ES2257416T3 - Candesartan para tratar la migraña. - Google Patents
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Abstract
Uso de un antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cefalea vascular no provocada por hipertensión, en el que dicho antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 es candesartán o candesartán cilexetil, así como sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e isómeros estereoquímicos de cualquiera de ellos, y solvatos de tales sales.
Description
Candesartán para tratar la migraña.
La presente invención se refiere al uso de
candesartán o de candesartán cilexetil en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de
cefaleas vasculares, y en particular como un medicamento para el
tratamiento de migraña.
La migraña es un trastorno que muestra un
espectro de respuestas al tratamiento en personas afectadas. Algunas
personas que la padecen son afortunadas, y la terapia puede
consistir en remedios que no necesitan receta médica, o incluso en
regímenes no farmacéuticos que usen una modificación del
comportamiento, la acupuntura, y/o la hipnosis como instrumentos
para anular a la cefalea. El reposo en cama, una habitación a
oscuras, y el uso de compresas frías aplicadas a la arteria temporal
y a sus ramificaciones pueden modificar el ataque. El sueño también
tiene un efecto beneficioso en la terminación de un ataque. Sin
embargo, la mayoría de los pacientes requerirán la prescripción de
fármacos para el alivio de la migraña. Los síntomas que necesitan
más tratamiento son la cefalea y los síntomas gastrointestinales. En
menor grado, la fotofobia y la aura justifican el tratamiento. Esta
última también puede ser bastante problemática, y requiere
tratamiento, aunque su duración es relativamente corta. La
absorción oral de agentes es bastante menos óptima durante la
migraña aguda debido a la reducción del peristaltismo
gastrointestinal. Cuanto más grave sea el ataque, más se reduce la
absorción. Además, la presencia de nauseas y vómitos frecuentes
excluirá la administración oral de agentes farmacológicos.
Aún se desconoce la patogenia exacta de la
migraña. Se han elaborado muchas teorías, pero ninguna puede dar
cuenta de todas las características clínicas o de todos los aspectos
patofisiológicos demostrados en años recientes. El péndulo a
oscilado entre teorías vasculares (Wolff 1963) y neurógenas
(Sicuteri 1986), con breves oscilaciones a la sangre
periférica (Hannington et al., 1981). Sin embargo, en años
recientes, ha surgido un acuerdo general de que, en la migraña,
ambos componentes, el vascular y el neural, son importantes y muy
probablemente están interrelacionados (Lance et al., 1983; Welch
1987; Olesen 1991).
Los datos epidemiológicos recientes sugieren que
el 17,6% de las mujeres y el 5,7% de los varones sufren migraña
(Stewart et al., 1992). El Center for Disease Control (Centro
para el Control de Enfermedades) (1991) dio a conocer recientemente
que, a lo largo de la última década, la incidencia de la migraña a
aumentado en un 60%. Además, la migraña está infradiagnosticada de
forma importante, diagnosticándose como pacientes sólo el 40% de
las mujeres y el 30% de los varones que sufren migraña (Lipton et
al., 1992). Incluso el 80% de esta población de pacientes
infradiagnosticados que sufren migraña experimentan discapacidad
(Stewart et al., 1992), y la mayoría buscan asistencia
sanitaria periódica para otras patologías.
También, la migraña no está bien tratada. Sólo
alrededor del 40% de mujeres y el 30% de varones utilizan fármacos
de venta con receta (Celentano et al., 1992). Sin embargo,
muchos de estos pacientes interrumpen la medicación de venta con
receta, y confían en remedios que no necesitan receta.
Los fármacos más habituales que se usan
actualmente para el tratamiento de la migraña y de otras formas de
cefaleas vasculares son, por ejemplo, tritenés, ergotamina, aspirina
y los NSAID.
Un problema importante con los fármacos
mencionados es que a menudo tienen un tiempo de comienzo de 60
minutos y hasta 4 horas. Esto es una desventaja en la terapia de
cefaleas vasculares tales como una migra-
ña.
ña.
