnica puede seleccionar fácilmente
el oligómero de hidroxiácido o derivado apropiado, así como las
cantidades del mismo, para su administración. La composición
particular usada dependerá de los niveles cetónicos en sangre
buscados (requeridos para un paciente particular), así como de la
vía y frecuencia de administración. En todos los casos, la
digestión y el metabolismo de estos compuestos permite
ventajosamente la lenta liberación de cuerpos cetónicos.
A continuación, se dan usos representativos para
las composiciones aquí descritas:
Usando los derivados de oligómeros de
hidroxiácidos aquí descritos, es posible mantener la cetosis
superando al mismo tiempo los inconvenientes de la dieta cetogénica.
Durante la digestión y el metabolismo normales de estos compuestos,
se liberan cuerpos cetónicos (tales como
3-hidroxibutirato y acetoacetato) a la sangre. El
nivel en sangre de cuerpos cetónicos puede mantenerse en un nivel
necesario para producir cetosis y reducir las convulsiones, que, por
ejemplo, se asocian a la epilepsia. Los derivados de oligómeros de
hidroxiácidos aquí descritos pueden ser también administrados para
mantener el nivel en sangre de cuerpos cetónicos en un nivel
necesario para reducir el catabolismo proteico y proporcionar
supresión del apetito, para ayudar a la pérdida de peso.
Así, la adición de estos compuestos cetogénicos a
la dieta funciona imitando algunos efectos de una dieta cetogénica.
Los niveles sanguíneos preferidos que se han de obtener son de 2 a
3 mM de 3-hidroxiácido. El valor calórico de los
cuerpos cetónicos es de aproximadamente 1,5 g de cetona/g de grasa.
Los derivados de oligómeros de hidroxiácidos aquí descritos pueden
ser administrados parenteralmente a un mamífero, típicamente un
humano, para mantener el nivel en sangre de cuerpos cetónicos en un
nivel necesario para aportar nutrientes al organismo. Las
composiciones deben ser particularmente útiles para pacientes que
no pueden digerir alimento oralmente o que de algún otro modo
requieren nutrición parenteral total. Las composiciones pueden ser
formuladas para aportar energía y nutrientes hidrosolubles,
adecuados para la alimentación intravenosa a largo plazo.
Los derivados de oligómeros de hidroxiácidos aquí
descritos pueden ser administrados para mantener el nivel en sangre
de cuerpos cetónicos en un nivel necesario para superar las
deficiencias causadas por trastornos metabólicos, tales como las
deficiencias de insulina o los estados resistentes a la insulina.
Los derivados de oligómeros de hidroxiácidos aquí descritos pueden
ser administrados para mantener el nivel en sangre de cuerpos
cetónicos en un nivel necesario para tratar la resistencia a la
insulina, en donde las rutas normales de señalización de la
insulina están alteradas y en condiciones en las cuales se reduce
la eficiencia cardíaca (trabajo hidráulico) debido a razones
metabólicas, según se describe en PCT WO 98/41200 y PCT WO 98/41201,
aquí incorporadas a modo de referencia.
Los derivados de oligómeros de hidroxiácidos aquí
descritos pueden ser también administrados a un mamífero,
típicamente un humano, para mantener el nivel en sangre de cuerpos
cetónicos en un nivel necesario para tratar una variedad de
enfermedades neurodegenerativas, particularmente las relacionadas
con placas neurotóxicas, tales como las placas amiloides. Como
ejemplos de enfermedades neurodegenerativas en cuyo tratamiento
pueden ayudar las composiciones aquí descritas, se incluyen la
enfermedad de Alzheimer, la degeneración frontotemporal asociada a
la enfermedad de Pick, la demencia vascular, la demencia senil de
tipo cuerpos de Lewy, la demencia del Parkinson con atrofia
frontal, la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración
corticobasal, el Alz-heimer asociado al síndrome de
Down, la miastenia gravis y la distrofia muscular. Véanse, por
ejemplo, PCT WO 98/41200 y PCT WO 98/41201, del British Technology
Group, Ltd., que describen que elevados niveles de cuerpos
cetónicos pueden mejorar la función y el crecimiento de las células
nerviosas, al menos en parte, aumentando la producción de energía
celular. El nivel preferido de cetonas en sangre para el
tratamiento de los trastornos neurodegenerativos es mayor que para
la dieta o las convulsiones, más típicamente en el rango de 7,5
mM.
Los derivados de oligómeros de hidroxiácidos aquí
descritos pueden ser administrados a animales, tales como cerdos,
particularmente cerdas gestantes, para proporcionar una fuente
suplementaria de energía y mejorar posiblemente la estabilidad
metabólica de los animales recién nacidos. Por ejemplo, aumentando
los niveles de cuerpos cetónicos en una cerda gestante, los cuerpos
cetónicos se transfieren a través de la placenta, aportando una
fuente suplementaria de energía al feto en desarrollo.
