CN1745747B - 原花青素在制备治疗结肠炎药物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明主要涉及一种原花青素在制备治疗结肠炎药物的用途。尤其涉及原花青素在制备治疗溃疡性结肠炎药物的用途。本发明通过试验说明原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用。原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用是原花青素在制备治疗溃疡性结肠炎药物的应用。原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用是原花青素在制备治疗非细菌性慢性结肠炎药物的应用。原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用是原花青素口服制剂在制备治疗溃疡性结肠炎药物的应用。本发明利用原花青素口服难吸收、主要进入结肠内这一特性，结合其具有的强大的抗炎作用，充分展示了原花青素对结肠炎的治疗作用，揭示了抗氧化剂对结肠炎的治疗价值，立意新奇。通过系统、全面研究原花青素对实验性结肠炎的治疗作用机理，揭示了抗氧化剂对结肠炎的治疗作用机理，为溃疡性结肠炎的药物治疗提供了新的思路。
Description
技术领域：
本发明主要涉及一种原花青素在制备治疗结肠炎药物的用途。尤其涉及原花青素在制备治疗溃疡性结肠炎药物的用途。
背景技术：
慢性非细菌结肠炎等炎症性肠病属难治病、多发病。溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)之一，于1875年由Wilks首先描述为不同于细菌性痢疾的独立的结肠炎症性疾病，1920年被医学界所公认，1956年我国首次报告国内病例。它是一种原因不明的非特异性的炎症性肠病，病变主要位于结肠的粘膜层，且以溃疡为主，多累及直肠和远端结肠，但可向近端扩展，以至遍及整个结肠。组织学在活动期表现为肠粘膜充血水肿，淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞浸润，隐窝脓肿以及溃疡形成；长期病变可见腺体结构紊乱、腺体萎缩以及粘膜面呈绒毛样外观。临床主要症状有腹泻、脓血便、腹痛和里急后重等。病程漫长，病情轻重不一，常反复发作，并与结肠癌的发病存在一定的关系。本病可见于任何年龄，但以20-30岁最多见，男性稍多于女性。
现代医学对溃疡性结肠炎病理机制的研究认为，主要与遗传因素、微生物因素、环境因素、免疫因素等有关。
溃疡性结肠炎是一种病因病理不太明确的炎症性肠病。在各种溃疡性结肠炎疾病发生的学说中，大量的实验和临床研究倾向于支持溃疡性结肠炎是由某种细菌抗原而引起免疫失调的炎症性肠疾病。免疫失调导致各种细胞因子、活性氧和活性氮的持续过量生成，从而使结肠损伤和功能紊乱。基于这种假说，目前溃疡性结肠炎的治疗措施主要集中在抗炎药物，如氨基水杨酸类和皮质甾醇类药物。但是这些药物由于副作用较大，使得溃疡性结肠炎患者难以耐受，如糖皮质激素的长期使用，尽管抑制了炎症的发生，但是溃疡性结肠炎的复发率高，容易出现患者难以忍受的毒性作用。另外，免疫抑制剂6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤对于相当一部分患者也难以耐受。在治疗中使用消炎痛和非甾体类抗炎药治疗溃疡性结肠炎无效。所以，迫切需要寻找一种疗效高、副作用低的溃疡性结肠炎治疗药物。
原花青素(英文名称proanthocynidins，缩写PA)，在英文中有以下几种名称：proanthocynidins，condensed tannins，procyanidins，leucoanthocyanins，oligomericproanthocyanidins(OPCs)，procyanidolic oligomers(PCOs)，pycnogenols。
Proanthocynidins在植物化学的分类中称为“原花色甙元类”，是指由黄烷单体通过C-C键和C-O酯键连接成的聚合黄酮类化合物。在可食用植物中，黄烷单体之间主要通过C4-C6，或C4-C8，或C4-C8和C2-O-C7连接聚合，平均聚合度一般在3到11之间，聚合度最高可达17。它在自然界中的存在结构形态目前已发现有15种，与人类植物来源的食物有密切联系的有3种：原花青素类(procyanidins)，原翠雀素类(prodelephinidins)，原花葵素类(propelargoridirs)。
原花青素化学结构通式为：
Procyanidin B1：R′＝OH，R＝H Procyanidin B3：R′＝OH，R＝H
Procyanidin B2：R′＝H，R＝OH Procyanidin B4：R′＝H，R＝OH
