KR20060121721A - 테트라플루오로벤질 유도체 또는 그의 염을 함유하는주사제용 조성물 - Google Patents

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주식회사 중외제약
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Abstract

본 발명은 테트라플루오로벤질 유도체를 함유하며, 제제안정성을 향상시킨 주사제용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 유효성분인 하기 화학식 1의 테트라플루오로벤질 유도체 또는 그의 염을 함유하며, pH가 5~7로 조절됨으로써 제제안정성이 향상된 주사제용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 제제안정성을 더욱 향상시키기 위하여 항산화제로서 아황산나트륨 또는 메타아황산나트륨을 더 포함하는 테트라플루오로벤질 유도체 함유 주사제용 약제학적 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112006035916880-PAT00001
테트라플루오로벤질 유도체, 주사제, pH 완충용액, 항산화제

Description

테트라플루오로벤질 유도체 또는 그의 염을 함유하는 주사제용 조성물{COMPOSITION COMPRISING TETRAFLUOROBENZYL DERIVATIVES OR SALTS OF THEREOF FOR INJECTION}
본 발명은 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 유용한 하기 화학식 1의 테트라플루오로벤질 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 주사제용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112006035916880-PAT00002
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 각각 수소 또는 할로겐이고, R4는 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로겐 치환된 알콕시, 알카노일옥시 또는 니트로이며, R5는 카르복시산 또는 탄소수 1 ~ 4의 알킬기를 가진 카르복시산의 에스테르, 카르복시아미드, 설폰산, 할로겐 또는 니트로이다.
테트라플루오로벤질 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 국제특허공개공보 WO 제2004/000786호에 공지되어 있으며, 상기 화합물은 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 유용한 물질로써, 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅턴씨병 등의 퇴행성 뇌신경계 질환, 간질 등의 경련성 뇌신경계 질환 및 뇌졸중 등의 허혈성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료 등에 유효한 것으로 알려져 있다.
뇌신경계 질환, 특히 뇌졸중으로 고통 받는 환자들은 의약품의 경구 복용이 곤란한 경우가 많으며, 이러한 경우에는 비경구적 투여형태 특히 주사제 형태로의 약물 투여가 필요하다.
그러나 상기한 약물 특히, 테트라플루오로벤질 유도체들은 알콜 등의 유기용매에는 쉽게 용해되나 물에 대한 용해도는 상당히 낮은 결점이 있어 이 약물을 액제나 주사제로 할 경우 알콜 등의 유기용매는 보통 투여부위에서 신속하게 소실되어 난용성 약물이 석출될 수 있는 등의 문제가 발생된다. 또한 상기 테트라플루오로벤질 유도체는 단순히 수용액으로 주사제를 제조할 경우에는 약물의 낮은 용해도 때문에 침전이 생길 우려가 있고, 이것을 그대로 인체에 주사시에는 환자에게 혈관폐색증 등의 치명적인 부작용을 야기할 수 있는 문제점이 있다.
또한, 테트라플루오로벤질 유도체는 온도, 습도 등 주위 환경에도 민감하여 수용액의 주사제로 제조하고 유통, 보관하는 중에 변색이 되거나 침전물 및 유해물이 생성될 수 있으며, 유효성분의 함량이 감소되는 등의 안정성에도 심각한 문제점이 있다.
주사제로서 노인환자 및 중증환자에게 투여하는 경우, 침전 석출이나 유해물 생성 등 제제안정성의 문제는 환자에게 치명적인 부작용을 일으킬 수 있고, 약효 발현이 제대로 되지 않는 문제점이 발생할 수 있어, 투약 안전성 확보 및 약효 발현의 최적화를 위해 제제의 안정성은 반드시 필요하다.