Las composiciones y los métodos aquí descritos
son descritos además mediante los siguientes ejemplos no
limitativos.
Se disolvió PHB (20 g) en dioxano (700 ml) que
contenía ácido p-toluensulfónico monohidrato (4 g)
y ácido sulfúrico concentrado (5 ml). Después de someter a reflujo
durante 4 días, la reacción había alcanzado un 40% de conversión en
el triólido, según se determinó por análisis de cromatografía de
gases (CG) (Riis y Mai, J. Chromatography 445:
285-89 (1988)). Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se apagó con una solución saturada de
bicarbonato de sodio. Se eliminó el dioxano por evaporación
rotatoria. Se extrajo el residuo en acetato de etilo (400 ml), se
lavó con salmuera y se concentró a un aceite. La destilación a
vacío dio triólido purificado (4 g).
Se dejó en ayunas durante la noche a un perro
mestizo (21 kg) y se le dio un bolo oral de triólido
((R,R,R)-4,8,12-trimetil-1,5,9-trioxadodeca-2,6,10-trio-na,
10 g) en gelatina. Esta cantidad de triólido es equivalente al 5%
del requerimiento calórico diario. Se tomaron muestras de sangre a
los 0, 15, 30, 45 y 60 minutos y después cada media hora durante un
total de seis horas.
Se analizaron las muestras de sangre en cuanto a
la glucosa mediante un ensayo enzimático y en cuanto al acetoacetato
y al 3-hidroxibutirato mediante un ensayo de
CG-espectrometría de masas (CG-EM).
Tal como se muestra en la Figura 1, en 90 minutos las
concentraciones en sangre de 3-hidroxibutirato y de
acetoacetato alcanzaron 0,3 y 0,05 mM y los cuerpos cetónicos
totales en la sangre eran de 0,36 mM. Después de la cuarta hora, la
concentración orgánica de cetonas totales permaneció elevada a 0,24
mM. La concentración de glucosa en la sangre cayó de 6,5 mM a 5 mM
durante el experimento.
Estos resultados muestran que una dosis oral de
un oligólido 3-hidroxialcanoico puede elevar la
concentración de cuerpos cetónicos en la sangre. Un hallazgo
significativo es que la concentración de cuerpos cetónicos permanece
elevada varias horas después de la administración, lo que demuestra
que el triólido es útil para la lenta liberación de cuerpos
cetónicos.
Se dejó en ayunas durante la noche a un perro
mestizo (25,5 kg) y se le dio una mezcla de carne (111 g) y
triólido
((R,R,R)-4,8,12-trimetil-1,5,9-trioxadodeca-2,6,10-triona,
23,5 g). Esta cantidad de triólido es equivalente al 10% del
requerimiento calórico diario. Se dieron cantidades idénticas de
carne y triólido a los 0, 120, 360 y 540 minutos. Se tomaron
muestras de sangre a intervalos regulares durante 12 horas.
Durante el experimento, el perro no exhibió
signos de distrés, comportamiento inusual o funciones orgánicas
anormales, tales como diarrea, náusea, vómito o micción frecuente.
Se analizaron las muestras de sangre en cuanto al acetoacetato y al
3-hidroxibutirato. En 30 minutos, las
concentraciones de 3-hidroxibutirato y de
acetoacetato alcanzaron 0,85 y 0,15 mM, respectivamente. Los
cuerpos cetónicos totales en la sangre eran de 1,0 mM. Después de la
tercera administración de triólido, la concentración orgánica de
cetonas totales permaneció elevada y estable a aproximadamente 0,6
mM. La concentración de glucosa en la sangre permaneció dentro del
rango normal de 3,1 mM a 5,9 mM. Otros perfiles de química clínica
permanecieron normales a lo largo del experimento. A la mañana
siguiente, la concentración de cuerpos cetónicos en la sangre había
regresado al valor normal de 0,02 mM.
Estos resultados muestran que el triólido es
digerido por el perro, dando lugar a un aumento mantenido en la
concentración de cuerpos cetónicos en sangre. De forma
significativa, la concentración de cuerpos cetónicos está dentro del
rango alcanzado por la dieta cetogénica usada en el tratamiento
nutricional de la epilepsia no tratable. Más aún, se vio que el
triólido era bien aceptado por el perro, que no mostró signos de
distrés ni perturbación de los parámetros de la química clínica.
Estos resultados demuestran también que el triólido es útil para la
lenta liberación de cuerpos cetónicos.
Se preparó
(R)-3-hidroxibutirato oligomérico
por una reacción de condensación de
(R)-3-hidroxibutirato de metilo.
