TWI793237B - 腸道屏障功能改善用組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的為提供可改善腸道屏障功能之腸道屏障功能改善用組成物。 本發明係關於一種腸道屏障功能改善用組成物，其含有重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物作為有效成分。

Description

腸道屏障功能改善用組成物
本發明係關於腸道屏障功能改善用組成物。又，本發明係關於改善腸道屏障功能之方法及用以改善腸道屏障功能之黃烷-3-醇聚合物之使用。
近年來，關於腸之健康的意識增高，腸相關的功能性食品亦有多數販賣。腸之功能，係以營養素之吸收功能，與防止有害物質之入侵(透過)的屏障功能(腸道屏障功能)為主。其中，已知腸道屏障功能係與隨老化而增加之慢性發炎疾病有深度相關。
於腸道上皮細胞之下，存在有多數之如巨噬細胞、樹狀細胞、T細胞、B細胞之免疫系統細胞。通常，腸道上皮細胞係藉由稱為緊密型連結(tight junction)之構造而互相堅固地接著，以高分子量物質不透過細胞間隙的方式嚴密地被控制。又，於腸道上皮細胞亦存在有用以將疏水性之異物由細胞排出之轉運蛋白。此等之緊密型連結構造或轉運蛋白等，負責防止異物入侵之腸道屏障功能。但是，因老化、生活之不養生、壓力等原因，腸道屏障受到傷害而使腸道透過性上昇時，腸道內所存在之腸內細菌或其菌體成分等高分子物質，會透過細胞間隙移動到生物體內，刺激免疫系統細胞等，促進發炎性細胞激素之釋出，誘發發炎。其結果，認為於腸會誘發發炎性腸疾病、於肝臟會誘發非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)、於血管會誘發起因於動脈硬化之症狀、於全身性係會誘發糖尿病、脂質代謝異常、自體免疫疾病等起因於慢性發炎之各種的病態。又，係假設因未消化之物質由腸道內入侵，而會誘導過敏。
如上所述，腸道屏障功能之降低可成為各種疾病等之原因。由如此的觀點，可改善腸道屏障功能之素材的探索係受到嘗試。上皮細胞成長因子(EGF)，已知會促進腸道上皮細胞之成熟化，提高屏障功能。但是，細胞激素之EGF於生物體內僅微量存在，因此使用作為改善腸道屏障功能之素材，在經濟性或安全性之面不佳。非專利文獻1中，記載槲皮素等之類黃酮會促進緊密型連結等之形成，預防慢性發炎。專利文獻1中，記載含有由菩提樹、八角、山棕、紅茶、黑茶，或此等之處理物中選出的1種或2種以上作為有效成分之吸收抑制劑。專利文獻2中，記載特定序列之六胜肽及色胺酸具有過敏原之吸收抑制活性。專利文獻3中，記載含有麩醯胺、具有抗氧化活性之物質及短鏈脂肪酸的組合之為了維持或回復腸之腸屏障而對腸內投予的保健食品。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 日本特開2002-193819號公報 [專利文獻2] 日本特開2002-257814號公報 [專利文獻3] 日本特表2004-513912號公報 [非專利文獻]
[非專利文獻1] Suzuki T. et al, The Journal of Nutritional Biochemistry. 2011 May, Vol.22(5), p.401-408
[發明所欲解決之課題]
本發明之目的為提供可改善腸道屏障功能之腸道屏障功能改善用組成物。 [用以解決課題之手段]
本發明者等人，為了解決上述課題而深入研究，對使用人類腸道細胞培養株Caco-2之腸道透過模式添加發炎性細胞激素，製作出於人類可使腸道屏障功能失效的狀態，藉由發現可有效果地改善該狀態之物質，嘗試解決上述課題。其結果，發現重量平均分子量為特定範圍之黃烷-3-醇聚合物，顯示高的腸道屏障功能改善作用。
亦即本發明係關於以下之腸道屏障功能改善用組成物。 (1)一種腸道屏障功能改善用組成物，其含有重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物作為有效成分。 (2)如上述(1)之腸道屏障功能改善用組成物，其中上述黃烷-3-醇聚合物，重量平均分子量為4500~20000。 (3)如上述(1)或(2)之腸道屏障功能改善用組成物，其中上述黃烷-3-醇聚合物，重量平均分子量為9000~ 16000。 (4)如上述(1)~(3)中任一項之腸道屏障功能改善用組成物，其中上述黃烷-3-醇聚合物，為選自由葡萄果實、葡萄種皮及葡萄種子所成之群的1種以上之來自葡萄的原料中所含有者。 (5)如上述(1)~(4)中任一項之腸道屏障功能改善用組成物，其係經口用組成物。 (6)如上述(5)之腸道屏障功能改善用組成物，其中上述經口用組成物，為飲食品、醫藥品或醫藥部外品(quasi drug)。 (7)如上述(1)~(6)中任一項之腸道屏障功能改善用組成物，其係藉由改善腸道屏障功能，而使用於整腸。 (8)如上述(1)~(7)中任一項之腸道屏障功能改善用組成物，其係藉由改善腸道屏障功能，而使用於預防或改善腹部不適感。 (9)如上述(1)~(8)中任一項之腸道屏障功能改善用組成物，其係附有具整腸作用之主旨的表示。 (10)一種腸道屏障功能改善方法，其係將重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物投予至對象。 (11)一種重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物之使用，其係用於改善腸道屏障功能。 [發明之效果]
