TW201521786A - 胺碘酮類似物（ｂｕｄｉｏｄａｒｏｎｅ）調配物 - Google Patents

胺碘酮類似物（ｂｕｄｉｏｄａｒｏｎｅ）調配物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於胺碘酮類似物(budiodarone)調配物，其包括含有苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中該胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度。該等胺碘酮類似物調配物可經高度濃縮並穩定儲存，然該等調配物亦可稀釋且以便利及直接方式遞送至個體。

Description

胺碘酮類似物(BUDIODARONE)調配物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2013年3月13日提出申請之美國臨時專利申請案第61/780,724號之優先權權益，其全部內容以引用方式併入本文中。
本發明係關於胺碘酮類似物(budiodarone)調配物，其包括含有苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中該胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度。可高度濃縮該等胺碘酮類似物調配物並穩定儲存，但該等調配物亦可稀釋且可便利並直接地遞送至個體。
心房顫動(AF)係影響200萬以上成年美國人之室上性快速性心律失常，且每年有約160,000人發病。AF之特徵在於心房活性快速、不規則並混亂且隨後損傷心房機械功能。AF之發生具有兩個主要後果：血液動力學後果及血栓栓塞性後果。血液動力學後果包含低血壓及源自心輸出量降低之心臟衰竭且在患有結構性心臟病之患者中更為突出；血栓栓塞性後果包含中風及全身性血栓栓塞。在彼等超過65歲者中，AF之發生率為約5%，在超過80歲之人群中升至約10%。在手術後環境中，AF較為常見，其在多達50%之心臟手術後個體中發生，從而造成較長住院期及增加之健康護理成本。大約一半之急性AF患者在48小時內自發地恢復至竇性心律，然而，急性AF與早期缺血性 中風集群有關(尤其在發作時)，從而引起高死亡率。在甲狀腺機能亢進患者中，早期缺血性中風集群之風險較高。在中風存活者中，復發率較高。
管控AF之三種主要治療策略係控制心室率、終止心律失常(心臟複律)及預防復發及血栓栓塞性事件。使患者心臟複律至正常竇性心律之選擇包含同步直流電心臟複律(DCC)及藥理學心臟複律。DCC需要清醒鎮靜以管控程序不適且涉及心室顫動(在0.2%之病例中)竇性心動過緩或竇性停搏(在1%之病例中)及血栓栓塞(在1%之並不充分抗凝之病例中)。藥理學心臟複律之有效性小於DCC，但更具成本有效性且若干藥物當前已批准用於此適應症。該等藥物攜帶有類似於電心臟複律之彼等風險之風險以及其他問題(包含致心律失常事件之風險)。治療方式取決於新發作患者是否呈現血液動力學不穩定。
在具有危及生命之血液動力學不穩定之患者(亦即心室率高於150bpm、患有持續性胸部疼痛、或收縮壓<90mm Hg、患有心臟衰竭或意識減少之患者)中，最重要的是需要藉由恢復竇性心律來恢復穩定性。輿論導向擁護DCC。
患有穩定急性AF之患者具有相對較小之緊迫需求並具有替代選擇。DCC仍係一選擇，但其係可選程序。在大部分新發作AF病例中，藥理學心臟複律提供CC之替代方式，其然後可用作用於非反應者之二線療法。治療應著眼於症狀緩解及併發症預防。在優化用於治療AF之抗心律失常藥之選擇時，安全性及效能考慮則變得較為重要。用於轉複心房顫動及維持竇性心律之當前抗心律失常藥療法受限於當前可用藥劑之效能、耐受性及安全性。因此，一目標係研發具有儘可能少之副效應之有效抗心律失常藥。在理想情況下，同一藥物應經靜脈內使用以終止急性AF且然後經口使用以預防心律失常復發。在實踐中，當前僅一種藥物可由臨床醫師用於兩種目的。此藥物係胺 碘酮鹽酸鹽(Amiodarone hydrochloride)，其已使用數十年。然而，胺碘酮鹽酸鹽並未批准用於此適應症且尚未在人類中進行正式研究來量化與此程序有關之風險。因此，並無FDA或EMA批准用於使用同一藥物終止持續性AF並預防症狀復發之可用選擇。
本揭示內容亦提供用作醫藥之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在另一態樣中，本揭示內容提供用於療法中之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度。
在一些實施例中，溶液中之胺碘酮類似物之水性溶解度為200mg/ml至750mg/ml。在一些實施例中，溶液中之胺碘酮類似物之水性溶解度為750mg/ml至1250mg/ml。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之莫耳比率為苯甲醇對胺碘酮類似物介於約0.5：1與4.5：1之間。在一些實施例中，溶液具有藉由以下方式製得之溶液之特性：a)以足以製備澄清溶液之量混合苯甲醇、胺碘酮類似物及共溶劑，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及b)去除共溶劑直至溶液包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物為止。在一些實施例中，溶液具有藉由以下方式製得之溶液之特性：a)混合苯甲醇、胺碘酮類似物及水，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及b)藉由凍乾去除水直至形成包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物的調配物為止。在一些實施例中，在步驟(a)中混合時，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約0.5：1與11：1之間之莫耳比率存在。在一 些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約2：1與4：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以約3：1之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約5：1與11：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。在一些實施例中，溶液實質上不含增溶賦形劑。在一些實施例中，增溶賦形劑係選自水溶性有機溶劑(聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等)、非離子型表面活性劑(CREMOPHOR® EL、CREMOPHOR® RH 60、聚山梨醇酯80、SOLUTOL® HS 15等)、水不溶性脂質、磷脂(通常用於可注射乳液)及各種環糊精。在一些實施例中，增溶賦形劑係TWEEN。在一些實施例中，溶液包括選自拉布拉索(labrasol)、格魯賽瑞(gelucire)、磷脂、膽固醇或植物固醇之乳化劑。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1-5、5-9、10-14、15-19、20-24、25-29、30-34、35-39、40-60或60-90天。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1、5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、50、60、70、80或90天。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少3、4、5、6、7、8、9或10年。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1或2年。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少2年。在一些實施例中，在室溫或低溫下儲存溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液，其中胺碘酮類似物以約200mg/ml至約1250mg/ml之濃度存在於溶液中。
在一些實施例中，溶液中之胺碘酮類似物之濃度介於約500mg/ml與1250mg/ml之間。在一些實施例中，溶液中之胺碘酮類似物之濃度介於約800mg/ml與1250mg/ml之間。在一些實施例中，溶液中之胺碘酮類似物之濃度介於約0.1mg/ml與500mg/ml之間。在一些實施例中，苯甲醇以0.005%至12.5%體積比之濃度存在。在一些實施例中，苯甲醇以1.5%至48.5%體積比之濃度存在。在一些實施例中，苯甲醇以4%至48.5%體積比之濃度存在。在一些實施例中，溶液包括右旋糖或蔗糖。在一些實施例中，右旋糖溶液佔5%重量體積比。在一些實施例中，溶液包括選自二甲基乙醯胺、丙二醇及聚乙二醇之滲透壓調節劑。
在一些實施例中，本揭示內容提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中苯甲醇及胺碘酮類似物之莫耳比率為苯甲醇對胺碘酮類似物介於約0.5：1與11：1之間。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之莫耳比率為苯甲醇對胺碘酮類似物介於約0.5：1與4.5：1之間。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之莫耳比率為苯甲醇對胺碘酮類似物介於約2：1與4：1之間。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之莫耳比率為苯甲醇對胺碘酮類似物為約3：1。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物苯甲醇對胺碘酮類似物介於約5：1與11：1之間以之莫耳比率存在。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之莫耳比率為苯甲醇對胺碘酮類似物為約5：1。在一些實施例中，溶液實質上不含增溶賦形劑。在一些實施例中，增溶賦形劑係選自水溶性有機溶劑(聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等)、非離子型表面活性劑 (CREMOPHOR® EL、CREMOPHOR® RH 60、聚山梨醇酯80、SOLUTOL® HS 15等)、水不溶性脂質、磷脂(通常用於可注射乳液)及各種環糊精。在一些實施例中，增溶賦形劑係TWEEN。在一些實施例中，溶液包括選自拉布拉索、格魯賽瑞、磷脂、膽固醇或植物固醇之乳化劑。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1-5、5-9、10-14、15-19、20-24、25-29、30-34、35-39、40-60或60-90天。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1、5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、50、60、70、80或90天。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少3、4、5、6、7、8、9或10年。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1或2年。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少2年。在一些實施例中，在室溫或低溫下儲存溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供包括任一上述溶液之膠囊。在一些實施例中，膠囊係凝膠膠囊。在一些實施例中，膠囊進一步包括醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，膠囊中之胺碘酮類似物之量為約50mg至約800mg。
在一些實施例中，本揭示內容提供口服糖漿，其包括任一上述溶液及醫藥上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本揭示內容提供包括任一上述溶液及使用說明之套組。在一些實施例中，套組中之調配物含於安瓿(ampoule)或 注射器中。
在一些實施例中，本揭示內容提供製備包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的製程，其中胺碘酮類似物在與水性環境接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度，且其中該製程包括：a)以足以製備澄清溶液之量混合苯甲醇、胺碘酮類似物及共溶劑，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及b)去除共溶劑直至溶液包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物為止。
在一些實施例中，在混合苯甲醇、胺碘酮類似物及共溶劑時，步驟(a)中之苯甲醇及胺碘酮類似物以苯甲醇對胺碘酮類似物介於約5：1與11：1之間之莫耳比率存在。在一些實施例中，共溶劑係選自二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈及超臨界二氧化碳。在一些實施例中，在減壓下去除共溶劑。在一些實施例中，在減壓下去除共溶劑且將所得溶液置於減壓下直至獲得介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率為止。在一些實施例中，該方法進一步包括在步驟(b)之後向包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液中添加水。
在一些實施例中，本揭示內容提供製備包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的製程，其中胺碘酮類似物在與水性環境接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度，且其中該製程包括：a)混合苯甲醇、胺碘酮類似物及水，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及b)藉由凍乾去除水直至形成包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物的調配物為止。
在一些實施例中，在混合苯甲醇、胺碘酮類似物及水時，步驟(a)中之苯甲醇及胺碘酮類似物以苯甲醇對胺碘酮類似物介於約5：1與11：1之間之莫耳比率存在。
在一些實施例中，本揭示內容提供治療心律失常或減小心律失常之發生率之方法，其包括向有需要之患者投與任一上述溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供恢復患有持續性心房顫動、陣發性心房顫動、心房撲動、室性心律失常或心室顫動之患者之竇性心律及室性心律之方法，其包括向有需要之患者投與任一上述溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供恢復患者之正常心律之方法，其包括向有需要之患者投與任一上述溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供減小患者之心房顫動負荷之方法，其包括向有需要之患者投與任一上述溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供減小患者之心房顫動負荷之方法，其包括向有需要之患者投與任一上述溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供預防患者之心房重塑之方法，其包括向有需要之患者投與任一上述溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供逆轉患者之心房重塑之方法，其包括向有需要之患者投與任一上述溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供減小患者之中風率之方法，其包括向有需要之患者投與任一上述溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供增加患者之正常竇性心律時間之方法，其包括向有需要之患者投與任一上述溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供治療難治性心房顫動患者之方法，其包括向一或多種抗心律失常藥難治性患者投與有效量之任一上述溶液以減小心房顫動負荷(AFB)。
在上述方法之一些實施例中，經靜脈內投與調配物。在上述方 法之一些實施例中，經口投與調配物。在上述方法之一些實施例中，患者係新生兒。在上述方法之一些實施例中，患者係中年或老年患者。
