IT201800007524A1 - Poliidrossialcanoati per l'uso nella prevenzione o nel trattamento di una condizione di sovrappeso o di obesita', ovvero di disfunzioni metaboliche correlate a tale condizione. - Google Patents
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Description
POLIIDROSSIALCANOATI PER L'USO NELLA PREVENZIONE O NEL TRATTAMENTO DI UNA CONDIZIONE DI SOVRAPPESO O DI OBESITA', OVVERO DI DISFUNZIONI METABOLICHE CORRELATE A TALE CONDIZIONE.
La presente invenzione si riferisce a poliidrossialcanoati (PHA) per l'uso nella prevenzione o nel trattamento di una condizione di sovrappeso o di obesità, ovvero di disfunzioni metaboliche correlate a tale condizione.
L’obesità è una delle principali condizioni patologiche che affliggono la sanità pubblica in tutto il mondo, in quanto strettamente correlata a molteplici patologie che riducono di gran lunga l’aspettativa di vita. Dati epidemiologici stimano l’insorgenza dell’obesità in circa il 13% della popolazione mondiale [Ref.1]. L’eccessivo accumulo di grasso corporeo, dovuto ad un aumento dell’introito calorico e/o uno stile di vita scorretto alterano l’omeostasi energetica, attivando una complessa rete di vie del segnale coinvolte nell’infiammazione o nello stress ossidativo [Ref.2]. In entrambi i processi, un ruolo centrale è svolto dalla disfunzione mitocondriale nei principali organi ad alto tasso metabolico [Ref.3].
L’obesità in quanto patologia multifattoriale rappresenta un'importante sfida alla ricerca per l’identificazione di strategie terapeutiche che possano sostituirsi o integrarsi agli attuali schemi previsti in clinica, accompagnati talvolta da numerosi effetti non desiderati. La ricerca di nuovi composti dotati di un buon profilo di tollerabilità può apportare grandi vantaggi alla salute pubblica con una riduzione della spesa sanitaria. L’identificazione di nuove molecole in grado di influenzare positivamente la spesa energetica, con meccanismi sia centrali che periferici, e di modulare la funzionalità mitocondriale, con conseguente riduzione dello stress ossidativo in organi a elevato tasso metabolico (fegato, muscolo scheletrico e cervello), potrebbero rappresentare dei promettenti candidati sia nel limitare il processo infiammatorio sotteso all’obesità che per correggere disfunzioni metaboliche a essa associate.
Sono attualmente commercializzati vari integratori alimentari di origine naturale che sarebbero in grado di esercitare un controllo del peso corporeo, oltre a certi effetti benefici sul metabolismo, quali ad esempio: estratto secco di semi di caffè verde, piperina, chitosano associato con quantità controllate di cromo (mcg), estratto secco di Garcinia Cambogia, e altri. La loro efficacia per il controllo del peso corporeo è ancora controversa, oltre ad avere alcuni effetti collaterali, quali quelli legati ad un'assunzione eccessiva di caffeina (nel caso del caffè verde) o a costipazione (nel caso del chitosano). L'assunzione di piperina è sconsigliata in soggetti affetti da gastrite, ulcera, reflusso gastroesofageo o ipertensione, mentre l'assunzione di Garcinia Cambogia è sconsigliata per i diabetici.
I poliidrossialcanoati (PHA), e in particolare il poliidrobutirrato (PHB), sono riserve batteriche di energia. Questi polimeri non sono tossici negli esseri umani e possono essere usati per la realizzazione di dispositivi per la chirurgia e per altre applicazioni mediche.