使用本發明之腸道屏障功能改善用組成物時，可改善腸道屏障功能。本發明藉由改善腸道屏障功能，亦可有助於腸道屏障功能之異常所相關之狀態或疾病的預防或改善。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物，含有重量平均分子量(Mw)為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物作為有效成分。 本發明中的黃烷-3-醇聚合物，係以黃烷-3-醇為構成單位，且藉由使黃烷-3-醇於4-6位或4-8位縮合或聚合而鍵結的2聚體以上之聚合物。黃烷-3-醇之例子可列舉兒茶素、表兒茶素。黃烷-3-醇聚合物，為多酚的一種，其係亦稱為縮合型單寧之化合物。本發明所使用的黃烷-3-醇聚合物，可為聚合度不同之2種以上的聚合物之混合物。於一態樣中，黃烷-3-醇聚合物，可具有沒食子醯基。
重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物，具有高的腸道屏障功能改善作用。 就腸道屏障功能改善作用之觀點，黃烷-3-醇聚合物之重量平均分子量，較佳為5000以上、更佳為9000以上、又更佳為9400以上、特佳為10000以上；又，較佳為20000以下、更佳為16000以下、又更佳為15000以下。上限及下限，亦可為任意組合所得的範圍。於一態樣中，就腸道屏障功能改善作用之觀點，黃烷-3-醇聚合物之重量平均分子量，較佳為4500~20000、更佳為4500~16000、又更佳為5000~16000、又再更佳為9000~16000、特佳為9400~ 15000、最佳為10000~15000。重量平均分子量為10000~ 15000的黃烷-3-醇聚合物，腸道屏障功能改善作用特別高。又，黃烷-3-醇聚合物，其數平均分子量(Mn)較佳為1900以上、更佳為2400以上、又更佳為2900以上、特佳為3000以上；又，較佳為10000以下、更佳為8000以下、又更佳為6000以下、特佳為3200以下、最佳為3100以下。於一態樣中，黃烷-3-醇聚合物，其數平均分子量(Mn)較佳為1900~10000、更佳為2400~10000、又更佳為2400~ 8000、又再更佳為2900~6000、特佳為3000~3200、最佳為3000~3100。又，於別的一態樣中，黃烷-3-醇聚合物之數平均分子量，較佳為1900~3200、更佳為1900~3100。於一態樣中，黃烷-3-醇聚合物，例如，較佳為重量平均分子量(Mw)為4500~50000，且數平均分子量(Mn)為1900~ 10000；且較佳為Mw為4500~50000，且Mn為2400~ 10000；更佳為Mw為4500~20000，且Mn為2400~8000；又更佳為Mw為9000~16000，且Mn為2900~6000；又再更佳為Mw為9400~15000，且Mn為3000~3200；特佳為Mw為10000~15000，且Mn為3000~3200。於別的一態樣中，黃烷-3-醇聚合物，亦佳為Mw為4500~16000，且Mn為1900~ 6000；更佳為Mw為5000~16000，且Mn為1900~6000。就腸道屏障功能改善作用特別高的觀點，黃烷-3-醇聚合物，最佳為Mw為10000~15000，且Mn為3000~3100。 又，於一態樣中，上述黃烷-3-醇聚合物，以重量平均分子量對數平均分子量之比所表示之分子量分布(重量平均分子量/數平均分子量)，較佳為1.0~5.0、更佳為1.5~ 4.8、又更佳為1.8~4.8、特佳為2.5~4.7。就腸道屏障功能改善作用之觀點，本發明中的黃烷-3-醇聚合物，較佳係分子量分布(重量平均分子量/數平均分子量)為上述範圍。
本發明所使用之黃烷-3-醇聚合物，其由來或製造方法並無特別限定。例如可使用由植物所萃取之來自植物者、亦可使用藉由合成法所得到者。黃烷-3-醇聚合物，例如可由葡萄、酸豆等之植物得到。於本發明之一態樣中，黃烷-3-醇聚合物，較佳為來自葡萄者；更佳為選自由葡萄果實、葡萄種皮及葡萄種子所成之群的1種以上之來自葡萄的原料中所含有者(來自該原料者)；又更佳為來自葡萄種子(例如，來自葡萄種子萃取物)者。
本發明所使用之黃烷-3-醇聚合物，係葡萄等之植物中所含有的成分，其為即使長期間攝取副作用亦少且安全性高者。依照本發明，可提供含有即使長期間攝取副作用亦少且安全性高的物質作為有效成分之腸道屏障功能改善用組成物。
例如，由葡萄種子萃取及純化黃烷-3-醇聚合物時，可藉由將葡萄種子以含水醇萃取後，將所得之萃取液予以過濾、濃縮而去除醇後，進行管柱純化，而得到含有黃烷-3-醇聚合物之葡萄種子萃取物。又，例如，可藉由實施例記載之方法等將葡萄種子萃取物等之植物萃取物予以分部(fractionation)純化，而得到重量平均分子量為上述範圍的黃烷-3-醇聚合物。
黃烷-3-醇聚合物之重量平均分子量及數平均分子量，係藉由尺寸篩除層析所測定之以兒茶素及聚苯乙烯換算之值。黃烷-3-醇聚合物之重量平均分子量及數平均分子量，可遵照後述實施例記載的方法來測定。可藉由將所得之數平均分子量除以兒茶素之分子量(290)，計算聚合度。
