Candesartán para tratar la migraña.

La presente invención se refiere al uso de candesartán o de candesartán cilexetil en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de cefaleas vasculares, y en particular como un medicamento para el tratamiento de migraña.

La migraña es un trastorno que muestra un espectro de respuestas al tratamiento en personas afectadas. Algunas personas que la padecen son afortunadas, y la terapia puede consistir en remedios que no necesitan receta médica, o incluso en regímenes no farmacéuticos que usen una modificación del comportamiento, la acupuntura, y/o la hipnosis como instrumentos para anular a la cefalea. El reposo en cama, una habitación a oscuras, y el uso de compresas frías aplicadas a la arteria temporal y a sus ramificaciones pueden modificar el ataque. El sueño también tiene un efecto beneficioso en la terminación de un ataque. Sin embargo, la mayoría de los pacientes requerirán la prescripción de fármacos para el alivio de la migraña. Los síntomas que necesitan más tratamiento son la cefalea y los síntomas gastrointestinales. En menor grado, la fotofobia y la aura justifican el tratamiento. Esta última también puede ser bastante problemática, y requiere tratamiento, aunque su duración es relativamente corta. La absorción oral de agentes es bastante menos óptima durante la migraña aguda debido a la reducción del peristaltismo gastrointestinal. Cuanto más grave sea el ataque, más se reduce la absorción. Además, la presencia de nauseas y vómitos frecuentes excluirá la administración oral de agentes farmacológicos.

Aún se desconoce la patogenia exacta de la migraña. Se han elaborado muchas teorías, pero ninguna puede dar cuenta de todas las características clínicas o de todos los aspectos patofisiológicos demostrados en años recientes. El péndulo a oscilado entre teorías vasculares (Wolff 1963) y neurógenas (Sicuteri 1986), con breves oscilaciones a la sangre periférica (Hannington et al., 1981). Sin embargo, en años recientes, ha surgido un acuerdo general de que, en la migraña, ambos componentes, el vascular y el neural, son importantes y muy probablemente están interrelacionados (Lance et al., 1983; Welch 1987; Olesen 1991).

Los datos epidemiológicos recientes sugieren que el 17,6% de las mujeres y el 5,7% de los varones sufren migraña (Stewart et al., 1992). El Center for Disease Control (Centro para el Control de Enfermedades) (1991) dio a conocer recientemente que, a lo largo de la última década, la incidencia de la migraña a aumentado en un 60%. Además, la migraña está infradiagnosticada de forma importante, diagnosticándose como pacientes sólo el 40% de las mujeres y el 30% de los varones que sufren migraña (Lipton et al., 1992). Incluso el 80% de esta población de pacientes infradiagnosticados que sufren migraña experimentan discapacidad (Stewart et al., 1992), y la mayoría buscan asistencia sanitaria periódica para otras patologías.

También, la migraña no está bien tratada. Sólo alrededor del 40% de mujeres y el 30% de varones utilizan fármacos de venta con receta (Celentano et al., 1992). Sin embargo, muchos de estos pacientes interrumpen la medicación de venta con receta, y confían en remedios que no necesitan receta.

Los fármacos más habituales que se usan actualmente para el tratamiento de la migraña y de otras formas de cefaleas vasculares son, por ejemplo, tritenés, ergotamina, aspirina y los NSAID.

Un problema importante con los fármacos mencionados es que a menudo tienen un tiempo de comienzo de 60 minutos y hasta 4 horas. Esto es una desventaja en la terapia de cefaleas vasculares tales como una migra-
ña.

De este modo, el problema que subyace en la presente invención es encontrar una nueva forma de terapia para cefaleas vasculares, en particular para la migraña, con los menores efectos secundarios como sea posible. Otro problema que subyace en la presente invención es encontrar una nueva forma de terapia que proporcione un comienzo rápido de acción, es decir, un alivio rápido del dolor, así como un alivio de los síntomas asociados con una cefalea vascular, para pacientes que padecen cefalea vascular.

Los antagonistas del receptor de angiotensina II (AT II) de tipo 1 son compuestos que se sabe que interfieren con el sistema de renina-angiotensina (RAS), y se usan para tratar enfermedades cardiovasculares habituales, particularmente hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca congestiva.

