TW201438715A - 用於治療胃腸痙攣的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了用於治療胃腸痙攣的方法。舉例來說,提供了用於治療胃腸痙攣的方法,該類方法不需要使用已顯示下列之全身性藥物:(i)緩解過慢、(ii)導致不良副作用、(iii)限制活動、(iv)加劇既有胃腸病況、(v)不推薦在包括胃腸痙攣之數種胃腸病況、或(vi)無腹瀉時不推薦。
Description
本案所提供教示係關於用於治療胃腸痙攣的方法。
鎮痙藥可用於防止胃、腸、子宮、或膀胱的痙攣。胃腸痙攣,舉例來說,可以是非常痛苦的。腹痛以及絞痛、腹脹、強烈嘔吐、和強烈排遺之不適往往是痙攣性腸道收縮的結果。問題在於對緩解由此問題所致之已然存在的痛苦與折磨,沒有令人滿意的治療。痙攣亦可使用抵消乙醯膽鹼神經激素作用的"抗膽鹼藥"來治療。抗膽鹼藥減少胃腸兩者的蠕動,亦減少胃酸與消化酶的分泌。該等藥物帶來的問題包括因流涎與流淚減少所造成的口乾與眼睛乾澀。
用於治療絞痛的抗膽鹼藥例子為洛哌丁胺(loperamide)-使腸蠕動減慢的類鴉片受體促效劑。是以,該藥並非指涉緩解來自痙攣的絞痛本身。再者,洛哌丁胺穿越血腦屏障,儘管藉由P-糖蛋白很快從CNS移除,但若
和抑制P-糖蛋白的藥物一起服用,可能會成癮。再者,洛哌丁胺有數種禁忌症,故不建議用於可包括胃腸痙攣之數種病況。舉例來說,不建議治療含有穿越腸壁之生物體的病況,例如例如大腸桿菌O157:H7型或沙門氏菌。而且,諷刺的是,儘管時常投予該藥以減輕腹痛與絞痛,但其不良作用實際上可能包括腹痛與腹脹、噁心、嘔吐及便秘。事實上,洛哌丁胺已被標為(i)禁用於無腹瀉之腹痛患者;(ii)不建議用於24月齡以下兒童;及(iii)不建議作為下列患者的初步療法:(a)急性痢疾,其特徵在於便血和發高燒;(b)急性潰瘍性結腸炎;(c)由包括沙門氏菌、志賀氏菌、和彎曲桿菌之侵入性生物體引起的細菌性腸炎;或,(d)與使用廣譜抗生素相關的偽膜性結腸炎。參閱,舉例來說,http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrugInfo.cfm?archiveid=41053,Lake Erie Medical DBA Quality Care Products LLC。
在治療胃腸痙攣時特別感興趣的病況是腸躁症(irritable bowel syndrome,IBS),困擾估計三千萬美國人民及全世界高達七億人的病況。IBS係從包括腹痛、腹脹、便秘、及腹瀉之臨床症狀診斷。治療方案係依據主要症狀,腹瀉型IBS接受止瀉劑,例如洛哌丁胺(IMMODIUM),疼痛型IBS患者接受鎮痙藥,例如鹽酸雙環明(dicyclomine HCL,BENTRYL)與硫酸莨菪鹼(hyoscyamine sulfate,LEVSIN)。該病況一般被認為是腸道痙攣性收縮干擾正常蠕動,造成阻塞而導致腹脹與便秘,造成過度蠕動而導致
需要頻繁排便,或兩者組合的結果。上文討論過洛哌丁胺帶來的問題。雙環明有著一些人出汗少,使身體過熱而可能導致熱衰竭(發燒和中暑)的問題。是以,任何人服用此藥時應盡量避免極度高溫。再者,雙環明亦可能導致嗜睡及視力模糊或複視,故服用此藥之人不應駕駛、使用機器、或從事可能造成危險的其他活動。亦可使用莨菪鹼,但不幸地,雙環明與莨菪鹼有普遍的副作用並且,舉例來說,可能加劇胃食道逆流疾病。一般來說,抗膽鹼藥亦已知會導致排尿困難,兒童和老人患此類副作用的風險較高。
熟習技術者將理解到有一種治療痙攣,尤其是胃腸痙攣的方法,而不需使用已顯示下列之全身性藥物:(i)緩解過慢、(ii)導致不良副作用、(iii)限制活動、(iv)加劇既有胃腸病況、(v)不推薦在包括胃腸痙攣之數種胃腸病況、及(vi)無腹瀉時不推薦。
本案所提供教示係關於用於治療胃腸痙攣的方法。該教示包括用於治療胃腸痙攣的方法,而不需使用已顯示下列之全身性藥物:(i)緩解過慢、(ii)導致不良副作用、(iii)限制活動、(iv)加劇既有胃腸病況、(v)不推薦在包括胃腸痙攣之數種胃腸病況、或(vi)無腹瀉時不推薦。
在一些具體例中,該教示係指涉一種治療個體胃腸痙攣的方法,該方法包含將有效量之組成物投予患有胃腸痙攣的個體,該組成物具有和活性含氧物合併之多酚。
而且,在一些具體例中,該組成物可由包括下列之過程製造:使多酚和活性含氧物合併;選擇組成物之所欲濃度;以及,將組成物稀釋成該所欲濃度以供投予。在該等具體例中,該多酚可具有介於約170道耳吞至約4000道耳吞之分子量;以及,i)相較於未投予組成物之對照組中第二個體時抑或(ii)相較於出現在該個體之症狀歷史基線時,該組成物可緩解該個體之胃腸痙攣。在一些具體例中,胃腸痙攣緩解的測量可使用任何種類的參數測量。舉例來說,痙攣的緩解可使用選自於由下列所構成之群組的回應測量:腹痛減少、腹脹減少、強烈排遺減少、強烈嘔吐減少、排遺急迫感減少、便秘減少、及/或失禁減少。
在一些具體例中,多酚可包含單一成份、多成份混合物、或植物組織的全萃取物。在一些具體例中,多酚包含單寧(tannin)。在一些具體例中,多酚包含可水解單寧、縮合單寧、或可水解單寧與縮合單寧之組合。在一些具體例中,多酚可包含擬單寧(pseudotannin),舉例來說,其係選自由下列所構成之群組:沒食子酸(gallic acid),舉例來說,可在大黃植物組織萃取物找到;黃烷-3-醇或兒茶素(catechins),舉例來說,可在合歡、兒茶、可可、或瓜拿納(guarana)萃取物找到;綠原酸(chlorogenic acid),可在咖啡、或巴拉圭茶(mate)找到;或,吐根酸(ipecacuanhic acid),舉例來說,可在吐根(carapichea ipecacuanha)找到。是以,應理解到在一些具體例中,多酚成份可包含黃烷醇或兒茶素。再者,在一些具體例中,多酚可包含沒食子酸、表沒
食子酸(epigallic acid)、或該等之組合。
活性含氧物可為熟習技術者習知具有和多酚合併作為本案教示用途之組成物的能力的任何物種。在一些具體例中,活性含氧物包含過氧化氫。而且,在一些具體例中,過氧化氫可和單寧以介於約1:1000至約10:1之單寧:過氧化物重量比例合併。在一些具體例中,單寧:過氧化物的重量比例係介於約1:1至約1:50。
而且,和上述一致,熟習技術者將理解到多酚可以植物組織的水或醇萃取物成份和活性含氧物合併。在一些具體例中,植物組織可包含單寧或擬單寧。
閱讀以下教示之熟習技術者將理解到該些概念可擴充至遠遠超出以字面閱讀請求項、請求項所載列發明、請求項所載列術語之額外具體例。
圖1A-1H為根據一些具體例之乾燥形式的(A)結合至過氧化氫之沒食子酸(模板多酚組件);(B)單獨的沒食子酸;(C)結合至過氧化氫的單寧酸(模板多酚);(D)單獨的單寧酸;(E)結合至過氧化氫的石榴皮萃取物;(F)單獨的石榴皮萃取物;(G)結合至過氧化氫的綠茶萃取物;及(H)單獨的綠茶萃取物的照片。
圖2A與2B顯示-根據一些具體例-於組合中的過氧化氫在水溶液的安定性係一致地實質上大於單獨過氧化氫在水溶液的安定性。
本案提供了用於治療胃腸痙攣的方法。該方法包括治療胃腸痙攣,而不需使用全身性藥物。已彙報該類全身性藥物(i)緩解過慢、(ii)導致不良副作用、(iii)限制活動、(iv)加劇既有胃腸病況、(v)不推薦在包括胃腸痙攣之數種胃腸病況、或(vi)無腹瀉時不推薦。
在一些具體例中,治療個體胃腸痙攣的方法包含將有效量之組成物投予患有胃腸痙攣的個體,該組成物具有和活性含氧物結合之多酚。而且,在一些具體例中,該組成物可由包括下列之過程製造:使多酚和活性含氧物結合;選擇組成物之所欲濃度;以及,將組成物稀釋成該所欲濃度以供投予。在該等具體例中,該多酚可具有介於約170道耳吞至約4000道耳吞之分子量;以及,i)相較於未投予組成物之對照組中第二個體時抑或(ii)相較於出現在該個體之症狀歷史基線時,該組成物可緩解該個體之胃腸痙攣。
為提供所欲的治療緩解,該組成物可指涉作用在特定目標部位的組織上,在一些具體例中,其可為胃腸組織。“目標部位”術語可用於指稱組成物所作用的選定位置,以提供本案所述治療效果、或治療。在一些具體例中,目標部位可為欲控制痙攣之任何器官的組織。再者,目標可包括任何作用部位,其中酚系化合物可被出現在該部位的氧化還原酶就地活化。氧化還原酶可由目標部位的組織以內源方式產生、由微生物以內源方式產生、以外源方式
導至目標部位,包括多於一酶、輔酶、催化劑、或輔因子、或該等之組合。胃腸痙攣緩解的測量,舉例來說,可使用任何種類的參數測量。舉例來說,痙攣的緩解可使用選自於由下列所構成之群組的回應測量:腹痛減少、腹脹減少、強烈排遺減少、強烈嘔吐減少、排遺急迫感減少、便秘減少、及/或失禁減少。
不希望受到任何理論或作用機制約束,本案教示之組成物可包括酚系物,舉例來說,多酚。本案教示之酚系化合物係經挑選和活性含氧物合併,以形成可作為安定、或實質上安定之系統傳遞的組成物。在一些具體例中,組成物可包括併有過氧化氫之多酚成份--具有提供安定性與活性之締合關係的成份組合,該兩者並非由單一成份所提供。該類組成物可以,舉例來說,置於諸如水或醇之極性溶液中傳遞至目標部位。在一些具體例中,至少實質份量之過氧化氫可維持和酚系化合物結合、或以其他方式締合且於是係安定或實質上安定。再者,在一些具體例中,組成物係不含、或實質上不含未結合之過氧化氫。該教示亦包括藥學調配物,其包含本案教示之組成物與藥學上可接受的賦形劑。
“組成物”、“化合物”、“結合系統”、“結合對”、及“系統”術語在一些具體例中可交替使用,以及,應理解到“調配物”可包含本案所呈現的組成物、化合物、結合系統、結合對、或系統。同樣地,在一些具體例中,本案教示之組成物亦可指作“劑(agent)”、“生物活性劑(bioactive
agent)”或“補充品(supplement)”,無論是單獨、於藥學上可接受的組成物或調配物,並且無論是呈現液體或乾燥形式。再者,“生物活性”術語可指藉由使用本案所提供組成物發生的治療。熟習技術者將理解到“結合(bind)”、“結合(binding)”、“經結合(bound)”、“經接合(attached)”、“經連接(connected)”、“以化學方式連接”、“以化學方式接合”、“經合併(combined)”或“經締合(associated)”術語在一些具體例中可交替使用。該類術語,舉例來說,可用於指稱多酚與活性含氧物之間導致組成物或組成物成份的安定性增加及/或活性持久的任何締合作用。舉例來說,該等術語可用於描述熟習技術者習知的化學鍵結機制,例如共價性、離子性、偶極-偶極相互作用、倫敦分散力、及氫鍵,舉例來說。在一些具體例中,組成物可包含和活性含氧物,舉例來說,例如過氧化氫共享氫鍵的酚系化合物。在一些具體例中,酚系化合物可包含共價結合至胺基酸或多元醇的多酚。
熟習技術者將理解到組成物應維持安定、或至少實質上安定,直到有用或被活化為止,而此可涉及時間的測量。該時間測量可包括保質期、或組成物創建與組成物投藥之間的時間、或該等若干組合。在一些具體例中,在合理時間量以內可如預期般使用時,組成物係安定、或實質上安定。在一些具體例中,在從組成物製成到組成物投藥的合理時間以內,組成物應可使用,以及,在一些具體例中,組成物應有合理的商業保質期。假使損失少於其10%原始氧化電位,組成物可被視為“安定”,此可藉由比對其
