IT201800003441A1 - Poliidrossialcanoati per l’uso nella prevenzione del cancro colorettale. - Google Patents
Poliidrossialcanoati per l’uso nella prevenzione del cancro colorettale. Download PDFInfo
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Description
POLIIDROSSIALCANOATI PER L'USO NELLA PREVENZIONE DEL CANCRO COLORETTALE.
La presente invenzione si riferisce a poliidrossialcanoati (PHA) per l'uso nella prevenzione del cancro colorettale (CRC).
Il cancro colorettale (CRC), altresì noto come cancro all'intestino o cancro al colon, è un tipo di cancro che si sviluppa nel colon o retto, che sono parti dell'intestino crasso. Nella popolazione europea, il CRC ha un'incidenza di 31,3 nuovi casi su 100.000 abitanti, e questo cancro ha generato nell'UE 345.346 nuovi casi e 152.046 decessi nel 2012. Questi dati rendono il CRC il tipo più comune di cancro nella popolazione europea, così come nei Paesi occidentali. In aggiunta, il CRC è in aumento ogni anno nei Paesi occidentali a causa di fattori di rischio ambientali (tabacco, alcol, cloro nell'acqua) e abitudini alimentari (grassi saturi, nitrosammine di alimenti salati, benzopireni da cibi stracotti, consumo scarso di frutta e fibre vegetali), che colpiscono lo stato di salute della mucosa del colon.
La mucosa del colon è strutturata come un epitelio monostratificato (colonociti) con milioni di cripte. Queste cripte sono invaginazioni che consentono a questo tessuto di aumentare la superficie funzionale mucosale per l'assorbimento delle sostanze nutritive. Inoltre, queste cripte contengono, in corrispondenza della loro parte inferiore, le cellule staminali che hanno il ruolo di rinnovare l'intera mucosa del colon, le quali sono cellule con capacità di moltiplicazione costante. Queste cellule staminali in corrispondenza della parte inferiore di ciascuna cripta della mucosa del colon possono essere affette da mutazioni di DNA nei geni (come apc, k-ras, dcc e p53), portando alla loro trasformazione in cellule cancerose con crescita incontrollata, che prolifereranno in fuochi di cripta aberranti, quindi in un microadenoma, in un polipo (un adenoma grande) e infine in un carcinoma metastatico al colon.
Il processo tumorigenico descritto (che parte dalle cellule trasformate dei fuochi di cripta aberranti iniziali nella mucosa del colon) può essere alterato, o persino fermato, mediante la presenza nel lume del colon di alcuni composti nutraceutici come ad esempio le fibre prebiotiche. Queste fibre prebiotiche, come l'inulina, sono polimeri di polisaccaridi vegetali formati da lunghe catene di D-fruttosio, che non sono digerite dagli enzimi di bocca, stomaco, pancreas né dagli enzimi intestinali umani. Questo è in contrasto con altri polimeri vegetali di D-glucosio più abbondanti come amido, che è completamente digerito in glucosio libero e assorbito nell'intestino tenue.
Rispetto alla prevenzione del CRC, queste fibre prebiotiche sono molto importanti, poiché una volta consumate non sono digerite né assorbite nel tratto digerente umano, arrivando intatte al colon, dove stimolano selettivamente la crescita o l'attività di alcuni batteri benefici indigeni del colon come Lactobacillus, Bifidobacteria, Roseburia, Faecalibacterium e altri generi (Gibson et Roberfroid, 1995; Roberfroid, 2007; Pompei et al., 2008; Bosscher et al., 2009).
La fermentazione dei microbioti del colon di fibre prebiotiche genera un tipo di composti chiamati acidi grassi a catena corta (SCFA) come lattato, acetato, propionato, butirrato, isobutirrato, valerato, esanoato, ecc. (Rumessen et al., 1990). Tra questi SCFA, il più importante nella omeostasi del colon è il butirrato, poiché i colonociti normali lo metabolizzano al fine di generare energia.
