CN111526736A - 肠道屏障功能改善用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供一种可改善肠道屏障功能的肠道屏障功能改善用组合物。本发明涉及一种肠道屏障功能改善用组合物，其含有重均分子量为4500～50000的黄烷‑3‑醇聚合物作为有效成分。

Description

肠道屏障功能改善用组合物
技术领域
本发明涉及肠道屏障功能改善用组合物。本发明还涉及改善肠道屏障功能的方法以及用于改善肠道屏障功能的黄烷-3-醇聚合物的应用。
背景技术
近年来，有关肠道健康的意识越来越强，与肠道相关的功能性食品也在大量销售。作为肠功能，主要是营养素的吸收功能和防止有害物质侵入(透过)的屏障功能(肠道屏障功能)。其中，已知肠道屏障功能与随年龄增长而增加的慢性炎症疾病有密切关系。
肠道上皮细胞下存在很多像巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞这样的免疫系统细胞。通常，肠道上皮细胞通过被称为紧密连接的结构相互牢固地粘结在一起，以高分子量物质无法透过细胞间隙的形式进行严格控制。此外，肠道上皮细胞中还存在用于将疏水性异物从细胞排出的转运蛋白。此类紧密连接结构或转运蛋白等担当着防止异物侵入的肠道屏障功能。但是，若因年龄增长、生活无节制、压力等原因使肠道屏障受损进而使肠道透过性上升，则存在于肠道内的肠道内细菌或其菌体成分等高分子物质会经由细胞间隙转移至生物体内，刺激免疫系统细胞等，从而促使促炎因子的释放，诱发炎症。认为其结果会诱发起因于慢性炎症的各种病态：就肠道而言为炎性肠疾病，就肝脏而言为非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，就血管而言为起因于动脉硬化的症状，就全身性而言为糖尿病、脂质代谢异常、自身免疫性疾病等。此外，设想未消化的物质会通过从肠道内侵入而诱发过敏。
如上所述，肠道屏障功能的降低可能成为各种疾病等的原因。从这种观点出发，正在尝试可改善肠道屏障功能的材料的探索。已知上皮细胞生长因子(EGF)促进肠道上皮细胞的成熟化并提高屏障功能。但是，由于作为细胞因子的EGF仅微量存在于生物体内，因而作为改善肠道屏障功能的材料而使用，就经济性或安全性方面而言不优选。非专利文献1中，已记载槲皮素等类黄酮促进紧密连接等的形成，预防慢性炎症。专利文献1中，已记载含有选自菩提树、八角、山棕、红茶、黑茶或它们的处理物中的1种或2种以上作为有效成分的吸收抑制剂。专利文献2中，已记载特定序列的六肽及色氨酸具有过敏原吸收抑制活性。专利文献3中，已记载被肠内投用以便维持或恢复肠的肠道屏障的膳食补充剂，其含有谷氨酰胺、具有抗氧化活性的物质及短链脂肪酸的组合。
现有技术文献
专利文献
专利文献1日本特开2002-193819号公报
专利文献2日本特开2002-257814号公报
专利文献3日本特表2004-513912号公报
非专利文献
非专利文献1Suzuki T.et al,The Journal of NutritionalBiochemistry.2011May,Vol.22(5),p.401-408
发明内容
本发明的目的在于，提供一种可改善肠道屏障功能的肠道屏障功能改善用组合物。
本发明者们，为了解决上述课题进行了深入研究，尝试如下：在使用人肠道细胞培养株Caco-2的肠道透过模型中添加促炎因子，制作出可在人类中使肠道屏障功能破坏的状态，进而通过发现可有效改善该状态的物质来解决上述课题。其结果发现：重均分子量为特定范围的黄烷-3-醇聚合物显示了较高的肠道屏障功能改善作用。
即，本发明涉及以下肠道屏障功能改善用组合物。
(1)一种肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，含有重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物作为有效成分。
(2)根据(1)所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，所述黄烷-3-醇聚合物的重均分子量为4500～20000。
(3)根据(1)或(2)所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，所述黄烷-3-醇聚合物的重均分子量为9000～16000。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，所述黄烷-3-醇聚合物包含于选自葡萄果实、葡萄种皮及葡萄种子中的1种以上来自葡萄的原料中。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，为经口用组合物。
(6)根据(5)所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，所述经口用组合物为饮食品、医药品或医药部外品。
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，通过改善肠道屏障功能而用于整肠。
(8)根据(1)～(7)中任一项所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，通过改善肠道屏障功能而用于预防或改善腹部不快感。
