JPH0826994A - 脳血管攣縮治療剤 - Google Patents
脳血管攣縮治療剤Info
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- JPH0826994A JPH0826994A JP16985794A JP16985794A JPH0826994A JP H0826994 A JPH0826994 A JP H0826994A JP 16985794 A JP16985794 A JP 16985794A JP 16985794 A JP16985794 A JP 16985794A JP H0826994 A JPH0826994 A JP H0826994A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 脳血管攣縮、特にクモ膜下出血後に発現する
脳血管攣縮を予防、治療、改善する脳血管攣縮予防・治
療・改善剤を提供する。 【構成】 下記式で表されるグリセリン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩、例えば塩化１−エチル−２
−［Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−｛２−メト
キシ−３−（４−オクタデシルカルバモイルオキシ）ピ
ペリジノカルボニルオキシプロポキシ｝カルボニル］ア
ミノメチルピリジニウムを有効成分とする脳血管攣縮予
防・治療・改善剤。 〔式中、Ｒは下記式などの基
脳血管攣縮を予防、治療、改善する脳血管攣縮予防・治
療・改善剤を提供する。 【構成】 下記式で表されるグリセリン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩、例えば塩化１−エチル−２
−［Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−｛２−メト
キシ−３−（４−オクタデシルカルバモイルオキシ）ピ
ペリジノカルボニルオキシプロポキシ｝カルボニル］ア
ミノメチルピリジニウムを有効成分とする脳血管攣縮予
防・治療・改善剤。 〔式中、Ｒは下記式などの基
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脳血管攣縮、特にクモ
膜下出血後に発現する脳血管攣縮を予防、治療、改善す
る脳血管攣縮予防・治療・改善剤に関する。
膜下出血後に発現する脳血管攣縮を予防、治療、改善す
る脳血管攣縮予防・治療・改善剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】クモ膜下出血（subarachnoid hemorrhag
e、以下 SAH）は、脳動脈瘤破裂等によりクモ膜下腔内
に出血が起こり、突発性頭痛を伴って発症し、意識障害
等も併発することが多く、さらに死に至る頻度の高い疾
患である。発症は全年代にわたるが、特に４０〜６０歳
代の働き盛りに多く、社会的な関心の高い疾患の一つで
ある。
e、以下 SAH）は、脳動脈瘤破裂等によりクモ膜下腔内
に出血が起こり、突発性頭痛を伴って発症し、意識障害
等も併発することが多く、さらに死に至る頻度の高い疾
患である。発症は全年代にわたるが、特に４０〜６０歳
代の働き盛りに多く、社会的な関心の高い疾患の一つで
ある。
【０００３】また、クモ膜下出血後に発現する病態の中
で、予後に最も大きな影響をもたらす因子として脳血管
攣縮（cerebral vasospasm、以下 VS）が挙げられる。V
SはSAH後２週間以内に脳血管狭窄が起こる病態であり、
脳虚血症状を呈することにより、重症なケースでは植物
状態や死亡に至る重篤なものである。
で、予後に最も大きな影響をもたらす因子として脳血管
攣縮（cerebral vasospasm、以下 VS）が挙げられる。V
SはSAH後２週間以内に脳血管狭窄が起こる病態であり、
脳虚血症状を呈することにより、重症なケースでは植物
状態や死亡に至る重篤なものである。
【０００４】ところがVSに対する確実な治療法はなく、
止むを得ず予防法が主体をなすのが現状であり、有用性
の高い脳血管攣縮予防・治療・改善剤が求められてい
た。
止むを得ず予防法が主体をなすのが現状であり、有用性
の高い脳血管攣縮予防・治療・改善剤が求められてい
た。
【０００５】
【従来技術】前述のように、現状ではVSに対しては予防
法が取られているのみであり、一般的にはクモ膜下血腫
の除去や経皮的血管拡張術等の物理的療法に加えて、脳
圧コントロール、血管拡張、血圧上昇、血栓溶解、血小
板凝集抑制あるいは各種ケミカル・メディエーター拮抗