I polimeri poliidrossialcanoati (PHA), e in particolare il poliidrobutirrato (PHB), sono riserve batteriche di energia. Questi polimeri non sono tossici negli esseri umani e sono usati in chirurgia e altre applicazioni mediche. Ad esempio, sono state anche usate nanoparticelle costituite da PHB per scopi diagnostici sul cancro al colon (Kwon et al., 2014) e per il rilascio di proteine antitumorali coniugate a cellule di cancro all'utero HeLa in esperimenti in vitro (Pandian et al., 2015).
WO 00/04895 (Metabolix Inc.) si riferisce a usi nutrizionali e terapeutici di oligomeri di 3-idrossialcanoato per aumentare i livelli di corpi chetonici nel sangue di esseri umani e altri mammiferi, idonei per la somministrazione orale o parenterale. Tali oligomeri forniscono una fonte di corpi chetonici sotto forma di oligomeri lineari o ciclici e/o derivati di 3-idrossiacidi. Metodi rappresentativi per preparare i derivati di oligomeri di idrossiacidi includono la degradazione diretta di PHA in derivati oligomerici; polimerizzazione di idrossialcanoati o relativi derivati; e, sintesi graduale di oligomeri di idrossialcanoati che inizia o finisce con la modifica di un'unità di idrossialcanoato terminale. Gli oligomeri ciclici hanno proprietà vantaggiose, dal momento che possono determinare un livello ematico di chetoni sostenuto e/o controllato per un periodo di ore. Livelli ematici di chetoni in aumento sono utili per il controllo delle convulsioni, il controllo di malattie metaboliche, la riduzione del catabolismo di proteine, la soppressione dell'appetito, la nutrizione parenterale, l'aumento dell'efficienza cardiaca, il trattamento di diabete e stati insulino-resistenti e il trattamento di effetti di disturbi neurodegenerativi ed epilessia.
La Richiedente ha studiato gli effetti della somministrazione orale di PHA a mammiferi, in particolare a esseri umani, per trovare possibili effetti benefici nella prevenzione o trattamento di varie malattie, incluso il cancro. In un tale programma di ricerca, la Richiedente ha postulato l'esistenza di possibili effetti benefici di PHA sullo sviluppo di malattie del tratto gastrointestinale e ha sorprendentemente scoperto che la somministrazione orale di un PHA contenente unità monomeriche di 3-idrossibutirrato, in particolare di un PHB, ha un effetto notevole nel prevenire il CRC. Questo è il risultato sorprendente di un approccio sperimentale preclinico non farmacologico, che è stato esplorato per la prevenzione di CRC tramite la somministrazione orale di un PHB in un modello di ratto, che è illustrato di seguito.
Pertanto, secondo un primo aspetto, la presente invenzione si riferisce a un poliidrossialcanoato (PHA) contenente unità monomeriche di 3-idrossibutirrato per l'uso nella prevenzione del cancro colorettale (CRC) mediante somministrazione orale. Preferibilmente, il PHA è un omopolimero di poliidrossibutirrato (PHB) o un copolimero contenente almeno il 20% in moli di unità monomeriche di 3-idrossibutirrato, il resto essendo unità monomeriche di idrossialcanoato diverse da 3-idrossibutirrato.
Nella presente descrizione e nelle unite rivendicazioni, il termine "prevenzione" include l'inibizione dell'inizio o dello sviluppo di CRC, in modo da evitare o almeno sostanzialmente ritardare l'insorgenza del CRC.
La somministrazione orale può essere una somministrazione enterale a un soggetto, ad esempio a un soggetto che ha una predisposizione allo sviluppo di CRC o ha già mostrato almeno un sintomo clinico che è tipico di uno stadio iniziale di CRC.
In alternativa, la somministrazione orale può essere una somministrazione alimentare, che può essere diretta alla maggior parte della popolazione, che desidera ottenere un effetto preventivo contro l'insorgenza di CRC.
Senza essere legati a nessun meccanismo biologico specifico che può essere all'origine di tale effetto preventivo sul CRC, la Richiedente ritiene che un PHA in quanto tale può essere metabolizzato nel tratto gastrointestinale per formare 3-OH-butirrato, un acido grasso a catena corta (SCFA) che può essere infine convertito in altri SCFA, che sono attivi come agenti di prevenzione del CRC, dove inducono l'apoptosi (morte cellulare) nelle cellule tumorali del colon, mentre agiscono come principale sostanza nutritiva nelle cellule normali del colon.
