JPWO2008120712A1 - 交感神経活動亢進作用を有する医薬組成物又は飲食物 - Google Patents
交感神経活動亢進作用を有する医薬組成物又は飲食物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2008120712A1 JPWO2008120712A1 JP2009507514A JP2009507514A JPWO2008120712A1 JP WO2008120712 A1 JPWO2008120712 A1 JP WO2008120712A1 JP 2009507514 A JP2009507514 A JP 2009507514A JP 2009507514 A JP2009507514 A JP 2009507514A JP WO2008120712 A1 JPWO2008120712 A1 JP WO2008120712A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- food
- pharmaceutical composition
- action
- drink
- nerve activity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 title claims abstract description 92
- 235000013305 food Nutrition 0.000 title claims abstract description 67
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-6-methyl-2,3-dihydropyran-4-one Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 90
- WVBINZLSBQRJFB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one Natural products CC1OC=C(O)C(=O)C1O WVBINZLSBQRJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 claims abstract description 40
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 62
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 24
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 24
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 claims description 9
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 claims description 8
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940072205 lactobacillus plantarum Drugs 0.000 claims description 8
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 claims description 7
- 235000013957 Lactobacillus brevis Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 7
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 claims description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 241000422409 Alkalibacterium Species 0.000 claims description 4
- 241000500334 Tetragenococcus Species 0.000 claims description 4
- 241000201860 Abiotrophia Species 0.000 claims description 3
- 241000193818 Atopobium Species 0.000 claims description 3
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 claims description 3
- 241000206594 Carnobacterium Species 0.000 claims description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000235796 Granulicatella Species 0.000 claims description 3
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 claims description 3
- 241000202223 Oenococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000192001 Pediococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 3
- 241001635318 Trichococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000207194 Vagococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000202221 Weissella Species 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 39
- VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N metoprine, methodichlorophen Chemical compound CC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 22
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 22
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 18
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 18
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 hydrochloride Chemical class 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 7
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 7
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 6
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 210000001593 brown adipocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 4
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000006872 mrs medium Substances 0.000 description 4
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004246 Agave americana Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000013532 brandy Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 2
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OPQRPZWLIGFGLF-RXSVEWSESA-N (2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O OPQRPZWLIGFGLF-RXSVEWSESA-N 0.000 description 1
- PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- OVFKPBLKMOOXCQ-UHFFFAOYSA-N OC1=C(OC(=CC1=O)C)O Chemical compound OC1=C(OC(=CC1=O)C)O OVFKPBLKMOOXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJILPGNYLPHGDE-UHFFFAOYSA-N OC1COC(=C(C1=O)O)C.OC1COC(=C(C1=O)O)C Chemical compound OC1COC(=C(C1=O)O)C.OC1COC(=C(C1=O)O)C JJILPGNYLPHGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000927544 Olsenella Species 0.000 description 1
- 201000002451 Overnutrition Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000241413 Propolis Species 0.000 description 1
- YWPVROCHNBYFTP-UHFFFAOYSA-N Rubusoside Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O YWPVROCHNBYFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000131415 Zanthoxylum piperitum Species 0.000 description 1
- 235000008853 Zanthoxylum piperitum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 241000482268 Zea mays subsp. mays Species 0.000 description 1
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005298 biophysical measurement Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 230000025938 carbohydrate utilization Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000062 effect on obesity Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940107131 ginseng root Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000015094 jam Nutrition 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000013028 medium composition Substances 0.000 description 1
