WO2016047662A1 - 脳卒中の治療剤 - Google Patents

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WO2016047662A1
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therapeutic agent
administration
injection
onset
stroke
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PCT/JP2015/076860
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French (fr)
Inventor
村山　宣人
新也 上野
佳之 井川
Original Assignee
第一三共株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to 2-[(5-amino-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy] -N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -N-methylacetamide (2-[(5- Amino-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy] -N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -N-methylacetamide) (sometimes referred to herein as “compound 1”) or its
  • the present invention relates to a therapeutic agent for stroke containing a pharmaceutically acceptable salt and use thereof.
  • Non-Patent Document 1 “Guidelines for the initial management of stroke patients” (Non-Patent Document 1) also states that “there are no drugs that have been shown to be effective in treating stroke patients with neuroprotective agents”. The appearance of a satisfactory therapeutic agent is desired.
  • edaravone has been approved as a “brain protective agent”, but it will be administered intravenously twice a day for 14 days starting within 24 hours of onset.
  • TPA tissue-type plasminogen activator
  • edaravone are approved treatments for cerebral infarction (acute phase).
  • TPA which is a “thrombolytic drug” that is used worldwide, can restore nerve cell function by re-opening the bloodstream by dissolving the thrombus.
  • Therapeutic Time Window is as short as 4.5 hours, and its indication is assumed to be 2% of all cerebral infarction patients (Non-Patent Document 2).
  • Edaravone approved as the only “brain-protecting drug” in Japan, is said to protect neurons from oxidative damage by free radical scavenging and lipid peroxidation inhibition, but its effect is not sufficient.
  • Non-Patent Document 3 also states that “the clinical grounds that justify the use of drugs that are expected to have a brain-protecting effect as a treatment for the acute phase of cerebral infarction are currently Only from the report from "Recommended Grade B”.
  • the second challenge in developing a therapeutic drug for stroke is that the time allowed to start treatment is short.
  • NCT0149885 Observational Study
  • patients with cerebral infarction about 50% of patients initially diagnosed as cerebral infarction could not confirm an infarct by imaging diagnosis after 24 hours.
  • patients without infarcts may be included in clinical trials for ischemic stroke drugs that have a short tolerated time to treatment (within 24 hours of onset).
  • Clinical trials with drugs with an acceptable time to treatment of 24 hours or less failed except for tPA and edaravone.
  • the allowable time until the start of treatment is within 24 hours, there is a possibility that the drug is administered to a patient who does not need treatment, and in that case, there is a risk of uselessness.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof has been reported as a substance having both a nerve axon stretching action and angiogenesis promoting action (Patent Document 1).
  • the present invention is as follows.
  • a therapeutic agent wherein the first injection administration after onset is performed within 48 hours after 24 hours after onset.
  • a therapeutic agent wherein the stroke is cerebral infarction, cerebral hemorrhage or subarachnoid hemorrhage.
  • a therapeutic agent in which the first injection administration after onset is performed within 36 hours.
  • a therapeutic agent wherein the injection administration is intravenous administration.
  • a therapeutic agent in which the administration by injection is rapid intravenous administration.
  • a therapeutic agent wherein the dose of one injection administration is 0.5 to 2.0 mg / kg body weight.
  • a therapeutic agent wherein the dose of one injection administration is 1.0 to 1.5 mg / kg body weight.
  • the therapeutic agent whose dosage of one injection administration is 1.0 mg / kg body weight.
  • a therapeutic agent having an oral dose of 20 to 200 mg / day / person In any one item selected from (1) to (16), A therapeutic agent having an oral dose of 20 to 200 mg / day / person.
  • a therapeutic agent having an oral dose of 25 to 150 mg / day / person In any one item selected from (1) to (16), A therapeutic agent having an oral dose of 25 to 150 mg / day / person.
  • a therapeutic agent having an oral dose of 30 to 100 mg / day / person In any one item selected from (1) to (16), A therapeutic agent having an oral dose of 30 to 100 mg / day / person.
  • the first injection administration to the second injection administration are performed at intervals of 8 hours or more and 24 hours or less, and the third and subsequent injection administrations Is a therapeutic agent which is performed once a day for 1 to 25 days.
  • a method for treating stroke which comprises administering to the patient a therapeutic agent for stroke described in any one of the items selected from (1) to (23).
  • a method of treating stroke in which an effective amount of salt is administered to a patient comprising: (I) after onset, administered by injection; (Ii) administered orally; The first injection administration after onset is performed within 48 hours after onset.
  • the compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered after injection administration, thereby achieving an effect that treatment can be performed in accordance with the medical field.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is effective even if the first administration is performed from 24 to 48 hours after onset.
  • the therapeutic effect of the compound 1 in a monkey cerebral infarction model is shown.
  • the vertical axis represents the neurological symptom score, and the horizontal axis represents the number of days elapsed from the cerebral ischemic load.
  • Compound 1 was intravenously administered once a day from 24 hours after the cerebral ischemic load.
  • the therapeutic effect of the compound 1 in a rat cerebral infarction model is shown.