等の薬物治療が行われている。
法が取られているのみであり、一般的にはクモ膜下血腫
の除去や経皮的血管拡張術等の物理的療法に加えて、脳
圧コントロール、血管拡張、血圧上昇、血栓溶解、血小
板凝集抑制あるいは各種ケミカル・メディエーター拮抗
等の薬物治療が行われている。
【０００６】例えば、脳圧コントロールにはマンニトー
ル（mannitol）等の脳圧下降剤が、血管拡張にはニフェ
ジピン（nifejipine）やニカルジピン（nicardipine）
等のカルシウム拮抗剤が、血圧上昇にはドパミン（dopa
mine）やドブタミン（dobutamine）等の昇圧剤が、血栓
溶解にはウロキナーゼ（urokinase）や t-PA（tissuepl
asminogen activator）が、血小板凝集抑制にはチクロ
ピジン（ticlopidine）等が、各種ケミカル・メディエ
ーター拮抗にはオザグレル・ナトリウム（sodium ozagr
el）等が用いられている。
ル（mannitol）等の脳圧下降剤が、血管拡張にはニフェ
ジピン（nifejipine）やニカルジピン（nicardipine）
等のカルシウム拮抗剤が、血圧上昇にはドパミン（dopa
mine）やドブタミン（dobutamine）等の昇圧剤が、血栓
溶解にはウロキナーゼ（urokinase）や t-PA（tissuepl
asminogen activator）が、血小板凝集抑制にはチクロ
ピジン（ticlopidine）等が、各種ケミカル・メディエ
ーター拮抗にはオザグレル・ナトリウム（sodium ozagr
el）等が用いられている。
【０００７】
【本発明が解決しようとする問題点】前記の通り、現状
でのVS療法は予防のみであり、しかも臨床において、確
実にVSを予防あるいは寛解できる成績は得られていなか
った。
でのVS療法は予防のみであり、しかも臨床において、確
実にVSを予防あるいは寛解できる成績は得られていなか
った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、永年VSの
発生メカニズムおよび治療方法を鋭意研究してきたが、
その結果、炎症の重要なメディエーターである血小板活
性化因子（platelet activating factor、以下 PAF）
が、VS発現時期に一致してSAH患者の脳脊髄液中や血漿
中に増加することを見いだした。［ジャーナル・オブ・
ニューロサージャリー(J.Neurosurg.),78(4),592-7,199
3.など］
発生メカニズムおよび治療方法を鋭意研究してきたが、
その結果、炎症の重要なメディエーターである血小板活
性化因子（platelet activating factor、以下 PAF）
が、VS発現時期に一致してSAH患者の脳脊髄液中や血漿
中に増加することを見いだした。［ジャーナル・オブ・
ニューロサージャリー(J.Neurosurg.),78(4),592-7,199
3.など］
【０００９】そこで本発明者らは、VSにおけるPAFの関
与を予想し、治療薬として前記の要件を備えている化合
物について鋭意研究を行ってきた。そしてついに前記グ
リセリン誘導体が脳血管攣縮予防・治療・改善剤として
所期の目的を達することを見い出し本発明を完成した。
したがって、本発明の目的は脳血管攣縮、特にクモ膜下
出血後に発現する脳血管攣縮を予防、治療、改善する、
臨床的有用性の高い新たな脳血管攣縮予防・治療・改善
剤を提供することにある。
与を予想し、治療薬として前記の要件を備えている化合
物について鋭意研究を行ってきた。そしてついに前記グ
リセリン誘導体が脳血管攣縮予防・治療・改善剤として
所期の目的を達することを見い出し本発明を完成した。
したがって、本発明の目的は脳血管攣縮、特にクモ膜下
出血後に発現する脳血管攣縮を予防、治療、改善する、
臨床的有用性の高い新たな脳血管攣縮予防・治療・改善
剤を提供することにある。
【００１０】本発明にかかるグリセリン誘導体は特開平
2-131467号公報に記載されている化合物であり、抗PAF
作用を有する播種性血管内血液凝固症候群（DIC）、シ
ョック、アナフィラキシー、急性膵炎等の予防・治療・
改善剤であるが、本発明者らはその後の研究により、意
外にも脳血管攣縮予防・改善作用をも有していることを
見い出し、本発明を完成したものである。
2-131467号公報に記載されている化合物であり、抗PAF
作用を有する播種性血管内血液凝固症候群（DIC）、シ
ョック、アナフィラキシー、急性膵炎等の予防・治療・
改善剤であるが、本発明者らはその後の研究により、意
外にも脳血管攣縮予防・改善作用をも有していることを
見い出し、本発明を完成したものである。
