JP2023517566A - 再開通療法後の再灌流傷害又は出血を処置するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、血栓溶解薬、血管内血栓除去術、又はその両方(例えば、血管内血栓除去術及び血栓溶解薬)と併用して式(I)のテトラフルオロベンジル誘導体又はその薬学的に許容される塩を使用する、ヒトにおける虚血性脳卒中を処置するための医薬組成物及び方法に関する。式(I)のテトラフルオロベンジル誘導体又はその薬学的に許容される塩の投与は、血栓溶解薬、血管内血栓除去術、又は血栓溶解薬を伴う血管内血栓除去術を併用して受けている患者における再灌流傷害及び他の有害事象を低減することができる。【選択図】図１Ａ
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関連出願
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2020年3月11日出願の米国仮出願第62/988,187号の出願日の優先権及び/又は利益を主張する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2020年3月11日出願の米国仮出願第62/988,187号の出願日の優先権及び/又は利益を主張する。
本発明は、式(I)のテトラフルオロベンジル化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びに血栓溶解薬を使用した再開通療法、血管内血栓除去術、又は血栓溶解薬を伴う血管内血栓除去術で同時処置され得る、虚血性脳卒中、冠動脈血栓症、静脈血栓塞栓症、急性心筋梗塞、閉塞したカテーテル、小児胸水、及び人工弁血栓症を有する患者を処置する方法に関する。
脳卒中は、世界中の死亡及び長期能力障害の主要な原因である。脳卒中は、脳への血管が血餅又は破裂のいずれかによって遮断される疾患である。局所的血栓症、塞栓粒子、又は血管破裂によって脳への血液供給が妨げられると、虚血中心部での一次的な神経細胞死、それに伴う複数の死経路の活性化に起因する虚血ペナンブラでの二次的な死亡が引き起こされ得る。治療的には、再灌流を増加させ、凝固を改変することによってこれらの事象に対抗するために、血栓溶解薬及び抗凝固薬が使用される。過去数十年にわたり、脳卒中を患う又はそれにより死亡する人の数は世界中で増加しており、脳卒中の世界的な負担が継続的に増加していることが示唆される(Feiginら、2016)。
2015年まで、症状発症から4.5時間以内の急性虚血性脳卒中患者の有効な処置には、組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター(rt-PA)による静脈内血栓溶解のみが承認されていた[Benjaminら、2018; The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group、1995]。症状発症から6時間以内に虚血性脳卒中患者に静脈内rt-PAを投与した場合、臨床的な利益が観察された(Fugate及びRabinstein、2014)。rt-PAの静脈内投与は生存率を大幅に改善し、能力障害を低減した一方で、頭蓋内出血の合併症をおよそ6.4%増加させ、閉塞した血管の大きさ及び種類によって4～32%の大脳動脈再開通を示した[Benjaminら、2018; The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group Investigators、2004]。急性虚血性脳卒中患者を処置するために、ウロキナーゼを含む他の静脈内血栓溶解薬が処方されている(Dongら、2017)。
2015年以降、前方循環において機械的に血餅を除去することを伴う、急性虚血性脳卒中患者に対する血管内療法(EVT)の利益及び安全性がいくつかの臨床試験で実証されている(SWIFT PRIME, REVASCAT, MR CLEAN, EXTEND-IA, ESCAPE)。症状発症後6時間以内に実施された機械的血栓除去術は、近位前方循環閉塞を有する急性虚血性脳卒中患者の機能転帰を大幅に改善した。DAWN試験において脳卒中発症後6～24時間以内に血管内血栓除去術を受けた、前方循環に大血管閉塞を有する急性虚血性脳卒中患者に対して有益な効果が確認された(Nogueiraら、2018)。急性虚血性脳卒中を有する患者の早期管理のための2018年米国心臓協会(AHA)/米国脳卒中協会(ASA)ガイドラインでは、前方循環に大血管閉塞を有する急性虚血性脳卒中患者に対する標準治療として、脳卒中発症から24時間以内に単独又はrt-PA血栓溶解剤と併用したEVTが推奨された[Powersら、2018]。
EVTは、単独又はrt-PA血栓溶解剤との併用により、一部の急性虚血性脳卒中患者に大幅な利益を示すが、このような再開通療法は、血管及び神経傷害、アクセス部位血腫、脳内及びくも膜下出血、頭蓋外出血並びに偽動脈瘤を含むいくつかの合併症を伴い得る(Balamiら、2018)。さらに、機械的血栓除去術に供された急性虚血性脳卒中患者の50%未満が臨床転帰の改善を示しており、急性虚血性脳卒中患者のより良好な処置のためのさらなる治療上の必要性が示唆される(Chamorro、2018)。
再開通療法は、急性虚血性脳卒中患者に有益な効果をもたらすが、破滅的な病理過程、例えば主にN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)に感受性のイオンチャネル型グルタミン酸受容体の過剰活性化、有毒なフリーラジカルの過剰生成及び蓄積、並びにアポトーシスによる脳細胞死を伴う(Wonら、2002)。実際、NMDAアンタゴニスト及び抗酸化剤の適時投与は、様々な脳卒中動物モデルで脳傷害及び機能欠損を大幅に抑制した。しかし、過去数十年にわたり、NMDA受容体アンタゴニスト及び抗酸化剤を含む神経保護薬の200近くの臨床試験は、急性虚血性脳卒中患者に対する有益な効果を示すことができなかった(Chamorroら、2016; Minnerupら、2012; Sutherlandら、2012)。このことは、脳卒中の前臨床動物モデルで確認された神経保護薬の有効性が、ヒト脳卒中患者に移行されないことを意味する。このような神経保護薬の前臨床試験から脳卒中患者の臨床試験への移行の失敗は、(1)動物モデルとヒト脳卒中患者との間の違い、(2)前臨床試験の質の低さ、並びに(3)NMDAアンタゴニストの重篤な有害事象、例えばラットにおける神経毒性及びヒトにおける精神病に起因する(Farberら、2002; Bang、2017)。
Balami J.S. et al., Complications of endovascular treatment for acute ischemic stroke: Prevention and management. Int J Stroke. 2018;13(4):348-361.
Bang O.Y. et al., Dreaming of the future of stroke: translation of bench to bed. Precis Future Med. 2017;1(4):143-151.
Benjamin, E.J., et al., Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation, 2018;137(12):e67-e492.
Biteker M. et al., Treatment of prosthetic valve thrombosis: Current evidence and future directions. J Clin Med Res. 2015;7(12):932-936.
Blaney M. et al., for CAPS Investigators. Alteplase for the treatment of central venous catheter occlusion in children: results of a prospective, open-label, single-arm study (the Cathflo Activase Pediatric Study). J Vasc Interv Radiol. 2006;17(11, pt 1):1745-1751.
Chamorro A., Neuroprotectants in the era of reperfusion therapy. J Stroke. 2018;20(2):197-207.
Chamorro A. et al., Planas AM. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation. Lancet Neurol. 2016;15:869-81.
Cho S.I. et al., Neu2000, an NR2B-selective, moderate NMDA receptor antagonist and potent spin trapping molecule for stroke. Drug News Perspect. 2010;23:549-56.
Davis S.M. et al., Selfotel in acute ischemic stroke : possible neurotoxic effects of an NMDA antagonist. Stroke. 2000;31(2):347-54.
Dong Q. et al. The Chinese Stroke Association scientific statement: intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke. Stroke and Vascular Neurology 2017;2(3):147-159.
Farber N.B. et al., Receptor mechanisms and circuitry underlying NMDA antagonist neurotoxicity. Mol Psychiatry. 2002;7(1):32-43.
Feigin V.L. et al., Global burden of stroke and risk factors in 188 countries, during 1990-2013: a systematic analysis for the global burden of disease study 2013. Lancet Neurol. 2016;15(9):913-924.
Fix A.S. et al., Integrated evaluation of central nervous system lesions: Stains for neurons, astrocytes, and microglia reveal the spatial and temporal features of MK-801-induced neuronal necrosis in the rat cerebral cortex. Toxicol Pathol. 1996;24(3):291-304.
Fugate J. and Rabinstein A.A. Update on intravenous recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. Mayo Clin Proc. 2014;89(7):960-72.
Ginsberg M.D., Neuroprotection for ischemic stroke: Past, Present, and Future. Neuropharmacology. 2008;55(3): 363-389.
Grotta J. et al., Safety and tolerability of the glutamate antagonist CGS 19755 (Selfotel) in patients with acute ischemic stroke. Results of a phase IIa randomized trial. Stroke. 1995;26(4):602-5.
Gurwitz J.H. et al., Risk for intracranial hemorrhage after tissue plasminogen activator treatment for acute myocardial infarction. Ann Intern Med. 1998;129(8):597-604.
Gwag B.J. et al., Marked prevention of ischemic brain injury by Neu2000, an NMDA antagonist and antioxidant derived from aspirin and sulfasalazine. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27:1142-51.
Hishida A., Clinical analysis of 207 patients who developed renal disorders during or after treatment with edaravone reported during post-marketing surveillance. Clin Exp Nephrol. 2007;11(4):292-296.
Hong J.M. et al., Safety and Optimal Neuroprotection of neu2000 in acute Ischemic stroke with reCanalization: study protocol for a randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase-II trial. Trials 2018;19:375.
Jiang X et al., Blood-brain barrier dysfunction and recovery after ischemic stroke. Prog Neurobiol. 2018;163-164:144-171.
Minnerup J. et al. Neuroprotection for stroke: current status and future perspectives. Int J Mol Sci. 2012;13(9):11753-72.
Muir K.W. et al., Clinical Pharmacology of CNS 1102 in Volunteers. Ann N Y Acad Sci. 1995;765:279-89; discussion 298.
Muir K.W. et al., Pharmacological effects of the non-competitive NMDA antagonist CNS 1102 in normal volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1994;38(1):33-8.
Muir K.W. and Lees K.R., Excitatory amino acid antagonists for acute stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003; Issue 3. Art. No.: CD001244.
Nogueira R.G. et al, Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Engl J Med. 2018;378(1):11-21.
Olney J.W. et al., Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. Science. 1989;244(4910):1360-1362.
Orgogozo et al., Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia. Stroke. 2002; 33:1834-1839.
Powers W.J. et al., Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: A guideline for healthcare professionals. Stroke. 2018;49:e46-e99.
Seyedsaadat and Kallmes, Memantine for the treatment of ischemic stroke: experimental benefits and clinical lack of studies. Rev Neurosci. 2019; 30(2):203-220.
Sutherland B.A. et al. Neuroprotection for ischaemic stroke: translation from the bench to the bedside. Int J Stroke. 2012;7(5):407-18.
The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group Investigators, Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke. pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004; 363: 768-774.
The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group, Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995; 333:1581-1588.
Wandell P. et al., Venous thromboembolism 2011-2018 in Stockholm: a demographic study. J Thromb Thrombolysis. 2019;48(4):668-673.