  • the vertical axis represents the rotarod residence time, and the horizontal axis represents the administration group.
  • Compound 1 was intravenously administered once a day for 7 days. * P ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01, Dunnett's multiple comparison test (parametric). The number of cases used in the experiment was: medium; 25 cases, 24 hours later; 26 cases, 48 hours later; 20 cases, sham operation; 21 cases.
  • the evaluation results of the bioavailability of Compound 1 in monkeys are shown by the plasma concentration transition after a single administration of Compound 1.
  • the vertical axis represents plasma concentration
  • the horizontal axis represents the elapsed time after a single intravenous administration (i.v.) or single oral administration (p.o.) of Compound 1.
  • a black diamond mark indicates a single intravenous administration
  • a white square mark indicates a single oral administration.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by a known method such as the method described in International Publication No. 2008/139894 pamphlet.
  • pharmaceutically acceptable salts include inorganic acid salts or organic acid salts.
  • inorganic acid salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, periodate and the like
  • organic acid salts include formate, acetate, butyric acid. Salt, oxalate, malonate, propionate, valerate, succinate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, malate, benzoate, benzenesulfonate, Examples thereof include p-toluene sulfonate, methane sulfonate, and ethane sulfonate.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention is different from “thrombolytic drug”, “brain protective drug”, and “antithrombotic drug” according to WO 2008/139894 pamphlet. It is a synthetic compound that has the effect of reconstructing a new neural network by the axon extension action of nerve cells remaining in the penembra region around the blood site, and is highly expected as a therapeutic agent for stroke. As shown in Example 3, the absolute bioavailability of Compound 1 upon oral administration in monkeys was 33.4% at 1.0 mg / kg. In addition, from the results of physical property values, Caco-2 cell monolayer permeability evaluation, and human small intestinal permeability evaluation, Compound 1 is excellent in human bioavailability and has excellent blood stability in oral administration and injection administration.
  • Example 1 Compound 1 was administered intravenously 24 hours after cerebral ischemic load in monkey cerebral infarction model and from 24 or 48 hours after cerebral ischemic load in rat cerebral infarction model. Efficacy was demonstrated by intravenous administration. This revealed that administration after 24 hours from the onset of stroke is possible. Therefore, as a therapeutic agent for stroke, it is possible to perform treatment by injection during the hospitalization from the beginning of the onset, and to continue treatment by oral administration after discharge from the hospital. Patients who can be discharged can be treated by oral administration because it is difficult to assume that they have dysphagia.
  • Compound 1 has a long allowable time to start treatment. That is, in the present invention, the first injection administration may be after 24 hours after onset and is performed within about 48 hours. Preferably, it is within about 36 hours, more preferably within about 24 hours. From the viewpoint of obtaining a higher effect, it is preferable to administer as soon as possible after the onset diagnosis.
  • examples of injection administration include subcutaneous administration, intramuscular administration, and intravenous administration.
  • Intravenous administration includes rapid intravenous administration and continuous intravenous administration, preferably rapid intravenous administration. It is preferable to administer the therapeutic agent intravenously within several tens of seconds to about 2 minutes.
  • the frequency is preferably once or more a day, more preferably once a day.
  • the first injection administration to the second injection administration are preferably performed at intervals of 8 hours or more and within 24 hours, and the third and subsequent injection administrations are preferably performed once a day for 1 to 25 days.
  • the dose of a single injection administration is preferably 0.5 to 2.0 mg / kg body weight, more preferably 1.0 to 1.5 mg / kg body weight, still more preferably 1.0 mg / kg body weight.
  • the dose is determined by the effective plasma concentration Cmax (1446-2203 ng / mL, AUC 3180-3610 ng ⁇ hr / mL) of compound 1 (2.0 mg / kg) in monkey cerebral infarction model and human and monkey plasma. Due to the difference in protein binding rate (human 57%, monkey 40%), it was set by PK simulation in the linear region.
  • the frequency of oral administration is preferably at least once a day, more preferably once a day.
  • the dosage is preferably 20 to 200 mg / day / person, more preferably 25 to 150 mg / day / person, and still more preferably 30 to 100 mg / day / person.
  • the dose was set based on estimation of human bioavailability.
  • the injection administration period refers to the period from the first administration.
  • the injection administration period is within the hospitalization period, and is a period during which injection can be administered in a medical facility in consideration of the hospitalization environment. For example, it takes 3-5 days in Europe and the United States, and 10-14 days in Japan, but it varies depending on the severity of symptoms and other conditions.
  • the oral administration period after injection administration refers to the period from the day after the completion of injection administration to the end of oral administration.
  • the oral administration period after injection administration is preferably 1 to 27 days.
  • the combined administration period for injection and oral administration is about 28 days, but varies depending on the severity of symptoms and other conditions. Within this period, the injection administration period is preferably long from the viewpoint of obtaining higher efficacy, and the oral administration period is preferably long from the viewpoint of drug compliance. A 28-day administration period was also set from the results of the monkey cerebral infarction model.