【００１１】本発明にかかるグリセリン誘導体は、下記
一般式で表される。
一般式で表される。
【００１２】
【化８】
【００１３】式中Ｒは、下記化学式で表される基、
【００１４】
【化９】
【００１５】下記化学式で表される基、
【００１６】
【化１０】
【００１７】下記化学式で表される基、
【００１８】
【化１１】
【００１９】下記化学式で表される基、
【００２０】
【化１２】
【００２１】下記化学式で表される基、
【００２２】
【化１３】
【００２３】または下記化学式で表される基を意味す
る。
る。
【００２４】
【化１４】
【００２５】本発明にかかるグリセリン誘導体としてさ
らに具体的には、例えば次の化合物を挙げることができ
る。 (1) 塩化１−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシル
カルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロ
ポキシ｝カルボニル］アミノメチルピリジニウム (2) 塩化１−エチル−２−［Ｎ−｛３−（２−フルオレ
ンアミノ）カルボニルオキシ−２−メトキシプロポキ
シ｝カルボニル−Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル］ア
ミノメチルピリジニウム (3) ヨウ化１−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベ
ンゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−ステアロイ
ルピペラジノカルボニル）オキシプロポキシ｝カルボニ
ル］アミノメチルピリジニウム (4) 塩化１−エチル−２−［Ｎ−｛３−（４−シクロヘ
キシルメチルスルファモイル）ベンジルカルバモイルオ
キシ−２−メトキシプロポキシ｝カルボニル−Ｎ−（２
−メトキシ）ベンゾイル］アミノメチルピリジニウム (5) 塩化１−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシル
スルファモイル）ベンジルカルバモイルオキシプロポキ
シ｝カルボニル］アミノメチルピリジニウム (6) 塩化１−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（３−オクタデシル
カルバモイルオキシ）プロピルカルバモイルオキシ｝プ
ロポキシカルボニル］アミノメチルピリジニウム
らに具体的には、例えば次の化合物を挙げることができ
る。 (1) 塩化１−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシル
カルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロ
ポキシ｝カルボニル］アミノメチルピリジニウム (2) 塩化１−エチル−２−［Ｎ−｛３−（２−フルオレ
ンアミノ）カルボニルオキシ−２−メトキシプロポキ
シ｝カルボニル−Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル］ア
ミノメチルピリジニウム (3) ヨウ化１−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベ
ンゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−ステアロイ
ルピペラジノカルボニル）オキシプロポキシ｝カルボニ
ル］アミノメチルピリジニウム (4) 塩化１−エチル−２−［Ｎ−｛３−（４−シクロヘ
キシルメチルスルファモイル）ベンジルカルバモイルオ
キシ−２−メトキシプロポキシ｝カルボニル−Ｎ−（２
−メトキシ）ベンゾイル］アミノメチルピリジニウム (5) 塩化１−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシル
スルファモイル）ベンジルカルバモイルオキシプロポキ
シ｝カルボニル］アミノメチルピリジニウム (6) 塩化１−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（３−オクタデシル
カルバモイルオキシ）プロピルカルバモイルオキシ｝プ
ロポキシカルボニル］アミノメチルピリジニウム
【００２６】これらの化合物の中でも、塩化１−エチル
−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−｛２−
メトキシ−３−（４−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）ピペリジノカルボニルオキシプロポキシ｝カルボニ