在一些實施例中，本揭示內容提供用於治療心律失常或減小心律失常之發生率之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於恢復患有持續性心房顫動、陣發性心房顫動、心房撲動、室性心律失常或心室顫動之患者之竇性心律及室性心律之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於恢復患者之正常心律之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於減小患者之心房顫動負荷之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於減小患者之心房顫動負荷之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於預防患者之心房重塑之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於逆轉患者之心房重塑之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於減小患者之中風率之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於增加患者之正常竇性心律時間之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於治療難治性心房顫動患者之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，該治療方法包括向一或多種抗心律失常藥難治性患者投與該溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液以用以製造用於治療心律失常或減小心律失常之發生率之醫藥。在一些實施例中，本揭示內容提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液以用以製造用於恢復患有持續性心房顫動、陣發性心房顫動、心房撲動、室性心律失常或心室顫動之患者之竇性心律及室性心律的醫 藥。在一些實施例中，本揭示內容提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液以用以製造用於恢復患者之正常心律之醫藥。在一些實施例中，本揭示內容提供用以製造用於減小患者之心房顫動負荷之醫藥之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用以製造用於減小患者之心房顫動負荷之醫藥之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用以製造用於預防患者之心房重塑之醫藥之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用以製造用於逆轉患者之心房重塑之醫藥之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用以製造用於減小患者之中風率之醫藥之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用以製造用於增加患者之正常竇性心律時間之醫藥之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用以製造用於治療難治性心房顫動患者之醫藥之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，該治療方法包括一或多種抗心律失常藥難治性患者投與該溶液。
自下列詳細說明且經由實踐本發明將明瞭本發明之其他實施例、特徵及優點。
為簡明起見，本說明書中所引用之出版物(包含專利)之揭示內容之全部內容以引用方式併入本文中。
圖1展示經溶解胺碘酮類似物酒石酸鹽之量與各種苯甲醇濃度之圖形。
圖2展示溶液中苯甲醇(BnOH)與胺碘酮類似物酒石酸鹽之間之所得莫耳比率與各種苯甲醇濃度之圖形。
圖3展示胺碘酮類似物酒石酸鹽之量與各種共溶劑濃度之圖形。
圖4展示苯甲醇與三種濃度胺碘酮類似物之間之所得莫耳比率之 圖形。
圖5展示3.04：1莫耳比率之苯甲醇及胺碘酮類似物酒石酸鹽之1H-NMR光譜。
圖6展示經溶解胺碘酮(amiodarone)鹽酸鹽之量與各種苯甲醇(BnOH)濃度之圖形。
圖7展示苯甲醇(BnOH)與胺碘酮(amio)之間之所得莫耳比率與各種苯甲醇濃度之圖形。
圖8展示超濃溶液之體積隨添加至苯甲醇及胺碘酮類似物溶液(3：1莫耳比率)之水之體積而變化之圖形。
圖9展示超濃溶液中之胺碘酮類似物濃度隨添加至苯甲醇及胺碘酮類似物溶液(3：1莫耳比率)之水之體積而變化之圖形。
圖10展示在以含有苯甲醇之懸浮液或水溶液形式經口投與胺碘酮類似物酒石酸鹽(100mg/kg，在SD大鼠中)後平均血漿濃度隨胺碘酮類似物時間而變化之圖形。
圖11展示心房顫動負荷(AFB)在胺碘酮類似物下之劑量依賴性降低，其中在400mg(每天兩次)下總負荷降低54%且在600mg(每天兩次)下降低75%。AFB為個體心律為AF之持續時間除以在研究時段中記錄之總時間，以百分比表示。圖11係自美國公開案第2011/0136779號改編而來。
圖12展示AFB在胺碘酮類似物下之減小以及在清除之後返回治療前負荷狀態。圖12係自美國公開案第2011/0136779號改編而來。
圖13展示三個參數在600mg(每天兩次)胺碘酮類似物下自基線之中值百分比變化。左上圖：在所有三個治療月中，AT/AF發作次數降低60%以上。右上圖：發作持續時間在第1治療月降低50%以上，隨後在第2治療月降低70%以上且在第3治療月降低近70%。圖13係自美國公開案第2011/0136779號改編而來。
圖14展示在基線下、在第1、2及3治療月之後及在安慰劑清除之後及對於200、400及600mg(每天兩次)胺碘酮類似物之AF發作持續時間。圖14係自美國公開案第2011/0136779號改編而來。
圖15展示對於安慰劑及胺碘酮類似物(200、400及600mg，每天兩次)而言在基線下、在第1、2及3治療月之後及在清除之後之AF發作中值持續時間(以小時表示)。圖15係自美國公開案第2011/0136779號改編而來。
圖16展示對於安慰劑及胺碘酮類似物(200、400及600mg，每天兩次)而言在基線下、在第1-3治療月之後及在清除之後在24小時內所有發作之累積時間。圖16係自美國公開案第2011/0136779號改編而來。
圖17展示胺碘酮類似物之階段2試驗性研究之結果。闡述平均絕對AFB、負荷相對減小及發作次數與持續時間之變化。在某些胺碘酮類似物劑量下，觀察到AFB及發作持續時間顯著減小。圖17係自美國公開案第2011/0136779號改編而來。
除非另外指示，否則下列術語具有下列含義。任何未定義術語皆具有其業內認可之含義。
術語「溶解度」係指飽和溶液之分析組成，其以指定溶質在指定溶劑中之比例之形式來表示。可以(例如)濃度、重量莫耳濃度、莫耳分數及莫耳比率之形式來表示溶解度。
術語「濃度」係指每界定空間內之物質之量。
比率係相同種類之兩個數值之間之關係。將比率表示為「A對B之比率」、「A對B(A is to B)」、「A對B(A to B)」、「A：B」、「A/B」或A除以B之商分數。
術語「體積比%」係指所命名組份之體積對用於製備混合物之 所有組份之總體積的比率乘以100。
術語「重量體積比%」係指溶於100毫升溶液或混合物中或與其混合之物質之質量(以克表示)。因此，1重量體積比%等於1克/分升(g/dL)或10克/公升(g/L)。
術語「穩定」係指在一定時間段內(例如在製造及/或儲存期間)維持化合物或組合物之完整性之狀態。可藉由與化合物或組合物之新鮮試樣相比隨時間出現降解產物(例如經由HPLC、質譜等)或物理變化(例如出現微粒、溶液渾濁等)來確定穩定性之缺乏。
術語「澄清」係指光學清晰度。在一些實施例中，溶液係澄清的，如由550nm下之UV光譜讀數所證明。在550nm下，澄清溶液具有小於0.001AU之吸光度。另一測定澄清溶液之方法係藉由使用濁度計。一實例係HACH濁度計(2100AN模型，Hack公司，Loveland,Colo.)，其中約1NTU(比濁法濁度單位)且不大於3NTU之讀數指示澄清溶液。在此一讀數高達5NTU至10NTU時，試樣並不澄清，而是略微渾濁或極其渾濁。
術語「溶劑」係指溶解固體、液體或氣態溶質以得到溶液之液體。「共溶劑」係指與主要溶劑一起使用之第二、第三等溶劑。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指可接受地投與個體(例如哺乳動物)之鹽(具有對於給定劑量方案具有可接受之哺乳動物安全性之抗衡離子之鹽)。該等鹽可衍生自醫藥上可接受之無機或有機鹼及醫藥上可接受之無機或有機酸。「醫藥上可接受之鹽」係指源於業內所熟知之各種有機及無機抗衡離子之化合物之醫藥上可接受之鹽，且包含(僅作為實例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及諸如此類；且在分子含有鹼性官能基時，係指有機或無機酸之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽及諸如此類。
術語「其鹽」意指在酸之質子由陽離子(例如金屬陽離子或有機陽離子及諸如此類)代替時所形成之化合物。若適宜，則鹽係醫藥上可接受之鹽，但此非意欲投與個體之中間體化合物之鹽所需。舉例而言，本發明化合物之鹽包含彼等其中化合物由無機或有機酸質子化以形成陽離子者，其中無機或有機酸之共軛鹼作為該鹽之陰離子組份。
應瞭解，術語「或其鹽或立體異構體」意欲包含鹽及立體異構體之所有排列，例如標的化合物之立體異構體之醫藥上可接受之鹽。
如本文中所使用，藥物、化合物或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」係足以實現有益或期望結果之量。有效劑量可以一或多次投與來投與。如在臨床背景下所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量可或可不結合另一藥物、化合物或醫藥組合物達成。因此，可認為「有效劑量」係在投與一或多種治療劑之背景下進行，且若結合一或多種其他藥劑可達成或達成期望結果，則可認為單一藥劑係以有效量給予。
如本文中所使用，「結合」係指投與一種治療形式與另一治療形式。因此，「結合」係指在向個體投與另一治療形式之前、期間或之後投與一種治療形式。
「個體(individual或subject)」係哺乳動物，更佳係人類。哺乳動物包含但不限於農場動物、運動動物、寵物(例如貓、狗、馬)、靈長類動物、小鼠及大鼠。
除非上下文另外明確指示，否則本文及在隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」皆包含複數個指示物。
提及「約」一值或參數在本文中包含(且闡述)涉及該值或參數本身之若干實施例。舉例而言，關於「約X」之說明包含對「X」之說明。
應理解，本文所闡述本發明之態樣及變化形式包含「由態樣及 變化形式組成」及/或「基本上由態樣及變化形式組成」。術語「包括」意指除所呈現之界定要素外亦可存在其他要素。「包括」之使用指示包含而非限制。術語「基本上由......組成」係指給定實施例所需之彼等要素。該術語允許存在並不實質上影響本發明該實施例之基本及新穎或功能特性之要素。術語「由......組成」係指不包含任一在實施例之該說明中未列舉之要素之如本文所闡述的組份。
術語「實質上不含」係指組合物完全缺乏該組份或具有該組份並不影響組合物之有效性之少量組份。組份可以雜質或污染物之形式存在且應小於0.5wt.%。在另一實施例中，組份之量小於0.1wt.%且在又一實施例中，組份之量小於0.01wt.%。在一些實施例中，組份之量低於業內通常使用之分析技術之檢測限值。
除非另外定義，否則本文所用之全部技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬技術領域者通常所理解含義相同之含義。儘管亦可在實踐或測試本發明時使用類似於或等效於本文中所闡述之彼等方法及材料之任何方法及材料，但現闡述較佳方法及材料。本文所提及之所有出版物皆以引用方式併入本文中以結合所引用之出版物揭示並闡述方法及/或材料。
除非另有說明，否則本發明實施例之方法及技術通常係根據業內熟知且如本說明書通篇引用及論述之各種一般且較具體參考文獻中所闡述之習用方法實施。例如參見Loudon,Organic Chemistry，第4版，New York：Oxford University Press,2002，第360-361、1084-1085頁；Smith及March,March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第5版，Wiley-Interscience,2001。
本文用於命名標的化合物之命名法闡釋於本文實例中。本文所使用之化學命名方案及結構圖採用且依賴於如由ChemDraw Ultra程式(12.0版，Cambridgesoft公司，Cambridge,Mass.)所利用之化學命名特 徵。某些化合物名稱係衍生自使用如由Chemdraw Ultra所利用之Autonom程式之結構。
應瞭解，本發明為清楚起見而闡述於單獨實施例上下文中之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，為簡便起見在單一實施例上下文中闡述之本發明之各種特徵亦可單獨或以任何適宜子組合提供。
本發明係關於胺碘酮類似物調配物，其包括含有苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度。可高度濃縮該等胺碘酮類似物調配物並穩定儲存，但該等調配物亦可稀釋且可便利並直接地遞送至個體。胺碘酮類似物及苯甲醇之調配物闡述於下文中。
胺碘酮類似物
胺碘酮類似物係可用於治療心房顫動之抗心律失常劑。在一些實施例中，胺碘酮類似物係胺碘酮類似物酒石酸鹽。
在經口服用時，胺碘酮類似物以劑量依賴性方式顯著減小心房顫動負荷且即使在每天兩次600mg(對於1200mg之總日劑量而言)之所研究最高劑量下亦較為安全並充分耐受。
苯甲醇
苯甲醇(BnOH)已廣泛用於非經腸調配物中(例如參見Niazi,S.K.2004.Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations：第3卷，Liquid Products,CRC Press,Boca Raton,FL.And Niazi,S.K.2004.Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations：第5卷，Over-the-Counter Products,CRC Press,Boca Raton,FL.)。苯甲醇亦廣泛用作食物及化妝品中之防腐劑。儘管其係投與個體之相對較安全分子，但其涉及某些毒性且推薦安全限值。舉例而言，並不推薦將苯甲醇用於已報導由苯甲醇所致之死亡之新生兒中。基於動物研究，估計向成人經靜脈內快速輸注多達30ml存於鹽水中之0.9%苯甲醇(大約4.5mg/kg)應較為安全(Kimura ET,Darby TD,Krause RA,Brondyk HD「Parenteral toxicity studies with benzyl alcohol」Toxicol.Appl.Pharmacol.1971；18：60)。世界衛生組織(World Health Organization，WHO)已將安全限值設定於5mg/kg。因此，期望將調配物中之苯甲醇量最小化至與實踐應用相容之最大程度。
胺碘酮類似物及苯甲醇之溶液
胺碘酮類似物酒石酸鹽在室溫下具有約7mg/ml之低水性溶解度。然而，令人吃驚地發現，可製備包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度。
發現在室溫下(約22℃)於水中混合時，胺碘酮類似物與少量苯甲醇可以約5分子苯甲醇對1分子胺碘酮類似物之比率形成分子締合複合物，且該分子締合複合物在令人吃驚之寬範圍濃度(例如約200mg/ml 至約1250mg/ml)內具有水溶性。換言之，在將苯甲醇添加至存於水中之胺碘酮類似物之懸浮液且將該等組份混合至一起時，兩種分子以5：1之比率締合且形成澄清溶液。即使在其他比率下，使用苯甲醇亦可改良胺碘酮類似物之水性溶解度。舉例而言，包括苯甲醇及胺碘酮類似物(苯甲醇對胺碘酮類似物之比率高達11：1)之溶液具有改良之胺碘酮類似物之水性溶解度。
使用苯甲醇及胺碘酮類似物之該等分子締合複合物達成胺碘酮類似物之較高濃度溶液之能力意指可以對於個體更便利及可口之形式(例如凝膠膠囊)及量(例如靜脈內輸注)經靜脈內及經口投與臨床相關劑量的胺碘酮類似物，由此增加患者之順從率，減小與藥物生產、運輸及儲存有關之成本，且易於在用於患者中之前重塑新鮮可注射製劑。能夠達成溶液中之胺碘酮類似物之極高濃度亦使得醫院人員能夠注射高濃度之藥物，由此容許極高血液濃度(在安全限值內)且具有更佳機會來終止心律失常。
發現包括苯甲醇及胺碘酮類似物(苯甲醇對胺碘酮類似物之比率小於5：1)之溶液亦具有改良之胺碘酮類似物之水性溶解度。舉例而言，若以小於5：1之苯甲醇對胺碘酮類似物之比率預混合苯甲醇及胺碘酮類似物，則自預混合形成之溶液在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度。
本揭示內容提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度。如本文中所使用，與水溶液接觸係指存在包括存於水或水性媒劑中之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。
在一些實施例中，在室溫下(例如約18-20℃、20-22℃、22-24℃或24-26℃)量測水性溶解度。室溫包含18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃及26℃。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘 酮類似物之溶液係澄清的或實質上不含微粒。
在一些實施例中，胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約750mg/ml之水性溶解度。在一些實施例中，胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約750mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度。在一些實施例中，胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900、900-1000、1000-1100、1100-1200或1200-1250mg/ml之水性溶解度。在一些實施例中，胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg/ml之水性溶解度。
在一些實施例中，胺碘酮類似物溶液在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約750mg/ml之濃度。在一些實施例中，胺碘酮類似物溶液在與水溶液接觸時具有約750mg/ml至約1250mg/ml之濃度。在一些實施例中，胺碘酮類似物溶液在與水溶液接觸時具有約200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900、900-1000、1000-1100、1100-1200或1200-1250mg/ml之濃度。在一些實施例中，胺碘酮類似物溶液在與水溶液接觸時具有約200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg/ml之濃度。