  • stroke is a general term for cerebral infarction, cerebral hemorrhage, and subarachnoid hemorrhage. Stroke is a condition in which nerve cells that control all nerve functions and glial cells are damaged, and there are a variety of sequelae such as motor dysfunction, visual field impairment, sensory disturbance, language impairment, dyslexia, and loss of sight. Books, delusions, mood / emotional abnormalities, memory impairment, dementia, urinary incontinence, emotional disturbance, decreased spontaneity, nighttime habits, restlessness, excitement, etc.
  • treatment is to alleviate the sequelae of stroke. In other words, it means improving the nerve function and making it healthier.
  • the compound 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used alone, but if desired, together with other conventional pharmaceutically acceptable and known conventional carriers, It can be prepared into a preparation for injection or oral administration for the purpose of treatment.
  • the preparation is prepared by using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants, lubricants and the like that are usually used.
  • Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the purpose of treatment, and representative examples thereof include injections (solutions, suspensions, etc.), tablets, pills, capsules, powders, solutions, suspensions, An emulsion, a granule, etc. are mentioned.
  • solutions, emulsions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • diluents such as water, ethyl alcohol, Macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be contained in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be added. May be.
  • binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxy Dissolving agents such as ethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, quaternary ammonium base, lauryl sulfate Absorption accelerators such as sodium, humectants such as glycer
  • the tablets can be made into tablets with a normal coating as necessary, for example, sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, etc.
  • Disintegrants such as laminaran and agar can be used.
  • Capsules are usually prepared by mixing compound 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof with the various carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to a conventional method.
  • colorants may be contained in the pharmaceutical preparation.
  • preservatives may be contained in the pharmaceutical preparation.
  • fragrances may be contained in the pharmaceutical preparation.
  • flavors may be contained in the pharmaceutical preparation.
  • sweeteners may be contained in the pharmaceutical preparation.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight, based on the total composition.
  • the administration method of the above pharmaceutical preparation is injection administration or oral administration, and is determined according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, the degree of disease, and the like.
  • an injection is administered intravenously alone or mixed with a normal replacement fluid such as glucose and amino acids, and further administered alone intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally as necessary.
  • Tablets, pills, capsules, powders, solutions, suspensions, emulsions and granules are administered orally. In this case, you may take with a swallowing assistance jelly.
  • Cynomolgus monkey left middle cerebral artery permanent ligation model evaluation method Male cynomolgus monkeys 4-5 years old were used to permanently occlude the left middle cerebral artery under anesthesia, and a cerebral infarction model was prepared. From anesthesia, the compound 1 [compound described as Example 65 in International Publication No. 2008/139894 pamphlet] (0.4, 2 mg / kg) or a medium was administered once a day from 24 hours after occlusion of the middle cerebral artery. Administered intravenously for days.
  • Evaluation is 5 points each before the middle cerebral artery occlusion, 1, 3, 5, 7, 10, 14, 28, 56 and 84 days after occlusion (reduced consciousness level, paralysis of limbs, abnormal posture / behavior)
  • the total score was a maximum of 15.
  • the score increased as neurological symptoms worsened. result: The transition of neurological symptoms is shown in FIG. All animals showed a maximum of 15 points after 6 hours of middle cerebral artery occlusion, but recovery of neurological symptoms was faster in the 2 mg / kg administration group administered with Compound 1 from 24 hours after the occlusion than in the group administered with vehicle. And showed a clear therapeutic effect even 84 days after ligation of the middle cerebral artery.
  • Rat microsphere model evaluation method A cerebral infarction model was prepared by injecting 2,000 microspheres with a diameter of 45 ⁇ m into the right middle cerebral artery perfusion region from the right carotid artery under anesthesia using male SD rats aged 8 weeks. did. Animals were randomly assigned to each treatment group on the day after microsphere administration using neurological symptoms and body weight as indices. Compound 1 (0.1 mg / kg) or vehicle was intravenously administered once a day for 5 days from 24 hours or 48 hours after middle cerebral artery occlusion. For evaluation, an acceleration rotarod was used, and the coordinated motor ability two weeks after administration of the microspheres was measured.
  • Example 3 Evaluation method of bioavailability in monkeys: Using male cynomolgus monkeys 3-5 years old, compound 1 (1.0 mg / kg) was administered intravenously or orally once, and blood was collected up to 24 hours after administration. The sample was collected and separated into plasma, and the concentration of Compound 1 in the plasma was measured. Results: The concentration transition is shown in FIG. In monkeys, the area under the time-concentration curve after intravenous administration was 1601.3 ng ⁇ hr / mL, and the area under the time-concentration curve after oral administration was 535.10 ng ⁇ hr / mL. The bioavailability was 33.4%.