在製成組成物後到投藥時間的氧化電位來測量,在一些具體例中,此可包括合理保質期。在一些具體例中,當比對其在製成組成物後到投藥時間的氧化電位時,在一些具體例中,此可包括合理的保質期,假使損失少於其5%、3%、2%、或1%原始氧化電位,組成物可被視為安定。假使損失大於其約10%原始氧化電位,組成物可被視為“實質上安定”,只要組成物可實行其預期用途至合理效力程度即可。該損失可如上文藉由比對其在製成組成物後到投藥時間的氧化電位來測量,在一些具體例中,此可包括合理的保質期。在一些具體例中,假使活性含氧物損失大於其約12%、約15%、約25%、約35%、約45%、約50%、約60%、或甚至約70%原始氧化電位,組成物可被視為實質上安定。該損失可藉由比對其在製成組成物後到投藥時間的氧化電位來量測,在一些具體例中,此可包括合理的保質期。用來比對氧化電位以測量安定性的時間可介於約30分鐘至約一小時、約一小時至約12個小時、約12個小時至約1日、約一日至約一周、約1周至約1個月、約1個月至約3個月、約1個月至一年、3個月至一年、3個月至2年、3個月至3年、大於3個月、大於6個月、大於一年,或其中以一小時為增量記述之任何時間或時間範圍。
熟習技術者將理解到用於組成物的酚系化合物可為發揮和本案所提供教示一致之功能的任何酚系化合物,有至少數千個該類酚系化合物是熟習技術者所習知可預期如所欲般發揮功能。是以,本案所提供之教示可僅包
括一般概念的舉例,而非藉由教示能夠達到的系統所有可能性與排列的完整清單。
酚系成份可為多酚,在一些具體例中,該多酚可包含單一成份、多成份混合物、或植物組織的全萃取物。在一些具體例中,多酚包含單寧。在一些具體例中,多酚包含可水解單寧、縮合單寧、或可水解單寧與縮合單寧之組合。在一些具體例中,多酚可包含擬單寧,舉例來說,其係選自由下列所構成之群組:沒食子酸,舉例來說,可在大黃植物組織萃取物找到;黃烷-3-醇或兒茶素,舉例來說,可在合歡、兒茶、可可、或瓜拿納萃取物找到;綠原酸,可在咖啡、或巴拉圭茶找到;或,吐根酸,舉例來說,可在吐根找到。是以,應理解到在一些具體例中,多酚成份可包含黃烷醇或兒茶素。再者,在一些具體例中,多酚可包含沒食子酸、表沒食子酸、或該等之組合。
在一些具體例中,酚系化合物具有至少一芳香基、或芳烴組分,以及至少兩個極性芳基,例如芳羥基。在一些具體例中,極性芳基可為,舉例來說,羥基、胺、醯胺、醯基、羧基、或羰基。在一些具體例中,酚系化合物具有至少兩個芳香基,以及至少兩個羥基。在一些具體例中,酚系化合物可以是天然存在的,例如來自植物或其他天然產物。而且,在一些具體例中,酚系化合物可以合成方式或半合成方式製造。化合物可以是簡單單體、寡聚物、或聚合物。聚合物可為多酚類或聚酚類,熟習技術者將理解到普遍差異為通常多酚普遍沒有重複單元,但聚酚
有。然而,有多酚與聚酚群組可重疊的例外。在大部分具體例中,用於結合系統的酚系化合物可為本案教示之任何酚系化合物或任何前藥、聯藥、代謝物、類似物、同源物、同系物、衍生物、鹽類、溶劑化物、及其組合。
在一些具體例中,酚系化合物結合至過氧化氫,以形成結合對,以及,在一些具體例中,該結合對在水中維持安定、或實質上安定。在一些具體例中,該結合對在醇中維持安定、或實質上安定。而且,在一些具體例中,該結合對在極性溶劑中維持安定、或實質上安定,例如,舉例來說,生理食鹽水溶液、水性乳劑、水凝膠等等。
在一些具體例中,酚系化合物為具有介於約170至約4000道耳吞之分子量、具有約12至約16個酚系羥基、以及每約1000道耳吞分子量具有約五至約七個芳環的多酚。在一些具體例中,酚系化合物係發揮使生物鹼和蛋白質沉澱的功能。在一些具體例中,酚系化合物可結合至細胞受體、胺基酸、肽、寡肽、多元醇、醣類、或該等之組合。在一些具體例中,酚系化合物具有至少約1至約20個聚羥基化酚系單元並具有至少中等的水溶解度。
“溶解度”術語可指溶液中的溶質,舉例來說,水中的酚系化合物的濃度。濃度可以質量表示,舉例來說,於周遭溫度與壓力下,每kg水的酚系化合物mg數。此mg/kg比例可和ppm交替使用,ng/kg可和ppb交替使用。在一些具體例中,酚系化合物溶解度可高於約500,000ppm或少於約1ppm。在一些具體例中,酚系化合物溶解度係介於約10ppb
至約500,000ppm、約100ppb至約250,000ppm、約1ppm至約100,000ppm、約10ppm至約50,000ppm、約50ppm至約25,000ppm、約100ppm至約10,000ppm、約100ppm至約100,000ppm、約200ppm至約100,000ppm、約250ppm至約50,000ppm、約500ppm至約25,000ppm約250ppm至約10,000ppm、或其中任何範圍。在一些具體例中,溶解度可介於約1g/L至約10,000g/L、約5g/L至約5000g/L、約10g/L至約3000g/L、約20g/L至約2000g/L、約50g/L至約1000,g/L、約100g/L至約500g/L、或其中任何範圍。就本案所提供教示之目的而言,化合物可被視為具有:低溶解度,假使溶解度少於約50g/L;中等溶解度,假使溶解度介於約50g/L至約1000g/L;及高溶解度,假使溶解度超過約1000g/L。在一些具體例中,酚系化合物可具低溶解度。在一些具體例中,酚系化合物可具中等溶解度。而且,在一些具體例中,酚系化合物可具高溶解度。
倘若溶解度太低而無法形成真溶液,熟習技術者將理解到酚系化合物在低溶解度時仍可使用。在一些具體例中,酚系化合物可被磨成顆粒,以形成將發揮和本案所提供教示一致之功能的膠態混合物或懸浮液。是以,在一些具體例中,液體調配物包括膠體與懸浮液。該調配物可為呈現膠態氣溶膠、膠態乳劑、膠態泡沫、膠態分散液、或水溶膠形式的分散相混合物。在一些具體例中,液體調配物可包括具下列尺寸之顆粒,舉例來說,約5nm至約200nm、約5nm至約500nm、約5nm至約750nm、約50nm至
約1um。在一些具體例中,液體調配物可為懸浮液,其中顆粒尺寸係介於約1um至約10um、約1um至約7um、約1um至約5um、或其中任何範圍。在一些具體例中,液體調配物可包括具介於約1nm至約10um尺寸之顆粒。
在本案教示中的酚系化合物官能性可-至少就溶解度理由而言-單獨取決於分子量,或加上本案所討論的其他因素,例如,舉例來說,羥基化程度、酮或醌基團的存在與位置、以及其他官能基的存在。在一些具體例中,酚系化合物分子量可介於約110道耳吞至約40,000道耳吞。在一些具體例中,酚系化合物分子量可介於約200道耳吞至約20,000道耳吞、約300道耳吞至約30,000道耳吞、約400道耳吞至約40,000道耳吞、約500道耳吞至約10,000道耳吞、約1000道耳吞至約5,000道耳吞、約170道耳吞至約4000道耳吞、約350道耳吞至約4,000道耳吞、約300道耳吞至約3,000道耳吞、約110道耳吞至約2,000道耳吞、約200至約5000道耳吞,或以10道耳吞為增量之其中任何範圍或分子量。
在一些具體例中,芳環對酚系化合物分子量的比例可介於約每1000道耳吞有約五至約七個芳環。在一些具體例中,芳環對酚系化合物分子量的比例可介於約每1000道耳吞有約2至約10個芳環、約每1000道耳吞有約3至約9個芳環、約每1000道耳吞有約4至約8個芳環、約每1000道耳吞有約5至約7個芳環、約每500道耳吞有約1至約5個、約每500道耳吞有約1至約4個、約每500道耳吞有約1至約3個、
約每500道耳吞有約2至約4個,或以1個環為增量之其中任何量或範圍。
熟習技術者將理解到,在一些具體例中,酚系化合物可具有、或經合成或以其他方式設計而含有能夠以可釋放方式鍵結至活性含氧物的官能基,其係呈安定或實質上安定形式,直到隨著目標部位進行生物活化作用被消耗或釋放為止。在一些具體例中,可釋放鍵可包括除共價鍵外的任何鍵。在一些具體例中,可釋放鍵為氫鍵。是以,舉例來說,酚系化合物應能隨著該生物活化作用而和活性含氧物形成氫鍵。在一些具體例中,酚系化合物係和過氧化氫共享氫鍵結並經由該結合對接觸到氧化還原酶或其他還原劑時所發生的生物活化作用而被釋放。在一些具體例中,酚系化合物可具有包含醯基、醯胺基、胺基、羰基、羧基、羥基、或過氧基官能性之官能基。在一些具體例中,活性含氧物與酚系化合物之間的氫鍵可包括任何氫供體以及具可用孤電子對的任何氫受體。在一些具體例中,氫受體可包括,舉例來說,N、O、或F原子,或該等之組合。在一些具體例中,酚系化合物可具有該類官能性、可經衍化以具有該類官能性、可聯結至具有該類官能性之另一化合物、可置於具有該類官能性之載劑、或該等之若干組合。
在一些具體例中,酚系化合物可包括簡單酚,例如該等含6個碳、C6結構、及1個酚環者,例如苯醇,其例包括苯酚、苯二醇及其異構物,例如兒茶酚、及苯三醇。在一些具體例中,酚系化合物可包括酚酸與酚醛,例如該
等含7個碳、C6-C1結構、及1個酚環者,其例包括沒食子酸與水楊酸。在一些具體例中,酚系化合物可包括,舉例來說,酪胺酸衍生物、及苯乙酸,例如該等含8個碳、C6-C2結構、及1個酚環者,其例包括3-乙醯基-6-甲氧基苯甲醛、酪醇、及對羥苯基乙酸。在一些具體例中,酚系化合物可包括羥基肉桂酸、苯基丙烯、色酮,例如該等含9個碳、C6-C3結構、及1個酚環者,其例包括咖啡酸、阿魏酸、肉荳蔻(myristicin)、丁香酚(eugenol)、繖形酮(umbelliferone)、七葉素(aesculetin)、伯根酮(bergenon)、及丁香素(eugenin)。在一些具體例中,酚系化合物可包括萘醌,例如該等含10個碳、C6-C4結構、及1個酚環者,其例包括胡桃醌(juglone)與白花丹素(plumbagin)。在一些具體例中,酚系化合物可包括類黃嘌呤酮(xanthonoids),例如該等含13個碳、C6-C1-C6結構、及2個酚環者,其例包括芒果甙(mangiferin)。在一些具體例中,酚系化合物可包括芪類(stilbenoids)、及蒽醌,例如該等含14個碳、C6-C2-C6結構、及2個酚環者,其例包括白藜蘆醇(resveratrol)和大黃素(emodin)。在一些具體例中,酚系化合物可包括恰克酮(chalconoids)、類黃酮(flavonoids)、異黃酮(isoflavonoids)、及新黃酮(neoflavonoids),例如該等含15個碳、C6-C3-C6結構、及2個酚環者,其例包括槲皮素(quercetin)、楊梅皮黃素(myricetin)、木樨草素(luteolin)、矢車菊素(cyanidin)、及金雀異黃素(genistein)。在一些具體例中,酚系化合物可包括木脂素與新木脂素,例如該等含18個碳、C6-C3-C6結
構、及2個酚環者,其例包括松脂醇(pinoresinol)與尤西木脂素(eusiderin)。在一些具體例中,酚系化合物可包括雙黃酮,例如該等含30個碳、(C6-C3-C6)2結構、及4個酚環者,其例包括阿曼托黃素(amentoflavone)。在一些具體例中,酚系化合物可包括多酚、多酚系蛋白質、木質素、及兒茶酚黑色素,例如該等含>30個碳者。在該等具體例中,酚系化合物可具有,舉例來說,(C6-C3)n結構、(C6)n結構、(C6-C3-C6)n結構,或該等之若干組合,以及超過約12個酚環。該類具體例的例子可包括,舉例來說,聯黃素(flavolans),屬於縮合單寧類。