原花青素是多种植物中富含的植物多酚类化合物。对原花青素的研究已有40年的历史。由于其独特的生理保健功能，近20年来倍受人们的关注。原花青素在许多食物如：各种水果，豆类种子，巧克力等和饮料如：果汁，葡萄酒，啤酒，苹果酒，茶等中广泛存在。国外关于原花青素的生物活性研究较多，由于其极强的抗氧化活性，原花青素成为近年在抗癌、抗炎、抗微生物和保护心血管等方面研究的热点，它对于各种疾病是一种极具潜力的治疗药物。
原花青素可使啤酒酵母S288C菌株线粒体的自发性基因突变比对照组减少，提示原花青素具有天然的抗诱变特性，具体机制不明。体外研究发现原花青素对某些癌细胞具有选择性的细胞毒性而对正常的人结肠粘膜细胞和巨噬细胞没有毒性。在小鼠体外的皮肤肿瘤动物模型的研究中证实原花青素抑制肿瘤发生的两种标记物鸟氨酸脱羧酶(ODC)和髓性过氧物酶(MPO)的表达。饮含有原花青素的红酒后，原花青素在人体内通过降低低密度脂蛋白的脂质过氧化和增加自由基的诱捕能力显示了其抗氧化活性的机制。
原花青素的研究主要以治疗血管疾病，外周血管功能不全和淋巴水肿。因为原花青素对于血管壁、皮肤的表皮、胃肠粘膜的良好亲和力，研究的热点集中在影响这些组织的疾病方面。欧洲人用原花青素来治疗各种血管疾病，包括静脉曲张、静脉功能不全、毛细血管脆性增加和视网膜血管疾病等。其临床试验已证实原花青素在治疗血管疾病方面有良好作用。
原花青素的抗癌功效国外已有研究报道，但大多是体外研究，认为原花青素可以减轻化疗药物对于正常人细胞的细胞毒性。
发明内容：
本发明的目的在于避免现有技术的不足之处而提供一种原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用。
本发明的目的通过试验说明原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用。
所述的原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用是原花青素在制备治疗溃疡性结肠炎药物的应用。
所述的原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用是原花青素在制备治疗非细菌性慢性结肠炎药物的应用。
所述的原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用是原花青素口服制剂在制备治疗溃疡性结肠炎药物的应用。
所述的原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用，其特征是所述的口服制剂为为胶囊、微囊、脂质体、颗粒剂、片剂、口服液。
原花青素包括从天然植物葡萄籽或松树皮或可可提取的及人工合成的单体及低聚体。
发明入采用角叉菜胶诱导小鼠足肿模型研究原花青素的抗炎作用，并进行了灌胃(ig)给药方式与腹腔注射(ip)给药方式的对比。
腹腔注射(ip)给药对角叉菜胶致小鼠足肿的影响：
昆明种小鼠27只，体重20±2g，随机分为3组：模型对照组、阳性对照组、原花青素组。一次给药，原花青素ip40mg/kg，阳性对照组ip地塞米松注射液(Dex，2mg/kg)，模型对照组ip等量生理盐水。给药30min后，于每鼠右足跖sc(皮下注射)角叉菜胶(1％)50μl致炎，4h后处死小鼠从踝关节处对称剪下鼠足，称重，以左右鼠足重量差作为肿胀度，计算抑制率。
表1.原花青素ip对角叉菜胶致小鼠足肿的影响(x±s)
**P＜0.01vs对照组
与对照组相比，原花青素(40mg/kg)或地塞米松注射液(2mg/kg)ip能显著抑制角叉菜胶诱发的小鼠足肿，抑制率分别为72.0％(P＜0.01)，57.6％(P＜0.01)。
对于大鼠和小鼠肌肉内注射，证实原花青素有明显的抑制炎性细胞因子白介素-1和肿瘤坏死因子α生成的作用，其抗炎活性强于目前最强的抗炎药之一地塞米松。
灌胃(ig)给药对角叉菜胶致小鼠足肿的影响：
昆明种小鼠30只，体重20±2g，分组同上，ig给药(原花青素200mg/kg水液)，给药后1h致炎。用同样方法对角叉菜胶所致小鼠足肿进行测定。
表2.原花青素ig对角叉菜胶致小鼠足肿的影响(x±s)
**P＜0.01vs对照组
与对照组相比，Dex(2mg/kg)ig能显著抑制角叉菜胶诱发的小鼠足肿，抑制率分别为40.1％(P＜0.01)，原花青素(200mg/kg)ig的抑制率仅为11.1％(P＞0.05)，差异无统计学意义。
通过试验，发明人注意到灌胃(ig)给药方式与腹腔注射(ip)给药方式结果是不一样的。灌胃给药的方式不能取得预期的结果，这说明原花青素在胃肠道中受各种因素被破坏，或是其分子结构特点导致吸收障碍而难以经胃肠吸收。
对原花青素的药动学研究认为：
原花青素是一类具有高分子量的黄酮类化合物，分子量≥578(二聚体)。单体儿茶素(catechin，CA)、表儿茶素(epicatechin，ECA)及它们的没食子酸酯在人类和动物体内均可吸收。