  • Example 4 Phase II study for stroke patients ⁇ Clinical trial protocol> After obtaining consent to participate in the clinical trial, evaluate behavioral functions (Modified Rankin Scale, basic life movements, walking speed, SF-36PF, etc.) at the time of pre-examination to confirm that they are applicable to stroke patients. Furthermore, subject registration will be performed after confirming that it falls under the clinical trial registration selection criteria and does not conflict with the exclusion criteria. The subject is rapidly intravenously administered with 1 mg / kg body weight of Compound 1 within 24 to 48 hours after the onset of acute stroke, and then rapidly intravenously administered 1 mg / kg body weight once a day for 6 days.
  • behavioral functions Modified Rankin Scale, basic life movements, walking speed, SF-36PF, etc.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered after injection administration, and the first injection administration after onset is performed within 48 hours, thereby providing a medical site. It is possible to treat effectively according to the above. Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered 24 hours after the onset. Therefore, the present invention is useful as a medicine.

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Abstract

　脳卒中の治療において、医療現場に即した治療が可能であり、発症後２４時間以降の投与が可能である脳卒中の治療剤を提供すること。　本発明は、脳卒中の治療において、注射投与の後に経口投与され、初回の注射投与が発症後、４８時間以内に行われるという新規な使用方法により、上記課題を解決する、２－[（５－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オキシ]－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脳卒中の治療剤を提供する。

Description

脳卒中の治療剤
　本発明は、２－[（５－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オキシ]－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（2-[(5-Amino-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy]-N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-N-methylacetamide）（本明細書中、「化合物１」と称する場合がある。）又はその薬学的に許容される塩を含有する脳卒中の治療剤及びその使用に関する。
　現在の脳卒中の治療は薬による内科的な治療が中心である。特に脳梗塞（急性期）の治療においては、「血栓溶解薬」、その後の再発の予防的療法として「抗血栓薬」による治療が行われているものの、脳卒中で失われた機能を改善又は治療しうる「脳保護薬」は存在しない。米国脳卒中学会（ASA）の「脳卒中患者の初期管理のためのガイドライン」（非特許文献1）にも「神経保護剤で脳卒中患者の治療に役立つ効果が示された薬剤は存在しない」と記載されており、満足のゆく治療剤の登場が望まれている。日本では、「脳保護薬」としてエダラボンが承認されているが、発症２４時間以内から２回/日１４日間静脈内投与を実施する。
　脳梗塞（急性期）の治療において承認されている治療剤としてTissue-type plasminogen activator (tPA)とエダラボンがある。世界的に利用されている「血栓溶解薬」であるtPAは血栓を溶解することにより血流を再開通させることで神経細胞機能を取り戻すことができる。しかし、Therapeutic Time Windowは４．５時間以内と短く、その適応患者は脳梗塞患者全体の２％と想定されている（非特許文献２）。日本で唯一の「脳保護薬」として承認されたエダラボンはフリーラジカル消去、脂質過酸化抑制により神経細胞を酸化的傷害から保護するといわれているが、その効果は十分なものではなく、国内の「脳卒中治療ガイドライン2009」（非特許文献３）においても「脳保護作用が期待される薬剤について、脳梗塞急性期の治療として用いることを正当化するに足る臨床的根拠は、現在のところエダラボンに関するわが国からの報告のみで、推奨グレードB」と記載されている。
　脳卒中の治療薬開発の課題の一つとして、各国での入院期間が異なり[入院期間（欧米３－５日間、日本１０－１４日間）]、治療効果を期待できる継続的な静脈内投与は困難であることがあげられる。事実、脳保護薬であるエダラボン（ラジカット注３０mg）は日本で１４日間投与の臨床試験を経て承認されたが、平均入院期間が短い欧米（非特許文献４）では臨床試験を実施できていない。また、脳卒中初期の患者の約５０％が嚥下障害を有していることから（非特許文献５）、発症初期の経口投与は困難である。つまり、急性期治療薬の臨床治療において初期の経口投与及び入院期間を超えての継続的な注射投与は難しい現状である。