- 230000003061 melanogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000551 menstrual abnormality Toxicity 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229940045623 meridia Drugs 0.000 description 1
- 230000008558 metabolic pathway by substance Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 235000020823 overnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010248 power generation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 235000020185 raw untreated milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- YWPVROCHNBYFTP-OSHKXICASA-N rubusoside Chemical compound O([C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YWPVROCHNBYFTP-OSHKXICASA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004320 sodium erythorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N sodium;(2r)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate Chemical compound [Na+].[O-]C[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 235000000112 undernutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
- A23C9/13—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/52—Adding ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/745—Bifidobacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12G—WINE; PREPARATION THEREOF; ALCOHOLIC BEVERAGES; PREPARATION OF ALCOHOLIC BEVERAGES NOT PROVIDED FOR IN SUBCLASSES C12C OR C12H
- C12G3/00—Preparation of other alcoholic beverages
- C12G3/04—Preparation of other alcoholic beverages by mixing, e.g. for preparation of liqueurs
- C12G3/06—Preparation of other alcoholic beverages by mixing, e.g. for preparation of liqueurs with flavouring ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
Abstract
本発明は、自律神経活動の調節作用、特に交感神経活動亢進作用、さらにエネルギー代謝促進作用を有し、肥満症、又はその合併症の予防又は治療用の安全な組成物を提供することを課題とする。2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを含み、自律神経調節作用、エネルギー代謝調節作用を有する、医薬組成物又は飲食物を提供する。
Description
本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを含み、自律神経調節作用を有する、医薬組成物又は飲食物に関する。本発明はまた、交感神経活動亢進作用を有し、さらにエネルギー代謝促進作用を有し、自律神経活動、またはエネルギー代謝に関連する疾患又は状態、特に肥満症及び／又はその合併症を処置するための、前記医薬組成物又は飲食物に関する。
生体の恒常性を維持するために、生体には自律神経系、内分泌系、免疫系が備わっている。その中で、自律神経系は、大脳の支配から比較的独立して、特に意志に無関係に自動的に働くことからこの名が与えられ、主に内臓の機能を調節している。自律神経系には交感神経系と副交感神経系の２系統があり、両者のバランスによりコントロールされている。すなわち、身体が活動している時は交感神経の活動が優位となり、全身が緊張した状態となる。逆に、副交感神経の活動が優位な時は身体の緊張がとれ、くつろいでいる状態となる(非特許文献1)。また、交感神経の活動が亢進した場合、瞳孔の拡大、頻脈、血圧上昇、物質の代謝・高血糖等が起こり、副交感神経活動が亢進した場合、消化吸収系の活発化、汗や唾液の分泌等が起こる。白色脂肪組織及び褐色脂肪組織の機能の調節と自律神経活動との関連も知られ、白色脂肪組織は交感神経活動の他、血中ホルモンにより機能が調節され、褐色脂肪組織は主として交感神経活動により機能が調節されている(非特許文献2)。
一方、肥満は先進国のみならず、発展途上国においても重大な健康障害として国際的に対策が必要とされており、肥満度を示す基準であるbody mass index (BMI) 25以上のヒトでは、BMIの増加に伴い高血圧、高血糖、高中性脂肪血症等、種々の疾病の有病率は直線的に増加している(非特許文献3)。また、肥満によって発症する多くの病態は、必ずしも肥満度のみならず、内臓脂肪の蓄積によることも判っている。
このような背景を受け、世界各国で抗肥満薬が開発・使用されているが、それらの副作用も知られる。代表例として、シブトラミン(Knoll社のMeridia等)は心拍数増加や血圧上昇の可能性を有し、肥満者の伴いやすい症状である高血圧症、狭心症、うっ血心不全、脳卒中をもつ患者に対して処方しづらいという側面を持つ。また、オルリスタット(Roche社のXenical)にはときに強い下痢、脂肪便の副作用がみられる。
日本では、抗肥満薬として、褐色脂肪組織の活性作用による抗肥満効果が報告されているマジンドール(サノレックス)(非特許文献4)や防風通聖散が主に使用されている。防風通聖散は18種類の生薬からなり、このうち麻黄にはl-エフェドリンとd-シュードエフェドリンが含まれ、交感神経終末からのノルアドレナリン放出を増強し、褐色脂肪組織のβアドレナリン受容体を活性化する(非特許文献5)。これらの薬剤においても副作用が報告されており、マジンドールには口渇、便秘、悪心、睡眠障害が、防風通聖散には肝障害が確認されている。
特に乳酸菌による肥満症の治療効果に着目した場合、乳酸菌を用いた人参の根の発酵物による肥満抑制効果(特許文献1)、及び乳酸菌培養物による内臓脂肪の蓄積抑制効果(特許文献2)等が開示されているが、具体的に白色脂肪組織、及び褐色脂肪組織への作用等は見出されていない。また、乳酸菌による自律神経調節効果を利用した健康機能改善に着目した場合、便通改善効果(特許文献3)が見出されているのみであり、肥満症への効果は見出されていない。
一方で、様々な食品中に含まれ、複数の合成方法が知られる2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンに関しては、チロシナーゼ阻害作用及びメラニン形成阻害作用(特許文献4)並びに抗酸化作用(特許文献5)のみが知られていた。
特開2004-201598
特開2004-99539
特開2004-155727
特開2006-28077
特開H04-1291(特許2843639)
萩原俊男ら:岩波講座「現代医学の基礎」第4巻 生体の調節システム,1999
日本臨床61巻 増刊6, 288-294, 2003
肥満研究 6：4-17, 2000
Yoshida T, et al : Clin Exp Pharmacol Physiol 23:476-482,1996
日本臨床61巻 増刊6, 649-654, 2003
自律神経の乱れ及びそれに起因する健康障害は多数存在するが、それらは症状ごとに治療が行なわれており、根本的な原因である自律神経活動そのものをコントロールする方法はとられていない。症状別療法は一時的にその症状を改善することができても、再発の可能性や、自律神経の乱れによる他の症状が発症する可能性も高い。そこで、根本原因である自律神経活動そのものをコントロールする医薬品や飲食物が求められていた。
また、肥満症又はその合併症の予防又は治療薬について、現在広く使用されている抗肥満薬には副作用があり、その効果と、低副作用、高安全性を両立することが困難であった。また、医薬品の合成には他段階のプロセスを経る必要があり、さらに容易に摂取できるように錠剤等の形態に加工する必要があり、高コストとなることが課題であった。そこで、食経験のある安全な食品素材や食品由来成分の、抗肥満作用への適用が望まれ、自然界に存在する天然由来物質から簡便なプロセスで得られる活性物質が強く求められていた。
さらに、エネルギー消費促進による肥満治療薬は現在に至るまで開発されていない(日本臨床61巻 増刊6, 686-691, 2003)。肥大化した脂肪組織とインスリン抵抗性発現との関連性も明らかにされつつあり、肥大化した脂肪細胞から正常な機能をもつ小型細胞への質的変化を伴うエネルギー消費促進薬は理想的な肥満治療薬になると考えられる。この発想に基づき、脂肪組織の交感神経活動を亢進することによる抗肥満効果を期待する場合、副作用としての血圧上昇が予想されるが、この現象を回避することが希求される。このような特性を有するエネルギー消費促進に基づく抗肥満作用を、食経験のある安全な食品素材や食品由来成分を用いて提供できれば理想的である。
本発明の課題は、自律神経活動の調節作用、特に交感神経活動亢進作用、さらにエネルギー代謝促進作用を有し、肥満症、又はその合併症の予防又は治療用の安全な組成物を提供することにある。
