KR20210080349A - 정제된 펜타갈로일 글루코스 및 전달용 장치 - Google Patents

정제된 펜타갈로일 글루코스 및 전달용 장치 Download PDF

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KR20210080349A
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에릭 웰스
켈빈 닝
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넥테로 메디칼, 인크.
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Abstract

디메틸 에테르를 세척함으로써, 적어도 99.9% 순수한, 고순도 펜타갈로일 글루코스 (PGG), 이의 유사체 또는 유도체를 생산하는 방법이 본원에서 개시된다. PGG는 PGG를 용해하기 위한 가수분해기 및 식염수 용액을 포함하는, 키트로 제공될 수 있다. 혈관으로 치료 용액의 전달을 위한 장치가 본원에서 또한 개시된다. 장치는 상류 풍선 및 하류 풍선을 갖는 카테터일 수 있다. 상류 풍선은 카테터를 고정하고 제방향 혈류를 폐색하기 위해 확장될 수 있다. 하류 풍선은 역행 혈류를 폐색하기 위해 확장되어, 혈관 내에서 밀봉된 용적을 생성할 수 있다. 하류 풍선은 밀봉된 용적 및 이의 일부로 치료 팽창 용액을 전달하도록 구성된 기공을 가질 수 있다. 하류 풍선은 하류 풍선 내부에 배치된 풍선의 확장에 의해 확장될 수 있다.

Description

정제된 펜타갈로일 글루코스 및 전달용 장치
혈관의 저하의 가장 일반적인 결과 중 하나는 동맥류이다. 정의에 따르면, 용어 "동맥류"는 단순하게 혈관벽에서의 비정상적 확장 또는 팽창이다. 동맥류는 동맥 구조의 파괴 및 결국 치명적인 파열로 이어질 수 있는 그에 따른 혈관 팽창을 특징으로 하는 퇴행성 질환이다. 동맥류의 일부 일반적인 위치는 복부대동맥 (복부대동맥 동맥류, AAA), 흉부대동맥, 및 뇌동맥을 포함한다. 그 밖에, 다리의 말초 동맥류, 즉 장골, 슬와 및 대퇴 동맥이 이러한 혈관 병리의 만연한 위치이다. 그러한 말초 동맥류의 발생은 말초 동맥류 환자의 30 내지 60%가 또한 AAA가 있는 것으로 추정되었기 때문에 다른 위치에 있는 동맥류의 존재와 밀접한 관련이 있는 것으로 보인다.
동맥류는 대량 출혈, 뇌졸중, 또는 출혈성 쇼크를 초래할 수 있는 파열 또는 박리 가능성 때문에 파괴적일 수 있고, 사례의 추정된 80%에서 치명적일 수 있다. 동맥류는 그 중에서도, 중상 경화성 질환, 동맥 구성 요소의 결함, 유전적 감수성, 및 고혈압을 포함하는 다양한 종류의 퇴행성 질환 및 병리로 인해 발생할 수 있으며, 수년에 걸쳐 조용히 발달할 수 있다. 동맥류의 특징은 엘라스틴, 콜라겐, 염증성 침윤, 석회화, 및 혈관 구조의 궁극적인 전체 파괴와 같은 혈관 구조 단백질의 효소 분해를 포함한다. 동맥류 대동맥의 엘라스틴 함량은 건강하고, 손상되지 않은 대동맥보다 크게 감소할 수 있다 (예를 들어, 70% 적음).
동맥류는 수년에 걸쳐 성장하고 건강에 큰 위험을 초래한다. 동맥류는 박리 또는 파열 가능성이 있어, 대량 출혈, 뇌졸중, 및 출혈성 쇼크를 유발하여, 이는 사례의 80% 초과에서 치명적일 수 있다. AAA는 50세 이상 환자의 10대 사망 원인 중 하나인, 특히 노령 인구에 대한　심각한 건강 문제이다. 복부대동맥 동맥류의 추정 발생률은 연간 100,000명당 약 50명이다. 미국에서 AAA 단독에 대해, 매년 약 50,000건의 수술이 수행된다. 소아에서, AAA는 둔기 복부 손상 또는 대동맥과 같은 주요 동맥 벽의 탄성 섬유 형성 결함인 마판 증후군으로 인해 발생할 수 있다.
진단된 동맥류 치료의 현재 방법은 침습 수술 기술에 한정된다. 작은 동맥류의 초기 진단 후, 가장 일반적인 의학적 접근은 동맥류의 발달을 추적하고 미리 결정된 크기 (예를 들어, 직경 약 5 cm)에 도달한 후, 외과적　치료를 적용한다. 현재의 외과적 치료는 혈관 내 스텐트 이식 수리 또는 선택적으로 병든 혈관을 혈관 이식편으로 완전히 대체하는 것으로 한정된다. 이러한 수술적 치료는 동맥류를 앓고 있는 사람들의 생명을 구하고 삶의 질을 향상시킬 수 있지만, 가능한 수술 후 합병증 (예를 들어, 신경학적 손상, 출혈, 또는 뇌졸중) 뿐만 아니라 장치 관련 합병증 (예를 들어, 혈전증, 누출, 또는 실패)으로 인해 환자에게는 수술 자체 이상의 위험이 여전히 존재한다. 더욱이, 동맥류의 위치에 따라, 침습적 수술 절차의 위험이 절차의 가능한 이점을 능가할 수 있어, 예를 들어 뇌심부 동맥류의 경우, 환자에게 치료 방법 선택권을 거의 남기지 않는다. 더욱이, 교정 수술 후 동맥류가 진행되면 혈관 이식편이 느슨해지거나 빠질 수 있기 때문에, 외과적 치료가 항상 영구적인 해결책을 제공하는 것은 아니다. 일부 환자의 경우, 동맥류의 특정 특성 또는 환자의 상태가 환자를 이식 수리를 위해 적합하지 않게 한다.
동맥류는 구조 단백질의 효소적 분해가 특징인 유일한 병태가 아니다. 구조적 단백질 분해가 중요한 역할을 하는 것으로 보이는 다른 병태는 마판 증후군, 대동맥 판상부 협착증을 포함한다. 고통받는 사람들에게, 그러한 병태는 적어도 삶의 질 저하 및 종종 조기 사망을 초래한다.
페놀성 화합물은 다양한 적응증에 사용하기 위해 인정된 다양한 그룹의 물질이다. 예를 들어, 그들은 자연적으로 많은 식물에서 발생하며, 종종 인간 식이의 구성 요소이다. 페놀성 화합물은 예를 들어 국소 피부 적용 및 식품 보충제에서, 자유 라디칼 제거제 및 중화제로서의 효능에 대해 심층적으로 조사되었다. 페놀성 화합물은 또한 특정 염증 상태에서 발견되는 세포막의 가교를 방지하는 것으로 여겨지며 자유 라디칼 및 기타 산화성 종의 조절로 인해 특정 유전자의 발현에 영향을 미치는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 페리콘의 미국 특허 출원 일련 번호 6,437,004 참조).
당 업계에서 필요한　것은 동맥류와 같은 퇴행성 병태에 의해 영향을 받는 기관 및 조직의 안정화를 위한　치료 프로토콜　및 조성물이다. 특히, 페놀성 화합물을 사용하는 치료 프로토콜은 이러한 병태의 성장 및/또는 발달을 완화하기 위해 구조 건축의 안정화를 위한 안전하고, 덜 침습적인 경로를 제공할 수 있다.
일부 구현예는 하기 식의 화합물:
Figure pct00001
(I),
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공하며,
식 중, R 1 - R 19 는 본원에 기재된 임의의 값을 가지며, 조성물은 갈산 또는 메틸 갈레이트가 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 실질적으로 없는 상태는 약 0.5% 미만의 갈산이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 없는 상태는 약 0.5% 미만의 메틸 갈레이트이다.
일부 구현예에서, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 각각 독립적으로 수소 또는 R A 이고;
R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 는 각각 독립적으로 수소 또는 R B 이고;
각각의 R A 는 -OR X , -N(R Y )2, 할로, 시아노, -C(=X)R Z , -C(=X)N(R Y )2, -C(=X)OR X , -OC(=X)R Z , -OC(=X)N(R Y )2, -OC(=X)OR X , -NR Y C(=X)R Z , -NR Y C(=X)N(R Y )2, -NR Y C(=X)OR X , 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12헤테로아랄킬, 치환된 C3-12헤테로아랄킬, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴, 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R B 는 -C(=X)R Z , -C(=X)N(R Y )2, -C(=X)OR X , 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 인접한 R B 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 3-10 헤테로시클릴, 치환된 3-10 헤테로시클릴, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리 또는 치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 X는 독립적으로 산소 (O) 또는 황 (S)이고;
각각의 R X 및 R Y 는 수소, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 R Z 는 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 중 적어도 하나는 R A 이다. 일부 구현예에서, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 중 적어도 둘은 R A 이다. 일부 구현예에서, 각각의 R A 는 -OR X , -N(R Y )2, 할로, 시아노, -C(=X)R Z , -C(=X)N(R Y )2, -C(=X)OR X , -OC(=X)R Z , -OC(=X)N(R Y )2, -OC(=X)OR X , -NR Y C(=X)R Z , -NR Y C(=X)N(R Y )2, 및 -NR Y C(=X)OR X 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R A 는 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아랄킬, 치환된 C3-12헤테로아랄킬, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴, 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R A 는 비치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아랄킬, 및 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 중 적어도 하나는 R B 이다. 일부 구현예에서, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 중 적어도 둘은 R B 이다. 일부 구현예에서, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 중 적어도 셋은 R B 이다. 일부 구현예에서, 각각의 R B 는 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아랄킬, 치환된 C3-12헤테로아랄킬, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴, 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R B 는 비치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아랄킬, 및 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 2개의 인접한 R B 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 3-10 헤테로시클릴, 치환된 3-10 헤테로시클릴, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리 또는 치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 상기 약학 조성물은 경구, 지방 내, 동맥 내, 관절 내, 두개 내, 피부 내, 병변 내, 근육 내, 비강 내, 안구 내, 심막 내, 복강 내, 흉막 내, 전립선 내, 직장 내, 척수강 내, 기관 내, 종양 내, 제대 내, 질 내, 정맥 내, 방광 내, 유리체 내, 리포좀, 국소, 점막, 비경구, 직장, 결막하, 피하, 설하, 국부, 협측, 경피, 질, 크림, 지질 조성물, 카테터를 통한, 세척을 통한, 연속 주입을 통한, 주입을 통한, 흡입을 통한, 주사를 통한, 국소 전달을 통한, 또는 국소 관류를 통한, 투여를 위해 제형화된다. 약학 조성물은 경구, 국소, 정맥 내 또는 유리체 내 투여를 위해　제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 단위 용량으로 제형화된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공하며, 본원에 기술된 조성물을 질환 또는 장애 치료하고/하거나 예방하기에 충분한 양으로 환자에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 동맥류를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 혼합물을 용매로 세척하여 갈산 또는 메틸 갈레이트를 실질적으로 전부 제거하는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물을 정제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 구현예에서, 상기 용매는 메탄올, 톨루엔, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-부타논, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 세척 단계는 식 (I)의 화합물의 99.10%, 99.20%, 99.30%, 99.40%, 99.50%, 99.60%, 99.70%, 99.80%, 99.90%, 99.91%, 99.92%, 99.93%, 99.4%, 99.95%, 99.96%, 99.97%, 99.98%, 또는 99.99% 이상의 순도를 야기한다.
일부 구현예는 99% 이상의 순도를 갖는 식 (I)의 화합물; 및 가수분해기를 포함하는, 동맥류를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 가수분해기는 에탄올이다. 일부 구현예에서, 상기 가수분해기는 디메틸 술폭시드 (DMSO)이다. 일부 구현예에서, 상기 가수분해기는 조영제이다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 식염수 용액을 추가로 포함한다.
일부 구현예는 샤프트; 샤프트의 제1 말단에 부착된 제1 풍선; 및 샤프트의 제2 말단에 부착된 제2 풍선을 포함하는 동맥류를 치료하기 위한 장치를 제공하며, 제2 풍선은 치료제를 동맥류에 전달하기 위한 다수의 기공을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 풍선은 장치를 고정하고　하류 혈류를 정지시키기 위해 샤프트의 원위 말단 근처에 위치하고, 여기서 제2 풍선은 샤프트의 근위 말단 근처에 위치한다. 제2 풍선은 역행 혈류를 정지시키고/거나 동맥류로의 약물 전달의 효능을 개선할 수 있는, 동맥류 낭을 위한 혈액을 대체하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 풍선은 장치를 고정하고　하류 혈류를 정지시키기 위해 샤프트의 원위 말단 근처에 위치하고, 여기서 제1 풍선은 역행 혈류를 정지시키기 위해 샤프트의 근위 말단 근처에 위치한다. 일부 구현예에서, 상기 장치는 제2 풍선을 확장하기 위해 제2 풍선 내에 위치하는 제3 풍선을 추가로 포함하며, 제3 풍선은 식염수로 확장 가능하다.
일부 구현예는 하기 단계를 포함하는 동맥류를 치료하기 위한 방법을 제공한다: 제1 풍선을 동맥류 상류에 위치시키는 단계; 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계; 하류 혈류를 폐색하기 위해 제1 풍선을 팽창시키는 단계; 역행 혈류를 폐색하고/하거나 동맥류 낭으로부터 혈액을 대체하기 위해 제2 풍선을 확장시키는 단계; 및 제2 풍선의 기공을 통해 치료제를 동맥류에 전달하는 단계.
일부 구현예는 실질적으로 모든 갈산 또는 메틸 갈레이트를 제거하기 위해 PGG를 용매로 세척하는 것을 포함하는 1,2,3,4,6-펜타갈로일 글루코스 (PGG) 또는 이의 유사체 또는 유도체를 정제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 용매는 디에틸 에테르, 톨루엔, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-부타논, 및/또는 에틸 아세테이트일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 실질적으로 모든 갈산 또는 메틸 갈레이트를 제거하는 것은 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 또는 0.5% 미만의 갈산 또는 메틸 갈레이트를 야기할 수 있다. 세척은 99.9% 이상의 순도의 1,2,3,4,6-펜타갈로일 글루코스 (PGG) 또는 이의 유사체 또는 유도체를 야기할 수 있다.
일부 구현예는 동맥류를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 상기 키트는 99% 이상의 순도를 갖는 PGG 및 가수분해기를 포함한다. 상기 가수분해기는 에탄올, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 및/또는 조영제일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 상기 키트는 식염수 용액을 포함할 수 있다.
일부 구현예는 동맥류를 치료하기 위한 장치를 제공한다. 상기 장치는 샤프트, 샤프트의 제1 말단에 부착된 제1 풍선, 및 샤프트의 제2 말단에 부착된 제2 풍선을 갖는다. 제2 풍선은 치료제를 동맥류에 전달하기 위한 다수의 기공을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 풍선은 장치를 고정하고 하류 혈류를 정지시키기 위해 샤프트의 원위 말단 근처에 위치할 수 있고, 제2 풍선은 역행 혈류를 정지시키기 위해 샤프트의 근위 말단 근처에 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 풍선은 장치를 고정하고 하류 혈류를 정지시키기 위해 샤프트의 원위 말단 근처에 위치할 수 있고, 제1 풍선은 역행 혈류를 정지시키기 위해 샤프트의 근위 말단 근처에 위치할 수 있다. 상기 장치는 제2 풍선을 확장하기 위해 제2 풍선 내에 위치하는 제3 풍선을 추가로 포함할 수 있다. 제3 풍선은 식염수로 확장 가능할 수 있다.
일부 구현예는 동맥류를 치료하기 위한 카테터를 제공한다. 카테터는 혈관에 도입되도록 구성된 신장 본체를 가진다. 신장 본체는 근위 말단, 원위 말단, 및 그것을 통해 연장되는 내강을 갖는 주 샤프트를 가진다. 카테터는 신장 본체의 원위 말단에 연결되고 제1 팽창 내강과 유체 연통하는 내부 용적을 갖는 제1 팽창 가능 풍선을 가진다. 카테터는 제1 팽창 가능 풍선에 근접한 신장 본체에 연결되고 제2 팽창 내강과 유체 연통하는 내부 용적을 갖는 제2 팽창 가능 풍선을 가진다. 제2 팽창 가능 풍선은 신장 본체 주변을 둘러싼다. 제2 팽창 가능 풍선은 제2 팽창 가능 풍선의 내부 용적이 혈관의 혈관 내 환경과 유체 연통하도록 구성된 제2 팽창 가능 풍선의 표면 상에 배치된 복수의 기공을 가진다.
일부 구현예에서, 주 샤프트는 제2 팽창 가능 풍선을 통해 연장될 수 있다. 주 샤프트의 원위 말단은 신장 본체의 원위 말단을 형성할 수 있다. 제1 팽창 내강 및 제2 팽창 내강은 주 샤프트 내에 형성될 수 있다. 신장 본체는 그를 통해 연장되는 내강을 갖는 제2 샤프트를 포함할 수 있다. 제2 샤프트는 주 샤프트의 내강 내에 배치될 수 있다. 제1 팽창 가능 풍선은 제2 샤프트의 원위 말단에 연결될 수 있고 제2 팽창 가능 풍선은 주 샤프트의 원위 말단에 연결될 수 있다. 주 샤프트의 내강은 제2 팽창 내강일 수 있다. 제2 샤프트의 내강은 제1 팽창 내강일 수 있다. 신장 본체는 제2 팽창 가능 풍선의 내부 용적을 통해 연장될 수 있다. 제2 팽창 가능 풍선은 일반적으로 신장 본체를 둘러싸는 환형 내부 용적을 형성하는 환상형일 수 있다. 신장 본체는 제1 팽창 가능 풍선의 근위 말단과 제2 팽창 가능 풍선의 원위 말단 사이에 위치한 중간 샤프트 세그먼트를 가질 수 있다. 중간 샤프트 세그먼트는 주 샤프트 및/또는 제2 샤프트를 포함할 수 있다. 제1 팽창 가능 풍선과 제2 팽창 가능 풍선 사이의 이격 거리는 고정되거나 조정될 수 있다. 카테터는 제1 팽창 가능 풍선과 제2 팽창 가능 풍선 사이의 혈관 내 환경의 용적과 유체 연통하도록 배치되어 구성된 내강을 가질 수 있다.
기공은 제2 팽창 가능 풍선의 중심부에 배치될 수 있다. 기공은 제2 팽창 가능 풍선의 원위부에 배치될 수 있다. 기공은 제2 팽창 가능 풍선의 근위부에 배치되지 않을 수 있다. 기공은 팽창된 구성에서 풍선의 최대 확장 직경에 근접한 제2 팽창 가능 풍선의 어느 부분에도 배치되지 않을 수 있다. 제2 팽창 가능 풍선의 최대 확장 직경은 제1 팽창 가능 풍선의 최대 확장 직경보다 클 수 있다. 확장된 제2 팽창 가능 풍선의 길이는 확장된 제1 팽창 가능 풍선의 길이보다 클 수 있다.
카테터는 제2 팽창 가능 풍선의 내부 용적 내에 배치된 제3 팽창 가능 풍선을 포함할 수 있다. 제3 팽창 가능 풍선은 제3 팽창 내강과 유체 연통하는 내부 용적을 가질 수 있다. 제3 팽창 가능 풍선의 확장은 제2 팽창 가능 풍선을 적어도 부분적으로 확장하도록 구성될 수 있다. 제3 팽창 가능 풍선의 확장은 제2 팽창 가능 풍선의 내부 용적 내에 배치된 팽창 유체의 적어도 부분 용적의 기공을 통한 혈관 내 환경으로의 배출을 촉진하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예는 환자의 혈관에서 동맥류를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 제1 풍선을 동맥류 상류에 위치시키는 단계, 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계, 하류 혈류를 폐색하기 위해 제1 풍선을 팽창시키는 단계, 역행 혈류를 폐색하기 위해 제2 풍선을 확창시키는 단계, 제2 풍선의 기공을 통해 동맥류에 치료제를 전달하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 풍선을 확장하는 것은 제2 풍선의 내부 용적으로 팽창 유체를 도입하는 것을 포함한다. 치료제를 전달하는 것은 제2 풍선을 확장하기 위해 및/또는 확장된 상태를 유지하기 위해 제2 풍선의 내부 용적으로 치료제를 포함하는 용액을 도입하는 것을 포함할 수 있다. 제1 풍선을 팽창시키는 것과 제2 풍선을 확장하는 것은 제1 풍선과 제2 풍선 사이 혈관 내에 밀봉된 용적을 생성할 수 있다. 치료제를 전달하는 것은 밀봉된 용적으로 치료제를 도입하는 것을 포함할 수 있다. 치료제는 밀봉된 용적이 설정되는 동안 밀봉된 용적 외부 혈관으로 전달되지 않을 수 있다.
제1 풍선을 팽창시키는 것은 제1 풍선 및 제2 풍선을 혈관 내에 고정시킬 수 있다. 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계는 제2 풍선을 동맥류에 걸쳐 위치시키는 것을 포함할 수 있고 제2 풍선을 확장하는 것은 제2 풍선과 동맥류 사이에 밀봉된 공간을 생성할 수 있다. 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계는 제2 풍선을 동맥류의 하류 가장자리를 따라 위치시키는 것을 포함할 수 있고 제2 풍선을 확장하는 것은 제1 풍선과 제2 풍선 사이에 동맥류를 둘러싸는 밀봉된 용적을 생성할 수 있다. 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계는 혈관에 따른 동맥류의 길이가 제2 풍선의 전체 길이를 둘러싸도록 제2 풍선을 위치시키는 것을 포함할 수 있다. 제1 풍선을 팽창시키는 것은 제2 풍선을 확장하는 것 전에 발생할 수 있다. 제2 풍선을 확장하는 것 및/또는 확장된 상태에서 제2 풍선을 유지하는 것은 환자의 이완기 혈압보다 크고 환자의 수축기 혈압보다 작은 제2 풍선의 내부 용적 내의 압력을 유지하는 것을 포함할 수 있다. 제2 풍선을 확장하는 것 및 기공을 통해 치료제를 전달하는 것은 제2 풍선의 내부 용적으로 용액을 도입하는 것을 포함할 수 있다. 용액은 제2 풍선을 확장하기 위해 제1 체적 유량으로 기공을 통해 치료제를 전달하기 위해 제2 체적 유량으로 도입될 수 있다. 제1 체적 유량은 제2 체적 유량보다 크거나 같을 수 있다.