在一些具體例中,酚系化合物為可以酶聚合的天然酚。天然酚衍生物亦可用在一些具體例中。該等具體例可包括具有少於12個酚基的酚系化合物,使得彼等可介於單元酚至寡聚酚。在一些具體例中,天然酚可在植物中找到、具有抗氧化活性、或該等之組合。天然酚的例子包括,舉例來說,帶有兩個酚羥基的鄰苯二酚-與間苯二酚-類型(苯二醇),以及帶有三個羥基的連苯三酚-與間苯三酚-類型(苯三醇)。天然酚可具有羥基以外的雜原子取代物、醚與酯聯結、羧酸衍生物、或該等之若干組合。在一些具體例中,天然酚包括天然酚藥物及其衍生物。該類藥物的例子包括但不限於蒽醌藥物、總黃酮(flavone)藥物、及黃酮醇(flavonol)藥物。蒽醌藥物的例子包括但不限於蘆薈大黃素、水凌黴素(aquayamycin)、及雙醋瑞因(diacerein)。總黃酮藥物的例子包括但不限於安索西汀(ansoxetine)與希多斯
明(hidrosmin)。黃酮醇藥物的例子包括但不限於單西芸香素(monoxerutin)與特西芸香素(troxerutin)。
在一些具體例中,酚系化合物為單寧、多酚類苯基丙烷(polyphenolic phenylpropanoid)、或該等之組合。在一些具體例中,單寧為可水解單寧、縮合單寧、或該等之組合。可在,舉例來說,沒食子(chinese gall)中找到幾乎是純的可水解單寧,因其不具有或實質上不具有縮合單寧。可在,舉例來說,綠茶葉中找到亦幾乎是純的縮合單寧,因其不具有或實質上不具有可水解單寧。
可水解單寧的例子可包括沒食子單寧酸(gallotannic acids)、白槲單寧酸(quercitannic acids)、鞣花單寧(ellagitannins)、沒食子單寧(gallotannin)、五沒食子醯基葡萄糖、沒食子醯基奎尼酸(galloylquinic acid)、沒食子醯基-莽草酸(galloyl-shikimic acid)、及安石榴甙(punicalagin)。在一些具體例中,可水解單寧為沒食子單寧或鞣花單寧、及其異構物,例如可使蛋白質沉澱的異構物。沒食子單寧的例子包括加入單寧酸的葡萄糖沒食子酸酯(C76H52O46)與五沒食子醯基葡萄糖(PGG)、及其異構物,例如發揮使蛋白質沉澱功能的PGG異構物。鞣花單寧的例子包括栗木素(castalin)與安石榴甙。在一些具體例中,單寧為具有介於約500道耳吞至約3000道耳吞之分子量的沒食子酸酯。在一些具體例中,單寧為具有多達約20,000道耳吞之分子量的原花青素。在一些具體例中,可水解單寧為沒食子酸衍生物且特徵在於葡萄糖、奎尼酸或莽草酸核心
之羥基係部分或全部被沒食子酸或鞣花酸基團酯化。該化合物可有3至12個沒食子醯基殘基,但可進一步氧化交聯及錯合。可水解單寧可輕易地合成,舉例來說,以獲得具大量極性官能基的酚系化合物,該等極性官能基在結合系統中的單寧與過氧化氫之間形成多個安定氫鍵。
應理解到,儘管可水解單寧與大部分縮合單寧可溶於水,但一些極大型縮合單寧是不溶的。在一些具體例中,酚系化合物可包含可水解單寧,例如,舉例來說,柏肯那並C(burkinabin C)、栗木鞣花素(castalagin)、栗木素、木麻黃鞣素(casuarictin)、訶黎勒酸(chebulagic acid)、訶子酸(chebulinic acid)、鞣雲實素(corilagin)、雙沒食子酸、鞣花單寧、加拉吉酸(gallagic acid)、沒食子單寧、葡萄糖沒食子鞣甙(glucogallin)、關定素(grandinin)、六羥基聯苯酸、五沒食子醯基葡萄糖、甲型安石榴甙、安石榴甙、覆盆子鞣花單寧(raspberry ellagitannin)、A型洛布素(roburin A)、A型司丹素(stenophyllanin A)、A型司丹素、單寧酸酯、單寧酸、第II型特關定素(tellimagrandin II)、B型欖仁黄素(terflavin B)、或3,4,5-三-O-沒食子醯基奎尼酸。
在一些具體例中,酚系化合物可為類黃酮,其包括數千種天然酚化合物。類黃酮的例子包括黃酮醇、總黃酮、黃烷-3醇(兒茶素)、二氫黃酮、花青素、異黃酮、及該等化合物任何組合之雜合物。在一些具體例中,酚系化合物為可水解單寧,例如,舉例來說,沒食子酸。在一些具體例中,酚系化合物為木質素,例如,舉例來說,肉桂酸。
在一些具體例中,酚系單元可二聚化或進一步聚合,形成任何種類的雜合物。舉例來說,鞣花酸是沒食子酸的二聚物並形成鞣花單寧類,或兒茶素和沒食子兒茶素可合併形成在茶中找到的茶黃素(theaflavin)或一大堆茶红素(thearubigins)。在另一例中,類黃酮和木脂素可合併形成雜合物,例如類黃酮木脂素(flavonolignans)。
在一些具體例中,酚系化合物可為黃烷-3醇。例子包括兒茶素與兒茶素沒食子酸酯,其中兒茶素沒食子酸酯為兒茶素的沒食子酸酯。在一些具體例中,酚系化合物為兒茶素或表兒茶素化合物(順式-或反式-異構物)。在一些具體例中,酚系化合物為(-)-表兒茶素或(+)-兒茶素。在一些具體例中,酚系化合物為表沒食子兒茶素(EGC)或沒食子兒茶素(EC)。在一些具體例中,酚系化合物為兒茶素沒食子酸酯,例如表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)
在一些具體例中,酚系化合物可選自由下列所構成之黃酮群組:芹菜素(apigenin)、木樨草素、橘皮素(tangeritin)、黃酮醇、異鼠李素(isorhamnetin)、山奈酚(kaempferol)、楊梅皮黃素(譬如可萃取自核桃)、原花青素或縮合單寧、以及槲皮素及相關酚系化合物,例如芸香素(rutin)。
在一些具體例中,酚系化合物可選自由下列所構成之黃烷酮群組:聖草酚(eriodictyol)、橙皮素(hesperetin,代謝成橙皮甙(hesperidin))、及柚皮素(naringenin,代謝自柚皮甙(naringin))。
在一些具體例中,酚系化合物可選自由下列所構成之黃烷醇群組:兒茶素、沒食子兒茶素及其對應沒食子酸酯、表兒茶素、表沒食子兒茶素及其對應沒食子酸酯、茶黃素及其沒食子酸酯、茶红素、異黃酮植物雌激素(主要見於大豆、花生和豆科家族的其他成員)、大豆黃酮(daidzein)、金雀異黃素、大豆黃素(glycitein)、芪類、白藜蘆醇(在深色葡萄的皮中發現,在紅酒中更加濃縮)、紫檀芪(pterostilbene,是白藜蘆醇的甲氧化類似物,富集於越橘漿果)、花青素、矢車菊素、翠素(delphinidin)、錦葵素(malvidin)、天竺葵素(pelargonidin)、芍藥素(peonidin)、及矮牽牛素(petunidin)。而且,在一些具體例中,酚系化合物可為泛醌醇--輔酶Q10的富含電子(還原)形式。
在一些具體例中,酚系化合物可選自由下列所構成之胡蘿蔔素萜類群組:甲型胡蘿蔔素、蝦紅素(天然存在於紅藻與海洋食物鏈中較高級的動物,一種在甲殼動物殼與鮭肉/卵中普遍公認的紅色色素)、乙型胡蘿蔔素(在冬南瓜、胡蘿蔔、橘子燈籠椒、南瓜、甘藷中發現高濃度)、斑蝥黃素(canthaxanthin)、葉黃素(在菠菜、奇異果與紅椒中發現高濃度)、茄紅素(在成熟紅番茄和西瓜中發現高濃度)及玉米黃素(黃色玉米中發現的主要色素,奇異果亦富含)。
在一些具體例中,酚系化合物可選自由下列所構成之酚酸及其酯群組:菊苣酸(另一咖啡酸衍生物,僅見於藥草紫錐菊)、綠原酸(在咖啡中發現高濃度(羅巴斯塔較阿拉比卡咖啡豆更加濃縮)、藍莓和蕃茄,並從咖啡酸的酯化
反應產生)、肉桂酸及其衍生物,例如阿魏酸(見於植物種籽,例如糙米、全麥與燕麥,以及在咖啡、蘋果、朝鮮薊、花生、橘子與鳳梨)、鞣花酸(在覆盆子和草莓中發現高濃度,在紅酒單寧中呈現酯形式)、鞣花單寧(在鞣花酸-多酚單體-酯化並和諸如葡萄糖之多元醇碳水化合物的羥基結合時所形成的可水解單寧聚合物)、沒食子酸(見於五倍子、鹽膚木、金縷梅、茶葉、櫟樹皮、及許多其他植物)、沒食子單寧(在沒食子酸-多酚單體-酯化並和諸如葡萄糖之多元醇碳水化合物的羥基結合時所形成的可水解單寧聚合物)、迷迭香酸(在迷迭香、牛至、檸檬香脂、鼠尾草、馬鬱蘭中發現高濃度)、及水楊酸(見於大多數蔬菜、水果、及藥草;但柳樹樹皮中最富集,早期製造阿斯匹靈係從其萃取水楊酸來使用)。
在一些具體例中,酚系化合物可選自由下列所構成之非類黃酮酚系物群組:薑黃素(具有低生物利用率,因為,其大多數經由葡萄糖醛酸結合作用排出體外,但生物利用率可實質上藉由溶於脂質(油或卵磷脂)、熱、添加胡椒鹼、或透過奈米顆粒化來增強;類黃酮木脂素,舉例來說,飛薊素(silymarin),其為萃取自奶薊的類黃酮木脂素混合物);丁香酚與氧雜蒽酮(xanthones)(山竹,舉例來說,被指出含有種類繁多的氧雜蒽酮,其中一些,像是山竹素(mangostin),據信僅出現在非食用殼中)。
在一些具體例中,酚系化合物可具有低分子量(少於約400道耳吞),選自由下列所構成之群組:咖啡酸、
龍膽酸、原兒茶酸、苯乙酸、沒食子酸、間苯三酚羧酸、及該等之衍生物。該類化合物可形成充分可溶性結合對,且其相對高的羥基對分子量比例創造了就獲得結合系統所欲之分子間氫鍵而言的有利條件。
在一些具體例中,酚系化合物可來自天然萃取物,例如植物或其他天然產物的萃取物。參閱,舉例來說,美國公開專利申請案編號20100158885與20110070198,在此將各案整體內容以參照方式併入本案。熟習該類萃取物領域技術者將理解到植物材料萃取物通常不是純的一種酚系化合物。植物單寧萃取物,舉例來說,通常包含上述類別的異質混合物與衍生物。
熟習技術者將理解到-給予本案所提供教示-多酚可以植物組織的水或醇萃取物成份和活性含氧物合併。在一些具體例中,植物組織可包含單寧或擬單寧。在一些具體例中,酚系化合物係萃取自全部或部分植物組織,其選自由下列所構成之群組:種籽與果實;子房;汁液;果肉;蟲癭;殼;樹皮;莖;葉;花;葉鞘;外皮;新芽;球莖;薔薇果;塊莖;穀物根部;禾草;豆莢;樹木;蔬菜;藥草;茶葉;海藻;海洋植物;以及,牧草。熟習技術者將理解到可預期所獲酚系化合物的種類和含量會隨著物種、季節、地理位置、培育、和儲存而有所不同。植物組織的例子包括但不限於來自蘆薈屬、摩天柱屬(Pachycereus)、及仙人掌屬(Opuntia)物種的植物組織。其他例子可包括但不限於龍舌蘭科(Agavaceae)、仙人掌科
(Cactaceae)、禾本科(Poaceae)、山茶科(Theaceae)、豆科(Leguminosae)、及千屈菜科(Lythraceae)。在一些具體例中,植物組織可選自由石榴皮、蘆薈葉、及綠茶葉所構成之群組。植物組織的其他例子可包括但不限於蘆薈(庫拉索蘆薈(Aloe vera))、當歸(圓葉當歸(Angelica archangelica))、刺檗(歐洲小檗(Berberis vulgaris))根皮、越橘(歐洲越橘(Vaccinium myrtillus))、金盞花(大金盞花(Calendula officinalis))、歐洲綉球樹皮(歐洲綉球(Viburnum opulus))、刺五加根(刺五加(Eleutherococcus senticosus))、腎木(墨西哥腎木(Eysenhardtia orththocarpa))、含羞草鹼茅(Mimosa tenuiflora)、木瓜(番木瓜(Carica papaya))葉、保哥果(Pau D' Arco,褐色鐘花樹(Tabebuia avellanedae))、黃樟(洋檫木(Sassafras albidum))根皮、鋸櫚(Saw Palmatto,鋸葉棕櫚(Serenoa repens))、聖約翰草(貫葉連翹(Hypericum perforatum))、纈草(歐洲纈草(Valeriana officinalis))、蘋果(栽培蘋果(Malus domestica))、葡萄(釀酒葡萄(Vitis vinifera))、紫錐菊、葡萄籽萃取物、及藍莓(北方高叢藍莓(Vaccinium corymbosum))。在一些具體例中,植物組織係選自由下列所構成之群組:大麥胚芽、綠茶葉、蘆薈葉、綠豆、胡蘿蔔、穀粒、種籽、花苞、和新芽。