(9)根据(1)～(8)中任一项所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，附有具整肠作用的主旨的标示。
(10)一种肠道屏障功能改善方法，其特征在于，向对象投用重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物。
(11)一种重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物的应用，其特征在于，用于肠道屏障功能改善。
如果使用本发明的肠道屏障功能改善用组合物，则可改善肠道屏障功能。本发明通过改善肠道屏障功能，也可有助于与肠道屏障功能异常相关的状态或疾病的预防或改善。
附图说明
图1为显示从葡萄种子提取物纯化黄烷-3-醇聚合物的步骤的流程图。
图2为显示从印度枣(Indian date)提取物纯化黄烷-3-醇聚合物的步骤的流程图。
图3为标准曲线。
图4为显示使用Caco-2细胞的黄烷-3-醇聚合物的肠道屏障功能改善作用的评价结果的图。
图5为显示实施例3的试验时间表的图。
图6为显示调查黄烷-3-醇聚合物对大肠的痛觉阈值、大肠的肠道透过性及Claudin-2的表达的影响的结果的图((a)痛觉阈值、(b)大肠的肠道透过性、(c)Claudin-2相对表达量)。
具体实施方式
本发明的肠道屏障功能改善用组合物，含有重均分子量(Mw)为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物作为有效成分。
本发明中的黄烷-3-醇聚合物，是以黄烷-3-醇为结构单元，通过使黄烷-3-醇在4-6位或4-8位缩合或聚合而键合的2聚体以上的聚合物。作为黄烷-3-醇的例子，可列举儿茶素、表儿茶素。黄烷-3-醇聚合物为多酚的一种，是一种也被称为缩合型单宁的化合物。本发明中所使用的黄烷-3-醇聚合物可以是聚合度不同的2种以上的聚合物的混合物。在一种方式中，黄烷-3-醇聚合物也可具有没食子酰基。
重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物，具有较高的肠道屏障功能改善作用。
从肠道屏障功能改善作用的观点出发，黄烷-3-醇聚合物的重均分子量优选为5000以上，更优选为9000以上，进一步优选为9400以上，特别优选为10000以上，此外，优选为20000以下，更优选为16000以下，进一步优选为15000以下。上限及下限也可为任意组合而成的范围。在一种方式中，从肠道屏障功能改善作用的观点出发，黄烷-3-醇聚合物的重均分子量优选为4500～20000，更优选为4500～16000，进一步优选为5000～16000，进一步特别优选为9000～16000，特别优选为9400～15000，最优选为10000～15000。重均分子量为10000～15000的黄烷-3-醇聚合物，肠道屏障功能改善作用特别高。此外，黄烷-3-醇聚合物，数均分子量(Mn)优选为1900以上，更优选为2400以上，进一步优选为2900以上，特别优选为3000以上，此外，优选为10000以下，更优选为8000以下，进一步优选为6000以下，特别优选为3200以下，最优选为3100以下。在一种方式中，黄烷-3-醇聚合物，数均分子量(Mn)优选为1900～10000，更优选为2400～10000，进一步优选为2400～8000，更进一步优选为2900～6000，特别优选为3000～3200，最优选为3000～3100。且在另一种方式中，黄烷-3-醇聚合物的数均分子量，优选为1900～3200，更优选为1900～3100。在一种方式中，黄烷-3-醇聚合物，例如优选重均分子量(Mw)为4500～50000且数均分子量(Mn)为1900～10000，优选Mw为4500～50000且Mn为2400～10000，更优选Mw为4500～20000且Mn为2400～8000，进一步优选Mw为9000～16000且Mn为2900～6000，更进一步优选Mw为9400～15000且Mn为3000～3200，特别优选Mw为10000～15000且Mn为3000～3200。在另一种方式中，黄烷-3-醇聚合物，优选Mw为4500～16000且Mn为1900～6000，更优选Mw为5000～16000且Mn为1900～6000。从肠道屏障功能改善作用特别高的观点出发，黄烷-3-醇聚合物，最优选Mw为10000～15000且Mn为3000～3100。
此外，在一种方式中，上述黄烷-3-醇聚合物，以重均分子量相对于数均分子量的比所表示的分子量分布(重均分子量/数均分子量)，优选为1.0～5.0，更优选为1.5～4.8，进一步优选为1.8～4.8，特别优选为2.5～4.7。从肠道屏障功能改善作用的观点出发，本发明中的黄烷-3-醇聚合物，优选为分子量分布(重均分子量/数均分子量)在上述范围。
本发明中所使用的黄烷-3-醇聚合物，其来源或制造方法并无特别限定。例如，可使用从植物萃取的来自植物的黄烷-3-醇聚合物，也可使用由合成法获得的黄烷-3-醇聚合物。黄烷-3-醇聚合物，例如可从葡萄、印度枣(Indian date)等植物中获得。在本发明的一种方式中，黄烷-3-醇聚合物优选来自葡萄，更优选包含于选自葡萄果实、葡萄种皮及葡萄种子中的1种以上来自葡萄的原料中(来自该原料的黄烷-3-醇聚合物)，进一步优选来自葡萄种子(例如来自葡萄种子萃取物)。