特定の乳酸菌の菌体に関して、腎臓の交感神経活動を抑制し、胃の副交感神経活動を亢進する作用が確認された(Tanida M, et al: Neuroscience Letters 389:109-114,2005)。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行い、ラットを用いた自律神経への直接の作用を指標に、乳酸菌培養上清から2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを単離し、この化合物に腎臓交感神経活動を亢進する作用があるにも関わらず血圧はむしろ低下させる作用があること、さらに、白色脂肪組織、褐色脂肪組織の交感神経活動を亢進する作用があることを見出した。そのうえこの化合物にエネルギー代謝促進作用があることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンの臨床上有効量、及び医薬又は食品として許容される添加剤を含み、自律神経調節作用を有する、医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、前記自律神経調節作用が、交感神経活動亢進作用である、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、エネルギー代謝促進作用を有する医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、自律神経活動、エネルギー代謝に関連する疾患又は状態を処置するための、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、前記自律神経活動、エネルギー代謝に関連する疾患又は状態が、肥満症及び／又はその合併症(例えば、糖尿病・耐糖能障害、高脂血症、高血圧、高尿酸血症・痛風、冠動脈疾患(心筋梗塞、狭心症等)、脳梗塞(脳血栓、一過性虚血発作等)、睡眠時無呼吸症候群、脂肪肝、整形外科的疾患(変形性関節症、腰椎症等)、月経異常等)である、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オン生産能を有する微生物又はその加工品を含有する、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オン生産能を有する微生物の培養上清又はその加工品を含有する、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、前記微生物が、乳酸菌である、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、前記乳酸菌が、ストレプトコッカス属(Storeptococcus)、ラクトバシルス属(Lactobacillus)、ロイコノストック属(Leuconostoc)、ペディオコッカス属(Pediococcus)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、テトラジェノコッカス属(Tetragenococcus)、ウェイセラ属(Weissella)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、メリスコッカス属(Melisscoccus)、ラクトコッカス属(Lactococcus)、カルノバクテリウム属(Carnobacterium)、バゴコッカス属(Vagococcus)、アトポビウム属(Atopobium)、ラクトスフェアエラ属(Lactosphaera)、オエノコッカス属(Oenococcus)、アビトロフィア属(Abiotrophia)、パララクトバシルス属(Paralactobacillus)、グラヌリカテラ属(Granulicatella)、アトポバクター属(Atopobactor)、アルカリバクテリウム属(Alkalibacterium)又はオルセネラ属(Olsenella)に属する、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、前記微生物が、ラクトバチルス・プランタラム(好ましくは、ラクトバチルス・プランタラムSAM 2446株(FERM ABP-10438))又はラクトバチルス・ブレビス(好ましくは、ラクトバチルス・ブレビスSAM 2447株(FERM ABP-10439))に属する、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オン生産能を有する微生物を培地で培養する工程を含む、前記の医薬品組成物又は飲食物の製造方法に関する。
本発明はまた、前記自律神経調節作用が、交感神経活動亢進作用である、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、エネルギー代謝促進作用を有する医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、自律神経活動、エネルギー代謝に関連する疾患又は状態を処置するための、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、前記自律神経活動、エネルギー代謝に関連する疾患又は状態が、肥満症及び／又はその合併症(例えば、糖尿病・耐糖能障害、高脂血症、高血圧、高尿酸血症・痛風、冠動脈疾患(心筋梗塞、狭心症等)、脳梗塞(脳血栓、一過性虚血発作等)、睡眠時無呼吸症候群、脂肪肝、整形外科的疾患(変形性関節症、腰椎症等)、月経異常等)である、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オン生産能を有する微生物又はその加工品を含有する、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オン生産能を有する微生物の培養上清又はその加工品を含有する、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、前記微生物が、乳酸菌である、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、前記乳酸菌が、ストレプトコッカス属(Storeptococcus)、ラクトバシルス属(Lactobacillus)、ロイコノストック属(Leuconostoc)、ペディオコッカス属(Pediococcus)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、テトラジェノコッカス属(Tetragenococcus)、ウェイセラ属(Weissella)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、メリスコッカス属(Melisscoccus)、ラクトコッカス属(Lactococcus)、カルノバクテリウム属(Carnobacterium)、バゴコッカス属(Vagococcus)、アトポビウム属(Atopobium)、ラクトスフェアエラ属(Lactosphaera)、オエノコッカス属(Oenococcus)、アビトロフィア属(Abiotrophia)、パララクトバシルス属(Paralactobacillus)、グラヌリカテラ属(Granulicatella)、アトポバクター属(Atopobactor)、アルカリバクテリウム属(Alkalibacterium)又はオルセネラ属(Olsenella)に属する、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、前記微生物が、ラクトバチルス・プランタラム(好ましくは、ラクトバチルス・プランタラムSAM 2446株(FERM ABP-10438))又はラクトバチルス・ブレビス(好ましくは、ラクトバチルス・ブレビスSAM 2447株(FERM ABP-10439))に属する、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
本発明はまた、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オン生産能を有する微生物を培地で培養する工程を含む、前記の医薬品組成物又は飲食物の製造方法に関する。
さらに本発明は、前記自律神経調節作用が、腎臓交感神経活動亢進作用、副腎交感神経活動亢進作用、胃迷走神経（副交感神経）活動抑制作用、白色脂肪組織の交感神経活動亢進作用及び褐色脂肪組織交感神経活動亢進作用からなる群から選択される1以上の作用、好ましくは全ての作用である、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
さらに本発明は、前記自律神経調節作用が血圧上昇を伴わない、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
さらに本発明は、エネルギー代謝促進作用及び／又は脂肪燃焼促進作用を有する、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
さらに本発明は、経口用である前記医薬組成物に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを有効成分として含む自律神経調節剤に関する。
さらに本発明は、自律神経活動に関連する疾患又は状態を処置する医薬組成物又は飲食物の製造のための、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンの使用に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを投与することを含む、自律神経活動に関連する疾患又は状態の処置方法に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを有効成分として含むエネルギー代謝調節剤に関する。
さらに本発明は、エネルギー代謝に関連する疾患又は状態を処置する医薬組成物又は飲食物の製造のための、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンの使用に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを投与することを含む、エネルギー代謝に関連する疾患又は状態の処置方法に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを投与することを含む、自律神経調節方法に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを投与することを含む、エネルギー代謝調節方法に関する。
さらに本発明は、前記自律神経調節作用が血圧上昇を伴わない、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
さらに本発明は、エネルギー代謝促進作用及び／又は脂肪燃焼促進作用を有する、前記の医薬組成物又は飲食物に関する。
さらに本発明は、経口用である前記医薬組成物に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを有効成分として含む自律神経調節剤に関する。
さらに本発明は、自律神経活動に関連する疾患又は状態を処置する医薬組成物又は飲食物の製造のための、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンの使用に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを投与することを含む、自律神経活動に関連する疾患又は状態の処置方法に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを有効成分として含むエネルギー代謝調節剤に関する。
さらに本発明は、エネルギー代謝に関連する疾患又は状態を処置する医薬組成物又は飲食物の製造のための、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンの使用に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを投与することを含む、エネルギー代謝に関連する疾患又は状態の処置方法に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを投与することを含む、自律神経調節方法に関する。
さらに本発明は、2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンを投与することを含む、エネルギー代謝調節方法に関する。
本発明で用いる2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オン(2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one、以下、単に「DDMP」ともいう。)は、次式：
で表され、例えば後述の実施例1で得られる化合物である。DDMPを含む医薬組成物又は飲食物(以下、単に「組成物」ともいう。)は、自律神経活動の調節作用、特に交感神経活動亢進作用を有する。さらにエネルギー代謝促進作用を有し、特に肥満症及び／又はその合併症の処置に有用である。