ル］アミノメチルピリジニウムがより好ましい。
−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−｛２−
メトキシ−３−（４−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）ピペリジノカルボニルオキシプロポキシ｝カルボニ
ル］アミノメチルピリジニウムがより好ましい。
【００２７】本発明は上記の化合物もしくはその薬理学
的に許容される塩を有効成分とする脳血管攣縮予防・治
療・改善剤である。なお本発明における薬理学的に許容
される塩とは、４級アンモニウム塩における対（カウン
ター）イオンとの組み合わせを意味し、対イオンとして
例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イ
オン、硝酸イオン、リン酸イオン、過塩素酸イオン、メ
タンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベン
ゼンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、
カンファースルホン酸イオン、水酸イオンなどを挙げる
ことができるがこれらに限定されない。
的に許容される塩を有効成分とする脳血管攣縮予防・治
療・改善剤である。なお本発明における薬理学的に許容
される塩とは、４級アンモニウム塩における対（カウン
ター）イオンとの組み合わせを意味し、対イオンとして
例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イ
オン、硝酸イオン、リン酸イオン、過塩素酸イオン、メ
タンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベン
ゼンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、
カンファースルホン酸イオン、水酸イオンなどを挙げる
ことができるがこれらに限定されない。
【００２８】なお本発明にかかるグリセリン誘導体は、
上記公開公報（特開平2-131467号）の実施例２、11、1
2、13、14、15記載の方法により製造することができ
る。
上記公開公報（特開平2-131467号）の実施例２、11、1
2、13、14、15記載の方法により製造することができ
る。
【００２９】次に本発明化合物の代表例として、塩化１
−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ
−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシルカルバモイ
ルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロポキシ｝カ
ルボニル］アミノメチルピリジニウム［以下、化合物
(I)］の急性毒性試験結果を示す。
−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ
−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシルカルバモイ
ルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロポキシ｝カ
ルボニル］アミノメチルピリジニウム［以下、化合物
(I)］の急性毒性試験結果を示す。
【急性毒性試験】7〜8週齢のSlc:SDラットおよびSlc:IC
Rマウスを各群雌雄各５匹を用い、静脈内投与による単
回投与毒性試験を実施した。（媒体；生理食塩水） LD50値を下表にまとめる。
Rマウスを各群雌雄各５匹を用い、静脈内投与による単
回投与毒性試験を実施した。（媒体；生理食塩水） LD50値を下表にまとめる。
【００３０】
【表１】
【００３１】これらのLD50値は、静脈内投与での臨床用
量の約50倍以上であり、安全性は極めて高い。
量の約50倍以上であり、安全性は極めて高い。
【００３２】次に本発明の効果を示すため、代表例とし
て化合物(I)のウサギSAHモデルにおける脳血管攣縮予防
・治療・改善作用試験例を掲げる。
て化合物(I)のウサギSAHモデルにおける脳血管攣縮予防
・治療・改善作用試験例を掲げる。
【００３３】
（実験方法） (1) 実験方法 実験動物は、2.8〜3.1Kgの雌家兎を用いた。手術、血管
撮影時の麻酔はケタミン・塩酸(50mg/Kg)を筋注した。S
AH作成の２週間前に両側総頚動脈を結紮し、無症状の動
物を実験に用いた。SAHは大槽穿刺法で、初日(day0)と4