Wang X.C. and Shuaib A. NMDA/NR2B selective antagonists in the treatment of ischemic brain injury. Curr Drug Targets CNS Neurol Diord. 2005; 4(2):143-151
Won S.J. et al., Cellular and molecular pathways of ischemic neuronal death. J Biochem Mol Biol. 2002;35(1):67-86.
一部の態様では、血栓溶解療法を受けている、若しくは血管内血栓除去術を受けている虚血性脳卒中患者を処置するため、又は血栓溶解療法の有害事象を低減するため、又は冠動脈血栓除去術後の心筋への再灌流傷害を低減するため、又は神経脱落を低減するため、出血性変化を低減するため、及び/又は血栓溶解薬による再開通療法、血管内血栓除去術、若しくは血栓溶解薬を伴う血管内血栓除去術を受けている虚血性脳卒中患者における日常生活活動を改善するための、式(I)の化合物を有する組成物が開示される。式(I)は、以下:
(この式中、これらの態様では、R1、R2及びR3は独立して水素又はハロゲンであり、R4はヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルカノイルオキシ又はニトロであり、R5はカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、スルホン酸、ハロゲン又はニトロである)の通りであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、以下:2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(以下、「2-ヒドロキシ-TTBA」又は「ネロネムダズ(nelonemdaz)」と称する)、2-ニトロ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、2-クロロ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、2-ブロモ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、2-メチル-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、2-メトキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-2-トリフルオロメトキシ安息香酸、2-ニトロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)フェノール、2-クロロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)フェノール、2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンズアミド、2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンゼンスルホン酸、メチル2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンゾエート、2-エタノイルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、2-プロパノイルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、及び2-シクロヘキサンカルボニルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、又はその薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、組成物は、50mg～2000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を有する。
一部の態様では、これらの開示される組成物のいずれかを有するバイアルは、pH8～11の注射用水に溶解された、50mg～2000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を有する。一部の態様では、これらの開示される組成物のいずれかを有するバイアルは、上部にN2ガスが充填され、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン[THAM]で緩衝化され、滅菌濾過された50mg～2000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を有し、バイアルは注射用滅菌水によって再構成される。一部の態様では、これらの開示される組成物のいずれかを有するバイアルは、上部にN2-ガスが充填され、滅菌の50mg～2000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を有し、バイアルはTHAM緩衝液によって再構成される。
一部の態様では、血栓溶解療法を受けている虚血性脳卒中患者を処置する方法は、他の開示される態様のいずれかの化合物又は組成物を患者に投与することを含む。一部の態様では、場合により血栓溶解療法と併用して血管内血栓除去術を受けている虚血性脳卒中患者を処置する方法は、他の開示される態様のいずれかの化合物又は組成物を患者に投与することを含む。一部の態様では、静脈血栓塞栓症、心筋梗塞、カテーテル閉塞、小児胸水、カテーテル指向療法、及び/又は人工弁血栓症を有する患者における血栓溶解療法、例えばrt-PA、改変rt-PA、又はウロキナーゼの有害事象を低減する方法は、他の開示される態様のいずれかの化合物又は組成物を患者に投与することを含む。一部の態様では、患者における冠動脈血栓除去術後の心筋への再灌流傷害を低減する方法は、他の開示される態様のいずれかの化合物又は組成物を患者に投与することを含む。
一部の態様では、血栓溶解薬による再開通療法、血管内血栓除去術、又は血栓溶解薬を伴う血管内血栓除去術を受けている虚血性脳卒中患者において、神経脱落を低減する及び/又は日常生活活動を改善する方法は、他の開示される態様のいずれかの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。一部の態様では、血栓溶解薬による再開通療法、血管内血栓除去術、又は血栓溶解療法を伴う血管内血栓除去術を併用して受けている虚血性脳卒中患者における出血性変化を低減する方法は、他の開示される態様のいずれかの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。一部の態様では、静脈血栓塞栓症、心筋梗塞、カテーテル閉塞、小児胸水、カテーテル指向療法、及び/又は人工弁血栓症を有する患者における血栓溶解療法の有害事象を低減する方法は、他の開示される態様のいずれかの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。一部の態様では、患者における冠動脈血栓除去術後の心筋への再灌流傷害を低減する方法は、他の開示される態様のいずれかの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンジルアミノ)安息香酸(「ネロネムダズ」)又はそのカリウム塩(「ネロネムダズK」)である。一部の実施形態では、化合物はネロネムダズKであり、250mg～1500mgの用量で1日2回、1～5日間投与される。一部の実施形態では、ネロネムダズKは、再開通療法を受けている虚血性脳卒中患者に、総用量6,000mgで5日間(1回目1500mg+およそ12時間間隔で2回目～10回目500mgずつ、すべて30分かけてIV注入)又は総用量5,250mg(1回目750mg+およそ12時間の用量で5日間にわたって2回目～10回目500mg)で投与される。一部の実施形態では、化合物は、開示される態様のいずれかで定義される組成物中で投与される。一部の実施形態では、患者はヒトである。
一部の態様では、対象における再開通療法を改善する方法は、NR2B拮抗作用と抗酸化特性との両方を含む治療を対象に投与することを含む。一部の態様では、対象における再開通療法を改善する方法は、NR2B拮抗作用を含む治療と抗酸化特性を含む第2の治療との両方を同時に対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、再開通療法は、血栓溶解薬、血管内血栓除去術、又はその両方を含む。一部の実施形態では、対象は虚血性脳卒中患者である。一部の実施形態では、再開通療法を改善することは、対象における再灌流傷害又は他の有害事象の低減を含む。一部の実施形態では、NR2B拮抗作用は、安全な(速い/弱い)拮抗作用である。一部の実施形態では、治療は、前記NR2B拮抗作用と抗酸化特性との両方を有する薬剤(例えば、ネロネムダズ又はネロネムダズK)を含む。一部の実施形態では、治療は、NR2B拮抗作用特性を有する第1の薬剤及び抗酸化特性を有する第2の薬剤を含む。一部の実施形態では、第1の薬剤及び第2の薬剤は併用投与される。
本発明の上記及び他の目的、特徴並びに他の利点は、添付の図面と併せて解釈される以下の詳細な説明からより明確に理解される。
本開示は、血栓溶解薬(例えば、rt-PA、改変rt-PA、ウロキナーゼ、又は他の好適な血栓溶解薬)による再開通療法、EVT又は血栓溶解薬を伴うEVTを受けている虚血患者の処置のための1種以上の式(I)のテトラフルオロベンジル化合物、それらの薬学的に許容される塩及びその薬物製品製剤に関する組成物及び方法を対象とする。
本開示は、少なくとも部分的に、血栓溶解薬の投与によって誘導される出血性変化を低減する処置のための1種以上の式(I)のテトラフルオロベンジル化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び薬物製品製剤に関する組成物及び方法を対象とする。
一部の実施形態では、本開示は、2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸カリウム塩を含む薬物製品製剤を生成する方法を対象とする。
したがって、本開示は、血栓溶解薬による再開通療法、EVT、又は血栓溶解薬を伴うEVTを受けている虚血性脳卒中患者の処置に有用な式(I)のテトラフルオロベンジル化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する医薬組成物及び方法を提供する。
本開示は、血栓溶解薬の投与によって誘導される出血性変化を低減するために有用な式(I)のテトラフルオロベンジル化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する医薬組成物及び方法を提供する。
本開示は、2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸カリウム塩を含有する薬物製品製剤を生成する方法を提供する。
本開示は、血栓溶解薬による再開通療法、EVT、又は血栓溶解薬を伴うEVTを受けている虚血性脳卒中患者を処置するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
(式中、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して水素又はハロゲン、好ましくはそれぞれH又はそれぞれFであり、
R4は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ(例えば、非置換又はハロゲンで置換された)、ハロゲン、アルカノイルオキシ又はニトロであり、
R5は、カルボン酸、カルボン酸エステル(例えばアルキルエステル)、カルボキサミド、スルホン酸、ハロゲン又はニトロである)
を提供する。
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して水素又はハロゲン、好ましくはそれぞれH又はそれぞれFであり、
R4は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ(例えば、非置換又はハロゲンで置換された)、ハロゲン、アルカノイルオキシ又はニトロであり、
R5は、カルボン酸、カルボン酸エステル(例えばアルキルエステル)、カルボキサミド、スルホン酸、ハロゲン又はニトロである)
を提供する。
ある特定の実施形態では、アルキル基は、C1～C6アルキル、より好ましくはC1～C4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルである。
ある特定の実施形態では、アルコキシ基は、C1～C6アルコキシ、より好ましくはC1～C4アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はプロパノキシである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよい。
ある特定の実施形態では、アルカノイルオキシは、C2～C10アルカノイルオキシ、より好ましくはC3～C8アルカノイルオキシ、例えばエタノイルオキシ(すなわち、アセトキシ)、プロパノイルオキシ、又はシクロヘキサンカルボニルオキシである。