Un PHA in quanto tale è un PHA ottenuto dalla fermentazione di un substrato organico mediante un microrganismo che produce PHA, senza alcuna modifica chimica della struttura del PHA, come quella descritta in WO 00/04895 sopra citato per ottenere oligomeri a basso peso molecolare. Il PHA può essere sottoposto solo a una fase di purificazione, che ha lo scopo di eliminare prodotti secondari che possono essere presenti nei PHA ed essere inadatti alla somministrazione orale, come tensioattivi e residui cellulari. Dopo la purificazione, il PHA ha solitamente un grado di purezza di almeno il 99,5%.
I PHA idonei per la presente invenzione sono prodotti da microrganismi isolati da ambienti naturali o anche da microrganismi geneticamente modificati, che agiscono come riserve di carbonio ed energia e che sono accumulati da varie specie di batteri in condizioni di crescita sfavorevoli e in presenza di una fonte di carbonio in eccesso. I PHA possono essere sintetizzati e accumulati da circa 300 specie microbiche diverse, inclusi tra più di 90 tipi di batteri Gram-positivi e Gram-negativi, come ad esempio Bacillus, Rhodococcus, Rhodospirillum, Pseudomonas, Alcaligenes, Azotobacter, Rhizobium. Nelle cellule, i PHA sono immagazzinati sotto forma di microgranuli, la cui dimensione e numero per cellula varia nelle diverse specie di batteri.
In generale, i PHA idonei per la presente invenzione sono omopolimeri costituiti da unità monomeriche di 3-idrossibutirrato:
-O-CH(CH3)-CH2-CO- <(I) >
o copolimeri di unità monomeriche di 3-idrossibutirrato con almeno un'unità monomerica di idrossialcanoato avente la formula
-O-CHR1-(CH2)n-CO- (II) in cui:
R1 è selezionato tra: -H e alchili C1-C12;
n è zero o un numero intero compreso nell'intervallo da 1 a 6, ed è preferibilmente 1 o 2; a condizione che, quando R1 è metile, n sia diverso da 1. Preferibilmente, R1 è metile o etile. Preferibilmente, n è 1 o 2.
Nel caso di un copolimero, esso contiene preferibilmente almeno il 20% in moli, più preferibilmente almeno il 30% in moli, di unità monomeriche di 3-idrossibutirrato, il resto essendo unità monomeriche di idrossialcanoato diverse da 3-idrossibutirrato. In tali copolimeri, la quantità di unità monomeriche di 3-idrossibutirrato è generalmente pari o inferiore al 99% in moli, preferibilmente pari o inferiore al 90% in moli.
Unità ripetitive particolarmente preferite aventi la formula (II) sono quelle che derivano da: 4-idrossibutirrato, 3-idrossivalerato, 3-idrossiesanoato, 3-idrossiottanoato, 3-idrossiundec-10-enoato, 4-idrossivalerato.
Nel caso di copolimeri di PHA, sono preferibilmente selezionati tra: poli(3-idrossibutirrato-co-3-idrossivalerato) (PHBV), poli(3-idrossibutirrato-co-3-idrossiesanoato) (PHBH), poli(3-idrossibutirrato-co-4-idrossibutirrato), poli(3-idrossiottanoato-co-3-idrossiundecen-10-enoato) (PHOU), poli(3-idrossibutirrato-co-3-idrossivalerato-co-4-idrossivalerato(PHBVV), o relative miscele.
PHA idonei per la presente invenzione preferibilmente hanno un peso molecolare medio ponderale (Mw) compreso nell'intervallo da 5.000 a 1.500.000 Da, più preferibilmente da 100.000 a 1.000.000 Da. Il peso molecolare medio ponderale può essere determinato secondo tecniche note, in particolare per mezzo di analisi GPC (Cromatografia a permeazione di gel, Gel Permeation Chromatography).