De este modo, el problema que subyace en la
presente invención es encontrar una nueva forma de terapia para
cefaleas vasculares, en particular para la migraña, con los menores
efectos secundarios como sea posible. Otro problema que subyace en
la presente invención es encontrar una nueva forma de terapia que
proporcione un comienzo rápido de acción, es decir, un alivio
rápido del dolor, así como un alivio de los síntomas asociados con
una cefalea vascular, para pacientes que padecen cefalea
vascular.
Los antagonistas del receptor de angiotensina II
(AT II) de tipo 1 son compuestos que se sabe que interfieren con el
sistema de renina-angiotensina (RAS), y se usan para
tratar enfermedades cardiovasculares habituales, particularmente
hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca congestiva.
De este modo, los antagonistas del receptor de
angiotensina II de tipo 1, para los cuales la presente invención a
encontrado un nuevo uso médico, son conocidos en la técnica. Sin
embargo, no se ha descrito nada en relación con sus efectos
potenciales en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de
pacientes que padecen cefaleas vasculares, y más particularmente
migraña.
En Arch. Intern. Med. Vol. 160, junio 2000, p.
1654-1658, L. Hansson et al., describe
resultados de un estudio doblemente a ciegas, controlado por
placebo, con irbesartán, de pacientes que tienen hipertensión ligera
a moderada. El uso de irbesartán está asociado, según los autores,
con una reducción significativa en la aparición de cefalea observada
habitualmente en pacientes hipertensos.
El documento EP 456510-A1 de
Merck, describe compuestos que se afirma que muestran actividad
antagonista de AII mediante el ensayo de IC50.
En una realización, la presente invención se
refiere a un nuevo uso de candesartán o de candesartán cilexetil en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico
y/o terapéutico de una cefalea vascular, particularmente migraña,
encontrada en una persona que padece o que es susceptible a tal
cefalea vascular.
En realizaciones preferidas de la presente
invención, se hace uso de un antagonista del receptor de
angiotensina II de tipo 1 de la fórmula general I:
en la que A se selecciona del grupo
que consiste en uno cualquiera
de
o sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos o isómeros estereoquímicos de cualquiera de
estos, o solvatos de tales
sales.
El compuesto de la fórmula general I, en la que A
es el resto I:5, tiene el nombre genérico de candesartán cilexetil,
y se conoce de la patente europea nº 459136 B1 y del documento US
5.196.444 de Takeda Chemical Industries.
El compuesto general I, en la que A es el resto
I:13, tiene el nombre genérico candesartán, y es conocido de la
patente europea nº 459136 B1 y del documento US 5.703.110 de Takeda
Chemical Industries.
En la presente invención, se hace uso de un
compuesto de la fórmula general I en la que A es I:5 (candesartán
cilexetil) o A es I:13 (candesartán). El candesartán cilexetil se
fabrica actualmente y se vende mundialmente, por ejemplo con los
nombres comerciales Atacand®, Amias® y Blopress®.
Cuando los antagonistas del receptor de
angiotensina II de tipo 1 usados en la presente invención tienen
varios átomos de carbono asimétricos, pueden existir
consecuentemente en varias formas estereoquímicas. La presente
invención incluye la mezcla de isómeros, así como los
estereoisómeros individuales. La presente invención incluye además
isómeros geométricos, isómeros rotacionales, enantiómeros, racematos
y diastereómeros.
Cuando sea aplicable, los antagonistas del
receptor de angiotensina II de tipo 1 se pueden usar en forma
neutra, por ejemplo como un ácido carboxílico, o en forma de una
sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable, tal como
la sal sódica, potásica, amónica, cálcica o magnésica del compuesto
en cuestión. Cuando sea aplicable, los compuestos enumerados
anteriormente se pueden usar en forma de éster hidrolizable.
En la presente invención, la expresión "cefalea
vascular" pretende incluir cualquier tipo de cefalea vascular,
en particular migraña, cefalea histamínica, cefalea postraumática,
cefalea de tensión, cefalea muscular y cefalea provocada por una o
más enfermedades vasculares. La presente invención se usa
preferiblemente para tratar sujetos que padecen o son susceptibles
a la migraña. Un aspecto adicional de la invención es una cefalea
vascular no debida a la hipertensión (es decir, no provocada por
hipertensión).