DDMPは、香気成分として知られるmaltolの類縁化合物であり、様々な食品等の中に含まれることが知られている。例えばプロポリス、オーク樽、リュウゼツラン、ワイン、ブランデー、ミルク、クッキー、白樺シロップ、ポップコーン、イチゴジャム、クッキー、廃糖蜜、黒砂糖等各種食品中に含まれる。また、ワイン(Journal International des Sciences de la Vigne et du Vin 32:99-110,1998)、ブランデー(Priklanda Biokhimiyai Mikrobiologiya 15:902-908,1979)では、エージング中に増加し、オーク樽(Cutzach Izabelleet al.: Journal of Agricultural and Food Chemistry 45:2217-2224,1997)、リュウゼツラン(Lopez,M.G., et al.: Frontiers of Flavour Science:523-526,2000)、ミルク(Pischetsrieder,Monica et al.: Food Research and Technology, 208:172-177,1999)においてはメイラード反応により生成する。
従って、上記DDMP及びDDMPを含有する組成物は、DDMPを含有する食品、植物等や、エージング、加熱、メイラード反応等によりDDMPを生成させた原料から得ることができる。該生成の際には当業者に公知の手段で適宜生成量を増加させるよう操作を加えることができ、例えば、メイラード反応の際の効率良い化合物生成のためには、一般的にメイラード反応に関与し得る物質であるアスコルビン酸等を添加することができる。
また、本発明者らは、後述の実施例に記載の通り、乳酸菌(Lactobacillus plantarum SAM2446株(FERM ABP-10438))の培養後培地上清中にDDMPが含まれることも発見した。
上記の原料や培養上清等からDDMPを分画する方法については、該原料等をそのまま分画するか、あるいは分画操作に先立って凍結乾燥、有機溶媒を用いた液々分配抽出等により濃縮することができる。その後の分画操作は、所望により限外ろ過処理等による粗分画後、逆相カラム等を用いた処理により行うことできる。上記液々分配抽出、限外ろ過処理、逆相カラム処理等は、当業者一般に用いられている方法で行うことができる。
DDMPは、合成によって得ることもできる。合成法としては、グルコースとβアラニンを加熱して生成させる方法(Nishibori S, et al.: Journal of Agricultural and Food Chemistry 41:2374-2377, 1993)、シュークロースとワイン酵母を加熱して生成させる方法(Mishiev,P.J., et al : Prikladnaya Biokhimiya i Mikrobiologiya 17:307-311,1981)、グルコースとピペリジンを加熱して生成させる方法(Chen Yongkuan et al.: Huaxue Yanjiu Yu Yingyong 15:45-47, 2003)、グルコースとピペリジンとチオグリコール酸を用いて生成させる方法（Isabelle Cutzach et al.: J. Agric. Food Chem. 47:1663-67, 1999）、でんぷん加水分解糖とL-アルギニンとグルタミン酸、又はでんぷん加水分解糖とグルタミン酸を加熱して生成させる方法(Song Wendong et al.: Fenxi Huaxue 29:620,2001)等があるが、合成法に関しては特に制限はない。
上記方法によりDDMPが得られたことの確認は、例えばMSスペクトル、NMRスペクトルにより行うことができる。
本発明の組成物に含まれるDDMPは、例えば塩酸塩のような、薬学的に許容される塩の形で使用してもよく、体内でDDMPとなるような塩(プロドラッグ)の形で使用してもよい。また、D体であってもL体であってもよく、ラセミ体であってもよい。
DDMPは、食品添加物の香料としても認められる安全な物質であり、メラニン形成阻害効果(特許文献4)や、及び食品の抗酸化作用(特許文献5)が報告されているが、その自律神経に対する作用、交感神経に対する作用、エネルギー代謝促進作用、肥満症及び／又はその合併症の処置を意図した作用は全く報告されていなかった。
本発明はまた、DDMP生産能を有する微生物又はその加工品、該微生物の培養上清又はその加工品を含有する、前記の医薬組成物又は飲食物を提供する。
本明細書中において、「DDMP生産能を有する」とは、有効な条件で培養したときにDDMPを生産することをいう。有効な条件は、当業者であれば適宜決定できる。微生物のDDMP生産能は、微生物(微生物自体、微生物の乾燥物、微生物の培養液、微生物の抽出物等も含む)を、例えば、LC、MS、NMR等を用いて定法に従って分析した場合に、DDMP等が含まれることで確認できる。このような生産能を有する微生物には、培養条件(培地の組成、培養時の温度条件、培養時のpH条件、培養密度等)を適宜調製した場合にDDMP生産能を有するようになる微生物も含む。
上記の微生物は天然から採取したものでもよく、また、DDMP生産能を有するよう設計された変異体及び／又は組換え体も、本発明の範囲内に含まれる。このような変異体及び／又は組換え体は、同組成の培地を用いて培養したときに野性株と比べてDDMPの生産能が高くなるよう意図して設計されたものが含まれる。
このような、DDMP生産能を有する微生物は、例えば、乳酸菌、酵母、枯草菌等であり得る。乳酸菌としては、例えば、ストレプトコッカス属(Storeptococcus)、ラクトバシルス属(Lactobacillus)、ロイコノストック属(Leuconostoc)、ペディオコッカス属(Pediococcus)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、テトラジェノコッカス属(Tetragenococcus)、ウェイセラ属(Weissella)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、メリスコッカス属(Melisscoccus)、ラクトコッカス属(Lactococcus)、カルノバクテリウム属(Carnobacterium)、バゴコッカス属(Vagococcus)、アトポビウム属(Atopobium)、ラクトスフェアエラ属(Lactosphaera)、オエノコッカス属(Oenococcus)、アビトロフィア属(Abiotrophia)、パララクトバシルス属(Paralactobacillus)、グラヌリカテラ属(Granulicatella)、アトポバクター属(Atopobactor)、アルカリバクテリウム属(Alkalibacterium)又はオルセネラ属(Olsenella)に属する微生物が挙げられ；酵母としては、例えば、カンジタ属(Candida)又はサッカロマイセス属(Saccharomyces)に属する微生物が挙げられ；枯草菌としては、バシルス・スブチルス属(B.subutilis)に属する微生物が挙げられる。
特に好ましい微生物は、ラクトバチルス・プランタラム(Lactobacillus plantarum) (より特定すれば、ラクトバチルス・プランタラムSAM 2446株(FERM ABP-10438))及びラクトバチルス・ブレビス(Lactobacillus brevis) (より特定すれば、ラクトバチルス・ブレビスSAM 2447株(FERM ABP-10439))に属する乳酸菌である。
本発明はまた、前記のDDMP生産能を有する微生物を培地で培養する工程を含む、前記の医薬品組成物又は飲食物の製造方法を提供する。該微生物の培養は、適当な培地に微生物を接種し、微生物の種類に従い、当業者に公知の手法を用いて行うことができる。
例えば微生物が乳酸菌である場合の培養に関し、以下に簡潔に述べる。培地には、例えば寒天培地及び／又は液体培地を用いることができる。培地には、適宜当業者に公知の炭素源、窒素源を所望の濃度で添加し、さらに、必要に応じて、無機イオン、ビタミン類等微量栄養源を添加する。より簡便には、例えばMRS培地等の市販の培地を用い、これにさらに添加物を加えて用いることができる。培地を調製した後、適当な酸又は塩基を用いてpHを6.0〜7.0の範囲に調製し、オートクレーブ等を用いて滅菌することができる。
その後、乳酸菌を培地に接種し、培養温度10℃〜45℃にて、通常1〜2日間、振とう培養、静地培養、タンク中での工業的培養、寒天培地等の固形培地での培養等により、培地中で微生物を増殖させることができる。培養条件は、用いる微生物によって異なるが、例えばLactobacillus plantarumを用いる場合、37℃前後にて、1日間、pH6.5前後のMRS培地中で静置培養することができる。このように培養した微生物を、所望により遠心分離し、さらに必要に応じて濾過し、培養上清を得ることができる。
DDMPは、後述の実施例から明らかなように、ラットに十二指腸経由で投与した時に、ラットの腎臓交感神経活動の亢進効果があり、血圧を上昇させない。さらに、ラットの胃迷走神経（副交感神経）活動抑制効果があり、ラットの肩甲間褐色脂肪細胞組織の交感神経活動、及び副睾丸周囲白色脂肪組織の交感神経活動を亢進する作用がある。つまりDDMPは、腸管抑制的で、交感神経活動(腎臓、副腎)を亢進し、胃迷走神経（副交感神経）活動を抑制し、さらに、血圧上昇を伴わず、白色脂肪組織及び褐色脂肪組織の交感神経活動を亢進する。
DDMPは、後述の実施例から明らかなように、ラット胃内に強制経口投与した時に、ラットの酸素消費量を増加させた。つまり、DDMPにはエネルギー代謝促進作用がある。
自律神経活動を評価する方法として、心電計、血圧計、皮膚電気反射、瞳孔径測定等の生物理学的測定法や、血中カテコールアミン濃度測定などの生化学的測定法等が挙げられる。特に心電計を用いた心拍変動の解析良く利用されている方法であるが、本発明者らは、後述の実施例に記載のように、投与物質の自律神経活動への影響が直接評価できるラットを用いた方法により、DDMPの自律神経活動に対する作用を評価した。本方法の特徴は、各臓器、組織等を支配する自律神経の神経活動に対する投与物質の作用を個々に調べることができる点にある。さらには、実験動物が生存する限り、逐次異なる投与物質の自律神経調節作用を測定できるという利点もある方法である。
自律神経の活動に関与すると考えられる器官、ホルモン、生体活動と、それらに対し自律神経が及ぼすと考えられる影響及び予想される効果の一例について、以下の表に示す。
上記表から明らかなように、血糖調節、血圧調節、ホルモン分泌調節、糖代謝調節、胃液分泌調節、血流量調節、体温調節等、生体の様々な調節機構に自律神経活動が密接に影響している。例えば交感神経活動を亢進させた場合、白色脂肪組織においては脂肪分解作用、褐色脂肪組織においては熱産生亢進(非特許文献2)、肝臓においては糖新生による糖の合成、胃においては消化吸収の低下等の作用が認められる。また、副交感神経活動を亢進させた場合、肝臓においては解等系の亢進による糖の利用促進、胃においては食欲促進、皮膚においては血流量の増加による保湿力の上昇、免疫機能においてはNK活性上昇による免疫機能亢進作用が認められる。
特に肥満対策に着目すると、まず、肥満に関連する脂肪のうち、内臓脂肪は皮下脂肪に比べて代謝活性が高く、過栄養時に脂肪合成が速やかに起こり、また運動時や低栄養時には脂肪合成と分解が活発に行われることが知られる。従って内臓脂肪の蓄積した個体では脂肪合成と分解が活発に行われており、その結果代謝産物である遊離脂肪酸が多量に放出されていると考えられる。しかも内臓脂肪から放出される遊離脂肪酸は門脈を介して直接肝臓へ流入する特徴を備えており、過剰な遊離脂肪酸の流入は肝臓でのインスリンクリアランスを抑制するとともに、糖新生を増強し血糖を上昇させ、その結果、末梢でのインスリン抵抗性を惹起し、肥満が耐糖能障害につながると考えられる(Matsuzawa Y : Diabetes Metab Rev 13:3-13,1997)。肥満からの高脂血症の発生機序については、内臓脂肪から肝臓への過剰な遊離脂肪酸の流入による脂肪合成基質の増加とともに肝臓内での脂質合成関連蛋白質遺伝子発現の増強を介した機序、あるいはインスリン抵抗性による外因性コレステロール吸収促進を介した機序が考えられる(Kuriyama H, et al: Hepatology 27: 557-562, 1998)。
肥満の成因としての観点から、脂肪組織の機能と自律神経活動のクロストークを考えると、脂肪組織には、脂肪エネルギーの貯蔵庫である白色脂肪組織と、脂肪を酸化・分解してエネルギーを熱として体外に放散する褐色脂肪組織とが存在する。白色脂肪組織は内臓組織周辺及び皮下を中心に全身に広く分布し、食物摂取後の余剰エネルギーを中性脂肪の形で貯め込み、必要な時に脂肪酸とグリセロールの形で全身に再供給するために特殊化した器官である。これら白色脂肪組織の脂肪分解能の低下、及び褐色脂肪組織の活性低下が肥満の成因との報告も存在する(Nicholls, et al: Physiol Rev 64: 1-64, 1984)。