8時間後(day2)に自家動脈血(0.5ml/Kg)を注入して作成
した。神経学的検査は、遠藤らの程度(grade)評価法に
従って毎日実施した。脳血管撮影は、原則として初日(d
ay0)と４日目(day4)の２回、頚部総頚動脈経由の脳血管
撮影を施行した。脳底動脈の直径を３ヶ所で測定し、そ
の平均を初日(day0)の基準値と比較し、百分率で表現し
た。血算値（白血球数、赤血球数、血色素濃度、ヘマト
クリット値、MCV、MCH、MCHC、血小板数）と血漿中 6-K
eto PGF1α濃度およびトロンボキサン(TX)B2濃度を、両
側総頚動脈結紮時、初日(day0)そして４日目(day4)に測
定した。SAH作成また検査のための採血は総頚動脈より
行った。
撮影時の麻酔はケタミン・塩酸(50mg/Kg)を筋注した。S
AH作成の２週間前に両側総頚動脈を結紮し、無症状の動
物を実験に用いた。SAHは大槽穿刺法で、初日(day0)と4
8時間後(day2)に自家動脈血(0.5ml/Kg)を注入して作成
した。神経学的検査は、遠藤らの程度(grade)評価法に
従って毎日実施した。脳血管撮影は、原則として初日(d
ay0)と４日目(day4)の２回、頚部総頚動脈経由の脳血管
撮影を施行した。脳底動脈の直径を３ヶ所で測定し、そ
の平均を初日(day0)の基準値と比較し、百分率で表現し
た。血算値（白血球数、赤血球数、血色素濃度、ヘマト
クリット値、MCV、MCH、MCHC、血小板数）と血漿中 6-K
eto PGF1α濃度およびトロンボキサン(TX)B2濃度を、両
側総頚動脈結紮時、初日(day0)そして４日目(day4)に測
定した。SAH作成また検査のための採血は総頚動脈より
行った。
【００３４】(2) 被験化合物 化合物(I)は水および生理食塩液に可溶性であり、実験
に用いた化合物(I)溶液は、用時に蒸留水に溶解して調
整した。
に用いた化合物(I)溶液は、用時に蒸留水に溶解して調
整した。
【００３５】(3) 実験デザイン SAH家兎をＡ〜Ｃの３群に分け、初日(day0)から３日目
(day3)の４日間毎日、下表に従ってそれぞれ静注した。
(day3)の４日間毎日、下表に従ってそれぞれ静注した。
【００３６】
【表２】
【００３７】(4) 血漿中 6-Keto PGF1α濃度およびトロ
ンボキサン(TX)B2濃度の測定 血液(7ml)を、EDTA、インドメサシン、トラジロール加
試験管に採血し、血漿を分離後、Amersham社製キットを
用いて、6-Keto PGF1α [3H]評価法およびTXB2[3H]評価
法により、血漿中 6-Keto PGF1α濃度およびTXB2濃度を
測定した。
ンボキサン(TX)B2濃度の測定 血液(7ml)を、EDTA、インドメサシン、トラジロール加
試験管に採血し、血漿を分離後、Amersham社製キットを
用いて、6-Keto PGF1α [3H]評価法およびTXB2[3H]評価
法により、血漿中 6-Keto PGF1α濃度およびTXB2濃度を
測定した。
【００３８】(5) 組織学的所見 ７日目(day7)に脳を4%-パラホルムアルデヒドで潅流固
定し、H-E染色にて虚血性病変の有無を評価した。
定し、H-E染色にて虚血性病変の有無を評価した。
【００３９】(6) 統計的分析 各検査値は平均±標準偏差で示した。３群の脳底動脈
径、血漿中 6-Keto PGF1α濃度、TXB2濃度および血算値
は、ダンネット(Dunnett)検定を用いて比較した。また
３群間の神経学的程度の比較は、ウィルコクソン(Wilco
xon)-U検定により、さらに組織学的所見の比較はχ2-検
定を用いて評価した。いずれの場合も p<0.05の場合を
有意差ありとした。
径、血漿中 6-Keto PGF1α濃度、TXB2濃度および血算値
は、ダンネット(Dunnett)検定を用いて比較した。また
３群間の神経学的程度の比較は、ウィルコクソン(Wilco
xon)-U検定により、さらに組織学的所見の比較はχ2-検
定を用いて評価した。いずれの場合も p<0.05の場合を
有意差ありとした。
【００４０】（結果） (1) 神経学的評価 下表に示したように、Ｃ群８羽のうち６羽が進行性に神
経学的程度の悪化を認め、４日目(day4)あるいは５日目
(day5)で最も悪く、その後改善した。したがって４日目
(day4)の程度で３群を比較した。Ｃ群８羽のうち７羽が
程度２以上の悪化を示したが、Ａ、Ｂ両群では、ともに
７羽中１羽のみ程度２で、化合物(I)投与群が有意に神
経学的程度がよかった。（p<0.05、ウィルコクソン-U検
定）
経学的程度の悪化を認め、４日目(day4)あるいは５日目
