KR20030019444A - 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈관성 두통 증상을 앓고 있거나 또는 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에게서 편두통과 같은 혈관성 두통 증상의 예방 및/또는 치료 처치를 위한 약제의 제조에서의 하기 화학식 I의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 혈관성 두통 증상 중 임의의 하나에 유용한 약학적 제제 뿐 아니라, 이의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I

Description

안지오텐신 Ⅱ 길항물질의 신규한 용도{NEW USE OF ANGIOTENSIN II ANTAGONISTS}
편두통은 이를 앓고 있는 사람에게서 다양한 치료 반응이 나타나는 질환이다. 몇몇의 환자는 운이 좋아서 치료가 OTC 치료가 될 수 있거나 또는 심지어는 병세를 약화시키기 위한 기구로서 행동 수정, 침술 및/또는 최면을 이용한 비약물적 치료가 될 수 있다. 침상에서의 휴식, 암실 및 일시적인 동맥과 그 분지혈관에 가한 냉찜질의 이용은 발병을 수정할 수 있다. 또한, 수면도 이러한 발병을 종결짓는데 있어서 유효한 효과를 갖는다. 그러나, 대부분의 환자들은 편두통을 경감시키기 위해 처방약을 필요로 하게 된다. 치료를 요하는 대부분의 증상은 두통 및 위장 증상이 있다. 좀 덜한 정도로는 눈부심 및 전조 증상 확인(warrant) 치료가 있다. 또한, 후자의 경우에는 상당히 불안할 수 있으며, 이의 기간이 비교적 짧기는 하나 치료를 요할 수 있다. 시약의 경구 흡수는 감소된 위장 연동 운동으로 인하여 급성 편두통중에 최적의 상태보다 적게 된다. 그래서 발병이 극심할수록, 감소된 흡수가 더 많아지게 된다. 또한, 메스꺼움 및 잦은 구역질은 약물학 제제의 경구 투여를 방해하게 된다.
편두통의 정확한 발병기전은 여전히 밝혀지지 않았다. 여러가지의 이론들이 검토되고 있으나, 어떠한 이론도 모든 임상적 특징 또는 최근 입증된 모든 병태생리학적면에 대하여 규명하지 못하고 있다. 간단한 말초 혈액 운동(Hannington et al., 1981)과 함께, 혈관 (Wolff 1963) 및 신경성 (Sicuteri 1986) 이론은 이러한 발병기전의 일부를 밝혀내기는 하였으나, 이의 직접적인 원인이 되는 발병기전을 밝혀내지는 못하였다. 그러나, 최근 수년간 혈관 및 신경성 요인 모두가 편두통과 관련이 있으며, 가장 확실하게는 상호관련되어 있다는 여론이 조성되고 있다. 문헌 [Lance et al., 1983; Welch 1987; Olesen 1991].
최근의 역학 데이터에 의하면, 성인 여성의 17.6% 그리고 성인 남성의 5.7%가 편두통을 앓고 있는 것으로 제기되었다. 문헌 [Stewart et al., 1992]. Center for Disease Control (1991)에서는 최근 10년간 편두통의 유행이 60% 증가한 것으로 보고하였다. 또한, 편두통을 앓고 있는 성인 여성의 40%, 성인 남성의 30%만이 진단을 받을 뿐, 상당수는 진단이 이루어지지 않고 있다. 문헌[Lipton et al., 1992]. 편두통을 앓고 있는 미진단 환자의 이러한 모집단의 80%는 여전히 장애를 경험하고 있으며 [Stewart et al., 1992], 대부분은 기타의 의학적 증상에 대하여주기적인 의료 검진을 추구하고 있다.
또한, 편두통은 치료가 이루어지지 않고 있다. 여성의 약 40% 그리고 남성의 30%만이 처방약을 사용하고 있다. 문헌 [Celentano et al., 1992]. 그러나, 이들 다수의 환자들은 처방 투약을 중단하고 OTC 치료제에 의존한다.
편두통 및 기타의 혈관성 두통 형태의 치료를 위하여 현재 사용되고 있는 대부분의 통상의 약물은 예를 들면 트리테네스, 에르고타민, 아스피린 및 NSAID가 있다.