本发明中所使用的黄烷-3-醇聚合物，为葡萄等植物中所含的成分，即使长时间摄取副作用也很少，安全性高。根据本发明，可提供一种肠道屏障功能改善用组合物，其含有即使长时间摄取副作用也很少且安全性高的物质作为有效成分。
例如，从葡萄种子进行黄烷-3-醇聚合物的萃取及纯化时，可通过以下方法获得含有黄烷-3-醇聚合物的葡萄种子萃取物：将葡萄种子用含水醇萃取后，将所得的萃取液过滤、浓缩除醇后，进行管柱纯化。此外例如，通过以下方法可获得重均分子量在上述范围的黄烷-3-醇聚合物：以实施例所记载的方法等将葡萄种子萃取物等植物萃取物进行分离纯化。
黄烷-3-醇聚合物的重均分子量及数均分子量，是通过尺寸排除色谱法所测定的儿茶素及聚苯乙烯换算的值。黄烷-3-醇聚合物的重均分子量及数均分子量可依据后述实施例所记载的方法进行测定。可通过将所得的数均分子量除以儿茶素的分子量(290)计算聚合度。
在本发明中，所谓肠道屏障功能，是指防止从肠道上皮细胞外(肠道内)至体内的异物(例如内毒素等毒素、致炎物质、未消化物等)的侵入(透过)的功能。肠道包括大肠及小肠。将与正常状态相比从肠道上皮细胞外至体内的异物侵入受到促进的状态，称为肠道上皮细胞中的异物透过性上升(亢进)的状态。抑制肠道上皮细胞中的异物的透过性的上升，以及使肠道上皮细胞中的异物的透过性降低均是肠道屏障功能改善所指的意思。此外，在本发明中，所谓肠道屏障功能改善，也以包含抑制肠道屏障功能的降低、提高已降低的肠道屏障功能的意思而使用。例如，通过对将肠道上皮细胞相互粘结的紧密连接进行正常化或强化，可改善肠道屏障功能。在一种方式中，本发明的肠道屏障功能改善用组合物，可用于通过对将肠道上皮细胞中的紧密连接进行正常化或强化而改善肠道屏障功能。
肠道屏障功能改善效果，例如可通过肠道上皮细胞的电阻值(跨上皮膜电阻值(transepithelial electric resistance:TEER))上升，或抑制TEER的降低而显示出来。使上述TEER上升或抑制其降低的物质，具有对肠道上皮细胞中的紧密连接进行正常化或强化的作用。此外，肠道屏障功能改善效果，还可通过从肠道上皮细胞的肠道侧透过体内侧的物质的量的减少而显示出来。本领域技术人员，可根据目的而选择肠道屏障功能改善效果的具体评价方法。例如，如后述实施例所示，可使用采用人肠道上皮细胞(Caco-2细胞)的肠道透过模型测定TEER的方法。具体而言，对Caco-2单层培养细胞添加促炎因子(TNFα、IL-1β、IFNγ等)，作出可在人类中使肠道屏障功能破坏的状态，如果通过被验物质的添加，与未添加该物质的情况相比抑制了TEER的降低，则可评价为该被验物质具有肠道屏障功能改善效果。如实施例所示，重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物，在使用Caco-2的肠道透过模型中，抑制促炎因子的添加所致的TEER的降低的作用强，具有较高的肠道屏障功能改善作用。重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物，可使肠道上皮细胞中的紧密连接正常化或强化，从而改善肠道屏障功能。黄烷-3-醇聚合物中，上述特定重均分子量的黄烷-3-醇聚合物显示出了优异的肠道屏障功能改善效果，此为令人惊奇的发现。
此外，如实施例所示，上述黄烷-3-醇聚合物，通过肠道屏障功能改善作用，具有预防或改善应激所致的大肠痛觉过敏的症状的作用。由大肠痛觉过敏的预防或改善，可期待腹部不快感的预防或改善效果。从而，重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物，通过改善肠道屏障功能，例如有用于预防或改善腹部不快感。
本发明的肠道屏障功能改善用组合物，通过含有重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物作为有效成分，而具有优异的肠道屏障功能改善作用。因此，本发明的肠道屏障功能改善用组合物，有用于预防或改善肠道屏障功能的改善为有效的状态或疾病，例如与肠道屏障功能异常相关的状态或疾病。肠道屏障功能异常包括肠道屏障功能的降低。作为与肠道屏障功能异常相关的状态或疾病，可列举起因于肠道屏障功能异常的状态或疾病，或伴随着肠道屏障功能异常的状态或疾病。作为此种与肠道屏障功能异常相关的状态或疾病，例如可列举炎性肠疾病、过敏性肠症候群、全身性自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、红斑狼疮等)、过敏(食物过敏、花粉症等)、生活习惯病(肥胖、1型或2型糖尿病、高血压、高血脂症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、动脉硬化等)等(例如Camilleri et al.,Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol 303:G775-G785,2012；Mu et al.,Front.Immunol.,Vol.8,Article 598,2017；Bischoff et al.,BMC Gastroenterology2014 14:189)。