(day5)で最も悪く、その後改善した。したがって４日目
(day4)の程度で３群を比較した。Ｃ群８羽のうち７羽が
程度２以上の悪化を示したが、Ａ、Ｂ両群では、ともに
７羽中１羽のみ程度２で、化合物(I)投与群が有意に神
経学的程度がよかった。（p<0.05、ウィルコクソン-U検
定）
【００４１】
【表３】
【００４２】(2) 脳動脈径の変化 Ｃ群の経時的な脳血管撮影の結果から、脳底動脈は３日
目(day3)あるいは４日目(day4)で最も収縮し、その後に
拡大した。従って脳底動脈収縮の程度を４日目(day4)で
比較した。Ｃ群の脳底動脈は、初日(day0)の基準値の8
2.5±13.1%(n=8)であったが、Ａ、Ｂ群はそれぞれ123.0
±13.1%(n=7)および110.0±12.3%(n=7)で、いずれもＣ
群に対して有意に収縮が抑制された。（Ａ群；p<0.05、
Ｂ群；p<0.01、ダンネット検定。図１参照）
目(day3)あるいは４日目(day4)で最も収縮し、その後に
拡大した。従って脳底動脈収縮の程度を４日目(day4)で
比較した。Ｃ群の脳底動脈は、初日(day0)の基準値の8
2.5±13.1%(n=8)であったが、Ａ、Ｂ群はそれぞれ123.0
±13.1%(n=7)および110.0±12.3%(n=7)で、いずれもＣ
群に対して有意に収縮が抑制された。（Ａ群；p<0.05、
Ｂ群；p<0.01、ダンネット検定。図１参照）
【００４３】(3) 血漿中 6-Keto PGF1α濃度およびTXB2
濃度 総頚動脈結紮時と、初日(day0)の血漿中TXB2濃度には、
いずれの群においても差が認められなかった。Ｃ群の４
日目(day4)のTXB2濃度は、他の２群と比較して高い傾向
にあったが、有意差はなかった。一方、Ａ、Ｂ群のTXB2
濃度は期間中低く保たれ、４日目(day4)ではＣ群に比較
して有意に低下していた。（p<0.01、ダンネット検定） しかし、血漿中 6-Keto PGF1α濃度は、総頚動脈結紮時
と初日(day0)の基準値、また３群の４日目(day4)の測定
値の間には有意な差は認められなかった。（図２、３参
照）
濃度 総頚動脈結紮時と、初日(day0)の血漿中TXB2濃度には、
いずれの群においても差が認められなかった。Ｃ群の４
日目(day4)のTXB2濃度は、他の２群と比較して高い傾向
にあったが、有意差はなかった。一方、Ａ、Ｂ群のTXB2
濃度は期間中低く保たれ、４日目(day4)ではＣ群に比較
して有意に低下していた。（p<0.01、ダンネット検定） しかし、血漿中 6-Keto PGF1α濃度は、総頚動脈結紮時
と初日(day0)の基準値、また３群の４日目(day4)の測定
値の間には有意な差は認められなかった。（図２、３参
照）
【００４４】(4) 組織学的評価 選択的神経細胞壊死と全壊死（脳梗塞）が主な脳虚血性
病変であり、選択的神経細胞壊死は、主に海馬のCA1領
域に認め、脳梗塞は大脳と脳幹部に認めた。各群の評価
結果を下表に示す。Ｃ群に比べてＡ、Ｂ群では有意に脳
虚血性病変の所見が少なかった。（p<0.05、χ2-検定）
病変であり、選択的神経細胞壊死は、主に海馬のCA1領
域に認め、脳梗塞は大脳と脳幹部に認めた。各群の評価
結果を下表に示す。Ｃ群に比べてＡ、Ｂ群では有意に脳
虚血性病変の所見が少なかった。（p<0.05、χ2-検定）
【００４５】
【表４】
【００４６】(5) 血算値の変化 頚動脈結紮時と初日(day0)の間には、すべてのパラメー
ターにおいて差は認められなかった。３群とも４日目(d
ay4)で貧血が存在し、赤血球数、血色素濃度、ヘマトク
リット値が基礎値と比較して低かった。（ダンネット検
定、表５参照）
ターにおいて差は認められなかった。３群とも４日目(d
ay4)で貧血が存在し、赤血球数、血色素濃度、ヘマトク
リット値が基礎値と比較して低かった。（ダンネット検
定、表５参照）
【００４７】
【表５】
【００４８】この変化は、頻回に行われた手術、採血に
よる貧血と考えられ、白血球数は基準値および４日目(d
ay4)の各３群の間には差が認められなかった。一方、血
小板数は４日目(day4)において３群とも増加していた。
（p<0.01、ダンネット検定）
よる貧血と考えられ、白血球数は基準値および４日目(d
ay4)の各３群の間には差が認められなかった。一方、血
小板数は４日目(day4)において３群とも増加していた。
（p<0.01、ダンネット検定）
【００４９】上記、毒性試験結果および効果例から明ら
かなように、本発明化合物群は脳血管攣縮、特にクモ膜
下出血後に発現する脳血管攣縮に対して、優れた予防・
治療・改善作用を有しており、臨床的有用性の高い脳血
管攣縮予防・治療・改善剤となり得る。