이러한 약물과 관련된 주요한 문제점으로는 이들의 개시 시간이 60 분 내지 4 시간 이하가 된다는 점이다. 이는 편두통과 같은 혈관성 두통 증상의 치료에서는 단점이 된다.
그래서, 본 발명이 고려하고 있는 문제점으로는 혈관성 두통 증상, 특히 편두통을 위한, 가능한한 부작용이 적은 새로운 치료법을 개발하고자 하는 것이다. 본 발명이 고려하고 있는 또다른 문제점은 혈관성 두통 증상을 앓고 있는 환자에게 혈관성 두통 증상과 관련된 징후의 경감 뿐 아니라, 작용의 신속한 개시, 즉 통증의 신속한 경감을 제공하는 새로운 치료법을 개발하고자 하는 것이다.
안지오텐신 II (AT II) 타입 1 수용체 길항물질은 레닌-안지오텐신계(RAS)를 방해하는 것으로 알려져 있으며, 통상의 심혈관 질환, 특히 동맥성 고혈압 및 울혈성 심부전증을 치료하는데 사용되는 화합물이다.
본 발명이 발견한 새로운 의학적 용도를 갖는 안지오텐신 II (AT II) 타입 1 수용체 길항물질은 당업계에서 공지되어 있다. 그러나, 혈관성 두통 증상, 특히 편두통을 앓고 있는 환자의 예방 및/또는 치료적 처치에서의 강력한 효능과 관련하여서는 개시되어 있지 않다.
문헌 [Arch. Intern. Med. Vol. 1620, June 2000, pp. 1654-1658, L. Hansson et al.]에는 경고혈압 내지는 중등도 고혈압을 지닌 환자의 이르베사르탄 을 사용한 이중맹검 위약 제어 실험의 결과가 개시되어 있다. 저자에 의하면 이르베사르탄의 사용은 고혈압 환자에게서 흔히 발견되는 두통의 발병률의 상당한 감소와 관련이 있다고 한다.
Merck의 EP 456,510-A1에는 IC50분석에 의한 AII 길항물질 활성을 갖는 것으로 밝혀진 화합물이 개시되어 있다.
발명의 개요
한 구체예에서, 본 발명은 혈관성 두통 증상, 특히 편두통을 앓고 있거나 또는 혈관성 두통 증상, 특히 편두통에 걸릴 가능성이 있는 피험체에게서 혈관성 두통 증상, 특히 편두통의 예방 및/또는 치료적 처치를 위한 약제의 제조에서의 안지오텐신 II (AT II) 타입 1 수용체 길항물질의 신규한 용도에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 혈관성 두통 증상을 앓고 있거나 또는 이러한 증상에 걸릴 가능성이 있는 피험체에게 활성 성분으로서 치료적 유효량의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질을 포함하는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 두통 증상, 특히 편두통의 예방 및/또는 치료적 처치를 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 약학적 허용 아주번트, 희석제 또는 담체와 임의로 혼합되어 있는, 활성 물질로서 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질을 포함하는, 혈관성 두통 증상을 앓고 있거나 또는 이러한 증상에 걸릴 가능성이 있는 피험체에게서 이러한 혈관성 두통 증상을 예방 및/또는 치료적 처치에서의 용도를 위한 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 혈관성 두통의 예방 및/또는 치료적 처치를 위한 약제, 특히 편두통의 치료를 위한 약제의 제조에서의 안지오텐신 II (AT II) 타입 1 수용체 길항물질의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 환자에게 치료적 유효량의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질을 투여하는 것을 포함하는 상기한 증상을 앓고 있거나 또는 앓을 가능성이 있는 피험체가 겪는 혈관성 두통 증상의 예방 및/또는 치료적 처치를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 하기 화학식 I의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 입체화학 이성체 또는 이러한 염의 용매화물의 용도에 관한 것이다.
상기 화학식에서, A는 하기의 것 중 임의의 하나로 구성된 군에서 선택된다.
A가 I:1 부분인 화학식 I의 화합물은 일반명 로사르탄을 지니며, 이는 듀퐁의 유럽 특허 제0,253,310B1호에 개시되어 있다.
A가 I:5 부분인 화학식 I의 화합물은 일반명 칸데사르탄 킬렉세틸을 지니며,이는 다케다 케미칼 인더스트리즈의 유럽 특허 제459,136B1호 및 미국 특허 제5,196,444호에 개시되어 있다.