혈류는 약 3분 내 동안 혈관 내에 폐색될 수 있다. 하류 혈류 및 역행 혈류 혈관이 폐색되는 동안 치료제를 포함하는 적어도 1 mL의 용액이 전달될 수 있다. 제2 풍선을 확장하는 것은 제2 풍선의 내부 용적 내에 배치된 제3 풍선을 팽창시키는 것을 포함할 수 있다. 치료제를 전달하는 것은 기공을 통해 제2 풍선의 내부 용적 내에 치료제를 포함하는 용액의 용적을 강제하도록 제2 풍선의 내부 용적 내에 배치된 제3 풍선을 팽창시키는 것을 포함할 수 있다. 치료제는 펜타갈로일 글루코스 (PGG)를 포함할 수 있다. 상기 PGG는 적어도 99.9% 순수할 수 있다. 치료제는 실질적으로 갈산 또는 메틸 갈레이트가 없을 수 있다.
본원에 기술된 시스템, 장치, 및 방법의 특징 및 이점은 첨부 도면과 함께 취해진, 다음 설명으로부터 명백해질 것이다. 이들 도면은 본 개시에 따른 몇몇 구현예만을 도시하며 그 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 도면에서, 유사한 참조 번호 또는 기호는 문맥에서 달리 지시하지 않는 한 일반적으로 유사한 구성 요소를 식별한다. 도면은 축척에 따라 그려지지 않을 수 있다.
도 1a는 바람직한 구현예에서 1,2,3,4,6-펜타갈로일 글루코스 (PGG)의 화학 구조를 도시한다.
도 1b는 PGG의 생산에서 일반적인 독성 불순물, 갈산의 화학 구조를 도시한다.
도 1c는 PGG의 생산에서 일반적인 독성 불순물, 메틸 갈레이트의 화학 구조를 도시한다.
도 2a-2c는 PGG 또는 다른 치료제를 혈관으로 전달하기 위한 전달 카테터의 다양한 예시를 개략적으로 도시한다. 도 2a는 하류 풍선이 근위 말단에서 주 샤프트의 원위 말단 그리고 원위 말단에서 2차 샤프트에 연결되고, 상류 풍선이 2차 샤프트의 원위 말단에 연결되는 전달 카테터를 도시한다. 도 2b는 하류 풍선이 일반적으로 주 샤프트의 원위 말단에 연결되고 2차 샤프트를 둘러싸는 환상형 풍선이고, 상류 풍선이 근위 및 원위 말단에서 2차 샤프트에 연결되는 전달 카테터를 도시한다. 도 2b는 또한 상류 풍선과 하류 풍선 사이에 생성된 밀봉된 용적과 유체 연통하고 리드 세그먼트가 전달 카테터의 원위 말단에 위치하는 보조 내부 내강을 나타낸다. 도 2c는 하류 풍선이 근위 및 원위 말단에서 주 샤프트에 연결되고, 상류 풍선이 근위 및 원위 말단에서 2차 샤프트에 연결되는 전달 카테터를 도시한다. 도 2c는 또한 전달 카테터의 원위 말단에서 개방되고 혈관 내 환경과 유체 연통하는 중심 내강을 갖는 2차 샤프트를 나타낸다.
도 3a-3c는 동맥류를 포함하는 혈관 내에서 확장된 전달 카테터의 하류 풍선의 다양한 예시를 개략적으로 도시한다. 도 3a는 동맥류보다 길이가 더 길고 하류 풍선과 동맥류의 혈관 벽 사이에 밀봉된 공간을 생성하기 위해 확장되는 하류 풍선을 도시한다. 도 3a는 또한 하류 풍선의 중심부에 배치된 기공을 도시한다. 도 3b는 동맥류의 하류 가장자리를 유체적으로 밀봉하여, 하류 풍선과 상류 풍선 사이에 밀봉된 용적을 생성하도록 확장된 하류 풍선을 개략적으로 도시한다. 도 3b는 또한 하류 풍선의 원위부에 배치된 기공을 도시한다. 도 3c는 동맥류보다 길이가 더 짧고 하류 풍선이 동맥류의 혈관 벽과 접촉하도록 확장되는 하류 풍선을 도시한다.
도 4a-4c는 하류 풍선 내에 배치된 내부 풍선을 포함하는 전달 카테터의 다양한 예시를 개략적으로 도시한다. 도 4a는 근위 말단에서 주 샤프트의 원위 말단에 연결되고 원위 말단에서 2차 샤프트에 연결된 내부 풍선을 도시한다. 도 4b는 근위 및 원위 말단에서 2차 샤프트에 연결된 내부 풍선을 도시한다. 도 4c는 근위 및 원위 말단에서 주 샤프트에 연결된 내부 풍선을 도시한다.
펜타갈로일 글루코스 (PGG)를 정제하고 전달하는 방법이 본원에서 개시된다. 바람직한 구현예에서, PGG는 도 1a에 도시된 바와 같이 1,2,3,4,6-펜타갈로일 글루코스일 수 있다. 그러나, PGG는 본원의 다른 곳에서 개시된, 식 (I)에 의해 포함되는 임의의 화학 구조를 지칭할 수 있다. 본원에서 개시된 PGG를 사용한 치료가 반드시 이들 장치를 사용한 전달로 제한되지 않지만, PGG 또는 다른 치료제의 혈관 또는 다른 신체 내강으로의 전달용 장치가 본원에서 추가로 개시된다. 게다가, 본원에서 개시된 장치는 임의의 적합한 치료제를 대상체의 임의의 적합한 부위에 전달하기 위해 사용될 수 있다. PGG는 다양한 적응증 중 하나 이상을 치료하기 위해 대상체에게 전달될 수 있다.
바람직한 구현예에서, PGG는 복부대동맥 동맥류와 같은, 동맥류의 치료를 위해 혈관 벽으로 전달될 수 있다. 이론에 제한되지 않고, 동맥류가 형성된 혈관 벽으로의 PGG의 전달은 혈관 벽의 결합 조직의 세포 외 기질 내에 있는 엘라스틴 단백질을 적어도 일시적으로 가교 결합시킴으로써 동맥류를 안정화시킬 수 있다. 엘라스틴 안정화 화합물, 예를 들어 PGG를 사용하는 혈관의 치료는 동맥류가 존재하는 혈관의 기계적 완전성을 증가시킬 수 있다. PGG를 사용하는 치료는 동맥류의 성장 및 혈관 벽의 추가 얇아짐을 예방, 억제 및/또는 늦출 수 있으며 동맥류의 파열의 위험의 가능성을 예방, 억제, 감소, 및/또는 지연시킬 수 있다. 일부 경우에, PGG를 사용하는 치료는 동맥류를 기계적으로 안정화시켜 동맥류의 자연 치유를 촉진할 수 있다. 일부 실시에서, PGG를 사용하는 치료는 동맥류의 다른 중재 치료, 예를 들어 외과적 중재 이전, 이후, 및/또는 이와 동시에 사용될 수 있다. 일부 실시에서 PGG의 치료는 직경이 약 4-5 cm인 복부대동맥 동맥류를 치료하는데 특히 적합할 수 있다. 일부 사례에서, 복부대동맥 동맥류의 치료는 더욱 전통적인 침습 요법의 필요성을 적어도 약 10년 지연시킬 수 있다.
다른 적용에서, PGG는 말초 및 신경 동맥류를 포함하는, 복부대동맥 동맥류 이외의 동맥류를 치료하기 위해 사용될 수 있다. PGG는 복부대동맥 동맥류 또는 이와 유사한 것과 관련하여 본원에 기술된 것과 동일한 장치에 의해 이들 동맥류로 전달될 수 있거나 다른 장치 또는 투여 경로를 사용하여 전달될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, PGG, 특히　본원에 개시된 바와 같은 고순도 PGG는 다른 적응증의 치료를 위해 혈류 또는 다른 조직에 직접 주사하기에 적합할 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 혈액을 채취하기 위하여 및/또는 혈관계를 통한 치료적 치료, 예를 들어 카테터의 전달을 위하여 혈류에 접근하기 위해 혈관을 천공함으로써 생성된 혈관 접근 구멍의 폐쇄를 안정화 및/또는 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. PGG는 동맥류 치료를 위해 혈관 접근 부위의 폐쇄를 촉진할 수 있다. PGG는 혈관 내 엘라스틴을 가교하여 접근 구멍 주변의 혈관 벽을 안정화시킬 수 있으며, 이는 자연 치유를 촉진하거나 가속화할 수 있다. PGG는 혈관 내 적용을 통해 및/또는 혈관 접근 구멍 위의 피부에 직접 PGG를 적용함으로써 접근 구멍에 적용될 수 있다. PGG는 혈관 벽 외부의 엘라스틴을 포함하는 결합 조직, 예를 들어 피하 조직을 포함하는 혈관 접근 구멍 위의 피부 표피 층에서 상처 봉합에 유익한 효과를 가질 수 있다. 유사하게, PGG는 결합 조직 내에서 엘라스틴을 가교함으로써 손상된 인대 및/또는 힘줄의 치료를 포함하는 근골격 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. PGG는 혈관 스텐트 및/또는 이식편을 코팅하기 위해 사용할 수 있다. 혈관 성형술 후 혈관벽에 전달되는 PGG는 예를 들어, 혈관벽을 구조적으로 안정시키고 혈관 재협착을 예방하거나 억제하는 데 도움이 될 수 있다. 게다가, PGG는 대동맥 박리를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. PGG를 사용하는 대동맥 박리의 치료는 혈관의 매개층에 있는 파열을 막는 데 도움이 될 수 있고, 혈관벽을 따라 파열이 전파되는 것을 방지할 수 있으며, 자연 치유를 촉진하는 파열을 안정화시킬 수 있다. 일부 경우에, PGG는 본원에 기술된 전달 장치 또는 이와 유사한 것을 사용하여 대동맥 박리에 전달될 수 있다.
PGG는 또한 혈관 접근을 제공하기 위해 누공이 생성된 상황에서 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 누공은 동정맥루를 포함한다. 예를 들어, 혈액투석에서, 외과의는 일반적으로 팔뚝이나 상완에 동정맥루를 둔다. 동정맥루는 정맥으로 흘러 추가 압력과 추가 혈액을 유발하여, 더 크고 강하게 성장하도록 만든다. 더 큰 정맥은 혈관에 쉽고, 안정적으로 접근할 수 있도록 한다. 이런 종류의 접근 없이는, 정기적인 혈액 투석 세션이 불가능할 것이다. 처리되지 않은 정맥은 무너질 수 있기 때문에, 반복되는 바늘 삽입을 견딜 수 없다. 의료 제공자는 투석에 대해 양호한 혈류를 제공하고, 다른 유형의 접근보다 길게 지속하며, 다른 유형의 접근보다 감염되거나 혈전을 유발할 가능성이 작기 때문에 다른 유형의 접근보다 동정맥루를 추천한다. 혈액 투석을 위한 다른 장치는 동정맥 이식 - 정맥으로 동맥을 연결하는 루프형 플라스틱 튜브이다. 정맥 카테터는 일반적으로 단기 혈액 투석만을 위한, 목, 가슴, 또는 사타구니 부근 다리의 정맥에 삽입되는 튜브이다. 튜브는 몸을 빠져나간 후 튜브가 둘로 나뉜다. 두 개의 튜브는 투석기로 혈액을 운반하는 라인과 투석기에서 다시 몸으로 혈액을 운반하는 라인에 연결하도록 설계된 뚜껑이 있다. PGG는 유리하게는 혈관계, 예를 들어, 이식편 또는 누공에　접근하는 구성성분을 코팅하기 위해 사용될　수 있거나 혈관계 자체, 접근 구멍, 또는 인접한 영역에 적용될 수 있어, 개선된 치료 결과로 이어지는 영향을 받은 조직의 안정화를 제공한다. PGG는 또한 혈액 투석을 받는 혈액에 추가되어 PGG를 혈관계로 전달할 수 있다.
인슐린 펌프는 당뇨병 예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 치료에서 몸으로 인슐린을 전달한다. 일반적으로, 두 가지 유형의 펌프 장치가 있다. 전통적인 인슐린 펌프는 인슐린 저장소 (또는 용기) 및 펌핑 메커니즘을 가지며, 튜브 및 주입 세트로 몸에 부착된다. 펌프 본체는 식사를 위한 인슐린 전달, 특정 유형의 기본 속도를 프로그래밍하거나 필요한 경우, 인슐린 주입을 중단할 수 있는 버튼이 있다. 튜브는 이식 가능한 펌프에서 피부 아래 지방층, 일반적으로 위 부위 주변, 또는 복막강에 배치되는 캐뉼러에 연결된다. 인슐린 패치 펌프는 몸에 직접 착용하며 작은 케이스 안에 저장소, 펌핑 메커니즘, 및 주입 세트가 있다. 패치 펌프는 패치로부터 식사를 위한 인슐린 전달을 프로그래밍할 수 있는 별도의 장치에 의해 무선으로 제어된다. 주입 세트는 테플론 또는 강철로 만들어지며 접착 패치로 피부에 부착된다. 주입 세트의 아래쪽에는 지방 조직층으로 인슐린을 전달하기 위해 캐뉼러 내에 있는 작은 바늘로 피부에 삽입되는 짧은 얇은 튜브 (캐뉼러)가 있다. 피부에 구멍을 내고 세트를 삽입하기 위해 바늘이 필요하다. 삽입 후 바늘이 제거되고 얇은 캐뉼러가 피부 아래에 남는다. 세트는 일반적으로 위 부위 주변에 이식되지만, 허벅지, 엉덩이, 상완 또는 둔부에 배치할 수 있다. PGG는 유리하게 캐뉼러를 코팅하기 위해 사용될 수 있거나, 캐뉼러가 통과하는 조직, 접근 구멍 또는 가까운 영역에 적용될 수 있어, 개선된 치료 결과로 이어지는 영향을 받은 조직의 안정화를 제공한다. 특정 구현예에서, PGG는 주입 유체, 예를 들어, 인슐린에 첨가되어 PGG를 캐뉼러 영역의 조직에 전달할 수 있다.
정제된 PGG
환자에게 안전하게 전달될 수 있는 PGG의 농도는 일반적으로 PGG의 순도에 비례할 것이다. 예를 들어, 도 1b에 도시된, 갈산 및 도 1c에 도시된, 메틸 갈레이트는 정제 공정 중에 PGG의 공급원 배치로부터 제거될 수 있는 일반적인 세포독성 불순물이다. 전달된 PGG로부터 독성 불순물의 존재를 제거하거나 이의 농도를 줄이는 것은 단리된 PGG에서 일반적으로 발견되는 불순물의 독성 부작용의 경감으로 인해 높은 농도의 PGG가 전달될 수 있도록 한다. 예를 들어, 연구는 실질적으로 100% 순수한 PGG가 최대 약 0.330% (w/v) 농도로 안전하게 전달될 수 있고, 95% 순수한 PGG가 최대 약 0.125% (w/v) 농도로 안전하게 전달될 수 있고, 그리고 85% 순수한 PGG가 최대 약 0.06% (w/v) 농도로 안전하게 전달될 수 있음을 나타낸다. 높은 농도의 PGG의 전달은 PGG 치료의 효능을 증가시킬 수 있는 표적 조직에 의한 PGG의 흡수량을 향상시킬 수 있다. 높은 농도의 PGG의 전달은 조직에 의한 PGG의 흡수율을 증가시킬 수 있어 더 짧은 전달 시간에 동일한 양의 흡수를 허용한다. 전달 시간을 줄이거나 최소화하는 것은 전체 치료 시간, 및 본원의 다른 곳에서 기술한 바와 같이, 특히 혈관, 예를 들어 대동맥이 잠재적으로 폐색되는 지속 시간을 줄이는 데 유리할 수 있다. 치료 시간 및 특히 혈액 폐색 지속 시간의 최소화는 치료 절차의 안전성 및 편의성을 개선하고 환자 결과를 개선할 수 있다.
정제되지 않은 또는 부분적으로 정제된 PGG는 임의의 적절한 공급원으로부터 수득되고 치료제로서 사용하기 위해 본원에 기술된 방법에 따라 정제될 수 있다. PGG는 석류 또는 중국 오배자와 같은 자연 발생 식물로부터 추출할 수 있다. 추출 및/또는 단리 방법은 당 업계에 공지된 바와 같이 탄닌 또는 유도체 폴리페놀의 가용매분해 (예를 들어, 메탄올분해)를 수반할 수 있다. PGG 수화물은 HPLC에 의해 확인된 바와 같이, 96% 이상의 순도로 시그마 알드리치 (세인트 루이스, 미주리)에서 시판된다. 이들 공급원으로부터 얻은 PGG는 본원의 다른 곳에서 기술된 순도 수준에서 실질적으로 순수한 PGG에 도달하기 위해 본원에 기술된 방법에 따라 추가 정제를 거칠 수 있다.
일부 구현예에서, PGG는 출발 배치의 PGG (예를 들어 99% 미만 순수함)를 용매로 세척함으로써 정제될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 용매는 디에틸 에테르를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 용매는 메탄올, 톨루엔, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-부타논, 및/또는 에틸 아세테이트를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 세척 용액은 본원에서 기술된 용매의 혼합물을 포함할 수 있고/거나 추가 용매와 혼합될 수 있다. 일부 구현예에서, 출발 배치의 PGG는 용액에 용해될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 PGG가 가용성이고 세척 용액과 혼화되지 않는 임의의 용매에 용해될 수 있다. PGG 용액은 플라스크에서 세척 용액과 혼합될 수 있으며 PGG 용액과 세척 용액은 시간이 지남에 따라 분리될 수 있다. 세척 용액은 이후에 예를 들어 플라스크로부터 밀도가 높은 용액을 배출하거나 밀도가 낮은 용액을 따라내어 PGG 용액으로부터 분리될 수 있다. 일부 구현예에서, 세척 용액과 PGG 용액의 혼합물은 적어도 약 1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 또는 10:1 세척 용액-대-PGG 용액의 부피 대 부피 비율을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 세척 단계는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 세척된 PGG 용액은 정제시 증발되어 PGG를 건조 (고체) 형태로 침전시킬 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 용해된 채로 남아있을 수 있지만, 용액의 부피는 (예를 들어, 증발에 의해) 증가 또는 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 출발 배치의 PGG는 건조 (고체) 형태일 수 있다. PGG는 결정화될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 동결 건조될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 용액으로부터 침전될 수 있다. 일부 구현예에서, 출발 배치의 PGG를 여과지에 놓고 세척 용액을 폐 플라스크로 여과지 위에 부을 수 있다. 여과는 폐 플라스크에 진공을 적용함으로써 촉진될 수 있다 (진공 여과). 잔류 세척 용액은 정제된 배치의 PGG로부터 증발될 수 있다. 일부 구현예에서, 세척 단계는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 반복될 수 있다. PGG의 순도는 세척할 때마다 증가할 수 있다. 원하는 수준의 순도가 달성될 때까지 세척 절차를 반복할 수 있다.
일부 구현예에서, PGG를 세척하는 것은 적어도 약 99.000%, 99.500%, 99.900%, 99.950%, 99.990%, 99.995%, 또는 99.999% 순도의 순도를 야기할 수 있다. 순도는 샘플에서 PGG의 질량 백분율 (w/w)로서 측정될 수 있다. PGG의 순도는 크로마토그래피 및 핵자기 공명 (NMR) 분광법을 포함하는 당 업계에 공지된 임의의 표준 수단에 의해 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 정제된 PGG는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1% 이하 갈산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 정제된 PGG는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1% 이하의 메틸 갈레이트를 포함할 수 있다.