在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可包括水。本揭示內容亦提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液，其中胺碘酮類似物以約200mg/ml至約1250mg/ml之濃度存在於溶液中。在一些實施例中，在室溫下(例如約18-20℃、20-22℃、22-24℃或24-26℃)量測濃度。室溫包含18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃及26℃。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液係澄清的或實質上不含微粒。
在一些實施例中，胺碘酮類似物以約200mg/ml至約750mg/ml之 濃度存在於水溶液中。在一些實施例中，胺碘酮類似物以約750mg/ml至約1250mg/ml之濃度存在於水溶液中。在一些實施例中，胺碘酮類似物以約200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900、900-1000、1000-1100、1100-1200或1200-1250mg/ml之濃度存在於水溶液中。在一些實施例中，胺碘酮類似物以約200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg/ml之濃度存在於水溶液中。
本揭示內容提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約0.5：1與11：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以苯甲醇對胺碘酮類似物之以下莫耳比率存在：約0.5：1、1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1、5.5：1、6：1、6.5：1、7：1、7.5：1、8：1、8.5：1、9：1、9.5：1、10：1、10.5：1或11：1。
在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於以下值之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在：約0.5：1與1：1、0.5：1與1.5：1、0.5：1與2：1、0.5：1與2.5：1、0.5：1與3：1、0.5：1與3.5：1、0.5：1與4：1、0.5：1與4.5：1、0.5：1與5：1、0.5：1與5.5：1、0.5：1與6：1、0.5：1與6.5：1、0.5：1與7：1、0.5：1與7.5：1、0.5：1與8：1、0.5：1與8.5：1、0.5：1與9：1、0.5：1與9.5：1、0.5：1與10：1、0.5：1與10.5：1或0.5：1與11：1。
在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於以下值之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在：約0.5：1與11：1、1：1與11：1、1.5：1與11：1、2：1與11：1、2.5：1與11：1、3：1與11：1、3.5：1與11：1、4：1與11：1、4.5：1與11：1、5：1與11：1、5.5：1與11：1、6：1與11：1、6.5：1與11：1、7：1與11：1、7.5：1與11：1、8：1與11：1、8.5：1與11：1、9：1與11：1、9.5：1與11：1、10：1與11：1或10.5：1與11：1。
在一些實施例中，本揭示內容提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物 之溶液，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約2：1與4：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以約3：1之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以約2：1、2.5：1、3：1、3.5：1或4：1之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約2：1與2.5：1、2：1與3：1、2：1與3.5：1或2：1與4：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約2：1與4：1、2.5：1與4：1、3：1與4：1或3.5：1與4：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約2.5：1與3.5：1、2.5：1與3：1或3：1與3.5：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於以下值之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在：約0.5：1與1：1、0.5：1與1.5：1、0.5：1與2：1、0.5：1與2.5：1、0.5：1與3：1、0.5：1與3.5：1、0.5：1與4：1或0.5：1與4.5：1。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於以下值之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在：約0.5：1與4.5：1、1：1與4.5：1、1.5：1與4.5：1、2：1與4.5：1、2.5：1與4.5：1、3：1與4.5：1、3.5：1與4.5：1或4：1與4.5：1。
在一些實施例中，本揭示內容提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約5：1與11：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以約5：1之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於以下值之間之 苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在：約5：1與5.5：1、5：1與6：1、5：1與6.5：1、5：1與7：1、5：1與7.5：1、5：1與8：1、5：1與8.5：1、5：1與9：1、5：1與9.5：1、5：1與10：1、5：1與10.5：1或5：1與11：1。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於以下值之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在：約5：1與11：1、5.5：1與11：1、6：1與11：1、6.5：1與11：1、7：1與11：1、7.5：1與11：1、8：1與11：1、8.5：1與11：1、9：1與11：1、9.5：1與11：1、10：1與11：1或10.5：1與11：1。
在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可包括其他共溶劑，其他共溶劑並不干擾苯甲醇/胺碘酮類似物溶液之高水性溶解度，但可添加用於增加儲架壽命、增加可口性或在用於大規模設施中時增加調配物之便利性。該等共溶劑包含乳化劑(例如拉布拉索)、稀釋劑(例如乙醇)或高濃縮糖溶液(糖漿)。在一些實施例中，可添加張力調節劑以調節調配物之張力。張力調節劑之實例包含鹽(例如氯化鈉、氯化鉀)、甘露醇及甘油。該等物質僅以實例形式給出且醫藥調配科學家可容易地瞭解用於向人類安全投與苯甲醇/胺碘酮類似物溶液之其他共溶劑之益處。
醫藥組合物及形式
出於治療目的，本發明之醫藥組合物包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。醫藥組合物可進一步包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑係無毒且另外在生物上適於投與個體之物質。該等賦形劑會促進本文所闡述化合物之投與且與活性成份相容。醫藥上可接受之賦形劑之實例包含穩定劑、潤滑劑、表面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、增積劑、乳化劑或氣味改良劑。在一些實施例中，實施例之醫藥組合物係無菌組合物。可使用彼等熟習此項技術者已知或可用之調合技術來製備醫藥組合物。
實施例亦涵蓋無菌組合物，包含根據規定該等組合物之國家及 本地規章所獲得之組合物。
可根據業內已知用於製備各種劑型之習用方法將本文所闡述之醫藥組合物調配為存於適宜醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液、分散液或包合物(例如環糊精)，或與固體載劑一起調配為丸劑、錠劑、菱形錠劑、栓劑、藥囊、糖衣藥丸、粒劑、粉劑、重塑用粉劑或膠囊。可藉由適宜遞送途徑(例如口服、非經腸、直腸、經鼻、局部或經眼途徑或藉由吸入)來投與實施例之醫藥組合物。_較佳地，將組合物調配用於靜脈內、經口或直腸投與。
意欲經由腸障壁吸收之醫藥組合物亦可納入各種通常用於該等組合物中之賦形劑，例如稀釋劑、滑動劑、潤滑劑、崩解劑及潤濕劑。該等各種賦形劑用於藉由工業調配機器來改良劑型之處置及再現性，且並不需要其來改良包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液之生物可用性(例如參見L.Lachman,H.A.Lieberman,J.L.Kanig(1986)。The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(第3版)。Lea & Febiger,Philadelphia)。
在一些實施例中，醫藥組合物包括乳化劑，例如拉布拉索、格魯賽瑞、磷脂、膽固醇及纖維素酯。在一些實施例中，醫藥組合物包括乳化劑，例如拉布拉索、格魯賽瑞、磷脂、膽固醇及植物固醇。
在一些實施例中，醫藥組合物實質上不含增溶賦形劑。增溶賦形劑係用於增加物質之溶解度之試劑。增溶意指藉助增溶賦形劑來改良溶解度，增溶賦形劑可將不溶或實質上不溶於水中之物質轉化成澄清或乳白色水溶液且並不改變該等物質在製程中之化學結構。在一些實施例中，醫藥組合物實質上不含選自以下之增溶賦形劑：水溶性有機溶劑(聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等)、非離子型表面活性劑(CREMOPHOR® EL、CREMOPHOR® RH 60、聚山梨醇酯80、 SOLUTOL® HS 15等)、水不溶性脂質、磷脂(通常用於可注射乳液)及各種環糊精。在一些實施例中，醫藥組合物實質上不含TWEEN。
端視添加至包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液中之水性媒劑之量，苯甲醇之濃度介於約0.005%體積比與48.5%體積比之間。在一些實施例中，苯甲醇之濃度為約1.5-48.5%體積比、4-48.5%體積比、15-48.5%體積比或18.5-48.5%體積比。在一些實施例中，苯甲醇之濃度為約0.5-18.5%體積比、0.5-15%體積比或0.5-10%體積比。在一些實施例中，苯甲醇之濃度為約0.25-4.5%體積比。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液可包括約0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4或4.5%體積比之苯甲醇。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液可包括約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%體積比之苯甲醇。
在一些實施例中，適於投與之溶液含有濃度介於約0.01mg/ml與1250mg/ml之間之胺碘酮類似物。在一些實施例中，胺碘酮類似物以約0.01-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900、900-1000、1000-1100、1100-1200或1200-1250mg/ml之濃度存在於水溶液中。在一些實施例中，胺碘酮類似物以約0.01、0.05、0.1、1、5、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg/ml之濃度存在於水溶液中。在一些實施例中，胺碘酮類似物以約0.01、0.05、0.1、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg/ml之濃度存在於溶液中。在一些實施例中，胺碘酮類似物以約600、700、800、900、1000、1100或1200mg/ml之濃度存在於水溶液中。
在一些實施例中，作為醫藥組合物，溶液以介於約1：1與11：1之 間或介於約3：1與5：1之間或約3：1之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率含有苯甲醇及胺碘酮類似物。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率為約1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1、5.5：1、6：1、6.5：1、7：1、7.5：1、8：1、8.5：1、9：1、9.5：1、10：1、10.5：1或11：1。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率為約3：1、3.5：1、4：1、4.5：1或5：1。
在一些實施例中，作為醫藥組合物，溶液以介於以下值之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率含有苯甲醇及胺碘酮類似物：約3：1與3.5：1、3：1與4：1、3：1與4.5：1或3：1與5：1。
在一些實施例中，作為醫藥組合物，溶液以介於以下值之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率含有苯甲醇及胺碘酮類似物：約3：1與5：1、3.5：1與5：1、4：1與5：1或4.5：1與5：1。
在一些實施例中，作為醫藥組合物，溶液以介於以下值之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率含有苯甲醇及胺碘酮類似物：約2.5：1與3.5：1、2.5：1與3：1或3：1與3.5：1。
經口投與
因水性溶解度遠高於單獨之胺碘酮類似物，故可有利地經口投與包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。因包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液中之胺碘酮類似物可溶於水中，故胺碘酮類似物較快地經由腸上皮吸收，從而得到更期望之藥物動力學特徵。在一些實施例中，可以口服形式提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液。
對於經口投與而言，可以固體形式(例如膠囊)或溶液、乳液或懸浮液形式來提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，經口投與之固體形式可包括醫藥上可接受之賦形劑。用於經口投與之膠囊包含硬質及軟質明膠膠囊。硬質明膠膠囊可在商業上獲得 (Capsulgel,Greenwood NC；Qualicaps,Whitsett,NC；ACG capsules,South Plainfield,NJ.)硬質明膠膠囊可自HPMC及牛、魚及植物來源製得。為製備硬質明膠膠囊，可將活性成份與固體或半固體稀釋劑混合；或可將其以凍乾粉末形式插入硬質膠囊中。為製備軟質明膠膠囊，可將活性成份之溶液注射至軟質明膠膠囊中。(BE Jones及F Podczeck「Pharmaceutical Capsules」，第2版，Pharmaceutical Press,London,2004)
在一些實施例中，存在於膠囊中之胺碘酮類似物之量可介於約50mg與800mg之間。在一些實施例中，存在於膠囊中之胺碘酮類似物之量可為約50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700或700-800mg。在一些實施例中，存在於膠囊中之胺碘酮類似物之量可為約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750或800mg。
可以糖漿形式來提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。因葡萄糖與苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液相容，故可將包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液與葡萄糖混合並可製成擬由口腔服用之糖漿形式。在一些實施例中，糖漿可包括醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，糖漿中之胺碘酮類似物之濃度可介於約10mg/ml與100mg/ml之間。在一些實施例中，存在於糖漿中之胺碘酮類似物之量可為約10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90或90-100mg/ml。
在一些實施例中，可將用於經口投與之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液與各種通常用於口服藥物之醫藥遞送的賦形劑混合。其可製成緩慢釋放調配物或立即釋放調配物。可藉由使用共溶劑來幫助混合包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液與賦形劑。可使用低沸點共溶劑來溶解胺碘酮類似物、苯甲醇及賦形劑以製備均質混合物。然後蒸發 共溶劑且然後置於高真空下以去除共溶劑。出於在高真空下損失苯甲醇之原因，在實踐中應自過量苯甲醇開始並監測混合物直至獲得期望比率為止。可用於調配醫藥組合物之典型賦形劑係各種等級(高黏度與低黏度)之羥丙基甲基纖維素(HPMC)。該等HPMC已廣泛用於製備立即釋放及緩慢釋放調配物。其他賦形劑包含聚乙烯基吡咯啶酮(Povidone)、微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、長鏈及中鏈甘油三酯、乳化劑及諸如此類。