本發明中，腸道屏障功能，係指防止自腸道上皮細胞外(腸道內)對體內之異物(例如內毒素等之毒素、誘炎物質、未消化物等)入侵(透過)的功能。腸道係包含大腸及小腸。將相較正常狀態而言，異物自腸道上皮細胞外對體內之入侵被促進的狀態，稱為腸道上皮細胞中的異物透過性上昇(亢進)的狀態。腸道屏障功能改善，一併意指抑制腸道上皮細胞中的異物透過性之上昇，及降低腸道上皮細胞中的異物之透過性。又，本發明中，腸道屏障功能改善，亦以包含抑制腸道屏障功能之降低、提高經降低之腸道屏障功能的意義使用。例如，藉由使將腸道上皮細胞互相接著的緊密型連結正常化或強化，改善腸道屏障功能。於一態樣中，本發明之腸道屏障功能改善用組成物，可使用於藉由使腸道上皮細胞中之緊密型連結正常化或強化來改善腸道屏障功能。
腸道屏障功能改善效果，例如係藉由腸道上皮細胞之電阻值(跨上皮膜電阻值(transepithelial electric resistance：TEER))上昇，或藉由抑制TEER之降低而顯示。上述使TEER上昇或抑制其降低的物質，具有使腸道上皮細胞中之緊密型連結正常化或強化之作用。又，腸道屏障功能改善效果，亦藉由腸道上皮細胞之腸道側向體內側透過之物質量減少而顯示。所屬技術領域中具有通常知識者，可依目的選擇腸道屏障功能改善效果之具體的評估方法。例如如後述實施例所示，可用使用利用人類腸道上皮細胞(Caco-2細胞)之腸道透過模式，來測定TEER之方法。具體而言，若對Caco-2單層培養細胞添加發炎性細胞激素(TNFα、IL-1β、IFNγ等)製作出於人類可使腸道屏障功能失效的狀態，並藉由被試驗物質的添加，相較於未添加該物質的情況，TEER之降低被抑制，則可評估該被試驗物質具有腸道屏障功能改善效果。如實施例所示，重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物，於利用Caco-2之腸道透過模式中，抑制發炎性細胞激素之添加所致之TEER降低的作用高，具有高的腸道屏障功能改善作用。重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物，可使腸道上皮細胞中之緊密型連結正常化或強化，來改善腸道屏障功能。黃烷-3-醇聚合物之中，上述之特定重量平均分子量者顯示優良的腸道屏障功能改善效果，係令人驚訝的見解。
又，如實施例所示，上述黃烷-3-醇聚合物，藉由腸道屏障功能改善作用，具有預防或改善壓力所致之大腸痛覺過敏之症狀之作用。藉由大腸痛覺過敏之預防或改善，腹部不適感之預防或改善效果受到期待。因此，重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物，藉由改善腸道屏障功能，例如，有用於預防或改善腹部不適感。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物，藉由含有重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物作為有效成分，而具有優良的腸道屏障功能改善作用。因此，本發明之腸道屏障功能改善用組成物，有用於腸道屏障功能之改善為有效的狀態或疾病，例如腸道屏障功能之異常所相關的狀態或疾病之預防或改善。腸道屏障功能之異常，包含腸道屏障功能之降低。腸道屏障功能之異常所相關的狀態或疾病，可列舉起因於腸道屏障功能之異常的狀態或疾病，或伴隨腸道屏障功能之異常的狀態或疾病。如此之腸道屏障功能之異常所相關的狀態或疾病，例如可列舉發炎性腸疾病、過敏性腸症候群、全身性自體免疫疾病(風濕性關節炎、紅斑性狼瘡等)、過敏(食物過敏、花粉症等)、生活習慣病(肥胖、1型或2型糖尿病、高血壓、高脂血症、非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)、動脈硬化等)等(例如，Camilleri et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 303： G775-G785, 2012； Mu et al., Front. Immunol., Vol.8, Article 598, 2017； Bischoff et al., BMC Gastroenterology 2014 14：189)。
腸道屏障功能之異常所相關的狀態或疾病之更具體的症狀之一例，可列舉下痢、便秘、肚子(腹部)之不適感(膨脹感、異物感、腹痛等)等之症狀。本發明之腸道屏障功能改善用組成物，藉由改善腸道屏障功能，具有改善腸的狀態之作用。因此本發明之腸道屏障功能改善用組成物，可藉由腸道屏障功能改善來調整腸的狀況，有用於如上述之腸的症狀之預防或改善。於一態樣中，本發明之腸道屏障功能改善用組成物，藉由改善腸道屏障功能，可使用於整腸(例如用以預防或改善下痢、便秘、腹部之不適感等)。其中尤佳使用於預防或改善腹部之不適感，亦有用於預防或改善壓力所致之腹部之不適感。又，腸道屏障功能之異常，亦與生活習慣病等相關(例如上述之Bischoff et al., BMC Gastroenterology 2014 14：189)。改善腸道屏障功能，亦有效於生活習慣病之預防或改善。生活習慣病之症狀，可列舉糖代謝異常、脂質代謝異常、體脂肪增加、內臟脂肪增加、腹圍脂肪增加、較高的血壓等。因此本發明之腸道屏障功能改善用組成物，藉由改善腸道屏障功能，亦可有助於糖代謝之改善、脂質代謝之改善、體脂肪、內臟脂肪、腹圍脂肪等之脂肪的減少或增加抑制、較高的血壓之改善等。