De este modo, los antagonistas del receptor de angiotensina II de tipo 1, para los cuales la presente invención a encontrado un nuevo uso médico, son conocidos en la técnica. Sin embargo, no se ha descrito nada en relación con sus efectos potenciales en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de pacientes que padecen cefaleas vasculares, y más particularmente migraña.

En Arch. Intern. Med. Vol. 160, junio 2000, p. 1654-1658, L. Hansson et al., describe resultados de un estudio doblemente a ciegas, controlado por placebo, con irbesartán, de pacientes que tienen hipertensión ligera a moderada. El uso de irbesartán está asociado, según los autores, con una reducción significativa en la aparición de cefalea observada habitualmente en pacientes hipertensos.

El documento EP 456510-A1 de Merck, describe compuestos que se afirma que muestran actividad antagonista de AII mediante el ensayo de IC50.

En una realización, la presente invención se refiere a un nuevo uso de candesartán o de candesartán cilexetil en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una cefalea vascular, particularmente migraña, encontrada en una persona que padece o que es susceptible a tal cefalea vascular.

En realizaciones preferidas de la presente invención, se hace uso de un antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 de la fórmula general I:

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en la que A se selecciona del grupo que consiste en uno cualquiera de

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o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o isómeros estereoquímicos de cualquiera de estos, o solvatos de tales sales.

El compuesto de la fórmula general I, en la que A es el resto I:5, tiene el nombre genérico de candesartán cilexetil, y se conoce de la patente europea nº 459136 B1 y del documento US 5.196.444 de Takeda Chemical Industries.

El compuesto general I, en la que A es el resto I:13, tiene el nombre genérico candesartán, y es conocido de la patente europea nº 459136 B1 y del documento US 5.703.110 de Takeda Chemical Industries.

En la presente invención, se hace uso de un compuesto de la fórmula general I en la que A es I:5 (candesartán cilexetil) o A es I:13 (candesartán). El candesartán cilexetil se fabrica actualmente y se vende mundialmente, por ejemplo con los nombres comerciales Atacand®, Amias® y Blopress®.

Cuando los antagonistas del receptor de angiotensina II de tipo 1 usados en la presente invención tienen varios átomos de carbono asimétricos, pueden existir consecuentemente en varias formas estereoquímicas. La presente invención incluye la mezcla de isómeros, así como los estereoisómeros individuales. La presente invención incluye además isómeros geométricos, isómeros rotacionales, enantiómeros, racematos y diastereómeros.

Cuando sea aplicable, los antagonistas del receptor de angiotensina II de tipo 1 se pueden usar en forma neutra, por ejemplo como un ácido carboxílico, o en forma de una sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal sódica, potásica, amónica, cálcica o magnésica del compuesto en cuestión. Cuando sea aplicable, los compuestos enumerados anteriormente se pueden usar en forma de éster hidrolizable.

En la presente invención, la expresión "cefalea vascular" pretende incluir cualquier tipo de cefalea vascular, en particular migraña, cefalea histamínica, cefalea postraumática, cefalea de tensión, cefalea muscular y cefalea provocada por una o más enfermedades vasculares. La presente invención se usa preferiblemente para tratar sujetos que padecen o son susceptibles a la migraña. Un aspecto adicional de la invención es una cefalea vascular no debida a la hipertensión (es decir, no provocada por hipertensión).

El término "migraña" se debe interpretar según The Headache Classification Committee of the International Headache Society, Classification and Diagnostic Criteria for Headache Disorders, Cranial Neuralgias and Facial Pain, Cephalalgia 1988; 8 Supl. 7:1-96. A menudo es un complejo de síntomas familiares de ataques periódicos de cefalea vascular, habitualmente temporal y unilateral en el comienzo, asociado habitualmente con irritabilidad, náusea, vómitos, estreñimiento o diarrea, y a menudo con fotofobia. Los ataques van precedidos de una constricción de las arterias craneales, habitualmente con síntomas sensoriales (especialmente oculares) prodrómicos resultantes, y comienzan con la vasodilatación que les sigue.