Concretamente, se calentó
(R)-3-hidroxibutira-to
de metilo (250 \mul) con óxido de dibutilestaño (2 mg) a 110ºC
durante 72 horas. Se dejó abierto a la atmósfera el vial de reacción
para permitir la eliminación de metanol. Después de enfriar, la
reacción formó un material sólido blanco y cristalino, que se lavó
con metanol y se dejó secar al aire. El análisis de RMN mostró la
formación de (R)-3-hidroxibutirato
oligomérico, que tenía un peso molecular aproximado de 1.700 g/mol.
El análisis de cromatografía de permeación por gel (CPG) confirmó
un Mp a aproximadamente 2.000 g/mol. Los análisis de RMN
demostraron también la presencia de un éster metílico terminal.
Se preparó éster de
(R)-3-hidroxibutirato oligomérico y
butanodiol por transesterificación controlada del poliéster
microbiano,
poli[(R)-3-hidroxibutira-to],
con 1,3-butanodiol. Concretamente, se disolvió PHB
(10 g, Mp 600.000) con calentamiento en 200 ml de dioxano y
1,3-butanodiol (2,1 ml). Después de la disolución,
se enfrió la mezcla de reacción y se añadió lentamente ácido
sulfúrico concentrado (1 ml). Se calentó la mezcla de reacción a
reflujo durante 48 horas. Se retiraron muestras periódicamente y se
precipitaron en agua. Al cabo de 6 horas, se recuperó un 95% del
producto, que tenía un Mp de 4.300 Da según el análisis de CPG.
Después de 45 horas, se recuperó un 52% del producto, que tenía un
Mp de 2.000 Da según el análisis de CPG. El análisis de RMN
demostró un oligómero de 3-hidroxibutirato de
aproximadamente 1.000 g/mol y demostró la presencia de un éster de
1,3-butanodiol terminal.
Se preparó
(R)-3-hidroxibutirato oligomérico
por hidrólisis controlada del poliéster microbiano,
poli[(R)-3-hidroxibutirato].
Concretamente, se disolvió PHB (150 g) con calentamiento en 2 L de
ácido acético glacial. Se añadió agua (350 ml) lentamente a la
solución viscosa para formar una sola fase. Se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a
aproximadamente 55ºC, se vertió la mezcla con agitación rápida en 9
L de agua. Se recogió el precipitado blanco y se lavó con agua para
obtener 92 g de oligómero de 3-hidroxibutirato
después de secar. El análisis de RMN demostró un oligómero de
3-hidroxibutirato de aproximadamente 1.000 g/mol,
sin crotonización terminal. El análisis de CPG confirmó un peso
molecular de 1.000 g/mol.
Se usó un procedimiento similar, pero con adición
de ácido clorhídrico, para producir oligómero de
3-hidroxibutirato de masa molecular inferior
(aproximadamente 200 g/mol). Se puede preparar
(R)-3-hidroxivalerato oligomérico
usando la misma aproximación a partir de
poli(3-hidroxivalerato), que puede ser
obtenido por fermentación usando Chromobacter violaceum
(Steinbuchel y col., Appl Microbiol. Biotechnol. 39:
443-49 (1993)).
Se alimentó a ratas
Sprague-Dawley con un pienso comercial para ratas
durante 10 días y se les cambió luego a una dieta control que
contenía un 75% de las calorías a partir de almidón, un 20% como
caseína y un 5% como aceite poliinsaturado, más suplementos de una
mezcla mineral y de extracto de hígado. Al cabo de 15 días, se
alimentó a dos grupos de ratas con una dieta experimental que
contenía un 25% de las calorías a partir de un oligómero de
3-hidroxibutirato. Se usaron dos oligómeros
diferentes, corto y medio, con masas moleculares de 200 g/mol ó
1.000 g/mol, respectivamente. Se mantuvo un grupo control con la
dieta control sin oligómero.
Se midió el peso de cada rata diariamente. Se
recogieron muestras de orina diariamente y se analizaron en cuanto
a 3-hidroxibutirato por CG-EM. Tras
5 días con la dieta experimental, se sacrificó a las ratas y se
recogió una muestra de sangre y se analizó en cuanto a
3-hidroxibutirato y acetoacetato por
CG-EM.
El peso del grupo control aumentó uniformemente a
lo largo del experimento, al igual que el peso de las ratas
alimentadas con la dieta experimental que contenía el oligómero HB
medio. El peso de las ratas alimentadas con la dieta experimental
que contenía el oligómero HB corto disminuyó ligeramente mientras
estaban con la dieta experimental.
Se midió la concentración de cuerpos cetónicos en
el plasma sanguíneo de las ratas recogido en el momento del
sacrificio por CG-EM. El grupo control mostró
concentraciones normales de 3-hidroxibutirato y
acetoacetato, 0,07 y 0,02 mM, respectivamente. Las ratas
alimentadas con el oligómero HB corto tenían concentraciones de
3-hidroxibutirato y acetoacetato de 0,65 y 0,05 mM,
respectivamente, mientras que las ratas alimentadas con el oligómero
medio tenían concentraciones de 0,15 y 0,04 mM, respectivamente.