作为与肠道屏障功能异常相关的状态或疾病的更具体的症状之一例，可列举腹泻、便秘、肚子(腹部)的不快感(膨胀感、咕噜咕噜感、腹痛等)等症状。本发明的肠道屏障功能改善用组合物，具有通过改善肠道屏障功能而改善肠道状态的作用。从而，本发明的肠道屏障功能改善用组合物，可通过肠道屏障功能改善来调整肠道的状况，有用于预防或改善如上所述的肠道症状。在一种方式中，本发明的肠道屏障功能改善用组合物，通过改善肠道屏障功能可用于整肠(例如用于预防或改善腹泻、便秘、腹部的不快感等)。其中，优选用于预防或改善腹部的不快感，也有用于应激所致的腹部不快感的预防或改善。此外，肠道屏障功能异常也与生活习惯病等相关(例如上述Bischoff et al.,BMC Gastroenterology2014 14:189)。改善肠道屏障功能，对生活习惯病的预防或改善也有效。作为生活习惯病的症状，可列举糖代谢异常、脂质代谢异常、体脂肪增加、内脏脂肪增加、腹围脂肪增加、较高的血压等。从而，本发明的肠道屏障功能改善用组合物，也可通过改善肠道屏障功能而有助于糖代谢的改善、脂质代谢的改善、体脂肪、内脏脂肪、腹围脂肪等的脂肪减少或增加抑制、较高的血压的改善等。
本说明书中提及“状态或疾病的预防”时，是指提高对象对状态或疾病的抵抗性、延迟或防止状态或疾病的发病。此外，本说明书中提及“状态或疾病的改善”时，是指使对象从状态或疾病中恢复、减轻状态或疾病的症状、延迟或防止状态或疾病的进展。
本发明的组合物，适用于治疗用途(医疗用途)或非治疗用途(非医疗用途)均可。
本发明的肠道屏障功能改善用组合物，例如能够以饮食品、医药品、医药部外品、饲料等形态提供，但并不限定于此。本发明的肠道屏障功能改善用组合物可以是其本身为饮食品、医药品、医药部外品、饲料等，也可以是在这些产品中所使用的添加剂等制剂、材料。作为一例，本发明的肠道屏障功能改善用组合物，能够以药剂的形态提供，但并不限定于本形态。也可将该药剂直接作为组合物或作为含有该药剂的组合物来提供。
在一种方式中，本发明的肠道屏障功能改善用组合物，优选为经口用组合物。根据本发明，可提供具有优异的肠道屏障功能改善作用的经口用组合物。作为经口用组合物，可列举饮食品、医药品、医药部外品，优选为饮食品。
本发明的肠道屏障功能改善用组合物，只要不损害本发明的效果，也可含有1种或2种以上上述黄烷-3-醇聚合物以外的成分(其他成分)。在一种方式中，作为其他成分，例如还可含有乳酸菌、双歧杆菌、食物纤维、多糖类等。
乳酸菌及双歧杆菌优选可经口摄取的菌。
上述食物纤维，为非水溶性的食物纤维、水溶性的食物纤维均可。作为非水溶性的食物纤维，可例示纤维素、木质素、半纤维素、小麦麦麸、苹果纤维、甘薯纤维、甲壳素等。水溶性食物纤维，大致区分为高粘性物和低粘性物，作为高粘性物，可列举果胶、蒟蒻甘露聚糖、海藻酸、海藻酸钠、瓜尔胶、洋菜等。在日本国内一般所知的食物纤维中，所谓低粘性物的水溶性食物纤维，是指称含有50重量％以上食物纤维且溶解于常温水而成为低粘性溶液并且在大约5重量％水溶液中显示20mPa·s以下的粘度的溶液的食物纤维材料。作为水溶性食物纤维的低粘性物，可列举难消化性糊精、聚葡萄糖、瓜尔胶分解物、Litesse(聚葡萄糖)等。除此之外，满足低粘性、水溶性条件的食物纤维材料皆可包含在内。食物纤维可使用1种，也可使用2种以上。
作为上述多糖类，可列举半乳寡糖、木寡糖、甘露寡糖、琼脂寡糖、果寡糖、异麦芽寡糖、棉子糖等寡糖。这些可使用1种，也可使用2种以上。
本发明的肠道屏障功能改善用组合物，除上述以外，还可含有任意添加剂、任意成分。这些添加剂及成分，可根据肠道屏障功能改善用组合物的形态进行选择，一般可使用可用于饮食品、医药品、医药部外品、饲料等中的添加剂及成分。例如，作为经口投用剂，可例示在饮食品中或药学上允许的各种添加剂，例如赋形剂、润滑剂、稳定剂、分散剂、粘合剂、稀释剂、香味剂、甜味剂、风味剂、着色剂等。例如，将本发明的肠道屏障功能改善用组合物制成经口用组合物时，在不损害本发明效果的范围内，除上述以外，还可适当含有维生素、维生素样物质、蛋白质、氨基酸、油脂、有机酸、碳水化合物、来自植物的原料、来自动物的原料、微生物、饮食品用添加剂、医药品用添加剂等可经口摄取的成分。
除上述以外，还可根据其用途而适当调配在饮食品、医药品、医药部外品、饲料等中所使用的材料等成分。
本发明的肠道屏障功能改善用组合物的形态，只要具有本发明的效果则没有特别限定，例如可列举片剂、丸剂、颗粒剂、细粒剂、咀嚼剂、胶囊剂(包括软胶囊剂、硬胶囊剂)、液剂、口嚼剂、饮料等。也可以是其他食品的形态。它们的投用形态，可使用该领域中通常所知的惯用方法进行调制。
在一种方式中，将本发明的肠道屏障功能改善用组合物制成饮食品时，可在上述黄烷-3-醇聚合物中调配可用于饮食品的成分(例如饮食品材料、根据需要所使用的添加剂等)，从而制成各种饮食品(饮食品组合物)。饮食品并无特别限定，例如可列举一般的饮食品、健康食品、功能性标示食品、特定保健用食品、病人用食品、食品添加剂、它们的原料等。饮食品的形态也无特别限定，可制成片剂、包衣片剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂(包括软胶囊剂、硬胶囊剂)、干糖浆剂、口嚼剂等经口用固体制剂；内服液剂、糖浆剂等经口用液体制剂的各种制剂形态。在本发明的一种方式中，饮食品也可包含上述乳酸菌、双歧杆菌、食物纤维、多糖类中的1种或2种以上。