PGG 전달용 키트
PGG는 환자에게 치료제로서 전달하기 위해 용액으로 제조될 수 있다. PGG는 본원의 다른 곳에서 기술된 순도를 포함할 수 있다. PGG는 본원의 다른 곳에서 개시된 방법에 의해 정제되었을 수 있거나 다른 수단에 의해 정제되었을 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 환자에게 후속 전달을 위해 가수분해기에 용해될 수 있다. 가수분해기는 PGG가 쉽게 용해되고 물과 혼합될 수 있는 임의의 용매 또는 용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 가수분해기는 에탄올일 수 있다. 일부 구현예에서, 가수분해기는 디메틸 술폭시드 (DMSO)일 수 있다. 일부 구현예에서, 가수분해기는 조영제일 수 있다. 일부 구현예에서, 가수분해기는 임의의 비율의 에탄올, DMSO, 및/또는 조영제의 혼합물일 수 있다. 가수분해기는 가수분해기로 우선 용해되지 않고 PGG가 동일한 농도에서 정상적으로 용해되지 않을, 큰 수용액으로의 PGG의 용해를 촉진할 수 있다. PGG는 궁극적으로 환자에게 전달, 예를 들어 혈관 내 전달에 적합한 비독성 수용액으로 용해될 수 있다. 수용액은 당 업계에 공지된 바와 같이, 식염수 용액, 또는 혈관 내 환경과 생리학적 평형을 유지하도록 구성된 염을 포함하는 다른 수용액일 수 있다. 가수분해기 대 식염수 용액의 부피 비는 최소화될 수 있으며, 특히 혈관 내로 전달될 때 환자에 대한 가수분해기의 임의의 유해한 또는 독성 효과를 최소화하기 위해 원하는 양의 PGG를 완전히 용해시키기에 충분한 부피의 가수분해기를 유지하면서 최소화될 수 있다. 일부 구현예에서, 식염수 대 가수분해기의 부피 대 부피 비는 약 10:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 200:1, 300:1, 400:1, 500:1, 600:1, 700:1, 800:1, 900:1, 또는 1000:1 이상일 수 있다. 가수분해기 및 식염수 혼합물 (임의의 다른 추가 성분을 포함)의 총 부피는 본원의 다른 곳에서 기술된 농도와 같은 원하는 치료 농도로 PGG를 제조하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 가수분해기 없이 식염수 또는 다른 수용액에 용해될 수 있다. 일부 구현예에서, 식염수는 PGG (또는 다른 치료제)를 용해시키거나 용해시키는 것을 돕기 위해 (예를 들어, 실온 이상 또는 생리학적 온도 이상으로) 가온될 수 있다. 예를 들어, 식염수는 PGG를 용해하기 전에 적어도 약 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 또는 60℃로 가온될 수 있다. 일부 실시에서, 치료 용액은 전달 동안 상승된 온도 (예를 들어, 생리학적 온도)로 상승 및/또는 유지될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 다른 곳에서 기술된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 치료학적 치료를 위한 PGG (예를 들어, 정제된 PGG)는 치료 용액에서 전달을 위해 PGG를 준비하기 위해 필요한 구성 요소를 포함하는 키트로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 고체 (건조) 형태의 PGG, 가수분해기, 및/또는 식염수 용액을 포함할 수 있다. 키트는 단기 또는 장기 보관을 위해, PGG의 보관 조건을 최적화하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 최대 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 또는 3년 동안 PGG를 보관하도록 구성될 수 있다. 키트는 미리 측정된 양 또는 부피로 각각 구성 요소의 하나 이상의 분취량을 포함할 수 있다. 각각의 구성 요소는 밀봉된 바이알, 튜브, 또는 당 업계에 알려진 다른 용기에 제공될 수 있다. 용기는 각각 플라스틱 및/또는 유리를 포함할 수 있다. 용기는 빛 및/또는 기타 방사선으로부터 구성 요소를 보호하기 위해 구성될 (예를 들어, 착색될 또는 덮개를 씌울) 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 배송을 위해 구성될 수 있다. 예를 들어, 구성 요소는 건조제를 포함하는 상자 또는 기타 용기에 포함되고/거나 온도 제어를 위해 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG 및/또는 다른 구성 요소는 공기 (특히, 산소)를 제거한 용기로 공급될 수 있다. 구성 요소는　진공으로 저장되거나 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스로 제거될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 공기를 제거하는 것에 추가로 또는 대안적으로 항산화제 또는 다른 안정제와 혼합될 수 있다. 일부 구현예에서, 항산화제는　비타민 C, 비타민 E, 및/또는 당 업계에 공지되고 치료에 안전한 다른 항산화제 또는 안정제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 미리 결정된 농도로 가수분해기에 이미 용해되어 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 식염수의 부피는 원하는 치료 농도로 PGG를 제조하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 식염수의 부피는 사용자가 추가 용매로 PGG를 원하는 치료 농도로 희석할 수 있도록, 최대 치료 농도로 PGG를 제조하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 식염수의 총 부피는 원하는 농도 미만의 농도로 PGG를 제조하도록 구성될 수 있고 사용자는 PGG를 원하는 농도로 제조하기 위해 식염수의 부피의 일부만을 사용할 수 있다. 식염수의 용기는 식염수 측정을 용이하게 하기 위한 부피 표시기가 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 식염수는 동일한 및/또는 상이한 부피를 갖는 복수의 분취량으로 제공될 수 있으며, 이는 사용자가 원하는 농도로 PGG를 제조하고/하거나 다양한 양을 조합하기 위해 원하는 부피의 분취량을 선택할 수 있도록 할 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 하나 이상의 추가 구성 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 치료 용액의 간접 시각화를 허용하기 위해 치료적 PGG와 혼합하기 위해 조영제를 포함할 수 있다.
전달 장치
일부 실시에서, 본원의 다른 곳에서 기술된 것을 포함하지만, 이제 제한되지 않는, PGG 및/또는 다른 치료제 또는 약제는 본원에서 기술된 바와 같은 카테터 장치를 통해 동맥류, 예를 들어 복부대동맥 동맥류의 부위, 또는 혈관의 절연부로 전달될 수 있다. 복부대동맥 동맥류는 대동맥이 장골 동맥으로 분할되는 곳 위인, 신장 동맥의 복부대동맥 하류에 일반적으로 발견된다. 전달 카테터는 복부대동맥 동맥류에 대한 치료제 전달을 위해 특이적으로 구성 (예를 들어, 치수화)될 수 있다.
도 2a는 전달 카테터(100)의 예시를 개략적으로 도시한다. 전달 카테터(100)는 사용 동안 신체 외부에 유지되도록 구성된, 근위 말단 (나타내지 않음), 및, 치료될 혈관의 표적 동맥류 또는 표적 부위 또는 부분 근처 (일반적으로 원위) 혈관 내에 위치하도록 구성된, 원위 말단(102)을 포함할 수 있다. 전달 카테터(100)는 주 샤프트(110), 상류 확장 가능 구성부(104) 및 하류 확장 가능 구성부(106)를 포함할 수 있다. 전달 카테터(100)는 하류 확장 가능 구성부(106)으로부터 상류 확장 가능 구성부(104)로 연장되는 세로 축을 가질 수 있다. 상류 확장 가능 구성부(104)는 전달 카테터(100)의 원위 말단(102)에 또는 근처에 위치될 수 있고 하류 확장 가능 구성부(106)는 상류 확장 가능 구성부(104)에 근접하게 위치될 수 있다. 이러한 구성은　표적 동맥류 또는 혈관 위치의 혈관 접근 지점 하류로부터 전달 카테터(100)를 도입하기 위해 유용하다. 예를 들어, 이러한 구성은　복부대동맥 동맥류를 치료하기 위해 대퇴 동맥을 통해 전달 카테터(100)를 도입하기 위해 유용하다. 대안적인 구현예에서, 전달 카테터(100)는 혈관의 표적 동맥류 또는 표적 부위의 상류 위치로부터 도입하도록 구성될 수 있고 상류 확장 가능 구성부(104)는 전달 카테터에 대하여 하류 확장 가능 구성부(102)에 근접하게 위치될 수 있다.
각각의 확장 가능 구성부(104, 106)는 확장된 반경을 갖는 확장된 구성 및 확장되지 않은 반경, 확장되지 않은 반경보다 큰 확장된 반경을 갖는 확장되지 않은 구성을 포함할 수 있다. 확장 가능 구성부(104, 106) 중 하나 또는 둘 모두의 길이는 확장시 증가, 감소 또는 동일하게 유지될 수 있다. 각각의 확장 가능 구성부(104, 106)의 확장되지 않은 직경은 전달 카테터(100)의 혈관 내로의 삽입을 용이하게 하기 위해 구성될 수 있다. 확장되지 않은 직경은 주 샤프트(110)의 내경 및/또는 외경보다 각각 작거나, 거의 동일하거나, 더 클　수 있다. 각각의 확장 가능 구성부(104, 106)의 확장된 직경은 표적 혈관을 폐색하도록 구성될 수 있고 표적 혈관 (예를 들어, 복부대동맥)의 직경과 동일하거나 더 클　수 있다. 일부 구현예에서, 확장 가능 구성부(104, 106) 중 하나 또는 둘 모두는 확장되지 않은 직경과 완전히 확장된 직경 사이 중간 직경에서 작동 가능할 수 있다. 상류 확장 가능 구성부(104)의 확장되지 않은 직경은 하류 확장 가능 구성부(106)의 확장되지 않은 직경과 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게, 상류 확장 가능 구성부(104)의 확장된 직경은 하류 확장 가능 구성부(106)의 확장된 직경과 동일하거나 상이할 수 있다.
다양한 구현예에서, 상류 확장 가능 구성부(104)는 도 2a에서 나타낸 바와 같이, 팽창 가능 풍선(105)일 수 있다. 다양한 구현예에서, 하류 확장 가능 구성부(106)는 도 2a에서 또한 나타낸, 팽창 가능 풍선(107)일 수 있다. 팽창 가능 풍선(105, 107)은 당 업계에 공지된 바와 같이 확장 가능 막을 형성하는 탄성 재료를 포함할 수 있고 팽창 유체 (예를 들어, 가스 또는 식염수와 같은 액체)로부터 가압시 확장하도록 구성될 수 있다. 풍선 재료는 생체 적합성일 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 확장 가능 구성부(104) 및/또는 하류 확장 가능 구성부(106)는 팽창이 아닌 또는 이외의 수단을 통해 확장될 수 있다. 예를 들어, 확장 가능 구성부(104, 106) 중 하나 또는 둘 모두는 방사상으로 확장 가능한 틀을 포함할 수 있다. 확장 가능한 틀은 형상 기억 재료 (예를 들어, 니켈 티타늄 합금 (니티놀))를 포함할 수 있고/거나 자가 확장하도록 구성될 수 있다. 확장 가능 구성부(104, 106) 중 하나 또는 둘 모두는 구속 메커니즘, 예를 들어 확장 가능 구성부를 둘러싸는 외부 피복의 해제에 따라 자가 확장하도록 구성될 수 있고, 이는 예를 들어, 확장 가능 구성부의 자가 확장을 허용하기 위해 근위로 후퇴될 수 있다. 일부 구현예에서, 확장 가능한 틀 중 하나 또는 둘 모두는 전달 카테터(100)의 내부 내강을 통해 연장되는 푸시 와이어 또는 풀 와이어와 같이, 기계적으로 확장되도록 구성될 수 있다. 확장 가능한 틀은 확장 가능 구성부(104, 106)가 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 유체 흐름을 차단하도록 구성될 수 있게 둘러싸는 유체 불침투성 커버 또는 코팅에 고정되거나 연결될 수 있다.
전달 카테터(100)의 주 샤프트(110)는 전달 카테터(100)의 근위 말단으로부터 하류 풍선(107) (또는 다른 하류 확장 가능 구성부(106))로 연장할 수 있다. 주 샤프트(110)는 전달 카테터(100)의 원위 말단(102)의 표적 부위로의 탐색을 용이하게 하도록 구성된 길이 및 직경을 포함할 수 있고, 이는 특정 적용 및/또는 혈관 접근 부위에 따라 다를 수 있다. 일부 구현예에서, 직경은 주 샤프트(110) 및/또는 본원의 다른 곳에서 기술된 내부 샤프트를 포함하는, 임의의 내부 구성 요소의 길이에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 직경은 근위에서 원위 방향으로 감소하여 전달 카테터(100)의 원위부를 근위부보다 더 유연하게 할 수 있다. 도 2a에서 나타낸 바와 같이, 하류 풍선(107)은 주 샤프트의 원위 말단 110에 부착될 수 있다. 주 샤프트(110)는 제1 중심 내강(112)을 가질 수 있다. 주 샤프트(110)는 일반적으로 제1 팽창 내강 중심 내강(112)을 형성하는 측벽을 갖는 관 모양일 수 있다. 제1 중심 내강(112)은 하류 풍선(107)을 팽창 및/또는 수축시키기 위한 제1 팽창 내강(113)으로 쓰일 수 있다. 제1 팽창 내강(113)은 하류 풍선(107)의 내부 용적과 유체 연통할 수 있다. 팽창 유체 (예를 들어, 식염수)는 풍선(107)을 팽창 또는 확장시키기 위해 전달 카테터(100)의 근위 말단으로부터 제1 팽창 내강(113)을 통해 하류 풍선(107)의 내부 용적으로 도입되고 풍선(107)을 수축시키기 위해 제1 팽창 내강(113)을 통해 제거 (예를 들어, 풍선(107)으로부터 흡입)될 수 있다. 제1 팽창 내강(113) 및/또는 본원에서 기술된 임의의 다른 팽창 내강의 근위 말단은 가압 팽창 유체의 공급원, 예를 들어 주사기, IV 주머니, 유체 펌프 등과 각각 유체 연통할 수 있다. 본원에서 기술된 팽창 내강 및/또는 풍선 중 하나 이상은 이들이 유체 연통하는 내부 내강 및/또는 풍선 내의 압력 레벨을 모니터링하기 위해 하나 이상의 압력 센서와 연통할 수 있다. 하류 확장 가능 구성부(106)가 확장 가능 틀을 포함하는 일부 구현예에서, 풀 와이어 또는 푸시 와이어는 하류 확장 가능 구성부(106)의 확장 또는 압축을 작동시키기 위해 제1 팽창 내강(113)을 통해 연장할 수 있다.
2차 샤프트(114)는 전달 카테터(100)의 근위 말단으로부터 상류 풍선(105) (또는 다른 상류 확장 가능 구성부(104))로 연장할 수 있다. 도 2a에서 나타낸 바와 같이, 상류 풍선(105)은 2차 샤프트(114)의 원위 말단에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 제1 중심 내강(112)을 통해 연장할 수 있다. 2차 샤프트(114)는 2차 중심 내강(116)을 포함할 수 있다. 2차 샤프트 116은 일반적으로 2차 중심 내강(116)을 형성하는 측벽을 갖는 관 모양일 수 있다. 제2 중심 내강(116)은 상류 풍선(105)을 팽창 및/또는 수축시키기 위한 제2 팽창 내강(117)으로 쓰일 수 있다. 2차 팽창 내강(116)은 상류 풍선(105)의 내부와 유체 연통할 수 있다. 팽창 유체 (예를 들어, 식염수)는 풍선(105)을 팽창 또는 확장시키기 위해 전달 카테터(100)의 근위 말단으로부터 2차 팽창 내강(117)을 통해 상류 풍선(105)의 내부 용적으로 도입되고 상류 풍선(105)을 수축시키기 위해 2차 팽창 내강(117)을 통해 제거 (예를 들어, 상류 풍선(105)으로부터 흡입)될 수 있다. 상류 확장 가능 구성부(104)가 확장 가능 틀을 포함하는 일부 구현예에서, 풀 와이어 또는 푸시 와이어는 상류 확장 가능 구성부(104)의 확장 또는 압축을 작동시키기 위해 2차 팽창 내강(117)을 통해 연장할 수 있다.
일부 구현예에서, 도 2a에서 나타낸 바와 같이, 2차 샤프트(114)는 제1 중심 내강(112)을 통해 연장할 수 있다. 일부 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 실질적으로 동심 방식으로 제1 중심 내강(112) 내에 자유롭게 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 제1 중심 내강(112)에 대하여 실질적으로 동축일 수 있다. 실질적으로 환형 내강은 주 샤프트(110)의 측벽의 내경과 2차 샤프트(114)의 측벽의 외경 사이에 형성될 수 있다. 대안적으로, 2차 샤프트(114)는 주 샤프트(110)의 측벽의 내경과 연결되거나 일체로 형성될 수 있다. 2차 샤프트(114)의 원위 말단은 주 샤프트(110)의 원위 말단 을 연장하거나 멀리 연장 가능하도록 구성될 수 있다. 2차 샤프트(114)는 하류 풍선(107) (또는 하류 확장 가능 구성부 105)의 중심부를 통해 연장할 수 있다.
일부 구현예에서, 도 2a에 도시된 바와 같이, 2차 샤프트(114)는 하류 풍선(107)의 내부를 통해 연장할 수 있다. 하류 풍선(107)은 근위 말단 및 원위 말단을 갖는 확장 가능한 막을 포함할 수 있다. 확장 가능한 막의 근위 말단은 주 샤프트의 원위 말단(110)에 (예를 들어, 근처에) 연결될 수 있다. 확장 가능한 막의 원위 말단은 상류 풍선(105)에 근접한 지점에서 2차 샤프트(114)에 연결될 수 있다. 확장 가능한 막의 근위 및 원위 말단은 샤프트(110), 114의 외경 주위에 유체 기밀 밀봉을 형성하여, 팽창 유체의 도입시 팽창 유체가 하류 풍선(107)의 내부 용적을 가압하고 확장 가능한 막이 확장 가능한 막의 근위와 원위 말단 사이에서 반경 방향 외측으로 확장되도록 주 샤프트(110) 및 2차 샤프트(114)에 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 도 2b에 개략적으로 도시된 바와 같이, 일반적으로 환상 구성을 가질 수 있고, 여기서 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막은 외부 표면 및 내부 표면을 갖고, 내부 표면은 2차 샤프트(114)가 연장될 수 있는 중앙 구멍을 정의하는 폐쇄 원주를 형성한다. 하류 풍선(107)은 제1 팽창 내강(113)으로부터 팽창 유체의 도입에 의해 가압되도록 구성된 환형 내부 용적을 정의할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 주 샤프트의 원위 말단 110에 연결될 수 있고 도 2a에 대하여 기술된 바와 같이 환형 내강(112)과 유체 연통한다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 주 샤프트(110)의 외주에 연결될 수 있고 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 주 샤프트(110)의 측벽에 형성된 팽창 포트와 유체 연통할 수 있다. 일부 구현예에서, 일반적으로 환상인 하류 풍선(107)은 하류 풍선(107)의 원위 말단이 주 샤프트(110), 2차 샤프트(114), 또는 전달 카테터(100)의 다른 구성 요소에 연결되도록 구성된, 원위 커플링, 예를 들어 커플링 고리(111)를 포함할 수 있다. 원위 커플링은 전달 카테터(100)에 대하여 적절한 구성으로 하류 풍선(107)을 향하게 할 수 있다. 원위 커플링은 연결된 구성 요소 (예를 들어, 2차 샤프트(114))에 대해 하류 풍선(107)을 단단히 고정할 수 있거나 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 연결된 구성 요소를 하류 풍선(107)의 원위 말단에 대하여 세로 축을 따라 축으로 이동하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막의 내부 표면은 주 샤프트(110), 2차 샤프트(114), 및/또는 전달 카테터(100)의 다른 구성 요소의 외경에 연결 (예를 들어, 접착제를 통해 부착)될 수 있다.
다른 구현예에서, 도 2c에 도시된 바와 같이, 주 샤프트(110)는 하류 풍선(107)의 원위 말단 확장 가능한 막 멀리 또는 그 이상 연장할 수 있다. 이러한 구현예에서, 확장 가능한 막의 근위 및 원위 말단 모두 주 샤프트(110)에 연결될 수 있다. 제1 팽창 내강(113)은 주 샤프트(110)의 측벽 내에 형성될 수 있고 팽창 유체의 유출을 예방하기 위해 원위 말단에서 밀봉될 수 있다. 제1 팽창 내강(113)은 제1 중심 내강(112)과 개별로 형성될 수 있다. 제1 팽창 내강(113)은 제1 중심 내강(112)의 반경 방향 외측으로 위치할 수 있다. 제1 중심 내강(112)은, 도 2a에 대하여 기술된 바와 같이, 2차 샤프트(114)를 수용하도록 구성될 수 있다. 주 샤프트(110)는 하류 풍선(107)의 내부 용적 및 제1 팽창 내강(113)과 유체 연통하는 하나 이상의 팽창 포트(118)를 가질 수 있다. 팽창 포트(118)는 주 샤프트(110)의 측벽을 통과할 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 팽창 포트(118)는 확장 가능한 막의 근위와 원위 말단 사이에서 주 샤프트(110)를 따라 세로 방향으로 이격될 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 팽창 포트(118)는 주 샤프트(110)의 외경 주위에 방사상으로 이격될 수 있다. 주 샤프트의 원위 말단 110은 도 2c에서 나타낸 바와 같이, 하류 풍선(107)의 원위 말단에 또는 바로 뒤에 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, 주 샤프트(110)는 상류 풍선(105)까지 연장할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 중심 내강(112)은 본원의 다른 곳에서 기술된 상류 풍선(105)과 하류 풍선(107) 사이에 형성된 밀봉된 용적(142)과 유체 연통할 수 있다. 일부 실시에서, 제1 중심 내강(112)은 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 밀봉된 용적(142)으로 전달하고/하거나 밀봉된 용적(142)으로부터 유체를 흡입하기 위해 사용될 수 있다.
전달 카테터(100)는 하류 풍선(107)과 상류 풍선(105) (또는 다른 확장 가능 구성부(104, 106) 사이) 사이에 연장되고 상류 풍선(105)을 하류 풍선(107)으로부터 멀리 간격을 두도록 구성된 중간 샤프트 세그먼트(120)를 포함한다. 중간 샤프트 세그먼트(120)는 상류 풍선(105)과 하류 풍선(107)을 연결할 수 있다. 일부 구현예에서, 도 2a에 대하여 기술된 것과 같이, 2차 샤프트(114)는 중간 샤프트 세그먼트(120) (또는 적어도 하나의 중간 샤프트 세그먼트(120)의 외부 구성 요소)를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 주 샤프트(110)는 중간 샤프트 세그먼트(120) (또는 적어도 하나의 중간 샤프트 세그먼트(120)의 외부 구성 요소) 또는 중간 샤프트 세그먼트(120)의 적어도 길이의 일부를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)의 원위 말단으로부터 상류 풍선(105)의 근위 말단으로 연장되는 별개의 관형 커넥터 (나타내지 않음)는 중간 샤프트 세그먼트(120)의 최외각 구성 요소를 형성할 수 있고 주 샤프트(110) 및/또는 2차 샤프트(114)는 관형 커넥터를 통해 통과할 수 있다.