ある特定の実施形態では、カルボン酸エステルは、メチル、エチル、イソプロピル、又はブチルエステルであってもよい。
本開示は、血栓溶解薬による再開通療法、EVT、又は血栓溶解薬を伴うEVTを受けている虚血性脳卒中患者を処置するための、本明細書に定義される式(I)のテトラフルオロベンジル化合物又はその薬学的に許容される塩に関する方法を提供する。
本開示は、血栓溶解薬の投与によって誘導される出血性変化を低減するための、本明細書に定義される式(I)のテトラフルオロベンジル化合物又はその薬学的に許容される塩に関する方法を提供する。
式(I)の好ましい化合物は、これらに限定されないが以下:
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(以下、「2-ヒドロキシ-TTBA」、「Neu2000」又は「ネロネムダズ」と称する)、
2-ニトロ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-クロロ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-ブロモ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-メチル-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-メトキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-2-トリフルオロメトキシ安息香酸
2-ニトロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)フェノール、
2-クロロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)フェノール(以下、「2-クロロ-TTP」と称する)、
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンズアミド(以下、「2-ヒドロキシ-TTA」と称する)、
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンゼンスルホン酸(以下、「2-ヒドロキシ-TTS」と称する)、
メチル2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンゾエート、
2-エタノイルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(以下、「2-エタン-TTBA」と称する)、
2-プロパノイルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(以下、「2-プロパン-TTBA」と称する)、又は
2-シクロヘキサンカルボニルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(以下、「2-シクロヘキサン-TTBA」と称する)、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(以下、「2-ヒドロキシ-TTBA」、「Neu2000」又は「ネロネムダズ」と称する)、
2-ニトロ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-クロロ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-ブロモ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-メチル-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-メトキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-2-トリフルオロメトキシ安息香酸
2-ニトロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)フェノール、
2-クロロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)フェノール(以下、「2-クロロ-TTP」と称する)、
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンズアミド(以下、「2-ヒドロキシ-TTA」と称する)、
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンゼンスルホン酸(以下、「2-ヒドロキシ-TTS」と称する)、
メチル2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンゾエート、
2-エタノイルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(以下、「2-エタン-TTBA」と称する)、
2-プロパノイルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(以下、「2-プロパン-TTBA」と称する)、又は
2-シクロヘキサンカルボニルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(以下、「2-シクロヘキサン-TTBA」と称する)、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
特に好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(「2-ヒドロキシ-TTBA」、「Neu2000」、又は「ネロネムダズ」)又はその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、構造
を有する。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩として、アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩が挙げられる。酸付加塩は、薬学的に許容される非毒性塩、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸の溶液を本発明の化合物と反応させることにより調製することができる。
式(I)のテトラフルオロベンジル化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、例えば米国特許第7,511,074号に示される反応スキームによって調製することができる。
例えば、ネロネムダズの薬学的に許容される塩は、以下の反応スキーム1によって調製することができる。しかし、反応スキームは例示のために提供され、本開示の範囲を限定するものではない。スキームにおいて、Mは薬学的に許容される金属(例えばリチウム、ナトリウム又はカリウム)又は塩基性有機化合物、例えばジエチルアミンの共役酸である。
一部の実施形態では、式(I)のテトラフルオロベンジル化合物、又はその薬学的に許容される塩、好ましくは「ネロネムダズ」(「2-ヒドロキシ-TTBA」)又はその薬学的に許容されるカリウム塩(「ネロネムダズK」)は、血栓溶解薬、例えばrt-PAによる再開通療法、EVT、又は血栓溶解薬を伴うEVTを受けている虚血性脳卒中患者において神経脱落を低減し、日常生活活動を改善するのに有用である。
一部の実施形態では、式(I)のテトラフルオロベンジル化合物、又はその薬学的に許容される塩、好ましくは「ネロネムダズ」(「2-ヒドロキシ-TTBA」)又はその薬学的に許容されるカリウム塩(「ネロネムダズK」)は、血栓溶解薬、例えばrt-PAによる再開通療法、EVT又は血栓溶解薬を伴うEVTを受けている虚血性脳卒中患者において誘導される出血性変化を低減するのに有用である。
本開示は、上記化学式(I)によって表されるテトラフルオロベンジル化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤又は添加剤を含む組成物も提供する。上記化学式(I)によって表されるテトラフルオロベンジル化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で投与されてもよい。一部の実施形態では、式(I)の化合物を含む組成物は、任意の好都合な担体、希釈剤などとともに投与される。
一部の実施形態では、組成物は、単位剤形あたり約250mg～約2,000mgの式(I)の化合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、投薬あたり約250mg～約2,000mgの式(I)の化合物を投与するために使用される。ある特定の好ましい実施形態では、組成物は、単位剤形あたり約100mg～約1,000mgの式(I)の化合物を含む。ある特定の好ましい実施形態では、組成物は、投薬あたり約100mg～約1,000mgの式(I)の化合物を投与するために使用される。特に好ましい実施形態では、組成物は、投薬あたり約50mg～約500mgの式(I)の化合物を含む。
一部の実施形態では、投与のための製剤は、単回用量単位又は複数回用量単位であってもよい。一部の実施形態では、組成物は、単回用量単位を含む。一部の実施形態では、組成物は、複数回用量単位を含む。
本開示の化合物及び医薬組成物は、これらに限定されないが、注射製剤(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、注入、皮下、埋め込み)の形態で投与されてもよい。本開示の組成物は、所望の投与経路に応じて、いずれも当技術分野で一般に使用される、薬学的に許容される非毒性の担体、添加剤及び/又はビヒクルを含む好適な投薬量単位で製剤化されてもよい。長時間にわたって薬物を連続的に放出することができるデポー製剤も本開示の範囲内である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、血栓溶解薬、血管内血栓除去術、若しくはその両方(例えば、血管内血栓除去術及び血栓溶解薬)と併用して、又は血栓溶解薬、血管内血栓除去術、若しくは血栓溶解薬を伴う血管内血栓除去術と併用して投与されてもよい。「併用」及び「併用して」という用語は、以下に定義する通りである。
本明細書で使用される場合、「1つ(a)」又は「1つ(an)」は、1つ以上を意味する場合がある。本明細書において請求項で使用される場合、単語「含む(comprising)」とともに使用されるとき、単語「1つ(a)」又は「1つ(an)」は、1つ又は1つより多くを意味する場合がある。本明細書で使用される場合、「別の」は、少なくとも2番目以上を意味する場合がある。
用語「投与」及び又は「投与する」は、処置を必要とする対象に化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される語句「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクル、例えば液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に害を与えないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる:(1)糖、例えばラクトース、グルコース、スクロース及びマンニトール;(2)デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン;(3)セルロース及びその誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース及び微結晶性セルロース;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)崩壊剤、例えばクロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムを含む架橋ポリマー;(9)油、例えばピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油;(10)グリコール、例えばプロピレングリコール;(11)ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;(12)エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝溶液;及び(21)医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性のある物質。
用語「対象」は、これらに限定されないがヒト又は非ヒト哺乳動物、例えばウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ又はネコを含む哺乳動物を指す。
用語「物質」は、医薬組成物に含まれ得るすべての成分(例えば、水、他の溶媒、担体、賦形剤)を含む。