低聚体的原花青素一般认为在肠道不吸收。Donovan JL等给大鼠一次性分别口服添加儿茶素、纯原花青素二聚体B3、或葡萄籽提取物(GS，含原花青素混合物)的半纯化食物。大鼠随机分为5组：对照组，CA组(20mg)，原花青素B3组(20mg)，原花青素S1组(200mg)，原花青素S2组(400mg)。200mg GS中含有CA 20mg，ECA14mg，原花青素B111mg，原花青素B27mg，原花青素B33mg。GS2组中对应成分的含量是GS1组的2倍。分别于餐后3h(小肠吸收)，9h(肠道细菌作用后大肠吸收)，24h采集血样并收集24h的尿样。样品经处理后与β-葡糖醛酸酶芳基硫酸酯酶共同孵育水解后，经HPLC色谱分析发现对照组血浆中未检测到CA、ECA和它们的甲基化形式及任何一种原花青素。CA组血浆测到了CA和3’-O-甲基CA，未发现4’-O-甲基CA。B3组与GS组在任一时间点均未发现B1、B2、B3的存在。也就是说没有任何一种的原花青素血药浓度超过20nmol/L。说明原花青素并不吸收进入血液循环。B3组血浆中未测到CA或3’-O-甲基CA，甚至在9h和24h接触过肠菌的血样中也未检测到，因此可以判断B3并不是血浆CA的前体。GS1、GS2组血浆中含有CA、ECA及它们的3’-O-甲基化物，色谱图未显示有其它黄烷醇类物质的特征吸收，这表明血浆里没有其它保留有黄酮环结构的代谢物存在。CA组与GS1组含等量的CA，故血浆水平可直接比较。这两组任一时间的CA与3’-O-甲基CA总量无明显区别，提示GS1中没有CA的其它前体。唯一的区别是CA组与GS组CA甲基化的比例在3h时有显著差别(P＜0.05)，CA组55％，GS1、GS2组分别为37％、30％。9h时无明显区别，24h时三组的血浆中只有甲基化形式存在。各组24h尿样处理后测得的代谢物与对应组的血浆相同。CA组与GS1组尿液中CA的排泄比例无显著差别，也提示GS组不含有儿茶素的任何前体。GS2组与GS1组相比，CA与ECA的24h尿排量显著降低(P＜0.05)，提示给予大剂量后会使消除减慢或吸收减少。此项研究比较了黄烷醇类单体(CA与ECA)和原花青素低聚体的吸收和代谢。血样、尿样中黄烷醇类的检测限分别是20nmol/L和40nmol/L。结果表明含等量CA的两组，CA的血浆水平是15μmol/L。在血浆和尿液中均检测不到原花青素低聚体。GS2组中所含的原花青素低聚体量相当高，如果吸收则血浆中很容易检测到。因此排除了大鼠组织对原花青素B1、B2、B3极少部分吸收的可能。由此推断原花青素二聚体在大鼠体内不吸收。Donovan JL等的实验结果还提示原花青素在大鼠胃、小肠或大肠中并不水解为可生物利用的单体，在口服20mg纯化原花青素B3后，大鼠血浆和尿液中均未检测到CA，含相同CA量的GS1组和CA组CA的代谢水平没有区别，表明葡萄籽提取物中没有CA的前体，原花青素在消化过程中，无论在胃还是大肠中，并不能裂解为可生物利用的CA。
原花青素具有极强的抗氧化、清除氧自由基作用和抗炎活性，但灌胃给药对角叉菜胶致小鼠足肿无明显影响，表明其生物利用度极低。原花青素药动学研究资料证实其在胃和小肠不吸收或吸收极少，代谢途径是在结肠内降解。原花青素吸收代谢的特点使其可和结肠粘膜充分接触，从而具有天然结肠靶向制剂的特征，对结肠炎尤其对溃疡性结肠炎有良好疗效。
原花青素的毒性作用，就目前的文献资料来看，安全性较高。Ray S等对原花青素进行了急性和长期毒性试验，通过给大鼠灌胃给药，原花青素的半数致死量大于5000mg/kg；给小鼠每日每公斤体重500mg原花青素，6个月后，解剖检查了小鼠的脑部、十二指肠、心脏、肾脏、肝脏、肺脏、胰腺和脾脏，血清生化无明显变化，未发现原花青素的有害影响，与正常小鼠无明显差异。
原花青素全身性毒副作用低，大鼠的慢性毒性试验结果显示原花青素每日每公斤体重1400-1500mg灌胃，在长达90天的时间里，也未见不良反应。与目前治疗溃疡性结肠炎的氨基水杨酸类和皮质甾醇类药物相比，其疗效显著、没有副作用，原花青素是治疗溃疡性结肠炎的一个极具潜力的药物。为此，发明人用乙酸诱导大鼠溃疡性结肠炎，以说明原花青素对结肠炎、尤其对溃疡性结肠炎的治疗作用及其效果。
本发明的有益效果：
(1)通过实验证实了原花青素对实验性结肠炎的影响。
(2)利用原花青素口服难吸收、主要进入结肠内这一特性，结合其具有的强大的抗炎作用，充分展示了原花青素对结肠炎的治疗作用，揭示了抗氧化剂对结肠炎的治疗价值，立意新奇。
(3)采用形态与生化测定(MPO活性测定)相结合，定性、定量观察药物对溃疡性结肠炎愈合的影响，使对药物疗效的评价更为可靠。机理研究指标紧密结合结肠炎的已知有关病理生理机制和的原花青素抗氧化特性，如炎细胞浸润(MPO)、氧化损伤与抗氧化能力变化(SOD、GSH-Px)、脂质过氧化物(MDA)生成，深入、系统、全方位地揭示原花青素抗氧化治疗与促进溃疡性结肠炎愈合的关系，进而阐明原花青素在肠粘膜抗损伤及修复过程中的调节作用，思路独特，构思新颖。