WO 00/04895 (Metabolix Inc.) si riferisce a usi nutrizionali e terapeutici di oligomeri di 3-idrossialcanoato per aumentare i livelli di corpi chetonici nel sangue di esseri umani e altri mammiferi, idonei per la somministrazione orale o parenterale. Tali oligomeri forniscono una fonte di corpi chetonici sotto forma di oligomeri lineari o ciclici e/o derivati di 3-idrossiacidi. Metodi rappresentativi per preparare i derivati di oligomeri di idrossiacidi includono la degradazione diretta di PHA in derivati oligomerici; polimerizzazione di idrossialcanoati o relativi derivati; e, sintesi graduale di oligomeri di idrossialcanoati che inizia o finisce con la modifica di un'unità di idrossialcanoato terminale. Gli oligomeri ciclici hanno proprietà vantaggiose, dal momento che possono determinare un livello ematico di chetoni sostenuto e/o controllato per un periodo di ore. Livelli ematici di chetoni in aumento sono utili per il controllo delle convulsioni, il controllo di malattie metaboliche, la riduzione del catabolismo di proteine, la soppressione dell'appetito, la nutrizione parenterale, l'aumento dell'efficienza cardiaca, il trattamento di diabete e stati insulino-resistenti e il trattamento di effetti di disturbi neurodegenerativi ed epilessia.
La Richiedente ha studiato gli effetti della somministrazione orale di PHA in mammiferi per verificare l'esistenza di possibili effetti benefici sul controllo del peso corporeo e su altre condizioni correlate ad un accumulo di grasso corporeo, che può manifestarsi come sovrappeso o come vera e propria obesità. Nell'ambito di tali studi, la Richiedente ha sorprendentemente trovato che la somministrazione orale di un PHA contenente unità monomeriche di 3-idrossibutirrato, in particolare di un P3HB, ha un effetto marcato sulla riduzione del peso corporeo, sia in caso di dieta standard sia in caso di dieta ricca di grassi, riduzione che può essere attribuita ad un incremento dell'ossidazione lipidica a discapito del deposito dei lipidi in eccesso, come confermato dalla diminuzione del peso corporeo e dalle analisi della composizione corporea. La Richiedente ha inoltre trovato che la somministrazione orale di un PHA contenente unità monomeriche di 3-idrossibutirrato ha un effetto positivo sulle disfunzioni metaboliche correlate ad una condizione di sovrappeso od obesità, in particolare sulle dislipidemie, quali il tasso ematico delle lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL) e dei trigliceridi, oltre ad un miglioramento dello stato infiammatorio, come dimostrato dei ridotti livelli di TNF-α (Tumor Necrosis Factor) e di leptina, a cui si accompagna un aumento della concentrazione di adiponectina, che porta ad un aumento dell'ossidazione degli acidi grassi.
Pertanto, secondo un primo aspetto, la presente invenzione si riferisce a un poliidrossialcanoato (PHA) contenente unità monomeriche di 3-idrossibutirrato per l'uso, mediante somministrazione orale, nella prevenzione o nel trattamento di una condizione di sovrappeso o di obesità, ovvero di disfunzioni metaboliche correlate a tale condizione.
Preferibilmente, il PHA è un omopolimero poli-3-idrossibutirrato (P3HB) o un copolimero contenente almeno il 20% in moli di unità monomeriche di 3idrossibutirrato, il resto essendo unità monomeriche di idrossialcanoato diverse da 3-idrossibutirrato.
La somministrazione orale può essere ad esempio realizzata in forma di sospensione acquosa di PHA a un soggetto affetto da obesità. In alternativa, la somministrazione orale può essere una somministrazione alimentare, cioè come integratore alimentare, che può essere diretta alla maggior parte della popolazione, che desidera ottenere un effetto sul controllo del peso.
Il PHA è in genere un PHA tal quale, cioè ottenuto dalla fermentazione di un substrato organico mediante un microrganismo che produce PHA, senza alcuna modifica chimica della struttura del PHA, come quella descritta in WO 00/04895 sopra citato per ottenere oligomeri a basso peso molecolare. Il PHA può essere sottoposto solo a una fase di purificazione, che ha lo scopo di eliminare prodotti secondari che possono essere presenti nei PHA ed essere inadatti alla somministrazione orale, come tensioattivi e residui cellulari. Dopo la purificazione, il PHA ha solitamente un grado di purezza di almeno il 99,5%.