Per quanto riguarda la produzione di PHA, è preferibilmente ottenuta dalla fermentazione microbica di un substrato organico (ad esempio, carboidrati o altri substrati fermentabili, come glicerolo) per mezzo di un ceppo di microrganismi in grado di produrre PHA, e successivo recupero dei PHA dalla massa cellulare. Per ulteriori dettagli, si può fare riferimento, ad esempio, alle domande di brevetto WO 99/23146, WO 2011/045625 e WO 2015/015315. Substrati idonei per la produzione di PHA tramite fermentazione possono essere ottenuti in particolare dalla lavorazione di vegetali, ad esempio succhi, melasse, polpe dalla lavorazione della barbabietola da zucchero, canna da zucchero. Questi substrati generalmente contengono, in aggiunta a saccarosio e altri carboidrati, fattori di crescita organici, azoto, fosforo e/o altri minerali utili come sostanze nutritive per la crescita cellulare. Un'alternativa è costituita dal glicerolo, una fonte di carbonio organico a basso costo, poiché è un sottoprodotto della produzione del biodiesel (si veda ad esempio il brevetto US 8 956 835 B2).
Dal momento che i PHA idonei per la presente invenzione non sono idrosolubili, possono essere somministrati sotto forma di sospensioni acquose, in cui il PHA è sotto forma di particelle sospese, preferibilmente aventi una dimensione media compresa nell'intervallo da 0,1 µm a 1.000 µm, più preferibilmente da 1 µm a 500 µm. Queste dimensioni possono essere determinate secondo tecniche ben note nel ramo, come sistemi di rilevamento di dimensione particellare in sospensione con rilevatori laser, noti come tecniche di diffusione dinamica della luce (DLS, dynamic light scattering) (si veda lo standard ISO 13320-2009). Come alternativa, possono essere usate immagini a microscopio elettronico (SEM), che sono analizzate in modo digitale secondo tecniche ben note.
In alternativa, il PHA può essere somministrato come componente funzionale in diversi prodotti farmaceutici, dove le particelle di PHA possono essere sospese. Alcuni esempi sono bustine di gel, capsule, bustine di polveri e pillole.
Quando somministrato come integratore alimentare, il PHA può essere aggiunto ad altri prodotti edibili, come bevande funzionali, gelatine di frutta, polveri per la risospensione in qualsiasi matrice alimentare liquida, barrette di cereali, formule in polvere per la colazione, biscotti, caramelle di gelatina (jelly beans), gomma da masticare, cioccolato, latte fermentato, gelato, patatine, pane o pasta.
Per quanto riguarda il dosaggio del PHA per ottenere un effetto sostanziale nella prevenzione del CRC, ovviamente ciò dipende dalle condizioni del soggetto e dalla presenza di fattori esterni che possono aumentare il rischio di sviluppo di CRC. Di solito, il dosaggio giornaliero può essere generalmente pari o superiore a 0,3 g/kg di peso corporeo, preferibilmente pari o superiore a 0,5 g/kg di peso corporeo. Per quanto riguarda un limite superiore nel dosaggio, è consigliabile un dosaggio giornaliero pari o inferiore a 5,0 g/kg di peso corporeo, preferibilmente pari o inferiore a 2,5 g/kg di peso corporeo.
I seguenti esempi sono forniti puramente a scopi illustrativi della presente invenzione e non devono essere considerati come limitanti l'ambito di protezione definito dalle unite rivendicazioni.
1. Animali e progettazione sperimentale.
30 ratti maschi del ceppo Rattus norvegicus F344 sono stati usati per i seguenti esperimenti per mostrare l'effetto della somministrazione di PHB come integratore alimentare nella prevenzione del CRC. Questo ceppo è comunemente usato come modello preclinico per testare i composti bioattivi contro il cancro, prima di entrare in sperimentazioni cliniche umane. In questo modello animale di mammifero, il CRC è indotto con due iniezioni intraperitoneali del composto carcinogenico azossimetano, più due dosi orali del destrano sodio solfato pro-infiammatorio. L'azossimetano è un composto carcinogenico che induce la formazione di tumori nel colon. Il destrano sodio solfato è un composto pro-infiammatorio che aumenta la generazione di tumori nel colon di questi animali trattati.
I ratti (di 5 settimane di età) sono stati divisi in 3 coorti da 10 individui l'una, alimentati ad libitum.