かなように、本発明化合物群は脳血管攣縮、特にクモ膜
下出血後に発現する脳血管攣縮に対して、優れた予防・
治療・改善作用を有しており、臨床的有用性の高い脳血
管攣縮予防・治療・改善剤となり得る。
【００５０】本発明化合物を、脳血管攣縮予防・治療・
改善剤として用いる際の投与経路および投与量は、患者
の症状、程度、出血後経過時間、年齢、心・肝・腎機能
などにより異なり限定されないが、通常成人では、1日
0.1〜100mgを、好ましくは0.1〜30mgを、より好ましく
は0.3〜20mgを、さらに好ましくは0.5〜10mgを静脈内、
経口、経鼻、坐剤または経皮投与する。
改善剤として用いる際の投与経路および投与量は、患者
の症状、程度、出血後経過時間、年齢、心・肝・腎機能
などにより異なり限定されないが、通常成人では、1日
0.1〜100mgを、好ましくは0.1〜30mgを、より好ましく
は0.3〜20mgを、さらに好ましくは0.5〜10mgを静脈内、
経口、経鼻、坐剤または経皮投与する。
【００５１】注射用製剤を製造するにあたっては、主薬
に、必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤
等の通常の製剤担体を用いて、常法により製造すること
ができる。
に、必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤
等の通常の製剤担体を用いて、常法により製造すること
ができる。
【００５２】次に本発明化合物の代表例として、化合物
(I)を有効成分とする注射用製剤の製剤例を実施例とし
て示す。しかし本発明の実施例がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
(I)を有効成分とする注射用製剤の製剤例を実施例とし
て示す。しかし本発明の実施例がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
【００５３】
【実施例】実施例１ 塩化１−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキ
シ）ベンゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オク
タデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオ
キシプロポキシ｝カルボニル］アミノメチルピリジニウ
ムの注射用製剤 下記処方を注射用蒸留水または生理食塩水に溶解し、ク
エン酸でpHを調整し、次いで無菌濾過後、凍結乾燥して
注射用製剤を得た。
シ）ベンゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オク
タデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオ
キシプロポキシ｝カルボニル］アミノメチルピリジニウ
ムの注射用製剤 下記処方を注射用蒸留水または生理食塩水に溶解し、ク
エン酸でpHを調整し、次いで無菌濾過後、凍結乾燥して
注射用製剤を得た。
【００５４】
【表６】
【００５５】
【図１】 各群の脳動脈径を示した図である。（平均±
標準偏差で示す。）
標準偏差で示す。）
【図２】 各群の血漿中 TXB2濃度を示した図である。
（平均±標準偏差で示す。）
（平均±標準偏差で示す。）
【図３】 各群の血漿中 6-Keto PGF1α濃度を示した図
である。（平均±標準偏差で示す。）
である。（平均±標準偏差で示す。）
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年１月９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 ［式中Ｒは、下記化学式で表される基、
【化２】 下記化学式で表される基、
【化３】 下記化学式で表される基、
【化４】 下記化学式で表される基、
【化５】 下記化学式で表される基、
【化６】 または下記化学式で表される基
【化７】 を意味する。］で表されるグリセリン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を有効成分とする脳血管攣縮予
防・治療・改善剤。
薬理学的に許容される塩を有効成分とする脳血管攣縮予
防・治療・改善剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】
【化８】