将本发明的肠道屏障功能改善用组合物制成医药品或医药部外品时，可在上述黄烷-3-醇聚合物中调配药学上允许的赋形剂等添加剂，从而制成各种剂型的医药品(医药组合物)或医药部外品(医药部外品组合物)。医药品或医药部外品的投用形态，优选为经口投用。医药品或医药部外品的剂型，只要制成适于投用形态的剂型即可。作为经口用医药品或医药部外品的剂型，例如可列举片剂、包衣片剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂(包括软胶囊剂、硬胶囊剂)、干糖浆剂、口嚼剂等经口用固体制剂；内服液剂、糖浆剂等经口用液体制剂。
在片剂、丸剂及颗粒剂的情况下，也可根据需要制成施加了惯用的药皮的剂型，例如糖衣片、明胶包封剂、肠溶包封剂、膜衣剂等，此外片剂也可制成双重片等多层片。
将本发明的肠道屏障功能改善用组合物制成饮食品、医药品、医药部外品、饲料等时，其制造方法并无特别限定，可使用上述黄烷-3-醇聚合物通过一般方法制造。本发明还包括一种重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物的应用，其用于制造肠道屏障功能改善用组合物。
本发明的肠道屏障功能改善用组合物中，也可在包装、容器或说明书等中标示用途、有效成分的种类、上述效果、使用方法(例如摄取方法、投用方法)等中的1种或2种以上。本发明的肠道屏障功能改善用组合物中，也可附有具肠道屏障功能改善作用或基于肠道屏障功能改善作用的作用的主旨的标示。作为此种标示，例如也可附有具整肠作用的主旨的标示。
整肠作用只要是基于肠道屏障功能的改善的整肠作用即可，并无特别限定。作为上述具整肠作用的主旨的标示之一例，可列举“针对稍微便秘或腹泻感觉者”、“针对在意肚子的状况者”、“针对容易感觉到肚子的不快感者”、“改善通便”、“改善便的状态”、“改善排便次数”、“改善排便量”、“使肚子舒畅”、“调整肚子的状况”、“调整肠的状况”、“改善肚子的不快感”、“缓和气体的产生”、“缓和肚子胀”、“缓和肚子的咕噜咕噜感”等。本发明的肠道屏障功能改善用组合物中，也可附有此种标示中的1种或2种以上。
本发明的肠道屏障功能改善用组合物中的重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物的含量，可根据该组合物的形态等进行适当设定。在一种方式中，将肠道屏障功能改善用组合物制成饮食品、医药、医药部外品等经口用组合物时，上述黄烷-3-醇聚合物的含量在组合物中优选为0.0001重量％以上，更优选为0.01重量％以上，此外，优选为80.0重量％以下，更优选为20.0重量％以下。在一种方式中，上述黄烷-3-醇聚合物的含量在肠道屏障功能改善用组合物中优选为0.0001～80.0重量％，更优选为0.01～20.0重量％。
上述黄烷-3-醇聚合物的含量，可依照公知方法测定，例如可用HPLC法等。
本发明的肠道屏障功能改善用组合物，可以以对应其形态的适当方法摄取或投用。本发明的肠道屏障功能改善用组合物优选为经口投用或经口摄取。
本发明的肠道屏障功能改善用组合物的摄取量(也可称为投用量)并无特别限定，只要为可获得肠道屏障功能改善效果的量即可，根据投用形态、投用方法等进行适当设定即可。作为一种方式，在以人(成人)(例如体重60kg)为对象经口投用或摄取时，肠道屏障功能改善用组合物的摄取量，以重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物的摄取量计，每1日优选为1～2000mg，更优选为10～1500mg，进一步优选为30～1000mg，特别优选为100～1000mg。优选将上述量例如1日1次或分2～3次经口投用或摄取。在以将人(成人)作为对象获得肠道屏障功能改善效果为目的而摄取肠道屏障功能改善用组合物时，优选以上述黄烷-3-醇聚合物的摄取量成为上述范围的方式，使对象经口摄取或投用肠道屏障功能改善用组合物。在一种方式中，本发明的肠道屏障功能改善用组合物，可为用于使成人每60kg体重、每1日摄取或投用上述量的上述黄烷-3-醇聚合物的经口用组合物。
在一种方式中，本发明的肠道屏障功能改善用组合物，考虑到其投用形态、投用方法等，优选含有可获得本发明所期望的效果的量即有效量的上述黄烷-3-醇聚合物。作为一种方式，例如肠道屏障功能改善用组合物为饮食品、经口用医药等经口用组合物时，该组合物的成人(例如体重60kg)每1人1日的摄取量中，上述黄烷-3-醇聚合物的含量优选为1～2000mg，更优选为10～1500mg，进一步优选为30～1000mg，特别优选为100～1000mg。
本发明的肠道屏障功能改善用组合物的有效成分的上述黄烷-3-醇聚合物，通过持续摄取(投用)，可期待肠道屏障功能改善效果的提高。在优选方式中，本发明的肠道屏障功能改善用组合物为持续摄取。本发明的一种实施方式中，肠道屏障功能改善用组合物，优选持续摄取1周以上。
投用或摄取本发明的肠道屏障功能改善用组合物的对象(以下也简称为投用对象)，优选为人、人以外的动物，更优选为哺乳动物(人及非人哺乳动物)，进一步优选为人。此外，作为本发明中的投用对象，优选为需要或希望肠道屏障功能改善的对象。作为适当的对象，例如可列举肠道屏障功能降低的对象、希望预防或改善上述与肠道屏障功能异常相关的状态或疾病的对象等。
本发明还包括以下肠道屏障功能改善方法等。
一种肠道屏障功能改善方法，其为向对象投用重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物。
一种重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物的应用，其用于肠道屏障功能改善。