La coorte 1 è stata alimentata con mangime per ratti vegetale. Questo mangime conteneva il 16,7% di proteine, il 5,8% di grassi e il 53,6% di carboidrati (incluso il 20% di cellulosa). Questo mangime ha un valore calorico di 3,33 kcal/g.
La coorte 2 è stata alimentata con una versione di questo mangime per ratti vegetale, ma contenente il 10% di PHB: il 16,7% di proteine, il 5,8% di grassi e il 53,6% di carboidrati (incluso il 10% di cellulosa). Questo mangime ha un valore calorico di 3,88 kcal/g.
La coorte 3 è stata alimentata con una versione di questo mangime per ratti vegetale, ma contenente il 20% di PHB: il 16,7% di proteine, il 5,8% di grassi e il 53,6% di carboidrati (incluso lo 0% di cellulosa). Questo mangime ha un valore calorico di 4,44 kcal/g.
Le composizioni dei diversi tipi di mangimi rispetto ai macronutrienti e al valore calorico (sia per ogni 20 g di mangime come dose giornaliera media per ratto e come percentuale) sono riportate nella Tabella 1.
TABELLA 1
Il PHB ha un valore calorico di 5,56 kcal/g. Pertanto, la Tabella 1 mostra il contenuto di sostanze nutritive e l'apporto calorico giornaliero corrispondente a 20 g di mangime, che è il valore medio del mangime ingerito per un ratto adulto.
Gli animali nella coorte 1 di mangime di controllo hanno ingerito 0 g di PHB per ratto/giorno, gli animali nella coorte 2 hanno ingerito 2 g di PHB per ratto/giorno, e gli animali nella coorte 3 hanno ingerito 4 g di PHB per ratto/giorno. In totale, nelle 17 settimane di intervento nutrizionale (119 giorni in totale), ciascun ratto ha ingerito una media di 0 g di PHB (coorte 1), 238 g di PHB (coorte 2) o 476 g di PHB (coorte 3).
2. Induzione di CRC e monitoraggio.
Una settimana dopo l'arrivo degli animali nella struttura per animali, sono cominciate le tre diete corrispondenti. Dopo una settimana di alimentazione con la dieta corrispondente, il CRC è stato indotto in otto ratti da ciascuna coorte. Gli altri due ratti sono stati mantenuti liberi da induzione di CRC, come animali di controllo assoluto. L'induzione di CRC è stata condotta in questi otto ratti di ciascuna coorte usando azossimetano (AOM, Sigma-Aldrich) disciolto in soluzione salina sterile (0,9% NaCl) a una concentrazione di 2 mg/mL. Questa soluzione di AOM è stata iniettata per via intraperitoneale a una concentrazione finale di 10 mg per kg di peso corporeo. Il trattamento con AOM è stato ripetuto per 7 giorni dopo la prima iniezione. Gli animali di controllo assoluto hanno ricevuto una soluzione salina sterile in entrambe le iniezioni.
Una settimana dopo il secondo trattamento con AOM, questi otto ratti hanno ricevuto per 7 giorni acqua da bere contenente il 3% di destrano sodio solfato (DSS, 40,000 g/Mol, VWR). Questa fase di colite ulcerosa è stata ripetuta dopo 11 settimane, usando in questo caso DSS al 2% per altri 7 giorni.
I ratti sono stati soppressi tramite pneumotorace alla 17a settimana, contata dopo la prima somministrazione di AOM. I ratti sono stati monitorati per l'intero esperimento in relazione al peso corporeo e alla consistenza delle feci/sanguinamento rettale. I ratti sono stati regolarmente pesati durante le settimane di esperimento.
3. Campioni ematici e tissutali.
Alla settimana 17 dopo la prima somministrazione di AOM, i ratti sono stati anestetizzati (isoflurano) e soppressi (pneumotorace) per estrazioni di sangue (2 mL dal cuore, centrifugato a 3.000 rpm per 15 min, e in seguito il plasma è stato congelato), colon (aperto longitudinalmente e lavato con PBS prima di mantenerlo in formaldeide al 4% a 4°C) e cieco (congelato a 20°C). I ciechi sono stati pesati proprio dopo la soppressione usando una bilancia di precisione.