白色脂肪組織及び褐色脂肪組織の機能の調節には自律神経活動が関与する。白色脂肪組織は、交感神経活動の他、血中ホルモンにより機能が調節され、褐色脂肪組織は主として交感神経活動により機能が調節されている(非特許文献2)。白色脂肪組織の交感神経活動の亢進により脂肪分解が促進され、褐色脂肪組織の交感神経活動の亢進により脂肪の酸化・分解が促進され、エネルギーを熱として体外に放散する。
本明細書中において、自律神経調節作用とは、交感神経活動亢進作用、交感神経活動亢進の抑制作用、交感神経活動抑制作用、副交感神経活動亢進作用、副交感神経活動亢進の抑制作用、副交感神経活動抑制作用を含み、好ましくは交感神経活動亢進作用、副交感神経活動亢進の抑制作用及び副交感神経活動抑制作用より選択される作用である。より特定すれば、腎臓交感神経活動亢進作用、副腎交感神経活動亢進作用、胃迷走神経（副交感神経）活動抑制作用、白色脂肪組織の交感神経活動亢進作用及び褐色脂肪組織交感神経活動亢進作用より選択される作用である。
本発明の組成物は、DDMPを含むため、自律神経活動に関連した疾患又は状態の処置、例えば自律神経の乱れによって起こりやすい症状である、息切れ、動悸、肩凝り、頭痛、めまい、不安感、食欲不振、倦怠感、不眠等の処置に使用し得る。特に、交感神経活動を亢進させることで処置することができる疾患又は状態、例えば肥満症の処置に有用である。また、本発明の組成物は、胃迷走神経副交感神経活動を抑制することから食欲増加を抑制し、さらに、血圧上昇を伴わず、白色脂肪組織及び褐色脂肪組織の交感神経活動を亢進することから、これらの脂肪組織における脂肪の分解を促進し、結果、脂肪蓄積を抑制し、肥満症及び／又はその合併症(例えば、糖尿病・耐糖能障害、高脂血症、高血圧、高尿酸血症・痛風、冠動脈疾患(心筋梗塞、狭心症等)、脳梗塞(脳血栓、一過性虚血発作等)、睡眠時無呼吸症候群、脂肪肝、整形外科的疾患(変形性関節症、腰椎症等)、月経異常等)の処置に有用である。
本発明の組成物は、白色脂肪組織の交感神経活動を亢進することから脂肪分解を促進し、褐色脂肪組織の交感神経活動を亢進することから脂肪を酸化・分解し、エネルギーを熱として体外に放散することに基づく、エネルギー代謝の亢進に有効である。エネルギー代謝の亢進は、例えば、生体の酸素消費量の測定により評価することができる。
本明細書中において、疾患又は状態を処置するとは、該疾患又は状態の悪化を防ぐこと、該疾患又は状態を改善すること、並びに該疾患又は状態を予防することを含む。
DDMPを含む本発明の組成物は、DDMPを臨床上有効量を含む。臨床上有効量とは、自律神経を調節するために臨床上有効な量である。後述の実施例の結果から判断して、DDMPを0.5μg/kg以上を投与すれば充分な効果を得ることができる。DDMPの投与量に特に上限は存在しないが、特有の香りと経済性を考慮すれば一般に50mg/kg程度を越えないことが好ましい。
本発明の組成物がその効果を充分に発揮するためには、DDMPを１回服用当たり0.5μg/kg〜50mg/kg (好ましくは1μg/kg〜10mg/kg、より好ましくは2μg/kg〜5mg/kg)、より具体的には、ヒト成人を対象とする場合、DDMPを１回服用当たり30μg〜3000mg（好ましくは60μg〜600mg、より好ましくは120μg〜300mg）含有することが望ましい。また、本発明の組成物においては、DDMPを製品重量(g)当たり0.05μg〜5mg(好ましくは0.1μg〜1mg、より好ましくは0.2μg〜0.5mg)含有させることができる。また、別の観点からは、DDMPを製品重量(g)当たり25μg以上（好ましくは40μg以上、より好ましくは80μg以上）含有することができ、このとき上限値は、いずれにおいても、製品重量(g)当たり、例えば、0.5mg、1mg、又は5mgとすることができる。
本発明の組成物がその効果を充分に発揮するためには、DDMPを１回服用当たり0.5μg/kg〜50mg/kg (好ましくは1μg/kg〜10mg/kg、より好ましくは2μg/kg〜5mg/kg)、より具体的には、ヒト成人を対象とする場合、DDMPを１回服用当たり30μg〜3000mg（好ましくは60μg〜600mg、より好ましくは120μg〜300mg）含有することが望ましい。また、本発明の組成物においては、DDMPを製品重量(g)当たり0.05μg〜5mg(好ましくは0.1μg〜1mg、より好ましくは0.2μg〜0.5mg)含有させることができる。また、別の観点からは、DDMPを製品重量(g)当たり25μg以上（好ましくは40μg以上、より好ましくは80μg以上）含有することができ、このとき上限値は、いずれにおいても、製品重量(g)当たり、例えば、0.5mg、1mg、又は5mgとすることができる。
本発明の組成物は、DDMPを含む原料、DDMP産生能を有する微生物、該微生物の培養上清、該微生物を含む培養物自体、等を、そのまま、又は抽出・分画操作等の処理を行い、単離、精製したものを使用することができるが、特に制限はない。また、これらを通常の殺菌、減圧濃縮、凍結乾燥等の手法を用いて濃縮物や乾燥粉体等の加工品として用いることもできる。乾燥粉体化が容易でない濃縮物の場合には、常用のデキストリン、高分子澱粉加水分解物又は高分子ペプチド等を賦形剤として用いて乾燥粉体化することができる。作業性、保存性の観点からは、粉末化することが好ましい。
本発明の組成物は、目的に応じて飲食物(食品、飲料、調味料、アルコール飲料、機能食品等も含む)及び医薬組成物の種々の形態にできる。例えば、DDMP、DDMP生産能を有する微生物、該微生物の培養上清、加工品等を用いて、飲食物、医薬品を提供することができる。
本発明が提供する飲食物としては、飴、トローチ、ガム、ヨーグルト、アイスクリーム、プディング、ゼリー、水ようかん、アルコール飲料、コーヒー飲料、ジュース、果実飲料、炭酸飲料、清涼水飲料、牛乳、乳清飲料、乳酸菌飲料等、種々のものをあげることができる。
なお、これらの飲食物は、必要により各種添加剤を配合し、常法に従って調製することができる。具体的には、これらの飲食物を調製する場合には、例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、ルブソサイド、コーンシロップ、乳糖、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェノール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、色素、香料、保存剤等、通常の食品原料として使用されているものを適宜配合して、常法に従って製造することができる。
さらにまた、本発明が提供する医薬品を調製する場合には、必要により各種添加剤を配合し、各種剤形の医薬品として調製することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エキス剤等の経口医薬品として、あるいは、軟膏、眼軟膏、ローション、クリーム、貼付剤、坐剤、点眼薬、点鼻薬、注射剤といった非経口医薬品として、提供することができる。
これらの医薬品は、各種添加剤を用いて常法に従って製造すればよい。使用する添加剤には特に制限はなく、通常用いられているものを使用することができるが、その例としてはデンプン、乳糖、白糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩等の固形担体；蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール等のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の液体担体；各種の動植物油、白色ワセリン、パラフィン、ロウ類等の油性担体等を挙げることができる。
本発明の組成物は、DDMPを有効成分として含み、所望により、医薬組成物や飲食物に従来から使用されている他の有効成分をさらに含んでいてもよい。
例えば、自律神経調節作用を有する物質(交感神経作用物質、副交感神経作用物質等)、血圧低下作用を有する物質、抗肥満作用を有する物質(食欲抑制系刺激作用を有する物質、満腹中枢に作用する物質、エネルギー代謝に関与する物質(例えばβ3受容体作用物質、エネルギー消費促進作用を有する物質)等)であって、当業者に公知の物質を1又は複数組合せて含むことができる。
さらに、本発明の組成物がDDMP生産能を有する微生物又はその加工品、その培養上清又は加工品を含有する場合には、特に、該微生物由来である上記の物質(自律神経調節作用を有する物質、血圧低下作用を有する物質、エネルギー代謝促進作用を有する物質、抗肥満作用を有する物質等)を含んでいてもよい。
なお、本発明の医薬組成物又は飲食物には、その具体的な用途(例えば自律神経調節のため、交感神経活動亢進のため、副交感神経活動抑制のため、肥満予防のため、肥満症治療のため、肥満合併症治療のため、エネルギー代謝促進のため、脂肪燃焼促進のため、健康維持のため)及び/又はその具体的な用い方(例えば、摂取量、摂取回数、摂取方法)を表示することができる。
以上詳しく説明したように、本発明によれば、自律神経活動に関連する疾患又は状態の根本原因である自律神経活動そのものを調節する(特に交感神経活動を亢進する)医薬組成物や飲食物が提供される。特に、血圧上昇を伴わず、白色脂肪組織、褐色脂肪組織の交感神経活動亢進作用を有する医薬組成物や飲食物が提供される。さらにエネルギー代謝促進作用を有する医薬組成物や飲食物が提供される。そのため、肥満症及び／又はその合併症の処置について、効果、低副作用(血圧を上昇させない)、高安全性を備え、簡便に製造できる医薬組成物や飲食物が提供される。
以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本実施例は、乳酸菌Lactobacilus plantarum SAM 2446株(FERM ABP-10438)培養上清を初発材料として、分画処理を行い2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneを調製し、ラットの自律神経活動に対する2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H- pyran-4-oneの効果を調べたものである。
さらに本実施例はグルコースとピペリジンとチオグリコール酸を用いて2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneを調製し、ラットのエネルギー代謝に対する2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H- pyran-4-oneの効果を調べたものである。
さらに本実施例は、DDMPを用いて医薬品、及び飲食物を製造したものである。
さらに本実施例は、DDMPを用いて医薬品、及び飲食物を製造したものである。
実施例1: 2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneの調製（乳酸菌培養上清からの精製）
乳酸菌培養上清として、Lactobacilus plantarum SAM 2446株(FERM ABP-10438)をMRS培地で培養した培養上清の凍結乾燥品を用いた。Lactobacilus plantarum SAM 2446株を滅菌したMRS培地に接種後、37℃にて1日間、静置培養した。その後、遠心処理により菌体を除去し、培養上清を得た。得られた培養上清を用いて常法により凍結乾燥品を調製し、初発材料とした。まず、乳酸菌培養上清をUltrafiltration Membranes YM10(ミリポア社製)を用いて限外ろ過を行い、膜を通過した低分子画分を得た。次いで、Develosil C30 UG-5カラム(野村化学株式会社製)を用いて、十二指腸内投与した時の腎臓交感神経活動への影響を指標にクロマト分画を行い、2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneを得た。図1及び2は、該化合物のMS及びNMR測定データである。この方法での2,3-dihydro-3,5-dihydroxy -6-methyl -4H-pyran-4-one収率は、乳酸菌培養上清100ml当り1.78mgであった。
