CN107927775A - 一种含白藜芦醇的治疗溃疡性结肠炎的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含白藜芦醇用于治疗溃疡性结肠炎的组合物。该组合物由以下重量份成分组成：白藜芦醇1‑10份、葡萄籽提取物5‑20份，益生元10‑50份，粘合剂；所述粘合剂用量为其他组分总重量的2％‑5％；所述粘结剂为水或者80％‑95％的酒精水。本发明组合物各成分配合共用，能够调节体内细胞因子、抑制炎症，经葡聚糖硫酸钠诱导后的实验小鼠通过该组合物干预后，急性结肠炎的症状有所缓解，体重减轻得到抑制，结肠萎缩程度明显改善。本发明组合物制剂冲调后颜色协调，口感适中。
Description
技术领域
本发明涉及功能食品或保健食品，具体涉及一种具有治疗溃疡性结肠炎作用的组合物及其应用。
背景技术
溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)是一种炎症性肠道疾病(Inflammatorybowel disease，IBD)，以直肠、结肠粘膜及粘膜下层炎症和溃疡形成为病理特点。目前认为该病的发病是外源物质引起宿主反应、基因和免疫影响三者相互作用的结果。UC患者会出现周期性的腹泻、腹痛、直肠出血、便血及肠道内感染、水肿、溃疡等临床症状。本病病程较长，常缠绵难愈，迁延反复，治愈难度大。在我国溃疡性结肠炎的发病率呈现逐年上升的趋势，严重影响患者的生活质量。并且该病有癌变倾向，UC患者结肠癌的患病几率高达13％，为一般人群的11倍。
临床上治疗药物主要有：1、柳氮磺胺吡啶水杨酸制剂，如艾迪莎(美沙拉嗪缓释颗粒)、奥沙拉嗪等；2、皮质类固醇类激素，如强的松、地塞米松等；3、免疫抑制剂；4、中医药治疗。腹泻型溃疡性结肠炎可用中医中药治疗，效果比较理想。同时应注意饮食以及生活习惯。现有治疗药物为5-氨基水杨酸类，类固醇激素类和免疫抑制剂，但这些治疗药物患者依从性低，毒副作用较大，远期疗效不肯定等缺点。比如，氢化考的松加于生理盐水灌肠治疗，用药不方便，患者不愿意使用；在急性发作期应用激素治疗有价值，由于它有一定副作用，故多数不主张长期使用；免疫抑制剂硫唑嘌呤在慢性病例中有助于减少皮质类固醇的使用，但在疾病恶化时并无控制疾病的作用。因此，迫切需要研究新作用机制的药物或功能食品，开辟新的治疗途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于有效治疗溃疡性结肠炎的组合物。该组合物为食品来源或者药食两用中药提取物，可长期服用，不会产生安全问题。使用形式为口服制剂，患者依从性高。
本发明首先提供了一种用于治疗溃疡性结肠炎的组合物，包括以下成分：白藜芦醇、葡萄籽提取物、益生元。
具体地，本发明提供的一种用于治疗溃疡性结肠炎的组合物，由以下重量份成分组成：白藜芦醇5-20份、葡萄籽提取物5-20份、益生元10-50份，粘合剂；所述粘合剂用量为其他组分总重量的2％-5％；所述粘结剂为水或80％-95％的酒精水；
优选地，所述用于治疗溃疡性结肠炎的组合物，由以下重量份成分组成：白藜芦醇5-8份、葡萄籽提取物10-14份、益生元35-45份，粘合剂用量为其他组分总重量的3％-4％；
进一步优选地，包括以下重量份的成分：更优选地，所述具有治疗溃疡性结肠炎的组合物，包括以重量份计的以下组分：白藜芦醇5份、葡萄籽提取物10份、益生元40份，粘合剂用量为其他组分总重量的3％。
本发明所述白藜芦醇为从天然原料，包括虎杖、葡萄皮、花生衣等中提取制备；葡萄籽提取物、益生元，均可按现有技术常规方法制备，也可市售购得。
在本发明具体实施方式中，所述白藜芦醇为天然来源含量大于98％；葡萄籽提取物中多酚含量为50％-95％，原花青素值大于95；所述益生元的膳食纤维含量为大于80％。
本发明提供了上述组合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
本发明还提供一种具有治疗溃疡性结肠炎的制剂，所述制剂由上述组合物单独制成，或由上述组合物和药学上或食品领域或保健食品领域可接受的载体组成。
所述制剂可为药学或食品领域或保健食品领域各种常用剂型，例如颗粒剂、粉剂、胶囊剂、片剂、汤剂、散剂或口服液等。
所述可接受的载体是指药学或食品领域或保健食品领域常规的载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。
所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等；
所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、淀粉、水、糊精、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；
所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；
所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁；