El término "migraña" se debe interpretar
según The Headache Classification Committee of the International
Headache Society, Classification and Diagnostic Criteria for
Headache Disorders, Cranial Neuralgias and Facial Pain, Cephalalgia
1988; 8 Supl. 7:1-96. A menudo es un complejo de
síntomas familiares de ataques periódicos de cefalea vascular,
habitualmente temporal y unilateral en el comienzo, asociado
habitualmente con irritabilidad, náusea, vómitos, estreñimiento o
diarrea, y a menudo con fotofobia. Los ataques van precedidos de una
constricción de las arterias craneales, habitualmente con síntomas
sensoriales (especialmente oculares) prodrómicos resultantes, y
comienzan con la vasodilatación que les sigue.
La migraña se puede dividir en diversos tipos
específicos, incluyendo la abdominal, acefálica, confusional aguda,
basilar, clásica, común, complicada, fulgurante, de Harris,
hemipléjica, ocular, oftálmica y oftalmopléjica.
La expresión "cefalea histamínica" se define
más típicamente como la acumulación temporal de ataques durante
períodos que duran habitualmente entre 2 semanas y 3 meses,
separados por interrupciones de al menos 14 días, pero
habitualmente varios meses. Este tipo de cefalea histamínica también
es conocida como "cefalea histamínica episódica". La expresión
"cefalea histamínica crónica" se caracteriza por la ausencia de
interrupciones de al menos 14 días durante más de un año
(Textbook of Pain, 3ª ed., p. 504, 1994).
La expresión "cefalea postraumática" es la
cefalea provocada por algún trauma cerebral, mientras que la
"cefalea de tensión" y la "cefalea muscular" pertenecen
al grupo de cefaleas descritas antiguamente como "contracción
muscular", "psicógena", "de estrés" o "esencial"
(Textbook of Pain, 3ª ed., p. 504, 1994).
Normalmente, los antagonistas del receptor de
angiotensina II de tipo 1 se administran mediante la vía oral o
parenteral, por ejemplo mediante administración intravenosa,
subcutánea o intramuscular. Otras posibles vías de administración
incluyen la administración rectal y la transdérmica. La formulación
se puede administrar en forma de dosis unitaria, especialmente como
comprimidos o como cápsulas.
La expresión "dosis diaria" se define de
manera que el antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1
se puede administrar como una dosis unitaria una vez al día, tal
como un comprimido o como una cápsula, o, como alternativa, el
antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 se puede
administrar dos veces al día. La dosis diaria puede variar dentro
de los intervalos de dosificación mencionados más abajo, y depende
de la respuesta individual del paciente al tratamiento.
Con la expresión "tratamiento terapéutico",
como se usa aquí, se quiere decir que la cefalea vascular, tal como
la migraña, se trata administrando un antagonista del receptor de
angiotensina II de tipo 1 según la fórmula I anterior, tan pronto
como la cefalea vascular, tal como un ataque de migraña, haya
comenzado a dar, al paciente que la sufre, los síntomas
relacionados con la enfermedad. Esto significa que el uso de un
antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 según la
fórmula I anterior proporciona terapia de una cefalea vascular
total o parcialmente desarrollada, tal como la migraña.
Con la expresión "tratamiento profiláctico",
como se usa aquí, se quiere decir que se puede administrar un
antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 según la
fórmula I anterior a una persona para evitar la frecuencia de los
ataques con la cefalea, para reducir la gravedad o la duración del
ataque. Además, se puede administrar antes de que la cefalea
vascular, tal como el ataque de migraña, haya comenzado a dar
síntomas totales o sólo síntomas lige-
ros.
ros.
Los coadyuvantes, diluyentes y vehículos usados
en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden
ser los convencionales, bien conocidos por la persona experta en la
técnica. Los ejemplos de tales coadyuvantes, diluyentes y vehículos
incluyen sustancias usadas como aglutinantes, lubricantes, cargas,
disgregantes, reguladores del pH y espesantes, así como sustancias
incluidas para proporcionar disoluciones isotónicas.