本說明書中提及「狀態或疾病之預防」時，係指提高對象對狀態或疾病之抗性、延遲或防止狀態或疾病之發病。又，本說明書中提及「狀態或疾病之改善」時，係指使對象由狀態或疾病回復、減輕狀態或疾病之症狀、延遲或防止狀態或疾病之進行。
本發明之組成物，係治療用途(醫療用途)或非治療用途(非醫療用途)均可適用。 本發明之腸道屏障功能改善用組成物，例如能夠以飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等之形態提供，但不限定於此等。本發明之腸道屏障功能改善用組成物，其本身可為飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等，亦可為使用於此等之添加劑等之製劑、素材。本發明之腸道屏障功能改善用組成物，作為一例，能夠以藥劑的形態提供，但不限定於本形態。亦可將該藥劑直接作為組成物，或作為含有該藥劑之組成物來提供。 於一態樣中，本發明之腸道屏障功能改善用組成物，較佳為經口用組成物。依照本發明，可提供具有優良的腸道屏障功能改善作用之經口用組成物。經口用組成物可列舉飲食品、醫藥品、醫藥部外品，較佳為飲食品。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物，只要不損及本發明之效果，亦可含有1或2種以上的上述黃烷-3-醇聚合物以外之成分(其他成分)。於一態樣中，作為其他成分，例如亦可含有乳酸菌、比菲德氏菌、膳食纖維、多糖類等。 乳酸菌及比菲德氏菌，較佳為可經口攝取之菌。
上述膳食纖維，可為對水不溶性之膳食纖維、水溶性之膳食纖維的任意者。對水不溶性之膳食纖維，例示有纖維素、木質素、半纖維素、小麥麩皮、蘋果纖維、番薯纖維、幾丁質等。水溶性膳食纖維，粗分為高黏性物與低黏性物，高黏性物可列舉果膠、蒟蒻聚甘露糖、海藻酸、海藻酸鈉、瓜爾膠、寒天等。日本國內一般所知之膳食纖維當中，低黏性物之水溶性膳食纖維，係指稱含有50重量%以上之膳食纖維，溶解於常溫水而成為低黏性之溶液，其係以約5重量%水溶液顯示出20mPa･s以下之黏度的溶液之膳食纖維素材。水溶性膳食纖維之低黏性物，可列舉難消化性糊精、聚葡萄糖、瓜爾膠分解物、Lytess(聚葡萄糖)等。其他，滿足低黏性、水溶性之條件的膳食纖維素材均包含在內。膳食纖維可使用1種、亦可使用2種以上。
上述多糖類可列舉半乳寡糖、木寡糖、甘露寡糖、瓊脂寡糖、果寡糖、異麥芽寡糖、棉子糖等之寡糖。此等可使用1種、亦可使用2種以上。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物，於上述以外，亦可含有任意之添加劑、任意之成分。此等之添加劑及成分，可依腸道屏障功能改善用組成物之形態等來選擇，一般而言可使用可用於飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等者。例如，作為經口投予劑，可例示於飲食品或藥學上容許之各種添加劑，例如賦形劑、潤滑劑、安定劑、分散劑、結合劑、稀釋劑、香味料、甘味料、風味劑、著色劑等。例如，以本發明之腸道屏障功能改善用組成物為經口用組成物時，在不損及本發明之效果的範圍內，於上述以外可適當含有維生素、類維生素物質、蛋白質、胺基酸、油脂、有機酸、碳水化合物、植物由來原料、動物由來原料、微生物、飲食品用添加物、醫藥品用添加物等可經口攝取的成分。 於上述以外，亦可依其用途，適當摻合使用於飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等的素材等之成分。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物之形態，只要係具有本發明之效果者則無特別限制，例如可列舉錠劑、丸劑、顆粒劑、細粒劑、咀嚼劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑、硬膠囊劑)、液劑、可嚼劑、飲料等。亦可為其他之食品形態。此等之投予形態，可使用於該領域通常已知之慣用的方法來調製。
於一態樣中，以本發明之腸道屏障功能改善用組成物為飲食品時，上述黃烷-3-醇聚合物中，可摻合可使用於飲食品之成分(例如飲食品素材、依需要使用的添加劑等)，作為各種飲食品(飲食品組成物)。飲食品並無特別限定，例如可列舉一般的飲食品、健康食品、功能性表示食品、特定保健用食品、病患用食品、食品添加劑、此等之原料等。飲食品之形態亦無特別限定，亦可為錠劑、被覆錠劑、細粒劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑、硬膠囊劑)、乾糖漿劑、可嚼劑等之經口用固體製劑；內服液劑、糖漿劑等之經口用液體製劑之各種製劑型態。於本發明之一態樣中，飲食品可含有上述之乳酸菌、比菲德氏菌、膳食纖維、多糖類的1或2種以上。
以本發明之腸道屏障功能改善用組成物為醫藥品或醫藥部外品時，上述黃烷-3-醇聚合物中，可摻合藥學上容許之賦形劑等之添加劑，作為各種劑型的醫藥品(醫藥組成物)或醫藥部外品(醫藥部外品組成物)。醫藥品或醫藥部外品之投予形態，較佳為經口投予。醫藥品或醫藥部外品之劑型，只要係適於投予形態的劑型即可。經口用醫藥品或醫藥部外品之劑型，例如可列舉錠劑、被覆錠劑、細粒劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑、硬膠囊劑)、乾糖漿劑、可嚼劑等之經口用固體製劑；內服液劑、糖漿劑等之經口用液體製劑。