I PHA idonei per la presente invenzione sono prodotti da microrganismi isolati da ambienti naturali o anche da microrganismi geneticamente modificati, che agiscono come riserve di carbonio ed energia e che sono accumulati da varie specie di batteri in condizioni di crescita sfavorevoli e in presenza di una fonte di carbonio in eccesso. I PHA possono essere sintetizzati e accumulati da circa 300 specie microbiche diverse, inclusi tra più di 90 tipi di batteri Gram-positivi e Gram-negativi, come ad esempio Bacillus, Rhodococcus, Rhodospirillum, Pseudomonas, Alcaligenes, Azotobacter, Rhizobium. Nelle cellule, i PHA sono immagazzinati sotto forma di microgranuli, la cui dimensione e numero per cellula varia nelle diverse specie di batteri.
In generale, i PHA idonei per la presente invenzione sono omopolimeri costituiti da unità monomeriche di 3-idrossibutirrato:
-O-CH(CH3)-CH2-CO- <(I)>
o copolimeri di unità monomeriche di 3-idrossibutirrato con almeno un'unità monomerica di idrossialcanoato avente la formula
-O-CHR1-(CH2)n-CO- <(II) >in cui:
R1 è selezionato tra: -H e alchili C1-C12;
n è zero o un numero intero compreso nell'intervallo da 1 a 6, ed è preferibilmente 1 o 2; a condizione che, quando R1 è metile, n sia diverso da 1. Preferibilmente, R1 è metile o etile. Preferibilmente, n è 1 o 2.
Nel caso di un copolimero, esso contiene preferibilmente almeno il 20% in moli, più preferibilmente almeno il 30% in moli, di unità monomeriche di 3-idrossibutirrato, il resto essendo unità monomeriche di idrossialcanoato diverse da 3-idrossibutirrato. In tali copolimeri, la quantità di unità monomeriche di 3-idrossibutirrato è generalmente pari o inferiore al 99% in moli, preferibilmente pari o inferiore al 90% in moli.
Unità ripetitive particolarmente preferite aventi la formula (II) sono quelle che derivano da: 4-idrossibutirrato, 3-idrossivalerato, 3-idrossiesanoato, 3-idrossiottanoato, 3-idrossiundec-10-enoato, 4-idrossivalerato.
Nel caso di copolimeri di PHA, sono preferibilmente selezionati tra: poli(3-idrossibutirrato-co-3-idrossivalerato) (P3HBV), poli(3-idrossibutirrato-co-3-idrossiesanoato) (P3HBH), poli(3-idrossibutirrato-co-4-idrossibutirrato), poli(3-idrossibutirrato-co-3-idrossivalerato-co-4-idrossivalerato (PHBVV), o relative miscele.
PHA idonei per la presente invenzione preferibilmente hanno un peso molecolare medio ponderale (Mw) compreso nell'intervallo da 5.000 a 1.500.000 Da, più preferibilmente da 100.000 a 1.000.000 Da. Il peso molecolare medio ponderale può essere determinato secondo tecniche note, in particolare per mezzo di analisi GPC (Cromatografia a permeazione di gel, Gel Permeation Chromatography).
Per quanto riguarda la produzione di PHA, è preferibilmente ottenuta dalla fermentazione microbica di un substrato organico (ad esempio, carboidrati o altri substrati fermentabili, come glicerolo) per mezzo di un ceppo di microrganismi in grado di produrre PHA, e successivo recupero dei PHA dalla massa cellulare. Per ulteriori dettagli, si può fare riferimento, ad esempio, alle domande di brevetto WO 99/23146, WO 2011/045625 e WO 2015/015315. Substrati idonei per la produzione di PHA tramite fermentazione possono essere ottenuti in particolare dalla lavorazione di vegetali, ad esempio succhi, melasse, polpe dalla lavorazione della barbabietola da zucchero, canna da zucchero. Questi substrati generalmente contengono, in aggiunta a saccarosio e altri carboidrati, fattori di crescita organici, azoto, fosforo e/o altri minerali utili come sostanze nutritive per la crescita cellulare. Un'alternativa è costituita dal glicerolo, una fonte di carbonio organico a basso costo, poiché è un sottoprodotto della produzione del biodiesel (si veda ad esempio il brevetto US 8 956 835 B2).