La dosis del antagonista del receptor de
angiotensina II de tipo 1, y en particular de un compuesto según la
fórmula I, a administrar en el tratamiento y/o en la profilaxis de
cefaleas vasculares en sujetos que las padecen o que son
susceptibles a ellas dependerá principalmente de los antagonistas
del receptor de angiotensina II de tipo 1 que se usen, de la vía de
administración, de la gravedad de la patología a tratar, y del
estado del sujeto en cuestión. La dosis diaria, especialmente en
una administración oral, rectal así como también parenteral, puede
estar en el intervalo de 0,01 mg a 1000 mg por día de sustancia
activa, adecuadamente de 0,1 mg a 750 mg por día de sustancia
activa, particularmente de 1 mg a 500 mg por día de sustancia
activa. Cuando se usan candesartán y candesartán cilexetil, el
intervalo de dosificación en la administración oral, rectal así como
también parenteral puede estar en el intervalo de 0,1 mg a 100 mg
por día, particularmente de 0,2 mg a 50 mg por día, calculado como
candesartán.
La invención se ilustra con referencia al
siguiente Ejemplo que no está destinado a limitar la invención de
ninguna manera.
Se llevó a cabo un estudio en el que se
compararon los efectos del antagonista del receptor de angiotensina
II de tipo 1, candesartán cilexetil (Atacand®), con el de un
placebo, para explorar la factibilidad de administrar candesartán
cilexetil a pacientes que sufren o son susceptibles a cefaleas
vasculares, y especialmente a migraña.
El estudio piloto fue un ensayo entrecruzado
controlado por placebo, doblemente a ciegas, sobre el efecto
profiláctico del antagonista de AT II, candesartán cilexetil,
realizado en pacientes que sufren migraña.
El estudio proporciona datos preliminares sobre
la factibilidad de administrar candesartán cilexetil para prevenir
la migraña. También proporciona datos preliminares sobre las
concentraciones útiles de candesartán cilexetil en este uso.
Dos pacientes con antecedentes personales
patológicos de migraña han proporcionado signos clínicos de un
efecto beneficioso de candesartán cilexetil frente a dicha
enfermedad. Un paciente tuvo un alivio significativo de los síntomas
cuando se autotrató con Atacand® (candesartán cilexetil) 16 mg. El
otro paciente también mostró un alivio significativo de los
síntomas. El alivio fue subjetivamente notorio después del
tratamiento con Atacand®.
El bajo número de abandonos del estudio, debido a
posibles efectos secundarios provocados por la medicación del
estudio, muestra claramente que esta medicación es factible y bien
tolerada en pacientes que sufren cefaleas vasculares tales como
migraña.
Se llevó a cabo un ensayo clínico entrecruzado
controlado por placebo, doblemente a ciegas, en el que se compararon
los efectos del antagonista del receptor de angiotensina II de tipo
1 candesartán cilexetil (Atacand®) con el del placebo, para
determinar la eficacia cuando se administra candesartán cilexetil a
pacientes para el tratamiento profiláctico de cefaleas vasculares, y
especialmente de la migraña. Este estudio sigue las directrices
expuestas por la "International Headache Society Committee on
Clinical Trials in migraine" (Cephalalgia 1991;
11/1:1-12).
Se han aplicado los siguientes criterios de
inclusión: diagnóstico de migraña con y sin la aura según los
criterios de IHS (The Headache Classification Committee of the
International Headache Society, Classification and Diagnostic
Criteria for Headache Disorders, Cranial Neuralgias and Facial Pain,
Cephalalgia 1988; 8 Supl. 7.1-96); paciente
masculino o femenino con una edad entre alrededor de 18 y 60 años;
migraña que ha estado presente durante más de un año; comienzo de
la migraña antes de los 50 años, produciéndose los ataques de
migraña dos a seis veces por mes. Los criterios de exclusión son:
cefalea de intervalos, que el paciente no sería capaz de diferenciar
de la migraña; uso de fármacos profilácticos contra la migraña en
las últimas 4 semanas antes del ensayo; embarazo o incapacidad para
usar anticonceptivos; disminución de la función renal o hepática;
hipersensibilidad a antagonistas de AT II, antecedentes de edema
angioneurótico o de trastorno psicótico.