상류 풍선(105)은 확장 가능한 막을 포함할 수 있다. 상류 풍선(105)의 확장 가능한 막은 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막과 동일한/하거나 상이한 재료(들)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 도 2a에서 나타낸 바와 같이, 확장 가능한 막의 근위 말단은 2차 샤프트(114)와 유체 기밀 밀봉을 형성하는 2차 샤프트(114)의 원위 말단에 (예를 들어, 근처에) 연결될 수 있다. 도 2a에서 나타낸 바와 같이, 확장 가능한 막은 전달 근위 밀봉에 대해 가장 먼 카테터(100)의 어느 부분에 추가로 연결되지 않을 수 있고, 상류 풍선(105)은 전달 카테터(100)의 최원위부를 형성할 수 있다. 상류 풍선(105)의 내부 용적으로의 팽창 유체의 도입은 상류 풍선(105)을 방사상 및 말단으로 확장하도록 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)의 근위 말단은 2차 샤프트(114) 그 자체보다는, 2차 샤프트(114) 주위에 동심으로 위치한 샤프트, 예를 들어 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 주 샤프트(110) 또는 별개의 관형 커넥터에 연결될 수 있다. 상류 풍선(105)이 연결된 주 샤프트(110) 또는 다른 구성 요소는 유체 밀봉될 수 있어 (예를 들어, 주 샤프트(110)의 내경과 2차 샤프트(114)의 외경 사이) 상류 풍선(105)의 내부 용적으로 도입된 팽창 유체가 2차 팽창 내강(117)을 통해 상류 풍선(105)을 가압할 수 있도록 한다.
일부 구현예에서, 도 2c에 도시된 바와 같이, 상류 풍선(105)의 확장 가능한 막은 도 2c에 도시된 하류 풍선(107)에 유사하게 전달 카테터(100)의 샤프트 또는 샤프트들과 근위 밀봉 및 원위 밀봉을 형성할 수 있다. 확장 가능한 막의 근위 말단은 2차 샤프트(114)의 근위 지점에 연결될 수 있고 확장 가능한 막의 원위 말단은 근위 지점에 대해 원위인 지점에서 2차 샤프트(114)의 원위 말단에 (예를 들어, 근처에) 연결될 수 있다. 확장 가능한 막의 근위 및 원위 말단은 샤프트(114)의 외경 주위에 유체 기밀 밀봉을 형성하기 위해 2차 샤프트(114)에 연결될 수 있어, 팽창 유체의 도입시 팽창 유체가 상류 풍선(105)의 내부 용적을 가압하고 확장 가능한 막은 확장 가능한 막의 근위 및 원위 말단 사이에서 반경 방향 외측으로 확장하도록 한다. 제2 팽창 내강(117)은 도 2c에 도시된 바와 같이, 제2 중심 내강(116)과 개별로 형성될 수 있다. 제2 팽창 내강(117)은 제2 중심 내강(116)의 반경 방향 외측으로 위치할 수 있다. 제2 중심 내강(116)은 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 가이드와이어와 같은 추가 구성 요소를 수용하도록 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 도 2b에서 나타낸 바와 같이, 2차 샤프트(114)는 이의 원위 말단 근처에 밀봉될 수 있고 제2 중심 내강(116)은 2차 팽창 내강(117)으로 쓰일 수 있다. 2차 샤프트(114)는 상류 풍선(105)의 내부 용적 및 2차 팽창 내강(117)과 유체 연통하는 하나 이상의 2차 팽창 포트(122)를 가질 수 있다. 2차 팽창 포트(122)은 2차 샤프트(114)의 측벽을 통과할 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 2차 팽창 포트(122)는 확장 가능한 막의 근위 및 원위 말단 사이에서 2차 샤프트(114)를 따라 세로 방향으로 이격될 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 2차 팽창 포트(122)는 2차 샤프트(114)의 외경 주위에 방사상으로 이격될 수 있다. 2차 샤프트(114)의 원위 말단은 도 2c에서 나타낸 바와 같이, 상류 풍선(105)의 원위 말단에 또는 바로 뒤에 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 추가 샤프트 및/또는 내강은 2차 샤프트(114)의 제2 중심 내강(116)을 통해 연장할 수 있고 2차 샤프트(114)를 넘어 원위로 연장할 수 있다.
일부 구현예에서, 리드 세그먼트(124), 예를 들어 막대는 도 2b에 개략적으로 도시된 바와 같이, 전달 카테터(100)의 원위 말단에 위치할 수 있다. 리드 세그먼트(124)는 2차 샤프트(114)의 원위 말단 및/또는 상류 풍선(105)의 원위 말단에 연결되거나 그로부터 형성될 수 있다. 리드 세그먼트(124)는 비외상 (예를 들어, 둥근) 원위 팁을 포함할 수 있다. 리드 세그먼트(124)는 혈관계 내에서 전달 카테터(100)의 도입 및 탐색을 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 리드 세그먼트(124)는 방사선 불투과성 재료를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 전달 카테터는 도 2a-2c에 대하여 도시된/되거나 기술된 다양한 특징을 조합하거나 교환할 수 있다. 예를 들어, 각 예시에서 상류 풍선(105) 및/또는 하류 풍선(107)의 구성은 교환될 수 있다.
일부 구현예에서, 상류 풍선(105)이 확장된 구성인 경우 혈관계 내에 전달 카테터(100)를 고정하기 위해 구성될 수 있고, 이는 전체 또는 부분 확장을 포함할 수 있다. 혈관계 내에 전달 카테터(100)를 고정하는 것은 전달 카테터(100)의 하류 풍선(107) 및/또는 다른 부분을 동맥류 또는 다른 표적 부위에 인접한 혈관계 내에 적절한 위치에 안정적으로 위치시킬 수 있다. 상류 풍선(105)은 확장된 구성인 경우, 적어도 상류 풍선(105)과 하류 풍선(107) 사이 밀봉된 용적 내에, 혈류 (예를 들어, 하류 또는 제방향 혈류)를 폐색하도록 구성될 수 있다. 상류 풍선(105)의 확장 가능한 막은 표적 혈관계의 형태를 띠고 폐쇄하도록 충분히 부응하거나 부합할 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)은 복부대동맥을 폐색하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 확장된 구성인 경우 혈류 (예를 들어, 상류 또는 역행 혈류)를 폐색하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 동맥류의 동맥류 낭으로부터 혈액을 대체하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시에서, 하류 풍선(107)은 동맥류와 정렬될 수 있고 (예를 들어, 동맥류의 길이는 하류 풍선(107)의 길이를 포함할 수 있음) 하류 풍선(107)을 팽창 또는 확장하는 것은 동맥류 낭의 용적으로부터 혈액을 대체할 수 있다. 동맥류 낭으로부터 혈액을 대체하는 것은 동맥류에 치료제를 전달하는 효능을 개선할 수 있다 (예를 들어, 하류 풍선(107)을 통해). 예를 들어, 치료제는 동맥류 낭 내의 혈액에 의해 희석되지 않거나 덜 희석될 것이다. 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막은 표적 혈관계의 형태를 띠고 폐쇄하도록 충분히 부응하거나 부합할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 불응성 (예를 들어, 확장 가능한 내부 용적을 둘러싸는 막을 갖는 백 구성부)일 수 있거나 상류 풍선(105)보다 덜 부합할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 상류 풍선(105)에 비해 동등하게 부합할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 복부대동맥을 폐색하도록 구성될 수 있다. 일부 실시에서, 하류 풍선(107)은 역행 혈류 제방향 혈류가 이미 중단된 경우 혈류를 폐색, 또는 유체적으로 밀봉하기 위해 더 낮은 임계 압력을 필요로 할　수 있다. 예를 들어, 상류 풍선(105)은 그 확장된 구성을 유지하기 위해 수축기 혈압 이상의 팽창 압력을 필요로 할　수 있고 하류 풍선(107)은 그 확장된 구성을 유지하기 위해 이완기 압력 이상의 압력을 필요로 할　수 있다. 일부 실시에서, 전달 카테터(100)가 상류 장소로부터 도입되는 경우와 같이,　하류 풍선(107) 및 상류 풍선(105)의 역할은 반전될 수 있다.
일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 치료제, 예를 들어 PGG 용액을 동맥류 또는 다른 표적 혈관계 부위로 전달하도록 구성될 수 있다. 하류 풍선(107)은 당 업계에서 점적식 풍선으로 알려진 것일 수 있다. 하류 풍선(107)은 혈관 내 환경과 유체 연통하는 하류 풍선(107)의 내부 용적을 배치하도록 구성된 풍선의 확장 가능한 막에 배치된 복수의 기공(126)을 포함할 수 있다. 치료제의 용액은 팽창액으로 사용될 수 있다. 기공(126)은 하류 풍선(107)의 가압 및 팽창을 허용하면서 하류 풍선(107)의 내부 용적과 혈관 내 환경 사이 유체 연통을 제공하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 기공(126)의 크기는 하류 풍선의 확장 가능한 막이 확장함에 따라 증가할 수 있다. 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막의 탄성 특성은 하류 풍선(107)의 내부 용적이 증가되어 확장 가능한 막이 늘어나게 만들어서 기공(126)의 기공 크기의 연속적인 팽창을 허용할 수 있다. 팽창 유체가 하류 풍선(107)의 내부 용적으로부터 혈관 내 환경으로 빠져나가는 체적 유량 풍선(107)이 확장함에 따라 증가할 수 있다. 일부 구현예에서, 기공(126)은 내부 용적의 압력 범위에 걸쳐 기공(126)을 가로지르는 유체의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 체적 유량을 허용할 수 있다. 하류 풍선(107)으로부터의 체적 유량은 특정 수준의 가압 또는 하류 풍선(107)으로의 팽창 유체의 체적 유량에서 최대화될 수 있다. 팽창 유체는 유체가 기공(126)을 통해 빠져나가거나 누출되는 동안에도 하류 풍선(107)이 팽창될 수 있도록, 팽창 유체가 기공(126)을 통해 흐르는　체적 유량보다 더 큰 체적 유량에서 하류 풍선(107)의 내부 용적으로 도입될 수 있다. 일부 실시에서, 하류 풍선(107)은 치료제를 포함하지 않는 팽창 유체 (예를 들어, 식염수)를 사용하여 팽창될 수 있다. 팽창 유체가 치료적 용액으로 전환될 수 있거나 치료제가 풍선이 팽창된 후　및/또는 혈관이 역행 혈류로부터 밀봉된 후 팽창 유체에 첨가될 수 있다. 치료제의 전달에 시차를 두는 것은 하류 유체 밀봉이 혈관으로 완전히 형성되기 전에 치료제를 보존할 수 있고/있거나 혈류로 방출되는 치료제의 양을 예방, 감소 또는 최소화할 수　있다.
하류 풍선(107)의 기공(126)은 하류 풍선(107)의 표면 또는 표면의 일부에 걸쳐 균일하게 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 기공(126)은 세로 축에 대하여 하류 풍선(107)의 중심부에 배치될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)의 길이는 도 3a에 도시된 바와 같이, 하류 풍선(107)이 최소 직경으로 확장될 때 하류 풍선(107)이 동맥류 (202) 또는 혈관 (200)의 표적 구획의 전체 길이에 걸치고 혈관 (200)의 동맥류 또는 구획 내에 밀봉된 공간(140)을 생성할 수 있도록 구성될 수 있다. 하류 풍선(107)은 동맥류에 근접한 지점 및/또는 원위 지점에서 혈관의 내경과 유체 밀봉을 형성할 수 있다. 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막은 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막의 특성 (예를 들어, 탄성)에 따라, 하류 풍선(107)의 외부 표면이 동맥류 (202)의 형태에 부합하도록 근위 및 원위 밀봉 지점 사이 밀봉된 공간(140)으로 방사상으로 확장, 밀봉된 공간(140)으로 부분적으로 확장하거나, 밀봉된 공간(140)으로 완전히 확장하지 않도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 도 3a에 도시된 바와 같이, 동맥류 (202) 및 혈관 벽 200의 형태에 부합하기에 충분히 부응할 수 있다. 일부 구현예에서, 확장된 하류 풍선(107)은 하류 풍선(107)이 동맥류 (202)와 유체 밀봉을 형성하는 곳에 근접한 혈관 벽의 직경을 다소 확장할 수 있다. 기공(126)은 기공(126)의 적어도 일부가 밀봉된 공간(140)과 유체 연통하고 밀봉된 공간(140) 내로 또는 밀봉된 공간 내의 조직으로 치료적 팽창 유체의 전달을 허용하도록 근위 유체 밀봉과 원위 유체 밀봉 사이에 위치하도록 구성된 중앙 부분을 따라 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 밀봉된 공간(140)과 유체 연통하지 않는 하류 풍선(107)의 임의의 나머지 기공(126)은 기공(126)이 확장된 구성에서 혈관 (200) 벽에 대해 가압되도록 구성되도록 하류 풍선(107) 상에 구성으로 배치될 수 있다. 하류 풍선(107)이 확장될 때, 하류 풍선(107)의 외경에 대한 혈관벽의 역압은 이들 기공(126)을 통해 유체가 임의의 실질적인 유속으로 흐르지 않도록 하여　 혈관 내 환경으로부터 혈관 벽과 접촉하는 기공(126)을 효과적으로 밀봉할 수 있다. 이러한 구성은 치료제가 혈관의 비표적 용적으로 및/또는 하류 혈관계 내의 혈류로 확산될 수 있는 혈관의 하류 부분으로 전달되는 것을 예방하거나 최소화할 수 있다. 일부 구현예에서, 팽창 유체 내의 치료제와 기공(126)에 대해 밀봉된 조직 사이의 접촉은 혈관 벽을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서 복수의 기공(126)은 혈관 벽, 예를 들어 동맥류의 부분과 접촉하도록 압착되어 구성된 영역 위에　고밀도로 이격될 수 있다. 일부 구현예에서, 기공(126)은 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막과 혈관 벽 사이의 밀봉된 공간(140)의 용적을 감소시키는, 실질적인 접촉은 아니지만, 표적 혈관 조직에 매우 근접하게 (예를 들어, 0.3 mm, 0.2 mm, 0.1 mm, 0.075 mm 0.05 mm, 0.025 mm, 0.001 mm 이내 등) 될 수 있다.
일부 구현예에서, 기공(126)은 도 3b에 도시된 바와 같이, 하류 풍선(107)의 원위부를 따라 하류 풍선(107)에 배치될 수 있다. 하류 풍선(107)은 동맥류의 근위 가장자리 또는 표적 구획 또는 그 근위에서 유체 밀봉을 형성하도록, 혈관의 동맥류의 근위 가장자리 또는 표적 구획 가까이 위치하고 확장될 수 있다. 기공(126)이 배치된 하류 풍선(107)의 원위 부분은 하류 풍선(107)에　의해 형성된 근위 유체 밀봉에 원위로 위치할 수 있어, 기공(126)의　적어도 일부가 하류 풍선(107)에 의해 형성된 근위 밀봉과 상류 풍선(105)에 의해 형성된 원위 밀봉 사이 밀봉된 용적(142)과 유체 연통한다. 원위 부분에 근접한 하류 풍선(107)의 일부는 기공(126)을 포함하기 않거나 원위 부분보다 적은 기공(126)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 원위 부분은 하류 풍선(107)의 최대 확장 직경에 일반적으로 원위인 풍선의 일부로서 정의될 수 있다. 일부의 기공(126)은 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 혈관 내 환경으로부터 이들 기공(126)을 효과적으로 밀봉하도록 근위 유체 밀봉이 형성된 혈관 벽에 대해 가압되도록 구성될 수 있다. 이러한 구성은 치료제가 하류 혈관계 내의 혈류로 확산될 수 있는 혈관의 하류 부분으로 전달되는 것을 예방하거나 최소화할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 동맥류를 한정하는　상류 풍선(105)과 하류 풍선(107) 사이 밀봉된 용적(142)을 생성하는 동맥류의 전체 하류에 위치하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 도 3c에서 개략적으로 도시된 바와 같이, 하류 풍선(107)은 동맥류의 길이 미만의 길이를 포함할 수 있고 동맥류 내에 완전히 위치할 수 있다. 하류 풍선(107)의 확장된 구성은 하류 풍선의 확장 가능한 막 동맥류의 혈관 벽과 접촉하거나 근접하게 배치될 수 있다. 전달 카테터(100)는 동맥류의 중간 점 또는 풍선(107)의 중간 점과 실질적으로 세로 정렬된 풍선(107)의 길이를 따른 중간 점이 동맥류의 근위 또는 원위 부분 내에 위치할 수 있도록 동맥류 내에 하류 풍선(107)이 위치하도록 구성될 수 있다. 하류 풍선(107)은 동맥류의 길이 내에 완전히 위치할 수 있거나 풍선(107)은 동맥류 내에 부분적으로 및 동맥류 외부에 부분적으로 위치할 수 있다. 다른 구현예에서, 상류 풍선(105)은 하류 풍선(107)에 추가로 또는 대안적으로 점적식 풍선일 수 있고 하류 풍선(107)에 대하여 기술된 바와 동일하거나 유사한 특징의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 도 2a에 나타내고 선택적으로 도 2b 및 2c에 나타낸 것으로 포함하여, 상류 풍선(105)은 중간 샤프트 세그먼트(120)에 의해 분리되는, 고정된 공간 관계로 하류 풍선(107)에 연결된다. 중간 샤프트 세그먼트(120)의 길이는 하류 풍선(107)을 상류 풍선(105)으로부터 특정 거리 하류에 위치하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 상류 풍선(105)은 신장 동맥 사이 복부대동맥 내에 고정될 수 있다. 상류 풍선(105)은 하행 대동맥으로부터 제방향 혈류 및 하류 풍선(107) 방향으로 흐르는 신장 동맥으로부터 역행 혈류를 폐색할 수 있다. 중간 샤프트 세그먼트(120)의 길이는 도 3a-3c에 대하여 기술된 구성 중 하나에서와 같이, 복부대동맥 동맥류의 전형적인 장소 가까이 또는 인접하게 하류 풍선(107)이 위치하도록 구성될 수 있다. 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 전달 카테터(100)는 풍선(107)의 길이가 동맥류의 길이와 실질적으로 동일하거나 그보다 크거나, 동맥류의 하류 가장자리 근처인 경우 동맥류를 가로 질러 하류 풍선(107)을 위치하도록 구성될 수 있다. 일부 실시에서, 하류 풍선(107)의 길이는 동맥류의 길이보다 작을 수 있다. 일부 실시에서, 하류 풍선(107)의 크기 (예를 들어, 길이) 및/또는 위치 선정 (예를 들어, 중간 샤프트 세그먼트(120)의 길이)은 동맥류의 크기 및/또는 동맥류의 진행 단계에 따라 다를 수 있다. 복부대동맥 동맥류는 시간이 지남에 따라 크기 (및 대응하는 혈관의 길이)가 증가할 수 있다. 사용자는 상이한 크기, 위치 및/또는 진행 단계의 동맥류에 대해 구성된　전달 카테터(100)의 다양한 구성으로부터 선택할 수 있다.
일부 구현예에서, 상류 풍선(105)과 하류 풍선(107)의 이격 거리는 조절 가능하다. 예를 들어, 도 2b 및 2c에서 도시된 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 상류 풍선(105)과 하류 풍선(107) 사이 거리가 가변적 및 조절 가능 (예를 들어, 연속적으로 또는 점차적으로)하도록 전달 카테터(100)의 세로 축을 따라 주 샤프트(110) 내에서 선택적으로 자유롭게 변환 가능할 수 있다. 주 샤프트의 원위 말단(110)은 주 샤프트(110)의 내부 직경과 2차 샤프트(114)의 외경 사이 위치한 밀봉 특징을 포함할 수 있고, 이는 2차 샤프트(114)가 혈관 내 환경으로부터 제1 팽창 내강(112)으로의 유체 흐름을 방지하거나 완화시키면서 주 샤프트(110)에 대하여 축 방향으로 이동할 수 (예를 들어, 미끄러질 수) 있도록 한다. 주 샤프트(110)와 2차 샤프트(114)의 상대적 위치 선정은 전달 카테터(100)의 근위 말단에 배치된 잠금 메커니즘에 의해 제자리에 일시적으로 고정될 수 있다. 일부 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 주 샤프트(110)에 대해　원위　임계 값을　넘어 원위로 전진하는 것을 방지할 수 있고/있거나 주 샤프트(110)에 대해 근위 임계 값을 넘어 근위로 후퇴되는　것을 방지할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)은 주 샤프트(110)의 원위 말단에서　근위로 후퇴되도록 구성되지 않을 수 있다. 상류 풍선(105)은 제1 중심 내강(112) 내에 수용되도록 구성 (예를 들어, 치수화)되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)의 근위 말단에서 및/또는 주 샤프트(110)의 내경과 2차 샤프트(114)의 외경 사이의 제1 중심 내강(112) 내의 특징 (예를 들어, 기계적 캐치 또는 래치)은 특정 지점을　넘어서 근위 및/또는 원위 방향으로의 축 이동을 방지할 수　있다.
일부 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 주 샤프트(110)의 제1 중심 내강(112)으로부터 제거될 수 있다. 2차 샤프트(114)는 주 샤프트(110)로 가역적으로 삽입되고 제거될 수 있다. 2차 샤프트(114)는 상류 풍선(105)이 확장되지 않은 또는 압축된 구성인 경우에만 제거되도록 구성될 수 있다. 일부 실시에서, 2차 샤프트(114)는 주 샤프트(110)로 삽입되고 주 샤프트(110)가 혈관계의 표적 부위 또는 일반적인 표적 영역으로 탐색된 후 주 샤프트의 원위 말단 110을 넘어 원위로 전진할 수 있다. 일부 실시에서, 주 샤프트(110)는 2차 샤프트(114)가 혈관계의 표적 부위 또는 일반적인 표적 영역으로 탐색된 후 2차 샤프트(114)를 넘어 전진할 수 있다. 전달 카테터(100)는 단일 유닛으로 치료 절차 후 혈관계로부터 제거될 수 있거나 주 샤프트(110) 또는 2차 샤프트는 임의의 순서로　순차적으로 제거될 수 있다. 확장 가능 구성부(104, 106)는 혈관계로부터 전달 장치(100) 또는 그 구성 요소를 제거하기 전에 압축되거나 확장되지 않을 수 있다 (예를 들어, 풍선(105, 107)은 수축될 수 있음).