　脳卒中の治療薬開発の課題の2つ目として、治療開始までの許容時間が短いことがあげられる。事実、脳梗塞患者でのObservational Study（NCT０１４９８８５）では脳梗塞として初期診断された患者の約５０％は２４時間後の画像診断で梗塞巣は確認できなかった。つまり治療開始までの許容時間が短い薬剤（発症２４時間以内）の虚血性脳卒中の治療薬の臨床試験では梗塞巣がない患者も組入れられてしまう可能性があり、評価のバラツキが大きく、事実、治療開始までの許容時間が２４時間以内の薬剤での臨床試験はtPA、エダラボン以外全て失敗した。また、治療開始までの許容時間が２４時間以内では、治療の必要の無い患者に薬剤を投与する可能性があり、その場合、無益な危険に曝すことになる。
　他方、化合物１又はその薬学的に許容される塩が、神経軸索伸張作用及び血管新生亢進作用を合わせ持つ物質として報告されている（特許文献1）。
国際公開第２００８／１３９８９４号パンフレット
Stroke 2013;44:870-947 N Engl J Med.2008;359:1317-1329 脳卒中治療ガイドライン2009、２００９年、p.５７－５９ Amer. J. Med.2014;127:608-615 Arq Neuropsiquiatr.2006;64:1009-1014
　脳卒中の臨床治療において、状況に応じた剤形を選択して投与できる薬剤が望まれている。しかしながら、本発明者らが知る限り、文献等で報告されている治療では、急速静脈内投与、持続静脈内投与、経口投与、急速皮下投与、急速腹腔内投与を単独で行なっており、これらの投与形態を組み合わせて使用することを開示する報告はなく、特に注射投与と経口投与を組み合わせて使用することを開示している報告はない。
　脳卒中の臨床治療において、治療開始までの許容時間が２４時間以上ある薬剤が望まれている。しかしながら、本発明者らが知る限り、治療開始までの許容時間が２４時間以上ある脳梗塞治療剤はない。
　本発明の発明者等は、鋭意研究を重ねた結果、脳卒中の治療において、新規な使用方法により、上記課題を解決する、化合物１又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脳卒中の治療剤を見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下である。
　（１）　下記の式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される２－[（５－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オキシ]－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脳卒中の治療剤であって、
（ｉ）発症後、注射投与され；次いで、
（ｉｉ）経口投与されるように用いられるものであり；
発症後の初回の注射投与が、発症後４８時間以内に行われることを特徴とする、脳卒中の治療剤。
　本発明において、好適には、以下を挙げることができる。
　（２）　（１）において、
　発症後の初回の注射投与が、発症後２４時間以降、４８時間以内に行われることを特徴とする治療剤。
　（３）　（１）又は（２）において、
　脳卒中が、脳梗塞、脳出血又はくも膜下出血である治療剤。
　（４）　（１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
　運動機能障害、視野障害、感覚障害、言語障害、失読、失書、妄想、気分・感情の異常、記憶障害、痴呆、尿失禁、情緒障害、自発性の低下、夜間の徘徊、不穏及び興奮状態から選ばれる、脳卒中に伴う症状を改善するための治療剤。
　（５）　（１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
　脳卒中後の運動機能障害を改善するための治療剤。
　（６）　（１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
　発症後の初回の注射投与が３６時間以内に行われる治療剤。
　（７）　（１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
　発症後の初回の注射投与が２４時間以内に行われる治療剤。
　（８）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
　注射投与の頻度が1日1回以上である治療剤。
　（９）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
　注射投与の頻度が1日1回である治療剤。
　（１０）　（１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
　注射投与が静脈内投与である治療剤。
　（１１）　（１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
　注射投与が急速静脈内投与である治療剤。
　（１２）　（１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
　一回の注射投与の投与量が、０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ体重である治療剤。
　（１３）　（１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
　一回の注射投与の投与量が、１．０～１．５ｍｇ／ｋｇ体重である治療剤。
　（１４）　（１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
　一回の注射投与の投与量が、１．０ｍｇ／ｋｇ体重である治療剤。
　（１５）　（１）乃至（１４）から選択されるいずれか一項において、
　経口投与の頻度が1日1回以上である治療剤。
　（１６）　（１）乃至（１４）から選択されるいずれか一項において、
　経口投与の頻度が1日1回である治療剤。
　（１７）　（１）乃至（１６）から選択されるいずれか一項において、
　経口投与の投与量が、２０～２００ｍｇ／日／人である治療剤。
　（１８）　（１）乃至（１６）から選択されるいずれか一項において、
　経口投与の投与量が、２５～１５０ｍｇ／日／人である治療剤。
　（１９）　（１）乃至（１６）から選択されるいずれか一項において、
　経口投与の投与量が、３０～１００ｍｇ／日／人である治療剤。
　（２０）　（１）乃至（１９）から選択されるいずれか一項において、初回の注射投与から２回目の注射投与までが８時間以上２４時間以内の間隔で行われ、３回目以降の注射投与は1日１回、１～２５日間行われるものである治療剤。
　（２１）　（１）乃至（２０）から選択されるいずれか一項において、注射投与が行われる期間が１４日以内である治療剤。
　（２２）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか一項において、経口投与が１日１回、１～２７日間行われるものである治療剤。
　（２３）　（１）乃至（２２）から選択されるいずれか一項において、注射投与と経口投与を合わせた投薬期間が２８日以内である治療剤。