(4)通过系统、全面研究原花青素对实验性结肠炎的治疗作用机理，揭示了抗氧化剂对结肠炎的治疗作用机理，为溃疡性结肠炎的药物治疗提供了新的思路。
具体实施方式：
以下结合最佳实施例作进一步详述：
实施例1：原花青素治疗的效果。
1.材料
1.1动物：Wistar大白鼠，体重260-320g，雌雄兼用，由兰州大学医学实验动物中心提供。
1.2药物：原花青素提取物：尖峰天然产物公司，批号：20010131。醋酸泼尼松：西安利君制药股份有限公司，批号：0408334.1。
1.3主要试剂：冰醋酸(北京化工厂，批号000108，分析纯)；考马斯亮兰蛋白含量、髓过氧化物酶(MPO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、及氧化型谷光甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等试剂盒，购自南京建成生物工程研究所，试剂批号：20041207。
1.4主要仪器：TGL型低温高速离心机，上海安亭科学仪器厂制造；DY-2型电动玻璃匀浆机，宁波新芝生物科技股份有限公司制造；753-2型分光光度计，上海第三分析仪器厂制造；KA-1000型台式离心机，上海安亭科学仪器厂制造；SONY DSC-F717型照相机，日本制造；SPS2001F型电子天平，梅特勒-托利多(常州)称重设备系统有限公司制造。
2.方法
2.1分组大鼠140只，按体重随机分为正常对照组、模型对照组、醋酸泼尼松组、原花青素肌注组和原花青素低、中、高剂量灌胃给药组，每组20只。
2.2模型制作方法：实验前各组大鼠禁食不禁水48h。记录体重。戊巴比妥钠30mg/kg，ip麻醉。正常对照组：将导管经肛门插进8cm，注入生理盐水1ml/只，20s后，令大鼠头部朝下、肛门朝上，仰卧位手托20s，再注入2ml生理盐水冲洗1次；模型对照组、Prednisone组、原花青素肌注组、低、中、高剂量原花青素灌胃给药组：将导管经肛门插进8cm，注入10％乙酸1ml/只，然后同正常对照组操作。造模后，每天清洗鼠笼，用干净且干燥的锯末铺垫笼底，减少因大鼠腹泻、便血而引起的鼠笼内污染。
2.3给药和观察：
造模24h后，正常对照组和模型对照组用生理盐水灌胃(1ml/100g)，阳性对照组用醋酸泼尼松生理盐水溶液灌胃(5mg/kg)，原花青素肌注组用原花青素的生理盐水溶液大腿部肌肉注射(40mg/kg)，原花青素低、中、高剂量灌胃给药组分别用原花青素的生理盐水溶液按100、200、400mg/kg灌胃。每组中10只连续给药3天，每天给药1次，第3天给药24h后，处死以备生化测定，剩余10只，连续给药7天，每天给药1次。每日观察各组大鼠的精神活动、进食状况和粪便状态。
2.4取材：连续给药7天的大鼠，第7天给药24h后，称重记录，颈椎脱臼法处死动物，迅速剖腹，取出肛门至盲肠末端的整个结肠和直肠段。沿肠系膜缘剪开肠腔。用生理盐水冲洗肠内容物。冲洗干净后，用滤纸拭干，称量整个肠段。然后，将整个肠段平铺于塑料板上，大头针固定肠段周边，数码相机拍照以便大体观察评分。再留取各组大鼠结肠病变最明显处组织若干，10％福尔马林固定，以备制作病理切片。
生化测定用大鼠在给药3天后处死取结肠，剖腹取出肛门至盲肠末端的整个结肠和直肠段，沿肠系膜缘剪开肠腔，用生理盐水冲净肠内容物，用滤纸拭干。剪取病变组织块，准确称重，用眼科剪剪碎，加冷生理盐水，低温制成10％组织匀浆。(1)测MPO活性时，再加冷生理盐水稀释成5％组织匀浆后测定；(2)测MDA含量时，将10％组织匀浆低温离心后，取上清液测定；(3)测蛋白含量、SOD活性、GSH-Px活性时，稀释成1％组织匀浆后直接测定。
2.5病理切片制作方法：剪取病变最明显处结肠组织，病变面积较大的，分段(每段1cm)编号剪切，将标本用10％福尔马林固定。24h后用水漂洗，逐级酒精脱水，石蜡定向包埋，切片，二甲苯透明，HE染色，中性树脂胶封片，光镜下观察。
2.6结肠损伤评分：结肠损伤评分的半定量标准参照Vilaseca等人的评分标准修订而成。具体评分由病理学专业人员按表3执行。
表3.结肠损害形态学评分标准
2.7生化指标测定：
MPO活性测定：髓性过氧化物酶(MPO)的含量变化主要反映炎症组织内中性粒细胞浸润程度。每个细胞所含的酶的量是一定的，约占细胞干重的5％，该酶具有使过氧化氢还原的能力，利用这一特点可以测定酶的活力，反映组织中性粒细胞浸润程度。原理：MPO+H2O2→复合物；复合物+AH2(供氢体)→H2O+MPO+A产物。通过供氢体邻联茴香胺供氢后生成黄色化合物，在460nm处通过比色测定A产物的生成量，从而推算MPO活力及H2O2减少的量，以每克组织在37℃的反应体系中H2O2被分解1μmol为1个酶活力单位。