上述方法及应用，可为治疗的方法及应用，也可为非治疗的方法及应用。所谓“非治疗”，为不包含医疗行为即手术、治疗或诊断的概念。
上述黄烷-3-醇聚合物的投用量，只要是可获得肠道屏障功能改善效果的量即有效量即可，并无特别限定，例如优选投用上述量。投用路径优选为经口投用。上述黄烷-3-醇聚合物可直接投用，也可投用含有上述黄烷-3-醇聚合物的组合物。例如，可投用上述本发明的肠道屏障功能改善用组合物。上述黄烷-3-醇聚合物、对象(投用对象)、投用方法、投用量以及它们的优选方式等，与上述肠道屏障功能改善用组合物中的相同。在一种方式中，例如以人(成人)为对象经口投用时，上述黄烷-3-醇聚合物每1日的投用量，优选为1～2000mg，更优选为10～1500mg，进一步优选为30～1000mg，特别优选为100～1000mg。在上述方法及应用中，优选持续投用上述黄烷-3-醇聚合物1周以上。
实施例
以下示出更具体地说明本发明的实施例。另外，本发明并不仅限定于这些实施例。
＜实施例1＞
(黄烷-3-醇聚合物的纯化)
从葡萄种子提取物(葡萄种子萃取物)或印度枣(Indian date)提取物(印度枣(Indian date)萃取物)中纯化黄烷-3-醇聚合物(以下将黄烷-3-醇聚合物也称为OPC)。
OPC的纯化根据Biosci.Biotechnol.Biochem.,73(6),1274-1279(2009)所记载的方法进行，将OPC分离纯化。使用市售的OPC量为81％以上规格的葡萄种子提取物、使用OPC量为35％以上规格的印度枣(Indian date)提取物，作为起始物。
从葡萄种子提取物中纯化OPC的具体的步骤记载如下。转移率是指“100×产量(g)/起始原料(g)”。
将葡萄种子提取物(10.2g)溶解于水(100mL)后，用乙酸乙酯(100mL)分配萃取3次。将乙酸乙酯转移部分浓缩及干燥，得到馏分1(Fr.1)(转移率：26％)。将水转移部分浓缩及干燥，得到馏分2(Fr.2)(转移率：72％)。使馏分2溶解于甲醇(120mL)，向其中添加氯仿(80mL)，将所得溶液离心分离(3000rpm，5分钟)，分为沉淀(P1)和上清(S1)。将沉淀(P1)浓缩及干燥，得到馏分3(Fr.3)(转移率：17％)。
向上清(S1)中添加氯仿(40mL)，离心分离(3000rpm，5分钟)，分为沉淀(P2)和上清(S2)。将沉淀(P2)浓缩及干燥，得到馏分4(Fr.4)(转移率：10％)。
向上清(S2)中添加氯仿(60mL)，离心分离(3000rpm，5分钟)，分为沉淀(P3)和上清(S3)。将沉淀(P3)浓缩及干燥，得到馏分5(Fr.5)(转移率：13％)。
向上清(S3)中添加氯仿(100mL)，离心分离(4000rpm，5分钟)，分为沉淀(P4)和上清(S4)。
将沉淀(P4)浓缩及干燥，得到馏分6(Fr.6)(转移率：12％)。将上清(S4)浓缩及干燥，得到馏分7(Fr.7)(转移率：18％)。
从印度枣(Indian date)提取物中纯化OPC的具体的步骤记载如下。
将上述印度枣(Indian date)提取物(10.2g)溶解于水(100mL)后，用乙酸乙酯(100mL)分配萃取3次。将乙酸乙酯转移部分浓缩及干燥，得到馏分8(Fr.8)(转移率：2％)。将水转移部分浓缩及干燥，得到馏分9(Fr.9)(转移率：91％)。使馏分9溶解于甲醇(160mL)，向其中添加氯仿(40mL)，将所得溶液离心分离(3000rpm，5分钟)，分为沉淀(ppt)和上清。分别地，将沉淀浓缩及干燥得到馏分10(Fr.10)(转移率：59％)，将上清浓缩及干燥得到馏分11(Fr.11)(转移率：28％)。
图1为表示从葡萄种子提取物中纯化各馏分的步骤的流程图。图2为表示从印度枣(Indian date)提取物中纯化各馏分的步骤的流程图。图1及图2中，ppt.指沉淀，sup.指上清。
(黄烷-3-醇聚合物的重均分子量及数均分子量的测定)
用以下所示的高效液相色谱(HPLC)分析条件测定上述调制的各馏分(OPC组分)的OPC的重均分子量及数均分子量。重均分子量及数均分子量的算出，使用株式会社岛津制作所制的解析软件LC Solution GPC。且检量线使用Shodex公司的标准试剂(聚苯乙烯)SL-105(Lot.00301)的分子量780、2340、6180、20000及(+)-儿茶素水合物(Sigma株式会社：C1251)，以3次曲线制成。
(HPLC分析条件)
检测器：UV(261nm)
管柱：Shodex OHpak SB-806MHQ(φ7.6×25mm)
Shodex OHpak SB-802.5HQ(φ7.6×250mm)
(Guard column：Shodex OHpak SB-G)
溶剂：20mM LiBr/二甲基甲酰胺(DMF)
管柱温度：40℃
流速：0.6mL/min
评价样品，用20mM LiBr/DMF溶解成为50mg/mL后注射10μL。
图3为制成的检量线。图3中，1为分子量20000(23.967分)、2为分子量6180(24.955分)、3为分子量2340(26.527分)、4为分子量780(28.409分)、5为分子量290(29.781分)。由图3所示的检量线求得的3次式(回归式)如下所示。
Y＝aX3+bX2+cX+d
a＝-0.01074954、b＝0.8799255、c＝-24.22844、d＝227.5189