Colon fissati sono stati meticolosamente esaminati con un calibro di precisione per il conteggio dei numeri di tumori maggiori di 1 mm nella loro superficie di mucosa interna. Inoltre, è stata calcolata l'area totale colpita dal tumore, dopo la classificazione della forma dei tumori in peduncolata, irregolare piatta, circolare piatta e sferica.
4. Metodi statistici.
La normalità delle diverse variabili è stata testata usando un test di Shapiro-Wilk. Alla luce di questi risultati, i dati sono poi stati espressi come il valore medio ± S.E.M. e metodi parametrici sono stati usati per le analisi statistiche. L'uguaglianza delle varianze è stata testata usando il test di Levene e poi le differenze tra le coorti sono state verificate mediante un'analisi di varianza ANOVA a 1 via.
La rappresentazione grafica di tutti questi dati è stata eseguita usando il software GraphPad Prism, versione 7. In tutti i casi, un valore p<0,05 è stato considerato statisticamente altamente significativo (*: p<0,05; **: p<0,005; ***: p<0,0005; ****: p<0,0001).
5. Risultati.
5.1 Evoluzione dell'aumento di peso corporeo. Durante tutti i periodi di tempo sperimentali, tutti i ratti sono stati pesati su una base regolare, al fine di verificare se alcuni dei trattamenti di dieta stavano rivelando tossicità per i ratti, che poteva essere infine osservata come perdita di peso. In tutti i casi, nessuno dei tre tipi di dieta diversi ha generato cambiamenti di peso di interesse (si veda la figura 1). Gli animali di controllo assoluto (ratti numero 9 e 10) dalla coorte 3 mostravano un piccolo aumento di peso corporeo come media, ma queste differenze non erano statisticamente altamente significative (p = 0,05).
5.2 Evoluzione dei sintomi digestivi.
Ciascuna coorte di ratti conteneva due ratti di controllo assoluto (animali 9 e 10 in ogni caso). Questi due animali erano quelli alimentati con la dieta corrispondente (controllo, 10% di PHB o 20% di PHB), ma che ricevevano solo la soluzione di PBS intraperitoneale (invece del composto carcinogeno AOM). Inoltre, non hanno mai ricevuto l'agente proinfiammatorio DSS nell'acqua da bere. Pertanto, si presuppone che questi due animali in ciascuna coorte non hanno presentato nessun tipo di sintomo digestivo, e in effetti non hanno mostrato nessun sintomo digestivo fino al momento della soppressione. Ciò significa che l'ingestione di PHB non è tossica per gli animali a quelle dosi (10% e 20%), almeno rispetto ai sintomi digestivi. Inoltre, l'aumento di peso era simile tra i tre tipi di animali di controllo assoluto (si veda sotto).
Rispetto agli animali sperimentali, in quelli a cui era stato indotto il CRC con trattamenti di AOM e DSS, sono stati osservati alcuni sintomi nelle tre coorti di dieta (controllo, 10% di PHB e 20% di PHB). Nello specifico, alcuni di questi ratti sperimentali hanno mostrato diarrea o emorragie gastrointestinali durante entrambe le stimolazioni con DSS. Questi sintomi emorragici sono stati classificati come segue:
- lieve diarrea senza la presenza di sangue; - diarrea con la presenza di gocce di sangue nelle feci;
- diarrea con lieve emorragia nelle feci.
La Tabella 2 riassume la situazione di questi effetti collaterali gastrointestinali per i 30 ratti, inclusi gli animali 9 e 10 (animali di controllo assoluto, senza CRC).
TABELLA 2
(a) induzione dei tumori
(b) controlli assoluti
(†) deceduto
Come si può osservare dalla Tabella 2, un animale (ratto numero 3) è morto durante l'esperimento nel gruppo di mangime di controllo. Questo ratto mostrava diarrea senza gocce di sangue nella seconda stimolazione con DSS. I trattamenti con DSS inducono uno stato pro-infiammatorio alla mucosa del colon senza sanguinamento, e questo è necessario a indurre la formazione del tumore. Inoltre, dopo la prima stimolazione con DSS un altro ratto dal gruppo di mangime di controllo (ratto numero 5) mostrava sanguinamento (si veda la Tabella 2).