Estos resultados muestran que las ratas alimentadas con oligómeros
de 3-hidroxibutirato tenían niveles aumentados de
cuerpos cetónicos en la sangre.
La concentración de
3-hidroxibutirato en la orina de ratas alimentadas
con oligómeros cortos y medios fue determinada por
CG-EM como de aproximadamente 3,5 y 1,0 mM,
respectivamente. El 3-hidroxibutirato era
indetectable en la orina de las ratas control. Estos resultados
muestran que una dosis oral de oligómeros de
3-hidroxibutirato eleva la concentración de cuerpos
cetónicos en la sangre y en la orina.
Claims (23)
1. Una composición dietética nutricional o
terapéutica consistente en un hidroxiácido en una forma seleccionada
entre el grupo consistente en
- a)
- oligómeros lineales de 3-hidroxiácidos distintos de homooligómeros lineales de ácido 3-hidroxibutírico,
- b)
- oligólidos cíclicos de 3-hidroxiácidos,
- c)
- ésteres de 3-hidroxiácidos distintos del ácido 3-hidroxibutírico,
- d)
- ésteres de oligómeros lineales y oligólidos cíclicos de 3-hidroxiácido distintos de homooligómeros lineales de ácido 3-hidroxibutírico y
- e)
- sus combinaciones,
donde, cuando el 3-hidroxiácido
es un oligómero lineal de 3-hidroxiácidos, un éster
de un 3-hidroxiácido o un éster de un oligómero
lineal de un 3-hidroxiácido, la composición
contiene además acetoacetato.
2. La composición de la Reivindicación 1, donde
el hidroxiácido no es una sal.
3. La composición de la Reivindicación 1, donde
los 3-hidroxiácidos son oligólidos cíclicos.
4. La composición de la Reivindicación 1, donde
los 3-hidroxiácidos son seleccionados entre el grupo
consistente en ácido 3-hidroxibutírico,
3-hidroxivale-rato,
3-hidroxihexanoato,
3-hidroxiheptanoato,
3-hidroxi-octanoato y sus
combinaciones.
5. La composición de la Reivindicación 1, donde
el éster de 3-hidroxiácido es un éster cíclico.
6. La composición de la Reivindicación 5, donde
el éster cíclico es el triólido de
3-hidroxibutira-to.
7. La composición de la Reivindicación 3, donde
los oligólidos cíclicos consisten en el macrólido cíclico de
R-3-hidroxiácidos que contienen 3,
4 ó 5 subunidades monoméricas.
8. La composición de la Reivindicación 7, donde
los 3-hidroxiácidos son seleccionados entre el grupo
consistente en ácido 3-hidroxibutírico, ácido
3-hidro-xivalérico, ácido
3-hidroxihexanoico, ácido
3-hidroxihep-tanoico y sus
combinaciones.
9. La composición de la Reivindicación 1, donde
los oligómeros de 3-hidroxiácidos consisten en
oligómeros de R-3-hidroxialcanoato
terminado con una unión éster.
10. La composición de la Reivindicación 9, donde
el oligómero termina en 1,3-butanodiol.
11. La composición de la Reivindicación 1 en una
formulación adecuada para administración intravenosa a un
mamífero.
12. La composición de la Reivindicación 1, donde
los 3-hidroxiácidos derivan de biomasa vegetal o
bacteriana.
13. La composición de la Reivindicación 1 en una
formulación dietética para ingestión oral.
14. La composición de la Reivindicación 13 en una
formulación dietética para administración a ganado.
15. Uso de una composición según la
Reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para modular
los niveles de cetona en sangre en un mamífero que tiene
deficiencias en cuerpos cetónicos causadas por un trastorno
metabólico.
16. Uso de un 3-hidroxiácido en
la fabricación de un medicamento para modular los niveles de cetona
en sangre en un mamífero que tiene deficiencias en cuerpos
cetónicos causadas por un trastorno metabólico por administración
en combinación con acetoacetato, cuyo 3-hidroxiácido
está en una forma seleccionada entre el grupo consistente en:
- a)
- oligómeros lineales de 3-hidroxiácidos distintos de homooligómeros lineales de ácido 3-hidroxibutírico,
- b)
- ésteres de 3-hidroxiácidos distintos del ácido 3-hidroxibutírico,
- c)
- ésteres de 3-hidroxiácidos lineales distintos de homooligómeros lineales de ácido 3-hidroxibutírico y
- d)
- sus combinaciones.
17. El uso de la Reivindicación 16, donde el
hidroxiácido no es una sal.
18. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones
15 a 17 para controlar convulsiones o para controlar enfermedades
metabólicas relacionadas con la síntesis y el metabolismo de los
cuerpos cetónicos.
19. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones
15 a 17 para reducir el catabolismo proteico y/o suprimir el apetito
del mamífero.
20. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones
15 a 17 para aumentar la eficiencia cardíaca del mamífero o para
tratar enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en
diabetes y otros estados resistentes a insulina, trastornos
neurodegenerativos, epilepsia y distrofia muscular.
21. El uso de la Reivindicación 20, donde los
trastornos neurodegenerativos son seleccionados entre el grupo
consistente en enfermedad de Alzheimer, degeneración frontotemporal
asociada a la enfermedad de Pick, demencia vascular, demencia senil
de tipo cuerpos de Lewy, demencia del Parkinson con atrofia
frontal, parálisis supranuclear progresiva y degeneración
corticobasal, Alzheimer asociado al síndrome de Down y miastenia
gravis.
22. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones
15 a 21, donde el mamífero es un humano o un animal de abasto.
23. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones
15 a 22, donde la composición es administrada parenteral u oralmente
como composición dietética o nutricional.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9376098P | 1998-07-22 | 1998-07-22 | |
| US93760P | 1998-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2234276T3 true ES2234276T3 (es) | 2005-06-16 |
Family
ID=22240563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99935846T Expired - Lifetime ES2234276T3 (es) | 1998-07-22 | 1999-07-22 | Utilizaciones nutricionales y terapeuticas de oligomeros de 3-hidroxialcanoato. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380244B2 (es) |
| EP (1) | EP1098655B1 (es) |
| JP (2) | JP2002521330A (es) |
| AT (1) | ATE283056T1 (es) |
| AU (1) | AU755348B2 (es) |
| CA (1) | CA2338090C (es) |
| DE (1) | DE69922206T2 (es) |
| ES (1) | ES2234276T3 (es) |
| MX (1) | MXPA01000632A (es) |
| WO (1) | WO2000004895A2 (es) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6323237B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-11-27 | Btg International Limited | Therapeutic compositions |
| US20090253781A1 (en) * | 2002-05-24 | 2009-10-08 | Btg International Limited | Therapeutic compositions |
| WO2000015216A1 (en) * | 1998-09-15 | 2000-03-23 | Btg International Limited | Therapeutic compositions (ii) |
| US6835750B1 (en) | 2000-05-01 | 2004-12-28 | Accera, Inc. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II |
| US20020006959A1 (en) | 2000-05-01 | 2002-01-17 | Henderson Samuel T. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of Alzheimer's Disease and other diseases resulting from reduced Neuronal Metabolism |
| US6410063B1 (en) | 2000-06-13 | 2002-06-25 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Composition and method |
| US7700074B2 (en) * | 2002-02-07 | 2010-04-20 | Pettegrew Jay W | Method and system for diagnosis of neuropsychiatric disorders including chronic alcoholism |
| US7407778B2 (en) * | 2002-02-07 | 2008-08-05 | Pettegrew Jay W | Compounds, compositions and methods for treating neuropsychiatric disorders |
| US20060257842A1 (en) * | 2003-05-29 | 2006-11-16 | Pettegrew Jay W | Cryopreservation media and molecules |
| EP1641806B1 (en) * | 2003-05-29 | 2009-07-29 | Jay W. Pettegrew | Glycerophosphocholine and its derivatives for medical imaging of neuropsychiatric disorders |
| AU2004245567B2 (en) | 2003-06-03 | 2011-06-23 | Oxford University Innovation Limited | Nutritional supplements and therapeutic compositions comprising (R)-3-hydroxybutyrate derivatives |
| EP1661574B1 (en) * | 2003-09-01 | 2017-04-19 | Earthus, Inc. | Beta-hydroxy short to medium chain fatty acid polymer |
| GB0420856D0 (en) * | 2004-09-20 | 2004-10-20 | Ketocytonyx Inc | Cns modulators |
| EP1778213B1 (en) * | 2004-07-16 | 2017-04-05 | BTG International Limited | A method for the synthesis of oligomeric compounds |
| WO2006020179A2 (en) * | 2004-07-20 | 2006-02-23 | Ketocytonyx Inc. | Oligomeric ketone compounds |
| US20070225252A1 (en) * | 2004-07-23 | 2007-09-27 | Gross Richard A | Ketogenic Saccharides |
| EP1793813A4 (en) * | 2004-09-21 | 2011-05-18 | Btg Int Ltd | TREATMENT OF HYPERACTIVITY DISORDER WITH DEFICIT ATTENTION (ADHD) |