일부 구현예에서, 전달 카테터(100)의 구성 요소 중 하나 이상은 전달 카테터(100)에 추가될 수 있는 방사선 비투과성 물질 또는 방사선 비투과성 요소 (예를 들어, 방사선 비투과성 고리)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 방사선 비투과성 고리는 주 샤프트(110)의 원위 말단 , 2차 샤프트(114)의 원위 말단, 중간 샤프트 세그먼트(120), 및 상류 또는 하류 풍선(105, 107) (예를 들어, 풍선의 근위 및 원위 말단에서)의 원위 및/또는 근위 말단 중 하나 이상에 추가될 수 있다. 방사선 비투과성 요소 또는 다른 검출 가능한 요소의 사용은 예를 들어 방사선 또는 다른 적절한 영상 수단을 통한 혈관계 내 전달 카테터의 시각적 추적을 허용할 수 있고/있거나, 혈관계 내 상류 풍선(105) 및/또는 하류 풍선(107)의 위치 선정의 평가를 허용할 수 있다. 일부 실시에서, 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107) 중 하나 또는 둘 모두의 팽창 유체는 조영제를 포함할 수 있다. 조영제 사용은 사용자가 풍선의 팽창 상태 또는 양을 평가하도록 허용할 수 있고, 풍선이 혈관을 막았는지 여부를 사용자가 결정할 수 있으며, 그리고/또는 하류 풍선(107)의 경우, 혈관 및/또는 동맥류로의 치료제의 전달을 모니터링할 수 있도록 한다.
일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 혈관계 내로 및 내에서 장치의 도입 및/또는 탐색을 용이하게 하기 위한 하나 이상의 가이드와이어와 함께 사용 가능할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어 2차 샤프트(114)가 제1 중심 내강(112)으로부터 제거 가능할 때, 가이드와이어는 제1 중심 내강(112) 내로 수용될 수 있고/거나 가이드와이어는 2차 중심 내강(116) 내로 수용될 수 있다. 일부 구현예에서, 내강, 예를 들어 2차 중심 내강(116)은 가이드와이어가 내강의 길이를 따라 특정 지점을 넘어 원위로 연장되는 것을 방지하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 2차 내강은 가이드와이어가 원위로 더 연장되는 것을 방지하는 캐치 또는 테이퍼 형 또는 스텝다운 직경으로 치수를 지정할 수 있다. 2차 중심 내강(116)은 2차 샤프트(114)의 원위 말단에서 개방 또는 폐쇄될 수 있다. 가이드와이어는 중심 내강이 혈관 내 환경 환경에 대해 원위로 개방된 구현예에서 2차 샤프트(114)의 원위 말단을 넘어 원위로　연장되도록 구성될 수 있다. 일부 실시에서, 전달 카테터(100)는 가이드와이어가 표적 부위로 또는 그 근처로 탐색된 후에 가이드와이어 위로 도입될 수 있다. 일부 실시에서, 전달 카테터(100)는 가이드와이어를 사용하지 않고 표적 부위로 탐색 가능할 수 있다. 예를 들어, 복부대동맥 내의 적용을 위해, 전달 카테터(100)는 조종 가능성을 필요로 하지 않고 대퇴 동맥을 통한 접근을 통해 위치로 용이하게 밀릴 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 조종 가능한 구성 요소, 예를 들어 주 샤프트(110)를 포함할 수 있고, 이는 장치의 원위 말단(102) 근처에서 구부러지도록 구성될 수 있다. 전달 카테터(100)는 장치의 원위 말단(102) 근처로부터 장치의 근위 말단으로 연장되는 하나 이상의 풀 와이어를 포함할 수 있다. 전달 카테터(100)의 근위 말단에 대해 제어의 작동은 하나 이상의 방향으로 전달 카테터(100)의 원위부를 구부리도록 구성될 수 있다. 전달 카테터(100)의 조종 가능성은 전달 카테터(100)의 도입 및/또는 탐색을 용이하게 할 수 있다.
일부 구현예에서, 도 2c에 도시된 것과 같이, 2차 중심 내강(116)의 원위 말단은 혈관 내 환경에 개방될 수 있다. 일부 구현예에서, 주 내부 내강(112)의 원위 말단은 적어도 부분적으로, 혈관 내 환경에 개방될 수 있다. 이러한 구현예에서, 일부 혈액은 전달 카테터 장치를 가로질러 이들 내강을 통해 근위로 흐를 수 있다. 전달 카테터(100)는 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 이들 내강을 통한 혈류가　 확장된 상류 풍선(105)과 확장된 하류 풍선(107) 사이 밀봉된 용적(142)으로 들어가지 않도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터 10의 내부 내강을 통한 혈류는 전달 카테터(100)의 근위 말단과 유체 연통할 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 하류 풍선(107)에 근접하여 위치한, 혈관 내 환경과 유체 연통하는 하나 이상의 포트를 포함할 수 있고 (나타내지 않음), 혈류, 또는 적어도 이의 부분은 밀봉된 용적(142)의 혈관 하류로 복귀될 수 있다. 제1 중심 내강(112) 및/또는 2차 중심 내강(116)은 전달 카테터(100)의 근위 말단을 통하지 않고 하류 혈관 내 공간으로 혈류를 촉진하기 위해 사용 중에　근위 말단에서 밀봉될 수 있다. 일부 실시에서, 이들 내강을 통한 혈류는 무시할 수 있을 것이다. 예를 들어, 내강의 직경은 상당한 부피의 혈액이 전달 카테터(100)의 사용 동안 내강을 통하지 않도록 충분히 작을 수 있다. 일부 실시에서, 이들 내강을 통한 혈류는 무시할 수 없을 수 있다. 일부 구현예에서, 내강은 시술 동안 대동맥을 통한 혈류를 유지하기 위해 사용될 수 있고　 혈액 폐색 및 치료적 치료의 기간 연장을 촉진할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 다른 곳에서 기술된 내강은 둘 이상의 샤프트의 동심 위치 선정으로부터 형성되지 않을 수 있고, 그러나 오히려 하나 이상의 단일 샤프트의 본체 내의 채널로 형성된 내부 내강으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 주 샤프트(110)는 하류 풍선(107)의 중심을 통해, 장치의 근위 말단으로부터 상류 풍선(105)으로 연장할 수 있다. 주 샤프트(110)는 주 샤프트(110)의 본체 재료 내에 형성된 복수의 내부 내강 (예를 들어, 비동심 내강)을 포함할 수 있다. 내부 내강은 실질적으로 서로 평행하게 이어질 수 있다. 내부 내강은 전달 카테터(100)의 세로 축을 따라 상이한 길이로 연장할 수 있다. 내부 내강은 전달 카테터(100)의 상이한 구성 요소와 유체 연통할 수 있다. 예를 들어, 하나의 내부 내강은 상류 풍선(105)과 유체 연통할 수 있고 다른 내부 내강은 하류 풍선(107)과 유체 연통할 수 있다. 주 샤프트(110) 또는 다른 샤프트 구성 요소는 본원의 다른 곳에서 기술된 것 이상의 추가 내강을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전달 카테터(100)는 가이드와이어를 수용하도록 구성된 내강 및/또는 흡인을 제공하도록 구성된 내강을 가질 수 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 중간 샤프트 세그먼트(120)를 따라 위치한 흡인 포트와 유체 연통하는 흡인 내강을 포함할 수 있다. 도 2b는 중간 샤프트 세그먼트(120)에 배치된 보충 유체 포트(139)와 유체 연통하는 보조 내부 내강(138)을 개략적으로 도시한다. 보충 내부 내강(138)은 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 흡인 내강 또는 약물 전달 내강으로서 사용될 수 있다. 일부 실시에서, 흡인 내강은 상류 풍선(105)과 하류 풍선(107) 사이 밀봉된 용적 내 혈관 내 환경을 흡인하기 위해 사용될 수 있다. 치료제의 전달 전 및/또는 동안 밀봉된 용적으로부터 유체 (예를 들어, 혈액)의 흡인은 전달 장치(100)를 사용하여 밀봉된 용적으로 전달될 수 있는 치료제의 부피 및/또는 농도를 증가시킬 수 있다. 일부 실시에서, 밀봉된 용적(142)은 치료제를 사용한 치료 후 및 상류 풍선(105) 및/또는 하류 풍선(107)이 수축되기 전에 흡인될 수 있다. 혈류를 회복하기 전 혈관 내 환경으로부터 치료제의 제거는 혈류로 방출된 치료제의 임의의 하류 및/또는 비국부적 효과를 제거, 감소, 또는 완화할 수 있다. 일부 구현예에서, 밀봉된 용적(142)과 유체 연통하는 보충 내부 내강(138)은 점적식 풍선에 추가로 또는 대안적으로 밀봉된 용적(142)으로 치료제를 전달하기 위해 사용될 수 있다.
도 4a-4c는 제3 확장 가능 구성부(108)를 포함하는 전달 카테터(100)의 예시를 개략적으로 도시한다. 제3 확장 가능 구성부(108)는 도 4a에서 나타낸 바와 같이 내부 풍선(109)일 수 있다. 도 4a 및 4b는 도 2a에 대하여 기술된 것과 동일하거나 상대적으로 유사한 특징을 포함할 수 있으며, 도 4b는 내부 풍선(109)의 포함을 제외하고, 도 2c에 대하여 기술된 것과 동일하거나 상대적으로 유사한 특징을 포함할 수 있다. 내부 풍선(109)은 도 4a-4c에서 나타낸 바와 같이 하류 풍선(105)의 내부 내에 완전히 위치할 수 있다. 내부 풍선(109)은 3차 팽창 내강(134)과 유체 연통할 수 있다. 도 4a에서 나타낸 바와 같이, 3차 팽창 내강(134)은 주 샤프트(110) 내에 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 3차 팽창 내강(134)은 제1 팽창 내강(113) 내부에 방사상으로 형성될 수 있다. 3차 팽창 내강(134)은 도 4a에서 나타낸 바와 같이, 제1 중심 내강(112)에 의해 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 3차 팽창 내강(134)은 주 샤프트(110)의 제1 중심 내강(112) 내에 운반되는 별도의 관형 구성 요소로부터 형성될 수 있다.
내부 풍선(109)은 확장 가능한 막을 포함할 수 있다. 내부 풍선(109)의 확장 가능한 막은 하류 풍선(107) 및/또는 상류 풍선(105)의 확장 가능한 막과 동일 및/또는 상이한 물질(들)을 포함할 수 있다. 도 4a에 나타낸 것과 같은, 일부 구현예에서, 확장 가능한 막은 내부 풍선(109)의 내부 용적이 가압되도록 2차 샤프트(114)와 유체 기밀 밀봉을 형성하는 2차 샤프트(114)에 (예를 들어, 근처에) 연결된다. 상류 풍선(105)으로의 팽창 유체의 도입은 내부 풍선(109)이 3차 팽창 내강(134)과 원위 유체 기밀 밀봉 사이에서 반경 방향 외측으로 확장되게 유발할 수 있다. 내부 풍선(109)의 확장 가능한 막의 원위 말단은 실질적으로 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막의 원위 말단과 세로로 정렬되거나 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막이 2차 샤프트(114)에 연결되는 곳에 근접한 지점에서 2차 샤프트(114)에 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, 도 4b에서 나타낸 바와 같이, 내부 풍선(109)의 확장 가능한 막의 근위 및 원위 말단은 2차 샤프트(114)의 외경 주위에 유체 기밀 밀봉을 형성하기 위해 2차 샤프트(114)에 연결될 수 있다. 내부 풍선(109)의 확장 가능한 막의 원위 말단은 실질적으로 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막의 원위 말단과 세로로 정렬되거나 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막이 2차 샤프트(114)에 연결되는 곳에 근접한 지점에서 2차 샤프트(114)에 연결될 수 있다. 내부 풍선(109)의 확장 가능한 막의 근위 말단은 실질적으로 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막의 근위 말단과 세로로 정렬되거나 하류 풍선(109)의 근위 말단에 원위인 지점에서 2차 샤프트(114)에 연결될 수 있다. 팽창 유체가 확장 가능한 막이 팽창 유체의 도입시 내부 풍선(109)의 확장 가능한 막의 근위 및 원위 말단 사이에서 반경 방향 외측으로 확장하도록 내부 풍선(109)의 내부 용적을 가압하기 위해 도입될 수 있다. 팽창 유체는 2차 샤프트(114)의 측벽에 형성된 하나 이상의 3차 팽창 포트 136을 통해 내부 풍선(109)의 내부로 도입될 수 있다. 3차 팽창 내강(134)은 주 샤프트(110)가 아닌 2차 샤프트(114) 내에 배치될 수 있다. 3차 팽창 포트(136)는 2차 샤프트(114)의 측벽을 통과할 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 3차 팽창 포트(136)는 내부 풍선(109)의 확장 가능한 막의 근위 및 원위 말단 사이 2차 샤프트(114)를 따라 세로 방향으로 이격될 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 3차 팽창 포트(136)는 2차 샤프트(114)의 외경 주위에 방사상으로 이격될 수 있다.
일부 구현예에서, 도 4c에서 나타낸 바와 같이, 3차 팽창 포트(136)는 주 샤프트(110)의 측벽에 형성되고 내부 풍선(109)은 주 샤프트(110)의 외경에 대해 근위 및 원위 밀봉 지점에서 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)에 대하여 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 일반적으로 환상 풍선일 수 있다. 환상 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 내부 용적 내에 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 환상 내부 풍선(109)의 확장 가능한 막의 내부 표면은 전달 카테터(100)의 구성에 따라, 주 샤프트(110) 또는 2차 샤프트(114)에 대해 근위 말단, 원위 말단에서, 또는 내부 표면의 길이 또는 길이의 일부를 따라 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 환상 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 환상 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 샤프트 및 확장 가능한 막에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 환상 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 내부 용적 내에서 자유 부동할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 일반적으로 환상형 풍선일 수 있고 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 환형 내부 용적 내에 배치될 수 있다. 일반적으로 환상 내부 풍선(109)은 일반적으로 환상 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막의 내부 표면 및/또는 외부 표면에 연결될 수 있거나 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 환형 내부 용적 내에서 자유 부동할 수 있다.
내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 확장 및/또는 하류 풍선(107)으로부터 팽창 유체 (치료제를 포함)의 배출을 용이하게 할 수 있다. 내부 풍선(109)의 포함 및 팽창은 하류 풍선(107)의 기공(126)을 통해 하류 풍선을 확장하고/하거나 팽창 유체를 배출하기 위해 필요한 하류 풍선(107) 내 팽창 유체의 용적을 유리하게 줄일 수 있다 하류 풍선(109) 내 사용된 팽창 유체의 감소는 치료제를 보존할 수 있다. 내부 풍선(109)의 사용은 기공(126)을 통해 팽창 유체가 배출되는 하류 풍선(107)의 내부 내의 압력을 줄일 수 있다. 일부 실시에서, 팽창 유체의 용적은 하류 풍선(107)을 완전히 확장하거나 표적 혈관의 내경으로 하류 풍선(107)을 확장하기에 불충분한 하류 풍선(107)의 내부 용적으로 도입될 수 있다. 하류 풍선(107)의 내부 내 팽창 유체의 부피를 하류 풍선(107)의 확장 가능한 막에 대해 가압하고 하류 풍선(107)이 확장하도록 유발하여, 내부 풍선(109)이 확장할 수 있다. 일부 구현예에서, 팽창 유체의 용적은 내부 풍선(109)과 하류 풍선(107) 내 팽창 유체의 용적의 결합된 부피가 하류 풍선(107)의 내부 용적과 실질적으로 동일해지자마자 또는 팽창 유체의 부피에 대해 이용 가능한 용적의 감소가 하류 풍선(107) 내 내부 압력이 최소 임계를 초과하게 할 만큼 충분히 작아지자마자 실질적인 (예를 들어, 무시할 수 없는) 속도로 기공(126)을 통해 전달될 수 있다.
본원에서 기술된 풍선 일부 또는 전부는 다양한 형태를 포함할 수 있다. 장치 풍선의 형태는 동일하거나 상이할 수 있다. 다양한 구현예에서, 풍선의 형태는 회전의 표면에 의해 정의될 수 있다. 일부 구현예에서, 풍선은 실질적으로 구형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 풍선은 회전 타원체형, 예를 들어 장축 회전 타원체형 또는 편원 회전 타원체형을 포함할 수 있다. 회전 타원체의 세로 축은 전달 카테터(100)의 세로 축과 정렬될 수 있다. 다양한 구현예에서, 풍선의 길이는 그 확장된 구성에서 풍선의 직경보다 클 수 있다 (예를 들어, 장축 회전 타원체). 일부 구현예에서, 풍선은 뾰족한 축구공 모양을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 풍선은 원통형을 포함할 수 있다. 풍선은 풍선의 외부 표면과 가장자리를 형성하기 위해 전달 장치(100)의 세로 축으로부터 연장되는 별개의 근위 및 원위 표면을 포함할 수 있다. 근위 및/또는 원위 표면은 실질적으로 평평하고, 일반적으로 오목하고, 및/또는 일반적으로 볼록할 수 있다. 풍선의 외부 표면은 근위 표면 및/또는 원위 표면의 직경보다 크거나, 실질적으로 같거나, 작은　직경으로 연장될 수 있다. 외부 표면은 일반적으로 평평하거나 오목하거나, 볼록할 수 있다. 일부 구현예에서 점적식 풍선의 기공(126)은 풍선의 외부 표면에만 또는 외부 표면 및 근위 및 원위 표면 중 하나에만 (예를 들어, 하류 풍선(107)의 원위 표면) 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 내부 기공을 포함하는 하나 이상의 내부 층을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 기공은 기공(126)의 직경 이상의 직경을 일반적으로 포함할 수 있다. 내부 기공은 하류 풍선(107)의 내부 내에서 팽창 유체 (및 치료제)의 균일한 분포를 촉진하기 위해 도움이 될 수 있는 칸막이로 쓰일 수 있다.
확장된 구성에서 (예를 들어, 가장 넓은 지점에서) 상류 풍선(105)의 외경은 적어도 약 1.5 cm, 1.75 cm, 2.0 cm, 2.25 cm, 2.5 cm, 3.0 cm, 또는 3.5 cm일 수 있다. 확장된 구성에서 상류 풍선(105)의 외경은 건강한 복부대동맥 (예를 들어, 신장 동맥 근처)의 직경과 일치하거나 약간 초과하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 건강한 대동맥의 직경으로 확장하거나 건강한 대동맥의 직경을 약간 초과하도록 구성될 수 있어 복부대동맥 동맥류의 대동맥 하류 및 선택적으로 상류 또는 동맥류의 상대적으로 비확대된 부분 또는 부분들 (예를 들어, 동맥류의 근위 및/또는 원위 가장자리 근처)과 유체 밀봉을 형성할 수 있다. 이러한 구현예에서, 확장된 구성에서 하류 풍선(107)의 외경은 상류 풍선(105)의 외경과 실질적으로 동일하거나 확장된 구성에서 상류 풍선(105)의 외경보다 약간 더 클 수 있다. 확장된 구성에서 하류 풍선(107)의 외경은 적어도 약 1.5 cm, 1.75 cm, 2.0 cm, 2.25 cm, 2.5 cm, 3.0 cm, 3.5 cm, 또는 4.0 cm일 수 있다. 구현예에서, 하류 풍선(107)이 복부대동맥 동맥류의 낭으로 양호하게 확장되도록 구성되는 경우, 하류 풍선(107)은 확장된 구성에서 상류 풍선(105)의 외경보다 실질적으로 더 큰 외경을　가질 수 있다. 확장된 구성에서 하류 풍선(107)의 외경은 적어도 약 1.5 cm, 1.75 cm, 2.0 cm, 2.25 cm, 2.5 cm, 3.0 cm, 3.5 cm, 또는 4.0 cm, 4.5 cm, 5.0 cm, 5.5 cm, 6.0 cm, 6.5 cm, 7.0 cm, 7.5 cm, 또는 8.0 cm일 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)의 확장된 직경은 상류 풍선(105)의 확장된 직경의 적어도 약 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 300%, 400%, 또는 500%일 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107) (예를 들어, 확장된 구성에서) 또는 전달 카테터(100)의 전달 가능한 유체의 보유 용량 (예를 들어, 하류 풍선(107)의 내부 용적 및 제1 팽창 내강(113))의 총 부피는 적어도 약 1 mL, 2 mL, 3 mL, 5 mL, 10 mL, 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL, 80 mL, 90 mL, 100 mL, 125 mL, 150 mL, 175 mL, 또는 200 mL일 수 있다.
하류 풍선(107)이 복부대동맥 동맥류로 확장되거나 접촉하여 가압되는 전달 카테터(100)는 파열할 경향이 덜한 동맥류에 특히 적합할 수 있다. 일부 경우에, 파열의 위험은 동맥류의 크기 (예를 들어, 최대 직경)에 의해 특징지어질 수 있다. 동맥류가 작을수록 (예를 들어, 약 6 cm, 5 cm, 4 cm, 또는 3 cm 이하) 파열할 경향이 덜할 수 있다. 복부대동맥 동맥류는 시간이 지남에 따라 크기가 커지는 경향이 있으며 파열되기 쉽다. 동맥류의 혈관 벽은 동맥류가 성장함에 따라 약해질 수 있다. 일부 실시에서, 본원에서 기술된 전달 카테터(100)는 진단된 복부대동맥 동맥류의 초기 중재적 치료에 특히 유용할 수 있다.