化合物又は組成物を投与する文脈における用語「併用」及び「併用して」は、2種の異なる化合物又は組成物を、それらの投与レジメンを互いに分離せずに、又は他方の投与を開始する前に一方の投与を中止することなく投与することができることを示す(例えば、それらは両方を含む薬剤によって投与されてもよく、それらはそうでなければ同時に投与されてもよく、それらは別々に、しかしそれらの投与の間に大幅な時間遅延(例えば、1時間、6時間、12時間、1日、2日)なく投与されてもよい)。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」又は「処置」は、対象の状態を改善又は安定させる方法で、状態の症状、臨床兆候及び基礎病理を逆転、低減又は停止させることを含む。
用語「治療処置」は、技術的に認識されており、望まない状態、例えば虚血性脳卒中の発現後に対象に組成物を投与することを含む。
本明細書に開示される組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよい。本明細書に開示される医薬組成物は、散剤、軟膏剤、点滴剤、液剤、ゲル剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、又はクリーム剤によるように、経口、口腔、舌下、非経口、及び直腸を含む任意の好適な投与経路によって送達され得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、一般的に(例えば、経口投与により)送達される。ある特定の他の実施形態では、本明細書に開示される組成物は直腸送達される。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は静脈内送達される。
医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、対象、組成物、及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効であり、対象に有毒でない活性成分の量を得るために変化させることができる。
選択される投薬量レベルは、用いられる特定の薬剤の活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物の排泄又は代謝の速度、処置の期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、処置されている対象の年齢、性別、体重、状態、一般健康及び以前の病歴、並びに医療技術において周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。
当技術分野における通常の技術を有する医師又は獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物に用いられる化合物の用量を処方及び/又は投与し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。
一部の実施形態では、組成物は、pH8～11の範囲の水(例えば、ナノ純水)に溶解された50mg～2000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む滅菌バイアルで提供される。このような組成物は、例えば、窒素ガスで充填された条件下で濾過及び凍結乾燥されてもよい。その後、バイアル内の組成物を注射用滅菌水によって再構成し、0.9%の生理食塩水にさらに希釈してからヒトに注射してもよい。反復凍結乾燥手順は、例えば、好ましくは針状結晶を含まない又は実質的に含まない、白色に近い色のケーキが得られるまで実施することができる。
一部の実施形態では、組成物は、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン[THAM]緩衝水(例えば、ナノ純水)に溶解された50mg～2000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む滅菌バイアルとして提供される。このような組成物は、例えば、N2ガスが充填された条件下で濾過及び凍結乾燥されてもよい。その後、バイアル内の組成物を注射用滅菌水によって再構成し、0.9%の生理食塩水にさらに希釈してからヒトに注射してもよい。
一部の実施形態では、組成物は、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン[THAM]緩衝水中に溶解された50mg～2000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む滅菌バイアルとして提供される。このような組成物は、N2ガスが充填された条件下で濾過及び凍結乾燥されてもよい。その後、バイアル内の組成物を注射用THAM緩衝液によって再構成し、0.9%の生理食塩水にさらに希釈してからヒトに注射してもよい。
一部の実施形態では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の凍結乾燥形態(例えば、50mg～2000mgの量)を有するバイアル(例えば、滅菌バイアル)が包含される。一部の実施形態では、例えば滅菌水又はTHAM緩衝液によって再構成され、場合により0.9%生理食塩水に希釈された式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の再構成形態(例えば、50mg～2000mgの量)を有する再構成後バイアルが包含される。
本開示はまた、血栓溶解薬による再開通療法、EVT、又は血栓溶解薬を伴うEVTを受けている虚血性脳卒中患者の処置のための、上記化学式(I)によって表されるテトラフルオロベンジル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示はまた、血栓溶解薬の投与によって誘導される出血性変化を低減するための、上記化学式(I)によって表されるテトラフルオロベンジル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示はまた、静脈血栓塞栓症(肺塞栓症、深部静脈血栓症)、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、IVカテーテル閉塞、カテーテル指向療法、人工弁血栓症及び冠動脈血栓除去術を含む、血栓塞栓性障害による血栓溶解処置を受けている患者における血栓溶解薬(例えば、rt-PAなど)誘導される有害事象を低減するための、上記化学式(I)によって表されるテトラフルオロベンジル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一部の実施形態では、上記化学式(I)又はその薬学的に許容される塩は、1日100mg～4000mgの用量で1～7日間ヒトに投与される、上記[0026]～[0028]で言及された使用。ある特定の好ましい実施形態では、ネロネムダズKは、1日250mg～3000mgの用量で1～7日間ヒトに投与される。一部の実施形態では、ネロネムダズKは、以下の投薬スケジュールで5日間、再開通療法を受けている虚血性脳卒中患者に静脈内(IV)注入によって投与される。
(1)総用量6,000mgのネロネムダズKの場合:1回目の注入で1500mg、12±6時間間隔で2回目の注入で500mg、及び3回目～10回目の注入で500mgずつ
(2)総用量5,250mgのネロネムダズKの場合:1回目の注入で750mg、12±6時間間隔で2回目の注入で500mg、及び3回目～10回目の注入で500mgずつ
(3)総用量3,500mgのネロネムダズKの場合:1回目の注入で750mg、12±6時間間隔で2回目の注入で250mg、及び3回目～10回目の注入で250mgずつ
(4)総用量3,250mgのネロネムダズKの場合:1回目の注入で500mg、12±6時間間隔で2回目の注入で250mg、及び3回目～10回目の注入で250mgずつ
(1)総用量6,000mgのネロネムダズKの場合:1回目の注入で1500mg、12±6時間間隔で2回目の注入で500mg、及び3回目～10回目の注入で500mgずつ
(2)総用量5,250mgのネロネムダズKの場合:1回目の注入で750mg、12±6時間間隔で2回目の注入で500mg、及び3回目～10回目の注入で500mgずつ
(3)総用量3,500mgのネロネムダズKの場合:1回目の注入で750mg、12±6時間間隔で2回目の注入で250mg、及び3回目～10回目の注入で250mgずつ
(4)総用量3,250mgのネロネムダズKの場合:1回目の注入で500mg、12±6時間間隔で2回目の注入で250mg、及び3回目～10回目の注入で250mgずつ
しかし、処置方法(用量、処置経路、間隔、注入の種類など)は、上述の方法に限定されない。
様々な実施形態では、本発明は、再開通療法を受けている虚血性脳卒中及び疾患を有する患者の処置のための方法、並びにネロネムダズ及びその誘導体の医薬組成物に関する。NMDA受容体の中等度親和性及びサブタイプ選択的アンタゴニストが、NMDA受容体の耐え難い副作用を低減することができるかどうかを調査するために開発されている(Choら)。中等度のNMDA受容体アンタゴニストであるメマンチンは、アルツハイマー病の処置に対して承認され、重篤な副作用を伴わずに軽度から中等度の血管性認知症を有する患者の認知機能を改善し(Orgogozoら、2002)、脳卒中の前臨床動物モデルで有益な効果を示した(Seyedsaadat & Kallmes、2019)。NR2B含有NMDA受容体は、シナプス外膜だけでなくシナプスにも局在しているため、脳卒中発作後に細胞外空間に蓄積されたグルタミン酸によって過剰に活性化され、興奮毒性神経細胞死を引き起こす可能性がある。神経保護NMDA受容体アンタゴニストとして、いくつかのNR2Bサブユニット選択的アンタゴニストが開発されている(Wang & Shuaib、2005)。NR2Bアンタゴニスト、例えばエリプロジル及びイフェンプロジルは、脳卒中の前臨床モデルで神経保護効果を示し、ヒトでは精神異常効果を示さなかった(Muir & Lees、2003)。しかし、このようなNR2Bアンタゴニストの脳卒中患者に対する有益な効果は報告されていない。
主要な抗酸化剤、例えばチリラザド、エブセレン及びNXY-059は、脳卒中患者に対する臨床試験で有益な効果を示さなかったが、ラジカルスカベンジャーであるエダラボンは、症状発症から24時間以内の急性虚血性脳卒中患者の処置のために2002年に日本で承認された。しかし、腎障害及び肝障害を含む重篤な有害反応により、エダラボンの治療可能性は限られている(Hishida、2007)。
ネロネムダズは、NR2B選択的アンタゴニスト特性と抗酸化特性の両方を有する単一の分子であり、脳卒中の前臨床動物モデルにおいて有益な効果を示している(Choら、2010)。本発明者らは、再開通療法によって処置された虚血性脳卒中患者において、ネロネムダズが安全なプロファイル及び有益な効果を示し得る可能性を検討するために、前臨床及び臨床試験を実施した。ネロネムダズの投与は、齧歯類における神経毒性、並びに脳卒中患者及び健康なヒトボランティアにおける精神病を生じず、ラットにおけるrt-PAにより誘導される有害事象を低減し、EV又は血栓溶解薬によって処置された急性虚血性脳卒中患者に対する2つの独立した臨床試験において、重篤な有害事象を生じることなく能力障害を大幅に低減した。
表
[実施例1]
正常ラット及び健康なヒトにおけるネロネムダズKの安全性
1.目的
NMDA受容体アンタゴニストは、神経毒性及び精神病症状を伴う望まない副作用をもたらす。本発明者らは、NR2B選択的NMDA受容体アンタゴニストであるネロネムダズKが、正常ラット及び健康なヒトにおいて安全であるか検討するために試験を行った。
正常ラット及び健康なヒトにおけるネロネムダズKの安全性
1.目的
NMDA受容体アンタゴニストは、神経毒性及び精神病症状を伴う望まない副作用をもたらす。本発明者らは、NR2B選択的NMDA受容体アンタゴニストであるネロネムダズKが、正常ラット及び健康なヒトにおいて安全であるか検討するために試験を行った。
2.NMDA受容体アンタゴニストの毒性
NMDAアンタゴニスト、例えばMK-801、フェンシクリジン及びケタミンの全身投与は、齧歯類において神経毒性副作用及び神経細胞死を引き起こすことが報告された(Olneyら、1989)。ヒトにおいて、NMDA受容体アンタゴニストは、幻覚、妄想、激越及びカタトニア、一過性の精神異常的な精神状態などの重篤な副作用を誘導する可能性がある。非競合型NMDA受容体アンタゴニストであるMK-801は、神経心理学的有害事象及び神経毒性のために、さらなる開発から取り下げられた(Ginsberg、2008)。非競合的NMDAアンタゴニストであるアプチガネルを健康なヒトに投与すると、幻覚、パラノイア、カタトニア、多幸感、脱抑制及び精神運動遅滞が生じた(Muirら、1994; Muirら、1995)。競合的NMDA受容体アンタゴニストであるセルフォテル(CGS19755)を2～3mg/kg静脈内注射すると、神経学的検査での異常な所見を伴わない鎮静、めまい、方向感覚喪失を伴う動揺病及び悪心を含む一過性の副作用が生じた(Grottaら、1995)。しかし、1mg/kgのセルフォテルの投与により、脳卒中患者で幻覚、パラノイア、激越、錯乱及びせん妄が示された(Grottaら、1995; Davisら、2000)。