La migraña se puede dividir en diversos tipos específicos, incluyendo la abdominal, acefálica, confusional aguda, basilar, clásica, común, complicada, fulgurante, de Harris, hemipléjica, ocular, oftálmica y oftalmopléjica.

La expresión "cefalea histamínica" se define más típicamente como la acumulación temporal de ataques durante períodos que duran habitualmente entre 2 semanas y 3 meses, separados por interrupciones de al menos 14 días, pero habitualmente varios meses. Este tipo de cefalea histamínica también es conocida como "cefalea histamínica episódica". La expresión "cefalea histamínica crónica" se caracteriza por la ausencia de interrupciones de al menos 14 días durante más de un año (Textbook of Pain, 3ª ed., p. 504, 1994).

La expresión "cefalea postraumática" es la cefalea provocada por algún trauma cerebral, mientras que la "cefalea de tensión" y la "cefalea muscular" pertenecen al grupo de cefaleas descritas antiguamente como "contracción muscular", "psicógena", "de estrés" o "esencial" (Textbook of Pain, 3ª ed., p. 504, 1994).

Normalmente, los antagonistas del receptor de angiotensina II de tipo 1 se administran mediante la vía oral o parenteral, por ejemplo mediante administración intravenosa, subcutánea o intramuscular. Otras posibles vías de administración incluyen la administración rectal y la transdérmica. La formulación se puede administrar en forma de dosis unitaria, especialmente como comprimidos o como cápsulas.

La expresión "dosis diaria" se define de manera que el antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 se puede administrar como una dosis unitaria una vez al día, tal como un comprimido o como una cápsula, o, como alternativa, el antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 se puede administrar dos veces al día. La dosis diaria puede variar dentro de los intervalos de dosificación mencionados más abajo, y depende de la respuesta individual del paciente al tratamiento.

Con la expresión "tratamiento terapéutico", como se usa aquí, se quiere decir que la cefalea vascular, tal como la migraña, se trata administrando un antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 según la fórmula I anterior, tan pronto como la cefalea vascular, tal como un ataque de migraña, haya comenzado a dar, al paciente que la sufre, los síntomas relacionados con la enfermedad. Esto significa que el uso de un antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 según la fórmula I anterior proporciona terapia de una cefalea vascular total o parcialmente desarrollada, tal como la migraña.

Con la expresión "tratamiento profiláctico", como se usa aquí, se quiere decir que se puede administrar un antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 según la fórmula I anterior a una persona para evitar la frecuencia de los ataques con la cefalea, para reducir la gravedad o la duración del ataque. Además, se puede administrar antes de que la cefalea vascular, tal como el ataque de migraña, haya comenzado a dar síntomas totales o sólo síntomas lige-
ros.

Los coadyuvantes, diluyentes y vehículos usados en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser los convencionales, bien conocidos por la persona experta en la técnica. Los ejemplos de tales coadyuvantes, diluyentes y vehículos incluyen sustancias usadas como aglutinantes, lubricantes, cargas, disgregantes, reguladores del pH y espesantes, así como sustancias incluidas para proporcionar disoluciones isotónicas.

La dosis del antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1, y en particular de un compuesto según la fórmula I, a administrar en el tratamiento y/o en la profilaxis de cefaleas vasculares en sujetos que las padecen o que son susceptibles a ellas dependerá principalmente de los antagonistas del receptor de angiotensina II de tipo 1 que se usen, de la vía de administración, de la gravedad de la patología a tratar, y del estado del sujeto en cuestión. La dosis diaria, especialmente en una administración oral, rectal así como también parenteral, puede estar en el intervalo de 0,01 mg a 1000 mg por día de sustancia activa, adecuadamente de 0,1 mg a 750 mg por día de sustancia activa, particularmente de 1 mg a 500 mg por día de sustancia activa. Cuando se usan candesartán y candesartán cilexetil, el intervalo de dosificación en la administración oral, rectal así como también parenteral puede estar en el intervalo de 0,1 mg a 100 mg por día, particularmente de 0,2 mg a 50 mg por día, calculado como candesartán.

La invención se ilustra con referencia al siguiente Ejemplo que no está destinado a limitar la invención de ninguna manera.