A가 I:9 부분인 화학식 I의 화합물은 일반명 이르베사르탄을 지닌다.
A가 I:13 부분인 화학식 I의 화합물은 일반명 칸데사르탄을 지니며, 이는 다케다 케미칼 인더스트리즈의 유럽 특허 제459,136B1호 및 미국 특허 제5,703,110호에 개시되어 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서는, A가 I:5 (칸데사르탄 킬렉세틸)이거나 또는 A가 I:13 (칸데사르탄)인 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 칸데사르탄 킬렉세틸은 예를 들면 상표명 Atacand, Amias 및 Blopress 등으로 현재 생산되고 있으며, 전세계적으로 시판되고 있다.
본 발명에 사용된 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질이 수개의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 이들은 수개의 입체화학 형태로 존재할 수 있을 것이다. 본 발명은 개개의 입체이성체 뿐 아니라, 이들 이성체의 혼합물도 포함한다. 본 발명은 기하 이성체, 회전 이성체, 거울상 이성체, 라세메이트 및 부분입체 이성체도 또한 포함한다.
안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질이 적용되는 경우, 이는 천연의 형태, 예를 들면 카르복실산으로 또는 이의 염의 형태, 바람직하게는 약학적 허용염, 예컨대 해당 화합물의 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염, 칼슘염 또는 마그네슘염의 형태로 사용될 수 있다. 전술한 화합물을 적용하는 경우, 이들 화합물은 가수분해 가능한 에스테르 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질은 이들이 시험관내에서 활성이거나 또는 불활성이거나 간에 이의 모든 전구약물을 포함한다. 그래서, 이러한 보호된 유도체가 그 자체로서 약물학적 활성을 지니지 않을 수도 있지만, 이들은 예를 들면 비경구적으로 또는 경구적으로 투여된 후, 생체내에서 대사되어 약물학적으로 활성인 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질을 형성할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "혈관성 두통 증상"은 혈관성 두통, 특히 편두통, 군발 두통, 외상후 두통, 긴장성 두통, 근육성 두통 및, 1 이상의 혈관성 질환에 의하여 야기되는 두통의 모든 유형을 포함하고자 한다. 본 발명은 편두통을 앓고 있거나 또는 편두통에 걸릴 가능성이 있는 피험체를 치료하는데 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 추가의 구체예는 고혈압으로 인한 것이 아닌 (즉, 고혈압에 의하여 야기되는 것이 아닌) 혈관성 두통 증상인 것이다.
용어 "편두통"이라는 것은 문헌 [The Headache Classification Committee of the International Headache Society, Classification and Diagnostic Criteria for Headache Disorders, Cranial Neuralgias and Facial Pain,Cephalalgia1988; 8 Suppl. 7:1-96]에 의하여 해석되어야 한다. 이는 일반적으로 흥분성, 메스꺼움, 구역질, 변비 또는 설사 그리고 흔히 눈부심과 관련된 일반적으로 발병시에 측두 및 편측성인 혈관성 두통의 주기적 발병의 복합 가족 증상이다. 발병 이전에 일반적으로 전구 감각 (특히 시각) 증상과 함께 그리고 이에 따른 혈관확장의 개시와 함께 두부 동맥의 수축이 선행된다.
편두통은 복성 편두통, 비두부 편두통, 급성 착란성 편두통, 뇌바닥 편두통,고전적 편두통, 온편두통, 합병 편두통, 전격성 편두통, 해리스 편두통, 반측마비성 편두통, 안구 편두통, 눈탓편두통 및 안근마비성 편두통 등의 각종의 특정 유형으로 세분될 수 있다.
용어 "군발 두통"이라는 것은 14 일 이상, 그러나 일반적으로는 수개월의 휴지기로 분리된 일반적으로 2 주 내지 3 개월간 지속되는 기간 동안의 측두 다발의 발병으로서 가장 흔하게 정의된다. 이러한 유형의 군발 두통은 "간헐성 군발 두통"으로 알려져 있다. 용어 "만성 군발 두통"은 1 년 이상 동안 적어도 14일간의 휴지기가 없는 것을 특징으로 한다. 문헌 [Textbook of Pain, 3판, p. 504, 1994].