錠劑、丸劑及顆粒劑的情況時，亦可為依需要施以慣用的劑膜之劑型，例如糖衣錠、明膠包覆劑、腸溶包覆劑、膜衣劑等，又，錠劑亦可為二重錠等之多層錠。
將本發明之腸道屏障功能改善用組成物作為飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等時，其製造方法並無特別限定，可使用上述黃烷-3-醇聚合物，藉由一般的方法製造。本發明亦包含將重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物用於製造腸道屏障功能改善用組成物之使用。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物中，亦可於包裝、容器或說明書等表示有用途、有效成分之種類、上述之效果、使用方法(例如攝取方法、投予方法)等之1或2種以上。本發明之腸道屏障功能改善用組成物中，亦可附有具有腸道屏障功能改善作用或基於腸道屏障功能改善作用之作用的要旨之表示。作為如此之表示，例如，可附有具有整腸作用之要旨的表示。 整腸作用，只要係基於腸道屏障功能之改善的整腸作用即可，並無特別限定。作為上述具有整腸作用之要旨的表示之一例，可列舉「對有便秘或下痢感覺者」、「對腹部狀況自覺有異者」、「對容易感到腹部不適感者」、「通便改善」、「大便狀態改善」、「排便次數改善」、「排便量改善」、「腹部舒暢感」、「調整腹部狀況」、「調整腸的狀況」、「腹部不適感改善」、「緩和氣體產生」、「緩和腹部膨脹」、「緩和腹部之異物感」等。本發明之腸道屏障功能改善用組成物中，可附有如此表示的1或2種以上。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物中之重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物的含量，可依該組成物之形態等適當設定。於一態樣中，將腸道屏障功能改善用組成物，作為飲食品、醫藥、醫藥部外品等之經口用組成物時，上述黃烷-3-醇聚合物之含量，於組成物中較佳為0.0001重量%以上、更佳為0.01重量%以上，又，較佳為80.0重量%以下、更佳為20.0重量%以下。於一態樣中，上述黃烷-3-醇聚合物之含量，於腸道屏障功能改善用組成物中，較佳為0.0001~80.0重量%、更佳為0.01~20.0重量%。 上述黃烷-3-醇聚合物之含量，可遵照公知方法測定，例如，可使用HPLC法等。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物，能夠以依其形態之適當的方法攝取或投予。本發明之腸道屏障功能改善用組成物，較佳為經口投予或經口攝取。 本發明之腸道屏障功能改善用組成物之攝取量(亦可稱為投予量)並無特別限定，只要可得到腸道屏障功能改善效果之量即可，可依投予形態、投予方法等適當設定。作為一態樣，當以人類(成人)(例如體重60kg)為對象使經口投予或攝取時，腸道屏障功能改善用組成物之攝取量，以重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物之攝取量計，每1日，較佳為1~2000mg、更佳為10~1500mg、又更佳為30~1000mg、特佳為100~1000mg。較佳為將上述量例如1日1次或分為2~3次經口投予或攝取。以人類(成人)為對象，以得到腸道屏障功能改善效果為目的而攝取腸道屏障功能改善用組成物時，較佳為以上述黃烷-3-醇聚合物之攝取量成為上述範圍的方式，使對象攝取或投予腸道屏障功能改善用組成物。於一態樣中，本發明之腸道屏障功能改善用組成物可為用以對成人體重每60kg、每1日攝取或投予上述量的上述黃烷-3-醇聚合物之經口用組成物。
於一態樣中，本發明之腸道屏障功能改善用組成物，較佳為考慮其投予形態、投予方法等，含有得到本發明之所期望之效果的量，亦即有效量的上述黃烷-3-醇聚合物。作為一態樣，例如，腸道屏障功能改善用組成物為飲食品、經口用醫藥等之經口用組成物時，該組成物之成人(例如體重60kg)每1人1日之攝取量中，上述黃烷-3-醇聚合物之含量，較佳為1~2000mg、更佳為10~1500mg、又更佳為30~1000mg、特佳為100~1000mg。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物之有效成分的上述黃烷-3-醇聚合物，藉由持續地攝取(投予)，期待提高腸道屏障功能改善效果。於較佳的態樣中，本發明之腸道屏障功能改善用組成物，係持續地攝取者。本發明之一實施態樣中，腸道屏障功能改善用組成物，較佳持續1週以上攝取。
投予或攝取本發明之腸道屏障功能改善用組成物的對象(以下，亦僅稱為投予對象)，較佳為人類、人類以外之動物；更佳為哺乳動物(人類及非人類哺乳動物)；又更佳為人類。又，本發明中的投予對象，較佳為以腸道屏障功能改善為必要或希望之對象。例如可列舉腸道屏障功能降低的對象、希望預防或改善上述腸道屏障功能之異常所相關的狀態或疾病的對象等作為適合的對象。