MDA含量测定：采用硫代巴比妥酸(TBA)比色法，以每毫克组织蛋白纳摩尔数(nmol/mg prot)表示，即过氧化脂质降解产物丙二醛可与硫代巴比妥酸缩合，形成红色产物，在532nm处有最大吸收。
SOD活性测定：通过黄嘌呤及黄嘌呤氧化酶反应系统产生超氧阴离子自由基，后者氧化羟胺形成亚硝酸盐，在显色剂的作用下呈现紫红色，用可见光分光光度测其吸收度。当被测样品中含SOD时，则对超氧阴离子有专一性抑制作用，使形成的亚硝酸盐减少，比色时测定管的吸光度值低于对照管的吸光度值，通过公式计算可求出被测样品中的SOD活力。以每毫克组织蛋白在1mL反应液中SOD抑制率达50％时所对应的SOD量为一个SOD活力单位(U)。
GSH-Px活力测定：GSH-Px可促进过氧化氢(H2O2)与还原型谷胱甘肽(GSH)反应生成水及氧化型谷胱甘肽(GSSG)，GSH-Px的活力可用其酶促反应的速度来表示，测定此酶促反应中还原性谷胱甘肽的消耗量，则可求出酶的活力。GSH-Px的活力以催化GSH的反应速度来表示。由于底物在没有酶的条件下，也能进行氧化还原反应(称非酶促反应)，所以最后计算此酶活力时必须扣除非酶促反应所引起的GSH减少部分。GSH和二硫代二硝基苯甲酸作用生成5-硫代二硝基苯甲酸阴离子，呈现较稳定的黄色，在412nm处测其吸光度即可计算出GSH的量。通过测定GSH的浓度即可反映出GSH-Px活性。以每毫克组织蛋白，每分钟扣除非酶反应的作用，使体系中GSH浓度降低1μmol/L为一个活力单位。
2.8统计学处理：非参数检验用Mann-Whitney U检验，参数检验用Student’s t检验。
结果与分析：
(1)大鼠外观体征及结肠部位的一般观察：乙酸造模的结果导致大鼠结肠粘膜破损，沿肠系膜方向肠壁出现纵向溃疡、出血，粘膜下水肿，结肠与小肠及其它器官不同程度粘连。造模动物于第2天出现脓血便、消瘦、食欲减退、蜷缩、毛发无光泽、活动减少等。各给药组动物外观症状均轻于模型对照组。
Sharon P等研究认为大鼠乙酸性结肠炎模型与人的炎症性肠病在发病机理上类似，可以用做炎症性肠病研究的动物模型。国内外文献报道认为乙酸模型成功的关键在于掌握乙酸的浓度和作用时间。国外报道最佳致炎浓度为：大鼠经浆膜法，20％冰乙酸0.02ml；大鼠肠腔灌注法，10％冰乙酸1ml或4％冰乙酸2ml。国内报道如：豚鼠，7％冰乙酸2.5ml灌肠；大鼠：15％醋酸0.2ml灌肠；5％冰乙酸1ml灌肠，间隔2天，重复进行，连续4次；10％乙酸溶液2ml灌肠，准确定时15s后，再用5ml生理盐水冲洗；8％乙酸溶液2ml灌肠，准确定时20s后，再用5ml生理盐水冲洗2次。乙酸UC模型制作方法简便经济，重现性好，适应性强，造模周期短，适用于急性炎症、炎症介质、致炎机理及药物抗炎机理的研究。
(2)药物对大鼠体重变化(体重、体重指数)的影响从表4可以看出，在一周的观察时间里，正常对照组体重呈增加趋势，平均体重增加5.54％；模型对照组体重呈明显减轻趋势，平均体重减轻4.09％；原花青素低、中剂量灌胃给药组，体重减轻程度明显小于模型对照组，平均体重减轻分别是1.43％和0.37％；阳性对照组、原花青素高剂量灌胃给药组和原花青素肌注给药组体重则呈明显增加趋势，平均体重增加分别是0.76％、1.49％和0.75％；对各组体重指数(处死前体重/造模前体重)作统计分析的结果显示，模型对照组分别与正常对照组和原花青素高剂量给药组相比P＜0.01，差别有统计学意义；模型对照组分别与阳性对照组、原花青素中剂量灌胃给药组和原花青素肌注给药组相比P＜0.05，差别有统计学意义。
表4.药物对乙酸性结肠炎大鼠体重变化的影响(x±s)
注：a：与模型对照组相比P＜0.01，b：与模型对照组相比P＜0.05.
体重指数的变化反映了造模后各组病情的恢复情况。从体重变化来看，模型对照组大鼠体重在造模一周内，呈明显减轻趋势，原花青素低、中剂量灌胃给药组，体重虽有减轻，但减轻程度明显小于模型对照组。阳性对照组、原花青素高剂量灌胃给药组和原花青素肌注组大鼠体重呈明显增加趋势。这说明原花青素在用药后对结肠炎大鼠全身状态有改善作用。
3药物对大鼠结肠湿重变化的影响(结肠湿重、结肠湿重指数)从表5可以看出，造模一周时，各造模组与正常对照组相比结肠湿重明显增加，模型对照组结肠湿重增重最大，结肠湿重指数(全结肠湿重重量/处死前体重)在各组中最高(与正常对照组相比P＜0.01)，其后依次是原花青素低、中剂量灌胃给药组、原花青素肌注给药组、阳性对照组和原花青素高剂量灌胃给药组(各用药组与模型对照组相比P＜0.05或P＜0.01)，阳性对照组和原花青素高剂量灌胃给药组与模型对照组相比结肠湿重增重相对较小，但与正常对照组比结肠湿重仍有所增加。
表5.原花青素对大鼠结肠湿重变化的影响(x±s)
注：a：与模型对照组相比P＜0.01，b：与模型对照组相比P＜0.05.