在一些實施例中，亦可將包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液與惰性填充劑(例如纖維素酯、微晶纖維素或其他通常用於固體口服劑型製劑中之賦形劑)混合以製備可壓縮成沈澱物之固體劑型。該等沈澱物中之胺碘酮類似物之單位劑量介於50mg與800mg之間。
可注射投與
可以可注射形式來提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之胺碘酮類似物之水性溶解度。在一些實施例中，可以可注射形式來提供包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液。在一些實施例中，可注射形式係靜脈內輸注。在一些實施例中，可注射形式係濃注。在一些實施例中，可注射形式係肌內注射、皮下注射或腹膜腔內注射。
可藉由使用期望體積之注射用水性媒劑稀釋溶液來調配溶液以用於注射。在一些實施例中，水性媒劑係等滲水性溶劑。在一些實施例中，等滲水性溶劑並非離子型。舉例而言，添加某些離子型溶液(例如含有氯化鈉或各種無機或有機鹽及pH緩衝劑之溶液)可得到胺碘酮類似物之沈澱物。適宜非離子型水性稀釋劑包含但不限於水、右旋糖溶液及蔗糖溶液。在一些實施例中，用於稀釋包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液之溶劑係選自水、右旋糖溶液及蔗糖溶液。在一些實施 例中，水係去離子水。在一些實施例中，右旋糖溶液為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%重量體積比。在一些實施例中，蔗糖溶液為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%重量體積比。
水溶液之組合物亦可以介於4g/100ml與6g/100ml之間之濃度包括非離子型溶質。在一些實施例中，非離子型溶質之濃度為約5g/100ml。在一些實施例中，非離子型溶質為蔗糖或右旋糖。
亦可向包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液中添加滲透壓調節劑。在一些實施例中，滲透壓調節劑係非解離小分子，例如二甲基乙醯胺、丙二醇或聚乙二醇。可以在投與個體時維持溶液滲透壓接近血液滲透壓之量向包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液中添加滲透壓調節劑。在一些實施例中，在投與個體時，滲透壓調節劑可將溶液滲透壓維持於血液滲透壓之1%、2%、3%、4%、5%或10%內。在一些實施例中，溶液之滲透壓可為血液之兩倍。
在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以介於約0.1mg/ml與500mg/ml之間之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以約0.1-50、50-100、100-200、200-300或400-500mg/ml之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以約1-500、10-500、50-500、100-500、200-500、300-500或400-500mg/ml之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以約0.1-500、0.1-400、0.1-300、0.1-200、0.1-100、0.1-50或0.1-10mg/ml之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，胺碘酮類似物以約5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg/ml之濃度存在於水溶液中。在一些實施例中，胺碘酮類似物以約50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg/ml之濃度存在於水溶液中。在一些實施例 中，胺碘酮類似物以約0.1、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg/ml之濃度存在於水溶液中。
在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以介於約25mg/ml與500mg/ml之間之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以約25-500、25-400、25-300、25-200、25-100或25-50mg/ml之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以介於約50mg/ml與500mg/ml之間之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以約50-500、50-400、50-300、50-200或50-100mg/ml之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以介於約100mg/ml與500mg/ml之間之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以約100-500、100-400、100-300或100-200mg/ml之濃度含有胺碘酮類似物。
在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以介於約25mg/ml與250mg/ml之間之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以約25-250、25-200、25-150、25-100或25-50mg/ml之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，適於可注射投與之水溶液以約25-250、50-250、100-250、150-250或200-250mg/ml之濃度含有胺碘酮類似物。
健康從業醫師應理解，最高胺碘酮類似物濃度(>50mg/ml)應專用於具體應用，例如儲積注射(肌內或皮下)。可在理論上經靜脈內注射高水性濃度之胺碘酮類似物，但安全問題指示最低濃度(<50mg/ml)專用於靜脈內應用。
直腸投與
醫藥組合物可調配於直腸組合物中，例如灌腸劑、直腸凝膠、直腸發泡劑、直腸氣溶膠、栓劑、膠狀栓劑或保留灌腸劑，其含有習 用栓劑基質(例如可可脂或其它甘油酯)以及合成聚合物(例如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG及諸如此類)。在栓劑形式之組合物中，低熔點蠟(例如但不限於脂肪酸甘油酯之混合物)視情況與可可脂之組合首先融化。
超濃縮溶液
在一些實施例中，本揭示內容提供苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液。苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液包括濃度等於或大於500mg/ml、800mg/ml、900mg/ml、1000mg/ml、1100mg/ml或1200mg/ml之胺碘酮類似物。在一些實施例中，超濃水溶液以500-600、600-700、700-800、800-900、900-1000、1000-1100、1100-1200或1200-1250mg/ml之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，超濃水溶液以500-1250、500-1200、500-1100、500-1000、500-900、500-800、500-700或500-600mg/ml之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，超濃水溶液以500-1250、600-1250、700-1250、800-1250、900-1250、1000-1250、1100-1250或1200-1250mg/ml之濃度含有胺碘酮類似物。在一些實施例中，胺碘酮類似物以約500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200或1250mg/ml之濃度存在於超濃水溶液中。在一些實施例中，胺碘酮類似物以約800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200或1250mg/ml之濃度存在於超濃水溶液中。
苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液提供諸多優點，例如提供用於投與個體之可調節量之胺碘酮類似物。在一些情況下，可利用稀釋方式將超濃水溶液調節至適當胺碘酮類似物劑量且然後投與個體，從而可使用單一濃注達成胺碘酮類似物之高血液濃度。在一些實施例中，可在緊急情況下(例如基於終止心律失常之目的)有效達成胺碘酮類似物之高血液濃度。
在一些實施例中，可使用水性媒劑在注射至個體中之前將超濃水溶液稀釋至較適當濃度。
在一些實施例中，可以口服形式來提供超濃水溶液。在一些情況下，如上文所論述，以固體劑型(例如膠囊)或溶液、乳液或懸浮液形式來提供超濃水溶液。在一些實施例中，膠囊係經改造成可以接納水溶液。在一些情況下，超濃水溶液係以膠囊(例如軟質明膠膠囊)形式提供。在一些情況下，該超濃水溶液係以經改質成可以接納水溶液之膠囊(例如軟質明膠膠囊)形式提供。
胺碘酮類似物及苯甲醇之溶液之化學及物理穩定性
可藉由光散射技術(光子相關光譜，其量測胺碘酮類似物及苯甲醇之複合物之大小)或藉由量測550nm下之渾濁度(其亦間接量測複合物之大小)來量測水溶液中之胺碘酮類似物及苯甲醇(亦即，胺碘酮類似物及苯甲醇逗留於溶液中且在某一時間長度內並不沈澱)之物理穩定性。該等參數隨時間之變化會指示分子複合物之大小發生變化，亦即，複合物並不穩定。
可藉由下文所論述之HPLC/MS方法來評估溶液或水溶液中之胺碘酮類似物之化學穩定性。可藉由獨特峰來鑑別HPLC/MS中之胺碘酮類似物，可隨時間監測該等獨特峰以測定化學穩定性。
在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可較為穩定並在室溫下儲存至少1、5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、50、60、70、80或90天。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可較為穩定並在室溫下儲存至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可較為穩定並在室溫下儲存至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可較為穩定 並在室溫下儲存至少36天。
在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液或水溶液可較為穩定並在室溫下儲存至少1、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、80或90天。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液或水溶液可較為穩定並在室溫下儲存至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液或水溶液可較為穩定並在室溫下儲存至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液或水溶液可較為穩定並在室溫下儲存至少13天。
水溶液在室溫下之短期穩定性較為有利，此乃因可在重塑之後儲存水溶液並備用於(例如)醫院環境中。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液可穩定至少約1、2、3、4、5、6、8、10、12或18小時或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。
胺碘酮類似物及苯甲醇之溶液之儲存
在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可儲存為具有上述比率之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，溶液以以下苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率含有苯甲醇及胺碘酮類似物：介於約1：1與11：1之間或介於約3：1與5：1之間或約3：1。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率為約1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1、5.5：1、6：1、6.5：1、7：1、7.5：1、8：1、8.5：1、9：1、9.5：1、10：1、10.5：1或11：1。
在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫 下或最高約40℃下儲存至少1-5、5-9、10-14、15-19、20-24、25-29、30-34、35-39、40-60或60-90天。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1、5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、50、60、70、80或90天。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1或2年。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少2年。
室溫包含約18-20、20-22、22-24或24-26℃之溫度，例如18、19、20、21、22、23、24、25及26℃。其他適宜儲存溫度包含27、18、19、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40℃。
可在低溫下儲存苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液且穩定長於上述時間時段之時間。低溫包含約0-5、6-10、11-15或16-17℃之溫度，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17℃。
在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可儲存為以上述比率包括苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液或水溶液。在一些實施例中，超濃水溶液或水溶液以以下苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率含有苯甲醇及胺碘酮類似物：介於約1：1與11：1之間或介於約3：1與5：1之間或約3：1。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率為約1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1、5.5：1、6：1、6.5：1、7：1、7.5：1、8：1、8.5：1、 9：1、9.5：1、10：1、10.5：1或11：1。
在一些實施例中，在儲存時，苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液包括濃度為約500-600、600-700、700-800、800-900、900-1000、1000-1100、1100-1200或1200-1250mg/ml之胺碘酮類似物。在一些實施例中，在儲存時，苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液包括濃度為約500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200或1250mg/ml之胺碘酮類似物。在一些實施例中，在儲存時，苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液包括濃度為約0.1-50、50-100、100-200、200-300或400-500mg/ml之胺碘酮類似物。在一些實施例中，在儲存時，苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液包括濃度為約50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg/ml之胺碘酮類似物。
在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1-5、5-9、10-14、15-19、20-24、25-29、30-34、35-39、40-60、60-90天。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液或水溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、80或90天。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液或水溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月。在一些實施例中，包括苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液或水溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。在一些實施例中，超濃水溶液或水溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少1或2年。在一些實施例中，超濃水溶液或水溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少2年。