한편, 수용액에서 불안정한 물질의 안정화 방법으로 첫째, 활성성분을 건조 분말상태로 제조하거나 동결건조하여 고형화 시킴으로써 사용 직전 수용액으로 제조하여 사용할 수 있도록 하는 안정화 방법, 둘째, 활성성분을 알코올 및 식물유와 같은 비수성용매에 용해시키는 방법 등이 공지되어 있다. 그러나, 전자의 방법은 투약이 번거로워진다는 점에서, 후자의 방법은 앞에서 기술한 바와 같이 알콜 등의 유기용매를 포함하면 약물이 석출될 수 있다는 점에서 바람직하지 않기 때문에 본 발명의 테트라플루오로벤질 유도체에 적용하기에는 위 방법 모두 문제점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 상기한 테트라플루오로벤질 유도체를 유효 성분으로 함유하는 주사제의 문제점을 해결하기 위하여 연구를 한 결과, pH를 조절하여 가용화함과 동시에, 통상의 조건에서 장기간 보관시에도 제제안정성이 향상된 주사제용 약제학적 조성물을 제조하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 뇌신경계 질환에 유용한 테트라플루오로벤질 유도체를 유효 성분으로 함유하는 주사제 조성물에 있어서, 제조, 유통 또는 보관 중에 유효 성분이 변질되는 것을 실질적으로 방지할 수 있으며, 또한 변색 또는 침전물의 발생을 방지할 수 있는 약제학적으로 안정한 주사제용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 테트라플루오로벤질 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 주사제용 용액의 pH를 5 내지 7로 조절함으로써 제제안정성이 향상된 주사제용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 항산화제를 포함하여 제제안정성을 더욱 증진시킨 테트라플 루오로벤질 유도체 함유 주사제용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 테트라플루오로벤질 유도체는 하기 화학식 1 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들을 포함한다.
<화학식 1>
Figure 112006035916880-PAT00003
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 각각 수소 또는 할로겐이고; R4는 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로겐 치환된 알콕시, 알카노일옥시 또는 니트로이며; R5는 카르복시산 또는 탄소수 1 ~ 4의 알킬기를 가진 카르복시산의 에스테르, 카르복시아미드, 설폰산, 할로겐 또는 니트로이다.
상기에서 알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬이 바람직하고 탄소수 1 내지 2인 것이 더 바람직하며, 알콕시는 탄소수 1 내지 4의 알콕시가 바람직하고 탄소수 1 내지 2인 것이 더 바람직하고, 알카노일옥시는 탄소수 2 내지 10의 알카노일인 것이 바람직하고 탄소수 3 내지 5인 것이 더 바람직하다.
본 발명에 있어서 바람직한 테트라플루오로벤질 유도체는 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-니트로-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-클로로-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-브로모-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤질아미노)-벤조산, 2-메틸-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-메톡시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-트리플루오로메톡시 벤조산, 2-니트로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페놀, 2-클로로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페놀, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조아미드, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤젠설폰산, 메틸-2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산염, 2-에탄오일옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-프로판오일옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산 또는 2-시클로헥산카르보닐옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산이며, 더욱 바람직한 테트라플루오로벤질 유도체는 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-클로로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페놀, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조아미드, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤젠설폰산, 2-에탄오일옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-프로판오일옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산 또는 2-시클로헥산카르보닐옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산이며, 가장 바람직한 테트라플루오로벤질 유도체는 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산이다.
본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 염으로 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염을 포함하며, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등에서 선택되는 수용성 염이다.
상기 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 테트라플루오로벤질 유도체는 국제특허공개공보 WO 2004/000786호에 기재되어 있는 방법에 의하여 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 주사제 조성물은 상기 화합물을 0.1 ~ 50㎎/ml, 바람직하기로는 0.2 ~ 10㎎/ml 농도로 함유한다.
본 발명은 주사제로 사용 가능한 산 수용액 또는 인산염 등의 pH 완충용액을 사용하며, 빙초산염, 구연산, 구연산염, 인산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등에서 선택되어진 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 인산염은 나트륨염 또는 칼륨염 형태이거나 무수물 또는 수화물 형태로서도 사용 가능하며 구연산 또한 무수물 또는 수화물 형태로서도 사용 할 수 있다. 예를 들면, 인산이수소칼륨과 인산일수소나트륨의 인산염 완충용액, 인산이수소나트륨-구연산 완충용액, 인산이수소칼륨과 수산화나트륨의 인산염 완충용액 등을 들 수 있다. pH 완충액은 본 발명에 따른 주사제용 용액의 pH를 5 내지 7로 제조하는데 필요한 양으로 사용된다.
본 발명은 난용성 약물인 테트라플루오로벤질 유도체를 가용화하여 pH 5 내지 7로 조절함으로써, 통상적인 저장 조건 하에서 연장된 기간동안 유통 및 보관 중에 침전물이나 유해물의 생성, 유효성분 함량의 감소 등을 방지할 수 있다.
하기 실시예에 기재되는 바와 같이, 본 발명에 따른 테트라플루오로벤질 유도체를 함유하는 주사제용 용액은 pH 4.82 이하의 산성 조건에서는 침전물이 생성되지만, pH 4.9 이상 조건에서는 침전물이 발생되지 않는다.
또한 본 발명은 주사제용 제제에 있어서, 변색 방지와 제제안정성의 극대화 등을 위하여 항산화제로서 아황산나트륨 또는 메타아황산나트륨을 함유하여야 한다.