NMDAアンタゴニスト、例えばMK-801、フェンシクリジン及びケタミンの全身投与は、齧歯類において神経毒性副作用及び神経細胞死を引き起こすことが報告された(Olneyら、1989)。ヒトにおいて、NMDA受容体アンタゴニストは、幻覚、妄想、激越及びカタトニア、一過性の精神異常的な精神状態などの重篤な副作用を誘導する可能性がある。非競合型NMDA受容体アンタゴニストであるMK-801は、神経心理学的有害事象及び神経毒性のために、さらなる開発から取り下げられた(Ginsberg、2008)。非競合的NMDAアンタゴニストであるアプチガネルを健康なヒトに投与すると、幻覚、パラノイア、カタトニア、多幸感、脱抑制及び精神運動遅滞が生じた(Muirら、1994; Muirら、1995)。競合的NMDA受容体アンタゴニストであるセルフォテル(CGS19755)を2～3mg/kg静脈内注射すると、神経学的検査での異常な所見を伴わない鎮静、めまい、方向感覚喪失を伴う動揺病及び悪心を含む一過性の副作用が生じた(Grottaら、1995)。しかし、1mg/kgのセルフォテルの投与により、脳卒中患者で幻覚、パラノイア、激越、錯乱及びせん妄が示された(Grottaら、1995; Davisら、2000)。
3.MK-801及びネロネムダズKの神経毒性及び異常行動に関する比較(表1a & 1b):
成体ラット(n=96)を、MK-801(1又は10mg/kg、IP)、ネロネムダズK(200mg/kg、15分かけてIV)、又はビヒクルの単回用量投与後の種々の時点(0、1、3、5又は9日)で安楽死させた。脳切片を、記載されたように神経変性を検討するために、de Olmosのアミノ銅銀法(amino-cupric-silver technique)を使用して染色した(Fixら、1996)。
成体ラット(n=96)を、MK-801(1又は10mg/kg、IP)、ネロネムダズK(200mg/kg、15分かけてIV)、又はビヒクルの単回用量投与後の種々の時点(0、1、3、5又は9日)で安楽死させた。脳切片を、記載されたように神経変性を検討するために、de Olmosのアミノ銅銀法(amino-cupric-silver technique)を使用して染色した(Fixら、1996)。
1mg/kg又は10mg/kgのMK-801で処置されたすべての動物は、Olneyら、によって報告されたように、脳梁膨大後部皮質、嗅内皮質、及び海馬体を含む様々な脳領域で神経細胞死を示した(表1a)。このような神経細胞傷害は、200mg/kgのネロネムダズKで処置された雄及び雌ラットでは観察されなかった。また、MK-801の投与により、雄及び雌ラットに運動失調及び活動の低下を含む異常行動が生じたが、ネロネムダズKで処置された動物では観察されなかった(表1b)。このことから、ネロネムダズKは、NMDAアンタゴニストによってしばしば生じる神経毒性及び精神病症状を引き起こさないことが示唆される。
4.健康なボランティアにおけるNMDAアンタゴニストであるアプチガネルと比較したネロネムダズKの行動学的安全性(表2)
NMDA受容体アンタゴニストは、健康なヒトにおいて重篤な副作用を生じることが報告された。健康なボランティア94名に対する第1相試験において、アプチガネルの投与により精神病症状、例えば幻覚、パラノイア及びカタトニアが生じ(Muirら、1994及び1995;表2)、米国及び中国で実施された健康なボランティア165名に対する2つの第1相試験では、ネロネムダズKの最大6,000mgまでの単回投与は、重篤な精神及び神経有害事象、例えば幻覚、パラノイア、カタトニア、激越及び錯乱を示さなかった(表2)。また、ネロネムダズKの5日間の最大6,000mgまでの複数回投与(初回1500mg IV注入、及び追加の9回の500mg IV注入、1日2回)は、精神病症状を生じなかった。
NMDA受容体アンタゴニストは、健康なヒトにおいて重篤な副作用を生じることが報告された。健康なボランティア94名に対する第1相試験において、アプチガネルの投与により精神病症状、例えば幻覚、パラノイア及びカタトニアが生じ(Muirら、1994及び1995;表2)、米国及び中国で実施された健康なボランティア165名に対する2つの第1相試験では、ネロネムダズKの最大6,000mgまでの単回投与は、重篤な精神及び神経有害事象、例えば幻覚、パラノイア、カタトニア、激越及び錯乱を示さなかった(表2)。また、ネロネムダズKの5日間の最大6,000mgまでの複数回投与(初回1500mg IV注入、及び追加の9回の500mg IV注入、1日2回)は、精神病症状を生じなかった。
[実施例2]
虚血性脳卒中患者における、NMDAアンタゴニストであるセルフォテルと比較したネロネムダズKの行動学的安全性(表3)
NMDA受容体アンタゴニストは、虚血性脳卒中患者において有害事象を引き起こす可能性がある。虚血性脳卒中患者に対する臨床試験において、セルフォテルを投与された281名の患者の一部が、精神病症状、例えば幻覚、パラノイア及びせん妄を示した(Davisら、2000; Grottaら、1995:表3)。しかし、最大6,000mgまでのネロネムダズKで5日間処置された179名の虚血性脳卒中患者では、虚血性脳卒中患者のいずれもこのような精神病症状を示さなかった。
虚血性脳卒中患者における、NMDAアンタゴニストであるセルフォテルと比較したネロネムダズKの行動学的安全性(表3)
NMDA受容体アンタゴニストは、虚血性脳卒中患者において有害事象を引き起こす可能性がある。虚血性脳卒中患者に対する臨床試験において、セルフォテルを投与された281名の患者の一部が、精神病症状、例えば幻覚、パラノイア及びせん妄を示した(Davisら、2000; Grottaら、1995:表3)。しかし、最大6,000mgまでのネロネムダズKで5日間処置された179名の虚血性脳卒中患者では、虚血性脳卒中患者のいずれもこのような精神病症状を示さなかった。
[実施例3]
溶血薬誘導性出血性変化の抑制
1.tMCAO(一過性中大脳動脈閉塞)動物モデル
雄のSprague-Dawleyラット(300～350g;15～16匹/群)に抱水クロラール(400mg/kg、IP)で麻酔をかけ、手技の間に約1.5時間麻酔を持続させた。直腸温度は、直腸プローブ及び温度制御ユニット(Letica Scientific Instruments)によって制御される恒温ブランケットを使用して37.0～37.5℃で記録及び維持した。MCAの閉塞は、以前の報告(Gwagら、2007)に従って行った。簡潔には、右総頸動脈、外頸動脈(ECA)、及び内頸動脈(ICA)を露出させた。一定の長さの4-0モノフィラメントナイロン縫合糸(17mm、シリコーンでプレコート)の先端を炎の近くで加熱して丸めたものを、ICAの内腔から中大脳動脈(MCA)の起始部を塞ぐまで進ませた。縫合糸は3時間留置し、再灌流のため抜糸した。24時間後、脳を直ちに取り出し、15分間固定液に入れてさらなる解析に使用した。
溶血薬誘導性出血性変化の抑制
1.tMCAO(一過性中大脳動脈閉塞)動物モデル
雄のSprague-Dawleyラット(300～350g;15～16匹/群)に抱水クロラール(400mg/kg、IP)で麻酔をかけ、手技の間に約1.5時間麻酔を持続させた。直腸温度は、直腸プローブ及び温度制御ユニット(Letica Scientific Instruments)によって制御される恒温ブランケットを使用して37.0～37.5℃で記録及び維持した。MCAの閉塞は、以前の報告(Gwagら、2007)に従って行った。簡潔には、右総頸動脈、外頸動脈(ECA)、及び内頸動脈(ICA)を露出させた。一定の長さの4-0モノフィラメントナイロン縫合糸(17mm、シリコーンでプレコート)の先端を炎の近くで加熱して丸めたものを、ICAの内腔から中大脳動脈(MCA)の起始部を塞ぐまで進ませた。縫合糸は3時間留置し、再灌流のため抜糸した。24時間後、脳を直ちに取り出し、15分間固定液に入れてさらなる解析に使用した。
2.rt-PA誘導性出血性変化モデル
雄のSprague-Dawleyラット(340～380g)を抱水クロラールで麻酔した(400mg/kg、IP)。動物にrt-PA(0.66mg/kg、合計30μモル)を、注入ポンプ及びハミルトンシリンジを使用して0.5μL/分の流速で、ブレグマから後方に2.6mm、側方に5.4mm及び3.8mmに調整して皮質内注射した。注入終了後、シリンジを皮質から取り出し、大腿静脈からネロネムダズK(30mg/kg)を5分間投与した(3mg/mL;10mL/kg)。6時間後、ラットに麻酔をかけ、4% Evans blue溶液を静脈内投与した。20分後、ラットをまず食塩水で、次に4%パラホルムアルデヒドで経心的に灌流した。脳を直ちに取り出し、15分間固定液に入れ、Evans blueの血管外漏出面積の評価のためにスキャンし、血液脳関門の破壊の結果として起こるrt-PA誘導性出血性変化を間接的に測定した(Jiangら、2018)。脳損傷体積を評価するために、脳組織を4%パラホルムアルデヒドで3日間保存した後、パラフィン包埋及びクレシルバイオレット染色のために一晩処理した。TINAイメージングシステム(KAIST、韓国)により、血管外漏出面積を測定した。
雄のSprague-Dawleyラット(340～380g)を抱水クロラールで麻酔した(400mg/kg、IP)。動物にrt-PA(0.66mg/kg、合計30μモル)を、注入ポンプ及びハミルトンシリンジを使用して0.5μL/分の流速で、ブレグマから後方に2.6mm、側方に5.4mm及び3.8mmに調整して皮質内注射した。注入終了後、シリンジを皮質から取り出し、大腿静脈からネロネムダズK(30mg/kg)を5分間投与した(3mg/mL;10mL/kg)。6時間後、ラットに麻酔をかけ、4% Evans blue溶液を静脈内投与した。20分後、ラットをまず食塩水で、次に4%パラホルムアルデヒドで経心的に灌流した。脳を直ちに取り出し、15分間固定液に入れ、Evans blueの血管外漏出面積の評価のためにスキャンし、血液脳関門の破壊の結果として起こるrt-PA誘導性出血性変化を間接的に測定した(Jiangら、2018)。脳損傷体積を評価するために、脳組織を4%パラホルムアルデヒドで3日間保存した後、パラフィン包埋及びクレシルバイオレット染色のために一晩処理した。TINAイメージングシステム(KAIST、韓国)により、血管外漏出面積を測定した。
3.成体ラットにおける中大脳動脈の3時間閉塞後のrt-PA誘導性出血性変化の抑制(図1A)
上述のように動物に一過性局所脳虚血を3時間行い、再灌流後に10mg/kgのrt-PA又は10mg/kgのrt-PA及び30mg/kgのネロネムダズKを静脈内投与した。注射用水(6mg/mL;5mL/kg)に溶解されたrt-PA(10mg/kg)を、再灌流の5分後から20分かけて大腿静脈から注射した。食塩水(6mg/mL;5mL/kg)に溶解されたネロネムダズK(30mg/kg)を、rt-PA注入終了直後に5分かけて大腿静脈から注射した。(上パネル)ネロネムダズKは、3時間のtMCAO後にrt-PAで処置された動物の脳内に生じる出血を抑制した。(下パネル)ネロネムダズKの投与は、3時間のtMCAO後にrt-PAで処置された動物で発生する出血性変化の速度を大幅に低減させた(フィッシャーの正確確率検定によってp<0.05)。
上述のように動物に一過性局所脳虚血を3時間行い、再灌流後に10mg/kgのrt-PA又は10mg/kgのrt-PA及び30mg/kgのネロネムダズKを静脈内投与した。注射用水(6mg/mL;5mL/kg)に溶解されたrt-PA(10mg/kg)を、再灌流の5分後から20分かけて大腿静脈から注射した。食塩水(6mg/mL;5mL/kg)に溶解されたネロネムダズK(30mg/kg)を、rt-PA注入終了直後に5分かけて大腿静脈から注射した。(上パネル)ネロネムダズKは、3時間のtMCAO後にrt-PAで処置された動物の脳内に生じる出血を抑制した。(下パネル)ネロネムダズKの投与は、3時間のtMCAO後にrt-PAで処置された動物で発生する出血性変化の速度を大幅に低減させた(フィッシャーの正確確率検定によってp<0.05)。
4.ネロネムダズKは、塞栓性脳卒中後にrt-PAで処置されたマウスに発生する有害事象を抑制する(図1B)。
マウスの右内頸動脈に血餅を注射することにより、塞栓性脳卒中を誘導した。塞栓性脳卒中から4.5時間後、動物に食塩水、10mg/kgのrt-PA又は10mg/kgのrt-PA及びネロネムダズKを大腿静脈から静脈内投与した。rt-PAを水に溶解し、20分かけて注射した。ネロネムダズKを食塩水に溶解し、rt-PA注入直後に5分かけて注射した。塞栓性脳卒中から24時間後に出血及び脳傷害を解析した。
マウスの右内頸動脈に血餅を注射することにより、塞栓性脳卒中を誘導した。塞栓性脳卒中から4.5時間後、動物に食塩水、10mg/kgのrt-PA又は10mg/kgのrt-PA及びネロネムダズKを大腿静脈から静脈内投与した。rt-PAを水に溶解し、20分かけて注射した。ネロネムダズKを食塩水に溶解し、rt-PA注入直後に5分かけて注射した。塞栓性脳卒中から24時間後に出血及び脳傷害を解析した。