同樣地,熟習技術者將理解到有眾多活性含氧物可用於本案教示之系統,只要該活性含氧物發揮和該教示一致之功能即可。過氧化氫、及過氧化氫前驅物僅為例子。在一些具體例中,在組成物中的酚系化合物(i)具有在活性
含氧物與氧化還原酶存在時可氧化之酚系羥基,以及(ii)可溶於極性液體,例如水或醇,舉例來說,或至少中等可溶。酚系化合物亦應(iii)投藥後對個體不具毒性。而且,在一些具體例中,酚系化合物亦應(iv)和自身或本案教示組成物中的其他酚系化合物交聯或聚合。
活性含氧物可為熟習技術者所習知具有和多酚合併作為用於本案教示用途之組成物的能力的任何該類物種。舉例來說,活性含氧物可包括但不限於,活性含氧物係包括選自由下列所構成之群組的成份:過氧化氫、超氧化物陰離子、單態氧、及羥基自由基。在一些具體例中,活性含氧物包含過氧化氫。而且,在一些具體例中,過氧化氫可和單寧以介於約1:1000至約10:1之單寧:過氧化物重量比例合併。在一些具體例中,單寧:過氧化物的重量比例係介於約1:1至約1:50。在一些具體例中,外源性活性含氧物-舉例來說,如同過氧化氫-可由選自由過碳酸鈉、過碳酸鉀、過氧化碳二胺、和過氧化脲所構成之群組的固態過氧化氫生成材料來產生。
在一些具體例中,活性含氧物為過氧化氫或是釋放或產生過氧化氫的材料,其包括但不限於:過氧化氫加成物,例如過氧化碳二胺、過氧化鎂、及過碳酸鈉之水合作用;胺基過氧化氫合物;以超氧化物歧化酶分解臭氧、超氧化物或超氧化物鹽類;葡萄糖氧化酶和葡萄糖、以水稀釋的蜂蜜;乳酸菌製造H2O2;催化性醌氫化反應;超氧化物;以及,超氧化物歧化酶。在一些具體例中,活性含
氧物可包括過氧化物離子、有機過氧化物、有機氫過氧化物、過酸過氧化物、二氧基陽離子(dioxygenyls)、臭氧、及臭氧化物。過氧化氫或產生過氧化氫的材料可獲自或以合成方式衍生自或來自植物組織或植物組織之組合。
酶可活化用於本案教示方法之組成物,而且用於治療方法之系統可相應地設計。而且,一般來說,熟習技術者將理解到有各種各樣的酶是可能的並可取決於目標部位。大致上,酶係落於氧化還原酶類別。是以,有數種酶與同功酶將出現在目標部位並能夠生物活化該結合系統。在一些具體例中,氧化還原酶可分成約22類,結合系統於目標部位之生物活化作用選擇性係至少一部分取決於氧化還原酶於目標部位的選擇性。在一些具體例中,氧化還原酶可包括該等作用在供體CH-OH基團上的氧化還原酶(舉例來說,醇氧化還原酶;EC分類號1.1)。在一些具體例中,氧化還原酶可包括該等作用在如同供體之雙酚及相關物質上的氧化還原酶(舉例來說,鄰苯二酚氧化酶,EC分類號1.10)。在一些具體例中,氧化還原酶可包括該等作用在如同受體之過氧化物上的氧化還原酶(過氧化酶,例如辣根過氧化酶和過氧化氫酶;EC分類號1.11)。在一些具體例中,氧化還原酶可包括該等作用在如同受體之酚上的氧化還原酶(舉例來說,酪胺酸酶;EC分類號1.14)。其他可用於本案所提供教示之酶的例子包括但不限於第1型與第4型穀胱甘肽過氧化酶(在許多哺乳動物組織)、第2型穀胱甘肽過氧化酶(在腸道和細胞外哺乳動物組織)、第3型穀胱甘肽過氧化
酶(在血漿哺乳動物組織)、乳過氧化物酶、髓過氧化物酶(在唾液及黏膜哺乳動物組織)、髓過氧化物酶(在嗜中性粒細胞哺乳動物組織)、細胞色素過氧化酶(在諸如白色念珠菌的酵母菌)及辣根過氧化酶(常用以顯示體外活性)。熟習技術者將理解到氧化還原酶是選擇性的以及,在一些具體例中,氧化還原酶可包括針對結合系統選擇的替用酶,該系統具有作用如同該替用酶受質之酚系化合物。
在一些具體例中,氧化還原酶包括單加氧酶,例如,舉例來說,苯丙胺酸單加氧酶、酪胺酸單加氧酶、及色胺酸單加氧酶。在一些具體例中,氧化還原酶包括雙加氧酶,例如,舉例來說,色胺酸雙加氧酶、尿黑酸雙加氧酶、三甲基離胺酸雙加氧酶、及一氧化氮合成酶。在一些具體例中,氧化還原酶包括過氧化酶,例如,舉例來說,過氧化氫酶、髓過氧化酶、甲狀腺過氧化酶。在一些具體例中,氧化還原酶係於諸如菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NADP)或菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)之輔因子或輔酶的存在下作用。
結合系統的設計包括(i)選擇酚系化合物,(ii)選擇活性含氧物,(iii)選擇酚系化合物對活性含氧物的比例,以及(iv)選擇載劑。在一些具體例中,酚系化合物可衍化或經由聯接體(linker)接附至另一化學部分或另一習知方法,例如,舉例來說,酯化作用,以幫助或增進酚系化合物與活性含氧物之間的締合,以及有可能修改溶解度、組織吸
收性、或毒性。
熟習技術者將理解到,至少由本案所提供教示,有龐大數量的成份可選擇,該選擇係至少一部分取決於出現在系統進行生物活化作用之目標部位的酶、輔酶、輔因子、或催化劑類型。系統的設計可包括,舉例來說(i)辨識目標部位;(ii)辨識出現在目標部位但不出現在目標部位周邊組織的酶、輔酶、輔因子、或催化劑;(iii)選擇在目標部位被酶、輔酶、輔因子、或催化劑活化的結合對;以及,(iv)選擇載劑,在該載劑中,結合對係安定或實質上安定。辨識目標部位可包括,舉例來說,選擇供治療之目標組織,例如出現該酶、輔酶、輔因子或催化劑的痙攣組織。在一些具體例中,目標部位為GI組織,其可能出現過氧化酶或氧化酶。辨識出現在目標部位但不出現在目標部位周邊組織的酶、輔酶、輔因子、或催化劑可包括,舉例來說,辨識組織類型、以及微生物的存在。厭氧病原體,例如假單胞菌和弧菌,舉例來說,可表現過氧化物或氧化酶,使得目標部位可出現該等酶。
在已知使用系統與環境後,熟習技術者可選擇組成物在其中係安定或實質上安定的載劑。在一例中,結合系統可包含酚系化合物和過氧化氫呈所欲比例的混合物。舉例來說,酚系化合物可包括石榴萃取物與綠茶萃取物的混合物,酚系化合物對過氧化氫的比例可介於約1:2至約1:20,以wt/wt為基準,其可包括莫耳重量基礎。在一些具體例中,過氧化氫可使用約0.01%至約10%濃度的過氧化
氫溶液加至酚系化合物,任何游離過氧化氫可留持或使用本案所提供教示移除。熟習技術者可輕易選擇特定用途之劑量,其將依據包括使用部位的環境條件之因素而有所不同。在另一例中,組成物可包含酚系化合物和過氧化氫呈所欲比例的混合物。舉例來說,酚系化合物可包括石榴萃取物與綠茶萃取物的混合物,酚系化合物對過氧化氫的比例可介於約3:1至約1:3,以wt/wt為基準(譬如莫耳重量)。過氧化氫可使用約0.01%至約10%濃度的過氧化氫加至酚系化合物。在一些具體例中,35%過氧化氫原液可用作過氧化氫來源,舉例來說,其可獲自市售原液。在一些具體例中,高達60%過氧化氫原液可用作過氧化氫來源。事實上,可購得更高濃度,假使處理得當,可用在一些具體例中。熟習技術者將能輕易選擇、獲得及/或製造所欲濃度的過氧化氫。又,熟習技術者可輕易選擇特定用途之劑量,其將依據包括使用部位的環境條件之因素而有所不同。在一些具體例中,此調配物在非人類動物之用途係運作良好。
組成物可包括,舉例來說,介於約1:1000至約1000:1的酚系化合物對活性含氧物之重量(莫耳或質量)比例。在一些具體例中,酚系化合物對活性含氧物的比例可介於約1:1000至約500:1、約1:500至約500:1、約1:250至約500:1、約1:500至約250:1、約1:250至約250:1、約1:100至約250:1、約1:250至約100:1、約1:100至約100:1、約1:100至約50:1、約1:50至約100:1、約1:50至約50:1、約1:25至約50:1、約1:50至約25:1、約1:
25至約25:1、約1:10至約10:1、約1:1000至約250:1、約1:1000至約100:1、約1:1000至約50:1、約1:1000至約25:1、約1:1000至約10:1、約1:1000至約5:1、約1:10至約1:20、約1:10至約1:30、約1:10至約1:40、約1:10至約1:50、約1:10至約1:60、約1:10至約1:70、約1:10至約1:80、約1:10至約1:90、約1:20至約1:30、約1:20至約1:40、約1:20至約1:50、約1:20至約1:60、約1:20至約1:70、約1:20至約1:80、約1:20至約1:90、約1:30至約1:90、或其中任何範圍。
在一些具體例中,組成物包含呈比例的單寧與過氧化氫、苯基丙烷與過氧化氫、兒茶素與過氧化氫、表沒食子酸與過氧化氫、或該等酚系化合物和過氧化氫之組合。
在一些具體例中,組成物包括酚系化合物與活性含氧物之間的安定氫鍵結錯合物。舉例來說,一高度羥基化多酚化合物可和高濃度過氧化氫合併,該組合致使過氧化氫結合至酚系化合物而產生結合系統。該結合系統可適用於稀釋於水中或固體賦形劑。熟習技術者將理解到該類錯合物,在一些具體例中,當以液體形式儲存或投藥至個體時,可稱作多酚過氧溶劑合物,當以無水或實質上無水的形式儲存或投藥至個體時,可稱作酚系過氧化氫合物。
組成物可通過液體、粉末、膠囊、錠劑、或氣體投藥至個體。酚系化合物的選擇應考慮到活性含氧物將結合至酚系化合物以形成安定、或實質上安定之結合對的方式。該結合對可被認為是實質上安定,其中活性含氧物保
留供本案列示用途和功能之所有、大部分、或至少可預測量的氧化強度。
熟習技術者將理解到酚系化合物可經衍化,以導入或增強所欲功能。酚系化合物可使用熟習技術者習知之任何方法來衍化,舉例來說,以增加其結合至活性含氧物、維持於載劑中的安定性或混溶性、或結合至目標部位之官能性。在一些具體例中,酚系化合物可結合至多元醇、聚乙二醇化、接附至醣類、或接附至葡萄糖,舉例來說。
再者,熟習技術者將理解到該組成物應該,在一些具體例中,被製成不含可導致在其他方面安定、或實質上安定之組合降解的化合物。是以,在一些具體例中,組成物包含溶質,其實質上無過渡金屬、金屬離子、重金屬、氧化還原酶、其他強氧化劑、活性鹵素化合物、鹵化氫、以及可能造成活性含氧物分解、或從一起形成結合對之酚系化合物解離的其他化合物。
組成物可使用購自市售化學品供應商的原料製成,或彼等可直接由植物的全萃取物,舉例來說,水萃取物或醇萃取物製成。
市售化學品供應商,舉例來說,Sigma-Aldrich,可提供用於本案教示治療方法之酚系與多酚系化學物。在下文列示的實施例中,(i)沒食子酸(模板多酚組件)係和過氧化氫合併;以及,(ii)單寧酸(模板多酚成份)係和過氧化氫合併。沒食子酸與單寧酸兩者皆購自Sigma-Aldrich。熟習
技術者將理解到可購得種類繁多的多酚。
從植物組織獲取酚系成份,譬如多酚成份的方法可使用下列過程製造:
i.採收包含多酚成份,舉例來說,包含單寧之多酚的植物組織。所欲的是,採收的同時盡量減少對植物組織的物理損傷。舉例來說,全葉萃取可以避免物理損傷葉片來進行,但在一些具體例中,可能所欲的是藉由切割葉片來縮減葉片的大小,舉例來說,以增加萃取的速度和產率。
ii.使植物中所有、或實質上所有氧化還原酶變性。此可經由,舉例來說,使用介於約60℃至約150℃加熱之乾燥、或該加熱與乾燥之組合來完成。亦可用醇讓酶變性。
iii.使用包括但不限於水或醇之適宜溶劑從植物組織萃取多酚。水萃取已用於此例。由於吾等為後水溶性植物材料,所以簡單的水萃取係足以提供組成物所用的含多酚植物萃取物。