Dal momento che i PHA idonei per la presente invenzione non sono idrosolubili, essi possono essere somministrati sotto forma di sospensioni acquose, in cui il PHA è sotto forma di particelle sospese, preferibilmente aventi una dimensione media compresa nell'intervallo da 0,1 µm a 1.000 µm, più preferibilmente da 1 µm a 500 µm. Queste dimensioni possono essere determinate secondo tecniche ben note nel ramo, come sistemi di rilevamento di dimensione particellare in sospensione con rilevatori laser, noti come tecniche di diffusione dinamica della luce (DLS, dynamic light scattering) (si veda lo standard ISO 13320-2009). Come alternativa, possono essere usate immagini a microscopio elettronico (SEM), che sono analizzate in modo digitale secondo tecniche ben note.
In alternativa, il PHA può essere somministrato come componente funzionale in diversi prodotti farmaceutici, dove le particelle di PHA possono essere sospese. Alcuni esempi sono bustine di gel, capsule, bustine di polveri e pillole.
Quando somministrato come integratore alimentare, il PHA può essere aggiunto ad altri prodotti edibili, come bevande funzionali, gelatine di frutta, polveri per la risospensione in qualsiasi matrice alimentare liquida, barrette di cereali, formule in polvere per la colazione, biscotti, caramelle di gelatina (jelly beans), gomma da masticare, cioccolato, latte fermentato, gelato, patatine, pane o pasta.
Per quanto riguarda il dosaggio del PHA per ottenere un effetto significativo per la prevenzione o il trattamento di una condizione di sovrappeso o di obesità, ovvero di disfunzioni metaboliche correlate a tale condizione, ovviamente esso dipende dalle condizioni del soggetto, dalla dieta a cui il soggetto è sottoposto, dalle condizioni genetiche predisponenti, e dalla presenza di fattori esterni che possono influire sul controllo del peso corporeo (attività fisica, condizioni ambientali, ecc.). Di solito, il dosaggio giornaliero può essere generalmente pari o superiore a 0,3 g/kg di peso corporeo, preferibilmente pari o superiore a 0,4 g/kg di peso corporeo. Per quanto riguarda un limite superiore nel dosaggio, è consigliabile un dosaggio giornaliero pari o inferiore a 2,5 g/kg di peso corporeo, preferibilmente pari o inferiore a 1,5 g/kg di peso corporeo.
I seguenti esempi sono forniti puramente a scopi illustrativi della presente invenzione e non devono essere considerati come limitanti l'ambito di protezione definito dalle unite rivendicazioni.
ESEMPI.
Topi maschi C57BL/6 (di 6 settimane di età) sono stati posti in gabbie standard di plexiglas a temperatura costante (21±1°C) con umidità relativa del 60±5% e con cicli di luce-buio di 12 ore. L’acqua e le pellet di cibo (dieta standard e dieta grassa) sono state fornite agli animali ad libitum. Gli animali sono stati suddivisi nei seguenti gruppi:
(1) animali alimentati con dieta standard (STD);
(2) animali alimentati con dieta grassa (Teklad #93075) (DIO).
Le caratteristiche delle due diete erano le seguenti:
(1) Dieta standard (STD):
Densità di energia: 15,88 kJ/g dieta;
Proteine: 29% (J/J);
Lipidi: 10,6% (J/J);
Carboidrati: 60,4% (J/J)
(2) Dieta grassa (DIO):
Densità di energia: 22 kJ/g dieta
Proteine: 21.2% (J/J);
Lipidi: 54.8% (J/J);
Carboidrati: 24% ( J/J)
Il trattamento alimentare con DIO è durato 12 settimane, tempo necessario alla conclamazione del fenotipo obeso [Ref. 2]. Al termine delle 12 settimane, gli animali alimentati con dieta DIO sono stati riportati a un’alimentazione con dieta standard e un gruppo di essi è stato trattato con PHB (5 mg/g peso corporeo) mediante sonda gastrica (gavage) per 5 giorni. Più precisamente, il PHB era P3HB. Gli animali non trattati con PHB hanno ricevuto tramite sonda gastrica (gavage) solo il veicolo (H2O).