| EP1796658B1 (en) * | 2004-09-21 | 2016-03-30 | BTG International Limited | Dopaminergic mimetics |
| GB0427145D0 (en) * | 2004-12-10 | 2005-01-12 | Ketocytonyx Inc | Compositions for use in surgery |
| CN100344280C (zh) * | 2005-08-01 | 2007-10-24 | 清华大学 | 3－羟基丁酸及其衍生物的新用途 |
| HUE035852T2 (en) * | 2006-04-03 | 2018-05-28 | Accera Inc | Use of ketogen compounds to treat memory decline |
| WO2008005818A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Stepan Co | Glyceride esters for the treatment of diseases associated with reduced neuronal metabolism of glucose |
| US8758740B2 (en) | 2007-03-30 | 2014-06-24 | Earthus, Inc | Composition for promoting ketone body production |
| KR101335021B1 (ko) | 2007-07-31 | 2013-12-12 | 액세라인크 | 게놈 테스트의 용도 및 인지 기능 저하 치료용 케톤성 화합물 |
| EP2240017B1 (en) * | 2008-01-04 | 2019-03-13 | Oxford University Innovation Limited | Ketone bodies and ketone body esters as blood lipid lowering agents |
| KR101734152B1 (ko) | 2008-07-03 | 2017-05-11 | 액세라인크 | 신경계 장애의 치료를 위한 아세토아세테이트의 모노글리세리드 및 유도체 |
| US8105809B2 (en) * | 2008-07-03 | 2012-01-31 | Accera, Inc. | Enzymatic synthesis of acetoacetate esters and derivatives |
| US8642654B2 (en) * | 2009-04-16 | 2014-02-04 | Isis Innovation Limited | Hydroxybutyrate ester and medical use thereof |
| US8343498B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics |
| GB201002983D0 (en) | 2010-02-22 | 2010-04-07 | Tdeltas Ltd | Nutritinal composition |
| AU2013337308B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-06-21 | Tdeltas | Ketone bodies to protect tissues from damage by ionizing radiation |
| GB201304467D0 (en) | 2013-03-12 | 2013-04-24 | Tdeltas Ltd | Compound for use in protecting skin |
| GB2515603B (en) | 2013-03-14 | 2015-10-14 | Isis Innovation | Process for producing (R)-3-Hydroxybutyl (R)-3-Hydroxybutyrate |
| BR112015024186B1 (pt) * | 2013-03-19 | 2023-05-09 | University Of South Florida | Composições e métodos para produção de cetose de elevação e manutenção |
| CA2973342A1 (en) * | 2014-01-13 | 2015-10-15 | University Of South Florida | Methods of sustaining dietary ketosis and its effects on lipid profile |
| US10137102B2 (en) | 2014-07-21 | 2018-11-27 | Oulun Yliopisto | Oligomeric forms of 3-hydroxybutyrate |
| US10973792B2 (en) | 2019-02-13 | 2021-04-13 | Axcess Global Sciences, Llc | Racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions and methods of use |
| US11103470B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-08-31 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
| US10596131B2 (en) | 2017-11-22 | 2020-03-24 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
| US10973786B2 (en) | 2016-03-11 | 2021-04-13 | Axcess Global Sciences, Llc | R-beta-hydroxybutyrate, S-beta-hydroxybutyrate, and RS-beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions |
| US10596129B2 (en) | 2017-11-22 | 2020-03-24 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
| US10736861B2 (en) | 2016-03-11 | 2020-08-11 | Axcess Global Sciences, Llc | Mixed salt compositions for producing elevated and sustained ketosis |
| US10245243B1 (en) | 2017-12-19 | 2019-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use |
| US10596130B2 (en) | 2017-12-19 | 2020-03-24 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use |
| US11241403B2 (en) | 2016-03-11 | 2022-02-08 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions and methods of use |
| US10245242B1 (en) | 2017-11-22 | 2019-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
| US11185518B2 (en) | 2017-12-19 | 2021-11-30 | Axcess Global Sciences, Llc | S-beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with S-enantiomer |
| US11026929B2 (en) | 2016-04-19 | 2021-06-08 | Keto Patent Group, Inc. | Administration of berberine metabolites |
| US11173138B2 (en) * | 2016-04-19 | 2021-11-16 | Keto Patent Group, Inc. | Administration of butyrate, beta-hydroxybutyrate, and related compounds in humans |
| US11337945B2 (en) | 2016-06-01 | 2022-05-24 | Keto Innovations, Llc | C5 ketone compositions, and related methods, for therapeutic and performance supplementation |
| US20180057846A1 (en) | 2016-08-30 | 2018-03-01 | KetoneAid Inc. | Partially buffered free acid and/or ketone blend for rapid onset ketosis and metabolic therapy |