植物萃取流程很簡單,但彼等可因應產物產率與活性之效率修改。儘管不具效率,最簡單的萃取流程-舉例來說-是僅僅採收植物組織、使內源酶變性、並將組織浸泡於水中,以分離植物組織的水溶性萃取物。另一簡單萃取方法是採收植物組織、並在大於約80℃溫度的水至蒸汽中分離植物組織的水溶性萃取物。甚至更簡單的過程是不包括使酶變性,但組成物中萃取物的安定性與活性大大受損。然而,可添加額外步驟,以增加萃取效率,儘管該
類步驟並非必要。舉例來說,採收可包括將植物尺寸切成實務上儘量大片,以保持植物組織可做到的代謝活性。可在酶變性後將植物組織磨碎,而水可於下列溫度加熱:介於約25℃至約100℃、約30℃至約95℃、約35℃至約90℃、約40℃至約85℃、約45℃至約80℃、約45℃至約75℃、約45℃至約70℃、約45℃至約65℃、或其中以1℃為增量之任何量或範圍,以使萃取過程更有效率。
在一些具體例中,內源酶包括至少實質上去活化的過氧化氫酶或過氧化酶。在一些具體例中,內源酶可經由加熱、冷卻、煮沸、乾燥、凍融循環、殺菁、或該等之組合去活化。在一些具體例中,內源酶可使用包括容許隨著時間自然降解、添加至少1%鹽、輻射、或添加外源化學酶抑制劑之過程去活化。
在一些具體例中,植物萃取物係由包含下列之過程製造:採收植物組織;至少部分地使內源酶去活化;任擇地經由切割、撕裂、或磨碎來縮減植物組織的顆粒尺寸;經由包括使植物組織和水或醇合併達有效時間並於有效溫度之過程創建萃取成份;任擇地從混合物移除顆粒;以及,添加活性含氧物至有效或者所欲份量。
在一些具體例中,水溶性植物萃取物隨後可任擇地,舉例來說,使用濾網,舉例來說,5um濾網來過濾,在一些具體例中,過氧化氫隨後可以佔整體組成物之1重量%濃度加至經過濾萃取物。在一些具體例中,過氧化氫可以佔整體組成物之介於約0.01重量%至約10重量%的份量
加至萃取物。已觀察到增加所添加的過氧化氫濃度係增加所得組成物的效力與安定性。
在活性含氧物和多酚成份合併之後,組成物中的游離活性含氧物可留在組成物中,或可使用酶、催化劑、或還原劑將其移除。在此例中,活性含氧物為過氧化氫,游離過氧化氫可在使游離過氧化氫接觸過氧化氫降解酶,例如過氧化氫酶;催化劑,例如二氧化錳、鉑、鐵、或銅;或,還原劑,例如氯化鐵、硫酸銅、或次氯酸鈉之後續步驟而從組成物中移除。在一些具體例中,具有游離過氧化氫的組成物可和結合至固體不溶基質的金屬催化劑或過氧化氫酶接觸。在一些具體例中,固體基質可為珠柱或篩網,舉例來說。同樣地,可以類似方式使用催化劑與還原劑,以移除游離過氧化氫、或任何其他游離活性含氧物。
是以,殘留在組成物中的游離活性含氧物,例如游離過氧化氫的濃度可介於約0至約10%,其以組成物總乾重為基準。再者,在一些具體例中,總過氧化氫濃度可介於約0.001%至約1%、約0.001%至約0.1%、約0.01%至約0.05%、約0.005%至約5%、約0.007%至約2%、約0.01%至約5%、約0.05%至約5%、約0.1%至約5%、約0.2%至約4.5%、約0.3%至約4%、約0.4%至約3.5%、約0.5%至約3%、約0.6%至約2.5%、約0.7%至約2%、約0.001%至約1.5%、約1%、或其中以0.001%為增量之任何量或範圍。而且,應理解到游離過氧化氫的濃度,舉例來說,亦可藉由將組成物稀釋於各種市售調配物中而減少、或進一步減少。
再者,蛋白質或其他雜質的沉澱物可在此時形成並可任擇地藉由額外過濾移除,吾人經常在使溶液反應約一小時後過濾。儘管非必要,但可添加額外的活性含氧物,以確保萃取物中的多酚結合部位上的過氧化氫完全飽和。在此例中,過氧化氫係用作活性含氧物,並追蹤總過氧化氫濃度。
植物萃取物係和活性含氧物合併,在一些具體例中,在將組成物稀釋成所欲濃度前,可使溶液反應介於約10分鐘至約72小時的一段時間。在一些具體例中,可使溶液反應介於下列的一段時間:約1分鐘至約96小時、約5分鐘至約48小時、約10分鐘至約36小時、約10分鐘至約24小時、約10分鐘至約12小時、約10分鐘至約8小時、或約10分鐘至約1小時、或其中以1分鐘為增量之任何範圍。在此例中,使萃取物和過氧化氫反應最少2小時。稀釋可以是所欲的,舉例來說,(i)以控制組成物在溶液中的濃度,及/或(ii)加速未結合活性含氧物的降解,以限制組成物沒有、或實質上沒有游離活性含氧物。在此例中,過氧化氫在游離於溶液中時係更容易降解,熟習技術者將理解到當組成物被稀釋時,降解速率將增加。
在一些具體例中,提供了乾燥組成物。舉例來說,系統可為粉末、丸劑、錠劑、膠囊形式,或如同供混成液體形式的獨立乾燥成份。在該等具體例中,在創建結合對之前抑或之後,酚系化合物與活性含氧物皆呈乾燥形式,就本案教示之任何用途而言,該結合系統可以乾燥形
式、或轉成液體形式使用。乾燥組成物的優點可包括,舉例來說,容易儲存及運送。在一些具體例中,結合系統-無論是液體或乾燥形式-可併有呈液體或乾燥形式之維生素、電解質、及/或其他營養物。結合系統的乾燥形式可使用熟習技術者習知的任何乾燥過程來製得,例如溶劑交換、真空乾燥、臨界點乾燥、加熱、乾燥、或該等之組合。在一些具體例中,酚系化合物係以單一成份被乾燥。在一些具體例中,形成結合對且結合對一起被乾燥。而且,在一些具體例中,活性含氧物可獨立地呈現熟習技術者習知的任何乾燥形式,例如本案教示之乾燥形式。在具有呈獨立乾燥形式之活性含氧物的具體例中,乾燥酚系化合物與乾燥活性含氧物可於極性溶劑中合併,舉例來說,以在使用之前創建結合對。
提供了用於治療胃腸痙攣的方法。此可包括減少或消除腹痛、腹脹、強烈排遺、強烈嘔吐、排遺急迫感、便秘、及/或失禁。胃腸絞痛的成因可介於輕微病況至嚴重病況,例如食物中毒、便秘、腸胃炎、病毒感染、細菌感染、乳糖不耐症、過度脹氣和腹脹、消化不良、憩室炎、自體免疫疾病、腸道發炎及甚至結腸直腸癌、沾黏等等。在一些具體例中,舉例來說,壓力及/或脫水甚至可能引發胃腸絞痛。
所治療病症可為自身引致的。在一些具體例中,胃腸痙攣可因過度縱慾而自身引致,例如因過度進食及/或
過度飲酒。在一些具體例中,胃腸痙攣可歸因於不足,例如營養或水分不足,舉例來說。本案教示之組成物可單獨或和營養療法或補水療法共同投藥以用於治療該類病況。該等病症也許亦因環境條件、運動、或社會經濟條件所致。在一些具體例中,組成物可和至少一其他營養及/或補水劑共同投予,以幫助從健康失衡中恢復、或維持健康平衡。補水劑的例子可包括但不限於GATORADE及其他電解質飲品、一般口服補水液溶液(ORSs)、新式口服補水液(N-ORS)、SEURO ORAL、PEDIAONE、及PEDIALYTE。營養補充品的例子可包括但不限於硫酸鋅、鹹米湯、優格為主的鹹飲品、及加鹽的蔬菜或雞湯。該類健康失衡可包括但不限於脫水、營養不良、電解質失衡、維生素不足、食物過敏、壓力引致的腹瀉、腹部絞痛、及宿醉、或該等之組合。在一些具體例中,本案教示方法可又包括投予口服補水劑或營養劑,例如鈉、鉀、右旋糖、果糖、葡萄糖、鎂、鋅、硒、維生素A、維生素D、維生素C、膳食纖維、以及該等之組合。份量與該劑對組成物的比例可實質上變更,以提供預防、治療或維持健康的平衡。本案組成物對營養劑或補水劑的比例可介於,舉例來說,約1:100至約100:1、約1:50至約50:1、約1:40至約40:1、約1:30至約30:1、約1:20至約20:1、約1:10至約10:1、約1:5至約5:1、約1:4至約4:1、約1:3至約3:1、約1:2至約2:1、約1:1.5至約1.5:1、約1:1,或其中任何範圍。該比例可以體積:體積、質量:體積、體積:質量、質量:
質量、或莫耳:莫耳為基準。應理解到本案教示之組成物濃度可和營養劑或補水劑濃度相同或不同。而且,亦應理解到濃度與濃度比例可專對特定投藥,俾使彼等可根據所治療病況、所尋求目標、所欲效果、及/或個人偏好來獨立地選擇。該等組合可循本案為藥劑或藥劑組合投藥所教示之任何方案來投予。
腸躁症(IBS)為特別感興趣的問題並包括,舉例來說,慢性或經常性胃腸痙攣。IBS時常被診斷出一系列該等症狀,例如-除了也許可測量的食物過敏以外-腹瀉、便秘、腹脹。然而,本案教示之組成物可大致上用於此及其他醫藥目的、作為健康補充品、或營養組成物。該組成物在治療個體病況時、尤其在治療胃腸痙攣時可提供治療及/或預防效果。結合系統的靶向性作用允許投予驚人地低有效劑量的酚系化合物。結果,該組成物亦藉由實質上增加有效劑量與任何毒性/副作用之間的分別而提高安全性。
“治療(treat)”、“治療(treating)”、及“治療(treatment)”術語可交替使用且係指投予或施用本案教示之結合系統,包括該類投藥作為健康或營養補充品,以及所有投藥係指涉預防、抑制、改善症狀,或治癒本案教示之病況。“疾病(disease)”、“病況(condition)”、“病症(disorder)”、及“微恙(ailment)”術語在一些具體例中可交替使用。“個體”與“患者”術語可交替使用且係指動物,例如哺乳動物,包括但不限於非靈長類動物,例如,舉例來說,牛、豬、馬、貓、狗、大鼠和小鼠;以及靈長類動物,例
如,舉例來說,猴子或人類。是以,“個體”與“患者”術語亦可應用於非人類生物應用,其包括但不限於獸醫、伴侶動物;商業牲畜、水產養殖等等。眾多應用可包括控制環境中的病原體,其位於植物上或植物本身,以及不一定在活宿主的場所,例如該等在水和水系統者,舉例來說,以及土壤、空氣、及食品,以控制微生物,變更表面特性、或可受惠於安定氧化劑源的任何地方。
在一些具體例中,組成物包括(i)選自由下列所構成之群組的酚系化合物:縮合單寧、可水解單寧、錯合單寧、褐藻單寧(phlorotannins)、擬單寧、及該等之衍生物;以及,(ii)呈安定、或實質上安定之非共價締合關係之過氧化氫。
在一些具體例中,本案教示之組成物在以口服投予有效量時可用於保護、維持、增進、或恢復個體的消化系統健康。在一些具體例中,有效性可藉由比對未接受結合系統之對照組來測量。而且,在一些具體例中,有效性可根據受治療個體的歷史基線來測量。結合系統可用於預防、抑制、或改善和消化道失去恆定性相關的症狀。在一些具體例中,結合系統可用於預防、治療、改善、或甚至治癒慢性胃腸病況的症狀。該類病況可包括但不限於胃酸過多、結腸炎、腸躁症、克隆氏症、壞死性腸炎、官能性結腸疾病、吸收不良、消化性潰瘍、胃食道逆流疾病、潰瘍性結腸炎、及憩室炎。在一些具體例中,結合系統可用於減少黏膜組織發炎、功能失調、或損傷。該類病況可由,
舉例來說,藥物副作用、化療、微生態失衡、輻射、正常菌叢改變、過度免疫、自體免疫反應、免疫缺陷、神經緊張、過敏、化學刺激、及壓力所導致。在一些具體例中,可投予結合系統以選擇性地抑制胃腸病原體生長。應理解到對非致病性菌株或許有較少的抑制作用,尤其對常見的益生菌,例如雙歧桿菌和乳酸桿菌。而且,在一些具體例中,投予結合系統可產生短期的免疫調節效果,以及,較長期使用結合系統時,潛在地改變和一些病況相關的活化酶的慢性表現。
在一些具體例中,胃腸病況的症狀可包括,舉例來說,腹瀉、脫水、營養不良、便秘、噁心、及/或絞痛。而且,在一些具體例中,胃腸病況的症狀可能是暫時的並包括酸刺激、消化不良、腹脹、絞痛、痙攣性蠕動、腹瀉、及便秘。在一些具體例中,投予結合系統供治療及/或管理胃腸病況可被視為營養或健康補充品。在若干該類具體例中,舉例來說,可投予結合對,以預防、抑制、或改善藉口服方式服用有效量之補充品的個體中包括細菌、病毒、真菌、酵母、普里昂蛋白、原生動物、及寄生蟲的作用、感染性、及致病性。
如本案所述,該結合系統可用於治療個體急性腹瀉之方法。在一些具體例中,該方法包含將有效量之本案教示結合系統以口服方式投予該個體。相較於未投予結合系統之對照組中第二個體時,該結合系統可預防、抑制、或改善個體的急性腹瀉症狀。在一些具體例中,症狀係選