结肠湿重指数的大小在一定程度上反映了结肠炎的严重程度，结肠湿重指数变化的统计结果也显示给药组与模型对照组之间差别有显著性。大体观察评分和病理切片组织学评分的结果与体重变化、结肠湿重变化的结果一致，模型对照组大鼠结肠粘膜溃疡、充血、坏死严重，而原花青素灌胃给药组及肌注给药组大鼠结肠粘膜溃疡面积缩小，组织修复明显，且有明显的剂量依赖性。原花青素防止乙酸性结肠炎大鼠体重下降、减轻大鼠结肠重量指数、减轻大体和病理学病变，减少组织坏死和溃疡形成、减少炎细胞浸润，促进上皮增长和溃疡面修复，证明原花青素对大鼠性乙酸性结肠炎有明显的治疗作用。
4大体观察评分结果：
(1)大体外观：正常对照组，结肠肠管粘膜皱襞纹理清晰，未见糜烂及溃疡，整个肠段长度平均在20cm以上；模型对照组，造模后第7天，结肠肠管变粗，个别肠腔局部膨胀增大，肠壁变薄，肠壁外周粘连严重，肠粘膜坏死、溃疡形成，病变表面有黑黄色膜状物(组织病理切片证实为坏死组织和组织渗出物)附着，其附近粘膜充血、水肿明显，整个肠段长度明显缩短，一般短至15cm左右，有一只因中毒性巨结肠而死亡；阳性对照组，肠管粘膜表面黑黄色膜状物附着面积明显缩小，偶有充血、水肿，肠壁粘连，肠壁增厚减轻，病理性膨胀和肠段缩短减轻；原花青素低剂量灌胃给药组，肠管粘膜上有大面积黑黄色膜状物附着，其旁粘膜充血、水肿明显；原花青素中剂量灌胃给药组，肠管粘膜可有散在分布小块黑黄色膜状物附着，其旁粘膜充血、水肿仍明显；原花青素高剂量灌胃给药组，肠管粘膜外观与阳性对照组相似；原花青素肌注组，粘膜外观与原花青素中剂量灌胃给药组相似。
(2)大体观察评分：各组大体观察评分结果见表6。从表6可以看出模型对照组大体评分在6分以上，评分在8-9分的动物例数占到7只，而阳性对照组，原花青素低、中、高剂量灌胃给药组和原花青素肌注给药组评分在7分以下的动物例数分别各占到9只、9只、8只、7只和8只，各用药组与模型对照组用Mann-Whitney U检验分析比较结果显示，低剂量灌胃给药组与模型对照组相比P＜0.05，其它各用药组与模型对照组相比P＜0.01。
表6.实验各组大体观察评分比较
注：a：与模型对照组相比P＜0.05，b：与模型对照组相比P＜0.01
5.病理组织学变化评分结果镜下一般观察：正常对照组，大鼠结肠粘膜上皮完整、连续(但不整齐)，腺体排列规则、结构清楚、分泌功能活跃，粘膜、固有膜内血管纤维间质正常，肌层无异常；模型对照组，大鼠结肠粘膜可见不同程度的灶性糜烂，粘膜腺体破坏，粘膜层坏死脱落代之以大量炎症细胞浸润；阳性对照组，溃疡直径缩小，表面可见再生的粘膜上皮覆盖，溃疡旁上皮修复明显，腺体增生活跃；隐窝、肠腺及间质可见较多急慢性炎细胞浸润；原花青素低剂量灌胃给药组，溃疡直径与模型对照组相比无明显变化，可见少许再生的粘膜上皮；原花青素中剂量灌胃给药组，溃疡直径缩小，可见少许再生的粘膜上皮覆盖；原花青素高剂量灌胃给药组，粘膜面可见数量较多的新生腺体，有较多再生的粘膜上皮，上皮修复明显；原花青素肌注组，溃疡面淋巴细胞散在分布，处于增殖状态。
病理组织学评分：各组病理切片组织学评分见表7。从表7可以看出模型对照组大体评分在5分以上，评分在6分以上的动物例数为8只，而阳性对照组，原花青素低、中、高剂量灌胃给药组和原花青素肌注给药组评分在6分以下的动物例数分别各占到10只、10只、9只、9只和9只，各用药组与模型对照组用Mann-Whitney U检验分析结果显示，原花青素低、中剂量灌胃给药组与模型对照组相比P＜0.05，其它各用药组与模型对照组相比P＜0.01。
表7.实验各组病理组织学评分统计比较
注：a：与模型对照组相比P＜0.05，b：与模型对照组相比P＜0.01
6药物对大鼠结肠组织MPO活性的影响：实验各组大鼠结肠组织MPO活性的测定值见表8，正常对照组大鼠结肠组织MPO活性在各组中最低。模型对照组MPO活性在各组中最高，随原花青素灌胃给药剂量的增加，病变结肠组织中MPO活性逐渐减低。阳性对照组和原花青素肌注给药组大鼠结肠组织MPO活性介于原花青素中、高剂量灌胃给药组之间。各用药组MPO活性高于正常对照组，但明显低于模型对照组，低、中剂量灌胃给药组的MPO活性与模型对照组相比，差别有统计学意义(P＜0.05)，其它各用药组的MPO活性与模型对照组相比有显著统计学差异(P＜0.01)。
表8.药物对大鼠结肠组织MDA含量及MPO、SOD和GSH-Px活性的影响(x±s)
注：与模型对照组相比：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与正常对照组相比◇◇P＜0.01