乳酸菌培養上清として、Lactobacilus plantarum SAM 2446株(FERM ABP-10438)をMRS培地で培養した培養上清の凍結乾燥品を用いた。Lactobacilus plantarum SAM 2446株を滅菌したMRS培地に接種後、37℃にて1日間、静置培養した。その後、遠心処理により菌体を除去し、培養上清を得た。得られた培養上清を用いて常法により凍結乾燥品を調製し、初発材料とした。まず、乳酸菌培養上清をUltrafiltration Membranes YM10(ミリポア社製)を用いて限外ろ過を行い、膜を通過した低分子画分を得た。次いで、Develosil C30 UG-5カラム(野村化学株式会社製)を用いて、十二指腸内投与した時の腎臓交感神経活動への影響を指標にクロマト分画を行い、2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneを得た。図1及び2は、該化合物のMS及びNMR測定データである。この方法での2,3-dihydro-3,5-dihydroxy -6-methyl -4H-pyran-4-one収率は、乳酸菌培養上清100ml当り1.78mgであった。
実施例2: 2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneのラット腎臓交感神経活動、血圧、胃迷走神経（副交感神経）活動への影響の評価
実験には12時間毎の明暗周期(8時〜20時まで点灯)下に24℃の恒温動物室にて1週間以上飼育した体重約300ｇのWistar系雄ラットを使用した。ラットは、各神経の実験に対し、1匹ずつ使用した。餌(オリエンタル酵母、MF)及び水は自由摂食させた。自律神経の活動を検討するために、実験当日は3時間絶食後、明期の中間期にウレタン麻酔下で開腹し、実施例1で得た2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneの十二指腸内投与による、腎臓交感神経活動、胃迷走神経（副交感神経）活動及び血圧への効果を、T. Yamano et al., Neurosci. Lett. 313: 78-82 (2001)、A.Niijima et al., Autonom. Neurosci. : Basic & Clinical 97: 99-102 (2002)及びM. Tanida et al., Am. J. Physiol: Regulatory, Integrative and Comerative Physiology 288:R447-R455 (2005) に記載の方法を用いて測定した。すなわち、腎臓を支配する交感神経、及び胃を支配する副交感神経を銀電極で釣り上げ、血圧は左太腿動脈にカニューレを挿入し、トランデューサーを使用して測定した。尚、手術開始から測定終了までチューブを気管に挿入して気道を確保し、保温装置にて体温(ラット直腸温)を35.0±0.5℃に保つようにした。十二指腸内投与は、実施例1にて得た2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneを生理食塩水にて10μg/2mlに調製し、十二指腸に挿入したポリエチレンtubeを使用し、1匹あたり2mlずつ、1ml/minの投与速度で行った。得られた神経の電気活動はコンデンサー式差動増幅器にて増幅し、オシロスコープにてモニターし、磁気テープに記録した。全ての神経活動は、その生データをバックグランド・ノイズと分離するためにスライサーとウィンドウ・ディスクリミネーターを用いて標準パルスに変換した後に解析した。放電頻度はレイトメーターにより5秒間のリセットタイムにてペンレコーダー上に表示した。データは5分間毎の5秒あたりの発電頻度(pulse/5sec)の平均値にて解析し、投与前の値を100%として百分率で表した。生理食塩水を投与した実験をコントロールとした。
実験には12時間毎の明暗周期(8時〜20時まで点灯)下に24℃の恒温動物室にて1週間以上飼育した体重約300ｇのWistar系雄ラットを使用した。ラットは、各神経の実験に対し、1匹ずつ使用した。餌(オリエンタル酵母、MF)及び水は自由摂食させた。自律神経の活動を検討するために、実験当日は3時間絶食後、明期の中間期にウレタン麻酔下で開腹し、実施例1で得た2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneの十二指腸内投与による、腎臓交感神経活動、胃迷走神経（副交感神経）活動及び血圧への効果を、T. Yamano et al., Neurosci. Lett. 313: 78-82 (2001)、A.Niijima et al., Autonom. Neurosci. : Basic & Clinical 97: 99-102 (2002)及びM. Tanida et al., Am. J. Physiol: Regulatory, Integrative and Comerative Physiology 288:R447-R455 (2005) に記載の方法を用いて測定した。すなわち、腎臓を支配する交感神経、及び胃を支配する副交感神経を銀電極で釣り上げ、血圧は左太腿動脈にカニューレを挿入し、トランデューサーを使用して測定した。尚、手術開始から測定終了までチューブを気管に挿入して気道を確保し、保温装置にて体温(ラット直腸温)を35.0±0.5℃に保つようにした。十二指腸内投与は、実施例1にて得た2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneを生理食塩水にて10μg/2mlに調製し、十二指腸に挿入したポリエチレンtubeを使用し、1匹あたり2mlずつ、1ml/minの投与速度で行った。得られた神経の電気活動はコンデンサー式差動増幅器にて増幅し、オシロスコープにてモニターし、磁気テープに記録した。全ての神経活動は、その生データをバックグランド・ノイズと分離するためにスライサーとウィンドウ・ディスクリミネーターを用いて標準パルスに変換した後に解析した。放電頻度はレイトメーターにより5秒間のリセットタイムにてペンレコーダー上に表示した。データは5分間毎の5秒あたりの発電頻度(pulse/5sec)の平均値にて解析し、投与前の値を100%として百分率で表した。生理食塩水を投与した実験をコントロールとした。
その結果、コントロールについては評価した全ての自律神経活動への影響は認められず、血圧への影響も認められなかった。一方、投与群では、腎臓交感神経活動は亢進されるものの(図3)、血圧は上昇せず(図4)、胃迷走神経（副交感神経）活動は抑制された(図5)。
実施例3: 2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneのラットの肩甲間褐色脂肪細胞組織の交感神経活動、及び副睾丸周囲白色脂肪組織の交感神経活動への影響の評価
実施例2と同様の手法を用いて、実施例1で得た2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl -4H-pyran-4-oneの十二指腸内投与(10μg)の、副睾丸周囲白色脂肪組織交感神経活動及び肩甲間褐色脂肪組織交感神経活動への効果を、上記実施例2中に開示した文献に記載の方法で調べた。ラットは、各神経の実験に対し、1匹ずつ使用した。
実施例2と同様の手法を用いて、実施例1で得た2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl -4H-pyran-4-oneの十二指腸内投与(10μg)の、副睾丸周囲白色脂肪組織交感神経活動及び肩甲間褐色脂肪組織交感神経活動への効果を、上記実施例2中に開示した文献に記載の方法で調べた。ラットは、各神経の実験に対し、1匹ずつ使用した。
その結果、肩甲間褐色脂肪細胞組織の交感神経活動(図6)、副睾丸周囲白色脂肪組織の交感神経活動(図7)共に亢進された。
実施例4: 2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneの調製（グルコースとピペリジンとチオグリコール酸を用いた合成）
グルコースとピペリジンとチオグリコール酸を用いて（Isabelle Cutzach et al.: J. Agric. Food Chem. 47:1663-67, 1999を改変）、2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneを合成した。以下に文献記載の合成法を略記する。
グルコースとピペリジンとチオグリコール酸を用いて（Isabelle Cutzach et al.: J. Agric. Food Chem. 47:1663-67, 1999を改変）、2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneを合成した。以下に文献記載の合成法を略記する。
D-グルコース（600g、3.33 mol）とトリエチルアミン（500mL、3.60 mol）の懸濁液に、室温で攪拌しながら、ピペリジン（329mL、3.33 mol）と酢酸（192mL、3.33 mol）を加えて、70℃で1時間加熱攪拌した。その後、室温まで放冷後、冷蔵庫内で終夜放置した。析出した固体をエタノール-アセトン（1：1）混合溶媒（4L）で洗浄、濾取した。これを、35℃で加熱して減圧乾燥し、ピペリジン誘導体を得た。
得られたピペリジン誘導体（176g、0.711 mol）のエタノール（1.6L）溶液を、75℃で加熱攪拌下、チオグリコール酸（49.6ml、0.713 mol）のエタノール（135mL）溶液を40分間で滴下し、さらに75℃で20時間加温攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、粗2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneを得た。得られた粗2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneを、Daiso SP 120-40/60-ODS-B（ダイソー製）カラムクロマト、CHP20P（三菱化学製）カラムクロマトに供し、精製2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one標品を得た。
上記合成法における、精製2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one標品の収率は、グルコース600ｇあたり精製2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one標品6.93gであった。
実施例5: 2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-oneのエネルギー代謝促進作用
7週齢のSDラット（オス）に固形飼料(CE-2：日本クレア株式会社) を与え、自由摂水にて一週間予備飼育し、12時間明暗周期に馴化させた。馴化した試験動物をサンプル投与前に16時間絶食させた後、2群に分け、それぞれ40μg/8ml/kg体重のDDMP及び8ml/kg体重の注射用蒸留水を胃内強制経口投与し、投与後60分間の酸素消費量を小動物用代謝計測システム(MK-5000RQ2：室町機械株式会社)にて計測した。DDMP投与1匹と水投与1匹の組合せを1回の実験とし、5回の組合せとなるDDMP投与群5匹と水投与群5匹の平均にて集計した。
7週齢のSDラット（オス）に固形飼料(CE-2：日本クレア株式会社) を与え、自由摂水にて一週間予備飼育し、12時間明暗周期に馴化させた。馴化した試験動物をサンプル投与前に16時間絶食させた後、2群に分け、それぞれ40μg/8ml/kg体重のDDMP及び8ml/kg体重の注射用蒸留水を胃内強制経口投与し、投与後60分間の酸素消費量を小動物用代謝計測システム(MK-5000RQ2：室町機械株式会社)にて計測した。DDMP投与1匹と水投与1匹の組合せを1回の実験とし、5回の組合せとなるDDMP投与群5匹と水投与群5匹の平均にて集計した。