용어 "외상후 두통"은 일종의 두부 손상에 의하여 야기되는 두통인 반면, "긴장성 두통" 및 "근육성 두통"은 "근육 수축", "정신성", "스트레스성" 또는 "본태성"으로서 이전에 기재된 두통군에 속한다. 문헌 [Textbook of Pain, 3판, p. 504, 1994].
통상적으로, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질은 경구 또는 비경구 경로, 예를 들면 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 의하여 투여된다. 투여의 기타의 가능한 경로의 예로는 직장 및 경피 투여가 있다. 제제는 단위 투여 제형, 특히 정제 또는 캡슐의 형태가 될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 약학적 허용 아주번트, 희석제 또는 담체와 임의로 혼합된, 활성 물질로서 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질을 포함하는, 혈관성 두통 증상을 앓고 있거나 또는 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에게서 혈관성 두통 증상의 예방 및/또는 치료적 처치에 사용하기 위한 약학적 제제가 제공된다.
용어 "일일 투여"라는 것은 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질을 예를 들면 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여로서 하루 1회 투여하거나 또는, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질을 하루 2회 투여할 수 있도록 하는 것으로 정의된다. 일일 투여는 후술하는 투여량 범위내에서 변형될 수 있으며, 이는 환자의 개개의 치료에 대한 반응에 따른다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료적 처치"란 질환을 앓고 있는 환자에게 질환과 관련된 증상을 치료하기 위하여 혈관성 두통, 예컨대 편두통 발병이 개시되자마자 전술한 화학식 I에 의한 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질을 투여함으로써 혈관성 두통 질환, 예컨대 편두통을 치료하는 것을 의미한다. 이는 전술한 화학식 I에 의한 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질의 용도가 편두통과 같이 완전히 또는 부분적으로 전개된 혈관형 두통 증상의 치료를 제공한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "예방적 처치"라는 것은 두통의 발병의 빈도수를 방지하기 위하여 전술한 화학식 I의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질을 사람에게 투여하여 발병의 경중도 또는 기간을 단축시킬 수 있는 것을 의미한다. 또한, 완전한 증상 또는 약간만의 증상을 치료하기 위하여 편두통 발병과 같은 혈관성 두통이 개시되기 이전에 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 제제에 사용된 아주번트, 희석제 및 담체는 당업자에게 주지된 통상의 것이 될 수 있다. 이러한 아주번트, 희석제 및 담체의 예로는 등장액을 제공하기 위하여 포함시킨 물질 뿐 아니라, 결합제, 활택제, 충전제, 붕해제, pH 조절제 및 농축화제 등을 포함한다.
혈관성 두통 증상을 앓고 있거나 또는 이에 걸릴 가능성이 있는 피험체에서의 혈관성 두통 증상의 예방 및/또는 치료에서 투여하고자 하는 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질 및 특히 화학식 I의 화합물의 투여량은 주로 사용되는 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질, 투여 경로, 치료하고자 하는 증상의 경중도, 해당 피험체의 상태 등에 따른다. 일일 투여량, 특히 비경구 투여 뿐 아니라 경구, 직장 투여는 일일 활성 물질 약 0.01 ㎎∼약 1,000 ㎎, 적절하게는 0.1 ㎎∼750 ㎎, 특히 1 ㎎∼500 ㎎이 될 수 있다. 칸데사르탄 킬렉세틸을 비롯한 칸데사르탄 및 이의 유도체를 사용하는 바람직한 구체예에서, 비경구 투여 뿐 아니라, 경구, 직장 투여에서의 투여량은 칸데사르탄을 기준으로 계산하여 하루 약 0.1㎎∼약 100 ㎎, 특히 0.2 ㎎∼50 ㎎이 될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예를 참고로 하여 예시하나, 이로 인하여 어떠한 방법으로도 본 발명을 한정하는 것으로 이해하여서는 아니된다.
실시예 1
예비 실험 디자인 및 사례 보고
안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질인 칸데사르탄 킬렉세틸 (상표명 Atacand)의 효능을 위약의 효능과 비교하는 연구를 수행하여 혈관성 두통 증상, 특히 편두통을 앓고 있거나 또는 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에게 칸데사르탄 킬렉세틸 투여의 가능성을 조사하였다.