| EP3558291A1 (en) * | 2016-12-23 | 2019-10-30 | Katholieke Universiteit Leuven | 3-hydroxybutyrate alone or in combination for use in the treatment of critical care treatment |
| US11760963B2 (en) | 2017-08-23 | 2023-09-19 | KetoneAid Inc. | Ketogenic beer and alcoholic beverage mixture containing non-racemic ethyl 3-hydroxybutyrate and/or 1,3 butanediol |
| GB201715654D0 (en) | 2017-09-27 | 2017-11-08 | Tdeltas Ltd | Method of treatment |
| US11202769B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-12-21 | Axcess Global Sciences, Llc | Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function |
| US10925843B2 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate |
| US11944598B2 (en) | 2017-12-19 | 2024-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer |
| IT201800003441A1 (it) | 2018-03-12 | 2019-09-12 | Bio On Spa | Poliidrossialcanoati per l’uso nella prevenzione del cancro colorettale. |
| US11129802B2 (en) | 2018-08-27 | 2021-09-28 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies |
| US10980772B2 (en) | 2018-08-27 | 2021-04-20 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for delivering tetrahydrocannabinol and ketone bodies |
| US11806324B2 (en) | 2018-04-18 | 2023-11-07 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies |
| US11419836B2 (en) | 2019-02-13 | 2022-08-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Racemic and near racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions |
| US10512615B1 (en) | 2018-08-27 | 2019-12-24 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies |
| US11241401B2 (en) | 2020-02-06 | 2022-02-08 | Axcess Global Sciences, Llc | Enantiomerically pure r-beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions |
| CA3022995C (en) * | 2018-06-12 | 2019-10-15 | Ketofibe (9211-3133 Quebec Inc.) | Novel ketogenic compounds, compositions, methods and use thereof |
| IT201800007524A1 (it) * | 2018-07-26 | 2020-01-26 | Bio-On Spa | Poliidrossialcanoati per l'uso nella prevenzione o nel trattamento di una condizione di sovrappeso o di obesita', ovvero di disfunzioni metaboliche correlate a tale condizione. |
| US11033553B2 (en) | 2019-06-21 | 2021-06-15 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
| US11950616B2 (en) | 2019-06-21 | 2024-04-09 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
| CN110776425B (zh) * | 2019-10-23 | 2021-02-26 | 清华大学 | 一种(r)-3-羟基丁酸及其低聚物的制备方法 |
| BR112022017809A2 (pt) * | 2020-03-05 | 2023-01-10 | Vitanav Inc | Composição de ácido (d)-ss-hidroxibutírico, ácido (d)-ss-hidroxivalérico e (d)-1,3-butanodiol como suplemento nutricional e agente terapêutico |
| US11969430B1 (en) | 2023-03-10 | 2024-04-30 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329359A (en) | 1979-12-28 | 1982-05-11 | University Of Kentucky Research Foundation | Method for improving the metabolic stability and survival of newborn pigs |
| US4423072A (en) | 1979-12-28 | 1983-12-27 | The University Of Kentucky Research Foundation | Method for improving the metabolic stability and survival of neonatal pigs |
| FR2486072A1 (fr) * | 1980-07-03 | 1982-01-08 | Solvay | Procede pour la fabrication de l'acide b-hydroxybutyrique et de ses oligocondensats |
| US4563354A (en) | 1983-10-26 | 1986-01-07 | Kabivitrum Ab | Oil-in-water emulsion for parenteral administration |
| AU602772B2 (en) | 1987-04-22 | 1990-10-25 | Baxter International Inc. | Lipid emulsion and method for intravenous infusion |
| BE1001209A3 (fr) | 1987-11-19 | 1989-08-22 | Solvay | Compositions pharmaceutiques contenant un derive de l'acide 3-hydroxybutanoique choisi parmi les oligomeres de cet acide et les esters de cet acide ou de ces oligomeres avec du 1,3-butanediol. |
| US5126373A (en) * | 1987-11-19 | 1992-06-30 | Henri Brunengraber | Composition for parenteral and oral nutrition |
| SE8705035L (sv) | 1987-12-17 | 1989-06-18 | Kaernerud Lars Haelsoprod | Anvaendning av alkylglycerol |
| CA1334575C (en) | 1988-07-26 | 1995-02-28 | Atsushi Hiraide | Substitution fluid preparation comprising 3-hydroxybutyric acid (beta-hydroxybutyric acid) and its salts |
| SE8803142L (sv) | 1988-09-07 | 1990-03-08 | Kabivitrum Ab | Nya energisubstrat |
| SE8803141L (sv) | 1988-09-07 | 1990-03-08 | Kabivitrum Ab | Naeringsmedel foer maenniskor och djur |