하류 풍선(107)의 길이는 적어도 약 0.5 cm, 1 cm, 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 6 cm, 7 cm, 8 cm, 9 cm, 또는 10 cm일 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)의 길이는 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 복부대동맥 동맥류의 길이에 걸쳐지도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 복부대동맥 동맥류는 비교적 작거나 발달 초기 단계에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)의 길이는 하류 풍선(107)의 길이와 동일하거나 하류 풍선(107)의 길이보다 짧을 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)의 길이는 적어도 약 0.5 cm, 1 cm, 1.5 cm, 2 cm, 2.5 cm, 또는 3 cm일 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)은 일반적으로 구형을 포함할 수 있고 하류 풍선(107)은 일반적으로 장형 회전 타원체형을 포함할 수 있다.
내부 풍선(109)을 포함하는 구현예에서, 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)과 동일하거나 상이한 형태일 수 있다. 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)과 동일하거나 더 작은 확장된 직경을 포함할 수 있다. 내부 풍선(109)은 하류 풍선(105)과 동일하거나 더 짧은 길이를 포함할 수 있다. 내부 풍선(109)은 하류 풍선(105)과 동일하거나 더 작은 최대 내부 용적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 풍선(109)의 용적, 길이, 및/또는 확장된 직경은 하류 풍선(107)의 약 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 또는 40% 이상일 수 있다. 내부 풍선(109)의 길이가 하류 풍선(107)의 길이보다 작은 구현예에서, 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 세로 축에 대하여, 하류 풍선 내 중앙에, 또는 근위 또는 원위 말단을 향하여 위치할 수 있다. 내부 풍선(109)의 근위 말단은 하류 풍선(107)의 근위 말단과 정렬되거나 정렬되지 않을 수 있다. 내부 풍선(109)의 원위 말단은 하류 풍선(107)의 원위 말단과 정렬되거나 정렬되지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 전달 카테터(100)의 상류 풍선(105), 하류 풍선(107), 및/또는 내부 풍선(109)의 확장되지 않은 직경은 약 0.5 mm, 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 또는 10 mm 이하일 수 있다. 풍선 중 하나 이상의 확장되지 않은 직경은 동심으로　둘러싸인 샤프트 또는 접근 피복의 내강 내에 수용되도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서 점적식 풍선 (예를 들어, 하류 풍선(107))은 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 500, 또는 1000개의 기공(126)을 포함할 수 있다. 개별 기공(126)의 직경 (또는 가장 긴 치수)은 동일하거나 상이할 수 있다. 기공(126)의 직경은 (예를 들어, 확장된 구성에서) 약 0.01 mm, 0.02 mm, 0.03 mm, 0.05 mm, 0.04 mm, 0.05 mm, 0.06 mm, 0.07 mm, 0.08 mm, 0.09 mm, 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 또는 1 mm 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 확장된 구성에서 기공(126)의 직경은 확장되지 않은 구성에서 기공(126)의 직경의 적어도 약 1x, 1.25x, 1.5x, 1.75x, 2x, 3x, 4x, 5x, 또는 10x일 수 있다. 기공(126)은 특히 하류 풍선(107)이 불응성 확장 가능한 막을 포함하는 일부 구현예에서, 확장 상태에 관계없이 동일한 크기일 수 있다. 일부 구현예에서, 기공(126)은 하류 풍선(107)의 전체 길이에 걸쳐 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 기공(126)은 하류 풍선(107)의 길이의 약 중간 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%에만 걸쳐 배치될 수 있다 (예를 들어, 확장된 구성에서). 일부 구현예에서, 기공(126)은 하류 풍선(107)의 길이의 원위 부분에만 배치될 수 있으며, 원위 부분은 하류 풍선(107)의 길이의 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 이내로 포함한다 (예를 들어, 확장된 구성에서).
일부 구현예에서, 주 샤프트(110)의 외경은 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 또는 10 mm 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 주 샤프트(110)의 외경은 약 9 Fr, 10 Fr, 11 Fr, 12 Fr, 13 Fr, 14 Fr, 15 Fr, 16 Fr 17 Fr, 또는 18 Fr일 수 있다. 주 샤프트(110)는 약 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 1 mm, 1.25 mm, 1.5 mm, 1.75 mm, 또는 2.0 mm 이하의 측벽 두께를 가질 수 있다. 2차 샤프트(114)는 주 샤프트(110)의 내경과 실질적으로 동일하거나 약간 작은 외경을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 그 근위 말단으로부터 원위 말단(102)까지의 전달 카테터(100)의 길이는 적어도 약 20 cm, 25 cm, 30 cm, 35 cm, 40 cm, 45 cm, 또는 50 cm일 수 있다.
전달 카테터(100)의 다양한 구성 요소는 카테터 설계의 분야에서 공지된 하나 이상의 재료로 제조될 수 있다. 재료, 특히 혈관 내 환경과 접촉하도록 구성된 재료는 생체 적합성 재료로 제작될 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터의 하나 이상의 구성 요소, 예를 들어 주 샤프트(110) 및/또는 2차 샤프트(114)는 폴리우레탄 (PU), 폴리에틸렌 (PE), 폴리염화비닐 (PVC), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 다른 플루오로중합체, 폴리에테르 블록 아미드 (예를 들어, PEBAX® 또는 Vestamid®), 나일론 등을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 샤프트 및/또는 풍선은 화학적 및/또는 기계적으로 처리/가공되거나 (예를 들어, 플라즈마 에칭) 생체적합성 또는 기계적 특성 (예를 들어, 윤활성 및/또는 친수성 표면 특성)을 제공하기 위해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 전달 카테터(100)의 하나 이상의 구성 요소는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 제형으로 코팅될 수 있다.
일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 그 근위 말단에 손잡이를 포함할 수 있다. 전달 카테터(100)의 주 샤프트(110)는 손잡이의 원위 말단으로부터 연장될 수 있다. 주 샤프트(110)는 손잡이를 통해 계속될 수 있고/있거나 손잡이 내에 형성된 채널과 유체 연통될 수 있다. 손잡이는 작업자가 잡을 수 있도록 잡는 부분을 포함할 수 있다. 손잡이는 전달 카테터(100)를 원위로 전진 및/또는 근위로 후퇴시키는 데 사용될 수 있다. 전달 카테터(100)가 조정 가능한 구현예에서, 손잡이는 예를 들어 하나 이상의 풀 와이어의 연장 및 수축을 제어함으로써, 전달 카테터(100)를 조정 (예를 들어, 이의 원위 부분을 구부림)하기 위한 하나 이상의 제어 장치를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 손잡이는 제1 팽창 내강(113) 및 2차 팽창 내강(117)과 같은 내부 내강 중 하나 이상과 유체 연통하는 하나 이상의 유체 포트를 포함할 수 있다. 유체 포트는 유체 라인에 연결하기 위한, 예를 들어 전달 카테터(100)에 팽창 유체를 공급하기 위한 루어형 커넥터를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 유체 포트는 유체 공급원으로부터 손잡이로의 유체 흐름을 조절하기 위한 스톱콕 또는 다른 밸브를 포함할 수 있다. 유체 라인은 흡인을 제공하기 위한 주사기 또는 펌프 및/또는 진공 공급원과 같은 가입된 유체 (예를 들어, 팽창 유체)의 공급원에 대해 연장할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 유체 포트가 전달 카테터(100)의 구성 요소를 수용하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 2차 샤프트(114)가 주 샤프트(110)로부터　제거 가능한 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 주 샤프트(110)에서 수용될 유체 포트를 통해 손잡이의 근위 말단으로 삽입 가능할 수 있다. 2차 샤프트(114)는 주 샤프트(110)를 넘어 원위로　연장될 때까지 유체 포트를 통해 전진할 수 있다. 손잡이는 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 샤프트(110, 114)의 상대적 위치 선정을 일시적으로 고정하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 유사하게, 일부 구현예에서, 가이드와이어는 제1 중심 내강(112) 또는 2차 중심 내강(116)에 수용될 하나 이상의 유체 포트를 통해 손잡이의 근위 말단으로 삽입 가능할 수 있다. 팽창 유체가 펌프 또는 기계식 주사기에 의해 제공되는, 및/또는 흡입이 제공되는, 일부 구현예에서 내부 내강을 통한 유량을 제어하기 위한 제어기가 있을 수　있다. 제어기는 손잡이에서 멀리 떨어져 있거나 손잡이에 연결되거나 통합될 수 있다. 손잡이는 내부 내강 중 하나 이상 공급되는 팽창 유체의 유량 및/또는 진공 압력을 조절 (예를 들어, 증가, 감소,　정지, 및/또는 시작)하기　위한 하나 이상의 제어를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제어는 손잡이로부터 멀리 떨어져 있을 수 있다 (예를 들어, 원격 제어기의 일부).
전달 방법
일부 실시에서, 본원의 다른 곳에서 기술된, 전달 카테터(100), 또는 전달 카테터(100)와 유사한 특징을 갖는 장치는 동맥류 또는 표적 부위에 치료제를 전달함으로써 동맥류 또는 혈관의 표적 측면을 치료적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 PGG를 포함하는 치료 용액을 전달하기 위해 전달 카테터(100)를 사용하여 복부대동맥 동맥류를 치료하는 예가 기술된다. 본원에서 기술된 절차의 변형이　포함될 수 있다. 일부 실시에서, 전달 카테터(100)와 다른 장치가 사용될 수 있다. 일부 실시에서, PGG 이외의 또는 이에 더한 치료제가 전달될 수 있다. 일부 실시에서, 치료제가 대동맥 이외의 다른 혈관 또는 체강으로 전달될 수 있다. 일부 실시에서, 치료는 다른 유형의 동맥류 또는 동맥류를 포함하지 않는, 건강한, 다른 질병 상태를 앓고 있는 혈관 벽 또는 혈관의 구획의 치료를 위해 적용될 수 있고/거나 치료제는 혈관에 인접한 세포 또는 세포 외 환경을 표적으로 하기 위해 혈관 벽을 가로질러 전달되도록 의도될 수 있다.
복부대동맥 동맥류를 치료하기 위한 방법이 본원에서 기술된다. 방법은 전달 카테터(100)와 관련하여 기술된 임의의 본원의 다른 곳에서 기술된 단계를 포함하거나 생략할 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 환자의 대퇴 동맥으로 도입된다. 전달 카테터(100)는 확장되지 않은 구성에서 모든 확장 가능한 구성부 (예를 들어, 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107))와 함께 도입될 수 있다. 전달 카테터(100)는 선택적 접근 피복을 통해 도입될 수 있다. 전달 카테터(100)의 원위 말단(102)는 복부대동맥 및 표적 복부 동맥류의 상류지점에 위치된 상류 풍선(105)으로 탐색할 수 있다. 일부 구현예에서, 가이드와이어는 표적 장소로 탐색할 수 있고 전달 카테터(100)는 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 가이드와이어 위에 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 가이드와이어 위에 수용될 수 있고, 전달 카테터(100)의 원위 말단(102)을 조정하기 위해 가이드와이어를 사용하여, 가이드와이어와 동시에 표적 장소로 탐색할 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 가이드와이어를 사용하지 않고 도입될 수 있다. 상류 풍선(105)은 대략 신장 동맥 사이에 위치할 수 있다. 부분적으로 신장 동맥으로의 상류 풍선(105)의 확장은 풍선을 고정하는 것을 도울 수 있다 총 시술 시간은 충분히 적을 수 있어 (예를 들어, 2-3분 이내), 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 시술 동안 신장 동맥으로의 혈류 폐색이 안전하게 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(107)은 신장 동맥의 하류에 고정될 수 있다. 신장 동맥의 하류 위치에 고정하는 것은 혈류가 폐색되는　동안 수술 시간이 길어지도록 허용할 수 있다. 상류 풍선(105)은 팽창 유체를 상류 풍선(105)으로 도입함으로써 확장될 수 있다. 상류 풍선(105)은 전달 카테터(100)가 혈관에 단단히 고정될 때까지 및/또는 상류 풍선(105)의 혈류 하류가 폐색될 때까지 확장될 수 있다. 일부 구현예에서, 수술은 방사선 검사와 같은, 간접 시각화 하에 수행될 수 있다. 시각화 방법에 적합한 조영제 (예를 들어, 방사선 검사를 위한 방사선 조영제)는 혈류를 시각화하기 위해 수술 전 및/또는 수술 중에 혈류에 주입될 수 있다. 따라서, 간접적인 시각화를 통해 혈류의 폐색을 시각적으로 평가할 수 있다.
하류 풍선(107)은 복부 동맥류의 하류, 또는 하류 가장자리를 따라 위치할 수 있다. 중간 샤프트 세그먼트(120)의 길이가 조정 가능한 구현예에서, 전달 카테터(100)는 상류 풍선(105)이 제자리에 고정된 후 하류 풍선(107)을 제자리에 위치시키도록 조정될 수 있다. 하류 풍선(107)은 팽창 유체를 상류 풍선(105)으로 도입함으로써 확장될 수 있다. 하류 풍선(107)은 하류 풍선(107)의 하류로부터의 역행 혈류가 폐색될 때까지 확장될 수 있다. 혈류에 조영제를 주입하는 것은　본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 혈류의 폐색을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107)의 팽창은 2개의 풍선(105, 107) 사이의 혈관의 구획 내에 유체적으로 밀봉된 용적(142)을 생성할 수 있다. 일부 실시에서, 하류 풍선(107)은 하류 풍선(107)의 완전한 팽창 이전에 밀봉된 용적으로의 역행 혈류의 양을 방지하거나 최소화하기 위해 상류 풍선(105)의 팽창 직후 팽창될 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107)은 순차적으로 또는 동시에, 각각 부분적으로 팽창될 수 있고, 그런 다음 상류 풍선(105)은 제방향 흐름을 폐색하기 위해 추가로 확장될 수 있고 이어서 역행 흐름을 폐색하기 위한 추가 하류 풍선(107)의 확장이 뒤따른다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 상류 풍선(105)의 팽창과 동시에 또는 팽창 전에 팽창될 수 있다.
일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 하류 풍선(107) 내에 위치한 내부 풍선(109)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 풍선(109)은 팽창 유체가 하류 풍선(107)으로 도입되기 전에 부분적으로 또는 완전히 확장될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 내부 풍선(109)의 팽창 이전에 또는 동시에 팽창 유체의 용적으로 채워질 수 있다. 제1 팽창 내강(113)은 내부 풍선(109)의 확장으로 인한 팽창 유체의 의도하지 않은 근위 흐름을 방지하기 위해 근위 말단에서 구성될 수 있다. 예를 들어, 팽창 유체 라인이 클램핑될 수 있거나 압력이 내부 풍선(109)이 확장함에 따라 하류 풍선(107)으로부터 근위로 팽창 유체의 유체 흐름을 방지하기 위해 주사기에 유지될 수 있다. 팽창 유체의 근위 흐름을 방지하거나 억제함으로써, 내부 풍선(109)의 확장은 기공(126)을 통한 하류 풍선(107) 내의 팽창 유체의 부피의 배출을 더 잘 촉진할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)과 연통하는 팽창 유체는 하류 풍선(107)의 확장 후에 또는 동안 치료제를 포함하는 용액으로 전환될 수 있거나 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 하류 풍선(107)의 팽창 동안 또는 후에 치료제는 팽창 유체로 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)으로 도입된 팽창 유체의 초기 용적은 치료제를 포함할 수 있다.
하류 풍선(107) 또는 하류 풍선(107) 및 내부 풍선(109)의 팽창 시, 하류 풍선(107) 내의 팽창 유체, 또는 이의 부분 용적은 기공(126), 또는 기공(126)의 일부를 통해 혈관 내 환경으로 배출될 수 있다. 기공(126)은 상류 풍선(105)과 하류 풍선(107) 사이 밀봉된 용적(142) 또는 이의 하위-용적으로 전달된 전부 또는 대다수가 아니라면, 적어도 일부의 팽창 유체를 전달하도록 하류 풍선 127의 확장 가능한 막의 표면상에 위치할 수 있다. 하위-용적은 혈관과 접촉하여 배치된 하류 풍선(107)에 의해 형성된 밀봉된 용적 (예를 들어, 밀봉된 공간(140))일 수 있다. 내부 풍선(109)이 없는 구현예에서, 치료제를 포함하는 팽창 유체는 확장 후 하류 풍선(107)이 확장된 구성을 유지하도록 구성된 압력 또는 체적 유량으로 하류 풍선(107)에 계속 공급될 수 있다. 전달 장치(100)는 일정한 압력으로 치료제의 주입을 제공하도록 구성될 수 있다. 하류 풍선(107)으로의 치료적 팽창 유체의 도입은 기공(126)을 통해 원하는 시간 동안 치료적 팽창 유체를 전달하고/거나 기공(126)을 통해 미리 결정된 부피의 치료적 팽창 유체를 전달하기에 충분히 오래 유지될 수 있다. 내부 풍선(109)을 포함하는 구현예에서, 치료적 팽창 유체는 하류 풍선(107) 및 내부 풍선(109)의 팽창 후 하류 풍선(107)으로 계속 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 풍선(109)이 기공(126)을 통해 치료적 팽창 유체를 방출하기 위해 확장함에 따라 하류 풍선(107) 내 팽창 유체의 부피는 보충되지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제는 PGG일 수 있다. PGG는 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1% (w/v) 이상의 최종 농도로 치료적 팽창 용액에 용해될 수 있다. 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 더 높은 농도의 PGG는 더 효과적인 치료, 특히 더 짧은 치료 시간을 제공할 수 있다. 따라서, 농도가 높을수록 치료　시간이　짧아질 수　있다. 높은 순도 PGG는 낮은 순도 PGG보다 독성 불순물이 없기 때문에 독성이 적을 수 있다. 따라서, 높은 순도 PGG는 낮은 순도 PGG보다 고농도에서 사용자에게 더 안전할 수 있다. PGG는 식염수와 같은 팽창 유체에서 용해될 수 있다 (예를 들어, 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 가수분해기를 통해). 전달된 치료적 팽창 유체의 부피는 약 150 mL, 125 mL, 100 mL, 75 mL, 50 mL, 40 mL, 30 mL, 20 mL, 15 mL, 10 mL, 8 mL, 5 mL, 3 mL, 또는 1 mL 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 팽창 유체는 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 밀봉된 용적이 채워질 때까지 하류 풍선(107)을 통해 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 부피의 충진은 팽창 유체의 전달에 대한 저항(역압)의 증가에 의해 검출 가능할 수 있다. 일부 구현예에서, 부피의 충진은 팽창 유체가 검출 가능한 조영제를 포함하는 경우 시각적으로 식별할 수 있다. 전달 지속 시간은 약 30분, 10분, 5분, 4분, 3분, 2분, 1분, 45초, 30초, 20초, 또는 10초 이하일 수 있다. 전달 지속 시간은 신장 동맥이 전달 카테터(100)에 의해 폐색되는 구현예에서 더 짧을 수 있다. 일부 실시에서, 약 10분 이하의 대동맥 폐색을　수반하는 시술은　전신 마취 없이 유리하게 수행될 수 있다. 전달된 유체의 정확한 부피 및/또는 전달 지속시간은 동맥류의 크기 또는 치료될 혈관의 표적 구획의 부피에 따라 달라질　수 있다. 일부 구현예에서, 혈관으로 치료제의 전달 동안 치료적 팽창 용액은 약 0.05 mL/분 내지 20 mL/분, 0.1 mL/분 내지 10 mL/분, 0.5 mL/ 분 내지 8 mL/분, 또는 1 mL/ 분 내지 5 mL/분의 체적 유량으로 하류 풍선(107)에 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 확장 후 치료제의 전달 동안 팽창 유체가 도입되는 동일한 체적 유량으로 팽창 유체의 전달에 의해 팽창될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 확장 후 전달의 체적 유량보다 빠른 체적 유량으로 팽창될 수 있다. 하류 풍선(105)의 확장 동안 더 빠른 유속은 팽창 유체가 기공(126)을 통해 누출됨에 따라 풍선 확장을 용이하게 할 수 있다.
상류 풍선(107)을 확장하고 하류 풍선(105)의 확장 전에 하류 혈류를 폐색함으로써, 혈관 내 환경 내에서 하류 풍선(107)의 확장을 유발해야 할 역압은 유리하게 감소될 수 있다. 하류 혈류가 폐색된 후, 하류 풍선(107)은 환자의 이완기 혈압 (예를 들어, 약 60-80 mmHg)을 초과할 때 확장될 수 있는 반면, 하류 혈류가 폐색되지 않으면, 수축기 압력 (예를 들어, 약 90-120 mmHg)을 초과해야 할 수 있다. 따라서, 하류 혈류의 확장 (또는 완전 확장) 전에 하류 혈류를 폐색하는 것은 점적식 풍선의 확장을 용이하게 할 수 있고, 여기서 하류 풍선(107)과 같이, 압력이 지속적으로 방출될 수 있다.
일부 구현예에서, 혈관, 또는 이의 일부 (예를 들어, 상류 풍선(105)과 하류 풍선(107) 사이 밀봉된 용적(142))는 치료제의 전달 전 세정될 수 있다. 세정 용액 (예를 들어, 식염수)은 치료제의 전달 전 (예를 들어, 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 확장 동안) 또는 전달 후 하류 풍선(107)을 통해 혈관 내 공간으로 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 세정 용액은 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 별도의 내부 내강을 통해 도입될 수 있다. 예를 들어, 세정 용액은 중간 샤프트 세그먼트(120)를 따라 위치한 유체 포트를 통해 밀봉된 용적으로 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, 혈관, 또는 이의 일부 (예를 들어, 상류 풍선(105)과 하류 풍선(107) 사이 밀봉된 용적(142)) 내 유체는 전달 카테터(100)를 통해 흡인될 수 있다. 예를 들어, 흡인은 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 중간 샤프트 세그먼트(120)를 따라 위치한 흡인 포트를 통해 별도의 내부 내강을 통하여 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 밀봉된 용적(142)은 치료제의 전달 전에 임의의 혈액 및/또는 세정 용액을 제거하기 위해 흡인될 수 있다. 일부 구현예에서, 밀봉된 용적(142)은 치료제의 전달과 동시에 (예를 들어, 연속적으로 또는 간헐적으로) 세정될 수 있어, 새로운 용적의 치료적 팽창 유체가　혈관 내 공간으로 도입된다. 일부 구현예에서, 밀봉된 용적(142)은 상류 풍선(105) 및/또는 하류 풍선(107)을 수축시키기 전에 치료제 및/또는 세정 용액을 제거하기 위해 흡인될 수 있다. 흡인은 풍선(105, 107)의 수축 시 혈류로 치료제를 방출함으로써 혈관 또는 신체의 다른 부분으로 치료제의 비표적 전달을　유리하게 방지할 수 있다.