　（２４）　（１）乃至（２３）から選択されるいずれか一項に記載された脳卒中の治療剤を患者に投与することを特徴とする、脳卒中の治療方法。
　（２５）　２－[（５－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オキシ]－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与する脳卒中の治療方法であって、
（ｉ）発症後、注射投与され；次いで、
（ｉｉ）経口投与され；
発症後の初回の注射投与が、発症後４８時間以内に行われる方法。
　（２６）　（２５）において、
　発症後の初回の注射投与が、発症後２４時間以降、４８時間以内に行われる方法。
　（２７）（ｉ）発症後、注射投与され；次いで、
（ｉｉ）経口投与され；
発症後の初回の注射投与が、発症後４８時間以内に行われる脳卒中の治療方法に使用するための、２－[（５－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オキシ]－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド又はその薬学的に許容される塩。
　（２８）（ｉ）発症後、注射投与され；次いで、
（ｉｉ）経口投与され；
発症後の初回の注射投与が、発症後４８時間以内に行われる脳卒中の治療剤を製造するための２－[（５－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オキシ]－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
　本発明によれば、脳卒中の治療において、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、注射投与の後に経口投与することにより、医療現場に即した治療ができるといった効果が奏される。
　本発明によれば、脳卒中の治療において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、初回の投与が発症２４時間から４８時間までに行われても効果が奏される。
サル脳梗塞モデルにおける化合物１の治療効果を示す。縦軸は神経症状のスコア、横軸は脳虚血負荷からの経時日数を表す。脳虚血負荷２４時間後から１日１回化合物１を静脈内に投与した。* p < ０．０５, ** p < ０．０１, ダネットの多重比較検定（ノンパラメトリック）。黒色のひし形印は媒体（ｎ＝７）を、黒色の三角印は化合物１の０．４ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝７）を、黒色の丸印は化合物１の２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）を示す。 ラット脳梗塞モデルにおける化合物１の治療効果を示す。縦軸はロタロッド滞在時間、横軸は投与群を表す。脳虚血負荷２４時間後または４８時間後から化合物１を１日１回７日間静脈内に投与した。* p<０．０５, ** p <０．０１, ダネットの多重比較検定（パラメトリック）。実験に供した例数は、媒体；２５例、２４時間後；２６例、４８時間後；２０例、偽手術；２１例である。 サルにおける化合物1の生物学的利用能の評価結果を化合物１の単回投与後の血漿中濃度推移で示す。縦軸は血漿中濃度、横軸は化合物１を単回静脈内投与（i.v.）あるいは単回経口投与（p.o.）してからの経過時間を表す。黒色のひし形印は単回静脈内投与を、白色の四角印は単回経口投与を示す。
　本発明において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、国際公開第２００８／１３９８９４号パンフレットに記載された方法等の公知の方法により製造することができる。
　本発明において、薬学的に許容される塩としては、無機酸塩又は有機酸塩が挙げられる。無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過ヨウ素酸塩などが挙げられ、有機酸塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、プロピオン酸塩、吉草酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などが挙げられる。
　本発明で用いる化合物１又はその薬学的に許容される塩は、国際公開第２００８／１３９８９４号パンフレットによると、「血栓溶解薬」、「脳保護薬」、「抗血栓薬」とは異なり、虚血部位周辺のペネンブラ領域に残存する神経細胞の軸索伸長作用により新たな神経ネットワークを再構築する作用を有し、脳卒中の治療剤として大きな期待が寄せられている合成化合物である。実施例３に示すように、化合物１のサルにおける経口投与時の絶対的生物学的利用率は１．０ｍｇ／ｋｇのとき３３．４％であった。また、物性値、Ｃａｃｏ－２細胞単層膜透過性評価、ヒト小腸膜透過性評価の結果から、化合物１はヒト生物学的利用能に優れ、経口投与及び注射投与で優れた血中安定性を示すと予想された。このことにより、注射投与、次いで、経口投与での治療が可能である。また、実施例１及び実施例２に示すように、化合物１は、サル脳梗塞モデルにおける脳虚血負荷２４時間後の静脈内投与及びラット脳梗塞モデルにおける脳虚血負荷２４もしくは４８時間後からの静脈内投与により有効性を示した。このことにより、脳卒中発症２４時間後以降の投与が可能であることが明らかになった。従って、脳卒中の治療剤として、発症の初期から入院中は注射投与による治療を施し、退院後は経口投与での治療継続が可能となり、医療現場に即した治療が可能となる。退院できる患者であれば、嚥下障害を有していることは想定しがたいため、経口投与により治療できる。
　実施例２の結果より化合物１は長い治療開始までの許容時間を有する。すなわち、本発明において、初回の注射投与は、発症後、２４時間以降であってもよく且つ約４８時間以内に行われる。好ましくは約３６時間以内であり、より好ましくは約２４時間以内である。より高い効果を得る観点からは、発症の診断後、できるだけ早期に投与することが好ましい。
　本発明において、注射投与としては、例えば、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与などが挙げられる。静脈内投与としては急速静脈内投与と持続静脈内投与があり、好ましくは急速静脈内投与である。数十秒から２分程度以内で治療薬を静脈内投与することが好ましい。頻度は、１日１回以上が好ましく、より好ましくは１日１回である。初回の注射投与から２回目の注射投与までが８時間以上２４時間以内の間隔で行われ、３回目以降の注射投与は1日１回、１～２５日間行われることが好ましい。