室溫包含約18-20、20-22、22-24或24-26℃之溫度，例如18、19、20、21、22、23、24、25及26℃。其他適宜儲存溫度包含27、18、19、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40℃。
可在低溫下儲存包括苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃水溶液或水溶液且穩定長於上述時間時段之時間。低溫包含約0-5、6-10、11-15或16-17℃之溫度，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17℃。
胺碘酮類似物及苯甲醇之滅菌溶液
可藉由過濾滅菌來將包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液滅菌。舉例而言，可使用0.2μM過濾器在直接通向無菌小瓶之無菌層流通風櫥中或無菌層流室(清潔室)中實施過濾滅菌，從而以物理方式去除微生物。穩定性端點係目測外觀、胺碘酮類似物回收率及pH。
包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液在無菌過濾條件下物理及化學穩定。可目測或藉由使用諸如UV渾濁度分析等方法來檢查物理穩定性。可使用量化分析方法(例如HPLC及HPLC/MS)檢查化學穩定性。
若有時需要在無菌過濾之前稀釋苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，則可隨後藉由凍乾自包括苯甲醇及胺碘酮類似物之所得滅菌水溶液去除水以形成含有期望量苯甲醇之苯甲醇及胺碘酮類似物之無菌溶液。無菌溶液具有長儲架壽命且可在即將投與個體之前使用水性媒劑(例如無菌水、無菌5%右旋糖或無菌5%蔗糖)重塑。
製備胺碘酮類似物及苯甲醇之溶液之製程
本揭示內容提供製備包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的製程，其中胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度，且其中該製程包括：以足以製備澄清溶液之量混合苯甲醇 及胺碘酮類似物，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在。
在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以0.5：1、1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1或4.5：1之莫耳比率存在。
在製程中，混合適當量之苯甲醇及胺碘酮類似物。可在室溫或光加熱下混合苯甲醇及胺碘酮類似物。光加熱可加熱至最高30、35、40、45或50℃。澄清溶液係指溶液之光學清晰度。在一些實施例中，溶液係澄清的，如由UV光譜或濁度計之讀數所證明。足量係指用於達成效應之最小量(或更高)。舉例而言，足以製備澄清溶液之量係用於製備如上文所論述之澄清溶液之溶劑之最小量(或更高)。足量可取決於溫度。
本揭示內容亦提供製備包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的製程，其中胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度，且其中該製程包括：(a)以足以製備澄清溶液之量混合苯甲醇、胺碘酮類似物及共溶劑，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)去除共溶劑直至溶液包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物為止。
在製程之步驟(a)中，將適當量之苯甲醇及胺碘酮類似物與共溶劑混合。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率(例如最高約11：1)存在。在一些實施例中，對於步驟(a)而言，苯甲醇及胺碘酮類似物以以下莫耳比率存在：1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1、5.5：1、6：1、6.5：1、7：1、7.5：1、8：1、8.5：1、9：1、9.5：1、10：1、10.5：1或11：1。在一些實 施例中，對於步驟(a)而言，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約0.5：1與11：1之間之莫耳比率存在。
在一些實施例中，共溶劑具有低沸點。在一些實施例中，共溶劑具有小於約205℃之沸點。適用於製程中之共溶劑包含但不限於二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈及超臨界二氧化碳。所用共溶劑之量為製備用於混合步驟之澄清溶液之量。澄清溶液係指溶液之光學清晰度。在一些實施例中，溶液係澄清的，如由UV光譜或濁度計之讀數所證明。足量係指用於達成效應之最小量(或更高)。舉例而言，足以製備澄清溶液之量係用於製備如上文所論述之澄清溶液之溶劑之最小量(或更高)。足量可取決於溫度。
可在室溫或光加熱下混合苯甲醇及胺碘酮類似物。光加熱可加熱至最高30、35或40℃。
在製程之步驟(b)中，使用光加熱或減壓去除共溶劑。在一些實施例中，在40℃或更高之溫度下(例如45、50、55或60℃)去除共溶劑。在一些實施例中，使用減壓去除共溶劑。減壓係低於大氣壓之壓力。在一些實施例中，減壓係指約25、30或35mmHg之壓力。
可將所得溶液置於高真空下。高真空係指約0.5-0.9、1-2或3-5mmHg之減壓。在一些實施例中，可將所得溶液置於高真空下保持6-12小時、12-24小時、1-2天、3-5天或5-7天。在一些實施例中，可將所得溶液置於高真空下(例如約1mmHg)保持約1小時。
可藉由高真空去除某一量之苯甲醇。可隨時間監測苯甲醇之損失直至溶液分析指示獲得苯甲醇對胺碘酮類似物之期望比率為止。
本揭示內容亦提供製備包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的製程，其中胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度，且其中該製程包括： (a)混合苯甲醇、胺碘酮類似物及水，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)藉由凍乾去除水直至形成包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物的調配物為止。
在製程之步驟(a)中，將適當量之苯甲醇及胺碘酮類似物與水。混合。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率(例如最高約11：1)存在。在一些實施例中，對於步驟(a)而言，苯甲醇及胺碘酮類似物以以下莫耳比率存在：1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1、5.5：1、6：1、6.5：1、7：1、7.5：1、8：1、8.5：1、9：1、9.5：1、10：1、10.5：1或11：1。在一些實施例中，對於步驟(a)而言，苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約0.5：1與11：1之間之莫耳比率存在。
可在室溫或光加熱下混合苯甲醇及胺碘酮類似物。光加熱可加熱至最高30、35或40℃。
在製程之步驟(b)中，藉由凍乾去除水。在一些實施例中，可將來自步驟(a)之溶液冷凍至低於水之昇華溫度，且然後凍乾直至分析展示溶液具有期望之苯甲醇比率為止。使用凍乾之製備方法較為有利，其中可在製備製程中避免潛在毒性共溶劑。在一些實施例中，在室溫下(例如約18-20、20-22、22-24或24-26℃)實施凍乾。室溫包含18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃及26℃。
本揭示內容提供製備包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液之方法，其中胺碘酮類似物以約200mg/ml至約1250mg/ml之濃度存在於溶液中，且其中該製程包括(a)製備包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的製程步驟，其中胺碘酮類似 物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度；及(b)向步驟(a)之溶液中添加水。
在一些實施例中，在步驟(b)之後，可攪動水溶液。攪動方法係超音波處理。
本揭示內容提供製備包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液之方法，其中胺碘酮類似物以約200mg/ml至約1250mg/ml之濃度存在於溶液中，且其中該製程包括(a)混合苯甲醇及胺碘酮類似物；及(b)向步驟(a)之溶液中添加水。
在製程之步驟(a)中，將適當量之苯甲醇及胺碘酮類似物與共溶劑混合。在一些實施例中，苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率(例如最高約11：1)存在。在一些實施例中，對於步驟(a)而言，苯甲醇及胺碘酮類似物以以下莫耳比率存在：1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1、5.5：1、6：1、6.5：1、7：1、7.5：1、8：1、8.5：1、9：1、9.5：1、10：1、10.5：1或11：1。
在一些實施例中，在步驟(b)之後，可攪動水溶液。攪動方法係超音波處理。
在一些實施例中，本揭示內容提供具有藉由本文所揭示製程製得之溶液之特性之溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供具有藉由以足以製備澄清溶液之量混合苯甲醇及胺碘酮類似物製得之溶液之特性的溶液，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在。
在一些實施例中，本揭示內容提供具有藉由以下方式製得之溶液之特性之溶液：(a)以足以製備澄清溶液之量混合苯甲醇、胺碘酮類似物及共 溶劑，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)去除共溶劑直至溶液包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物為止。
在一些實施例中，本揭示內容提供具有藉由以下方式製得之溶液之特性之溶液：(a)混合苯甲醇、胺碘酮類似物及水，其中苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)藉由凍乾去除水直至形成包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物的調配物為止。
藉由具有藉由某些製程製得之溶液之特性，所得溶液具有與藉由該等製程製得之溶液相同或類似之性質。在一些實施例中，量測胺碘酮類似物溶解度、胺碘酮類似物濃度、化學穩定性、物理穩定性或溶液清晰度且其與藉由該等製程製得之溶液相同或類似。
胺碘酮類似物及苯甲醇之溶液之分析
可使用若干不同技術分析苯甲醇及胺碘酮類似物之混合物以測定苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率。該等技術之實例在實驗部分中給出。用以量測莫耳比率之分析技術包含高效液相層析(HPLC)、核磁共振光譜(NMR)及質譜(MS)。在一些實施例中，除量測莫耳比率外，使用兩種或更多種該等技術之組合來鑑別混合物成份之分子結構。實例包含HPLC/MS或HPLC/MS/MS或HPLC與NMR、NMR與MS及HPLC/MS/MS與NMR。
存於CDCl3中之苯甲醇之1H-NMR光譜展示在4.68ppm處具有2個苄基質子且在7.2ppm與7.4ppm之間具有5個芳族質子。在苯甲醇/胺碘酮類似物混合物之NMR光譜中，4.68ppm處之2個苄基質子與胺碘 酮類似物質子之信號分離，且由此苄基信號可用於估計兩種分子之間之莫耳比率。胺碘酮類似物之質子NMR光譜具有若干可用於計算莫耳比率之充分分離之信號。在以下位置處具有信號：0.87ppm(3H，2-丁基酯基團)、1.22ppm(3H，2-丁基酯基團)、1.41ppm(6H，N-二乙基)、4.01ppm(2H，乙醯基質子)及8.21ppm(2H，碘化環上之芳族質子)。峰積分使得可準確量測與給定信號有關之質子數，因此，峰積分可用於估計分子比率。在使4.68ppm處之峰強度除以8.21ppm處之峰強度時，可獲得莫耳比率之近似值。高磁場區域中之峰(丁基酯及N-二乙基峰)亦得到估計值，但其可被少量在同一範圍中給出信號之殘餘烷烴破壞。4.01ppm處之峰在烷烴範圍之外，但在較高比率下(例如比率>5)，似乎使用此NMR技術之莫耳比率量測有所低估。
治療方法
在一些實施例中，本揭示內容提供用於治療揭示於以下專利中之適應症之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液：美國專利第7498449號、第5364880號、第5849788號、第6130240號、第5440054號、第6316487號、第6372783號、第6362223號、第6683195號及第6818782號，其全部內容以引用方式併入本文中。在一些實施例中，本揭示內容提供用於治療患者之心律失常之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於減小患者之心律失常之發生率之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供用於恢復患有持續性心房顫動、陣發性心房顫動、心房撲動、室性心律失常或心室顫動之患者之竇性心律及室性心律之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於恢復患者之正常心律之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於減小患者之心房顫動負荷之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。
在一些實施例中，本揭示內容提供用於減小患者之心房顫動發作持續時間之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於預防患者之心房重塑之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於逆轉患者之心房重塑之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於減小患者之中風率之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於增加患者之正常竇性心律時間之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在一些實施例中，本揭示內容提供用於藉由投與有效減小心房顫動負荷(AFB)之量之胺碘酮類似物來治療難治性心房顫動患者之包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中該患者係一或多種抗心律失常藥難治性。
在上述治療方法中，在一些實施例中，所治療患者係哺乳動物。該哺乳動物可為人類或動物，例如靈長類動物(例如猴、黑猩猩等)、家養動物(例如狗、貓、馬等)、農場動物(例如山羊、綿羊、豬、牛等)或實驗室動物(例如小鼠、大鼠等)。在一些實施例中，所治療患者係人類。在一些實施例中，患者可為男性或女性人類。
患者可為任一年齡(例如新生兒、年輕年齡、青年年齡、成人年齡、中年或老年)之人類。在一些實施例中，患者係新生兒。在一些實施例中，患者係老年患者。在一些實施例中，患者係中年患者。在一些實施例中，患者可為0-3、4-6、7-9或10-12個月之年齡。在一些實施例中，患者可為1-4、5-9、10-19、20-29、30-39、40-49、50-59、60-69、70-79、80-89或90-100歲之年齡。
在上述治療方法中，在一些實施例中，經靜脈內投與調配物。在上述治療方法中，在一些實施例中，經肌內投與調配物。在上述治療方法中，在一些實施例中，經皮下投與調配物。在上述治療方法中，在一些實施例中，經口投與調配物。
套組
本揭示內容提供一種套組，其包括含有苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。套組包含一或多個容器。容器包括本文之任一組合物。舉例而言，容器可包括含有苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在某些實施例中，安瓿可包括含有苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。在某些實施例中，注射器可包括含有苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。
根據使用說明投與容器之溶液。在某些實施例中，使用說明係用於治療動物，例如人類。
使用說明可包含關於容器之用於稀釋之合理稀釋劑及體積(若存在)之資訊。使用說明亦可提供關於合理投與本文組合物之資訊，例如投與之頻率及劑量。
套組可進一步包括注射器或其他適宜遞送裝置以用於將容器中之組合物遞送至個體。在一些實施例中，注射器或遞送裝置可預載單位劑量之本發明溶液。在一些實施例中，注射器係兩圓筒式注射器，其中一個圓筒含有包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液且另一圓筒含有水性媒劑。
實施例
實施例1.一種包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中該胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度。