치료적 치료 완료시 확장 가능 구성부(104, 106)는 혈관계로부터 전달 카테터(100)를 제거하기 위해 압축되거나 확장 해제될 수 있다. 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107), 및/또는 내부 풍선(109)은 각각, 제1 팽창 내강(113) 및 2차 팽창 내강(117)을 통해 원위로 팽창 유체를 인출함으로써 수축될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 하류 풍선(107) 내 팽창 유체를 보충하지 않고 팽창 유체의 전부 또는 일부를 확장 가능한 막의 기공(126)을 통해 강제함으로써 수축되거나, 적어도 부분적으로 수축될 수 있다. 상류 풍선(105)은 하류 풍선(107)의 수축 전, 후, 또는 실질적으로 동시에 수축될 수 있다. 내부 풍선(109)은 존재하는 경우, 하류 풍선(107) 전에 또는 실질적으로 동시에 수축될 수 있다. 풍선의 수축시, 혈류는 각 풍선의 대동맥 하류 부분으로 회복될 수 있다. 혈류가 폐색되는　총　지속 시간은 약 30분, 10분, 5분, 4분, 3분, 2분, 1분, 45초, 30초, 20초, 또는 10초 이하일 수 있다.
전달 카테터(100)는 혈관 접근 지점을 통해 원위로 전달 카테터(100)를 철수시킴으로써 신체로부터 제거될 수 있다. 전달 카테터(100)가 다중 구성 요소 (예를 들어, 주 샤프트(110) 및 2차 샤프트(114)는 분리 가능함)를 포함하거나 보조 구성 요소 (예를 들어, 접근 피복 및/또는 가이드와이어)와 결합하여 사용되는 일부 구현예에서, 구성 요소는 도입된 역순으로 철수될 수 있으며, 구성 요소는 다른 순서로 철수될 수 있고/거나, 구성 요소 또는 이의 하위 그룹은 동시에 철수될 수 있다. 일부 구현예에서, 확장 가능 구성부(104, 106) 중 하나 또는 둘 모두 전달 카테터(100)를 철수시키기 위해 확장되지 않은 구성으로 배치되거나 적어도 부분적으로 확장 해제될 필요가 있을 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 출판물은 그 전문이 참고로 포함된다. 본원의 용어에 대한 정의가 복수인 경우, 달리 언급하지 않는 한 이 섹션의 정의가 우선한다.
본원에 개시된 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가질 때, 이들은 개별 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 또는 라세미체를 포함하여 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 알려진　다양한　방법을　적용함으로써 달성된다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물은 본원에 개시된 화합물의 범위에 포함된다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 모든 형태는 임의의 다형성 형태를 포함하여 본원에 개시된 화합물의 범위에 포함된다. 또한, 본원에 개시된 일부 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 용매화물은 본원에 개시된 화합물의 범위에 포함된다.
당업자는 본원에서 기술된 일부 구조가 심지어 동역학적 경우에도, 다른 화학 구조로 타당하게 표시될 수 있는 공명 형태 또는 호변체일 수 있음을 인식할 것이며; 당업자는 그러한 구조가 그러한 화합물(들)의 샘플의 매우 작은 일부만을 나타낼 수 있음을 인식한다. 이러한 공명 형태 또는 호변체는 본원에서 나타내지 않지만, 이러한 화합물은 묘사된 구조의 범위 내에서 고려된다.
기술된 화합물에 동위원소가 존재할 수 있다. 화합물 구조로 표현된 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 명시적으로 개시되거나 화합물에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는　수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (듀테륨)를 포함하지만, 이제 한정되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 문맥에서 달리 명백히 명시하지 않는 한 모든 잠재적 동위 원소 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 용매와 본원에서 기술된 화합물 또는 이의 염의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 제한 없이 지칭한다. 적합한 용매화물은 수화물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 의약품에 사용하기에 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은, 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 제한 없이 지칭한다. 많은 경우에, 본원에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산　부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는　유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등; 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함하는 치환된 아민, 구체적으로 예를 들어 이소프로필 아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 1987년 9월 11일 공개된 WO 87/05297, Johnston 등.(그 전문이 본원에 참고로　포함됨)에 기술된 바와 같이, 다수의 이러한 염은 당 업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"는 지정된 그룹에서 탄소 수를 지칭한다. 즉, 그룹은 "a"부터 "b"까지 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬" 그룹은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 그룹, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, (CH3)2CHCH2- CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 원소 주기율표 7열의 방사성 안정 원자 중 하나, 예를 들어, 불소, 염소, 브로민 또는 요오드를 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 완전히 포화된 직선 또는 분지형 탄화수소 사슬을 제한 없이 지칭한다 (즉, 이중 또는 삼중 결합을 포함하지 않음). 알킬 그룹은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본원에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위의 각 정수를 지칭함; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 그룹이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 최대 20개의 탄소 원자를 포함하여 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한　숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 포함함). 알킬 그룹은 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 그룹은 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬 그룹은 "C1-4 알킬" 또는 유사한　명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예시로써, "C1-4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택됨을 나타낸다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 적어도 하나의 할로 그룹으로 치환된 알킬 모이어티를 제한 없이 지칭한다. 할로알킬 그룹의 예시는 -CF3,-CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, 또는 -CH2CF2CF3를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 식 중 R이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, "C1-9 알콕시"와 같은 상기 정의된 바와 같은 알킬인 식 -OR을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬티오"는 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 식 중 R이 메틸머캅토, 에틸머캅토, n-프로필머캅토, 1-메틸에틸머캅토 (이소프로필머캅토), n-부틸머캅토, 이소-부틸머캅토, sec-부틸머캅토, tert-부틸머캅토 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, "C1-9 알킬티오" 등과 같은 상기 정의된 바와 같은 알킬인 식 -SR를 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직선 또는 분지형 탄화수소 사슬을 제한 없이 지칭한다. 본 정의는 또한　숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 발생을 포함하지만, 알케닐 그룹은 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알케닐 그룹은 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알케닐일 수 있다. 알케닐 그룹은 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐일 수 있다. 알케닐 그룹은 "C2-4 알케닐" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예시로서, "C2-4 알케닐"은 알케닐 사슬에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알케닐 사슬은 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 부텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 부타-1,3-디에닐, 부타-1,2,-디에닐, 및 부타-1,2-디엔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선 또는 분지형 탄화수소 사슬을 제한 없이 지칭한다. 본 정의는 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 발생을 또한 포함하지만, 알키닐 그룹은 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알키닐 그룹은 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알키닐일 수 있다. 알키닐 그룹은 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐일 수 있다. 알키닐 그룹은 "C2-4 알키닐" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예시로서, "C2-4 알키닐"은 알키닐 사슬에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알키닐 사슬은 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 부틴-1-일, 부틴-3-일, 부틴-4-일, 및 2-부티닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "방향족"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 공액 파이 전자 시스템을 갖는 고리 또는 고리 시스템을　제한 없이 지칭하고 탄소 고리 방향족 (예를 들어, 페닐) 및 이종고리 방향족 그룹 (예를 들어, 피리딘)을 모두 포함한다. 용어는 전체 고리 시스템이 방향족인 경우 단환 또는 융합-고리 다환 (즉, 인접한 원자 쌍을 공유하는 고리) 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 고리 골격에 탄소만을 함유하는 방향족 고리 또는　고리 시스템 (즉, 2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 융합 고리)을 제한 없이 지칭한다. 아릴이 고리 시스템일 때, 시스템의 모든 고리는 방향족이다. 본 정의는 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "아릴"의 발생을 포함하지만, 아릴 그룹은 6 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴 그룹은 "C6-10 아릴," "C6 또는 C10 아릴," 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 아릴 그룹의 예시는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 및 안트라세닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 광범위한 용어이며, 당업자에게 그들의 평범하고 관례적인 의미가 주어지고 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), RO- 및 RS-를 제한 없이 지칭하고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 아릴, 예를 들어 페닐옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는, "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그들의 평범하고 관례적인 의미가 주어지고 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 치환기로서, 알킬렌 그룹, 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는, "C7-14 아랄킬" 등을 통해 연결된 아릴 그룹을 제한 없이 지칭한다. 일부 경우에, 알킬렌 그룹은 저급 알킬렌 그룹 (즉, C1-4 알킬렌 그룹)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬렌"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 2개의 부착 지점 (즉, 알칸디일)을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 탄소 및 수소만을 함유하는 분지형 또는 직쇄형 완전 포화 디-라디칼 화학 그룹을 제한 없이 지칭한다. 본 정의는 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 알킬렌의 발생을 포함하지만, 알킬렌 그룹은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알킬렌 그룹은 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬렌일 수 있다. 알킬렌 그룹은 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌일 수 있다. 알킬렌 그룹은 "C1-4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예시로서, "C1-4 알킬렌"은 알킬렌 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알킬렌 사슬은 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-디일, 프로필렌, 프로판-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 1-메틸-에틸렌, 부틸렌, 부탄-1,1-디일, 부탄-2,2-디일, 2-메틸-프로판-1,1-디일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1,2-디메틸-에틸렌, 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며(그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 고리 골격에 질소, 산소 및 황을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소를 함유하는 방향족 고리 또는 고리 시스템 (즉, 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 이상의 융합 고리)을 제한 없이 지칭한다. 헤테로아릴이 고리 시스템인 경우, 시스템의 모든 고리는 방향족이다. 본 정의는 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로아릴"의 발생을 포함하지만, 헤테로아릴 그룹은 5-18개의 고리 구성원 (즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는, 고리 골격을 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 그룹은 고리 골격에 하나 이상의 질소, 산소 및 황을 포함하는 5 내지 10개의 고리 구성원 또는 5 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 헤테로아릴 그룹은 "5-7 원 헤테로아릴," "5-10 원 헤테로아릴," 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예시는 푸릴, 티에닐, 프탈라지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴닐리닐, 벤즈이미다졸릴,　벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 및 벤조티에닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그들의 평범하고 관례적인 의미가 주어지고 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 치환기로서, 알킬렌 그룹을 통해 연결된 헤테로아릴 그룹을 제한 없이 지칭한다. 예시는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 및 이미다졸릴알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 알킬렌 그룹은 저급 알킬렌 그룹 (즉, C1-4 알킬렌 그룹)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르보시클릴"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 고리 시스템 골격에 탄소 원자만을 함유하는 비방향족 시클릭 고리 또는 고리 시스템을 제한 없이 지칭한다. 카르보시클릴이 고리 시스템인 경우, 둘 이상의 고리가 융합, 가교 또는 스피로 연결 방식으로 함께 결합될 수 있다. 카르보시클릴은 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리가 방향족이 아니면 임의의 포화도를 가질 수 있다. 따라서, 카르보시클릴은 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 시클로알키닐을 포함한다. 본 정의는 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "카르보시클릴"의 발생을 포함하지만, 카르보시클릴 그룹은 3 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 카르보시클릴 그룹은 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 카르보시클릴일 수 있다. 카르보시클릴 그룹은 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릴일 수 있다. 카르보시클릴 그룹은 "C3-6 카르보시클릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 카르보시클릴 고리의 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,3-디히드로-인덴, 바이시클[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 및 스피로[4.4]노나닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클로알킬"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 완전 포화된 카르보시클릴 고리 또는 고리 시스템을 제한 없이 지칭한다. 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클로알케닐"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 카르보시클릴 고리 또는 고리 시스템을 제한 없이 지칭하고, 여기서 고리 시스템에는 방향족인 고리가 없다. 예시는 시클로헥세닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 고리 골격에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 시클릭 고리 또는 고리 시스템을 제한 없이 지칭한다. 헤테로시클릴은 융합, 가교 또는 스피로 연결 방식으로 함께 결합될 수 있다. 헤테로시클릴은 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리가 방향족이 아니면 임의의 포화도를 가질 수 있다. 헤테로 원자(들)는 고리 시스템에서 비방향족 또는 방향족 고리에 존재할 수 있다. 본 정의는 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로시클릴"의 발생을 포함하지만, 헤테로시클릴 그룹은 3 내지 20개의 고리 구성원 (즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 고리 골격을 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있다. 헤테로시클릴 그룹은 또한 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 중간 크기 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴 그룹은 또한 3 내지 6개의 고리 구성원을 갖는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴 그룹은 "3-6 원 헤테로시클릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 바람직한 6원 모노시클릭 헤테로시클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S 중 1개 내지 3개로부터 선택되고, 바람직한 5원 모노시클릭 헤테로시클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로시클릴 고리의 예시는, 아제피닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세파닐, 티에파닐, 피페리디닐, 피레라지닐, 디옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리디오닐, 4-피페리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥시닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐, 1,4-옥사티이닐, 1,4-옥사티아닐, 2H-1,2-옥사지닐, 트리옥사닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 1,3-디옥솔릴, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티오닐, 1,3-디티올라닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐,　티아졸리닐,　티아졸리디닐, 1,3-옥사티올라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 티아모르폴리닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸리디닐, 및 테트라히드로퀴놀린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고),-C(=O)R을 제한 없이 지칭하고, 식 중 R은 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴이다. 비제한적 예시는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "O-카르복시" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), R이 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 선택되는"-OC(=O)R" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C-카르복시" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며(그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), R이 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 선택되는 "-C(=O)OR" 그룹을 제한 없이 지칭한다. 비제한적 예시는 카르복실 (즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시아노" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), "-CN" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시아나토" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), "-OCN" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이소시아나토" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), "-NCO" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "티오시아나토" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), "-SCN" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이소티오시아나토" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), " -NCS" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "술피닐" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), R이 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 선택되는 "-S(=O)R" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "술포닐" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), R이 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 선택되는 "-SO2R" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "S-술폰아미도" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), RA 및 RB는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 "-SO2NRARB" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-술폰아미도" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), RA 및 Rb는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 "-N(RA)SO2RB" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "O-카르바밀" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), RA 및 RB는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 "-OC(=O)NRARB" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-카르바밀" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), RA 및 RB는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 "-N(RA)C(=O)ORB" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "O-티오카르바밀" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), RA 및 RB는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 "-OC(=S)NRARB" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-티오카르바밀" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), RA 및 RB는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 "-N(RA)C(=S)ORB" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C-아미도" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), RA 및 RB는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 "-C(=O)NRARB" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-아미도" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), RA 및 RB는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 "-N(RA)C(=O)RB" 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), RA 및 RB는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 "-NRARB" 그룹을 제한 없이 지칭한다. 비제한적 예시는 유리 아미노 (즉, -NH2)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노알킬" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 알킬렌 그룹을 통해 연결된 아미노 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시알킬" 그룹은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 알킬렌 그룹, 예를 들어 "C2-8 알콕시알킬" 등을 통해 연결된 알콕시 그룹을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 R은 상기 정의된 바와 같은 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, 또는 -CH2CF2CF3인 식 -OR을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 치환된 그룹에서와 같이, 용어 "치환된"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 하나 이상의 수소 원자가 다른 원자 또는 그룹으로 교환된 비치환된 모 그룹으로부터 유래된 그룹을 제한 없이 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 하나의 그룹이 "치환된" 것으로 간주되는 경우, 이는 그룹이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 카르보시클릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카르보시클릴-C1-C6-알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로시클릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬 (즉, 에테르), 아릴옥시, 술프히드릴 (머캅토), 할로(C1-C6)알킬 (예를 들어, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시 (예를 들어, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아실, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 술피닐, 술포닐, 및 옥소 (=O)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다.
특정 라디칼 명명 규칙은 문맥에 따라 모노-라디칼 또는 디-라디칼을 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 치환기가 분자의 나머지 부분에 대한 2개의 부착 지점을 필요로 하는 경우, 치환기는 디-라디칼인 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 부착 지점을 필요로 하는 알킬로 확인된 치환기는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등과 같은 디-라디칼을 포함한다. 다른 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 "알킬렌" 과 같은 디-라디칼임을 분명히 나타낸다.
2개의 R 그룹이 "이들이 부착되는 원자들과 함께" 고리 (예를 들어, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 고리)를 형성하는 경우, 이는 원자의 집단 단위 및 2개의 R 그룹은 언급된 고리를 의미한다. 고리는 개별적으로 취할 때 각 R 그룹의 정의에 의해 달리 제한되지 않는다.
유사하게, 2개의 "인접한" R 그룹이 "이들이 부착되는 원자들과 함께" 고리를 형성하는 경우, 이는 원자의 집단 단위, 중개 결합, 및 2개의 R 그룹은 언급된 고리임을 의미한다. 예를 들어, 다음 하위 구조가 존재하는 경우:
Figure pct00002
및 R 5 및 R 6 는 수소 또는 R A 로 정의되고, 인접한 R A 는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R 5 및 R 6 는 수소 또는 R A 로부터 선택될 수 있음을 의미하고 또는 대안적으로, 하위구조는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00003
식 중 A는 묘사된 이중 결합을 함유하는 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 고리임.
치환기가 디-라디칼 (즉 분자의 나머지 부분에 대해 2개의 부착 지점을 가짐)로 묘사될 때마다, 이는 달리 명시되지 않는 한 치환기가 임의의 방향 구성으로 부착될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는
Figure pct00004
로 묘사된 치환기는 A가 분자의 가장 좌측의 부착 지점에 부착된 것뿐만 아니라 A가 분자의 가장 우측 지점에 부착된 경우로 배향된 치환기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 인간 또는 비인간 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 소, 양, 돼지, 염소, 비인간 영장류 또는 새, 예를 들어, 닭, 뿐만 아니라 임의의 다른 척추 동물 또는 무척추 동물을 제한 없이 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "포유동물"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그 통상적이고 관습적인 의미를 부여하는 것이며 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 일반적인 생물학적 의미에서 사용된다. 따라서, 이는 시미안 (침팬지, 유인원, 원숭이)을 포함하는 영장류 및 인간, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 랫트, 기니피그 마우스 등을 구체적으로 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그들의 평범하고 관례적인 의미가 주어지고 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키거나, 발병 가능성을 감소시키고 그리고 질환 또는 병태를 치료하는 것을 포함하는데 효과적인 치료제의 양을 제한 없이 지칭한다. "치료하는"은 질환 또는 병태의 증상이 제거됨을 의미한다; 그러나, 치료를 받은 후에도 특정 장기적 또는 영구적인 효과가 존재할 수 있다 (예를 들어 광범위한 조직 손상).
본원에서 사용된 바와 같은 "치료하다," "치료," 또는 "치료하는"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 그들의 평범하고 관례적인 의미가 주어지고 (그리고 특별하거나 맞춤화된 의미에 한정되지 않고), 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 대상체에게 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 제한 없이 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 대상체 질환 또는 병태의 증상을 나타내지 않지만, 특정 질환 또는 병태에 민감하거나, 그렇지 않으면 위험에　처한 대상체를 치료함으로써, 치료가 환자가 질환 또는 병태가 발달할 가능성을 감소시키는 것을 의미한다. 용어 "치료적 치료"는 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 치료를 투여하는 것을 지칭한다.
투여 및 약학 조성물
본원에 개시된 임의의 화합물 또는 약학적 활성 물질 또는 임의의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 경구, 피하, 정맥 내, 비강 내, 국부, 경피, 복강 내, 근육 내, 폐 내, 질 내, 직장, 또는 안구 내를 포함하지만, 이제 제한되지 않는 유사한 효용을 제공하는 제제에 대해 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 투여될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이 유용한 화합물은 이러한 병태의 치료를 위해 사용하기 위한 약학 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 그 전문이 참고로 포함된, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)에 개시된 것과 같은 표준 약제학적 제제 기술이 사용된다. 따라서, 일부 구현예는 하기를 포함하는 약학 조성물을 포함한다: (a) 안전하고 치료적인 유효량의 본원에서 기술된 화합물 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 및 이의 용매화물을 포함), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질에　대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당 업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 사용이 고려된다. 또한, 당 업계에서 일반적으로 사용되는 것과 같은 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 약학 조성물에서 다양한 구성 요소를 포함하기 위한 고려 사항은 예를 들어, 본원에 그 전문이 참고로 포함된 Gilman 등 (Eds.)(1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 기술되어 있다.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 이의 구성 요소로 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예시는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스; 분말형 트라가칸트; 맥아;　젤라틴;　활석; 고체 윤활제, 예를 들어 스테아르 산 및 마그네슘 스테아레이트; 황산 칼슘; 식물유, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올 예를 들어 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예를 들어 트윈; 습윤제, 예를 들어 라우릴 황산나트륨; 착색제;　향료; 정제화제, 안정화제;　항산화제;　방부제; 무발열원 물; 등장서 식염수; 및 인산염 완충 용액이다.
대상 화합물과 함께 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 화합물이 투여되는 방법에 의해 기본적으로 결정된다.
본원에서 기술된 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "단위 투여 형태"는 우수한 의료 행위에 따라, 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유동물 대상체에게 투여하기에 적합한 양의 화합물을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 투여 형태의 제조는 투여 형태가 1일 1회 또는 치료 과정당 1회 투여된다는 것을 의미하지는　않는다. 이러한 투여 형태는 1일 1회, 2회, 3회 이상 투여되는 것으로 고려되며 일정 기간 (예를 들어, 약 30분 내지 약 2-6시간)에 걸쳐 주입으로 투여되거나, 연속 주입으로 투여될 수 있고, 단일 투여가 특별히 배제되지는 않지만 치료 과정 동안 두 번 이상 투여될 수 있다. 당업자는 제형이 전체 치료 과정을 명확하게 고려하지 않으며 그러한 결정은 제형이 아니라 치료 분야의 당업자에게 남겨진다는 것을 인식할 것이다.