Gli animali sono stati, dunque, ripartiti nei seguenti gruppi:
Gruppo 1: animali alimentati con dieta standard (Control, n=6);
Gruppo 2: animali alimentati con dieta standard PHB (5 mg/g di peso corporeo), (Control+PHB, n=6) Gruppo 3: animali alimentati con dieta grassa (DIO, n=6)
Gruppo 4: animali alimentati con dieta grassa, riportati a dieta standard (DIO-STD, n=6)
Gruppo 5: animali alimentati con dieta grassa, riportati a dieta standard PHB (5 mg/g di peso corporeo), (DIO-STD+PHB, n=6).
Nella Figura 1 acclusa alla presente descrizione è riportato lo schema temporale delle diete per i diversi gruppi.
Alla fine del periodo sperimentale, è stata effettuata la misura della velocità metabolica a riposo (RMR), tramite l’utilizzo di un metabolimetro a circuito aperto, in una camera a 24°C. Agli animali è stato permesso di adattarsi nella gabbia di misura per circa un’ora, successivamente è stato determinato il metabolismo corporeo in termini di consumo di ossigeno (VO2) e produzione di anidride carbonica (CO2) e, in maniera indiretta è stata valutata la qualità dell’ossidazione dei diversi substrati energetici mediante la determinazione del quoziente respiratorio. I risultati derivati dalla misura del metabolismo basale mettono in evidenza un significativo aumento del consumo di O2, della produzione di CO2 e della spesa energetica negli animali alimentati con dieta DIO e trattati con PHB. Inoltre, una significativa diminuzione del quoziente respiratorio è stata riscontrata nei gruppi trattati con PHB se confrontati ai gruppi che non hanno ricevuto alcuna somministrazione, indice di una maggiore ossidazione lipidica in tali animali. I risultati sono riportati in Figura 2.
Durante l’intero periodo di trattamento, inoltre, sono stati monitorati il peso corporeo e il cibo assunto per poter calcolare il guadagno di peso e l’energia introdotta sotto forma di cibo. A fine trattamento, è stata analizzata la composizione corporea della carcassa in termini di contenuto lipidico e contenuto di acqua ed è stata effettuata l’analisi del bilancio energetico.
I risultati ottenuti mostrano che, al termine delle prime 12 settimane, gli animali alimentati con dieta DIO, conseguentemente a un’assunzione calorica più elevata, mostrano un peso corporeo maggiore rispetto al gruppo alimentato con dieta standard. Si vedano i risultati riportati in Figura 3.
Il trattamento con PHB ha determinato una diminuzione dell’introito calorico in entrambi i gruppi di animali. Conseguentemente, una significativa riduzione di peso corporeo è stata riscontrata negli animali che hanno ricevuto la somministrazione di PHB. L’efficienza metabolica, calcolata come rapporto tra guadagno di peso corporeo ed energia assunta, incrementa a seguito dell’assunzione di dieta DIO e una diminuzione a seguito del trattamento con PHB. Tali risultati, in accordo all’aumento della spesa energetica, indicano che negli animali trattati con PHB la maggior parte dell’energia assunta è principalmente rivolta verso l’ossidazione anziché al deposito, come confermato dalla diminuzione del peso corporeo e dalle analisi della composizione corporea.
I risultati alla tredicesima settimana sono riassunti come segue.