Se llevó a cabo un estudio en el que se compararon los efectos del antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1, candesartán cilexetil (Atacand®), con el de un placebo, para explorar la factibilidad de administrar candesartán cilexetil a pacientes que sufren o son susceptibles a cefaleas vasculares, y especialmente a migraña.

El estudio piloto fue un ensayo entrecruzado controlado por placebo, doblemente a ciegas, sobre el efecto profiláctico del antagonista de AT II, candesartán cilexetil, realizado en pacientes que sufren migraña.

El estudio proporciona datos preliminares sobre la factibilidad de administrar candesartán cilexetil para prevenir la migraña. También proporciona datos preliminares sobre las concentraciones útiles de candesartán cilexetil en este uso.

Dos pacientes con antecedentes personales patológicos de migraña han proporcionado signos clínicos de un efecto beneficioso de candesartán cilexetil frente a dicha enfermedad. Un paciente tuvo un alivio significativo de los síntomas cuando se autotrató con Atacand® (candesartán cilexetil) 16 mg. El otro paciente también mostró un alivio significativo de los síntomas. El alivio fue subjetivamente notorio después del tratamiento con Atacand®.

El bajo número de abandonos del estudio, debido a posibles efectos secundarios provocados por la medicación del estudio, muestra claramente que esta medicación es factible y bien tolerada en pacientes que sufren cefaleas vasculares tales como migraña.

Se llevó a cabo un ensayo clínico entrecruzado controlado por placebo, doblemente a ciegas, en el que se compararon los efectos del antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 candesartán cilexetil (Atacand®) con el del placebo, para determinar la eficacia cuando se administra candesartán cilexetil a pacientes para el tratamiento profiláctico de cefaleas vasculares, y especialmente de la migraña. Este estudio sigue las directrices expuestas por la "International Headache Society Committee on Clinical Trials in migraine" (Cephalalgia 1991; 11/1:1-12).

Se han aplicado los siguientes criterios de inclusión: diagnóstico de migraña con y sin la aura según los criterios de IHS (The Headache Classification Committee of the International Headache Society, Classification and Diagnostic Criteria for Headache Disorders, Cranial Neuralgias and Facial Pain, Cephalalgia 1988; 8 Supl. 7.1-96); paciente masculino o femenino con una edad entre alrededor de 18 y 60 años; migraña que ha estado presente durante más de un año; comienzo de la migraña antes de los 50 años, produciéndose los ataques de migraña dos a seis veces por mes. Los criterios de exclusión son: cefalea de intervalos, que el paciente no sería capaz de diferenciar de la migraña; uso de fármacos profilácticos contra la migraña en las últimas 4 semanas antes del ensayo; embarazo o incapacidad para usar anticonceptivos; disminución de la función renal o hepática; hipersensibilidad a antagonistas de AT II, antecedentes de edema angioneurótico o de trastorno psicótico.

Los sujetos pasan un período de rodaje con placebo, de 4 semanas, a fin de verificar la frecuencia de los ataques, y excluir a aquellos que responden al placebo. Los que no responden al placebo se asignarán al tratamiento según una lista de distribución aleatoria generada por ordenador, mediante la cual la mitad de los sujetos recibirán 12 semanas de tratamiento con candesartán cilexetil, seguido de un período de lavado de dos semanas, y finalmente un período que dura 12 semanas con comprimidos de placebo similares. La otra mitad de los sujetos comienza con un período de placebo de 12 semanas, seguido de un período de lavado de dos semanas, y finalmente un período de 12 semanas de duración durante el cual serán tratados con candesartán cilexetil.

Durante el estudio, los pacientes necesitan registrar diariamente la presencia, duración y gravedad (1-4, suave, moderada, grave o insoportable) de la cefalea, y de la presencia y gravedad de nauseas, fotofobia y fonofobia concomitantes, uso de fármacos sintomáticos, y baja por enfermedad.

Los parámetros principales de eficacia son

Los parámetros secundarios de eficacia son

Este estudio pretende proporcionar datos más detallados sobre la factibilidad de administrar candesartán cilexetil a pacientes susceptibles a los ataques de migraña. También pretende proporcionar datos adicionales sobre las concentraciones útiles de candesartán cilexetil para este nuevo uso.