일반적으로 주사제용 제제에 사용되는 안정화제는 파라-히드록시벤조산 에스테르 유도체, 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀 유도체, 티메로살, 아세트산 무수물, 소르브산, 붕산, 아디프산, 소듐 카르복실레이트, 라우릴 술페이트, 항산화제 등이 포함되며 이중 항산화제로는 레티놀, 토코페롤 또는 소듐 아스코르베이트, 아스코르브산, 설파이트 화합물, L-시스테인등 아미노산, 티오디 프로피온산, 티오락트산, 모노티오글리세롤 등이 있다.
또한 대한민국 등록특허공보 제10-0188318호에는 아황산, 아황산염, 아스코르빈산염, L-시스테인, 토코페롤 등이 빛에 대한 안정화제로 제시되어 있으며, 대한민국 특허공보 제10-1990-0000746호에는 주사제용 세파만돌 나페이트의 안정화제로서 아스코르빈산이 제시되어 있고, 대한민국 특허공개공보 제10-2003-0021935호에는 파클리탁셀의 안정화제로 N-아세틸 아미노산이 제시되어 있다. 또한 대한민국 특허공보 제10-1992-0004097호에는 수성계에서 불안정한 독소루비신 히드로클로라이드의 안정성 향상을 위해서 항산화제인 α-토코페롤과 나트륨 포름알데히드, 3차-부틸 하이드로퀴논이 공지되어 있으며, 영국 특허 제 2,158,714호에는 주사용 메토클로프라미드 제제의 안정화제로서 아황산나트륨이 공지되어 있고, 대한민국 특허공보 제10-1987-0002159호에는 시소미신, 네틸미신등의 항균성 아미노배당체 항 생물질의 안정화제로 아황산나트륨과 인산나트륨이 공지되어 있다.
그런데, 본 발명은 상기와 같은 통상의 안정화제를 첨가하였을 때 안정성이 향상되지 못함을 알게 되었다. 상기 항산화제중 통상의 주사제에 다수 사용되는 아스코르빈산, 시트르산등의 특성상 산성화를 가속화함을 고려 할 때 산성 pH에서 변색, 침전 및 산불안정성을 확인할 수 있다.
특이하게도 본 발명은 아황산나트륨 또는 메타아황산나트륨의 항산화제를 안정화제로 사용할 때, 테트라플루오로벤질 유도체 주사제의 제제안정성을 갖는다. 상기 아황산나트륨은 본 발명의 주사제 조성물 1중량부당 0.01 내지 0.5중량부, 상기 메타아황산나트륨은 0.05 내지 0.1중량부를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 주사제 조성물에는 약학적으로 허용되는 등장화제를 추가로 포함할 수 있는데 주사제 투여시의 동통을 감소시킬 수 있는 장점이 있다. 상기 등장화제는 약학적으로 허용가능 한 것으로서 염화나트륨이 사용될 수 있다.
본 발명은 이하 실시예에 따라 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 주사제 조성물의 제조
주사용 증류수 100 ㎖에 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산 200 ㎎을 녹여 주사용 용액을 제조하였다.
<실험예 1> pH에 따른 주사용 용액의 침전의 발생 유무 확인 시험
<시험방법>
상기 <실시예 1>에서 제조된 주사용 용액에 묽은 염산(0.01 N) 및 수산화나트륨 용액(0.1 N)을 이용해서 pH를 변화시킬 때 침전 발생여부를 육안으로 관찰하였다.
하기의 [표 1]은 주사용 용액의 pH 변화에 따른 침전의 발생여부를 나타낸다.
Figure 112006035916880-PAT00004
상기 실험예 1에서, 본 발명의 화합물은 주사제로 제조시에 pH 4.82 이하의 산성 조건에서는 침전이 발생되는 문제가 발생하나, pH 5 이상 조건에서는 침전물이 발생되지 않는 것임을 알 수 있다.
<실시예 2> 본 발명에 따른 pH를 조정한 주사제 조성물의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 주사용 용액을 묽은 염산(0.01 N) 및 수산화나트륨 용액(0.1 N)을 사용하여 pH 1.45, 3.25, 5.78, 6.75, 7.68, 8.91, 12.02로 조정된 주사용 용액을 제조하였다.
<실험예 2> pH 변화에 따른 주사용 용액의 안정성 시험
상기 <실시예 2>에서 제조된 주사용 용액을 바이알에 담고 무균 및 진공 처리한 후, 6개월 동안 25℃의 온도 조건에서 보관하면서 변색 및 침전의 발생 여부를 확인하고 유효 성분 함량을 HPLC로 분석하였다.