在肠炎的发生过程中，一般都伴随着中性粒细胞的浸润，受到炎症信号刺激的中性粒细胞释放溶酶体酶等，产生超氧化物及其它过氧化物，造成细胞损伤，因此中性粒细胞是炎症反应可溶性介质的主要来源。髓性过氧化物酶(myeloperioxidase，MPO)是主要存在于中性粒细胞嗜天青颗粒中的一种酶(在单核和巨噬细胞中也有少量存在)，作为评价炎症严重程度的指标在国外已颇常应用，其含量的增高可以反映中性粒细胞在某一组织中的增多，间接反映炎细胞浸润程度及炎症的存在。因此，凡是存在中性粒细胞浸润的组织，都可以通过MPO活性测定来判定炎细胞浸润程度。对乙酸性结肠炎大鼠结肠组织MPO活性测定结果显示，各用药组结肠组织MPO活性明显低于模型对照组，这说明原花青素能减轻中性粒细胞浸润，减轻结肠炎症程度，这是其粘膜保护作用机理之一。但是，各用药组与正常对照组比较，MPO活性仍然较高，说明原花青素不能完全消除乙酸诱导的结肠炎症。原花青素低、中、高剂量灌胃给药实验结果显示，随着药物剂量增大，结肠粘膜组织MPO活性降低，说明原花青素的抗炎作用有剂量依赖性。另外，原花青素高剂量灌胃组MPO活性与阳性对照组(Prednisone组)比较，差别无统计学意义，说明原花青素用于治疗大鼠乙酸性结肠炎时可达与Prednisone作用强度相当的疗效。
7.药物对大鼠结肠组织MDA含量的影响：实验各组大鼠结肠组织MDA含量测定结果见表8。和正常对照组比，模型对照组大鼠结肠组织MDA含量增加。原花青素各给药组结肠组织MDA含量均较模型对照组降低，随原花青素灌胃给药剂量的增加，大鼠结肠组织MDA含量减少，作用呈剂量依赖性。阳性对照组和原花青素肌注给药组的MDA含量明显低于模型对照组，介于原花青素中、高剂量灌胃给药组之间。各用药组大鼠结肠组织MDA含量与模型对照组相比，差别有显著性意义(P＜0.01)。
氧自由基(oxygen free radicals，OFR)是一类具有高度化学反应活性的含氧基团，主要包括超氧阴离子(O2)、羟自由基(OH)等。在生理情况下，为了防御正常生命活动中产生的OFR对组织和细胞的损伤，机体建立了一整套完善的抗氧化防御系统，如超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)等，但当OFR形成过量或抗氧化系统削弱，OFR可引起机体一系列损伤，其中最重要的是触发细胞膜上的多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的链式反应，产生丙二醛(malondialdehyde，MDA)等脂质过氧化物，使组织损害进一步加重。由于临床上直接测定OFR十分困难，目前人们大多采用检测MDA和脂质过氧化反应过程中产生的呼气乙烷的浓度来间接反映UC肠粘膜中OFR的水平。
本发明人测定了结肠粘膜MDA产生量、SOD和GSH-Px的活性。MDA含量水平不仅间接反映OFR生成的多少，同时也是OFR触发生物膜脂质过氧化的直接证据和膜结构受损程度的指标。结果显示，模型对照组大鼠结肠组织MDA含量明显升高，各用药组的MDA含量明显降低，经统计学处理，与模型对照组比较均有统计学差异，表明大鼠乙酸性结肠炎模型脂质过氧化作用增强，清除OFR能力下降，而PA对大鼠乙酸性结肠炎模型结肠粘膜炎症和溃疡的治疗作用机制之一可能是清除了OFR。
8.药物对大鼠结肠结肠组织SOD、GSH-PX活性的影响：实验各组大鼠结肠组织SOD活性和GSH-Px活性测定值见表8。正常对照组大鼠结肠组织SOD活性和GSH-Px活性最高，模型对照组大鼠结肠组织SOD活性和GSH-Px活性最低。随PA灌胃给药剂量的增加，大鼠结肠组织SOD活性和GSH-Px活性也增加，作用呈剂量依赖性。阳性对照组和原花青素肌注给药组的SOD活性和GSH-Px活性介于原花青素中、高剂量灌胃给药组之间，明显高于模型对照组。原花青素各灌胃给药组、肌注组和阳性对照组大鼠结肠组织GSH-Px活性和SOD活性与模型对照组比，差别均有统计学意义。但各用药组与正常对照组比较，SOD活性和GSH-Px活性仍然低于正常对照组。
实验结果显示各用药组结肠粘膜SOD、GSH-Px活性高于模型对照组，但低于正常对照组。这说明结肠粘膜急性炎症时SOD、GSH-Px活性降低，组织抗氧化能力下降，从而导致氧自由基堆积，氧自由基损伤生物膜，使得MDA含量增高，而原花青素清除氧自由基，使内源性SOD和GSH-Px损耗减少，间接使肠组织中重要的内源性SOD和GSH-Px活性升高，提高病变结肠组织抗氧化能力，防止结肠粘膜过氧化损伤，从而起到细胞保护作用，减轻结肠粘膜损伤及炎症。这些结果表明原花青素对大鼠乙酸性结肠炎的治疗作用与其抗氧化作用有关。原花青素低、中、高剂量灌胃给药后，随着剂量增大，结肠粘膜组织MDA含量下降，而SOD、GSH-PX活性增大，说明原花青素的抗氧化作用有剂量依赖性。