自由下列所構成之群組:排便記錄、胃灼熱、消化不良、排遺急迫感、噁心、嘔吐、胃痛、及腹脹。
如本案所述,該結合系統可用於治療個體腸躁症之方法。在一些具體例中,該方法包含將有效量之本案教示結合系統以口服方式投予該個體。相較於未投予結合系統之對照組中第二個體時,該結合系統可預防、抑制、或改善個體的腸躁症症狀。在一些具體例中,症狀係選自由下列所構成之群組:排便記錄、胃灼熱、消化不良、排遺急迫感、噁心、嘔吐、胃痛、及腹脹。
如本案所述,該結合系統可用於治療個體發炎性腸病之方法。在一些具體例中,該方法包含將有效量之本案教示結合系統以口服方式投予該個體。相較於未投予結合系統之對照組中第二個體時,該結合系統可預防、抑制、或改善個體的發炎性腸病症狀。在一些具體例中,症狀係選自由下列所構成之群組:排便記錄、胃灼熱、消化不良、排遺急迫感、噁心、嘔吐、胃痛、及腹脹。
如本案所述,該結合系統可用於治療個體食物中毒之方法。在一些具體例中,該方法包含將有效量之本案教示結合系統以口服方式投予該個體。相較於未投予結合系統之對照組中第二個體時,該結合系統可預防、抑制、或改善個體的食物中毒症狀。在一些具體例中,症狀係選自由下列所構成之群組:排便記錄、胃灼熱、消化不良、排遺急迫感、噁心、嘔吐、胃痛、及腹脹。
“投藥(administration)”或“投予(administering)”術語可用於指稱使組成物以體內或離體方式併入個體細胞或組織的方法,以測試系統活性,還有診斷、預防、治療、或改善疾病的症狀。在一例中,化合物可使用本案教示之任何投藥方式投予至個體體內。在另一例中,化合物可離體投予,藉由使化合物和來自個體的細胞組織合併,以供包括但不限於測定組成物實用性與效力之試驗的目的。而且,當然,該系統可用於以體外方式測試其安定性、活性、毒性、效力等等。當化合物連同一個或活性藥劑併入個體時,“投藥”或“投予”術語可包括化合物和其他藥劑,例如,舉例來說,任何上述藥劑依序或同時併入。在一些具體例中,本發明藥學組成物可調配成相容於其預期投藥途徑。
可使用熟習技術者所習知適用於投予本案教示化合物、組成物、及調配物之任何投藥載體。“載體”可指稱,舉例來說,化合物藉以投予至個體之稀釋劑、賦形劑或載劑。“藥學上可接受的載劑”為組成物藉以投予之稀釋劑、佐劑、賦形劑、或載體。在經過州或聯邦監管機構批准之後或列示於美國藥典委員會或其他公認來源供個體用的載劑係為藥學上可接受的。藥學載劑包括任何與所有生理上相容的溶劑、分散介質、包衣、抗菌和抗真菌劑、等張和吸收延遲劑等等。藥學載劑的例子包括但不限於無菌液體,例如水、油與脂質,例如,舉例來說,磷脂和醣脂。這些無菌液體包括但不限於該等衍生自石油、動物、植物或合成來源者,例如,舉例來說,花生油、大豆油、礦物
油、芝麻油等等。適宜藥學賦形劑包括但不限於澱粉、醣類、惰性聚合物、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等等。組成物亦可含有少量的潤濕劑、乳化劑、pH緩衝劑、或該等之組合。組成物可採取溶液、懸浮液、乳劑、錠劑、丸劑、膠囊、粉末、持續釋放調配物等等的形式。口服調配物可包括標準載劑,例如,舉例來說,藥學級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等等。參閱Martin,E.W.Remington’s Pharmaceutical Sciences。輔助活性化合物亦可併入組合物。在一些具體例中,載劑可為溶劑或分散介質,包括但不限於水;乙醇;多元醇,例如舉例來說,甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等等;以及該等之組合。適當流動性可以各種不同方式維持,例如,舉例來說,使用包衣,例如卵磷脂在分散液中維持所需的顆粒大小,以及使用表面活性劑。
在治療胃腸痙攣時組成物時,舉例來說,可以口服方式或經直腸投予個體。口服投藥可包括消化道、頰、舌下、唇下,並可使用諸如固體或液體之載劑。固體可包括,舉例來說,丸劑、膠囊、錠劑、或在一些具體例中,時間釋放技術;以及,就頰或舌下而言,固體可包括口腔崩解錠、膜、棒棒糖、菱形糖、或口香糖;以及,液體可包括漱口水、牙膏、軟膏、或口腔噴霧。液體可包括,舉例來說,溶液、軟凝膠、懸浮液、乳劑、糖漿、酏劑、酊
劑、或水凝膠。
錠劑、丸劑、膠囊劑、片劑液體等等亦可含有黏結劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、螯合劑、緩衝劑、張力調節劑、表面活性劑、甜味劑、及加味劑。黏結劑的一些例子包括微晶纖維素、黃蓍膠或明膠。賦形劑的一些例子包括澱粉或麥芽糊精。崩解劑的一些例子包括藻酸、玉米澱粉等等。潤滑劑的一些例子包括硬脂酸鎂或硬脂酸鉀。螯合劑的例子為EDTA。緩衝劑的一些例子為乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。張力調節劑的一些例子包括氯化鈉和右旋糖。供膠束化或增加細胞滲透之表面活性劑的一些例子包括椰子皂,陰離子、陽離子或乙氧基化清潔劑。助流劑的例子為膠體二氧化矽。甜味劑的一些例子包括蔗糖、糖精等等。加味劑的一些例子包括薄荷、甘菊、橘子香味等等。應理解到在製備該等各式組成物時使用的材料應為藥學上純粹且就使用量而言為無毒。
直腸投藥可使用熟習技術者習知的任何方法來實行。舉例來說,栓劑調配物可藉由下列製備:使甘油加熱至約120℃,使結合系統和熱甘油合併,混合該組合,添加純水至所欲稠度,將該所欲稠度傾注至模具中,以形成栓劑。
組成物可以懸浮液或乳劑投予。親脂性溶劑或載體包括但不限於脂肪油,例如,舉例來說,芝麻油;合成脂肪酸酯,例如油酸乙酯或三酸甘油酯;及脂質體。可用於注射的懸浮液亦可含有增加懸浮液黏度的物質,例如,
舉例來說,羧甲基纖維素鈉、山梨醇、或葡聚糖。任擇地,懸浮液可含有安定劑或增加化合物溶解度並容許製備高度濃縮液之藥劑。在一些具體例中,投藥,例如口服或直腸投藥,舉例來說,可包括脂質體。在一些具體例中,脂質體可有助於靶向傳遞系統。脂質體可設計成,舉例來說,結合至目標蛋白並選擇性地被表現目標蛋白的細胞吸收。
在一些具體例中,可使用等張劑,例如,舉例來說,糖;多元醇,包括但不限於甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、及該等之組合;以及氯化鈉。持續吸收特性可藉由包括下列之延遲吸收劑而引進組成物,例如,舉例來說,單硬脂酸鹽、明膠、及緩慢釋放聚合物。載劑可用於保護免於快速釋放,該類載劑包括但不限於在植入物和微囊化傳遞系統中的控制釋放調配物。可使用生物可降解性和生物相容性聚合物,例如,舉例來說,乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯、聚乳酸、聚己內酯、聚乙醇酸共聚物等等。該類調配物可大致上使用熟習本領域技術者習知的方法製備。
在一些具體例中,組成物係以持續釋放調配物投予,該調配物可包括除組成物以外的一或多個藥劑。在一些具體例中,持續釋放調配物可減少該藥劑投至個體之劑量及/或頻率。在一些具體例中,外源催化劑或酶係導至目標且活性含氧物、酚系化合物、或外源催化劑或酶當中一或多者係藉由封囊或膠束化隔開,以延遲生物活化作用,直到所有成份抵達目標部位為止。
熟習技術者理解到所投予的藥劑份量可根據下列因素變更,例如,舉例來說,疾病類型、年齡、性別、和個體體重,還有投藥方法。舉例來說,投藥可要求實質上不同的份量為有效。亦可調整劑量方案,以最佳化治療反應。在一些具體例中,由治療情況緊急性和熟習本領域技術者習知的因素所指示,可投予單次推注;可隨著時間投予數次分別單劑;單劑可按比例減少或增加;或,該等之任何組合。應當注意的是劑量值可隨著欲緩和病況的嚴重性、還有投藥是否為預防性(所以病況沒有實際發作或產生症狀)而變更。劑量方案可根據個人需求及投予或監督組成物投藥之人士的專業判斷而隨著時間調整,本文載列的劑量範圍僅為例示,並不限制可由執業醫師選擇的劑量範圍。化合物可以劑量單位投予。“劑量單位”術語可指稱可作為單一劑量投至個體之化合物的分散、預定量。活性化合物之預定量可經選擇,以產生所欲治療效果並可連同藥學上可接受的載劑投予。各單位劑量中的預定量可取決於包括但不限於下列之因素:(a)活性化合物的獨特特性與欲達到的特定治療效果,及(b)創建與投予該類劑量單位之領域中固有的限制。
化合物之“有效量”可用於說明治療有效量或預防有效量。有效量亦可為改善疾病症狀之份量。“治療有效量”可指稱在就達到所欲治療結果而言為必要之劑量與時間期有效的份量且亦可指稱引發研究人員、獸醫、醫師或其他臨床工作者所尋求、引致所欲效果之治療計劃一部分
的組織、系統、或個體中任何生物或醫學回應之活性化合物、前藥或醫藥藥劑的份量。在一些具體例中,治療有效量應投予足以改善病症的一或多個症狀、預防病症進展、或使病症消退的份量。在一些具體例中,舉例來說,治療有效量可指稱提供組成物所欲作用之至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少100%可測量回應的藥劑份量。
在一些具體例中,組成物所欲作用為胃腸痙攣的緩解。緩解可包括,舉例來說,減少或消除腹痛、腹脹、強烈排遺、強烈嘔吐、排遺急迫感、便秘、及/或失禁。在該等具體例中,至少10%緩解可在介於下列之時間獲得:1分鐘至24小時、約5分鐘至約18小時、約10分鐘至約12小時、約20分鐘至約8小時、約30分鐘至約6小時、約1小時至約4小時、約2小時至約10小時、約3小時至約9小時、或其中以5分鐘為增量之任何範圍或量。
“預防有效量”可指稱在就達到諸如預防發炎、過敏、噁心、腹瀉、感染發作等等之所欲預防結果而言為必要之劑量與時間期有效的份量。通常,預防性單劑係在疾病發作前、或在疾病發作早期用於個體,以預防或抑制疾病發作或疾病症狀。預防有效量可少於、多於、或等於治療有效量。
在一些具體例中,治療或預防有效量的組成物可
介於下列濃度:約0.01nM至約0.10M;約0.01nM至約0.5M;約0.1nM至約150nM;約0.1nM至約500μM;約0.1nM至約1000nM,0.001μM至約0.10M;約0.001μM至約0.5M;約0.01μM至約150μM;約0.01μM至約500μM;約0.01μM至約1000nM,或其中任何範圍。在一些具體例中,組成物可以介於下列之份量投予:約0.005mg/kg至約100mg/kg;約0.005mg/kg至約400mg/kg;約0.01mg/kg至約300mg/kg;約0.01mg/kg至約250mg/kg;約0.1mg/kg至約200mg/kg;約0.2mg/kg至約150mg/kg;約0.4mg/kg至約120mg/kg;約0.15mg/kg至約100mg/kg、約0.15mg/kg至約50mg/kg、約0.5mg/kg至約10mg/kg,或其中任何範圍,其中人類個體常假定為平均約70kg。
所投予的組成物份量可取決於調配物類型、單位劑量尺寸、賦形劑種類、及熟習本領域技術者眾所周知之其他因素而大有不同。調配物可包含,舉例來說,介於約0.0001%至約6%(w/w)、約0.01%至約1%、約0.1%至約0.8%、或其中任何範圍之組成物份量,其餘包含賦形劑或多個賦形劑。在一些具體例中,組成物可以,舉例來說,介於下列之份量投予:約0.1μg/kg至約1mg/kg、約0.5μg/kg至約500μg/kg、約1μg/kg至約250μg/kg、約1μg/kg至約100μg/kg約1μg/kg至約50μg/kg,或其中任何範圍。熟習技術者可輕易選擇各別投藥頻率與歷時。舉例來說,取決於所治療的胃腸病症,不論是預防性治療或是既有病症的治療,可考慮諸如個體年齡與體型之變數,還有多酚成份來