예비 실험은 편두통을 앓고 있는 환자에게 실시한 AT II 길항물질인 칸데사르탄 킬렉세틸의 예방 효능에 대한 이중맹검 위약 제어 교차 실험이다.
실험은 편두통의 예방을 위하여 칸데사르탄 킬렉세틸의 투여 가능성에 대한 예비 데이터를 제공한다. 또한, 이는 이의 사용시의 칸데사르탄 킬렉세틸의 유효 농도에 대한 예비 데이터를 제공한다.
편두통의 병력을 지닌 환자 2명을 이러한 질환에 대한 칸데사르탄 킬렉세틸의 유효 효능의 임상적 증가로서 제시한다. 한 환자는 상표명 Atacand (칸데사르탄 킬렉세틸) 16 ㎎으로 처치시 증상이 상당히 경감되었다. 또다른 환자도 증상이 상당히 경감된 것으로 나타났다. 이러한 증상의 경감은 상표명 Atacand을 사용한 처치후 주관적으로 보고된 것이다.
실험 투약에 의하여 야기되는 가능한 부작용으로 인하여 실험을 포기한 피험체의 수가 적다는 것은 이러한 투약이 혈관성 두통, 예컨대 편두통을 앓고 있는 환자에게 적합하며 잘 허용된다는 것을 명백히 나타내는 것이다.
실시예 2
대규모 실험 디자인
안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질인 칸데사르탄 킬렉세틸 (상표명 Atacand)의 효능을 위약의 효능과 비교하는 이중맹검 위약 제어 교차 임상 실험을 수행하여 혈관성 두통 증상 및 특히 편두통의 예방적 처치를 위하여 환자에게 칸데사르탄 킬렉세틸을 투여한 경우의 효능을 측정하였다. 이러한 실험은 문헌[International Headache Society Committee on Clinical Trials in migraine",Cephalalgia1991; 11/1:1-12]에서 설명된 안내지침을 따른다.
하기와 같은 포함 기준이 적용되었다. IHS 기준 [The Headache Classification Committee of the International Headache Society, Classification and Diagnostic Criteria for Headache Disorders, Cranial Neuralgias and Facial Pain,Cephalalgia1988; 8Suppl. 7:1-96]에 의하여 전조가 있거나 또는 없는 편두통의 진단; 약 18세에서 60세의 연령을 가진 남성 및 여성 환자; 편두통이 1 년 이상 동안 지속됨; 50 세 이전에 편두통이 시작하여 월 2∼6회 편두통이 생김. 제외 조건은 환자가 편두통과 구별할 수 없는 간헐적 두통; 시험 이전에 마지막 4 주간 편두통 예방 약물의 사용; 임신중이거나 또는 피임약을 사용할 수 없음; 저하된 신기능 또는 간기능; AT II 길항물질에 대한 과민성, 혈관신경 부종 또는 정신 질환의 병력 등이 있다.
피험체의 발병 빈도를 확인하기 위하여 4 주간 위약 실험을 하였으며, 위약에 반응하는 환자들을 제외시켰다. 위약에 반응이 없는 피험체를 컴퓨터로 작업한 무작위 리스트에 의한 처치에 할당하여, 피험체의 절반은 칸데사르탄 킬렉세틸로 12 주간 처치한 후, 2 주간 워시-아웃 기간으로 한 후, 마지막으로 12 주간 위약 정제를 투여하였다. 나머지 절반의 피험체는 12 주간 위약으로 처치한 후, 2 주간 워시-아웃 기간으로 한 후, 마지막으로 칸데사르탄 킬렉세틸로 처치한다.
이러한 실험중에, 환자들은 두통의 존재 유무, 기간 및 경중도 (1∼4, 미약한 정도의 중간, 심함 또는 고통스러움), 수반되는 메스꺼움, 눈부심, 고성공포증의 존재 유무 및 경중도, 증상에 따르는 약물의 사용 및 병가 등을 매일 기록하여야만 한다.
1차적인 효능 변수는
1) 두통이 지속되는 시간수,
2) 두통이 지속되는 일수,
3) 환자가 편두통을 경험한 일수 등이다.
2차적인 효능 변수는
1) 두통 경중도 지수,
2) 증상적 약물의 사용,
3) 건강과 관련한 삶의 질 및 병가 일수,
4) 처치의 용인성 등이다.