　本発明において、一回の注射投与の投与量は、好ましくは、０.５～２．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは、１．０～１．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、さらに好ましくは、１．０ｍｇ／ｋｇ体重である。当該投与量は、サル脳梗塞モデルでの化合物１（２．０ｍｇ／ｋｇ）の有効血漿中濃度Cmax （１４４６～２２０３ ng/mL、AUC ３１８０～３６１０ ng・hr/mL)とヒトとサルの血漿タンパク結合率 (ヒト５７%、サル４０%)の相違から、線形領域におけるPKシミュレーションにより設定した。
　本発明において、経口投与の頻度は、１日１回以上が好ましく、より好ましくは、１日１回である。投与量は、好ましくは、２０～２００ｍｇ／日／人であり、より好ましくは、２５～１５０ｍｇ／日／人であり、さらに好ましくは、３０～１００ｍｇ／日／人である。当該投与量は、ヒトでの生物学的利用能の推定に基づき設定した。
　本発明において、注射投与期間とは、初回投与からの期間をいう。注射投与期間としては入院期間内であり、入院環境を考慮し医療施設での注射投与可能な期間である。例えば、欧米では３－５日間、日本では１０－１４日間であるが、症状の重症度及びその他の条件等により異なる。
　本発明において、注射投与後の経口投与期間とは、注射投与終了翌日から経口投与終了までの期間をいう。注射投与後の経口投与期間は１～２７日が好ましい。
　注射投与と経口投与を合わせた投薬期間は２８日間程度であるが、症状の重症度及びその他の条件等により異なる。この期間内で、より高い有効性を得る観点からは注射投与期間が長いことが好ましく、服薬コンプライアンスの観点からは経口投与期間が長いことが好ましい。２８日間の投与期間の設定もサル脳梗塞モデルの結果から設定した。
　本発明において、脳卒中とは、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血の総称である。脳卒中は、すべての神経機能を司っている神経細胞、グリア細胞が傷害される病態で、その後遺症も多岐にわたるが、例えば、運動機能障害、視野障害、感覚障害、言語障害、失読、失書、妄想や気分・感情の異常、記憶障害、痴呆、尿失禁、情緒障害、自発性の低下、夜間の徘徊、不穏、興奮状態などが挙げられる。
　本発明において、「治療」とは、脳卒中の後遺症を緩和することである。即ち神経機能を改善することを意味し、より健康な状態にすることを意味する。
　本発明において、本発明の化合物１又はその薬学的に許容される塩は、それ自体単独で使用してもよいが、所望により他の通常の薬学的に許容される公知慣用の担体と共に、脳卒中の治療を目的とする注射投与用又は経口投与用の製剤に調製することができる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして注射剤（液剤、懸濁剤等）、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、等が挙げられる。
　注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
　なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有してもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
　錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。
　さらに錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤の形態に形成するに際しては、担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
　カプセル剤は、常法に従い、通常本発明の化合物１又はその薬学的に許容される塩を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
　更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有してもよい。
　上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
　上記医薬製剤の投与方法は注射投与あるいは経口投与であり、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤及び顆粒剤は経口投与される。この場合、嚥下補助ゼリーと共に服用しても良い。
　以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　＜実施例１＞
カニクイザル左中大脳動脈永久結紮モデル評価
方法：４～５歳齢の雄性カニクイザルを用い、麻酔下に左中大脳動脈を永久閉塞し、脳梗塞モデルを作製した。麻酔から覚醒させ、中大脳動脈閉塞２４時間後より化合物１［国際公開第２００８／１３９８９４号パンフレットに実施例６５として記載の化合物］（０．４、 ２ｍｇ／ｋｇ）または媒体を１日１回２８日間静脈内に投与した。評価は中大脳動脈閉塞前、閉塞後１、３、５、７、１０、１４、２８、５６及び８４日後に神経症状（意識レベルの低下、手足の麻痺、姿勢・行動の異常の各５点満点の合計１５点満点。神経症状が悪化しているほど点数は高くなる。）を観察した。
結果：
神経症状の推移を図１に示す。
中大脳動脈閉塞６時間後には全ての動物が１５点満点を示したが、閉塞２４時間後から化合物１を投与した２ｍｇ／ｋｇ投与群では媒体を投与した群に比較し速やかな神経症状の回復を示し、中大脳動脈結紮８４日後においても明らかな治療効果を示した。
　＜実施例２＞
ラットマイクロスフェアモデル評価
方法：８週齢の雄性SDラットを用い、麻酔下に右頸動脈より右中大脳動脈灌流域に直径４５μｍのマイクロスフェア２，０００個を注入することにより脳梗塞モデルを作製した。動物はマイクロスフェア投与翌日に神経症状と体重を指標として各処置群に無作為に割り付けた。
中大脳動脈閉塞２４時間後または４８時間後より化合物１（０．１ｍｇ／ｋｇ）または媒体を1日１回５日間静脈内に投与した。
評価は加速度式ロタロッドを用い、マイクロスフェア投与２週間後の協調運動能を測定した。即ち、回転するロッド上を歩かせ動物が落下するまでの時間を５回測定し、合計時間を指標とした。
結果：
神経症状の推移を図２に示す。
化合物１を脳虚血負荷２４時間後または４８時間後から投与した何れの群も、２週間後の協調運動能の改善作用を示し、化合物１は脳卒中発症４８時間後から投与して治療効果を示すことが明らかとなった。
　＜実施例３＞
サルにおける生物学的利用能の評価
方法：３～５歳齢の雄性カニクイザルを用い、化合物１（１．０ｍｇ／ｋｇ）を単回静脈内投与あるいは経口投与し、投与後２４時間までの血液を採取して血漿に分離し、血漿中の化合物１の濃度を測定した。
