JPH0369324B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は１−イソプロピル−３−ハイドロキシ
−５−セミカルバゾノ−６−オキソ−２，３，
５，６−テトラハイドロインドールを有効成分と
する脳卒中予防・治療剤に関する。 脳卒中は脳出血（脳溢血）、脳梗塞（脳塞栓お
よび脳血栓）を原因とする疾病である。 CT（コンピユーター断層写真撮影法）が導入さ
れ、脳卒中患者の病因を脳出血か脳梗塞かを鑑別
することがはじめて可能となり、ようやく脳循環
障害の研究は盛んとなつたが、治療的研究を行な
うための適切なモデルは未発達であり、特に脳梗
塞については未開発な状況にある。 脳梗塞は臨床観察、CT検査によつて、最近、
次の４期の病像を経過することが報告された。す
なわち、血管閉塞などにより、痙攣や神経的機能
障害を伴う虚血期の第期、次いで第期は脳構
造に影響を与え意識障害を起す浮腫期、第期は
脳血管関門障害が顕在化し種々の物質の血管外漏
出による障害範囲が拡大する出血性梗塞期、第
期は血管新生や神経膠症により瘢痕を形成する脳
萎縮期である。 第期の治療剤としては抗凝血剤や血栓溶解を
期待するウロキナーゼの使用が提唱されている
が、その効果をうらづけるモデルもできていない
ばかりでなく、臨床的にも有効・無効の賛否両論
がある。第期についてはグリセリン、マンニト
ールが臨床的に効果があるとされており、治療し
うるものである。第期には脳血管拡張剤、脳代
謝賦活剤が、残存する脳の健常部分の賦活に用い
られている。しかし閉塞血管再開通後に障害範囲
を拡大させる出血性梗塞の治療剤、ひいては、こ
の出血性梗塞等を原因とする脳卒中の治療剤は未
だに見い出されていない。 脳出血については、出血により血液に直接接触
し、死滅した、神経細胞の修復は不可能なため、
その治療は発生する損傷を最小限に抑える２次的
なもので、通常β−ブロツカーなどの降圧剤など
による高血圧患者における脳出血を予防するため
の血圧のコントロールが計られているにすぎな
い。 本発明者らは、上記技術状況に鑑み、この出血
性梗塞等を原因とする脳卒中治療剤を見い出すべ
く、脳梗塞については、本発明者らの開発した実
験的脳梗塞ラツトを病態モデルとして、また脳出
血については、脳卒中易発症性自然発症高血圧ラ
ツトを使用して、多数の化合物を対象としてその
治療効果を検討した結果、１−イソプロピル−３
−ハイドロキシ−５−セミカルバゾノ−６−オキ
ソ−２，３，５，６−テトラハイドロインドール
に出血性梗塞ならびに脳出血に対する高い有効性
があることを見い出した。 上記知見に基づき、さらに種々の検討を重ねた
結果、本発明を完成させるに至つた。 本発明は１−イソプロピル−３−ハイドロキシ
−５−セミカルバゾノ−６−オキソ−２，３，
５，６−テトラハイドロインドール（以下、ISI
と略称する。別名：１−イソプロピルノルアドレ
ノクロム・モノセミカルバゾン）（ジヤーナル・
オブ・ケミカル・ソサイテイー、1951年、712〜
716頁）を有効成分とする脳卒中予防・治療剤に
関する。本発明の目的はこのような医療上の価値
を有する薬剤を提供することにある。 本発明薬剤はISIを有効成分とするものであり、
ISI単独またはこれと薬剤学的に許容される添加
物とから成る。 本発明薬剤に使用されるISIとしては、遊離の
ものだけでなくその薬理学的に許容される塩も包
含される。この様な塩としては、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸などの鉱酸に体表される無機酸
の塩；酢酸、メタンスルホン酸、酒石酸、乳酸、
フマール酸、コハク酸、マレイン酸等の有機酸の
塩などが挙げられる。 本発明薬剤の投与経路として経口ないし注射に
よる方法が採用される。 経口投与による場合、上記添加物としては、経
口剤を構成する製剤成分であつて本発明の目的を
達成しうるものならばどのようなものでも良い
が、通常は賦形剤（例：でんぷん、乳糖）、結合
剤（例：セルロース類、ポリビニルピロリドン）、
崩壊剤（例：カルボキシメチルセルロース）、滑
沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム）、コーテ
イング剤などの公知の製剤成分が選択される。さ
らに、これらの物質の他に必要に応じて着色剤、
矯味剤ないし矯臭剤、保存剤、乳化剤などの公知
の製剤成分を添加してもよい。したがつて、本発
明薬剤の具体的な経口剤としては、錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤、シロツプ剤、カプセル剤など
の剤形が挙げられる。これらの経口剤において
は、ISIまたはその薬理学的に許容される塩は、
製剤全体に対して通常0.1〜10重量％含有される。 注射による場合、上記添加物としては、水性注
射剤を構成する製剤成分が使用され、通常は溶解
剤ないし溶解補助剤（例：水、プロピレングリコ