Il fatto che non ci siano stati decessi nelle coorti 2 e 3 ha indicato che questi ratti hanno resistito meglio all'induzione del tumore e alle stimolazioni pro-infiammatorie con DSS.
Riassumendo, la gravità degli effetti collaterali gastrointestinali dopo i trattamenti con DSS è stata più intensa nella coorte di mangime di controllo. I ratti che mostravano lieve diarrea erano solo nella coorte 3 (2 ratti). Il numero di ratti che mostravano diarrea con gocce di sangue era più alto nella coorte 1 di mangime di controllo (4 ratti) rispetto alla coorte 2 (3 ratti) o alla coorte 3 (1 ratto) (si veda la Tabella 2). Infine, non vi erano ratti che mostravano diarrea con emorragia nella coorte 3, ma 2 ratti di questo tipo erano presenti nella coorte 2 e nella coorte 1 di mangime di controllo (uno di questi due ratti dalla coorte di mangime di controllo è morto).
5.3 Peso del cieco.
Il cieco è la sezione del tratto digerente con il ruolo di digerire le fibre prebiotiche, per la presenza in questo organo delle popolazioni batteriche corrispondenti con questa capacità.
Pertanto, si prevedeva che la presenza di un composto prebiotico putativo, in questo caso PHB, potesse aumentare le popolazioni microbiche nei ciechi, dando luogo a organi con biomassa microbica aumentata nei casi delle coorti 2 e 3.
Dopo aver sacrificato gli animali, i ciechi sono stati immediatamente pesati. Differenze statisticamente altamente significative per questi valori sono state osservate tra la coorte di mangime di controllo e 3 (valori p inferiori a 0,0001) (Figura 2). Vi è stato anche un aumento nel peso del cieco nel caso della coorte 2 rispetto alla coorte 1 di mangime di controllo.
I risultati sono riportati in figura 2, un diagramma mostrante il peso del cieco misurati nelle tre coorti di animali durante l'esperimento. I valori di media e SEM sono indicati per ciascuna coorte di animali con linee orizzontali (coorte di mangime di controllo 1: 2,414 g ± 0,15; coorte 2: 3,488 g ± 0,18; coorte 3: 4,252 g ± 0,14). Questi dati indicano che l'aggiunta di PHB alle diete esercita un effetto nelle popolazioni microbiche del cieco, che sono aumentate come nel caso di un'integrazione con una fibra prebiotica convenzionale.
5.4 Numero e area totale dei tumori colorettali.
Dopo le soppressioni dei ratti, le mucose del colon sono state analizzate, e i tumori più grandi di 1 mm sono stati quantificati. La figura 3 mostra il numero medio di tumori al colon da ciascuna coorte (ratti da 1 a 8 nei tre casi). Gli animali di controllo assoluto (ratti 9 e 10 da ciascuna coorte) non mostravano tumori, come previsto. I valori sono: coorte 1 di mangime di controllo: 51,14 tumori ± 5,57; coorte 2: 33,5 tumori ± 4,56; coorte 3: 26,5 tumori ± 4,58.
Una differenza statisticamente altamente significativa (p = 0,0058) è stata osservata in particolare tra la coorte 1 di mangime di controllo e la coorte 3, che mostrava una riduzione drastica del 48,18% nel numero dei tumori al colon (si veda la figura 3). Il numero di tumori era ridotto (riduzione del 34,49%) anche nel caso della coorte 2 rispetto alla coorte 1 di mangime di controllo (si veda la figura 3).
Inoltre, a seconda della forma di ciascun tumore, è stata calcolata l'area del tumore per ciascuno dei tumori esistenti in una data mucosa del colon, e il valore totale dell'area del tumore è stato generato per ciascun animale. La figura 4 mostra il valore medio, in mm<2>, dell'area totale colpita dal tumore nei colon da ciascuna coorte. I valori sono: coorte 1 di mangime di controllo: 960,1 mm<2 >± 155,1; coorte 2: 638,2 mm<2 >± 97,17; 20% di coorte 3: 402,2 mm<2 >± 65,67.