所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、黄蜡、纤维素、固态聚乙二醇；
所述润湿剂选自甘油、吐温-80、凡士林、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；
所述溶剂选自陈醋、黄醋、黄酒、乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇、植物油等中的一种或几种，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等中的一种或几种；优选为大豆油。
所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐温)等；
所述矫味剂选自甜叶菊提取物、罗汉果提取物、香精、甘草提取物、酒石酸、柠檬酸或苹果酸。
其制备方法如下：
1)将益生元粉碎过筛，选取60-80目筛下细粉。按照配比称取白藜芦醇、葡萄籽提取物、益生元筛下细粉，混合均匀；
2)将混合好的细粉加入粘合剂，粘合剂为质量浓度80％的酒精，粘结剂的用量为其余各组分质量之和的3％，制成10-60目的颗粒，在温度为40-60℃的条件下进行干燥，干燥时间30-90分钟，分装，即得。
本发明提供的组合物具有以下优点：
1、本发明以白藜芦醇、葡萄籽提取物、益生元为主要原料，使各种成分合理组方、配合共用，调节体内细胞因子、抑制炎症，从而达到治疗溃疡性结肠炎的目的，可适用于患有溃疡性结肠炎的人群。
2、本发明提供的制剂冲调后，颜色协调，口感酸甜适中，并有植物提取物特有的香气。
3、经过小鼠实验证明，经葡聚糖硫酸钠(dextran sulphate sodium,DSS)诱导后的实验小鼠通过该组合物干预后，急性结肠炎的症状有所缓解，体重减轻得到抑制，结肠萎缩程度明显有改善。
附图说明
图1为实施例4各试验组小鼠的体重变化图。*：与模型对照组比较，P<0.05；**：与模型对照组比较，P<0.01。
图2为实施例4的各试验组小鼠DAI评分图。(x±s,n＝8)，*：与模型对照组比较，P<0.05；**：与模型对照组比较，P<0.01。
图3A为实施例4各试验组小鼠结肠长度图。
图3B为实施例4各试验组小鼠结肠长度变化图，(x±s,n＝8)，*：与模型对照组比较，P<0.05；**：与模型对照组比较，P<0.01。
图4为实施例4各试验组小鼠血清中TNFα含量图，**：与模型对照组比较，P<0.01。
图5为实施例4各试验组小鼠血清中IL-10含量图(x±s,n＝8)，**：与模型对照组比较，P<0.01。
图6A为实施例4各试验组小鼠结肠组织切片的免疫组化图(×400)。
图6B为实施例4各试验组小鼠结肠组织切片中COX-2免疫组化的数据处理图，**：与模型对照组比较，P<0.05。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段；若未特别指明，实施例中所用试剂均为市售。
颗粒剂制备过程中，如无特殊说明，所使用的手段均为本领域常规的技术手段。
实施例中所用的白藜芦醇含量大于98％，为天然提取来源；葡萄籽提取物中多酚含量为50％-95％，原花青素值大于95；益生元的膳食纤维含量为大于80％，均购自天津益倍元天然产物技术有限公司。
实施例1
含有本发明组合物的颗粒剂及其制备方法：
将益生元粉碎过筛，选取60目筛下细粉。按照配比称取白藜芦醇1Kg，葡萄提提取物5Kg，益生元10Kg。混合均匀。将混合好的细粉加入粘合剂，粘合剂为质量浓度80％的酒精，粘结剂的用量为其余各组分质量之和的4％，制成60目的颗粒，在温度为50℃的条件下进行干燥，干燥时间60分钟，分装，即得。
实施例2
含有本发明组合物的颗粒剂及其制备方法：
将益生元粉碎过筛，选取80目筛下细粉。按照配比称取白藜芦醇5Kg，葡萄籽提取物10Kg，益生元40Kg。混合均匀。将混合好的细粉加入粘合剂，粘合剂为质量浓度80％的酒精，粘结剂的用量为其余各组分质量之和的3％，制成60目的颗粒，在温度为50℃的条件下进行干燥，干燥时间60分钟，分装，即得。
实施例3
含有本发明组合物的颗粒剂及其制备方法：
将益生元粉碎过筛，选取80目筛下细粉。按照配比称取白藜芦醇8Kg，葡萄籽提取物10Kg，益生元40Kg。混合均匀。将混合好的细粉加入粘合剂，粘合剂为质量浓度80％的酒精，粘结剂的用量为其余各组分质量之和的3％，制成60目的颗粒，在温度为50℃的条件下进行干燥，干燥时间60分钟，分装，即得。
实施例4
为了证明实施例1-3制得的组合物颗粒剂对溃疡性结肠炎有明显的治疗作用，采用动物实验进行测试证明，实验过程如下。
1、受试对象：健康的雄性C57BL/6J小鼠，体重20～25g，40只。由中国人民解放军军事医学科学院实验动物研究所提供。