源與類型及症狀強度。在該等具體例中,組成物可口服投予介於約5μg至約5000μg乾燥重量之每日劑量,舉例來說。在該類具體例中,組成物可口服投予介於下列之份量:以乾燥重量計約5μg至約5000μg、約10μg至約4000μg、約20μg至約3000μg、約50μg至約2000μg、約100μg至約1000μg、約250μg至約500μg,或其中任何範圍。在一些具體例中,組成物可口服投予約100μg、約200μg、約300μg、約400μg、約500μg、約600μg、約700μg、約800μg、約900μg、約1000μg、約2000μg、約3000μg、約4000μg、約5000μg、約6000μg、約7000μg、約8000μg、約9000μg,或以50μg乾燥重量為增量之其中任何範圍之每日劑量。
在一些具體例中,組成物可和用於該治療病況之至少一其他治療劑聯合投予。該劑份量可甚至實質上減少,俾使該劑或多劑之所欲份量減少至從個體觀察到顯著回應的程度。顯著回應可包括但不限於減少或消除噁心、耐受性的可目視增加、對治療更快回應、對治療更具選擇性的回應、或該等之組合。在一些具體例中,本案教示方法可又包括抗生素、止吐藥、抗膽鹼藥、鎮痙藥、或抗癌劑之投藥。
抗生素可包括,舉例來說,胺基糖苷類、安沙黴素類(ansamycins)、碳頭孢烯(carbacephem)、碳青黴烯類(carbapenems)、頭孢菌素類(第一至第五代)、糖肽類、林可醯胺類(lincosamides)、大環內酯類、單醯胺菌素(monobactams)、青黴素類、青黴素組合、多肽類、喹諾酮
類、磺胺類、四環素類、以及對抗分枝桿菌的藥物。在一些具體例中,抗生素係選自由下列構成之群組:天然青黴素、頭孢菌素、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、克拉法莫(clavamox)、多黏菌素(polymyxin)、四環素、氯四環素、強力黴素(doxycycline)、氯黴素(chloramphenicol)、紅黴素(erythromycin)、竹桃黴素(oleandomycin)、鏈黴素、慶大黴素(gentamicin)、卡那黴素(kanamycin)、妥布黴素(tombramycin)、萘啶酸(nalidixic acid)、利福黴素(rifamycin)、利福平(rifampicin)、百浪多息(prontisil)、甘特里辛(gantrisin)、甲氧芐啶(trimethoprim)、異煙肼(isoniazid)、對胺基水楊酸、及乙胺丁醇(ethambutol)。熟習技術者將理解到此群組之亞群在一些具體例中可能係所欲的。止吐藥可包括,舉例來說,抗膽鹼劑、抗多巴胺劑、5-HT3拮抗劑、H1抗組織胺藥、大麻素類、皮質類固醇類、及苯二氮平類。在一些具體例中,止吐藥可選自由下列構成之群組:苯二氮平類,例如地西泮(diazepam)或勞拉西泮(lorazepam);5-HT3受體拮抗劑,例如昂丹司(ondansetron)、托烷司(tropisetron)、格拉司(granisetron)、及多拉司(dolasetron)。鎮痙藥可包括,舉例來說,抗膽鹼藥,例如雙環胺與莨菪鹼,以及美貝維林(mebeverine)和罌粟鹼(papaverine),舉例來說。抗癌劑可包括,舉例來說,烷化劑、抗代謝藥物、蒽環類、植物生物鹼、拓撲異構酶抑制劑、以及其他抗腫瘤劑。熟習技術者將理解到,在一些具體例中,上列藥劑可單獨或組合使用。
舉例來說,化療和止吐藥可一起投予。而且,止吐藥可一起投予,例如皮質類固醇類與諸如抗組織胺藥、抗膽鹼藥、苯二氮平、大麻素、或抗多巴胺劑之第二止吐藥的組合。
組合療法可投予,舉例來說,30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、18小時、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、2周、3周、4周、6周、3月、6月、1年、該等之任何組合,或熟習技術者認為必要的任何時間量。該多劑可相伴地、依序地或週期性地投至個體。循環療法係涉及投予第一劑一段預定時間期,投予第二劑或療法一段第二預定時間期,並為任何所欲目的重複此循環,例如,舉例來說,為增強治療效力。該等藥劑亦可同時地投予。“同時地”術語不限於在完全相同時間投予多劑,而是意指該多劑可依照順序和時間間隔投予,俾使該等藥劑可協同工作以提供額外的益處。各劑可使用投予該劑或多劑之任何適當方式以任何適當形式分開或一起投予。
本案教示之組成物可用於和營養療法或補水療法共同投藥。在一些具體例中,組成物可和至少一其他營養及/或補水劑共同投予,以幫助從健康失衡中恢復、或維持健康平衡。補水劑的例子可包括但不限於GATORADE及其他電解質飲品、一般口服補水液(ORSs)、新式口服補水液(N-ORS)、SEURO ORAL、PEDIAONE、及PEDIALYTE。營養補充品的例子可包括但不限於硫酸鋅、鹹米湯、優格為主的鹹飲品、及加鹽的蔬菜或雞湯。該類健康失衡可包
括但不限於脫水、營養不良、電解質失衡、維生素不足、食物過敏、壓力引致的腹瀉、腹部絞痛、及宿醉、或該等之組合。在一些具體例中,本案教示方法可又包括投予口服補水劑或營養劑,例如鈉、鉀、右旋糖、果糖、葡萄糖、鎂、鋅、硒、維生素A、維生素D、維生素C、膳食纖維、以及該等之組合。份量與該劑對組成物的比例可實質上變更,以提供預防、治療或維持健康的平衡。本案組成物對營養劑或補水劑的比例可介於,舉例來說,約1:100至約100:1、約1:50至約50:1、約1:40至約40:1、約1:30至約30:1、約1:20至約20:1、約1:10至約10:1、約1:5至約5:1、約1:4至約4:1、約1:3至約3:1、約1:2至約2:1、約1:1.5至約1.5:1、約1:1,或其中任何範圍。該比例可以體積:體積、質量:體積、體積:質量、質量:質量、或莫耳:莫耳為基準。應理解到本案教示之組成物濃度可和營養劑或補水劑濃度相同或不同。而且,亦應理解到濃度與濃度比例可專對特定投藥,俾使彼等可根據所治療病況、所尋求目標、所欲效果、及/或個人偏好來獨立地選擇。該等組合可循本案為藥劑或藥劑組合投藥所教示之任何方案來投予。
提供了涵蓋已完成、經包裝並經標示之產品的製造物件。製造物件包括置於適當器皿或容器,例如,舉例來說,氣密密封之玻璃小瓶或其他容器的適當單位劑型。就適用於口服投藥的劑型而言,活性成分-譬如包括本案
教示之劑型的一或多個藥劑-可適用於以口服方式、經直腸或類似方式投藥。
對於任何此類產品,包裝材料與容器係設計成在儲存與運送期間保護產品安定性。此外,製造物件可包括使用說明書或其他資訊材料,其可指示使用者,例如,舉例來說,醫師、技術人員或患者關於如何正確地投予該組合物作為所關注疾病的預防性、治療性、或改善性治療。在一些具體例中,說明書可指明或建議包括但不限於確實劑量與監測流程之給藥方案。
在一些具體例中,製造物件可包含一或多個包裝材料,例如,舉例來說,盒、瓶、管子、小瓶、容器、噴霧器、吹入器、靜脈注射(I.V.)袋、封套等等;以及置於該包裝材料內之包含本案教示萃取物之藥劑的至少一單位劑型。可以有第一組成物,其包含置於該包裝材料內的包含本案教示結合系統之藥劑的至少一單位劑型,以及,任擇地,第二組成物,其包含第二藥劑,例如,舉例來說,可連同該結合系統投予的任何其他生物活性藥劑、或任何前藥、聯藥、代謝物、類似物、同源物、同系物、衍生物、鹽類、溶劑化物、及其組合。在一些具體例中,製造物件亦可包括使用組成物作為所關注疾病之診斷性、預防性、治療性、或改善性治療的說明書。在一些具體例中,說明書可包括指明如何投予系統以供特定用途或用途範圍、以及如何監測個體對系統有正及/或負回應的資訊材料。
在一些具體例中,製造物件可包括實質上無水的
結合系統。舉例來說,可組裝包括該無水結合系統的套組,該系統包含無水單寧以及使單寧與生成無水活性物種之成份合併以於水合後形成治療上、預防上、或營養上有用組成物的說明書。
本案提供了治療胃腸痙攣之套組。在該等具體例中,套組可包括呈濕潤或乾燥形式之多酚成份及/或活性含氧物。任擇地,該套組可包括用於治療個體的說明書。說明書可包括,舉例來說,對於稀釋組成物至所欲濃度及根據以個體年齡體重還有已知病況與目標部位為基礎之建議稀釋倍數投藥的說明。建議稀釋倍數可選自本案教示範圍。在一些具體例中,套組包含乾燥安定形式的組成物成份。舉例來說,套組可包含乾燥形式的多酚成份,例如一種多酚、多酚組合、或具有多酚之植物組織萃取物。再者,套組亦可包含乾燥形式的過氧化氫生成材料,其係發揮生成有效量的外源活性含氧物之功能,其中活性含氧物係包括選自由下列所構成之群組的成份:過氧化氫、超氧化物陰離子、單態氧、及羥基自由基。在該等具體例中,組成物可至少實質上不含導致組成物降解的活性內源氧化酶與催化物質。
此實驗包括使用沒食子酸、單寧酸、石榴皮萃取物、及綠茶萃取物。
熟習技術者知道過氧化氫在日常條件,舉例來
說,周遭條件下並不存在純的固體形式。然而,此實施例顯示過氧化氫在和模板化合物與植物萃取物締合時可以乾燥形式存在,並已分離呈乾燥形式的組成物作為證明。本領域公認的流程,例如該等至少載列於美國專利號3,860,694;3,864,454;4,171,280;與4,966,762者係用作此研究之指南。
模板化合物係用於顯示該化合物包括和多酚成份呈相對安定締合關係之過氧化氫-活性含氧物成份。如同所討論的,熟習技術者將理解到呈游離形式的過氧化氫,舉例來說,將很快降解。多酚係由模板化合物或植物萃取物所提供。乾燥形式的組成物係使用本案教示流程以(i)沒食子酸(模板多酚組件,購自Sigma-Aldrich)與過氧化氫;(ii)單寧酸(模板多酚成份,購自Sigma-Aldrich)與過氧化氫;(iii)石榴皮萃取物與過氧化氫;以及,(iv)綠茶萃取物與過氧化氫製得,包括:i.將35%過氧化氫溶液慢慢添加至沒食子酸粉末、單寧酸粉末、石榴皮萃取物粉末、或綠茶萃取物粉末中各者。該添加係於玻璃盤或燒杯中、於45-65℃在恆定溫和混合下完成;ii.藉由在該恆定溫和混合下繼續加熱,直到形成細小乾燥顆粒或硬質非晶結塊為止,創建乾燥形式的組成物;iii.將該顆粒或結塊壓碎成粉末,其為乾燥形式;將粉末溶於水中,已知乾燥形式將不具有安定的游離過氧化氫,使得溶解粉末將僅攜帶和模板化合物或萃取物締合之
安定過氧化氫;以及,iv.測量在乾燥形式中、和模板化合物或萃取物締合之總過氧化氫濃度。
過氧化氫濃度測量係使用標準方法進行,以測定在乾燥形式中結合至模板化合物或萃取物之過氧化氫量。發現到(i)佔總乾重之約3.0%過氧化氫結合至沒食子酸(模板多酚組件);(ii)佔總乾重之約2.5%過氧化氫結合至單寧酸(模板多酚成份);(iii)佔總乾重之約1.8%過氧化氫結合至石榴皮萃取物;以及,(iv)佔總乾重之約2.0%過氧化氫結合至綠茶萃取物。為測量過氧化氫位準,使用標準的WATERWORKS過氧化物測試帶方法,該方法具有測試靈敏度0.5、2、5、10、25、50、100ppm,購自Industrial Test Systems,Inc.,Rock Hill,SC 29730。