La coorte 3 mostrava una riduzione del 58,1% in questo parametro rispetto alla coorte 1 di mangime di controllo, e la riduzione era statisticamente altamente significativa (0,0047) (si veda la figura 4). L'area totale di tumore era ridotta (riduzione del 35,52%) anche nel caso della coorte 2 rispetto alla coorte 1 di mangime di controllo.
In conclusione, l'aggiunta del 10% di PHB o del 20% di PHB alla dieta degli animali in questo modello murino sperimentale per il cancro CRC ha mostrato un'importante prevenzione contro lo sviluppo dei tumori colorettali. L'assenza di tossicità in PHB potrebbe permettere il suo uso come agente di prevenzione per questo tipo di cancro digestivo negli esseri umani.
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Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Un poliidrossialcanoato (PHA) contenente unità monomeriche di 3-idrossibutirrato per l'uso nella prevenzione del cancro colorettale (CRC) mediante somministrazione orale.
- 2. Il PHA per l'uso secondo la rivendicazione 1, in cui il PHA è un poliidrossibutirrato (PHB) omopolimero o copolimero contenente almeno il 20% in moli di unità monomeriche di 3-idrossibutirrato, il resto essendo unità monomeriche di idrossialcanoato diverse da 3-idrossibutirrato.
- 3. Il PHA per l'uso secondo la rivendicazione 2, in cui il PHA è poli-3-idrossibutirrato (PHB).
- 4. Il PHA per l'uso secondo la rivendicazione 2, in cui le unità monomeriche di idrossialcanoato diverse da 3-idrossibutirrato sono selezionate tra: 4-idrossibutirrato, 3-idrossivalerato, 3-idrossiesanoato, 3-idrossiottanoato, 3-idrossiundec-10-enoato, 4-idrossivalerato.
- 5. Il PHA per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il PHA ha un peso molecolare medio ponderale (Mw) compreso nell'intervallo da 5.000 a 1.500.000 Da, preferibilmente da 100.000 a 1.000.000 Da.
- 6. Il PHA per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la somministrazione orale è una somministrazione enterale a un soggetto che ha una predisposizione allo sviluppo di CRC o ha già mostrato almeno un sintomo clinico che è tipico di uno stadio iniziale di CRC.
- 7. Il PHA per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la somministrazione orale è una somministrazione alimentare.
- 8. Il PHA per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la somministrazione orale ha un dosaggio giornaliero pari o superiore a 0,3 g/kg di peso corporeo, preferibilmente pari o superiore a 0,5 g/kg di peso corporeo.
- 9. Il PHA per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la somministrazione orale ha un dosaggio giornaliero pari o inferiore a 5,0 g/kg di peso corporeo, preferibilmente pari o inferiore a 2,5 g/kg di peso corporeo.
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- 2019-03-08 ES ES19714248T patent/ES2921854T3/es active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014106026A1 (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Kemin Industries, Inc. | Poly(3-Hydroxybutyrate/3-Hydroxyvalerate) of Lowered Crystallinity for Use in Animal Feed |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| IONUT-CRISTIAN RADU ET AL: "Poly(HydroxyButyrate-co-HydroxyValerate) (PHBHV) Nanocarriers for Silymarin Release as Adjuvant Therapy in Colo-rectal Cancer", FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, vol. 8, 2 August 2017 (2017-08-02), CH, XP055522298, ISSN: 1663-9812, DOI: 10.3389/fphar.2017.00508 * |
| J THULESEN: "Glucagon-like peptide 2 (GLP-2) accelerates the growth of colonic neoplasms in mice", GUT, vol. 53, no. 8, 1 August 2004 (2004-08-01), UK, pages 1145 - 1150, XP055522274, ISSN: 0017-5749, DOI: 10.1136/gut.2003.035212 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3765033A1 (en) | 2021-01-20 |
| ES2921854T3 (es) | 2022-09-01 |
| EP3765033B1 (en) | 2022-04-27 |
| PL3765033T3 (pl) | 2022-09-19 |
| WO2019175725A1 (en) | 2019-09-19 |
| US20210000863A1 (en) | 2021-01-07 |
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