将用于原料的葡萄种子提取物、印度枣(Indian date)提取物及纯化所得的馏分1～11(Fr.1～11)供于本分析，算出OPC的纯度、重均分子量、数均分子量。将它们示于表1。
[表1]
Figure BDA0002557487660000151
表1中，平均聚合度1为OPC的重均分子量除以儿茶素的分子量290所得的值。平均聚合度2为OPC的数均分子量除以儿茶素的分子量290所得的值。
OPC的波峰纯度，是以HPLC(UV261nm)色谱图中所检测的波峰的总面积为100％，将OPC的波峰面积以面积百分率表示的值。
各馏分的OPC的分子量分布(重均分子量/数均分子量)，Fr.1为2.0，Fr.2为2.4，Fr.3为4.7，Fr.4为3.0，Fr.5为2.4，Fr.6为1.9，Fr.7为1.7，Fr.8为1.7，Fr.9为3.4，Fr.10为4.2，Fr.11为2.7。
＜实施例2＞
使用Caco-2细胞的改善肠道屏障功能的成分的评价
使用DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基)，用转移板(Transwell)(Millicell公司制)于37℃培养Caco-2细胞3周。从培养了Caco-2细胞的培养板中除去培养基，用不含血清的DMEM将微孔各清洗3遍，并用该培养基填满微孔。其后通过Millicell-ERS(Millipore公司制)测定Caco-2单层细胞的跨上皮电阻(TEER)，选出经判断为形成充分的紧密连接的细胞(TEER≧1000Ω·cm2)，用于随后的筛选。接下来，在粘膜侧、基底膜侧两者的试验液(培养基)中添加被验样品(以下简称样品)和TNFα(40ng/mL)、IL-1β(20ng/mL)以及IFNγ(10ng/mL)，培养48小时。另外，样品是溶解于二甲亚砜(DMSO)后再添加于试验液的。此时，将未添加促炎因子(TNFα、IL-1β及IFNγ)及样品的微孔作为正常来设计。此外，将添加了促炎因子但未添加样品的微孔作为对照来设计。培养后再次测定TEER，评价样品是否抑制促炎因子所致的TEER的降低(减少)。
由添加样品的微孔、正常及对照的TEER值通过下式来求得由样品所致的TEER降低抑制率(％)。
(TEER降低抑制率的计算式)
TEER降低抑制率(％)＝100×((添加样品的微孔的TEER)-(对照的TEER))/((正常的TEER)-(对照的TEER))
在该评价系统中，TEER降低抑制率(％)越高肠道屏障改善作用越强。
样品使用实施例1所调制的Fr.3～7及10～11的各馏分。样品以使试验液中的OPC浓度成为0.1μg/mL的形式添加于试验液中。样品的用量以聚合度测定时所得的OPC的波峰面积进行浓度的修正。将结果示于图4。
为了对比，针对被报道有紧密连接屏障功能改善作用的槲皮素(非专利文献1)进行上述评价。上述试验中，作为样品将槲皮素(Funakoshi株式会社)以9μg/mL添加于试验液中，评价TEER降低抑制率。
图4为显示使用Caco-2细胞的黄烷-3-醇聚合物的肠道屏障功能改善作用的评价结果的图。图4中的“抑制率(％)”指TEER降低抑制率(％)。
Fr.3～6及11的OPC为本发明中所使用的重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物。Fr.7及10的OPC，重均分子量不在上述范围，在本发明的范围以外。
Fr.3～6及11与Fr.7及10相比，抑制TEER降低的作用较高，肠道屏障功能改善作用较强。Fr.3～6及11以比槲皮素低的浓度显示强的肠道屏障功能改善作用。
＜实施例3＞
黄烷-3-醇聚合物(OPC)对肠道透过性及应激性大肠痛觉过敏的影响
一系列的动物实验遵循动物保护管理法及其他相关的法令，经公司内的动物实验委员会的审查，基于机关长官所认可的计划来实施。
(方法)
黄烷-3-醇聚合物(OPC)的投用，使用含有83％OPC的市售葡萄种子萃取物。以实施例1所记载的方法分析该葡萄种子萃取物所含的黄烷-3-醇聚合物的重均分子量及数均分子量。OPC的数均分子量为1971，重均分子量为5139，分子量分布(重均分子量/数均分子量)为2.6。
将体重为约300g的雄性Sprague-Dawley大鼠分为3组。
组1：无应激+Vehicle(N＝7)，组2：应激+Vehicle(N＝6)，组3：应激+葡萄种子萃取物(N＝6)
向组3的大鼠投用上述葡萄种子萃取物，向组1及2的大鼠投用Vehicle(蒸馏水)。
从给予应激1周前开始向大鼠进行Vehicle或葡萄种子萃取物(均为1日1次)经口投用。葡萄种子萃取物是投用溶解于蒸馏水的10mg/mL溶液。葡萄种子萃取物的投用量，换算为上述OPC为每1日每单位体重83mg/kg(10mL/kg)。向组1及2的大鼠投用每单位体重10mL/kg的蒸馏水。试验期间中，以可自由摄取饲料(CRF-1，Oriental酵母株式会社)及水的状況下进行饲育。
如上所述投用Vehicle或葡萄种子萃取物1周后，对组2及3的大鼠进行避水应激(Water avoidance stress(WAS))负荷。
应激是通过将大鼠放置于水槽中央的平台1小时来处置，通过将其进行3日(1日1次)来诱导大肠痛觉过敏。应激处置期间(3日)，Vehicle或葡萄种子萃取物在给予应激的1.5小时前投用。