結果：濃度推移を図３に示す。サルにおいて、静脈内投与後の時間―濃度曲線下面積は１６０１．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、経口投与後の時間―濃度曲線下面積は５３５．１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、経口投与時の絶対的生物学的利用率は３３．４％であった。
　＜実施例４＞
脳卒中患者を対象とした第II相試験
＜治験プロトコール＞
治験参加への同意取得後、事前検査時に行動機能（モディファイド・ランキン・スケール、基本的生活動作、歩行速度、SF-３６PF等）を評価し、脳卒中患者に該当することを確認する。さらに、治験登録選択基準に該当し除外基準に抵触しないことを確認して被験者登録を行なう。
被験者に化合物１を急性脳卒中発症２４から４８時間以内に１ｍｇ／ｋｇ体重を急速静脈内投与し、その後、６日間は１日１回１ｍｇ／ｋｇ体重を急速静脈内投与する。その後、２１日間は１日１回１ｍｇ／ｋｇ体重を経口投与し、行動機能の改善、安全性、薬物動態に関して、プラセボ投与群を対照として検討する。
＜被験者の選択＞
１）１８歳以上８５歳以下の男女
２）急性脳卒中発症４８時間以内の脳卒中患者（脳卒中の既往歴なし）
３）中高度の神経機能障害（認知機能検査１６点以上、S-Stream（運動機能評価）７以上３０以下、モディファイド・ランキン・スケール０点又は１点）の患者。
　本発明によれば、脳卒中の治療において、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、注射投与の後に経口投与し、発症後の初回の注射投与を４８時間以内に行うことにより、医療現場に即した有効な治療が可能である。また、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、発症２４時間後以降の投与が可能である。従って、本発明は、医薬として有用である。
 

Claims (19)

  1. 　下記の式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    で表される２－[（５－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オキシ]－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脳卒中の治療剤であって、
    （ｉ）発症後、注射投与され；次いで、
    （ｉｉ）経口投与されるように用いられるものであり；
    発症後の初回の注射投与が、発症後４８時間以内に行われることを特徴とする、脳卒中の治療剤。
  2. 　請求項１において、発症後の初回の注射投与が、発症後２４時間以降、４８時間以内に行われることを特徴とする治療剤。
  3. 　請求項１又は２において、脳卒中が、脳梗塞、脳出血又はくも膜下出血である治療剤。
  4. 　請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、運動機能障害、視野障害、感覚障害、言語障害、失読、失書、妄想、気分・感情の異常、記憶障害、痴呆、尿失禁、情緒障害、自発性の低下、夜間の徘徊、不穏及び興奮状態から選ばれる、脳卒中に伴う症状を改善するための治療剤。
  5. 　請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、脳卒中後の運動機能障害を改善するための治療剤。
  6. 　請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、注射投与の頻度が1日1回以上である治療剤。
  7. 　請求項１乃至６から選択されるいずれか一項において、注射投与が静脈内投与である治療剤。
  8. 　請求項１乃至６から選択されるいずれか一項において、注射投与が急速静脈内投与である治療剤。
  9. 　請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、一回の注射投与の投与量が、０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ体重である治療剤。
  10. 　請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、一回の注射投与の投与量が、１．０ｍｇ／ｋｇ体重である治療剤。
  11. 　請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、経口投与の頻度が1日1回以上である治療剤。
  12. 　請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項において、経口投与の投与量が、２０～２００ｍｇ／日／人である治療剤。
  13. 　請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項において、経口投与の投与量が、３０～１００ｍｇ／日／人である治療剤。
  14. 　請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項において、初回の注射投与から２回目の注射投与までが８時間以上２４時間以内の間隔で行われ、３回目以降の注射投与は1日１回、１～２５日間行われるものである治療剤。
  15. 　請求項１乃至１４から選択されるいずれか一項において、経口投与が１日１回、１～２７日間行われるものである治療剤。
  16. 　請求項１乃至１５から選択されるいずれか一項において、注射投与と経口投与を合わせた投薬期間が２８日以内である治療剤。
  17. 　請求項１乃至１６から選択されるいずれか一項に記載された脳卒中の治療剤を患者に投与することを特徴とする、脳卒中の治療方法。
  18. 　２－[（５－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オキシ]－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与する脳卒中の治療方法であって、
    （ｉ）発症後、注射投与され；次いで、
    （ｉｉ）経口投与され；
    発症後の初回の注射投与が、発症後４８時間以内に行われる方法。
  19. 　（ｉ）発症後、注射投与され；次いで、
    （ｉｉ）経口投与され；
    発症後の初回の注射投与が、発症後４８時間以内に行われる脳卒中の治療方法に使用するための、２－[（５－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オキシ]－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド又はその薬学的に許容される塩。
     
     
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