하기 [표 2]는 각 기간별로 각 주사제에 잔류하는 유효 성분의 함량비를 나타낸 것이다.
Figure 112006035916880-PAT00005
상기 실험예 2에서 알 수 있는 바와 같이, pH 7.68, 8.91 및 pH 12.02의 염기성 조건에서는 6개월 경과 후에 많은 유효 성분이 분해되는 문제가 발생하였으나, pH 5.78 및 pH 6.75의 약산성 조건에서는 유효 성분의 함량 변화가 적은 안정한 상태를 유지하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물의 주사용 용액은 pH를 약 5 내지 7로 유지토록 하는 것이 통상적인 저장 조건 하에서 주사제 조성물의 안정성에 꼭 필요한 조건임을 알 수 있다.
<실시예 3> 본 발명의 항산화제 종류에 따른 주사용 용액의 제조
pH 6.8 인산 완충액에 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산을 0.2중량%의 농도로 용해시키고, 하기 [표 3]에 기재된 바와 같이, 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 시스테인, 아세틸시스테인 중에서 선택되는 어느 하나의 항산화제를 0.01 ~ 0.5중량%의 농도로 용해시켜 본 발명의 화합물이 함유된 주사제를 제조하였다. 여기서, 상기 pH 6.8 인산 완충액은 인산이수소칼륨 0.34중량%와 인산일수소나트륨 0.335중량%의 농도로 제조하였다.
Figure 112006035916880-PAT00006
< 실험예 3> 항산화제의 종류에 따른 본 발명 주사용 용액의 안정화 시험
상기 실시예 3에서 제조된 주사제 용액을 바이알에 담고 무균 및 진공 처리한 후, 60℃의 온도 조건에서 4주 동안 보관하면서 변색, 침전 등 유무로 보관안정성 정도를 확인하였으며, 유효 성분의 잔류 함량을 HPLC로 분석하여 그 결과를 [표 4]에 나타내었다.
Figure 112006035916880-PAT00007
상기 [표 4]에서 알 수 있는 바와 같이, 시료 중에서 아황산나트륨 및 메타아황산나트륨을 항산화제로 사용한 시료에서는 4주 후에도 함량 변화 및 변색이 적거나 없었으나, pH 완충액에 L-시스테인 또는 아세틸 시스테인을 적용한 주사제는 보관 기간에 따라 상대적으로 약물의 함량 변화 및 변색이 컸다.
더욱이, 항산화제로서 L-시스테인을 적용한 주사제에서는 악취가 심하게 발생하고, 3주차부터 다량의 침전이 발생하였다.
또한, 시료 중에서 아황산나트륨 및 메타아황산나트륨을 항산화제로 사용한 시료에서는 가혹 조건에서도 침전이 생성되지 않았지만 L-시스테인을 적용한 주사제는 모두 침전 및 변색되었으며, 아세틸 시스테인을 적용한 주사제는 4주째부터 변색되었다.
그러므로 본 발명에 따른 화합물은 주사용 용액으로 제조할 때, 아황산나트륨 또는 메타아황산나트륨이 주사제 조성물의 변색방지 등 안정성 증진을 위한 항산화제임을 알 수 있었고, 적절한 농도는 본 발명의 테트라플루오로벤질 유도체 1중량부당 아황산나트륨은 0.01 내지 0.5중량부, 메타아황산나트륨은 0.05 내지 0.1중량부임을 알 수 있었다.
<실시예 4> 항산화제 및 등장화제를 함유하는 주사제의 제조
하기의 [표 5]에서와 같이, pH 6.8 인산 완충액에 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산을 0.2중량%의 농도로 용해시키고 아황산나트륨을 0.05중량%의 농도로 용해시킨 후에, 주사제의 투여시 동통 또는 용혈 등의 발생을 방지할 수 있는 등장화제를 가한 주사제 시료와 상기 등장화제를 가하지 않은 시료를 제조하였다. 여기서, 상기 pH 6.8 인산 완충액은 인산이수소칼륨 0.34중량%와 인산일수소나트륨 0.335중량%의 농도로 제조하였다. 그리고, 상기 등장화제가 첨가된 주사제 시료의 경우에는, 등장화제로서 염화나트륨을 첨가하였다.