| ATE98479T1 (de) | 1989-03-30 | 1994-01-15 | Kabivitrum Ab | Arznei-lipid-zusammensetzung fuer parenterale nahrung. |
| JP2885261B2 (ja) * | 1993-05-17 | 1999-04-19 | 三菱瓦斯化学株式会社 | ３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマー及びその塩からなる輸液製剤 |
| WO1995009144A1 (en) | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Eastman Chemical Company | Nutritive water soluble glycerol esters of hydroxy butyric acid |
| WO1995018781A1 (en) | 1994-01-06 | 1995-07-13 | Metabolix, Inc. | Methods for synthesizing oligomers containing hydroxy acid units |
| US6083729A (en) | 1995-10-26 | 2000-07-04 | Metabolix, Inc. | Methods for isolating polyhydroxyalkanoates from plants |
| JP4598203B2 (ja) | 1995-12-01 | 2010-12-15 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 脳機能改善剤 |
| KR100839689B1 (ko) * | 1997-03-17 | 2008-06-18 | 비티지 인터내셔널 리미티드 | 치료용 조성물 |
| ATE227088T1 (de) | 1998-01-07 | 2002-11-15 | Metabolix Inc | Tierfutterzusammensetzungen |
-
1999
- 1999-07-22 AT AT99935846T patent/ATE283056T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 CA CA002338090A patent/CA2338090C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 EP EP99935846A patent/EP1098655B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 WO PCT/US1999/016614 patent/WO2000004895A2/en active IP Right Grant
- 1999-07-22 DE DE69922206T patent/DE69922206T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 MX MXPA01000632A patent/MXPA01000632A/es unknown
- 1999-07-22 JP JP2000560888A patent/JP2002521330A/ja not_active Withdrawn
- 1999-07-22 US US09/359,086 patent/US6380244B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 ES ES99935846T patent/ES2234276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 AU AU51231/99A patent/AU755348B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-10-21 JP JP2011231730A patent/JP2012072148A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1098655A2 (en) | 2001-05-16 |
| JP2002521330A (ja) | 2002-07-16 |
| CA2338090A1 (en) | 2000-02-03 |
| ATE283056T1 (de) | 2004-12-15 |
| JP2012072148A (ja) | 2012-04-12 |
| US20020013339A1 (en) | 2002-01-31 |
| DE69922206D1 (de) | 2004-12-30 |
| MXPA01000632A (es) | 2002-05-06 |
| EP1098655B1 (en) | 2004-11-24 |
| DE69922206T2 (de) | 2005-11-24 |
| AU755348B2 (en) | 2002-12-12 |
| WO2000004895A3 (en) | 2000-04-27 |
| CA2338090C (en) | 2009-07-14 |
| US6380244B2 (en) | 2002-04-30 |
| WO2000004895A2 (en) | 2000-02-03 |
| AU5123199A (en) | 2000-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2234276T3 (es) | Utilizaciones nutricionales y terapeuticas de oligomeros de 3-hidroxialcanoato. | |
| JP5504534B2 (ja) | ケトン体生成促進剤組成物 | |
| ES2255741T3 (es) | Composiciones de acido linoleico conjugado enriquecidas con isomeros. | |
| KR100839689B1 (ko) | 치료용 조성물 | |
| JP4723143B2 (ja) | γ−ヒドロキシブチレートを含むポリマーおよびオリゴマーの治療的用途 | |
| US20100233280A1 (en) | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions | |
| TWI308490B (en) | Use of pullulan as a slowly digested carbohydrate | |
| ES2769296T3 (es) | Monoacilgliceroles sn-2 y malabsorción de lípidos | |
| EP1661574A1 (en) | Beta-hydroxy short to medium chain fatty acid polymer | |
| WO2001021182A1 (fr) | Agents ameliorant la resistance physique et agents favorisant l'accumulation de glycogene | |
| JPH06511384A (ja) | ヒトおよび動物用の栄養剤 | |
| Satoh | Ketobiotics by poly-3-hydroxybutyrate: a novel prebiotic activation of butyrate-producing bacteria through 3-hydroxybutyrate donation to the microbiota | |
| JP2009274961A (ja) | 吸収促進剤 | |
| CN111050779A (zh) | 血糖值尖峰抑制剂、食品及血糖值尖峰抑制剂的制造方法 | |
| JPH03501028A (ja) | 新規エネルギー基質 | |
| JPH06507161A (ja) | 脂質吸収不良の治療用経腸医薬製剤の製造のための脂質の使用 | |
| JPWO2002060457A1 (ja) | 抗ストレス剤 | |
| TW201938042A (zh) | 腸道屏障功能改善用組成物 | |
| EP1219297A1 (en) | Antiobestic agents | |
| ES2965646T3 (es) | Procedimiento para la producción de lípidos que contienen unidades estructurales a base de glicéridos de ácidos hidroxicarboxílicos | |
| JP7233651B2 (ja) | 水酸化脂肪酸のホモポリマーとその製造方法 | |
| JP5051335B2 (ja) | 腸内環境改善作用を有する組成物 | |
| AU2022381752A1 (en) | Ketone precursors and methods therefor | |
| CN116898883A (zh) | Akkermansia muciniphila在制备预防、治疗和/或辅助治疗疼痛的产品中的应用 | |
| IL288343A (en) | Glyceryl tris (beta-hydroxy-butyrate) and transient ischemic attacks |