ール）、懸濁化剤（例：ポリソルベートなどの界
面活性剤）、PH調整剤（例：クエン酸、乳酸また
はそれらの塩）、安定剤（例：亜硫酸ナトリウム、
塩化ナトリウム）などの公知の製剤成分が使用さ
れ、さらにまた投与時に溶解して使用するための
粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であつても
よい。これらの注射剤においては、ISIまたはそ
の薬理学的に許容される塩は、製剤全体に対して
通常0.001〜0.5重量％含有される。また、点滴剤
の場合、上記注射剤を単独で使用してもよいが、
通常は体液用剤（例：補液ないし輸液、血液代用
剤、リンゲル液、生理食塩水）または本発明薬剤
と併用可能な他の薬剤（例：止血剤、化学療法
剤、血液凝固阻止剤）と共に使用される。また、
上記注射剤をこれらの体液用剤等で適宜希釈（例
えば５〜1000倍程度）して点滴剤として使用して
もよい。 上記製剤成分を使用して所望の経口剤ないし注
射剤を得るためには、第十改正日本薬局方（日局
十）記載の製造法ないしその変法を採用すること
ができる。 本発明薬剤の投与対象はヒトであり、ヒトの脳
卒中の治療ないし予防の目的で使用することがで
きる。特に出血性脳梗塞を原因とする脳卒中は勿
論、脳出血性か脳梗塞性かのいずれであるか不明
の脳卒中の治療ないし予防のためにも使用でき
る。 本発明薬剤の投与量は有効成分であるISIの量
に換算した場合、経口剤として使用する場合は通
常１mg〜50mg／日程度であり、好ましくは２mg〜
20mg／日程度であり、また注射剤として使用する
場合は通常0.05〜５mg／日程度であり、好ましく
は0.1〜0.5mg／日程度である。なお、点滴剤の場
合は、上記投与量の３〜５倍程度まで使用するこ
ともある。上記投与量は具体的には対象疾患の進
行度、病状、患者の年令、性別、体重などを考慮
してその最適量が決められる。 本発明薬剤の具体的投与方法について以下に述
べる。 本発明薬剤を治療剤として使用する場合、前記
第期の脳梗塞患者、脳出血患者などに対して注
射剤または経口剤として使用される。この場合、
患者の脳圧が上昇し危険な状態であれば本発明薬
剤の投与前に脳圧低下作用を有する高張液を与え
ておくのが望ましい。かかる高張液としては、例
えばグリセリン、マンニトール、ブドウ糖などを
含有するものが挙げられる。場合によつては、上
記高張液は本発明薬剤の投与と同時に（例えば、
本発明薬剤と上記高張液を混合して）与えるか、
あるいは本発明薬物の投与直後に与えてもよい。
この高張液の投与量としては、これまでに用いら
れている範囲内で適宜選択すればよい。 本発明薬剤は治療剤のみならず、予防剤として
も使用することができる。この目的で使用する場
合は、前記第期以前の患者、出血性脳梗塞の前
兆ないしその慮れのある患者、脳出血の慮れのあ
る患者などに対して注射剤または経口剤として使
用される。 次に本発明の有効成分であるISIを用いた治療
実験とその結果を以下に説明する。 試験例 １ (a) 文献（W.Pulsinelliら、ストローク、10巻、
267ページ、1979年）記載の方法で椎骨動脈の
一側を焼灼閉塞したSD系雄性ラツト（体重300
〜350ｇ）の総頚動脈の両側を、クレンメを用
い同時に、閉塞・再開通を最初１時間、その後
30分間隔で４回反復して脳梗塞モデルを作製し
た。この処置により、動物の一部は数時間内に
痙攣致死するが、生き残つた動物は皮質枝領域
を主とした大脳半球梗塞をほぼ確実に形成す
る。 この試験系に最終回の再開通後および２日目
より１日２回グリセオール 注〔10％のグリセ
リンを含む製剤、商品名、中外製薬(株)製〕１
ml／100ｇを腹腔内注射した。被験薬ISIは、グ
リセオール 注に0.08重量％の割合で溶解し
て、グリセオール 注と同様の投与方法をとつ
た。 本試験で用いた病態モデルにおいては、臨床
病態と同様に梗塞から脳浮腫へ進行し、これが
脳幹を圧迫するため死亡する動物が出現するこ
とが多い。従つて、この様な死亡を防止し、か
つ適切な実験を遂行するために、脳浮腫の除去
作用を有するグリセオール 注による処置を行
なつた。 試験に供する脳は、動物の致死傾向のみられ
た時点および７日後に放血致死させたのち、頭
蓋より摘出して10％ホルマリンで固定した。出
血性梗塞の判定にあたつては、固定脳の前頭葉
前部と視交叉の中間点、視交叉、および乳頭体
後部をそれぞれ通る３種の横断面のパラフイン
標本をH.E.染色したものを用いた。 その結果、ISI投与群では対照群に対し、危
険率５％の有意差で出血性梗塞の発現阻止効果
が確認された（第１表参照）。

【表】 Ｒ○
グリセオール 注投与群 20 0〓20 20 6〓20

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ １−イソプロピル−３−ハイドロキシ−５−
   セミカルバゾノ−６−オキソ−２，３，５，６−
   テトラハイドロインドールを有効成分とする脳卒
   中予防・治療剤。