實施例2.如實施例1之溶液，其中該溶液中之胺碘酮類似物之該水性溶解度為200mg/ml至750mg/ml。
實施例3.如實施例1之溶液，其中該溶液中之胺碘酮類似物之該水性溶解度為750mg/ml至1250mg/ml。
實施例4.如實施例1至3中任一項之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之 間。
實施例5.如實施例1至4中任一項之溶液，其中該溶液具有藉由以下方式製得之溶液之特性：(a)以足以製備澄清溶液之量混合苯甲醇、胺碘酮類似物及共溶劑，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)去除該共溶劑直至該溶液包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物為止。
實施例6.如實施例1至4中任一項之溶液，其中該溶液具有藉由以下方式製得之溶液之特性：(a)混合苯甲醇、胺碘酮類似物及水，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)藉由凍乾去除該水直至形成包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物的調配物為止。
實施例7.如實施例5至6中任一項之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物在步驟(a)中混合時以介於約0.5：1與11：1之間之莫耳比率存在。
實施例8.如實施例1至7中任一項之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約2：1與4：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
實施例9.如實施例1至8中任一項之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物以約3：1之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
實施例10.如實施例1至3中任一項之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物以介於約5：1與11：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
實施例11.如實施例1至10中任一項之溶液，其中該溶液實質上不含增溶賦形劑。
實施例12.如實施例11之溶液，其中該增溶賦形劑係選自水溶性有機溶劑(聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等)、非離子型表面活性劑(CREMOPHOR® EL、CREMOPHOR® RH 60、聚山梨醇酯80、SOLUTOL® HS 15等)、水不溶性脂質、磷脂(通常用於可注射乳液)及各種環糊精。
實施例13.如實施例11之溶液，其中該增溶賦形劑係TWEEN。
實施例14.如實施例1至13中任一項之溶液，其中該溶液包括選自拉布拉索、格魯賽瑞、磷脂、膽固醇或植物固醇之乳化劑。
實施例15.如實施例1至14中任一項之溶液，其中該溶液係澄清的。
實施例16.如實施例1至15中任一項之溶液，其中該溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少2年。
實施例17.如實施例1至16中任一項之溶液，其中將該溶液儲存於室溫或低溫下。
實施例18.一種包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液，其中該胺碘酮類似物以約200mg/ml至約1250mg/ml之濃度存在於該溶液中。
實施例19.如實施例18之溶液，其中該溶液中之胺碘酮類似物之該濃度介於約500mg/ml與1250mg/ml之間。
實施例20.如實施例18至19中任一項之溶液，其中該溶液中之胺碘酮類似物之該濃度介於約800mg/ml與1250mg/ml之間。
實施例21.一種包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液，其中該胺碘酮類似物以介於約0.1mg/ml與500mg/ml之間之濃度存在於該溶液中。
實施例22.如實施例18至21中任一項之溶液，其中苯甲醇係以0.005%至12.5%體積比之濃度存在。
實施例23.如實施例18至21中任一項之溶液，其中苯甲醇係以1.5%至48.5%體積比之濃度存在。
實施例24.如實施例18至21及23中任一項之溶液，其中苯甲醇係以4%至48.5%體積比之濃度存在。
實施例25.如實施例18至24中任一項之溶液，其中該溶液包括右旋糖或蔗糖。
實施例26.如實施例25之溶液，其中右旋糖溶液佔5%重量體積比。
實施例27.如實施例18至26中任一項之溶液，其中該溶液包括選自二甲基乙醯胺、丙二醇及聚乙二醇之滲透壓調節劑。
實施例28.一種包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與11：1之間。
實施例29.如實施例28之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間。
實施例30.如實施例28至29中任一項之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約2：1與4：1之間。
實施例31.如實施例28至30中任一項之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率為約3：1。
實施例32.如實施例28之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物係以介於約5：1與11：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
實施例33.如實施例28或32之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率為約5：1。
實施例34.如實施例28至33中任一項之溶液，其中該溶液實質上不含增溶賦形劑。
實施例35.如實施例34之溶液，其中該增溶賦形劑係選自水溶性有機溶劑(聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等)、非離子型表面活性劑(CREMOPHOR® EL、CREMOPHOR® RH 60、聚山梨醇酯80、SOLUTOL® HS 15等)、水不溶性脂質、磷脂(通常用於可注射乳液)及各種環糊精。
實施例36.如實施例34之溶液，其中該增溶賦形劑係TWEEN。
實施例37.如實施例28至36中任一項之溶液，其中該溶液包括選自拉布拉索、格魯賽瑞、磷脂、膽固醇或植物固醇之乳化劑。
實施例38.如實施例28至37中任一項之溶液，其中該溶液係澄清的。
實施例39.如實施例28至38中任一項之溶液，其中該溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少2年。
實施例40.如實施例28至39中任一項之溶液，其中將該溶液儲存於室溫或低溫下。
實施例41.一種膠囊，其包括如實施例1至40中任一項之溶液。
實施例42.如實施例41之膠囊，其中該膠囊係凝膠膠囊。
實施例43.如實施例41至42中任一項之膠囊，其中該膠囊進一步包括醫藥上可接受之賦形劑。
實施例44.如實施例41至43中任一項之膠囊，其中胺碘酮類似物之量為約50mg至約800mg。
實施例45.一種口服糖漿，其包括如實施例1至40中任一項之溶液及醫藥上可接受之賦形劑。
實施例46.一種套組，其包括如實施例1至40中任一項之溶液及使 用說明。
實施例47.如實施例46之套組，其中該調配物含於安瓿或注射器中。
實施例48.一種製備包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的方法，其中該胺碘酮類似物在與水性環境接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度，且其中該方法包括：(a)以足以製備澄清溶液之量混合苯甲醇、胺碘酮類似物及共溶劑，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)去除該共溶劑直至該溶液包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物為止。
實施例49.如實施例48之方法，其中在步驟(a)中混合該等苯甲醇、胺碘酮類似物及共溶劑時該等苯甲醇及胺碘酮類似物係以介於約5：1與11：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
實施例50.如實施例48至49中任一項之方法，其中該共溶劑係選自二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈及超臨界二氧化碳。
實施例51.如實施例48至50中任一項之方法，其中在減壓下去除該共溶劑。
實施例52.如實施例48至51中任一項之方法，其中在減壓下去除該共溶劑且將該所得溶液置於減壓下直至獲得介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率為止。
實施例53.如實施例48至52中任一項之方法，其進一步包括在步驟(b)之後向包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物之該溶液中添加水。
實施例54.一種製備包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於 約0.5：1與4.5：1間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的方法，其中該胺碘酮類似物在與水性環境接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度，且其中該方法包括：(a)混合苯甲醇、胺碘酮類似物及水，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)藉由凍乾去除該水直至形成包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物的調配物為止。
實施例55.如實施例54之方法，其中在步驟(a)中混合該等苯甲醇、胺碘酮類似物及水時該等苯甲醇及胺碘酮類似物係以介於約5：1與11：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
實施例56.一種治療心律失常或減小心律失常之發生率之方法，其包括向有需要之患者投與如實施例1至27中任一項之溶液。
實施例57.一種恢復患有持續性心房顫動、陣發性心房顫動、心房撲動、室性心律失常或心室顫動之患者之竇性心律及室性心律之方法，其包括向有需要之患者投與如實施例1至40中任一項之溶液。
實施例58.一種恢復患者之正常心律之方法，其包括向有需要之患者投與如實施例1至40中任一項之溶液。
實施例59.一種減小患者之心房顫動負荷之方法，其包括向有需要之患者投與如實施例1至40中任一項之溶液。
實施例60.一種減小患者之心房顫動發作持續時間之方法，其包括向有需要之患者投與如實施例1至40中任一項之溶液。
實施例61.一種預防患者之心房重塑之方法，其包括向有需要之患者投與如實施例1至40中任一項之溶液。
實施例62.一種逆轉患者之心房重塑之方法，其包括向有需要之患者投與如實施例1至40中任一項之溶液。
實施例63.一種減小患者之中風率之方法，其包括向有需要之患者投與如實施例1至40中任一項之溶液。
實施例64.一種增加患者之正常竇性心律時間之方法，其包括向有需要之患者投與如實施例1至40中任一項之溶液。
實施例65.一種治療難治性心房顫動患者之方法，其包括向一或多種抗心律失常藥難治性患者投與有效減小心房顫動負荷(AFB)之量之如實施例1至40中任一項之溶液。
實施例66.如實施例56至65中任一項之方法，其中經靜脈內投與該調配物。
實施例67.如實施例56至65中任一項之方法，其中經口投與該調配物。
實施例68.如實施例56至65中任一項之方法，其中該患者係新生兒。
實施例69.如實施例56至65中任一項之方法，其中該患者係中年或老年患者。
實例
提供下列實例以闡釋而非限制本發明。
實例1 試樣分析
將含有擬分析試樣之小瓶在Genie 2渦旋器上渦旋以均質化潛在異質內容物且將等分試樣(500μl至1000μl)獲取至1-ml微型離心管中。然後使用配備有Heraeus Sepatech 3734轉子之3531模型X Systems Abbott醫學實驗室離心機在13,000rpm下離心10分鐘。
在離心後，使用甲醇稀釋等分試樣(40μl至100μl)，從而最終胺碘酮類似物濃度介於0.1mg/ml與1mg/ml之間。然後藉由HPLC分析該等稀釋液。
HPLC條件1：
UV檢測器，設定於220nm下
管柱：Symmetry C18 3.5μm(4.6×75mm)
流動相：(A)存於乙腈中之0.1%三氟乙酸(B)存於水中之0.1%三氟乙酸。(A)/(B)：5/95至100/0，9分鐘，1.0ml/min
滯留時間=4.33分鐘(苯甲醇)及6.47分鐘(胺碘酮類似物)
HPLC條件2：
UV檢測器，設定於220nm下
管柱：Zorbax C8 3.5μm(4.6×75mm)
流動相：(A)存於乙腈中之0.1%三氟乙酸(B)存於水中之0.1%三氟乙酸。(A)/(B)：30/70至100/0，7分鐘，2.0ml/min
滯留時間=1.87分鐘(苯甲醇)及6.39分鐘(胺碘酮類似物)
HPLC條件3：
UV檢測器，設定於220nm下
管柱：Zorbax C8 3.5μm(4.6×75mm)
流動相：(A)存於乙腈中之0.1%三氟乙酸(B)存於水中之0.1%三氟乙酸。(A)/(B)：30/70至100/0，4分鐘，然後100/0，1分鐘，2.0ml/min
滯留時間=1.84分鐘(苯甲醇)及5.13分鐘(胺碘酮類似物)
實例2 胺碘酮類似物酒石酸鹽在水中之溶解度
在純蒸餾水中量測胺碘酮類似物酒石酸鹽之水性溶解度。將胺碘酮類似物酒石酸鹽(250mg)懸浮於蒸餾水(10ml)中且將懸浮液在VWR Genie 2渦旋器上以最大速度渦旋3×10秒持續時間。然後將懸浮液在室溫下攪拌96小時並避光。在96小時之後，將懸浮液再次渦旋且將1ml等分試樣在13,000rpm下離心10分鐘以沈澱所有不溶材料。 使用960μl甲醇稀釋40μl澄清上清液之等分試樣(25倍稀釋)且藉由HPLC使用條件3分析。在澄清上清液中並未檢測到顯著量之降解產物。
發現溶液中胺碘酮類似物之量為7.04mg/ml。此圖係胺碘酮類似物酒石酸鹽在水中之溶解度。
實例3 含有不同量苯甲醇之胺碘酮類似物酒石酸鹽在水中之溶解度
製備三個試樣系列。向存於4-ml螺帽玻璃小瓶中之胺碘酮類似物酒石酸鹽(50mg、100mg及200mg)中添加水，隨後以表1至3中所展示之比例添加苯甲醇。然後將小瓶加蓋且將混合物在VWR Genie 2渦旋器上以最大速度渦旋3×10秒持續時間。胺碘酮類似物在含有0.5%至11%體積比苯甲醇之水中之最終濃度為25mg/ml、50mg/ml及100mg/ml。將小瓶在黑暗中保持24小時並藉由HPLC根據實例1條件1進行分析。
結果展示於圖1中，其中將溶液中之胺碘酮類似物量對苯甲醇濃度繪製曲線。圖1展示，苯甲醇濃度具有使得胺碘酮類似物酒石酸鹽完全溶於水中之下限及上限。舉例而言，在25mg/ml下，胺碘酮類似物溶於大約1.5%至4.5%體積比之苯甲醇中。在50mg/ml下，胺碘酮類似物溶於大約3%至6%之苯甲醇中。在100mg/ml下，胺碘酮類似物溶於大約4%至8%之苯甲醇中。
在圖2中，將溶液中之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率對苯甲醇濃度繪製曲線。圖2展示，在溶液中形成莫耳比率下限。苯甲醇對胺碘酮類似物之此下限為大約5/1，且即使在添加至試樣中之苯甲醇之莫耳量小於胺碘酮類似物之莫耳量的5倍時亦形成。換言之，圖2展示，除非苯甲醇5倍莫耳過量，否則胺碘酮類似物並不溶於水中。舉例而言，若將3%苯甲醇添加至存於水中之胺碘酮類似物之100mg/ml懸浮液中(此代表僅3.2莫耳過量)，則在溶液中形成苯甲醇對胺碘酮類似物之大約5/1莫耳比率，且過量胺碘酮類似物酒石酸鹽沈澱出。在苯甲醇之莫耳過量達到5/1或更大時，則全部量之胺碘酮類似物皆可溶且苯甲醇量與苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率之間存在線性關係。
在大於大約11/1之莫耳比率時，胺碘酮類似物不再完全溶於水中。觀察相分離。苯甲醇自水相分離並沉降至小瓶底部。因胺碘酮類 似物將溶於水中更易溶於苯甲醇中，故胺碘酮類似物變得溶於苯甲醇層中且水層中之胺碘酮類似物濃度有所降低(圖1)，且關係不再為線性(圖2)。
實例4 胺碘酮類似物酒石酸鹽及苯甲醇在不同離子強度之溶劑中之溶解度
來自實例3之數據表明，某一種類之分子締合存在於胺碘酮類似物與苯甲醇之間，亦即由分散於水中之奈米級顆粒製得之膠質。範德華吸引力(Van der Waals attractive force)及離子斥力彼此平衡且布朗運動(Brownian motion)維持奈米級顆粒下沉至燒瓶底部。若此的確真實，則改變溶劑之離子強度應會破壞此平衡且胺碘酮類似物應自溶液沈澱出。
為獲得發現，製備5個小瓶，其各自含有胺碘酮類似物酒石酸鹽(200mg，0.234毫莫耳)及苯甲醇(122μl，1.173毫莫耳)。莫耳比率由此為5/1。向每一該等小瓶中添加4ml水且將小瓶渦旋，從而得到含有50mg/ml胺碘酮類似物酒石酸鹽及苯甲醇(莫耳比率為5/1)之澄清溶液。然後，添加4ml下列溶劑中之一者：30mM乙酸鹽緩衝液(pH 5.2)、30mM磷酸鹽緩衝液鹽水(pH 7.4)、30mM Tris.HCl緩衝液(pH 7.5)、1.8%氯化鈉(鹽水溶液)及10%右旋糖溶液(D10W)，從而分別得到15mM緩衝液濃度、0.9%氯化鈉濃度及5%右旋糖濃度(D5W)。每一小瓶中之最終胺碘酮類似物濃度由此為25mg/ml。