结论：
1.原花青素灌胃给药可防止乙酸性结肠炎大鼠体重下降、减轻大鼠结肠重量指数、减轻大体和病理学病变，减少组织坏死和溃疡形成、减少炎细胞浸润，促进上皮增生和溃疡面修复，对大鼠乙酸性结肠炎有明显的治疗作用。
2.原花青素灌胃给药降低大鼠乙酸性结肠炎结肠组织内MPO活性，说明其有抑制中性粒细胞浸润的作用，此作用是其抗炎作用之一。
3.原花青素灌胃给药可使大鼠乙酸性结肠炎炎症组织内丙二醛含量下降，说明其有清除自由基、抗脂质过氧化作用。同时能使结肠组织内SOD活性和GSH-Px活性增加，这说明原花青素有提高结肠炎症组织抗氧化能力的作用。
结果显示，原花青素灌胃给药对乙酸诱导的大鼠结肠炎有明显疗效，其作用机理和减少组织内中性粒细胞浸润、清除自由基、抗脂质过氧化及提高组织抗氧化能力有关。
实施例2：原花青素口服给药的效果。
方法：制备大鼠乙酸性结肠炎模型，分别设正常对照组、模型对照组、阳性对照组、原花青素肌肉注射组、原花青素低、中、高剂量灌胃组，共7组。每天给药1次，共7天。于给药8天时进行大鼠病变结肠大体及组织学评分；用邻联茴香胺法检测结肠组织中MPO活性以考察中性白细胞浸润程度；分别用亚硝酸盐法和二硫代二硝基苯甲酸法检测结肠组织SOD和GSH-Px活性，观察结肠组织抗氧化能力的变化；用硫代巴比妥显色法测定结肠组织脂质过氧化产物MDA含量，观察结肠组织脂质过氧化程度。分别从整体、组织、生化水平多个层次观察原花青素对大鼠乙酸性结肠炎的治疗作用和可能的作用机制。
结果：实验一周时，模型对照组大鼠体重明显下降，结肠湿重明显增加，和模型对照组比，原花青素低、中剂量灌胃给药组体重下降程度减轻(P＜0.05)，原花青素高剂量灌胃给药组体重呈增加趋势(P＜0.01)。原花青素各剂量灌胃给药组结肠湿重增加幅度较模型对照组明显降低(P＜0.05)。大体观察，模型对照组结肠粘膜大面积溃疡、坏死，和模型对照组比，原花青素各剂量灌胃组结肠粘膜溃疡面积缩小，粘膜修复明显。光镜下观察，模型对照组结肠粘膜组织内可见大量炎性渗出物和组织坏死；原花青素各剂量灌胃治疗组溃疡面可见多量再生上皮和新生腺体。模型对照组结肠粘膜组织内MPO含量较正常对照组明显升高(P＜0.01)，原花青素各剂量灌胃给药组MPO活性较模型对照组明显降低(P＜0.05)。原花青素各剂量给药组结肠粘膜组织MDA含量明显降低，SOD和GSH-Px活性明显升高，与模型对照组比较，差别有统计学意义(P＜0.05)。
结论：原花青素对大鼠乙酸性结肠炎有明显的治疗作用，且呈剂量依赖性。其作用机制与其抗炎、抗氧化、提高组织抗氧化能力、减轻脂质过氧化损伤及促进损伤组织的修复有关。
发明人前述的实验证明原花青素灌胃给药对全身性炎症无效，该实验对乙酸性结肠炎模型大鼠用原花青素灌胃给药，疗效明显，说明原花青素灌胃给药后的确未在胃及小肠中吸收，而是到达结肠部位，与结肠粘膜接触后发挥局部抗炎作用，从而证实了原花青素是天然的结肠靶向制剂。
Claims (7)
1.原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用。
2.如权利要求1所述的原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用，其特征是原花青素在制备治疗溃疡性结肠炎药物的应用。
3.如权利要求1所述的原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用，其特征是原花青素在制备治疗非细菌性慢性结肠炎药物的应用。
4.如权利要求1或2所述的原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用，其特征是原花青素口服制剂在制备治疗溃疡性结肠炎药物的应用。
5.如权利要求4所述的原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用，其特征是所述的口服制剂为为胶囊、微囊、脂质体、颗粒剂、片剂、口服液。
6.如权利要求1-3、5任意之一所述的原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用，其特征是原花青素为从天然植物葡萄籽或松树皮或可可提取的或人工合成的单体及低聚体。
7.如权利要求4所述的原花青素在制备治疗结肠炎药物的应用，其特征是原花青素为从天然植物葡萄籽或松树皮或可可提取的或人工合成的单体及低聚体。
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