이러한 실험의 목적은 편두통이 발병할 가능성이 있는 환자에게 칸데사르탄 킬렉세틸의 투여 가능성에 대한 세부적인 데이타를 제공하고자 하는 것이다. 또한, 이러한 실험은 칸데사르탄 킬렉세틸의 신규한 용도를 위한 이의 유효 농도에 대한 추가의 데이타를 제공하는 것을 목적으로 한다.

Claims (28)

  1. 고혈압에 의한 것이 아닌 혈관성 두통 증상의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질의 용도로서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 입체화학 이성체 또는 이러한 염의 용매화물인 것인 용도.
    화학식 I
    상기 화학식에서, A는 하기로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 혈관성 두통 증상의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질의 용도로서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 입체화학 이성체 또는 이러한 염의 용매화물인 것인 용도.
    화학식 I
    상기 화학식에서, A는 하기로 구성된 군에서 선택된다.
  3. 편두통의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질의 용도로서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 입체화학 이성체 또는 이러한 염의 용매화물인 것인 용도.
    화학식 I
    상기 화학식에서, A는 하기로 구성된 군에서 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, A는 I:5인 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, A는 I:13인 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용도는 치료용인 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용도는 예방용인 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질의 일일 투여량은 활성 물질 약 0.01 ㎎∼약 1,000 ㎎인 것인 용도.
  9. 제8항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질의 일일 투여량은 활성 물질 0.1 ㎎∼750 ㎎인 것인 용도.
  10. 제9항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질의 일일 투여량은 활성 물질 1 ㎎∼500 ㎎인 것인 용도.
  11. 제4항에 있어서, A가 I:5인 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 칸데사르탄을 기준으로 계산하여 약 0.1 ㎎∼약 100 ㎎인 것인 용도.
  12. 제11항에 있어서, A가 I:5인 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 칸데사르탄을 기준으로 계산하여 0.2 ㎎∼50 ㎎인 것인 용도.
  13. 고혈압에 의한 것이 아닌 혈관성 두통 증상의 예방 및/또는 치료 처치에 사용하기 위한 약학적 제제로서, 이러한 제제는 약학적 허용 아주번트, 희석제 또는 담체와 임의로 혼합된 활성 물질로서 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질을 포함하는 것인 약학적 제제.
  14. 제13항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질은 A가 I:5인 제1항의 화학식 I의 화합물인 것인 약학적 제제.
  15. 제14항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질은 A가 I:13인 제1항의 화학식 I의 화합물인 것인 약학적 제제.
  16. 고혈압에 의한 것이 아닌 혈관성 두통 증상의 치료를 요하는 환자에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 입체화학 이성체 또는 이러한 염의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 고혈압에 의한 것이 아닌 혈관성 두통 증상의 치료 방법.
    화학식 I
    상기 화학식에서, A는 하기로 구성된 군에서 선택된다.
  17. 혈관성 두통 증상의 치료를 요하는 환자에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 입체화학 이성체 또는 이러한 염의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 혈관성 두통 증상의 치료 방법.
    화학식 I
    상기 화학식에서, A는 하기로 구성된 군에서 선택된다.
  18. 편두통의 치료를 요하는 환자에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 입체화학 이성체 또는 이러한 염의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 편두통의 치료 방법.
    화학식 I
    상기 화학식에서, A는 하기로 구성된 군에서 선택된다.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, A는 I:5인 것인 방법.
  20. 제16항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, A는 I:13인 것인 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용도는 치료용인 것인 방법.
  22. 제16항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용도는 예방용인 것인 방법.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질의 일일 투여량은 활성 물질 약 0.01 ㎎∼약 1,000 ㎎인 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질의 일일 투여량은 활성 물질 0.1 ㎎∼750 ㎎인 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질의 일일 투여량은 활성 물질 1 ㎎∼500 ㎎인 것인 방법.
  26. 제19항에 있어서, A가 I:5인 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 칸데사르탄을 기준으로 계산하여 약 0.1 ㎎∼약 100 ㎎인 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, A가 I:5인 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 칸데사르탄을 기준으로 계산하여 0.2 ㎎∼50 ㎎인 것인 방법.
  28. 제16항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항물질은 정제 또는 캡슐과 같은 적절한 단위 투여 제형으로 투여하는 것인 방법.
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