在添加離子型溶劑後，所有試樣(除D5W試樣外)皆變得渾濁。然後將小瓶在高速下渦旋(3×10秒)並使其靜置1小時。然後將其再次渦旋(3×10秒)且將來自每一小瓶之1-ml等分試樣在13,000rpm下離心10分鐘。使用甲醇將澄清上清液之小等分試樣稀釋25倍並藉由HPLC(條件3)分析。試樣中之胺碘酮類似物之剩餘濃度如下：在乙酸鹽緩衝液(pH 5.2)中：<1mg/ml
在磷酸鹽緩衝液鹽水(pH 7.4)中：<1mg/ml
在Tris.HCl緩衝液(pH7.5)中：<1mg/ml
在0.9%鹽水溶液中：<1mg/ml
在D5W中：26.6mg/ml
結果展示，在存於含有高離子強度溶劑(3種緩衝劑及鹽水溶液)之小瓶中之溶液中幾乎沒有胺碘酮類似物剩餘，而在含有D5W(低離子強度溶劑)之小瓶中胺碘酮類似物存於溶液中(25mg/ml)。該等數據證實在胺碘酮類似物與苯甲醇之間形成存於水中之膠質，其中改變溶劑之離子強度會破壞範德華吸引力與離子斥力之間之平衡。
實例5 胺碘酮類似物酒石酸鹽及苯甲醇在不同共溶劑中之溶解度
研究通常用於可注射醫藥製劑中之共溶劑。該等共溶劑係二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)、乙醇(EtOH)及N-甲基吡咯啶酮(NMP)。如下表4中所闡述來製備試樣。
藉由如先前實例中使用渦旋器在最大速度下經3×10秒將所有三種組份混合至一起來製備試樣。然後將試樣置於黑暗中保持24小時並在離心以沈澱任一不溶材料後藉由HPLC進行分析。結果展示於圖3中。
若對該4種製劑中之可溶性胺碘酮類似物之量與實例2結果(純水中之溶解度)進行比較，則圖3展示，在DMA、DMSO、EtOH或NMP存在下，所溶解胺碘酮類似物之量與僅溶於水中之量並不顯著不同。在所測試之4種共溶劑中，僅NMP似乎對胺碘酮類似物溶解度具有最小效應。在介於3.6%與14.4%之間之濃度下(大致類似於胺碘酮類似物在25mg/ml至100mg/ml之寬範圍濃度內完全可溶之苯甲醇濃度範圍)，該4種常用共溶劑對胺碘酮類似物溶解度具有可忽略效應。此不同於苯甲醇之溶劑化效應(其中全部量之胺碘酮類似物(25mg)溶於1ml含有低達1.5%苯甲醇之水中)。此外，如在圖1中濃度曲線之上升部分中可看到，增加苯甲醇量會溶解增加量之胺碘酮類似物，只要苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率保持於約5/1。但在圖3中，並無該關係。增加共溶劑量並不溶解增加量之胺碘酮類似物；因此，莫耳比率並不恆定。在NMP情形下，溶解度隨NMP量之增加而小幅增加，但莫耳比率並不恆定。可由此總結出，在通常用於可注射製劑中之共溶劑中，苯甲醇似乎對胺碘酮類似物具有不能自研究其他共溶劑推斷出之一組特定性質。
實例6 來自存於水中之苯甲醇及胺碘酮類似物之混合物中可溶性苯甲醇及胺碘酮類似物組合物之下限比率的測定
如表5至7中所闡述來製備三個系列之20-ml螺帽玻璃小瓶。將胺碘酮類似物酒石酸鹽添加至空小瓶中，隨後添加水，且然後添加苯甲醇。將小瓶加蓋且將混合物渦旋3×10秒。然後將小瓶置於黑暗中保持24小時且然後如上文所闡述使用HPLC條件2及3進行分析。
發現示於圖4中。在圖4中，大約5/1之下限莫耳比率在寬範圍之 胺碘酮類似物濃度下(至少在介於25mg/ml與100mg/ml之間之胺碘酮類似物濃度下)較為恆定。在黑暗中保持24小時後，自HPLC分析數據計算溶液中之所得比率並對引入小瓶中之實際比率繪製曲線。每一點代表三種濃度(25mg/ml、50mg/ml及100mg/ml)之平均發現+/-標准偏差。結果展示，對胺碘酮類似物與最小大約5個苯甲醇分子在水分子存在下之締合具有強熱力學驅動性。即使在引入小瓶中之原始比率低達0.8/1時，此締合亦可發生。5/1比率可能係使得水分子與胺碘酮類似物/苯甲醇複合物之間之離子斥力及範德華吸引力具有最佳平衡之最佳莫耳比率。亦展示，在室溫下，較高比率下之熱力學穩定性小於5/1比率；另外，該等較高比率優先於5/1比率形成且所觀察比率較大。苯甲醇與胺碘酮類似物之間之5/1比率出現於介於25mg/ml與100mg/ml之間的濃度下。5/1比率由此係在室溫下(22±4℃)於水中之熱力學最佳比率。另外，似乎5/1比率係所選比率。此比率大致對應於50mg/ml胺碘酮類似物水溶液中之3%苯甲醇濃度。根據世界衛生組織(WHO)推薦，其係可接受值，但較佳地是最小化苯甲醇之量以降低對個體之潛在毒性風險。
實例7 較低分子比率(低於5/1)之苯甲醇與胺碘酮類似物組合物之製備
製備含有25mg/ml胺碘酮類似物及0.92%(體積比)苯甲醇(3/1之莫耳比率)之澄清溶液。在此實例中，在添加水之前，預形成胺碘酮類似物與苯甲醇之間之締合。
混合甲醇(5ml)、胺碘酮類似物酒石酸鹽(250mg，0.293毫莫耳)及苯甲醇(92μl，0.880毫莫耳)。在此混合物中，苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率為3/1。在36℃及部分真空(30mm Hg)下去除甲醇以形成澄清油性殘餘物。將殘餘物置於室溫及高真空(1mmHg)下保持1小時以去除痕量甲醇。然後添加水(10ml)，且將試樣渦旋3×10秒。
為證實胺碘酮類似物之溶解度及苯甲醇與胺碘酮類似物之間之莫耳比率，藉由HPLC分析試樣。在製備溶液之後立即實施分析。如上所述將溶液之等分試樣離心以去除不溶材料。然後藉由HPLC分析上清液，且結果顯示在3/1莫耳比率下為水溶性。
此出人意料，此乃因先前實驗展示在水中優先形成5/1比率。此發現展示，可製備低比率之苯甲醇及胺碘酮類似物且可稀釋於水中以製備可注射調配物，前提係在添加水之前將苯甲醇及胺碘酮類似物混合至一起。
實例8 較低分子比率(低於5/1)之苯甲醇與胺碘酮類似物之製備及穩定性
製備試樣1-3且如表8中所展示進行測試。試樣1-3含有不同分子比率之苯甲醇與胺碘酮類似物。測試該等溶液之穩定性。
試樣1：將空燒瓶稱重(60.398g)。向燒瓶中添加胺碘酮類似物酒石酸鹽(250mg，0.293毫莫耳)、苯甲醇(92μl，0.884毫莫耳)及甲醇(5ml)。此係3/1莫耳比率之苯甲醇與胺碘酮類似物。在36℃及部分真空(30mmHg)下去除甲醇。將具有內容物之燒瓶置於高真空(1mmHg)下保持96小時。將燒瓶再次稱重(60.696g)。殘餘物之量為298mg。苯甲醇之殘餘量為298-250=48mg或0.444毫莫耳。所得苯甲醇/胺碘酮類似物之莫耳比率由此為0.444/0.293=1.5。向殘餘物中添加水(10ml)且殘餘物完全溶解。並無不溶材料之跡象。因此，在低達1.5之比率下可溶於水。如上所述將試樣離心且藉由HPLC遵循條件3進行分析。HPLC指示，胺碘酮類似物濃度為26mg/ml，此與25mg/ml之原始濃度一致。因此，在與1.5個苯甲醇分子/胺碘酮類似物分子締合時，胺碘酮類似物完全溶於水中(表8)。
試樣2：將空燒瓶稱重(68.867g)。向燒瓶中添加胺碘酮類似物(250mg，0.293毫莫耳)、苯甲醇(300μl，2.885毫莫耳)及水(9,700 μl)。此為9.8/1比率。形成均質溶液。藉由浸漬於乾冰/丙酮浴中來冷凍溶液且然後在1mmHg下凍乾96小時。將燒瓶再次稱重(69.216g)。殘餘物重349mg。殘餘苯甲醇之量由此為349-250=99mg或0.917毫莫耳，其代表與胺碘酮類似物之3.1/1之莫耳比率。添加水(10ml)且殘餘物完全溶解。在離心後之HPLC分析發現3.3/1比率，由此與殘餘物重量具有良好一致性，且發現胺碘酮類似物之濃度為26.3mg/ml，此與先前觀察到在預形成之3/1比率下具有水溶性一致(表8)。
試樣3：將空燒瓶稱重(69.305g)。添加苯甲醇(200μl)及水(10ml)。在乾冰/丙酮浴中冷凍溶液並凍乾96小時。將燒瓶稱重(69.307g)。因此，在燒瓶中並未留下任何物質。添加水(10ml)且HPLC分析證實在燒瓶中並未留下苯甲醇。
結果：藉由HPLC隨時間分析(條件3)試樣1及2。結果展示於表8中。
總而言之，此實驗顯示存於水中之苯甲醇可在凍乾時快速蒸發，但在存在胺碘酮類似物時緩慢蒸發。此指示胺碘酮類似物及苯甲醇形成某類分子締合。
製備不同比率之苯甲醇及胺碘酮類似物之兩種組合物。以3/1比率使用甲醇作為低沸點共溶劑來製備一種組合物，且以9.8/1比率使用水作為共溶劑來製備另一組合物。在兩種情形下，在高真空中96小時之後苯甲醇之殘餘重量小於添加至燒瓶中之苯甲醇量。此方法由此係製備胺碘酮類似物存於苯甲醇中之具有特定莫耳比率之溶液之可靠方法。在高真空後對材料之殘餘量稱重能可靠地估計殘餘莫耳比率。HPLC分析亦係量測未知試樣中之比率之可靠方式。此處，在實際比率為1.5及3.1時，藉由HPLC測得比率為1.23及3.3。
因此，存在兩種製備比率小於5/1之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液之不同方式。一種方式係藉由將期望量之胺碘酮類似物及苯甲醇溶於低沸點有機溶劑中。然後在部分真空下去除此溶液之溶劑且然後置於高真空下直至獲得期望重量為止。另一方式係根據實例3製備莫耳比率介於5/1與11/1之間之胺碘酮類似物及苯甲醇之水溶液以獲得澄清溶液。然後將此溶液在低於水之昇華溫度下快速冷凍並凍乾直至獲得期望重量為止。
在此實例中，可以低達1.5之比率(藉由HPLC量測為1.23，表8)來製備苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。該等溶液為水溶性，考慮到在實例3中所獲得之結果(其中除非苯甲醇/胺碘酮類似物之莫耳比率為至少5/1，否則胺碘酮類似物並不完全可溶)，此令人吃驚。
另外，該等低比率穩定顯著量時間。在試樣1中，1.5之低比率在室溫下穩定24至48小時。大約3.1之莫耳比率在室溫下穩定甚至更長量時間。
此實例顯示，可製造苯甲醇對胺碘酮類似物之比率低於5/1之組合物。小於5/1比率之該等組合物穩定足夠長時間以具有醫藥用途。在此實例(表8)中，3.3/1比率之試樣2穩定9天，而1.23/1莫耳比率之試樣1穩定2天。
實例9 存於5%右旋糖溶液中之低比率之苯甲醇與胺碘酮類似物之溶液
向20-ml螺帽玻璃小瓶中添加胺碘酮類似物(125mg，0.146毫莫耳)、苯甲醇(46μl，0.444毫莫耳)及甲醇(5ml)。形成3/1比率之澄清溶液。在36℃及部分真空(30mmHg)下蒸發甲醇以得到薄膜。向此殘餘物中添加5ml水。然後將試樣渦旋且獲得胺碘酮類似物酒石酸鹽之澄清25mg/ml溶液。使用甲醇將小等分試樣稀釋25次並藉由HPLC(試樣1)分析。然後向燒瓶中添加250mg D-(+)-葡萄糖(亦稱為右旋糖)，從而得到存於5%右旋糖(D5W)中之25mg/ml胺碘酮類似物酒石酸鹽之澄清溶液。藉由HPLC分析小試樣(試樣2)。HPLC分析揭示，在高真空下損失一些苯甲醇，且所得莫耳比率為2.15/1。
結果：
試樣1(溶劑=水) 胺碘酮類似物AUC=219591；濃度=29.4mg/ml
苯甲醇AUC=20021；濃度=0.76%
莫耳比率=2.14
試樣2(溶劑=D5W) 胺碘酮類似物AUC=217419；濃度=29.1mg/ml
苯甲醇AUC=19992；濃度=0.76%
莫耳比率=2.15
然後隨時間分析試樣2以檢查溶液中之物理及/或化學穩定性(表9)。
表9.存於D5W中之胺碘酮類似物酒石酸鹽(25mg/ml)在室溫下於2.15莫耳過量之苯甲醇存在下之穩定性。
在向存於0.76%苯甲醇中之25mg/ml胺碘酮類似物(莫耳比率=2.14)之水溶液中添加葡萄糖時，並無由沈澱所致之材料損失。可藉由比較試樣1與試樣2之分析結果來達成此結論。因此，可使用右旋糖作為滲透劑來製備與血液等滲之可注射調配物。
另外，在D5W中之低比率2.14/1穩定許多小時。表9展示2.14/1莫耳比率穩定至多約120小時。在120小時時，溶液中之胺碘酮類似物量並不顯著降低，但溶液開始展示一定渾濁度。在168小時時，溶液中之胺碘酮類似物量顯著降低。
實例10 水溶液與D5W溶液之間之穩定性之對比
此實例展示添加非離子型溶質(例如D5W)對低比率溶液之穩定性之效應。
製備如表10中之6個小瓶。在36℃及30mmHg真空下蒸發甲醇。 然後將小瓶一起放置於單一容器中且將其置於高真空(<3mmHg)下保持60分鐘。然後將試樣D1至D3溶於10ml D5W中，而將試樣W1至W3溶於10ml蒸餾水中。至此，已在嚴格相同之條件下處理所有試樣，因此，D1、D2及D3中苯甲醇之殘餘量應分別與W1、W2及W3中相同。每一小瓶中胺碘酮類似物之最終濃度則為25mg/ml(HPLC結果可因分析方案中之採樣誤差及誤差傳遞而略有不同)。苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率為1/1(在D1及W1中)、2/1(在D2及W2中)及3/1(在D3及W3中)。在離心後且使用HPLC條件3如先前實例中來分析每一小瓶之等分試樣(表11)。
在2小時內，試樣D1及W1展示增加之乳光，但並無微粒。離心隨後實施HPLC可證實，該等試樣在2小時(T2)時仍穩定。然而，在24小時(T24)時，可在小瓶底部看到顯著量之沈澱材料。HPLC分析證實在24小時時在D1及W1中損失材料(表11)。因此，1/1比率在室溫下穩定至少2小時但小於24小時。2/1比率(D2及W2)在室溫下穩定至少48小時但小於144小時，且3/1比率在室溫下穩定6至8天。
實例11 在投與之前重塑之預形成溶液之調配物：
對於靜脈內投與而言，可注射調配物中每單位體積之所有溶質濃度之總和(溶液之重量莫耳濃度)應接近血液中所有溶質濃度之總 和，從而避免溶血、靜脈炎或靜脈血栓形成之潛在風險。在此實例中顯示，可將含有低比率之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液與醫藥上可接受之水溶性共溶劑混合以形成易於在製造製程中處置的流體油。選擇共溶劑之量，從而最終調配物在使用水重塑後之滲透壓接近血液滲透壓。
在此實例中，製備預形成溶液與添加劑(例如滲透壓調節劑)之調配物。使用聚乙二醇(分子量為380至420，PEG400)、丙二醇(PG)及二甲基乙醯胺(DMA)。胺碘酮類似物酒石酸鹽之濃度為25mg/ml且苯甲醇之濃度為0.92%，此對應於與胺碘酮類似物之莫耳比率為3/1。
重量莫耳濃度(以mOsm/g溶液表示)之計算：對於未締合小分子(PEG400、PG、DMA及苯甲醇)而言，假定重量莫耳濃度等於其莫耳濃度。對於胺碘酮類似物酒石酸鹽而言，經計算重量莫耳濃度為莫耳濃度之兩倍，此乃因每分子胺碘酮類似物酒石酸鹽具有2個游離分子。因溶劑係密度為1g/ml之水，故1克溶液(水加所有溶質)等於1ml。單位為mOsm/ml。
25mg/ml胺碘酮類似物酒石酸鹽(0.0293mM)之重量莫耳濃度為0.0293×2=0.059mOsm/ml。
0.92%苯甲醇(0.089mM)之重量莫耳濃度為0.089mOsm/ml。
人類血液之重量莫耳濃度為大約0.310mOsm/ml。苯甲醇(0.92%)及胺碘酮類似物酒石酸鹽(25mg/ml)一起具有0.059+0.088=0.147mOsm/ml之重量莫耳濃度，由此使用近似重量莫耳濃度為0.310-0.147=0.163mOsm/ml之共溶劑來製備與血液等滲之適宜可注射調配物。
1% PG之重量莫耳濃度為0.136mOsm/ml。
1% DMA之重量莫耳濃度為0.108mOsm/ml。
1% PEG400之重量莫耳濃度為0.028mOsm/ml。
因此，為製備等滲可注射溶液，將120μl PG或150μl DMA或582μl PEG400添加至苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液中以製備等滲可注射溶液。可將溶液保持於無菌容器中直至在即將投與之前使用10ml水稀釋為止。
試樣製備：在三個螺帽玻璃小瓶中之每一者中，混合胺碘酮類似物酒石酸鹽(250mg，0.293毫莫耳)及苯甲醇(91μl，0.887毫莫耳)。在1號小瓶中，添加120μl丙二醇(PG)。在2號小瓶中，添加150μl DMA。在3號小瓶中，添加582μl PEG400。然後將小瓶在高速下渦旋以溶解固體。輕微升溫以幫助溶解過程。在3號小瓶中，所得混合物較渾濁，從而指示苯甲醇/胺碘酮類似物酒石酸鹽混合物並未完全溶於PEG400中。然後將所得油保持於冰箱中過夜且使用水稀釋至10ml之最終體積。溶解較為快速且僅需幾秒攪動。所有三個小瓶似乎皆含有澄清溶液。經由200-nm孔耐綸(nylon)膜過濾每一小瓶中之一半溶液(5ml)。
藉由HPLC如先前實例中所闡述來分析試樣。
結果與25mg/ml之預測胺碘酮類似物濃度一致。然而，3號試樣之分析展示在過濾後損失材料。
1號小瓶：胺碘酮類似物濃度為25.1mg/ml
經過濾1號小瓶：胺碘酮類似物濃度為25.2mg/ml
2號小瓶：胺碘酮類似物濃度為26.6mg/ml
經過濾2號小瓶：胺碘酮類似物濃度為27.7mg/ml
3號小瓶：胺碘酮類似物濃度為26.3mg/ml
經過濾3號小瓶：胺碘酮類似物濃度為21.3mg/ml
將苯甲醇/胺碘酮類似物酒石酸鹽(3/1mol/mol)之分子複合物溶於較小體積之共溶劑(例如PG及DMA)中以形成溶液。作為共溶劑，PEG400所得之胺碘酮類似物溶解度低於共溶劑PG及DMA。溶液在冷 環境中穩定一定時間。
在PG及DMA存在下製得之溶液可快速重塑以形成與血液等滲之靜脈內調配物。可經由200-nm孔膜來無菌過濾經重塑靜脈內調配物且並無任何可量測材料損失。
實例12 使用 1 H-NMR光譜鑑別由苯甲醇及胺碘酮類似物製得之複合物：
分別製備三種試樣(試樣編號：173-23、173-46及173-92)，其各自含有125mg胺碘酮類似物酒石酸鹽(0.146毫莫耳)及23μl、46μl或92μl苯甲醇(0.222、0.444或0.888毫莫耳)。將試樣溶於3ml CDCl3中並藉由質子-NMR光譜進行分析(圖5)。
在圖5之光譜(試樣173-46)中，4.70ppm及8.21ppm下之峰強度之比率計算如下：10.82/3.25=3.33。因此，使用NMR技術計算得到比率為3.33/1，此係3.04/1之實際比率之良好估計。類似地，對於試樣173-23而言，所計算比率為6.52/4.12=1.58，此係1.52/1之實際比率之良好估計。對於試樣173-92而言，所計算比率為15.52/2.60=5.96，此係6.08/1之實際比率之良好估計。
實例13 使用HPLC鑑別由苯甲醇及胺碘酮類似物製得之複合物：
如實例12中所闡述來製備三種試樣(試樣編號：173-23、173-46及173-92)。自每一試樣獲取24μl之等分試樣並使用1,976μl甲醇稀釋。每一最終試樣分別含有0.50mg/ml胺碘酮類似物酒石酸鹽及0.0092%、0.0184%或0.0368%苯甲醇。