上パネル:rt-PAの遅延投与は、塞栓性脳卒中後に出血を生じないビヒクル(食塩水)処置と比較して、塞栓性脳卒中に供されたマウスの虚血領域で出血を生じる。下パネル:ネロネムダズKの投与は、塞栓性脳卒中後にrt-PAで処置されたマウスの虚血脳領域において、ヘモグロビンのレベル及び出血を大幅に低減した(平均±S.E.M.、対応のないt検定を使用して、*p<0.05対食塩水、及び#p<0.05対rt-PA及びネロネムダズK)。
5.正常成体ラットにおけるrt-PA誘導性出血性変化の抑制(図1C)
動物に0.66mg/kgのrt-PAを皮質内注射し、次いで5分後にビヒクル又は30mg/kgネロネムダズKをIV投与した。出血性変化は、rt-PAから6時間後のEvans blue染料の血管外漏出を解析することによって調査した。(上パネル)sham対照群と比較して、rt-PAの投与は、Evans blueの血管外漏出によって明らかである出血性変化を生じたが、その後のネロネムダズKによる処置によって抑制された。(下パネル)ビヒクル処置群と比較して、ネロネムダズKの投与は、rt-PA注射後のEvans blue血管外漏出体積を大幅に低減した(値=平均±S.E.M.、n=sham群について3、及びrt-PA処置群について6;一元配置分散分析（ANOVA）及びTukey検定を使用してp<0.05)。
動物に0.66mg/kgのrt-PAを皮質内注射し、次いで5分後にビヒクル又は30mg/kgネロネムダズKをIV投与した。出血性変化は、rt-PAから6時間後のEvans blue染料の血管外漏出を解析することによって調査した。(上パネル)sham対照群と比較して、rt-PAの投与は、Evans blueの血管外漏出によって明らかである出血性変化を生じたが、その後のネロネムダズKによる処置によって抑制された。(下パネル)ビヒクル処置群と比較して、ネロネムダズKの投与は、rt-PA注射後のEvans blue血管外漏出体積を大幅に低減した(値=平均±S.E.M.、n=sham群について3、及びrt-PA処置群について6;一元配置分散分析（ANOVA）及びTukey検定を使用してp<0.05)。
6.正常成体ラットにおけるrt-PA誘導性梗塞体積の抑制(図1D)
動物に、sham手術或いは0.66mg/kgのrt-PAの皮質内注射を単独で、又はその後のビヒクル若しくは30mg/kgネロネムダズKの静脈内投与とともに行った。6時間後に動物を屠殺し、クレシルバイオレットで脳切片を染色した後に梗塞体積を解析した。(上パネル)クレシルバイオレットで染色された脳切片の写真。rt-PAの皮質内注射後の脳病変が、ネロネムダズKの投与によって抑制されたことに留意されたい。(下パネル)脳切片における病変面積の総和による梗塞体積の定量(平均±S.E.M.、n=sham群について3及びrt-PA処置群について6)。ビヒクル処置群と比較して、ネロネムダズKの投与は、一元配置分散分析（ANOVA）及びTukey検定を使用して、rt-PAから6時間後に発生する梗塞体積を大幅に低減した。
動物に、sham手術或いは0.66mg/kgのrt-PAの皮質内注射を単独で、又はその後のビヒクル若しくは30mg/kgネロネムダズKの静脈内投与とともに行った。6時間後に動物を屠殺し、クレシルバイオレットで脳切片を染色した後に梗塞体積を解析した。(上パネル)クレシルバイオレットで染色された脳切片の写真。rt-PAの皮質内注射後の脳病変が、ネロネムダズKの投与によって抑制されたことに留意されたい。(下パネル)脳切片における病変面積の総和による梗塞体積の定量(平均±S.E.M.、n=sham群について3及びrt-PA処置群について6)。ビヒクル処置群と比較して、ネロネムダズKの投与は、一元配置分散分析（ANOVA）及びTukey検定を使用して、rt-PAから6時間後に発生する梗塞体積を大幅に低減した。
上記の試験により、ネロネムダズKの静脈内投与は、rt-PA誘導性出血性変化及び脳損傷を低減することが実証される。
[実施例4]
血栓溶解薬を受けている急性虚血性脳卒中患者に対するネロネムダズKの有益な効果
1.中国における急性虚血性脳卒中患者に対するネロネムダズKの第II相臨床試験設計(ENIS試験)
ENIS試験は、発症後8時間以内の、rtPA又はウロキナーゼを含む少なくとも1種類の血栓溶解薬を受けている急性虚血性脳卒中患者(35～80歳)に対するネロネムダズKの静脈内注入の有効性及び安全性を検討するものであった。ENIS試験には合計238名の患者が登録され、二重盲検法で以下の試験薬の静脈内注入のための4つの群のうちの1つに無作為に割り付けられた:(A群)プラセボ[0.9%生理食塩水]、(B群)2,750mgのネロネムダズKを5日間[1回目の注入で500mg、その後およそ12時間間隔で2回目～10回目の注入(各注入250mg)]、(C群)5,250mgのネロネムダズKを5日間[1回目の注入で750mg、その後およそ12時間間隔で2回目～10回目の注入(各々500mg)]、及び(D群)6,000mgのネロネムダズKを5日間[1回目の注入で1500mg、その後およそ12時間間隔で2回目～10回目の注入(各々500mg)]。発症から8時間以内の内頸動脈システムの閉塞による急性虚血性脳卒中患者が登録された。米国国立衛生研究所脳卒中スケール(NIHSS:0～42の範囲、スコアが高いほど脳卒中の重症度が高いことを示す)スコアが4～22であり、NIHSSスコア≧2の腕の運動又は脚の運動を含む四肢脱力を伴う患者が含まれた。いずれの試験薬の処置前でも、全患者は少なくとも1種類の血栓溶解療法を受けていた。
血栓溶解薬を受けている急性虚血性脳卒中患者に対するネロネムダズKの有益な効果
1.中国における急性虚血性脳卒中患者に対するネロネムダズKの第II相臨床試験設計(ENIS試験)
ENIS試験は、発症後8時間以内の、rtPA又はウロキナーゼを含む少なくとも1種類の血栓溶解薬を受けている急性虚血性脳卒中患者(35～80歳)に対するネロネムダズKの静脈内注入の有効性及び安全性を検討するものであった。ENIS試験には合計238名の患者が登録され、二重盲検法で以下の試験薬の静脈内注入のための4つの群のうちの1つに無作為に割り付けられた:(A群)プラセボ[0.9%生理食塩水]、(B群)2,750mgのネロネムダズKを5日間[1回目の注入で500mg、その後およそ12時間間隔で2回目～10回目の注入(各注入250mg)]、(C群)5,250mgのネロネムダズKを5日間[1回目の注入で750mg、その後およそ12時間間隔で2回目～10回目の注入(各々500mg)]、及び(D群)6,000mgのネロネムダズKを5日間[1回目の注入で1500mg、その後およそ12時間間隔で2回目～10回目の注入(各々500mg)]。発症から8時間以内の内頸動脈システムの閉塞による急性虚血性脳卒中患者が登録された。米国国立衛生研究所脳卒中スケール(NIHSS:0～42の範囲、スコアが高いほど脳卒中の重症度が高いことを示す)スコアが4～22であり、NIHSSスコア≧2の腕の運動又は脚の運動を含む四肢脱力を伴う患者が含まれた。いずれの試験薬の処置前でも、全患者は少なくとも1種類の血栓溶解療法を受けていた。
2.「ENIS」試験におけるネロネムダズKの有効性(図2A及び図2B)
ベースラインNIHSSスコア6～24の急性虚血性脳卒中患者に対し、修正ランキンスケール(mRS;0=無症状、1=有意な能力障害なし、2=軽度の能力障害、3=中等度の能力障害、4=中等度から重度の能力障害、5=重度の能力障害、6=死亡]を使用してネロネムダズKの有効性を解析した。薬物処置から14、30及び90日目のmRSのシフト解析では、6,000mgのネロネムダズKの投与により、プラセボ処置群と比較してmRS 0～2(機能的自立)のパーセンテージが増加したことが示された(図2A)。脳卒中後のほぼ完全な回復に相当するmRS 0(全く症状がない)の比率は、虚血性脳卒中患者に対するプラセボ処置後14日で12%、30日で16%、及び90日で26%であったが、ネロネムダズK処置後にそれぞれ25%、34%及び45%とさらに増加した。
ベースラインNIHSSスコア6～24の急性虚血性脳卒中患者に対し、修正ランキンスケール(mRS;0=無症状、1=有意な能力障害なし、2=軽度の能力障害、3=中等度の能力障害、4=中等度から重度の能力障害、5=重度の能力障害、6=死亡]を使用してネロネムダズKの有効性を解析した。薬物処置から14、30及び90日目のmRSのシフト解析では、6,000mgのネロネムダズKの投与により、プラセボ処置群と比較してmRS 0～2(機能的自立)のパーセンテージが増加したことが示された(図2A)。脳卒中後のほぼ完全な回復に相当するmRS 0(全く症状がない)の比率は、虚血性脳卒中患者に対するプラセボ処置後14日で12%、30日で16%、及び90日で26%であったが、ネロネムダズK処置後にそれぞれ25%、34%及び45%とさらに増加した。
さらに、薬物処置後14日目の「NIHSSスコア0～1、又はNIHSSスコア≧4の減少を有する患者の比率(=良好な回復率)」を解析することにより、ネロネムダズKの有益な効果を観察した。ベースラインNIHSSスコアが6～24の急性虚血性脳卒中患者では、プラセボによって処置された群(N=34)又は6,000mgのネロネムダズKによって処置された群(N=36)の良好な回復率は、それぞれ25.53%及び41.67%(群間p=0.106、カイ二乗検定)であった(図2B)。ベースラインNIHSSスコアが9～24の中等度～重度患者では、プラセボ処置群(N=3)の良好な回復率は20%であったが、ネロネムダズK処置群(N=9)では50%までさらに有意に(群間p=0.022)増加した。このことから、ネロネムダズKの有益な効果は、軽度(NIHSSスコア≦5)患者よりも中等度～重度(NIHSSスコア≧6)の虚血性脳卒中患者に対してより良好であることが示唆される。
[実施例5]
血管内血栓除去術を受けている急性虚血性脳卒中患者に対するネロネムダズKの安全性及び有益な効果(SONIC試験)
1.rt-PAを伴う又は伴わない血管内血栓除去術を受けている急性虚血性脳卒中患者に対するネロネムダズKの第II相臨床試験設計及び統計解析
SONIC試験は、上述のように発症8時間以内の、rt-PAを伴う又は伴わない血管内血栓除去術を受けている急性虚血性脳卒中患者(成人≧19)に対するネロネムダズKの静脈内注入の有効性及び安全性を検討するものである(Hongら、2018)。SONIC試験には合計209名の患者が登録され、二重盲検法で以下の試験薬の静脈内注入のための3つの群のうちの1つに無作為に割り付けられた:(A群)プラセボ[0.9%生理食塩水]、(B群)2,750mgのネロネムダズKを5日間[1回目の注入で500mg、その後およそ12時間間隔で2回目～10回目の注入(各注入250mg)]、及び(C群)5,250mgのネロネムダズKを5日間[1回目の注入で750mg、その後およそ12時間間隔で2回目～10回目の注入(各々500mg)]。
血管内血栓除去術を受けている急性虚血性脳卒中患者に対するネロネムダズKの安全性及び有益な効果(SONIC試験)
1.rt-PAを伴う又は伴わない血管内血栓除去術を受けている急性虚血性脳卒中患者に対するネロネムダズKの第II相臨床試験設計及び統計解析
SONIC試験は、上述のように発症8時間以内の、rt-PAを伴う又は伴わない血管内血栓除去術を受けている急性虚血性脳卒中患者(成人≧19)に対するネロネムダズKの静脈内注入の有効性及び安全性を検討するものである(Hongら、2018)。SONIC試験には合計209名の患者が登録され、二重盲検法で以下の試験薬の静脈内注入のための3つの群のうちの1つに無作為に割り付けられた:(A群)プラセボ[0.9%生理食塩水]、(B群)2,750mgのネロネムダズKを5日間[1回目の注入で500mg、その後およそ12時間間隔で2回目～10回目の注入(各注入250mg)]、及び(C群)5,250mgのネロネムダズKを5日間[1回目の注入で750mg、その後およそ12時間間隔で2回目～10回目の注入(各々500mg)]。
発症後8時間以内の頸動脈の内頸動脈システムの閉塞による急性虚血性脳卒中患者が登録された。登録された患者は、米国国立衛生研究所脳卒中スケール(NIHSS:0～42の範囲、スコアが高いほど脳卒中の重症度が高いことを示す)スコア≧8及びアルバータ脳卒中プログラム早期CTスコア(ASPECTS:中大脳動脈(MCA)脳卒中を有する患者で使用される10点定量組織分布CTスキャンスコア、スコアが低いほど脳梗塞が大きいことを示す)≧6を示した。
統計解析には、コクラン-マンテル-ヘンツェル(CMH)カイ二乗検定を行って、薬物処置後1、4及び12週目における各群のmRSスコアの分布及び比率を比較した。参加施設及びベースラインスコアの群間差の原因となり得る交絡変数を制御する多変量解析には、順序ロジスティック回帰を適用した。また、一般化推定方程式(GEE)分析を行って、薬物処置後1、4及び12週目に測定したmRSスコアの群間変化を比較した。バーセルインデックススコア及び有害事象の解析では、カイ二乗検定又はフィッシャーの正確確率検定を行って、薬物処置後1、4及び12週目の群間差を比較した。
2.「SONIC」試験におけるネロネムダズKの有効性及び安全性(図3A～図3C)