Los sujetos pasan un período de rodaje con
placebo, de 4 semanas, a fin de verificar la frecuencia de los
ataques, y excluir a aquellos que responden al placebo. Los que no
responden al placebo se asignarán al tratamiento según una lista de
distribución aleatoria generada por ordenador, mediante la cual la
mitad de los sujetos recibirán 12 semanas de tratamiento con
candesartán cilexetil, seguido de un período de lavado de dos
semanas, y finalmente un período que dura 12 semanas con
comprimidos de placebo similares. La otra mitad de los sujetos
comienza con un período de placebo de 12 semanas, seguido de un
período de lavado de dos semanas, y finalmente un período de 12
semanas de duración durante el cual serán tratados con candesartán
cilexetil.
Durante el estudio, los pacientes necesitan
registrar diariamente la presencia, duración y gravedad
(1-4, suave, moderada, grave o insoportable) de la
cefalea, y de la presencia y gravedad de nauseas, fotofobia y
fonofobia concomitantes, uso de fármacos sintomáticos, y baja por
enfermedad.
Los parámetros principales de eficacia son
- 1)
- número de horas con cefalea,
- 2)
- número de días con cefalea, y
- 3)
- número de días durante los cuales el paciente experimenta migraña.
Los parámetros secundarios de eficacia son
- 1)
- índice de gravedad de la cefalea,
- 2)
- uso de fármacos sintomáticos,
- 3)
- calidad de vida relacionada con la salud, y número de días con baja por enfermedad, y
- 4)
- aceptabilidad del tratamiento.
Este estudio pretende proporcionar datos más
detallados sobre la factibilidad de administrar candesartán
cilexetil a pacientes susceptibles a los ataques de migraña. También
pretende proporcionar datos adicionales sobre las concentraciones
útiles de candesartán cilexetil para este nuevo uso.
Claims (10)
1. Uso de un antagonista del receptor de
angiotensina II de tipo 1 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una cefalea vascular no provocada por
hipertensión, en el que dicho antagonista del receptor de
angiotensina II de tipo 1 es candesartán o candesartán cilexetil,
así como sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e isómeros
estereoquímicos de cualquiera de ellos, y solvatos de tales
sales.
2. Uso de un antagonista del receptor de
angiotensina II de tipo 1 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una cefalea vascular, en el que dicho antagonista
del receptor de angiotensina II de tipo 1 es candesartán o
candesartán cilexetil, así como sales farmacéuticamente aceptables,
solvatos e isómeros estereoquímicos de cualquiera de ellos, y
solvatos de tales sales.
3. Uso de un antagonista del receptor de
angiotensina II de tipo 1 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de migraña, en el que dicho antagonista del receptor
de angiotensina II de tipo 1 es candesartán o candesartán
cilexetil, así como sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e
isómeros estereoquímicos de cualquiera de ellos, y solvatos de tales
sales.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que dicho uso es
terapéutico.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que dicho uso es
profiláctico.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que la dosis diaria del
antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 está en el
intervalo de alrededor de 0,01 mg hasta alrededor de 1000 mg de
sustancia activa.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que la
dosis diaria del antagonista del receptor de angiotensina II de tipo
1 está en el intervalo de 0,1 mg a 750 mg de sustancia activa.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que la
dosis diaria del antagonista del receptor de angiotensina II de tipo
1 está en el intervalo de 1 mg a 500 mg de sustancia activa.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, en el que la dosis diaria de candesartán
cilexetil está en el intervalo de alrededor de 0,1 mg a alrededor de
100 mg, calculada como candesartán.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que la
dosis diaria de candesartán cilexetil está en el intervalo de 0,2 mg
a 50 mg, calculada como candesartán.
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