(a) Gruppo 1 - animali alimentati con dieta standard (Control, n=6): incremento peso 2,7%;
(b) Gruppo 2 - animali alimentati con dieta standard PHB (5 mg/g di peso corporeo) (Control+PHB, n=6): riduzione peso -6,5%
(c) Gruppo 3 - animali alimentati con dieta grassa (DIO, n=6): incremento peso 1,8%
(d) Gruppo 4 - animali alimentati con dieta grassa, riportati a dieta standard (DIO-STD, n=6): riduzione peso -7%
(e) Gruppo 5 - animali alimentati con dieta grassa, riportati a dieta standard PHB (5 mg/g di peso corporeo), (DIO-STD+PHB) (n=6): riduzione peso -25%
Dall’analisi della composizione corporea è stata osservata un’aumentata percentuale lipidica nei ratti alimentati con dieta DIO rispetto a quelli alimentati con dieta standard. I risultati sono riportati in Figura 4. Il supplemento con PHB ha determinato una lieve riduzione del contenuto di lipidi, sia a livello corporeo che a livello epatico, nel gruppo standard mentre un decremento significativo è stato osservato negli animali del gruppo DIO. In accordo alle variazioni del contenuto lipidico, una ridotta percentuale di acqua corporea è stata ritrovata negli animali alimentati con dieta DIO, ripristinata a seguito del trattamento con PHB, associata ad una diminuzione del contenuto energetico della carcassa.
Poiché le variazioni dell’efficienza energetica corporea sono legate alle variazioni dell’efficienza mitocondriale dei singoli organi nell’utilizzo dei substrati energetici e il fegato rappresenta uno degli organi centrali del metabolismo corporeo ad elevato tasso metabolico, si è ritenuto interessante analizzare l’effetto della somministrazione di PHB sull’efficienza energetica mitocondriale epatica e sulla velocità di ossidazione degli acidi grassi, isolando i mitocondri mediante opportuni protocolli sperimentali.
Un significativo miglioramento della funzionalità mitocondriale epatica, utilizzando succinato come substrato energetico sia in assenza (stato 4) che in presenza (stato 3) di ADP, è stato riscontrato negli animali che hanno ricevuto la somministrazione di PHB, sia nel gruppo standard che nel gruppo DIO. I risultati sono riportati in Figura 5. La velocità di ossidazione degli acidi grassi, calcolata utilizzando palmitoilcarnitina come substrato, risulta aumentata sia nello stato 4 che nello stato 3 nei ratti trattati rispetto ai gruppi che non hanno ricevuto PHB. Tale risultato è ulteriormente rafforzato dalla misura dell’attività dell’enzima carnitina-palmitoil transferasi (CPT) responsabile del trasferimento degli acidi grassi nel compartimento mitocondriale, la cui attività è risultata significativamente più alta nei gruppi che hanno ricevuto la somministrazione di PHB, se confrontata agli altri gruppi sperimentali. Un aumento della velocità di ossidazione e dell’attività della CPT determina una riduzione dei depositi lipidici, come dimostrato dalla misurazione del contenuto lipidico epatico e corporeo. Questi risultati dimostrano per la prima volta che la somministrazione di PHB migliora la capacità di utilizzare i grassi come substrato energetico e conferma che grande parte dell’energia introdotta potrebbe essere dissipata attraverso un’aumentata attività metabolica.
Un altro meccanismo attraverso il quale il supplemento con PHB contribuisce a ridurre l’accumulo di grassi può essere spiegato attraverso una diminuzione dell’efficienza metabolica mitocondriale. Quest’ultima può essere definita come una misura dell’entità con cui l’organismo ottiene energia sotto forma di composti a elevato contenuto energetico (ATP) a partire dai nutrienti che introduce con l’alimentazione. L’efficienza metabolica consiste, dunque, nell’accoppiamento tra l’ossidazione dei substrati e la sintesi di ATP. A partire dalla valutazione del tasso di consumo di ossigeno, in presenza di succinato e di un agente disaccoppiante (FCCP) è stato possibile determinare il grado di accoppiamento mitocondriale (q) [Ref. 4].
Tale parametro risulta significativamente ridotto nei gruppi trattati con PHB, indicando che a parità di ATP prodotto è necessario ossidare una maggiore quantità di substrati che verranno conseguentemente sottratti al deposito (si vedano i risultati riportati in Figura 6). Dunque, una minore efficienza metabolica mitocondriale risulta in un effetto termogenico che comporta un maggior dispendio di energia sotto forma di calore, giustificando la riduzione del guadagno di peso corporeo e dei depositi lipidici.