圖1A-1H為根據一些具體例之乾燥形式的(A)結合至過氧化氫之沒食子酸(模板多酚組件);(B)單獨的沒食子酸;(C)結合至過氧化氫的單寧酸(模板多酚);(D)單獨的單寧酸;(E)結合至過氧化氫的石榴皮萃取物;(F)單獨的石榴皮萃取物;(G)結合至過氧化氫的綠茶萃取物;及(H)單獨的綠茶萃取物的照片。可以看到,乾燥組成物存在並確實含有介於約1.8%至約3.0%之份量的過氧化氫安定量,指明合併模板化合物與萃取物和過氧化氫之間的安定締合關係。熟習技術者將理解到,出乎意料地,該組成物含有模板化合物或萃取物所攜帶如同乾燥形式之實質份量的安定過氧化氫。
此方法測試組合中的過氧化氫安定性。所用測試方法係遵循臨床實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)與美國藥典載列的標準流程。
i.選擇大腸桿菌作為考驗結合組成物與游離過氧化氫安定性的細菌。
ii.使過氧化氫濃度匹配所選擇的細菌,以形成代表樣本過氧化氫隨著時間降解的有用曲線。是以,過氧化氫由62.5ppm變至500ppm,大腸桿菌濃度固定在106CFU/ml,並挑選125ppm之濃度作為初始過氧化氫位準,以用於隨著時間考驗大腸桿菌。
iii.過氧化氫對各模板化合物與植物萃取物之1:1比例係用於形成各結合組成物,使得125ppm各植物萃取物係和125ppm過氧化氫合併。
iv.添加125ppm濃度之游離過氧化氫作為對照組,以顯示相較於結合組成物,單獨過氧化氫溶於水溶液的相對安定性。
圖2A與2B顯示-根據一些具體例-在組合中的過氧化氫溶於水溶液的安定性係一致地實質上大於單獨過氧化氫溶於水溶液的安定性。圖2A比對游離過氧化氫與結合至下列各者之過氧化氫的安定性:沒食子酸(模板多酚組件)、單寧酸(模板多酚)、石榴皮萃取物、綠茶萃取物、及聖薊萃取物。圖2B顯示在比對游離過氧化氫與結合至下列
種類繁多植物品種之過氧化氫時極相似且一致的安定性:蘆薈、當歸、刺檗根皮、越橘、金盞草、歐洲雪球花、刺五加根、腎木、含羞草鹼茅、木瓜葉、保哥果、黃樟根皮、鋸櫚、聖約翰草、纈草、蘋果、葡萄、紫錐菊、葡萄籽萃取物、及藍莓。在圖2A與2B中,有無法良好地分別辨識的曲線,因彼等係完全相同且重疊。游離過氧化氫曲線在4小時標記之後並無和任何結合組成物重疊。表1提供用於產生重疊曲線的資料以供澄清。
結果是相當令人印象深刻及出乎意料,因為游離過氧化氫每次在約第一個8小時以內就快速降解至接近0.0ppm,但各結合組成物在研究總歷經時間維持至少10ppm或更大,其係受限於時間有限。是以,觀察到安定性係維持在至少10ppm或更大的濃度達至少24小時--足以在水中維持殺菌活性的濃度。圖2A顯示存在於至少度過至少7日測試之樣本所仍持有的至少7日安定性。事實上,已觀察到在考驗至少30日時,組成物仍持有效力,在一些情況中,已顯示原始批次係保持有效達至少90日。
對29個患者進行由醫師控制的開放標籤先導性研究。該等患者係患有包括胃腸痙攣之慢性胃腸症狀,因為他們對標準治療無回應、或僅有部分回應而被選擇。該等患者已被診斷為腸躁症(IBS)且年齡介於29歲至79歲,具有51歲的平均年齡。83%患者為女性。對該等患者提供用於五日服用之足夠體積組成物並要求註記萃取物的任何回應或效果。每個患者領取25ml瓶的測試組成物並被指示每日在餐前至少1小時配水服用5ml,共5日時間期。該等患者已長期接受慢性GI不適的治療並被要求針對其自身主觀基線健康比較測試組成物的性能。
測試溶液(“組成物”或“測試組成物”)含有溶於.05%過氧化氫純水溶液之大約1100毫克總乾燥重量的乾燥石榴與綠茶萃取物。隨後在投藥前,將25ml該溶液再稀
釋於250ml口服補水溶液至0.0045%過氧化氫與100毫克多酚之最終濃度。來自同一批號之組成物的未使用與未稀釋溶液係使用本案所述標準方法測試過氧化氫濃度,驗證過氧化物對多酚的比例未改變。於完全稀釋口服濃度的游離過氧化氫係遠低於其傳統接受就大多數細菌而言的最低抑制濃度。
組成物係用以測試安定性。和本案教示方法一致,組成物係於玻璃盤或燒杯中、於45-65℃在恆定溫和混合下慢慢加熱而乾燥至膠狀固體,伴隨著真空乾燥使游離過氧化氫降解。隨後使組成物再補水至其原始液體體積,以測定足夠安定而持留在組成物中的過氧化氫量。而且,為比對該組成物與那些由其他植物組織製備者,以包括下列之各種各樣多酚萃取物進行同樣測試:葡萄皮萃取物、番石榴葉萃取物、僅綠茶萃取物、僅石榴果皮、庫拉索蘆薈皮萃取物、以及蓼(knotweed)萃取物。經過乾燥與補水循環,所有組成物係保有實質濃度的安定過氧化氫,此提供了來自不同植物來源之水萃取物係提供和過氧化氫形成類似安定組成物之多酚來源的證據。
觀察到對組成物投藥的顯著回應。在29個患者當中,4個抱怨便秘及2個顯示改善。在患麩質過敏(用於診斷IBS的測試)之13人中有6人彙報在攝取麩質之後,腹脹、腹痛、腸道急迫感或軟/水便的發生率降低了,建議該組成物為腸躁症的有效治療。29個中有19個(65%)個體大致上彙報
健康改善與症狀緩解。16個中有11個(69%)個體-相當高的百分比-彙報胃腸痙攣症狀有改善。已觀察到,大致上,接受組成物的個體在24小時以內已彙報超越其歷史基線健康的顯著改善。
如上所述,洛哌丁胺可用於治療IBS症狀。作為IBS患者之藥劑,已彙報洛哌丁胺在一研究中解決56%至59%患者的腹痛症狀,但在其他研究中和安慰劑並無差別。參閱,舉例來說,Kaplan MA,et al.Arch Fam Med 8:243-248(1999);Efskind,PS,et al.Scand J Gastroenterol 31:463-468(1996);Cann PA,et al.Dig Dis Sci 29(3):239-247(1984);以及,Jailwala J,TF Imperiale,K Kroenke.Ann Intern Med 133:136-147(2000)。已彙報鎮痙藥物比安慰劑帶來更高位準的腹痛緩解,高達56%患者經歷臨床上有意義的結果。參閱,舉例來說,Trinkley KE,et al.J Clin Pharm Thera 36:275-282(2011);以及,Page JG,et al.J Clin Gastroenterol 3:153-156(1981)。
相較之下,迄今為止的結果建議本案教示之組成物提供了超越文獻中對洛哌丁胺觀察到的結果(舉例來說,至少就IBS治療而言)的顯著改善。
已測試使用衍生自來自其他植物之水萃取物之多酚的其他組成物並顯示提供類似結果。在一研究中,將葡萄皮萃取物與番石榴葉萃取物和商業食品級過氧化氫與
來自蘆薈膠的植物萃取之過氧化氫合併。將此組成物投至患有腹部絞痛的人類個體。在所有情況中,投藥提供有效的緩解,表明水溶性多酚萃取物的其他來源提供了商業價值且有效的鎮痙組成物。
在另一研究中,經歷嘔吐、腹痛、絞痛、及腹脹的46個成人(包括6個患有IBS)被給予25ml組成物組合(綠茶/石榴/H2O2)溶液並彙報近乎立即緩解且相較於安慰劑組,治療24小時後,症狀仍有顯著減少。78%彙報顯示受益。
組成物之實驗性預防用途已顯示於眾多個體,該組成物可抑制或防止過度飲酒的胃腸症狀。出乎意料地,該組成物亦有效抑制或防止過量飲酒的其他症狀。舉例來說,已防止或抑制的症狀已針對個體歷史基線測量,包括酒精引致的頭痛;以及,酒精引致的皮膚或其他組織反應,例如包括發癢、色斑、面色潮紅、眼睛發紅、流鼻涕之明顯免疫型過敏反應。
在社交活動飲酒之前,各個體先配水服用大約2000ug-5000ug綠茶/石榴組成物(乾燥重量)。所投予的綠茶/石榴來自各式各樣批號且比例從1:1至4:1wt/wt不等。該等個體飲用大約2-10杯、混合及/或純的、介於約5%至約60%酒精含量的酒精飲料。飲料內容從葡萄酒到啤酒到甜酒到烈酒、以及該等之組合。各個體-使用他們預期飲酒前無事先服用組成物會經歷的自身個人歷史基線-表示組
成物提供了抑制或防止飲酒作用的實質上預防效果。
本案所示實驗僅供例示與舉例。熟習技術者可變更實驗條件與成份,以配合特定或替代實驗設計。實驗條件可為體外或體內,或針對任何個體,舉例來說,人類或非人類設計。舉例來說,可變更動物測試以配合所欲實驗方法。是以,熟習技術者將理解到該些概念可擴充至遠遠超出所示實施例、以字面閱讀請求項、請求項所載列發明、請求項所載列術語之額外具體例。
Claims (26)
- 一種治療個體胃腸痙攣的方法,該方法包含:將一有效量之組成物投予一患有胃腸痙攣的個體,該組成物具有一與活性含氧物組合之多酚;其中,該多酚具有一範圍介於約170道耳吞至約4000道耳吞之分子量;以及,相較於在一未投予該組成物之對照組中的第二個體時,該組成物緩解該個體之胃腸痙攣。
- 如請求項1之方法,其中該多酚包含一單寧(tannin);以及,該活性含氧物成份包含過氧化氫。
- 如請求項2之方法,其中該過氧化氫係和單寧以範圍介於約1:1000至約10:1之單寧:過氧化物重量比例組合。
- 如請求項1之方法,其中該痙攣的緩解係使用一選自於由下列所構成之群組的回應而被測量:腹痛減少、腹脹減少、強烈排遺減少、強烈嘔吐減少、排遺急迫感減少、便秘減少,以及失禁減少。
- 如請求項1之方法,其中該多酚包含可水解單寧。
- 如請求項1之方法,其中該多酚包含縮合單寧。
- 如請求項1之方法,其中該多酚包含可水解單寧與縮合單寧之組合。
- 如請求項1之方法,其中該多酚包含黃烷醇(flavanol)。
- 如請求項1之方法,其中該多酚包含兒茶素(catechin)。
- 如請求項1之方法,其中該多酚包含沒食子酸(gallic acid)、表沒食子酸(epigallic acid),或該等之組合。
- 如請求項1之方法,其中該單寧:過氧化物的重量比例係介於約1:1至約1:50之範圍。
- 如請求項1之方法,其中該多酚係以一包含單寧之植物組織的水萃取物之組份和該活性含氧物組合,該萃取物包括單寧。
- 如請求項1之方法,其中該多酚係以一包含單寧之植物組織的醇萃取物之組份和該活性含氧物組合,該萃取物包括單寧。
- 一種治療個體胃腸痙攣的方法,其包含:將一有效量之組成物投予患有胃腸痙攣的個體,該組成物係由一製程所製造,該製程包括:使多酚和活性含氧物組合,其中,該多酚具有一範圍介於約170道耳吞至約4000道耳吞之分子量;針對該組成物選擇一所欲的濃度;以及將組成物稀釋成該所欲的濃度以供投藥;其中,相較於在一未投予該組成物之對照組中的第二個體時,該組成物緩解該個體之胃腸痙攣。
- 如請求項14之方法,其中該多酚包含單寧;以及,該活性含氧物包含過氧化氫。
- 如請求項15之方法,該過氧化氫係與單寧以範圍介於約1:1000至約10:1之單寧:過氧化物重量比例組合。
- 如請求項14之方法,其中該痙攣的緩解係使用一選自於由下列所構成之群組的回應而被測量:腹痛減少、腹脹減少、強烈排遺減少、強烈嘔吐減少、排遺急迫感減少、便秘減少,以及失禁減少。
- 如請求項14之方法,該多酚包含可水解單寧。
- 如請求項14之方法,該多酚包含縮合單寧。
- 如請求項14之方法,該多酚包含可水解單寧與縮合單寧之組合。
- 如請求項14之方法,該多酚包含黃烷醇。
- 如請求項14之方法,該多酚包含兒茶素。
- 如請求項14之方法,該多酚包含沒食子酸、表沒食子酸,或該等之組合。
- 如請求項14之方法,該單寧:過氧化物的重量比例係介於約1:1至約1:50之範圍。
- 如請求項14之方法,該多酚係以一包含單寧之植物組織的水萃取物之組份和該活性含氧物組合,該萃取物包括單寧。
- 如請求項14之方法,該多酚係以一包含單寧之植物組織的醇萃取物之組份和該活性含氧物組合,該萃取物包括單寧。
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