2、实验方法：将小鼠在室温18～25℃、相对湿度50％～80％的环境下饲养一周，让其自由采食、饮水。将小鼠随机分为五组：模型对照组；阳性药组(奥沙拉嗪0.5g/kg)；低剂量(2.5g/kg)、高剂量组(5.0g/kg)和正常对照组，每组8只。模型对照组、阳性药组、低、高剂量组饮用含有葡聚糖硫酸钠(DSS)的水，含量为2.5％，每笼50ml，每天新鲜配制；正常对照组给予洁净水。同时阳性药组给予阳性药奥沙拉嗪、低剂量和高剂量组灌胃给予相应剂量的本发明的组合物；模型对照组(患溃疡性结肠炎但不给药的对照组)、正常对照组(健康小鼠，不给药)均灌胃给予等量的水，连续给药七天。
第八天断头取血，留取血清备测，取距离肛门0.5cm处直肠至盲肠的结肠段称重、测量长度，并每组选取代表性的标本拍照。剪取结肠近直肠端，用多聚甲醛固定，用于免疫组化研究。
3、评价指标：以下试验以实施例1制得的颗粒剂的药效实验进行阐述。
实施例2和实施例3制得的颗粒剂的药效实验与本实验效果相近。
3.1小鼠体重变化
小鼠体重下降的程度为小鼠结肠炎实验的研究指标之一，图1为小鼠体重降低程度的检测结果。小鼠体重降低越少，表明组合物治疗溃疡性结肠炎的效果越好。由图1可看出，阳性药组、低剂量和高剂量组和模型组相比体重降低幅度少，并都具有显著性差异。高剂量组体重降低幅度小于低剂量组和阳性药组，表明该组合物有一定的量效关系，并且高剂量组在体重指标上效果优于阳性药组。总之，说明实施例1制得的含有本发明组合物的颗粒剂对溃疡性结肠炎引起的小鼠体重减轻有明显的抑制作用。
3.2小鼠DAI评分
每日观察小鼠的体重、大便性状和隐血情况，按表1进行DAI评分。将体重下降、大便性状和隐血情况的评分相加，得出每只小鼠的评分，以评估疾病活动情况。
表1疾病活动指数(DAI)评分标准
*正常：成形；松散：不黏附于肛门，呈糊状、半成形状；稀便：可黏附于肛门的稀水样便。
模型对照组小鼠从第3天开始出现大便异常，体重下降，第5天大便潜血阳性或者血便。阳性药组、低剂量组、高剂量组小鼠的便血情况明显缓解。同正常对照组相比，模型组DAI评分明显增加，说明该模型成功；而同模型对照组相比，阳性药组、低剂量组、高剂量组评分明显降低，见图2。并且高剂量组分数明显低于低剂量组，呈现良好的量效关系。说明本申请实施例1制得的颗粒剂能够缓解溃疡性结肠炎小鼠体重下降和便血情况。
3.3小鼠结肠长度变化
小鼠结肠萎缩的程度为小鼠结肠炎实验的重要指标，结肠萎缩程度越大，说明溃疡性结肠炎对该模型小鼠结肠的损伤程度越大；结肠萎缩程度越小，说明药物对小鼠结肠的保护作用越好。由图3A和图3B可知，正常对照组小鼠结肠长度为7.5cm，模型对照组结肠长度为4.8cm，表明模型对照组小鼠结肠萎缩程度最大，小鼠结肠受到的炎症性损伤最为严重，阳性药组、低剂量、高剂量组小鼠结肠长度依次为5.9cm、5.6cm和6.5cm，萎缩程度逐渐减小，说明本申请实施例1制得的颗粒剂对小鼠的结肠萎缩有明显的保护作用，且有剂量依赖关系。
3.4小鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNFα)的含量
TNFα是一种重要的促炎症细胞因子，为结肠炎症性疾病的关键致病因子。采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)测定各试验组小鼠血清中TNFα的水平，同正常对照组动物相比，模型对照组小鼠血清中的TNFα含量明显升高，阳性药组、低剂量组、高剂量组TNFα含量明显降低，且低剂量组和高剂量组存在剂量依赖性，见图4。说明本申请实施例1制得的颗粒剂能够降低溃疡性结肠炎小鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNFα)的含量。
3.5小鼠血清中白细胞介素-10(IL-10)的含量
IL-10是一种重要的抗炎性细胞因子，有免疫调节和抗炎性作用。用ELISA法测定血清中IL-10的水平，同正常对照小鼠相比，模型对照组小鼠血清中的IL-10含量明显降低，阳性药组、低剂量组、高剂量组IL-10含量明显升高，且低剂量组和高剂量组存在剂量依赖性，见图5。说明本申请实施例1制得的颗粒剂能够提高溃疡性结肠炎小鼠血清中白细胞介素-10(IL-10)的含量。
3.6小鼠结肠组织切片中环氧合酶2(COX-2)的免疫组化
COX-2是炎症反应的主要介质，可被激活的巨噬细胞强烈地诱导，并在某些生理过程中起关键作用，在健康的个体中只维持在较低水平。在炎症期间，COX-2明显上调，所引发的前列腺素的生成增加导致出现与炎症相关的疼痛和水肿。由于COX-2被认为是溃疡性结肠炎的重要炎症介质，本发明实验中的免疫组化结果显示，COX-2在正常对照组小鼠结肠粘膜上皮细胞低表达，在黏膜固有层和黏膜下层表达也低；COX-2在模型组中表达明显升高，阳性药组、低剂量组、高剂量组的结肠粘膜上皮细胞中表达降低，且有剂量依赖性，见图6A；数据处理后的结果见图6B。