その結果、水投与群に比較してDDMP投与群では酸素消費量は増加していた。また、その差は投与後15−33分にかけて観察された(図８)。このことからDDMPはエネルギー代謝促進作用があるものと確認された。
製造例１：DDMPを含有する医薬品
錠剤：
以下に示す方法により、DDMPを含有する医薬品（錠剤）を製造した。
錠剤：
以下に示す方法により、DDMPを含有する医薬品（錠剤）を製造した。
実施例４で得られたDDMP２ｇを、乳糖２９６．７ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．３ｇとともに混合し、単発式打錠機にて打錠することにより、直径１０ｍｍ、重量３００ｍｇの錠剤を製造した。
顆粒剤：
実施例４で得られたDDMP２ｇを、乳糖２９６．７ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．３ｇを加え、圧縮、粉砕、整粒し、篩別して２０〜５０メッシュの顆粒剤を得た。
実施例４で得られたDDMP２ｇを、乳糖２９６．７ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．３ｇを加え、圧縮、粉砕、整粒し、篩別して２０〜５０メッシュの顆粒剤を得た。
製造例2：DDMPを含有する飲食物
以下の配合のDDMPを含有する各種食品を常法により製造した。
以下の配合のDDMPを含有する各種食品を常法により製造した。
アイスクリーム：
（組成） （重量部）
生クリーム（４５％脂肪） ３３．８
脱脂粉乳 １１．０
グラニュー糖 １４．８
加糖卵黄 ０．３
バニラエッセンス ０．１
水 ３９．９９８
DDMP ０．００２
全量 １００．００
ジュース：
（組成） （重量部）
冷凍濃縮温州みかん果汁 ５．０
果糖ブドウ糖液糖 １１．０
クエン酸 ０．２
Ｌ−アスコルビン酸 ０．０２
DDMP ０．００２
香料 ０．２
色素 ０．１
水 ８３．４７８
全量 １００．００
乳酸菌飲料：
（組成） （重量部）
乳固形分２１％発酵乳 １４．７６
果糖ブドウ糖液糖 １３．３１
ペクチン ０．５
クエン酸 ０．０８
香料 ０．１５
水 ７１．１９８
DDMP ０．００２
全量 １００．００
ヨーグルト：
（組成） （重量部）
生乳（３．４％脂肪） ８０．０
生クリーム（５０％脂肪） ８．０
脱脂粉乳 １．５
水 ７．４９８
スターター ３．０
DDMP ０．００２
全量 １００．００
コーヒー飲料：
（組成） （重量部）
グラニュー糖 ８．０
脱脂粉乳 ５．０
カラメル ０．２
コーヒー抽出物 ２．０
香料 ０．１
ポリグリセリン脂肪酸エステル ０．０５
食塩 ０．０５
水 ８４．５９８
DDMP ０．００２
全量 １００．００
アルコール飲料：
（組成） （重量部）
５０容量％エタノール ３２．０
砂糖 ８．４
果汁 ２．４
DDMP ０．００２
精製水 ５７．１９８
全量 １００．０
考察
実施例1で乳酸菌培養培地上清より得られた2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl -4H-pyran-4-oneは、腎臓交感神経活動の亢進効果があるものの血圧は上昇しないことから、一般的な交感神経活動の亢進効果を有する組成物に比べ、肥満症の合併症として問題となっている高血圧症に対する安全性が高い可能性が考えられた。次いで、胃迷走神経（副交感神経）活動抑制効果があることから、腸管抑制的に食欲を抑える効果がある可能性が考えられた。さらに、肩甲間褐色脂肪細胞組織の交感神経活動、及び副睾丸周囲白色脂肪組織の交感神経活動を亢進する効果があることから、脂肪燃焼作用を亢進することによる抗肥満効果を有する可能性がある可能性が考えられた。なお、上記実施例2及び3の手法によれば、実験動物が生存する限り、逐次異なる試料の自律神経調節作用を測定できるという利点がある。
（組成） （重量部）
生クリーム（４５％脂肪） ３３．８
脱脂粉乳 １１．０
グラニュー糖 １４．８
加糖卵黄 ０．３
バニラエッセンス ０．１
水 ３９．９９８
DDMP ０．００２
全量 １００．００
ジュース：
（組成） （重量部）
冷凍濃縮温州みかん果汁 ５．０
果糖ブドウ糖液糖 １１．０
クエン酸 ０．２
Ｌ−アスコルビン酸 ０．０２
DDMP ０．００２
香料 ０．２
色素 ０．１
水 ８３．４７８
全量 １００．００
乳酸菌飲料：
（組成） （重量部）
乳固形分２１％発酵乳 １４．７６
果糖ブドウ糖液糖 １３．３１
ペクチン ０．５
クエン酸 ０．０８
香料 ０．１５
水 ７１．１９８
DDMP ０．００２
全量 １００．００
ヨーグルト：
（組成） （重量部）
生乳（３．４％脂肪） ８０．０
生クリーム（５０％脂肪） ８．０
脱脂粉乳 １．５
水 ７．４９８
スターター ３．０
DDMP ０．００２
全量 １００．００
コーヒー飲料：
（組成） （重量部）
グラニュー糖 ８．０
脱脂粉乳 ５．０
カラメル ０．２
コーヒー抽出物 ２．０
香料 ０．１
ポリグリセリン脂肪酸エステル ０．０５
食塩 ０．０５
水 ８４．５９８
DDMP ０．００２
全量 １００．００
アルコール飲料：
（組成） （重量部）
５０容量％エタノール ３２．０
砂糖 ８．４
果汁 ２．４
DDMP ０．００２
精製水 ５７．１９８
全量 １００．０
考察
実施例1で乳酸菌培養培地上清より得られた2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl -4H-pyran-4-oneは、腎臓交感神経活動の亢進効果があるものの血圧は上昇しないことから、一般的な交感神経活動の亢進効果を有する組成物に比べ、肥満症の合併症として問題となっている高血圧症に対する安全性が高い可能性が考えられた。次いで、胃迷走神経（副交感神経）活動抑制効果があることから、腸管抑制的に食欲を抑える効果がある可能性が考えられた。さらに、肩甲間褐色脂肪細胞組織の交感神経活動、及び副睾丸周囲白色脂肪組織の交感神経活動を亢進する効果があることから、脂肪燃焼作用を亢進することによる抗肥満効果を有する可能性がある可能性が考えられた。なお、上記実施例2及び3の手法によれば、実験動物が生存する限り、逐次異なる試料の自律神経調節作用を測定できるという利点がある。
さらに2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl -4H-pyran-4-oneは、エネルギー代謝を亢進することも判った。これらのことより、2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl -4H-pyran-4-oneを用いることで、肥満症及び／又はその合併症に有効な医薬組成物又は飲食物を提供できることが判った。
Claims (11)
- 2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オンの臨床上有効量、及び医薬又は食品として許容される添加剤を含み、自律神経調節作用を有する、医薬組成物又は飲食物。
- 前記自律神経調節作用が、交感神経活動亢進作用である、請求項1の医薬組成物又は飲食物。
- エネルギー代謝促進作用を有する、請求項1の医薬組成物又は飲食物。
- 自律神経活動、又はエネルギー代謝に関連する疾患又は状態を処置するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物又は飲食物。
- 前記自律神経活動、又はエネルギー代謝に関連する疾患又は状態が、肥満症及び／又はその合併症である、請求項４の医薬組成物又は飲食物。
- 2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オン生産能を有する微生物又はその加工品を含有する、請求項1〜５のいずれか1項に記載の医薬組成物又は飲食物。
- 2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オン生産能を有する微生物の培養上清又はその加工品を含有する、請求項1〜５のいずれか1項に記載の医薬組成物又は飲食物。
- 前記微生物が乳酸菌である、請求項６又は７の医薬組成物又は飲食物。
- 前記乳酸菌が、ストレプトコッカス属(Storeptococcus)、ラクトバシルス属(Lactobacillus)、ロイコノストック属(Leuconostoc)、ペディオコッカス属(Pediococcus)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、テトラジェノコッカス属(Tetragenococcus)、ウェイセラ属(Weissella)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、メリスコッカス属(Melisscoccus)、ラクトコッカス属(Lactococcus)、カルノバクテリウム属(Carnobacterium)、バゴコッカス属(Vagococcus)、アトポビウム属(Atopobium)、ラクトスフェアエラ属(Lactosphaera)、オエノコッカス属(Oenococcus)、アビトロフィア属(Abiotrophia)、パララクトバシルス属(Paralactobacillus)、グラヌリカテラ属(Granulicatella)、アトポバクター属(Atopobactor)、アルカリバクテリウム属(Alkalibacterium)又はオルセネラ属(Olsenella)に属する、請求項８の医薬組成物又は飲食物。
- 前記微生物が、ラクトバチルス・プランタラム(好ましくは、ラクトバチルス・プランタラムSAM 2446株(FERM ABP-10438))又はラクトバチルス・ブレビス(好ましくは、ラクトバチルス・ブレビスSAM 2447株(FERM ABP-10439))に属する、請求項６又は７の医薬組成物又は飲食物。
- 2,3-ジヒドロ-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オン生産能を有する微生物を培地で培養する工程を含む、請求項1〜１０のいずれか1項に記載の医薬組成物又は飲食物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007092244 | 2007-03-30 | ||
| JP2007092244 | 2007-03-30 | ||
| PCT/JP2008/056075 WO2008120712A1 (ja) | 2007-03-30 | 2008-03-28 | 交感神経活動亢進作用を有する医薬組成物又は飲食物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2008120712A1 true JPWO2008120712A1 (ja) | 2010-07-15 |
Family
ID=39808292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009507514A Withdrawn JPWO2008120712A1 (ja) | 2007-03-30 | 2008-03-28 | 交感神経活動亢進作用を有する医薬組成物又は飲食物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2143719A4 (ja) |
| JP (1) | JPWO2008120712A1 (ja) |
| KR (1) | KR20100016016A (ja) |
| CN (1) | CN101707910A (ja) |
| AU (1) | AU2008233632A1 (ja) |
| CA (1) | CA2682374A1 (ja) |
| TW (1) | TW200911775A (ja) |