Figure 112006035916880-PAT00008
< 실험예 4> 항산화제 및 등장화제를 함유하는 주사제 조성물의 안정성 평가
상기 실시예 4에서 제조된 주사제를 바이알에 담고 무균 및 진공 처리한 후, 20℃, 40℃ 및 60℃의 각각의 온도 조건에서 소정 기간 동안 보관하면서 안정성 시험을 하고, 또한 시험 전후에 잔류하는 유효 성분의 함량비 HPLC로 분석하여 그 결과를 [표 6], [표 7] 및 [표 8]에 나타내었다.
Figure 112006035916880-PAT00009
Figure 112006035916880-PAT00010
Figure 112006035916880-PAT00011
상기 [표 6], [표 7] 및 [표 8]에서 알 수 있는 바와 같이, 등장화제의 적용은 주사제의 안정성에 큰 영향을 미치지 않았으나, 본 발명에 따른 화합물은 pH 및 항산화제로서 아황산나트륨을 적용한 경우, 적용하지 아니한 주사제에 비하여 주사제 중에 잔류하는 유효성분의 잔류 함량이 높을 뿐만 아니라 보관안정성에 큰 영향을 미치고 있음을 알 수 있다.
그러므로 본 발명은 테트라플루오로유도체를 함유하는 주사제 조성물의 pH를 5 내지 pH 7로 조정함으로서 난용성 약물인 상기 화합물을 가용화하면서, 제제상의 안정성을 향상시킬 수 있으며, 특히 항산화제로서 아황산나트륨 및 메타아황산나트륨을 함유함으로써 주사제의 제조시에 침전이 발생하지 않고, 통상적인 저장 조건 하에서 연장된 기간동안 유통 및 보관 중에 상기 유효 성분이 실질적으로 변질되지 않으면서도 변색 또는 침전물이 발생하지 않는 안정화된 주사제용 조성물을 제공한다.
따라서 본 발명의 테트라플루오로유도체를 함유하는 주사제 조성물은 퇴행성 중추 신경계 질환 환자들을 위한 주사제 제제형태로의 제제설계를 가능하게 함과 동시에, 제제를 안정화하여 투여시 안전성을 보장하고, 그로 인하여 약효 발현을 극대화 할 수 있는 발명이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 테트라플루오로벤질 유도체 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하며 pH가 5 내지 7로 조정된 것임을 특징으로 하는 안정화된 주사제용 약학 조성물
    <화학식 1>
    Figure 112006035916880-PAT00012
    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 각각 수소 또는 할로겐; R4는 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로겐 치환된 알콕시, 알카노일옥시 또는 니트로; 및 R5는 카르복시산 또는 탄소수 1 ~ 4의 알킬기를 가진 카르복시산의 에스테르, 카르복시아미드, 설폰산, 할로겐 또는 니트로이다. 상기에서 알킬과 알콕시는 탄소수가 1 내지 4이며, 알카노일옥시는 탄소수 2 내지 10의 알카노일이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 테트라플루오로벤질 유도체는 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-니트로-5-(2,3,5,6-테 트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-클로로-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-브로모-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤질아미노)-벤조산, 2-메틸-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-메톡시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-트리플루오로메톡시 벤조산, 2-니트로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페놀, 2-클로로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페놀, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조아미드, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤젠설폰산, 메틸-2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산염, 2-에탄오일옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-프로판오일옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산 또는 2-시클로헥산카르보닐옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산이며, 더욱 바람직한 테트라플루오로벤질 유도체는 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-클로로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페놀, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조아미드, 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤젠설폰산, 2-에 탄오일옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산, 2-프로판오일옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산 과 2-시클로헥산카르보닐옥시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산 중의 어느 하나인 것임을 특징으로 하는 안정화된 주사제용 약학 조성물
  3. 제 1 항에 있어서, 테트라플루오로벤질 유도체는 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산인 것임을 특징으로 하는 안정화된 주사제용 약학 조성물
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 빙초산염, 구연산, 구연산염, 인산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 중에서 선택된 하나 이상의 완충용액으로 조정함을 특징으로 하는 안정화된 주사제용 약학 조성물
  5. 제 4 항에 있어서, pH는 인산염의 완충용액으로 조정함을 특징으로 하는 안정화된 주사제용 약학 조성물
  6. 제 4 항에 있어서, 항산화제가 추가로 함유되는 것임을 특징으로 하는 안정화된 주사제용 약학 조성물
  7. 제 4 항에 있어서, 항산화제는 아황산나트륨 및 메타아황산나트륨 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 안정화된 주사제용 약학 조성물
  8. 제 6 항에 있어서, 등장화제가 추가로 더 함유되는 것임을 특징으로 하는 안정화된 주사제 조성물
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