SONIC試験には、ベースラインNIHSSスコア≧8及び2～5のmRS分布を示した急性虚血性脳卒中患者が登録された。合計209名の患者のうち、152名が韓国食品医薬品安全処によって承認された臨床プロトコルに従い、5日間の薬物処置及び薬物処置後12週間にわたる予定された解析を含む手順を良好に終了した。血管内血栓除去術を受けたプラセボ群(N=49)は、次の12週にわたってベースラインと比較してmRS 0～2(機能的自立)又は0(全く症状がない)の比率の増加を示し、機能回復の改善が示唆される。低用量(2,750mg、N=55)又は高用量(5,250mg、N=48)のネロネムダズKで処置された患者では、プラセボと比較してmRS 0～2又は0の比率がさらに増加した(図3A)。シフト解析から、ネロネムダズKの投与は、血管内血栓除去術で処置された急性脳卒中患者の能力障害を低減することが示唆される。
SONIC試験には、ベースラインNIHSSスコア≧8及び2～5のmRS分布を示した急性虚血性脳卒中患者が登録された。合計209名の患者のうち、152名が韓国食品医薬品安全処によって承認された臨床プロトコルに従い、5日間の薬物処置及び薬物処置後12週間にわたる予定された解析を含む手順を良好に終了した。血管内血栓除去術を受けたプラセボ群(N=49)は、次の12週にわたってベースラインと比較してmRS 0～2(機能的自立)又は0(全く症状がない)の比率の増加を示し、機能回復の改善が示唆される。低用量(2,750mg、N=55)又は高用量(5,250mg、N=48)のネロネムダズKで処置された患者では、プラセボと比較してmRS 0～2又は0の比率がさらに増加した(図3A)。シフト解析から、ネロネムダズKの投与は、血管内血栓除去術で処置された急性脳卒中患者の能力障害を低減することが示唆される。
mRS 0(全く症状がない)の比率は、全処置群でベースラインから12週まで経時的に徐々に増加した。プラセボで1週間処置された患者における無症状のmRS 0の比率は2.04%であり、低又は高用量ネロネムダズKで1週間処置された群では、l2.96%(p=0.04)及び16.67%(p=0.01)へとそれぞれ大幅に増加した(図3B)。薬物処置後4週目のmRS 0の比率は、プラセボ処置群の6.12%と比較して低用量ネロネムダズK処置群では20%(p=0.04)、及び高用量ネロネムダズK処置群では26.67%(p=0.007)とさらに増加した。薬物処置後12週目では、プラセボ群(8.16%)と比較して、低用量群(23.64%、p=0.03)及び高用量群(31.25%、p=0.004)でmRS 0の比率の上昇が顕著であった。
ネロネムダズKの有益な効果は、日常生活活動及び運動性を0(全介助)及び100(完全自立)の合計スコアで測定するバーセルインデックス(BI)を使用した解析により確認された。薬物処置前の脳卒中患者は全員、全介助(BI=0)であった。薬物処置後12週目には、BIスコアが90より高い患者の比率はプラセボ処置群で41.86%であり、低用量ネロネムダズK処置群で54.72%に増加し、高用量ネロネムダズK処置群では64.44%(p<0.05)にさらに大幅に増加した(図3C)。
安全性解析では、SONIC試験に登録された209名の患者のうち208名の患者(99.52%)を、薬物処置後12週間にわたって解析した。プラセボ群(N=70)、低用量ネロネムダズK群(N=71)、及び高用量ネロネムダズK群(N=67)の死亡率は、それぞれ8.57%(6/70)、4.23%(3/71)、及び4.48%(3/67)であった。有害事象及び重篤な有害事象の発生率は、プラセボ処置群とネロネムダズK処置群との間で差がない。薬物関連の有害事象は存在しない。したがって、5日間の5,250mfまでのネロネムダズKの静脈内投与は、rt-PAを伴う又は伴わない血管内血栓除去術によって処置された急性虚血性脳卒中患者において安全であった。
[実施例6]
NMDAアンタゴニスト及び抗酸化剤の同時投与に対する、NMDAアンタゴニストと抗酸化の二重特性を有する単一分子の優越性
NMDAアンタゴニストと抗酸化の二重特性を有する単一分子の投与は、単一の細胞、さらには分子レベルでのこれらの活性の共送達を保証する。単一の細胞レベルでのNMDA拮抗作用と有害なフリーラジカルの低減との間の相乗効果により、神経保護有効性が増加するか、又はMNDAアンタゴニストの投与後に発生するオルニー細胞毒性が低減する可能性がある。酸化還元部位におけるNMDA受容体のモジュレーションは、おそらく再開通療法を受けている虚血性脳卒中患者、及び関連する神経疾患におけるネロメムダズ(nelomemdaz)の良好な有効性/安全性プロファイルにさらに寄与する可能性がある。
NMDAアンタゴニスト及び抗酸化剤の同時投与に対する、NMDAアンタゴニストと抗酸化の二重特性を有する単一分子の優越性
NMDAアンタゴニストと抗酸化の二重特性を有する単一分子の投与は、単一の細胞、さらには分子レベルでのこれらの活性の共送達を保証する。単一の細胞レベルでのNMDA拮抗作用と有害なフリーラジカルの低減との間の相乗効果により、神経保護有効性が増加するか、又はMNDAアンタゴニストの投与後に発生するオルニー細胞毒性が低減する可能性がある。酸化還元部位におけるNMDA受容体のモジュレーションは、おそらく再開通療法を受けている虚血性脳卒中患者、及び関連する神経疾患におけるネロメムダズ(nelomemdaz)の良好な有効性/安全性プロファイルにさらに寄与する可能性がある。
[実施例7]
ネロネムダズKの薬物製品製剤の最適化(表4)
第I相臨床試験に使用したネロネムダズKの薬物製品(ネロネムダズKL)は、ヒト対象への投与前の再構成後に沈殿を示す場合があったため、本発明者らは、ネロネムダズKの最適化プロセスにより新規薬物製品を開発した。ネロネムダズKWLと命名された新規薬物製品は、ネロネムダズKの製剤化及び凍結乾燥サイクルによって生成された。簡潔には、ネロネムダズKをナノ純水に溶解し、KOHを添加してpHを9.2～9.7に調整し、次いで滅菌フィルターで濾過した(表4)。得られたネロネムダズK溶液は、空気への曝露時間を最小限に抑えるために、すべてN2ガス下での予備凍結、1回目の乾燥、及び2回目の乾燥からなる3工程プロセスによって凍結乾燥させた。新規薬物製品は「ネロネムダズKWL」と命名され、ほぼ白色の良好なより緻密なケーキであり、針状結晶を有さないことによって特徴付けられる。ネロネムダズKWLは、沈殿物を生成することなく注射用滅菌水で再構成される。
ネロネムダズKの薬物製品製剤の最適化(表4)
第I相臨床試験に使用したネロネムダズKの薬物製品(ネロネムダズKL)は、ヒト対象への投与前の再構成後に沈殿を示す場合があったため、本発明者らは、ネロネムダズKの最適化プロセスにより新規薬物製品を開発した。ネロネムダズKWLと命名された新規薬物製品は、ネロネムダズKの製剤化及び凍結乾燥サイクルによって生成された。簡潔には、ネロネムダズKをナノ純水に溶解し、KOHを添加してpHを9.2～9.7に調整し、次いで滅菌フィルターで濾過した(表4)。得られたネロネムダズK溶液は、空気への曝露時間を最小限に抑えるために、すべてN2ガス下での予備凍結、1回目の乾燥、及び2回目の乾燥からなる3工程プロセスによって凍結乾燥させた。新規薬物製品は「ネロネムダズKWL」と命名され、ほぼ白色の良好なより緻密なケーキであり、針状結晶を有さないことによって特徴付けられる。ネロネムダズKWLは、沈殿物を生成することなく注射用滅菌水で再構成される。
ネロネムダズKLの沈殿の問題は、他の方法によって解決することができる:(1)注射用滅菌水(SWFI)ではなく、新規の緩衝剤、例えば(トリス)ヒドロキシメチル]アミノメタン[THAM、(HOCH2)3CNH2]、ホウ酸塩、炭酸塩などで再製剤化する;(2)再構成ビヒクルをTHAM又は重炭酸塩に変更し、バイアル栓をコート栓に変更してDEAの損失を低減する(3)THAM緩衝液を使用して滅菌API(有効医薬成分)を再構成する(4)DEA-マンニトール緩衝液を使用して滅菌APIを再構成する。
[実施例8]
血栓溶解薬で処置された虚血性脳卒中
脳卒中は、脳への血管が血餅又は破裂によって遮断される疾患である。rt-PAは、2015年まで、急性虚血を有する患者の早期管理のための2018年米国心臓協会(AHA)/米国脳卒中協会(ASA)ガイドラインに従い、症状発症から4.5時間以内の急性虚血性脳卒中患者の標準血栓溶解療法である[Benjaminら、2018; The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group、1995]。症状発症から6時間以内に虚血性脳卒中患者に静脈内rt-PAを投与した場合、臨床利益が観察された(Fugate及びRabinstein、2014)。上記で示されるように、本発明は、ネロネムダズKが、血栓溶解薬の1種による再開通療法を受けている急性虚血性脳卒中患者に対して有益な効果をもたらすというエビデンスを提供する。血栓溶解剤は、rt-PA、改変rt-PA、ウロキナーゼ、及び他の好適な血栓溶解薬を含んでもよい。
血栓溶解薬で処置された虚血性脳卒中
脳卒中は、脳への血管が血餅又は破裂によって遮断される疾患である。rt-PAは、2015年まで、急性虚血を有する患者の早期管理のための2018年米国心臓協会(AHA)/米国脳卒中協会(ASA)ガイドラインに従い、症状発症から4.5時間以内の急性虚血性脳卒中患者の標準血栓溶解療法である[Benjaminら、2018; The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group、1995]。症状発症から6時間以内に虚血性脳卒中患者に静脈内rt-PAを投与した場合、臨床利益が観察された(Fugate及びRabinstein、2014)。上記で示されるように、本発明は、ネロネムダズKが、血栓溶解薬の1種による再開通療法を受けている急性虚血性脳卒中患者に対して有益な効果をもたらすというエビデンスを提供する。血栓溶解剤は、rt-PA、改変rt-PA、ウロキナーゼ、及び他の好適な血栓溶解薬を含んでもよい。
実施形態の一部では、ネロネムダズKは、再開通療法を受けている虚血性脳卒中患者に6,000mgの総用量で5日間投与される。例えば、1回目に1500mg、次いでおよそ12時間間隔で2回目～10回目に500mgずつをいずれも30分かけてIV注入する。代替的に、ネロネムダズKは、再開通療法を受けている虚血性脳卒中患者に5,250mgの総用量で投与される。例えば、およそ1回目に750mg、次いで12時間での用量で5日間にわたって2回目～10回目に500mgである。
[実施例9]
血管内血栓除去術を受けている急性虚血性脳卒中患者
急性虚血性脳卒中患者に対する標準治療として、血栓溶解薬を伴う又は伴わない血管内血栓除去術が使用されてきた。本発明は、ネロネムダズが、発症から8時間以内にrt-PAを伴う又は伴わない血管内血栓除去術を受けている急性虚血性脳卒中患者の神経機能を改善するというエビデンスを提供する。さらに、ネロネムダズは、rt-PAを伴う又は伴わない血管内血栓除去術を受けている虚血性脳卒中患者で示される有害事象を低減させた。血管内血栓除去術とともに使用される血栓溶解剤は、rt-PA、改変rt-PA、ウロキナーゼ、及び他の好適な血栓溶解薬を含んでもよい。血管内血栓除去術デバイスは、Trevo、Solitaire FR、Penumbra、及び他の好適なデバイスを含んでもよい。
血管内血栓除去術を受けている急性虚血性脳卒中患者
急性虚血性脳卒中患者に対する標準治療として、血栓溶解薬を伴う又は伴わない血管内血栓除去術が使用されてきた。本発明は、ネロネムダズが、発症から8時間以内にrt-PAを伴う又は伴わない血管内血栓除去術を受けている急性虚血性脳卒中患者の神経機能を改善するというエビデンスを提供する。さらに、ネロネムダズは、rt-PAを伴う又は伴わない血管内血栓除去術を受けている虚血性脳卒中患者で示される有害事象を低減させた。血管内血栓除去術とともに使用される血栓溶解剤は、rt-PA、改変rt-PA、ウロキナーゼ、及び他の好適な血栓溶解薬を含んでもよい。血管内血栓除去術デバイスは、Trevo、Solitaire FR、Penumbra、及び他の好適なデバイスを含んでもよい。
[実施例10]
血栓溶解薬との組合せ療法
rt-PA及び改変rt-PAを含む血栓溶解薬は、静脈血栓塞栓症、急性心筋梗塞、閉塞したカテーテル、小児胸水、及び人工弁血栓症を処置するために使用されてきた(Wandellら、2019; Gurwitzら、1998; Blanyら、2006; Bitekerら、2015)。しかし、このような血栓溶解薬は、重篤な有害事象、例えば頭蓋内出血を生じる可能性がある。ネロネムダズは、血栓溶解薬の投与後に発生する有害事象を抑制するために適用することができる。
血栓溶解薬との組合せ療法
rt-PA及び改変rt-PAを含む血栓溶解薬は、静脈血栓塞栓症、急性心筋梗塞、閉塞したカテーテル、小児胸水、及び人工弁血栓症を処置するために使用されてきた(Wandellら、2019; Gurwitzら、1998; Blanyら、2006; Bitekerら、2015)。しかし、このような血栓溶解薬は、重篤な有害事象、例えば頭蓋内出血を生じる可能性がある。ネロネムダズは、血栓溶解薬の投与後に発生する有害事象を抑制するために適用することができる。
[実施例11]
冠動脈血栓除去術との組合せ療法
冠動脈血栓症は心筋梗塞を引き起こす可能性がある。冠動脈血栓症の処置のために血栓溶解療法が使用されてきた。冠動脈血栓除去術後に虚血心筋への血流は回復するが、そのような血流の回復によって心筋に再灌流傷害がもたらされる可能性があり、ネロネムダズは、冠動脈血栓除去術に起因する再灌流傷害を処置するために使用することができる。