| WO (1) | WO2008120712A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101494279B1 (ko) * | 2010-10-01 | 2015-04-29 | 주식회사한국야쿠르트 | 지방세포 분화 유도에 관여하는 유전자의 발현을 억제함으로써 지방세포 분화 억제 효능을 갖는 락토바실러스 플란타룸 케이와이1032 및 이를 유효성분으로 함유하는 제품 |
| CN106661542B (zh) * | 2014-05-29 | 2020-07-10 | 日东药品工业株式会社 | 新型乳酸菌和包含所述乳酸菌的组合物 |
| JP6785141B2 (ja) * | 2016-12-09 | 2020-11-18 | サントリーホールディングス株式会社 | 基礎代謝亢進剤 |
| WO2019180964A1 (ja) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | 森永乳業株式会社 | Ｆｇｆ２１分泌促進用組成物 |
| CN110862366B (zh) * | 2019-11-07 | 2023-05-16 | 河南中烟工业有限责任公司 | 一种奶香型烟草甜味剂、制备方法及在卷烟中的应用 |
| CN110713476B (zh) * | 2019-11-07 | 2022-07-26 | 河南中烟工业有限责任公司 | 一种2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4h-吡喃-4-酮的合成方法 |
| CN110818665A (zh) * | 2019-11-07 | 2020-02-21 | 河南中烟工业有限责任公司 | 一种2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4h-吡喃-4-酮的制备方法 |
| CN112957307B (zh) * | 2019-11-28 | 2023-06-02 | 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 | 乳酸菌发酵的桦树汁及其在抗衰老化妆品组合物中的应用 |
| JP2021020944A (ja) * | 2020-10-26 | 2021-02-18 | サントリーホールディングス株式会社 | 基礎代謝亢進剤 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2843639B2 (ja) | 1990-04-18 | 1999-01-06 | 小川香料株式会社 | ピラン誘導体からなる抗酸化剤およびそれを含有する香料組成物 |
| JP2002193824A (ja) * | 2000-12-25 | 2002-07-10 | Shiseido Co Ltd | グレープフルーツオイルを含有することを特徴とする交感神経系活性化香料組成物並びに抗肥満香料組成物 |
| JP2004099539A (ja) | 2002-09-10 | 2004-04-02 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 内臓脂肪蓄積防止組成物又は食品 |
| JP2004155727A (ja) | 2002-11-07 | 2004-06-03 | Nippon Kenko Zoushin Kenkyukai:Kk | 便通改善組成物 |
| JP2004201598A (ja) | 2002-12-25 | 2004-07-22 | Ryukyu Bio Resource Kaihatsu:Kk | 発酵処理物及びその製造方法 |
| US20080119548A1 (en) * | 2004-03-18 | 2008-05-22 | Ronnett Gabrielle V | Control Of Feeding Behavior By Changing Neuronal Energy Balance |
| JP4854939B2 (ja) | 2004-07-15 | 2012-01-18 | 太陽化学株式会社 | メラニン生成抑制剤 |
| KR100686558B1 (ko) * | 2004-09-02 | 2007-02-23 | 씨제이 주식회사 | 체지방 저하 기능성 락토바실러스 플랜타륨와 이를 함유한 식품 |
| ES2387399T3 (es) * | 2005-03-29 | 2012-09-21 | Heineken Supply Chain B.V. | Bebidas y productos alimenticios resistentes a los cambios de sabor inducidos por la luz, procesos para la fabricación de estos y composiciones para impartir dicha resistencia |
| JP5118292B2 (ja) * | 2005-06-16 | 2013-01-16 | 株式会社ロッテ | 脂肪分解促進剤 |
| JP5770425B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2015-08-26 | サントリーホールディングス株式会社 | 副交感神経活動亢進作用を有する医薬組成物又は飲食物 |
-
2008
- 2008-03-28 TW TW097111625A patent/TW200911775A/zh unknown
- 2008-03-28 KR KR1020097022591A patent/KR20100016016A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-03-28 CA CA002682374A patent/CA2682374A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-28 AU AU2008233632A patent/AU2008233632A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-28 WO PCT/JP2008/056075 patent/WO2008120712A1/ja active Application Filing
- 2008-03-28 CN CN200880011186A patent/CN101707910A/zh active Pending
- 2008-03-28 JP JP2009507514A patent/JPWO2008120712A1/ja not_active Withdrawn
- 2008-03-28 EP EP08739193A patent/EP2143719A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2143719A1 (en) | 2010-01-13 |
| WO2008120712A1 (ja) | 2008-10-09 |
| AU2008233632A1 (en) | 2008-10-09 |
| CN101707910A (zh) | 2010-05-12 |
| EP2143719A4 (en) | 2011-07-27 |
| CA2682374A1 (en) | 2008-10-09 |
| KR20100016016A (ko) | 2010-02-12 |
| TW200911775A (en) | 2009-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100150890A1 (en) | Medicinal composition, food or drink having effect of enhancing sympathetic nervous activity | |
| Yılmaz et al. | Neuroactive compounds in foods: Occurrence, mechanism and potential health effects | |
| AU2008233633B2 (en) | Medicinal composition, food or drink having effect of enhancing parasympathetic nervous activity | |
| JPWO2008120712A1 (ja) | 交感神経活動亢進作用を有する医薬組成物又は飲食物 | |
| JP5923238B2 (ja) | 迷走神経活性化剤 | |
| TWI461154B (zh) | Obesity prevention or ameliorating agent | |
| Shi et al. | The effects of supplementation with blueberry, cyanidin-3-O-β-glucoside, yoghurt and its peptides on obesity and related comorbidities in a diet-induced obese mouse model | |
| JP6482930B2 (ja) | 皮膚化粧料および飲食品 | |
| KR101614929B1 (ko) | 인지장애 및 기억장애 치료용 약학 조성물 | |
| US10004769B2 (en) | Lactobacillus brevis G-101 strain and use thereof | |
| JP4040069B2 (ja) | 脳機能改善用組成物 | |
| JP5950993B2 (ja) | 迷走神経活性化剤 | |
| JP5238373B2 (ja) | 腸間膜脂肪低減剤 | |
| KR102465396B1 (ko) | 락토바실러스 존소니 IDCC 9203을 포함하는 감마-아미노부티르산(γ-aminobutyric acid, GABA) 생성능이 우수한 GABA 생성용 조성물 | |
| JP2007126399A (ja) | グルタチオン増加用組成物 | |
| EP2127647A1 (en) | Composition for inhibiting muscle damage | |
| JP2008074734A (ja) | インスリン抵抗性改善剤 | |
| JP7078227B2 (ja) | 概日リズム変調及びそれに起因する症状の予防又は改善用の内服剤並びに飲食品組成物 | |
| KR20200137193A (ko) | 보리잎 유래 다당 분획물을 함유하는 비만 및 대사질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102639561B1 (ko) | 락토바실러스 플란타룸 nchbl-004 균주 또는 이의 배양액을 이용한 비만, 당뇨 또는 지방간을 포함하는 대사성 질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물 | |
| KR20230165104A (ko) | 락토바실러스 쿤케이 nchbl-003 균주 또는 이의 배양액을 포함하는 대사성 질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물 | |
| KR20230128186A (ko) | 아로니아 및 배즙을 포함하는 혼합 발효물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP2022007470A (ja) | ストレス緩和剤及び予防剤 | |
| KR20240118625A (ko) | 락티플란티바실러스 플란타럼 y7 균주를 포함하는 수면 질 개선용 조성물 | |
| KR20220029192A (ko) | 시냅스 불균형 조절에 의한 발달장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101021 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101021 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20120125 |