상기 기술된 바와 같이 유용한 조성물은 투여를 위한 다양한 경로, 예를 들어, 경구, 비강, 직장, 국소 (경피 포함), 안구, 뇌 내, 두개 내, 척수강 내, 동맥 내, 정맥 내, 근육 내, 또는 다른 비경구 투여 경로를 위한 다양한　적합한 형태 중 임의의 형태일 수 있다. 당업자는 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되는 조성물을 포함하고, 가능한 방법을 사용하여 제조될 것임을 이해할 것이다. 원하는 특정 투여 경로에 따라, 당 업계에 잘 알려진　다양한 약학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들어, 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 수산화물, 표면 활성제, 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는　임의의 약제학적 활성　물질이 포함될 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단일　용량　당　투여를　위한 실질적인 양의 물질을 제공하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 모두 본원에 참고로 포함된 다음 참고 문헌에 기술되어 있다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., 9 및 10장 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman 등, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
다양한 경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 포함하여 사용될 수 있다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향료, 유동　유도제 및 용융제를　함유하며, 압축, 정제 분쇄, 장용 코팅, 당 코팅, 필름 코팅, 또는 다중 압축될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 용융제, 착색제 및 향료를 함유하며, 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 비비등성 과립으로부터 재구성된 현탁액, 비등성 과립으로부터 재구성된 비등성 제제를 포함한다.
경구 투여용 단위 투여 형태의 제제에 적합한약학적으로 허용가능한 담체는 당 업계에 잘 알려져 있다. 정제는 전형적으로 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로오스; 결합제 예를 들어 전분, 젤라틴, 및 수크로스; 붕해제 예를 들어 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산 및 탈크로서 통상적인 약제학적으로 적합한 보조제를 포함한다. 이산화규소와 같은 활택제는 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하기 위해 사용할 수 있다. 착색제, 예를 들어 FD&C 염료는 외관을 위해 첨가할 수 있다. 감미료 및 향료, 예를 들어 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일 향은 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로　상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 구성 요소의 선택은 맛, 비용, 및 보관 안정성과 같은 2차 고려 사항에 따라 달라지며, 이는 중요하지 않으며, 당업자에 의해 쉽게 이루어질 수 있다.
경구용 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조를 위해 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당 업계에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액용 담체의 전형적인 구성 요소는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨을 포함하며; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며; 그리고 전형적인 방부제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 상기 개시된 감미료, 향료 및 착색제와 같은 하나 이상의 구성 요소를 함유할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 대상 화합물이 원하는 국소 적용 부근의 위장관에서, 또는 원하는 작용을 연장하기 위해 다양한 시간에 배출되도록 전형적으로 pH 또는 시간 의존적 코팅을 사용하는 기존 방법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 전형적으로 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드라짓 코팅, 왁스　및 셸락　중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 기술된 조성물은 임의로 다른 활성 약물을 포함할 수 있다.
대상 화합물의 전신적인 전달을 달성하기에 유용한 다른 조성물은 설하, 구강 및 비강 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 가용성 충전제 물질 예를 들어 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제 예를 들어 아카시아, 미결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 중 하나 이상을 포함한다. 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미료, 착색제,　항산화제 및 향료가 또한 포함될 수 있다.
국소 안과 용도로 제제화되는, 액체 조성물은 그것이 눈에 국소적으로 투여될 수 있도록 제제화된다. 때로는 제형 고려 사항 (예를 들어 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 덜 필요할 수 있지만　편안함이 가능한 최대화될 수 있다. 편안함을 극대화할 수 없는 경우, 액체는　국소 안과 용도로　환자가 견딜 수 있도록 제제화될 수 있다. 게다가, 안과적으로 허용가능한 액체는 일회용으로 포장되거나, 여러 번 사용시 오염을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다.
안과 적용을 위해, 용액 또는 약제는 종종 주요 비히클로서 생리 식염수 용액을 사용하여 제조된다. 안과 용액은 바람직하게는 적절한 완충 시스템을 사용하여 편안한 pH로 유지될 수 있다. 제형은 또한 통상적인, 약학적으로 허용가능한 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물에 사용될 수 있는 방부제는 염화 벤잘코늄, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐 아세트산 제이수은 및 페닐 질산수은을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는, 예를 들어, 트윈 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본원에 개시된 안과 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
긴장성 조절제를 필요로 하거나 편의로 추가할 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 긴장성 조절제를　 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
pH를 조절하기 위한 다양한 완충액 및 수단은 결과 제제가 안과적으로 허용가능한 한 사용될 수 있다. 많은 조성물의 경우, pH는 4와 9 사이가 될 것이다. 따라서, 완충액은 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 인산염 완충액 및 보레이트 완충액을 포함한다. 필요에 따라 산 또는 염기를 사용하여 이들 제제의 pH를 조절할 수 있다.
비슷한 맥락에서, 안과적으로 허용가능한　항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산 나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 구성 요소는 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 디나트륨이지만 또한 다른 킬레이트제가 그 자리에서 또는 그것과 함께 사용될 수 있다.
국소 용도를 위해, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 공-용매, 유화제, 침투 향상제, 보존 시스템 및 완화제로 구성될 수 있다.
정맥 내 투여를 위해, 본원에서 기술된 화합물 및 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제, 예를 들어 식염수 또는 덱스트로스 용액에 용해되거나 분산될 수 있다. 원하는 pH를 달성하기 위해, NaOH, 탄산나트륨, 아세트산 나트륨, HCl, 및 시트르산을　포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 부형제가 포함될 수 있다. 다양한 구현예에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7의 범위이다. 항산화 부형제는 아황산수소나트륨, 아세톤 아황산수소나트륨, 포름알데히드 나트륨, 술폭시레이트, 티오우레아, 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥 내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비제한적 예시는 인산 나트륨 또는 칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 탄수화물 예를 들어 덱스트로스, 만니톨, 및 덱스트란을 포함할 수 있다. 추가 허용가능한 부형제는 둘 다 그 전문이 참고로 본원에 포함된 Powell, 등, Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema 등, Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332에 기술되어 있다. 또한 제균 또는 정진균 용액을 달성하기 위해, 페닐 질산수은, 티메로살, 염화 벤제토늄, 염화 벤잘코늄, 페놀, 크레졸, 및 클로로부탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항균제가 포함될 수 있다.
정맥 내 투여용 조성물은 투여 직전에 멸균수, 식염수 또는 물 중 덱스트로스와 같은 적합한 희석제와 재구성되는 하나 이상의 고체의 형태로 간병인에 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 비경구 투여할 준비가 된 용액으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은　투여 전에 추가로 희석되는 용액으로　제공된다. 본원에서 기술된 화합물 및 다른 제제의 조합으로 투여하는 것을 포함하는 구현예에서, 조합은 간병인에게 혼합물로서 제공될 수 있거나, 간병인이　투여 전에　두　제제를　혼합할 수　있거나, 두 제제를 별도로 투여할 수 있다.
본원에서 기술된 활성 화합물의 실제 투여량은 구체적 화합물, 및 치료될 병태에 따라 다르며; 적절한 용량의 선택은 양호하게 당업자의 지식 내이다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 체중의 약 0.25 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 이상, 약 0.5 mg/kg 이하 내지 약 70 mg/kg, 체중의 약 1.0 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 체중의 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 따라서, 70 kg의 사람에게 투여하기 위해, 투여량 범위는 하루에 약 17 mg 내지 하루에 약 8000 mg, 하루에 약 35 mg 이하 내지 하루에 약 7000 mg 이상, 하루에 약 70 mg 내지 하루에 약 6000 mg, 하루에 약 100 mg 내지 하루에 약 5000 mg, 또는 하루에 약 200 mg 내지 약 3000 mg일 것이다.
치료 방법
일부 구현예는 동맥류의 치료 방법 및 본원에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물, 조성물, 본원에서 기술된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 동물, 예를 들어, 포유동물, 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
추가 구현예는 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 조합은 추가 약제와 함께 본원에서 기술된 화합물, 조성물, 약학 조성물을 포함할 수 있다.
일부 구현예는 추가 약제와 함께, 본원에서 기술된 화합물, 조성물, 및/또는 약학 조성물을 공동 투여하는 것을 포함한다. "공동-투여"는 2개 이상의 제제가 실제로 투여되는 시기 또는 방법에 관계없이 동시에 환자의 혈류에서 발견될 수 있음을 의미한다. 한 구현예에서, 제제는 동시에 투여된다. 이러한 한 구현예에서, 조합　투여는 단일 투여 형태로 제제를　조합함으로써 달성된다. 다른 구현예에서, 제제는 순차적으로 투여된다. 한 구현예에서 제제는 경구와 같은, 동일한 경로를 통해 투여된다. 다른 구현예에서, 제제는　하나는 경구 투여되고 다른 하나는 정맥 내 투여되는 것과 같은　상이한　경로를　통해　투여된다.
추가 약제의 예시는 콜라겐 가교제, 예를 들어 글루타르알데히드, 게니핀 아실 아지드, 및/또는 에폭시아민을 포함한다.
본 발명을 추가로 설명하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 물론, 실시예는 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 청구항의 범위 내에서 이러한 실시예의 변형은 당업자의 권한 내에 있고 여기에 설명되고 청구된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시를 갖춘 숙련된 장인 및 당업자가　완전한 예시　없이 본 발명을 제조하고 사용할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명을 구현예 및 실시예를 참조하여 설명하였지만, 수많은 다양한 변형이 본 발명의 정신을 벗어남이 없이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 다음의 청구 범위에 의해서만 제한된다.
여러 측면에서, 본 개시는 단지 본 발명의 다양한 대안적인 장치 구현예의 예시임을 알 수 있다. 본 발명의 다양한 구현예의 범위를 넘어서지 않고 다양한 장치 구성 요소의 특히 형상, 크기, 재료 및 배열에 관해서　세부 사항에서 변경이 이루어질 수 있다. 당업자는 예시적인 구현예 및 그에 대한 설명이 단지 전체로서 본 발명을　예시한다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 여러 원리가 상기 기술된 예시적인 구현예에서 명확해지지만, 당업자는 구조, 배열, 비율, 요소, 재료 및 사용 방법의　수정이 본 발명의 실시에 이용될 수 있고, 그렇지 않으면, 이는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 특정 환경 및 작동 요구 사항에 특히 적용됨을 이해할 것이다. 또한, 특정 특징 및 요소가 특정 구현예와 관련하여 설명되었지만, 당업자는 이러한 특징 및 요소가 본원에 개시된 다른 구현예와 결합될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 특징 또는 요소가 다른 특징 또는 요소 "상에" 있다고 지칭되는 경우, 다른 특징 또는 요소에 직접 있을 수도 있거나 개재 특징 및/또는 요소가 또한 존재할 수 있다. 대조적으로, 특징 또는 요소가　다른 특징 또는 요소에 "직접적으로 있는"　것으로 지칭되는　경우, 개재 특징 또는 요소는 존재하지 않는다. 특징 또는 요소가 다른 특징 또는 요소에 "연계", "부착" 또는 "연결"되는 것으로 지칭되는 경우, 그것이 다른 특징 또는 요소에　직접 연계, 부착 또는 연결되고 개재 특징 또는 요소가 존재할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 대조적으로, 특징 또는 요소가 다른 특징 또는 요소에 "직접 연계", "직접 부착" 또는 "직접 연결"된 것으로 지칭될 때,　개재 특징 또는 요소는 존재하지 않는다. 하나의 구현예와 관련하여 기술되거나 도시되었지만 그렇게 기술되거나 도시된 특징 및 요소는 다른 구현예에 적용될 수 있다. "인접한" 다른 특징에 배치된 구조 또는 특징에 대한 참조는 인접한 특징과 겹치거나 밑에 놓이는 부분을 가질 수 있다는 것이 당업자에 의해 또한 인식될 것이다.
본원에서 사용된 용어는 특정한 구현예를 설명하기 위한　것이며 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 명시하지 않는 한, 복수 형태도 포함하도록 의도된다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함하다" 및/또는 "포함하는"은 명시된 특징, 단계, 작동, 요소, 및/또는 구성 요소의 존재를 명시하지만, 하나 이상의 다른 특징, 단계, 작동, 요소, 구성 요소, 및/또는 이의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않음이 추가로 이해될 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 연관된 열거 항목 중 하나 이상의 임의의 및 모든 조합을 포함하며 "/"로 축약될 수 있다.
공간적으로 상대적인 용어, 예를 들어 "아래", "밑에", "낮은", "위", "상부" 등은 도면에 도시된 바와 같은 하나의 요소 또는 특징의 또 다른 요소(들) 또는 특징(들)에 대한 관계를 기술하기 위한 기술의 용이를 위해 본원에서 사용될 수 있다. 공간적으로 상대적인 용어는 도면에 묘사된 방향에 더하여 사용 또는 작동 중인 장치의 상이한 방향을 포함하는　것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 도면의 장치가 반전되면, 다른 요소 또는 특징 "아래" 또는 "밑"으로 기술된 요소는 다른 요소 또는 특징 "위"로 향하게 된다. 따라서, 예시적인 용어 "아래"는 위 및 아래 방향 모두를 포함할 수 있다. 장치는 다른 방향으로 (90도 또는 다른 방향으로 회전)될 수 있으며 본원에서 사용된 공간적으로 상대적인 기술자는 그에 따라 해석된다. 유사하게, 용어 "상향", "하향", "수직", "수평" 등은 본원에서 특별히 달리 명시되지 않는 한 설명의 목적으로만 사용된다.
용어 "제1" 및 "제2"는 다양한 특징/요소 (단계를 포함)를 기술하기 위해 본원에서 사용될 수 있지만, 이러한 특징/요소는 문맥상 달리 표시되지 않는 한, 이러한 용어에 의해 한정되어서는 안 된다. 이들 용어는 하나의 특징/요소를 다른 특징/요소와 구별하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 하기 논의되는 제1 특징/요소는 제2 특징/요소로 지칭될 수 있고, 유사하게, 하기 논의되는 제2 특징/요소는 본 발명의 교시 내용으로부터 벗어나지 않고 제1 특징/요소로 지칭될 수 있다.
본 명세서 및 하기 청구 범위에 걸쳐, 문맥상 달리 필요로 하지 않는 한, 단어 "포함하다", 및 "포함하다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 다양한 구성 요소가 방법 및 물품 (예를 들어, 조성물 및 장치 및 방법을 포함하는 기구)에 공동으로 사용될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 용어 "포함하는"은 임의의 명시된 요소 또는 단계의 포함을 암시하지만 임의의 다른 요소 또는 단계의 배제를 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 청구범위에서 본원에서 사용된 바와 같이, 실시예에서 사용된 것을 포함하고 달리 명시적으로 지정되지 않는 한, 모든 숫자는 용어가 명시적으로 보이지 않더라도 단어 "약" 또는 "대략"이 앞에 있는 것처럼 읽을 수 있다. 구절 "약" 또는 "대략"은 기술된 값 및/또는 위치가 값 및/또는 위치의 합리적인 예상 범위 내에 있음을 표시하기 위해 크기 및/또는 위치를 기술할 때 사용될 수 있다. 예를 들어, 수치 명시된 값 (또는 값의 범위)의 값은 +/- 0.1%, 명시된 값 (또는 값의 범위)의 +/- 1 %, 명시된 값 (또는 값의 범위)의 +/- 2%, 명시된 값 (또는 값의 범위)의 +/- 5%, 명시된 값 (또는 값의 범위)의 +/- 10% 등인 값을 가질 수 있다. 본원에 제공된 모든 숫자 값은 문맥이 달리 지시하지 않는 한, 약 또는 대략 그 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되면, 그런 다음 "약 10"이 또한 개시된다. 본원에 언급된 임의의 숫자 범위는 그 안에 포함된 모든 하위 범위를 포함하도록 의도된다. 값"보다 작거나 같은" 값이 개시될 때, "값보다 크거나 같음" 및 값 사이의 가능한 범위가 또한　당업자에 의해 적절하게 이해되는 바와 같이,　개시된다는　것이 또한 이해된다. 예를 들어, 값 "X"가 개시되면 "X보다 작거나 같음"뿐만 아니라 "X보다 크거나 같음" (예를 들어, X는 숫자 값)이 또한 개시된다. 또한　본 출원에 걸쳐 데이터는 다양한 상이한 형식으로 제공되며, 이 데이터는 데이터 지점의 모든 조합에 대한 종점 및 시작점, 및 범위를 나타냄이 이해된다. 예를 들어, 특정 데이터 지점 "10" 및 특정 데이터 지점 "15"가 개시되면, 10 및 15보다 큰, 크거나 같은, 작은, 작거나 같은, 및 같은 뿐만 아니라 10과 15 사이가 개시된 것으로 고려된다. 또한 2개의 특정 단위 사이의 각 단위가 또한 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 10과 15가 개시되면, 11, 12, 13, 및 14가 또한 개시된다.
상기에 다양한 예시적인 구현예가 기술되었지만, 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 임의의 다양한 변화가 다양한 구현예에 이루어질 수 있다. 예를 들어, 다양한 설명된 방법 단계가 수행되는 순서는 종종 대안적인 구현예에서 변경될 수 있고, 다른 대안적인 구현예에서 하나 이상의 방법 단계가 모두 생략될 수 있다. 다양한 장치 및 시스템 구현예의 선택적 특징은 일부 구현예에서 포함되지만 다른 구현예에서는 그렇지 않을 수 있다. 따라서, 전술한 설명은 주로 예시적인 목적으로 제공되며 청구 범위에 기재된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 포함된 실시예 및 예시는 주제가 실시될 수 있는 특정 구현예의 예시로서 나타내며 제한이 아니다. 언급한 바와 같이, 구조적 및 논리적 치환 및 변경이 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있도록, 다른 구현예가 이용되고 그로부터 유도될 수 있다. 본 발명의 주제의 이러한 구현예는　단지 편의를 위해 그리고 실제로, 하나 이상이 개시된 경우, 임의의 단일 발명 또는 발명의 개념으로 본 출원의 범위를 자발적으로 제한하려는 의도 없이 용어 "발명"에 의해 본원에서 개별적으로 또는 집합적으로 지칭될 수 있다. 따라서, 따라서,　특정 구현예가 본원에 예시되고 기술되었지만, 동일한 목적을 달성하기 위해 계산된 임의의 배열이 나타낸 특정 구현예를 대체할 수 있다. 본 개시는 다양한 구현예의 임의 및 모든 적응 또는 변형을 포함하도록 의도된다. 상기 구현예의 조합, 및 본원에서 구체적으로 기술되지 않은 다른 구현예는 상기 설명을 검토할 때 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (21)

  1. 하기 식의 화합물:
    Figure pct00005
    (I),
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물로서,
    식 중,
    R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 각각 독립적으로 수소 또는 R A 이고;
    R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 는 각각 독립적으로 수소 또는 R B 이고;
    각각의 R A 는 -OR X , -N(R Y )2, 할로, 시아노, -C(=X)R Z , -C(=X)N(R Y )2, -C(=X)OR X , -OC(=X)R Z , -OC(=X)N(R Y )2, -OC(=X)OR X , -NR Y C(=X)R Z , -NR Y C(=X)N(R Y )2, -NR Y C(=X)OR X , 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아랄킬, 치환된 C3-12헤테로아랄킬, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴, 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R B 는 -C(=X)R Z , -C(=X)N(R Y )2, -C(=X)OR X , 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 인접한 R B 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 3-10 헤테로시클릴, 치환된 3-10 헤테로시클릴, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리 또는 치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    각각의 X는 독립적으로 산소 (O) 또는 황 (S)이고;
    각각의 R X 및 R Y 는 수소, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    각각의 R Z 는 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    식 중 상기 조성물은 갈산 또는 메틸 갈레이트가 실질적으로 없는 상태인 (free of), 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 중 적어도 하나는 R A 인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 중 적어도 둘은 R A 인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R A 는 -OR X , -N(R Y )2, 할로, 시아노, -C(=X)R Z , -C(=X)N(R Y )2, -C(=X)OR X , -OC(=X)R Z , -OC(=X)N(R Y )2, -OC(=X)OR X , -NR Y C(=X)R Z , -NR Y C(=X)N(R Y )2, 및 -NR Y C(=X)OR X 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R A 는 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아랄킬, 치환된 C3-12헤테로아랄킬, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴, 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R A 는 비치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아랄킬, 및 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 각각 수소인, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 는 각각 수소인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 중 적어도 하나는 R B 인, 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 중 적어도 둘은 R B 인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 중 적어도 셋은 R B 인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R B 는 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아랄킬, 치환된 C3-12헤테로아랄킬, 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴, 및 치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R B 는 비치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아랄킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아랄킬, 및 비치환된 3-10 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2개의 인접한 R B 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 3-10 헤테로시클릴, 치환된 3-10 헤테로시클릴, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리 또는 치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리를 형성하는, 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실질적으로 없는 상태는 약 0.5% 미만의 갈산인, 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실질적으로 없는 상태는 약 0.5% 미만의 메틸 갈레이트인, 조성물.
  17. 1,2,3,4,6-펜타갈로일 글루코스 (PGG) 또는 이의 유사체 또는 유도체를 정제하는 방법으로서,
    상기 PGG를 용매로 세척하여 갈산 또는 메틸 갈레이트를 실질적으로 전부 제거하기 위한 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 용매는 디에틸 에테르인, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 톨루엔, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-부타논, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 실질적으로 전부는 약 0.2% 미만의 갈산 또는 메틸 갈레이트인, 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 세척하는 단계는 1,2,3,4,6-펜타갈로일 글루코스 (PGG) 또는 이의 유사체 또는 유도체의 99.9% 이상의 순도를 야기하는, 방법.
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