本發明亦包含以下之腸道屏障功能改善方法等。 將重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物投予至對象、腸道屏障功能改善方法。 將重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物用於腸道屏障功能改善之使用。 上述方法及使用，可為治療性的方法及使用、亦可為非治療性的方法及使用。「非治療性的」，係為不包含醫療行為，亦即不包含手術、治療或診斷的概念。 上述黃烷-3-醇聚合物之投予量，只要係得到腸道屏障功能改善效果之量，亦即有效量即可，並無特別限定，較佳例如投予上述之量。投予路徑較佳為經口投予。上述黃烷-3-醇聚合物，可直接投予、亦可投予含有上述黃烷-3-醇聚合物的組成物。例如，可投予上述本發明之腸道屏障功能改善用組成物。上述黃烷-3-醇聚合物、對象(投予對象)、投予方法、投予量及該等之較佳態樣等，係與上述腸道屏障功能改善用組成物中的相同。於一態樣中，例如，以人類(成人)為對象經口投予時，上述黃烷-3-醇聚合物之每1日的投予量，較佳為1~2000mg、更佳為10~1500mg、又更佳為30~1000mg、特佳為100~1000mg。上述方法及使用中，較佳為持續1週以上投予上述黃烷-3-醇聚合物。 [實施例]
以下，顯示更具體說明本發明的實施例。再者，本發明不僅限定於此等實施例。
＜實施例1＞ (黃烷-3醇聚合物之純化) 由葡萄種子萃取物(葡萄種子萃取物)或酸豆萃取物(酸豆萃取物)純化黃烷-3醇聚合物(以下，將黃烷-3-醇聚合物亦稱為OPC)。 OPC之純化係根據Biosci.Biotechnol. Biochem., 73(6), 1274-1279(2009)記載之方法進行，將OPC分部純化。葡萄種子萃取物係使用市售之OPC量81%以上者、酸豆萃取物係使用OPC量35%以上規格者，作為起始物。
自葡萄種子萃取物純化OPC之具體的順序如以下記載。遷移率意指「100×產量(g)/起始原料(g)」。 將葡萄種子萃取物(10.2g)溶解於水(100mL)後，以乙酸乙酯(100mL)分配萃取3次。將乙酸乙酯遷移部濃縮及乾燥，得到區分1(Fr.1)(遷移率：26%)。將水遷移部濃縮及乾燥，得到區分2(Fr.2)(遷移率：72%)。將區分2溶解於甲醇(120mL)，對其添加氯仿(80mL)，將所得之溶液離心分離(3000rpm、5分)，分離為沈澱(P1)與上清(S1)。將沈澱(P1)濃縮及乾燥，得到區分3(Fr.3)(遷移率：17%)。 對上清(S1)添加氯仿(40mL)，離心分離(3000rpm、5分)，分離為沈澱(P2)與上清(S2)。將沈澱(P2)濃縮及乾燥，得到區分4(Fr.4)(遷移率：10%)。 對上清(S2)添加氯仿(60mL)，離心分離(3000rpm、5分)，分離為沈澱(P3)與上清(S3)。將沈澱(P3)濃縮及乾燥，得到區分5(Fr.5)(遷移率：13%)。 對上清(S3)添加氯仿(100mL)，離心分離(4000rpm、5分)，分離為沈澱(P4)與上清(S4)。 將沈澱(P4)濃縮及乾燥，得到區分6(Fr.6)(遷移率：12%)。將上清(S4)濃縮及乾燥，得到區分7(Fr.7)(遷移率：18%)。
自酸豆萃取物純化OPC之具體的順序如以下記載。 將上述酸豆萃取物(10.2g)溶解於水(100mL)後，以乙酸乙酯(100mL)分配萃取3次。將乙酸乙酯遷移部濃縮及乾燥，得到區分8(Fr.8)(遷移率：2%)。將水遷移部濃縮及乾燥，得到區分9(Fr.9)(遷移率：91%)。將區分9溶解於甲醇(160mL)，對其添加氯仿(40mL)，將所得之溶液離心分離(3000rpm、5分)，分離為沈澱(ppt)與上清。將沈澱濃縮及乾燥，得到區分10(Fr.10)(遷移率：59%)，將上清濃縮及乾燥，得到區分11(Fr.11)(遷移率：28%)。 圖1為顯示自葡萄種子萃取物純化各區分之順序的流程圖。圖2為顯示自酸豆萃取物純化各區分之順序的流程圖。圖1及圖2中，ppt.意指沈澱、sup.意指上清。
(黃烷-3醇聚合物之重量平均分子量及數平均分子量之測定) 由以下所示之高速液體層析(HPLC)分析條件測定上述所調製之各區分(OPC區分)的OPC之重量平均分子量及數平均分子量。重量平均分子量及數平均分子量之算出，係使用島津製作所股份有限公司製之解析軟體LC Solution GPC。又，檢量線係使用Shodex公司之標準試樣(聚苯乙烯)SL-105(Lot.00301)之分子量780、2340、6180、20000及(+)-兒茶素水合物(Sigma股份有限公司：C1251)，以3次曲線製成。
(HPLC分析條件) 檢測器：UV(261nm) 管柱：Shodex OHpak SB-806MHQ(φ7.6×25mm) Shodex OHpak SB-802.5HQ(φ7.6×250mm) (Guard column：Shodex OHpak SB-G) 溶劑：20mM LiBr/二甲基甲醯胺(DMF) 管柱溫度：40℃ 流速：0.6mL/min 評估樣品，係以20mM LiBr/DMF溶解成為50mg/mL後，注射10μL。
圖3為所製成之檢量線。圖3中，1為分子量20000(23.967分)、2為分子量6180(24.955分)、3為分子量2340(26.527分)、4為分子量780(28.409分)、5為分子量290(29.781分)。由圖3所示檢量線所求得的3次式(迴歸公式)如以下所示。 Y=aX3 +bX2 +cX+d a=-0.01074954、b=0.8799255、c=-24.22844、d= 227.5189