总结，该实验结果表明经DSS诱导后的实验小鼠均出现明显的溃疡性结肠炎临床症状，反映出本发明实施例1制得的颗粒剂对结肠萎缩、充血、水肿等急性症状均有所缓解。采用本发明实施例2和3制得的颗粒剂进行上述相同的实验，取得了类似的实验结果。进一步的研究表明，本发明组合物治疗溃疡性结肠炎的作用机制可能与调节体内细胞因子的水平，抑制炎症反应有关。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对该组合物作了详尽的描述，但在其基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本专利精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本专利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种含白藜芦醇用于治疗溃疡性结肠炎的组合物，其特征在于，包括以下成分：白藜芦醇、葡萄籽提取物、益生元。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，包括以下重量份的成分：白藜芦醇1-10份、葡萄籽提取物5-20份，益生元10-50份，粘合剂；所述粘合剂用量为其他组分总重量的2％-5％；所述粘结剂为水或80％-95％的酒精水。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，包括以下重量份的成分：白藜芦醇2-8份、葡萄籽提取物10-15份，益生元30-50份，粘合剂用量为其他组分总重量的3％-4％。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，包括以下重量份的成分：白藜芦醇5-8份、葡萄籽提取物10-14份，益生元35-45份，粘合剂用量为其他组分总重量的3％-4％。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，包括以下重量份的成分：白藜芦醇5份、葡葡萄籽提取物10份，益生元40份，粘合剂用量为其他组分总重量的3％。
6.如权利要求1-5任一所述的组合物，其特征在于，所述白藜芦醇为天然来源含量大于98％；葡萄籽提取物中多酚含量为50％-95％，原花青素值大于95；所述益生元的膳食纤维含量为大于80％。
7.权利要求1-6任一所述的组合物在制备治疗溃疡性结肠炎食品、保健食品或药物中的应用。
8.一种治疗溃疡性结肠炎的制剂，所述制剂由权利要求1-6任一所述的组合物单独制成，或由权利要求1-6任一所述组合物和药学上或食品领域或保健食品领域可接受的载体组成。
9.如权利要求8所述的制剂，所述制剂的剂型为颗粒剂、粉剂、胶囊剂、片剂、汤剂、散剂或口服液；所述药学上或食品领域或保健食品领域可接受的载体是指该领域常规的载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种；
所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖；
所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、淀粉、水、糊精、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；
所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；
所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁；
所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、黄蜡、纤维素、固态聚乙二醇；
所述润湿剂选自甘油、吐温-80、凡士林、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；
所述溶剂选自陈醋、黄醋、黄酒、乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇、植物油等中的一种或几种，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等中的一种或几种；优选为大豆油；
所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯；
所述矫味剂选自甜叶菊提取物、罗汉果提取物、香精、甘草提取物、酒石酸、柠檬酸或苹果酸。
10.制备含权利要求1-6任一所述组合物的颗粒制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将益生元粉碎过筛，选取60-80目筛下细粉，按照配比称取白藜芦醇、葡萄籽提取物、益生元筛下细粉，混合均匀；
(2)将混合好的细粉加入粘合剂，粘合剂为质量浓度80％的酒精，粘结剂的用量为其余各组分质量之和的3％，制成10-60目的颗粒，在温度为40-60℃的条件下进行干燥，干燥时间30-90分钟，分装，即得。
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