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式 【化１】 ［式中Ｒは、下記化学式で表される基、 【化２】 下記化学式で表される基、 【化３】 下記化学式で表される基、 【化４】 下記化学式で表される基、 【化５】 下記化学式で表される基、 【化６】 または下記化学式で表される基 【化７】 を意味する。］で表されるグリセリン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を有効成分とする脳血管攣縮予
防・治療・改善剤。 - 【請求項２】 脳血管攣縮がクモ膜下出血後に発現する
脳血管攣縮である請求項１記載の脳血管攣縮予防・治療
・改善剤。 - 【請求項３】 グリセリン誘導体が塩化１−エチル−２
−［Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−｛２−メト
キシ−３−（４−オクタデシルカルバモイルオキシ）ピ
ペリジノカルボニルオキシプロポキシ｝カルボニル］ア
ミノメチルピリジニウムまたはその薬理学的に許容され
る塩である請求項１または２記載の脳血管攣縮予防・治
療・改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16985794A JPH0826994A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | 脳血管攣縮治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16985794A JPH0826994A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | 脳血管攣縮治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0826994A true JPH0826994A (ja) | 1996-01-30 |
Family
ID=15894233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16985794A Pending JPH0826994A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | 脳血管攣縮治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0826994A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008102563A1 (ja) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Next21 K.K. | 血管攣縮の治療剤又は予防剤 |
| US10035784B2 (en) | 2010-11-16 | 2018-07-31 | Texas Heart Institute | Agonists that enhanced binding of integrin-expressing cells to integrin receptors |
-
1994
- 1994-07-22 JP JP16985794A patent/JPH0826994A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008102563A1 (ja) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Next21 K.K. | 血管攣縮の治療剤又は予防剤 |
| US10035784B2 (en) | 2010-11-16 | 2018-07-31 | Texas Heart Institute | Agonists that enhanced binding of integrin-expressing cells to integrin receptors |
| US10071980B2 (en) | 2010-11-16 | 2018-09-11 | Texas Heart Institute | Agonists that enhanced binding of integrin-expressing cells to integrin receptors |
| US10287264B2 (en) | 2010-11-16 | 2019-05-14 | Texas Heart Institute | Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors |
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