將用於原料之葡萄種子萃取物、酸豆萃取物及純化所得到之區分1~11(Fr.1~11)進行本分析，算出OPC之純度、重量平均分子量、數平均分子量。此等示於表1。
Figure 02_image001
表1中，平均聚合度1，為OPC之重量平均分子量除以兒茶素之分子量290者。平均聚合度2，為OPC之數平均分子量除以兒茶素之分子量290者。 OPC之波峰純度，係以HPLC(UV261nm)層析圖中所檢測之波峰的總面積為100%，將OPC之波峰區域以面積百分率表示者。
各區分之OPC之分子量分布(重量平均分子量/數平均分子量)，Fr.1為2.0、Fr.2為2.4、Fr.3為4.7、Fr.4為3.0、Fr.5為2.4、Fr.6為1.9、Fr.7為1.7、Fr.8為1.7、Fr.9為3.4、Fr.10為4.2、Fr.11為2.7。
＜實施例2＞ 使用Caco-2細胞之改善腸道屏障功能之成分的評估 使用DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle培養基)，以Transwell(Millicell公司製)將Caco-2細胞於37℃培養3週。由所培養之Caco-2細胞的培養皿中去除培養基，以不含血清之DMEM將微孔各洗淨3次，以該培養基充滿微孔。之後，藉由Millicell-ERS(Millipore公司製)測定Caco-2單層細胞之跨上皮電阻(TEER)，選出判斷形成有充分的緊密型連結之細胞(TEER≧1000Ω･cm2 )，用於其後的篩選。接著，對黏膜側、基底膜側兩方之試驗液(培養基)添加被試驗樣品(以下僅稱為樣品)與TNFα(40ng/mL)、IL-1β (20ng/mL)及IFNγ(10ng/mL)，培養48小時。再者，樣品係溶解於二甲基亞碸(DMSO)後，添加於試驗液中。此時，設置未添加發炎性細胞激素(TNFα、IL-1β及IFNγ)及樣品之微孔作為標準組(normal)。又，設置添加發炎性細胞激素且不添加樣品之微孔作為控制組。培養後，再度測定TEER，評估樣品是否抑制發炎性細胞激素所致的TEER降低(減少)。
由添加有樣品之微孔、標準組及控制組的TEER值，藉由下述式求得樣品之TEER降低抑制率(%)。 (TEER降低抑制率之計算式) TEER降低抑制率(%)=100×((添加有樣品之微孔之TEER)-(控制組之TEER))/((標準組之TEER)-(控制組之TEER)) 該評估系中，TEER降低抑制率(%)越高，腸道屏障改善作用越高。
樣品係使用實施例1所調製之Fr.3~7及10~11之各區分。樣品係添加於試驗液中，使試驗液中之OPC濃度成為0.1μg/mL。樣品之用量係以聚合度測定時所得到的OPC之波峰面積進行濃度之修正。結果示於圖4。
為了比較，對於被報告有緊密型連結屏障功能改善作用的槲皮素(非專利文獻1)，進行上述評估。上述試驗中，將槲皮素(Funakoshi(股))於試驗液中添加9μg/mL作為樣品，評估TEER降低抑制率。
圖4為顯示使用Caco-2細胞之黃烷-3-醇聚合物的腸道屏障功能改善作用之評估結果的圖。圖4中之「抑制率(%)」，意指TEER降低抑制率(%)。
Fr.3~6及11之OPC，為本發明所使用之重量平均分子量為4500~50000的黃烷-3-醇聚合物。Fr.7及10之OPC，重量平均分子量不在上述範圍，為本發明之範圍外。 Fr.3~6及11，相較於Fr.7及10，抑制TEER降低之作用高，且腸道屏障功能改善作用高。Fr.3~6及11，以較槲皮素更低濃度，即顯示高的腸道屏障功能改善作用。
＜實施例3＞ 黃烷-3-醇聚合物(OPC)對腸道透過性及壓力性大腸痛覺過敏的影響 一系列的動物實驗，係遵守動物愛護管理法及其他相關法令，經公司內動物實驗委員會之審査基於機關長官所認可的計畫來實施。
(方法) 黃烷-3-醇聚合物(OPC)之投予，係使用含有OPC 83%之市售的葡萄種子萃取物。以實施例1記載之方法分析該葡萄種子萃取物中所含有的黃烷-3-醇聚合物之重量平均分子量及數平均分子量。OPC之數平均分子量為1971、重量平均分子量為5139、分子量分布(重量平均分子量/數平均分子量)為2.6。
將體重約300g之雄性Sprague-Dawley大鼠分群為3群。 群1：無壓力+Vehicle(N=7)、群2：壓力+Vehicle (N=6)、群3：壓力+葡萄種子萃取物(N=6) 對群3之大鼠投予上述葡萄種子萃取物，對群1及2之大鼠投予Vehicle(蒸餾水)。 自給予壓力之1週前起，對大鼠經口投予Vehicle或葡萄種子萃取物(均為1日1次)。葡萄種子萃取物，係投予溶解於蒸餾水的10mg/mL之溶液。葡萄種子萃取物之投予量，換算為上述OPC，係每1日每單位體重83mg/kg (10mL/kg)。對群1及2之大鼠，係每單位體重投予蒸餾水10mL/kg。試驗期間中，係以可自由攝取飼料(CRF-1、Oriental酵母股份有限公司)及水的狀況進行飼育。
將Vehicle或葡萄種子萃取物如上述般投予1週後，對群2及3之大鼠進行避水壓力(Water avoidance stress(WAS))負荷。 壓力係藉由將大鼠放置於水槽中央的平台1小時來處置，藉由將其進行3日(1日1次)來誘導大腸痛覺過敏。壓力處置期間(3日)，係將Vehicle或葡萄種子萃取物於給予壓力之1.5小時前進行投予。