A seguito del trattamento con PHB, oltre agli effetti benefici riscontrati sulla riduzione del peso corporeo e del contenuto lipidico probabilmente dovuti, almeno in parte, alla modulazione della spesa energetica e dell’efficienza metabolica mitocondriale epatica, sono stati riscontrati miglioramenti di alcuni parametri a livello ematico. In particolare, è stato riscontrato un miglioramento della dislipidemia (colesterolo, trigliceridi) e un miglioramento dello stato infiammatorio (TNF-α, IL-1, leptina, adiponectina, ALT). Infine, è stato dimostrato che la modulazione del metabolismo lipidico può essere correlato al bilancio tra i livelli di leptina e adiponectina (si vedano i risultati riportati in Figura 7). Questi due ormoni, entrambi rilasciati dal tessuto adiposo, non sono solo coinvolti nel metabolismo lipidico e nel controllo dell’omeostasi energetica, ma anche nella modulazione dello stato infiammatorio [Ref.
5 e 6]. All’aumentare della massa grassa si riscontra un aumento dei livelli di leptina ed una riduzione dei livelli di adiponectina. In questo studio, in accordo alla riduzione dei depositi lipidici, una diminuzione dei livelli di leptina ed un aumento della concentrazione di adiponectina è stato riscontrato nel gruppo alimentato con dieta DIO e trattato con PHB. In alcuni modelli animali, l’aumento della concentrazione di adiponectina è associato con un aumento dell’ossidazione degli acidi grassi. Inoltre la secrezione di adiponectina è inibita da diversi fattori tra cui alti livelli di TNF-α e stress ossidativo [Ref.
7]. I nostri dati, mostrando un aumento della concentrazione di adiponectina nel gruppo DIO trattato con PHB, associato a livelli più bassi di TNF-α, possono essere indicativi di un più basso grado di stato infiammatorio in tali animali, indicando che il trattamento con PHB potrebbe essere utile nel miglioramento delle disfunzioni metaboliche associate all’infiammazione.
Bibliografia.
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Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Un poliidrossialcanoato (PHA) contenente unità monomeriche di 3-idrossibutirrato per l'uso, mediante somministrazione orale, nella prevenzione o nel trattamento di una condizione di sovrappeso o di obesità, ovvero di disfunzioni metaboliche correlate a tale condizione.
- 2. Il PHA per l'uso secondo la rivendicazione 1, in cui il PHA è un omopolimero poli-3-idrossibutirrato (P3HB) o un copolimero contenente almeno il 20% in moli di unità monomeriche di 3-idrossibutirrato, il resto essendo unità monomeriche di idrossialcanoato diverse da 3-idrossibutirrato.
- 3. Il PHA per l'uso secondo la rivendicazione 2, in cui il PHA è poli-3-idrossibutirrato (P3HB).
- 4. Il PHA per l'uso secondo la rivendicazione 2, in cui le unità monomeriche di idrossialcanoato diverse da 3-idrossibutirrato sono selezionate tra: 4-idrossibutirrato, 3-idrossivalerato, 3-idrossiesanoato, 3-idrossiottanoato, 3-idrossiundec-10-enoato, 4-idrossivalerato.
- 5. Il PHA per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il PHA ha un peso molecolare medio ponderale (Mw) compreso nell'intervallo da 5.000 a 1.500.000 Da, preferibilmente da 100.000 a 1.000.000 Da.
- 6. Il PHA per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la somministrazione orale è una somministrazione di una sospensione acquosa del PHA a un soggetto affetto da obesità.
- 7. Il PHA per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la somministrazione orale è una somministrazione alimentare.
- 8. Il PHA per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la somministrazione orale ha un dosaggio giornaliero pari o superiore a 0,3 g/kg di peso corporeo, preferibilmente pari o superiore a 0,4 g/kg di peso corporeo.
- 9. Il PHA per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la somministrazione orale ha un dosaggio giornaliero pari o inferiore a 2,5 g/kg di peso corporeo, preferibilmente pari o inferiore a 1,5 g/kg di peso corporeo.
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