冠動脈血栓除去術との組合せ療法
冠動脈血栓症は心筋梗塞を引き起こす可能性がある。冠動脈血栓症の処置のために血栓溶解療法が使用されてきた。冠動脈血栓除去術後に虚血心筋への血流は回復するが、そのような血流の回復によって心筋に再灌流傷害がもたらされる可能性があり、ネロネムダズは、冠動脈血栓除去術に起因する再灌流傷害を処置するために使用することができる。
本明細書で上述したように、テトラフルオロベンジル化合物、それらの薬学的に許容される塩、及びそれを有効構成成分として含有する医薬組成物は、血栓溶解薬を受けている急性虚血性脳卒中患者、血栓溶解療法の処置を伴う又は伴わない血管内血栓除去術を受けている急性虚血性脳卒中患者、血栓溶解療法を受けている患者、及び冠動脈血栓除去術を受けている急性心筋梗塞を処置するために使用することができる。
Claims (31)
- 式(I)の化合物:
R1、R2及びR3は独立して水素又はハロゲンであり、
R4はヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルカノイルオキシ又はニトロであり、
R5はカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、スルホン酸、ハロゲン又はニトロである)、又はその薬学的に許容される塩
を含む組成物であって、血栓溶解療法を受けている、若しくは血管内血栓除去術を受けている虚血性脳卒中患者を処置するため、又は血栓溶解療法の有害事象を低減するため、又は冠動脈血栓除去術後の心筋への再灌流傷害を低減するため、又は神経脱落を低減するため、出血性変化を低減するため、及び/又は血栓溶解薬による再開通療法、血管内血栓除去術、若しくは血栓溶解薬を伴う血管内血栓除去術を受けている虚血性脳卒中患者における日常生活活動を改善するための組成物。 - 式(I)の化合物が、
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(以下、「2-ヒドロキシ-TTBA」又は「ネロネムダズ」と称する)、
2-ニトロ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-クロロ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-ブロモ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-メチル-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-メトキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-2-トリフルオロメトキシ安息香酸、
2-ニトロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)フェノール、
2-クロロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)フェノール、
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンズアミド、
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンゼンスルホン酸、
メチル2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンゾエート、
2-エタノイルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-プロパノイルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、及び
2-シクロヘキサンカルボニルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
又はその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項1に記載の使用のための組成物。 - 式(I)の化合物が、2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸(「ネロネムダズ」)又はその薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の使用のための組成物。
- 50mg～2000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1～3のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- pH8～11の注射用水に溶解された、50mg～2000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1～4のいずれか一項に記載の組成物を含むバイアル。
- 上部にN2ガスが充填され、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン[THAM]で緩衝化され、滅菌濾過された50mg～2000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むバイアルであって、注射用滅菌水によって再構成される、請求項1～4のいずれか一項に記載の組成物を含むバイアル。
- 上部にN2-ガスが充填され、滅菌の50mg～2000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むバイアルであって、THAM緩衝液によって再構成される、請求項1～4のいずれか一項に記載の組成物を含むバイアル。
- 血栓溶解療法を受けている虚血性脳卒中患者を処置する方法であって、請求項1～7のいずれか一項に定義される化合物又は組成物を患者に投与することを含む方法。
- 場合により血栓溶解療法と併用して血管内血栓除去術を受けている虚血性脳卒中患者を処置する方法であって、請求項1～7のいずれか一項に定義される化合物又は組成物を患者に投与することを含む方法。
- 静脈血栓塞栓症、心筋梗塞、カテーテル閉塞、小児胸水、カテーテル指向療法、及び/又は人工弁血栓症を有する患者における血栓溶解療法、例えばrt-PA、改変rt-PA、又はウロキナーゼの有害事象を低減する方法であって、請求項1～7のいずれか一項に定義される化合物又は組成物を患者に投与することを含む方法。
- 患者における冠動脈血栓除去術後の心筋への再灌流傷害を低減する方法であって、請求項1～7のいずれか一項に定義される化合物又は組成物を患者に投与することを含む方法。
- 血栓溶解薬による再開通療法、血管内血栓除去術、又は血栓溶解薬を伴う血管内血栓除去術を受けている虚血性脳卒中患者において神経脱落を低減する及び/又は日常生活活動を改善する方法であって、請求項1に定義される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
- 血栓溶解薬による再開通療法、血管内血栓除去術、又は血栓溶解療法伴う血管内血栓除去術を併用して受けている虚血性脳卒中患者における出血性変化を低減する方法であって、請求項1に定義される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
- 静脈血栓塞栓症、心筋梗塞、カテーテル閉塞、小児胸水、カテーテル指向療法、及び/又は人工弁血栓症を有する患者における血栓溶解療法の有害事象を低減する方法であって、請求項1に定義される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
- 患者における冠動脈血栓除去術後の心筋への再灌流傷害を低減する方法であって、請求項1に定義される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
- 式(I)の化合物が、
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンジルアミノ)安息香酸(以下、「2-ヒドロキシ-TTBA」又は「ネロネムダズ(nelonemdaz)」と称する)、
2-ニトロ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-クロロ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-ブロモ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-メチル-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-メトキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-2-トリフルオロメトキシ安息香酸、
2-ニトロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)フェノール、
2-クロロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)フェノール、
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンズアミド、
2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンゼンスルホン酸、
メチル2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)ベンゾエート、
2-エタノイルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
2-プロパノイルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、及び
2-シクロヘキサンカルボニルオキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸、
又はその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項12～15のいずれか一項に記載の方法。 - 式(I)の化合物が、2-ヒドロキシ-5-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンジルアミノ)安息香酸(「ネロネムダズ」)又はそのカリウム塩(「ネロネムダズK」)である、請求項12～15のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物がネロネムダズKであり、250mg～1500mgの用量で1日2回、1～5日間投与される、請求項12～15のいずれか一項に記載の方法。
- ネロネムダズKが、再開通療法を受けている虚血性脳卒中患者に、総用量6,000mgで5日間(1回目1500mg+およそ12時間間隔で2回目～10回目500mgずつ、すべて30分かけてIV注入)又は総用量5,250mg(1回目750mg+およそ12時間の用量で5日間にわたって2回目～10回目500mg)で投与される、請求項18に記載の方法。
- 化合物が、請求項5～7のいずれか一項に定義される組成物中で投与される、請求項12～15のいずれか一項に記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項1～20のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は方法。
- 対象における再開通療法を改善する方法であって、NR2B拮抗作用と抗酸化特性との両方を含む治療を対象に投与することを含む方法。
- 対象における再開通療法を改善する方法であって、NR2B拮抗作用を含む治療と抗酸化特性を含む第2の治療との両方を同時に対象に投与することを含む方法。
- 前記再開通療法が、血栓溶解薬、血管内血栓除去術、又はその両方を含む、請求項22又は23に記載の方法。
- 前記対象が虚血性脳卒中患者である、請求項22～24に記載の方法。
- 前記改善することが、前記対象における再灌流傷害又は他の有害事象の低減を含む、請求項22～25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NR2B拮抗作用が、安全な(速い/弱い)拮抗作用である、請求項22～26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、前記NR2B拮抗作用と抗酸化特性との両方を有する薬剤を含む、請求項22～27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤がネロネムダズ又はネロネムダズKを含む、請求項28に記載の方法。
- 前記治療が、前記NR2B拮抗作用特性を有する第1の薬剤、及び前記抗酸化特性を有する第2の薬剤を含む、請求項22～27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の薬剤及び前記第2の薬剤が併用投与される、請求項30に記載の方法。
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