大腸痛覺過敏評估係由以下方法實施。於麻醉下對大鼠將氣球導管(聚矽氧導管、2.0mm、Terumo股份有限公司)經肛門插入2cm，將電極(鐵氟龍(註冊商標)被覆不鏽鋼、0.05mm、MT技研(股))對左側外側斜位肌肉插入2mm。之後在置入Ballman籠之狀態使其清醒。處置30分鐘後藉由注水而階段性地使導管擴張，使用肌電圖觀察被大腸痛覺所誘發的腹部肌肉收縮測定痛覺閾值。痛覺閾值測定係於壓力前與壓力後共進行2次。壓力前之測定，係於壓力處置第1日，在正要壓力處置之前(壓力前)進行。壓力後之測定，係於自最後的壓力處置(第3日之壓力處置)起24小時後如上述般對大鼠插入氣球導管與電極，其30分鐘後測定痛覺閾值。再者，於壓力後之痛覺閾值測定的1.5小時前，將Vehicle或葡萄種子萃取物經口投予。 痛覺閾值之評估結果，係以壓力前之痛覺閾值為100%，算出壓力後之痛覺閾值的變化(100×壓力後之痛覺閾值/壓力前之痛覺閾值)(%)。
圖5顯示實施例3之試驗的排程。圖5中，箭頭(↓)表示對大鼠插入氣球導管之手術、倒三角形(▼)表示痛覺閾值之測定、圓形(●)表示WAS(Water avoidance stress)或無壓力(Sham stress)、三角形(△)表示上述葡萄種子萃取物或Vehicle投予。Treat.1及Meas.1分別表示壓力前之氣球導管插入手術及痛覺閾值測定，Treat.2及Meas.2分別表示壓力後之氣球導管插入手術及痛覺閾值測定。
大腸痛覺過敏之評估後，由以下方法測定大腸之腸道透過性及緊密型連結蛋白質之表現量。 評估壓力後之大腸痛覺過敏後，於麻醉下洗淨大腸之內容物，將大腸之上部2個部位結紮，製作4cm之環圈(loop)。對其注入1mL之1.5%伊凡氏藍溶液，靜置15分鐘。取出結紮部位，以PBS與N-acetyl-cysteine洗淨，萃取經2mL N,N-dimethylformamide透過之伊凡氏藍。之後，測定吸光度，求得伊凡氏藍透過量。大腸之腸道透過性(mg/g tissue)，係將伊凡氏藍之透過量(mg)以大腸之結紮部位之重量(g)修正來算出。 緊密型連結蛋白質Claudin-2之表現量，係藉由proteinsimple公司之Wes系統來解析。自大腸之結紮部位往下採取1cm之組織，使用組織溶解液(1% SDS,1% Triton, 1% sodium deoxycholate in PBS)調製樣品。
(結果) 圖6(a)~(c)顯示調查上述黃烷-3-醇聚合物對大腸之痛覺閾值、大腸之腸道透過性及Claudin-2之表現的影響之結果。圖6(a)為痛覺閾值之評估結果、圖6(b)為大腸之腸道透過性(大腸透過性)之評估結果、圖6(c)為Claudin-2相對表現量。Claudin-2之相對表現量，係以群1中之表現量為100的相對表現量。各圖係以平均±標準差表示，群間之統計學上的顯著差，係對群2(壓力+Vehicle群)實施Dunnett test(*：p＜0.05)。
痛覺閾值係因壓力處置而降低。藉由上述OPC之投予，痛覺閾值係增加。關於腸道透過性，因壓力處置會使透過性亢進，上述OPC係將其抑制或改善。緊密型連結蛋白質Claudin-2之表現量，係因壓力處置而增加，上述OPC係將其抑制或改善。已知Claudin-2表現增大時則腸道透過性增大。由上述腸道透過性之亢進及Claudin-2之表現量增加，暗示了因壓力而使腸道上皮細胞之緊密型連結功能降低。上述OPC，具有改善腸道屏障功能之作用。 [產業上之可利用性]
本發明之腸道屏障功能改善用組成物，有用於飲食品領域、醫藥領域等。
[圖1] 圖1為顯示自葡萄種子萃取物純化黃烷-3-醇聚合物的順序之流程圖。 [圖2] 圖2為顯示自酸豆萃取物純化黃烷-3-醇聚合物的順序之流程圖。 [圖3] 圖3為檢量線。 [圖4] 圖4為顯示使用Caco-2細胞之黃烷-3-醇聚合物的腸道屏障功能改善作用之評估結果的圖。 [圖5] 圖5為顯示實施例3之試驗的排程之圖。 [圖6] 圖6為顯示調查黃烷-3-醇聚合物對大腸之痛覺閾值、大腸之腸道透過性及Claudin-2之表現的影響之結果的圖((a)痛覺閾值、(b)大腸之腸道透過性、(c)Claudin-2相對表現量)。

Claims (9)

  1. 一種重量平均分子量為4500~20000的黃烷-3-醇聚合物之使用，其係用於製造腸道屏障功能改善用組成物。
  2. 如請求項1之使用，其中前述黃烷-3-醇聚合物，重量平均分子量為9000~16000。
  3. 如請求項1或2之使用，其中前述黃烷-3-醇聚合物，為選自由葡萄果實、葡萄種皮及葡萄種子所成之群的1種以上之來自葡萄的原料中所含有者。
  4. 如請求項1或2之使用，其中前述腸道屏障功能改善用組成物為經口用組成物。
  5. 如請求項4之使用，其中前述經口用組成物，為飲食品、醫藥品或醫藥部外品(quasi drug)。
  6. 如請求項1或2之使用，其中前述腸道屏障功能改善用組成物係使用於整腸。
  7. 如請求項1或2之使用，其中前述腸道屏障功能改善用組成物係使用於預防或改善腹部不適感。
  8. 如請求項1或2之使用，其中前述腸道屏障功能改善用組成物為附有具整腸作用之主旨的表示者。
  9. 一種重量平均分子量為4500~20000的黃烷-3-醇聚合物之使用，其係用於改善腸道屏障功能。
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