大肠痛觉过敏评价由以下方法实施。在麻醉下，对大鼠将气囊导管(硅胶导管，2.0mm、Terumo株式会社)经肛门插入2cm，将电极(Teflon(注册商标)涂覆不锈钢，0.05mm，MT技研株式会社)对左外侧斜肌插入2mm。其后在放入Ballman cage状态下使其清醒。处置30分钟后通过注水，阶段性地扩张导管，使用肌电图观察由大肠痛觉所诱发的腹肌收缩，并测定痛觉阈值。痛觉阈值测定在应激前和应激后共进行2次。应激前的测定，是在应激处置第1日，在正要应激处置前(应激前)进行。应激后的测定是从最后的应激处置(第3日的应激处置)起24小时后如上所述对大鼠进行气囊导管和电极的插入，其后30分钟测定痛觉阈值。另外，在应激后的痛觉阈值测定的1.5小时前，经口投用Vehicle或葡萄种子萃取物。
痛觉阈值的评价结果，将应激前的痛觉阈值设为100％，算出应激后的痛觉阈值的变化(100×应激后的痛觉阈值/应激前的痛觉阈值)(％)。
图5显示实施例3的试验时间表。图5中箭头(↓)表示对大鼠插入气囊导管的手术，倒三角形(▼)表示痛觉阈值的测定，圆形(●)表示WAS(Water avoidance stress)或无应激(Sham stress)，三角形(△)表示投用上述葡萄种子萃取物或Vehicle。Treat.1及Meas.1分别表示应激前的气囊导管插入手术及痛觉阈值测定，Treat.2及Meas.2分别表示应激后的气囊导管插入手术及痛觉阈值测定。
大肠痛觉过敏评价后，由以下方法测定大肠的肠道透过性及紧密连接蛋白质的表达量。
评价应激后的大肠痛觉过敏后，在麻醉下清洗大肠的内容物，将大肠上部的2个部位结扎，制作4cm的环。在其中注入1mL的1.5％埃文斯兰溶液，静置15分钟。取出结扎部位，用PBS和N-乙酰半胱氨酸清洗，用2mL N,N-二甲基甲酰胺萃取透过的埃文斯兰。其后测定吸光度进而求得埃文斯兰透过量。大肠的肠道透过性(mg/g tissue)，是将埃文斯兰的透过量(mg)以大肠结扎部位的重量(g)修正来算出。
紧密连接蛋白质Claudin-2的表达量，通过proteinsimple公司的Wes系统来解析。从大肠结扎部位以下采取1cm组织，用组织溶解液(1％SDS，1％Triton，1％sodiumdeoxycholate in PBS)调制样品。
(结果)
图6(a)～(c)为显示调查上述黄烷-3-醇聚合物对大肠痛觉阈值、大肠的肠道透过性及Claudin-2的表达的影响的结果。图6(a)为痛觉阈值的评价结果，图6(b)为大肠的肠道透过性(大肠透过性)的评价结果，图6(c)为Claudin-2相对表达量。Claudin-2的相对表达量是以组1中的表达量为100的相对表达量。各图以平均值±标准误差表示，针对组间的统计学上的显著差异，对组2(应激+Vehicle组)实施Dunnett test(＊：p＜0.05)。
痛觉阈值因应激处置而降低。通过上述OPC的投用，痛觉阈值有所增加。关于肠道透过性，通过应激处置会使透过性亢进，而上述OPC将其抑制或改善。紧密连接蛋白质Claudin-2的表达量，因应激处置而增加，而上述OPC将其抑制或改善。已知Claudin-2表达增大时肠道透过性增大。由上述肠道透过性的亢进及Claudin-2的表达量的增加，暗示了因应激而使肠道上皮细胞的紧密连接功能降低。上述OPC具有改善肠道屏障功能的作用。
工业实用性
本发明的肠道屏障功能改善用组合物在饮食品领域、医药领域等中有用。

Claims (11)

1.一种肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，含有重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，所述黄烷-3-醇聚合物的重均分子量为4500～20000。
3.根据权利要求1或2所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，所述黄烷-3-醇聚合物的重均分子量为9000～16000。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，所述黄烷-3-醇聚合物包含于选自葡萄果实、葡萄种皮及葡萄种子中的1种以上来自葡萄的原料中。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，为经口用组合物。
6.根据权利要求5所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，所述经口用组合物为饮食品、医药品或医药部外品。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，通过改善肠道屏障功能而用于整肠。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，通过改善肠道屏障功能而用于预防或改善腹部不快感。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的肠道屏障功能改善用组合物，其特征在于，附有具整肠作用的主旨的标示。
10.一种肠道屏障功能改善方法，其特征在于，向对象投用重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物。
11.一种重均分子量为4500～50000的黄烷-3-醇聚合物的应用，其特征在于，用于肠道屏障功能改善。
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