然後藉由HPLC使用反相層析管柱(Zorbax C8 4.5×150mm)根據下列條件來分析該等試樣：流動相係由兩種溶劑製得。溶劑A係存於水中之0.1%三氟乙酸(TFA)且溶劑B係存於乙腈中之0.1% TFA。使用如下混合物：B/A=25：75，2.0ml/min，2分鐘，隨後B/A=70/30，3分 鐘，2.0ml/min，然後使用如下混合物：B/A=25：75，2分鐘，2.0ml/min。苯甲醇之滯留時間為2.39分鐘且胺碘酮類似物之滯留時間為3.94分鐘。然後自標準濃度曲線(使濃度與層析圖之積分曲線下面積(AUC)建立關聯)外推苯甲醇及胺碘酮類似物濃度。該等濃度曲線係自藉由HPLC在類似條件下分析之測試化合物之一系列已知濃度試樣所構建。結果展示於表12中。
使用HPLC技術之三種試樣中之莫耳比率估計值展示於表12中。以與實例12中藉由NMR分析之試樣相同之方式來製備三種分析試樣。用以分析給定試樣之NMR及HPLC技術之組合係測定未知試樣中苯甲醇及胺碘酮類似物之莫耳比率的可靠方式。
實例14 包括3：1苯甲醇/胺碘酮類似物酒石酸鹽之超濃溶液之調配物：
製備以3/1比率存於水中之苯甲醇及胺碘酮類似物酒石酸鹽之超濃溶液且在室溫下穩定數月。向250mg胺碘酮類似物酒石酸鹽(0.293毫莫耳)中添加91μL(0.859毫莫耳)苯甲醇。將混合物充分混合並向此混合物中添加409μL水。將混合物在最大速度下渦旋3×10秒且然後超音波處理30秒，從而得到含有大約250mg胺碘酮類似物酒石酸鹽且體積略高於0.5ml(0.409ml水+0.091ml苯甲醇+源於胺碘酮類似物酒石酸鹽之體積)之澄清液體。然後使用D5W將此濃縮溶液稀釋至50ml 最終體積以製備3/1比率之苯甲醇及胺碘酮類似物之5mg/ml溶液。藉由HPLC(條件3)分析此溶液且發現此經稀釋溶液中之胺碘酮類似物濃度為5.5mg/ml，此在HPLC方法之誤差界限內。
製備3/1比率之苯甲醇及胺碘酮類似物之超濃溶液。可使用非離子型水性溶劑(例如D5W)稀釋此超濃溶液以(例如)製備可注射溶液。
實例15 胺碘酮及苯甲醇並不製備恆定莫耳比率複合物
此實例顯示，不能自使用胺碘酮(極接近胺碘酮類似物之結構類似物)之先前經歷來預測苯甲醇/胺碘酮類似物混合物之具體性質。與胺碘酮類似物不同，胺碘酮與苯甲醇並不以與胺碘酮類似物相同之方式製備恆定莫耳比率複合物。為探尋苯甲醇與胺碘酮類似物之間之5/1之自發比率是否與具有類似化學結構的其他分子係共同現象，類似於實例3及6來測試胺碘酮。使用類似於實例3之條件，測試50mg/ml濃度之胺碘酮及濃度介於0.77%與3.8%之間之苯甲醇(對應於1/1至5/1之莫耳比率)。此實例中所使用之苯甲醇濃度類似於實例3中所使用之苯甲醇濃度(在50mg/ml曲線之平坦部分中)。
如表13中所指示藉由重複實例3中所闡述之實驗方案來製備試樣。向胺碘酮鹽酸鹽中添加水以製備水性懸浮液，然後添加苯甲醇且藉由渦旋3×10秒來將混合物混合且然後將試樣置於黑暗及室溫下過夜。
結果展示於圖6及7中。第一觀察為胺碘酮之水性溶解度如同胺碘酮類似物隨試樣中之較高量之苯甲醇而增加(圖6對圖1)。結果展示，在苯甲醇濃度介於2.3%與3.1%之間時，胺碘酮鹽酸鹽在50mg/ml下變得完全可溶(在2.3%下並不完全可溶但在3.1%下完全可溶)。
在苯甲醇濃度有所限制且胺碘酮類似物過量時，胺碘酮類似物與苯甲醇在室溫下獲得5/1之自發恆定莫耳比率。即使在胺碘酮類似物並不完全可溶時，此比率亦不超過5/1(圖2及圖4)。與之相比，胺碘酮並不與苯甲醇獲得恆定比率(圖7)。此係兩個具有極類似化學結構之分子之間之差異(比較圖7及圖4)。該等結果顯示，自胺碘酮之行為在相同條件下不可預測苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液之行為。
實例16 含有3/1莫耳比率之苯甲醇對胺碘酮類似物之超濃溶液中可獲得之胺碘酮類似物濃度
苯甲醇/胺碘酮類似物酒石酸鹽溶液較黏且由此難以直接量測胺碘酮類似物濃度。量測苯甲醇及胺碘酮類似物油之溶液或超濃溶液中之胺碘酮類似物濃度之較佳方式係藉由使用間接方法。在此實例中，量測苯甲醇/胺碘酮類似物混合物之體積，此繼而使得可計算準確胺碘酮類似物濃度。
在5個準確已知體積之小瓶中之每一者中，混合胺碘酮類似物酒石酸鹽(250mg)及苯甲醇(91μl)以製備3/1混合物(mol/mol)。然後充分混合溶液以製備澄清溶液。此可藉助升溫至50℃保持3分鐘以減小混合物黏度來進行。然後記錄含有苯甲醇/胺碘酮類似物之3：1混合物之 小瓶之重量。使用密度d=0.964之矽油填充1號小瓶並再次稱重。重量差提供所添加矽油之重量。此值除以矽油密度提供填充小瓶所需之矽油體積。與小瓶已知體積之差代表苯甲醇/胺碘酮類似物混合物之體積。分別向2號、3號、4號及5號小瓶中添加50、100、200及400μl水。然後充分混合小瓶之內容物以得到不同體積及不同胺碘酮類似物濃度之超濃溶液。如上所述量測使用矽油之該等超濃溶液之體積。結果展示於圖8及9中。
數據之線性回歸分析得到方程式V=0.281+(0.999*W)，其中V係溶液體積且W係所添加水之體積(以ml表示)。圖8展示，如所預計，添加至苯甲醇/胺碘酮類似物混合物中之水之體積與超濃溶液體積之間之關係為線性且斜率為0.999(極接近1)。數據至線性方程式之擬合優度為r2=0.998，且誤差概率p<0.1%。苯甲醇/胺碘酮類似物之3：1混合物之體積為0.281ml(W=0)，此對應於890mg/ml之胺碘酮類似物濃度及32.4%(體積比)之苯甲醇濃度。圖9藉由對超濃溶液之濃度隨所添加水之體積之變化來展示相同結果。數據之非線性回歸分析得到具有方程式y=251/(x+281)之曲線，此極接近預期曲線y=250/(x+281)，250係每一試樣中胺碘酮類似物酒石酸鹽之mg量。可由此總結出，可在3：1莫耳比率之苯甲醇/胺碘酮類似物之超濃水溶液中獲得之所計算最大濃度為約890mg/ml，且最大苯甲醇濃度為32.4%(體積比)。
實例17 含有5/1莫耳比率之苯甲醇/胺碘酮類似物調配物之超濃溶液中可獲得之胺碘酮類似物濃度
使用5/1比率混合物(250mg胺碘酮類似物酒石酸鹽及152μl苯甲醇)重複與實例16相同之實驗，且添加不同體積之水。使用與實例16相同之程序，發現最大計算胺碘酮類似物濃度為737mg/ml且最大苯甲醇濃度為45%(體積比)。
實例18 含有1/1莫耳比率之苯甲醇/胺碘酮類似物調配物之超濃溶液中可獲得之胺碘酮類似物濃度
類似地，使用1/1混合物(250mg胺碘酮類似物酒石酸鹽及30μl苯甲醇)重複實例16中之實驗。發現最大計算胺碘酮類似物濃度為1,136mg/ml且最大苯甲醇濃度為13.6%(體積比)。
實例19 用於量測溶液物理穩定性之苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液之渾濁度量測
可隨時間量測水溶液之渾濁度以估計含有苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液物理穩定之時間。此可藉由在550nm波長下量測油水溶液之UV吸光度來實施。苯甲醇及胺碘酮類似物在該波長下具有可忽略UV吸光度，且UV吸光度在550nm下隨時間之任何增加意味著光被懸浮液中之微粒阻斷或繞射。微粒愈大，則吸光度愈大。在此實例中，藉由550nm波長及各個時間點下之UV光譜分析苯甲醇及胺碘酮類似物酒石酸鹽之水溶液，且展示，苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液在各種比率及各種濃度下之物理穩定性在一定時間長度內較為穩定，此與其用作重塑之可注射調配物一致。
對於水溶液中之長期穩定性而言，在受控溫度(6個月持續時間或更長)下之加速穩定性研究預計在室溫下具有長期穩定性。此可使用溫度與濕度受控之培育器通常在3個及較佳地在4個不同溫度下經長達6個月且有時更長之時間段來評估。
實例20 用於量測隨時間之物理穩定性之光繞射分析
類似地，可使用動態光散射技術(例如光子相關光譜)分析油水溶液。此技術容許量測奈米級微粒且在隨時間之粒徑之間建立關聯以估 計物理穩定性。若粒徑隨時間增加，則最終其脫離溶液且溶液不穩定。在此實例中，藉由光子相關光譜在各個時間點下分析苯甲醇及胺碘酮類似物酒石酸鹽之水溶液，且展示，苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液在各種比率及各種濃度下之物理穩定性在一定時間長度內較為穩定，此與其用作重塑可注射調配物一致。
實例21 5/1比率之苯甲醇/胺碘酮類似物在室溫下之穩定性
如下表14中來製備試樣。
向20-ml螺帽小瓶中之胺碘酮類似物中添加水。在混合以製備懸浮液後，添加苯甲醇且如先前實例中所闡述將混合物渦旋直至形成澄清溶液為止。然後經由200-nm孔耐綸膜過濾溶液且將濾液保持於室溫下並避直射光。不時地獲取每一試樣之小等分試樣並使用甲醇如下所述進行稀釋：將1號試樣稀釋20倍，將2號試樣稀釋50倍，將3號試樣稀釋100倍，且將4號試樣稀釋200倍。然後藉由HPLC如先前實例中所闡述分析所得稀釋液。結果展示於表15中。
表15.具有5/1比率之各種溶液在室溫下之穩定性。試樣闡述於表14中。展示不同時間Dx下之溶液中胺碘酮類似物酒石酸鹽之量(mg/ml)，其中x係在製備試樣後之天數。
時間D0下之結果展示，可經由200-nm孔耐綸膜將溶液(10、25、50及100mg/ml)無菌過濾而化合物並無任何可察覺損失。結果亦展示，溶液在室溫下物理及化學穩定至少31天並避直射光。在一些實施例中，溶液物理及化學穩定至少57天。
實例22 實例14之超濃溶液在室溫下之穩定性
將胺碘酮類似物酒石酸鹽(500mg)與苯甲醇(182μl)充分混合以製備3/1莫耳比率之稠油。添加水(818μl)且將混合物渦旋以製備澄清溶液。根據實例16之方程式，溶液之總體積為1.380ml且胺碘酮類似物濃度為500mg/1.38ml=362mg/ml。
使用甲醇將超濃溶液之小等分試樣稀釋1,000倍且藉由HPLC如實例1中所闡述進行分析。結果展示，胺碘酮類似物濃度為364mg/ml，此接近預期值。使超濃溶液在室溫下避光且在第38天再次分析。第38天時之結果展示，胺碘酮類似物濃度為369mg/ml。因此，超濃溶液在室溫下穩定至少38天。
實例23 苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液在室溫下之穩定性
可如先前實例中所闡述來製備含有苯甲醇及胺碘酮類似物之混合物(介於1/1與5/1之間之各種莫耳比率)且可保持於室溫下並避光。在長達數月之各個時間點下，可使用水重塑該等試樣以製備25mg/ml濃度。然後可將重塑溶液離心且可藉由HPLC如實例1中分析上清液。
實例24 存於明膠膠囊中之3：1比率之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的調配物
混合胺碘酮類似物酒石酸鹽(1,000mg)及苯甲醇(0.364ml)以製備具有3/1比率之油。將此油注入1-ml刻度注射器中，且將0.280ml體積精確量測之等分試樣注射至3號硬質明膠膠囊中。
將膠囊溶於10ml 37℃溫水中且攪拌所得溶液直至均質為止。使用甲醇將小等分試樣(0.100ml)稀釋50倍且藉由HPLC進行分析。結果可展示，膠囊中胺碘酮類似物之量接近250mg之預期量。
實例25 存於明膠膠囊中之5：1比率之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的調配物
混合胺碘酮類似物酒石酸鹽(1,000mg)及苯甲醇(0.607ml)以製備具有5/1比率之油。將此油注入1-ml刻度注射器中，且將0.300ml體積精確量測之等分試樣注射至3號硬質明膠膠囊中。
將膠囊溶於10ml 37℃溫水中且攪拌所得溶液直至均質為止。使用甲醇將小等分試樣(0.100ml)稀釋50倍且藉由HPLC進行分析。結果可展示，膠囊中胺碘酮類似物之量接近250mg之預期量。
實例26 苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液之其他口服調配物
將1/1至5/1比率之苯甲醇及胺碘酮類似物溶於濃糖溶液(例如70%山梨醇)中以產生用於經口投與之醫藥糖漿。
可製備各種胺碘酮類似物濃度之若干糖漿。糖漿中之胺碘酮類似物濃度可介於25mg/ml與250mg/ml之間。另一選擇為，將1/1至5/1比率之苯甲醇/胺碘酮類似物混合物與惰性填充劑(例如纖維素酯、微晶纖維素或其他通常用於固體口服劑型製劑中之賦形劑)混合以製備可壓縮成沈澱物之固體劑型。該等沈澱物中之胺碘酮類似物酒石酸鹽之單位劑量可介於50mg與800mg之間。
實例27 苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液之改良口服生物可用性
在典型實驗中，如上文實例中所闡述來製備1/1至5/1比率之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液。將其直接置於硬質明膠膠囊中。一組小獵犬(n=5)接受存於明膠膠囊內之10mg/kg油性溶液之口服劑量，且在直至投藥後24小時之不同時間點下自肱靜脈獲取血液試樣。藉由離心分離血漿且使用乙腈沈澱蛋白質。藉由HPLC遵循實例1中所闡述之方法之一分析乙腈提取物。對血漿濃度隨投藥後時間之變化繪製曲線以計算曲線下面積(AUC)、最大血漿濃度(Cmax)及達成Cmax之時間(Tmax)。在1週之後使用同一組狗重複相同實驗以確保藥物有時間清除。同樣，同一組狗接受存於明膠膠囊中之10mg/kg口服胺碘酮類似物酒石酸鹽粉末(無苯甲醇)。如上所述來計算AUC、Cmax及Tmax，且比較兩個實驗之結果。結果展示，在狗接受苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液時，其AUC及Cmax高於其接受胺碘酮類似物酒石酸鹽與苯甲醇之粉末時。
實例28 5/1苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液與胺碘酮類似物CMC懸浮液之改良口服生物可用性
100mg/ml胺碘酮類似物CMC懸浮液之製備：向300mg胺碘酮類似物酒石酸鹽中添加3ml存於水中之0.5%羧甲基纖維素(CMC)。將所得混合物充分渦旋2分鐘直至得到均質懸浮液為止。
100mg/ml 5/1苯甲醇及胺碘酮類似物溶液之製備：向300mg胺碘酮類似物酒石酸鹽中添加0.182ml苯甲醇。將混合物渦旋2分鐘且然後升溫至40℃保持5分鐘以獲得稠液體。向此液體中添加2.82ml水。然後將此液體渦旋以獲得存於含有苯甲醇之水中之胺碘酮類似物之澄清100mg/ml溶液(苯甲醇/胺碘酮類似物分子比率為5：1)。上述製備方法 如實例17之方法中所陳述。如實例17中所顯示，5/1比率之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液具有737mg/ml之最大計算胺碘酮類似物濃度。
大鼠中之藥物動力學研究：將重252g至309g之雄性斯普拉-道來氏大鼠(Sprague Dawley rat)隨機分配至2組中(每組4只大鼠)。組1(n=4)藉由口服管飼接受1ml/kg(等效於100mg/kg)胺碘酮類似物懸浮液。組2(n=4)亦藉由口服管飼接受1ml/kg(等效於100mg/kg)胺碘酮類似物溶液。在時間0時(在即將投與藥物之前)自尾靜脈獲取血樣，且然後在投藥後30、60、90、120及240分鐘獲取。將血樣立即置於冰上且在下一10分鐘內離心以收集血漿。
生物分析：將乙腈(400μl)立即添加至所收集血漿(100μl)中以沈澱蛋白質且然後在4000rpm下離心5分鐘。在離心後，分離200μl上清液且使用100μl甲醇：水(1：1，體積比)稀釋。藉由HPLC/MS使用存於0.1%甲酸(存於水中)中之甲醇之梯度利用C18(X-bridge,50×4.6mm,3.5μm)管柱在1ml/min之流速下來分析此溶液。
結果展示於下表及圖10中。圖10展示在經口投與胺碘酮類似物酒石酸鹽(100mg/kg，在SD大鼠中，以懸浮液形式或以含有苯甲醇之水溶液形式)後對於胺碘酮類似物平均血漿濃度隨時間變化之圖形。
該圖展示在藉由管飼經口投與以下形式後4小時內胺碘酮類似物之血漿濃度：存於0.5%羧甲基纖維素中之胺碘酮類似物酒石酸鹽之100mg/ml懸浮液(圓)，或存於含有苯甲醇之水中之胺碘酮類似物酒石酸鹽(對胺碘酮類似物之莫耳比率為5：1)之100mg/ml溶液(正方形)。誤差棒指示平均值之標準誤差。
此實例清晰顯示含有苯甲醇之高度可溶性胺碘酮類似物調配物較單獨之胺碘酮類似物之優點。可使用苯甲醇/胺碘酮類似物調配物(5：1分子比率)獲得之血液濃度幾乎為使用相同量單獨胺碘酮類似物酒石酸鹽獲得之血液濃度之3倍。
在患者中測試胺碘酮類似物之實例
測試胺碘酮類似物之實例可參見Arya A等人，Europace.2009年4月；11(4)：458-64.Epub 2009年1月26日及Ezekowitz M等人，PASCAL：a randomized double-blind,placebo-controlled study of budiodarone (ATI-2042)in patients with paroxysmal atrial fibrillation and pacemakers with atrial fibrillation data logging capabilities[摘要]，呈現於以下處：Heart Rhythm Society Annual Scientific Sessions,Boston, Mass，2009年5月，其全部內容以引用方式併入本文中。
實例A：胺碘酮類似物(ATI-2042)及AF
實例A係自美國公開案第2011/0136779號改編而來。
研究之主要目標係評價胺碘酮類似物(S)-2-(3-(4-(2-(二乙基胺基)乙氧基)-3,5-二碘苯甲醯基)苯并呋喃-2-基)乙酸第二丁基酯在治療AF中之效能，如藉由患有陣發性心房顫動且植入起搏器之個體之AF負荷(AFB)減小所量測(Arya A等人，Europace.2009年4月；11(4)：458-64.Epub 2009年1月26日)。
此研究係尋求關於探究藥物ATI-2042在各種劑量下於PAF患者中之藥物動力學效應、安全性及耐受性之初步資訊之概念設計證據。選擇具有先進DDDRP起搏器之患者，此乃因該起搏器具有高超診斷學且能夠連續記錄並記入無症狀以及症狀發作。
胺碘酮類似物之分子結構與胺碘酮相同，只是在苯并呋喃部分之2位處存在乙酸第二丁基酯側鏈。分子之核心係苯并呋喃基環系統，在合成過程中向該環添加碘化二碘苯基、三級胺及分子之對掌性中心(S)-2-丁烷基。以酒石酸鹽形式提供最終藥物物質。
ATI-2042並非胺碘酮之前藥，胺碘酮亦非ATI-2042之代謝物。ATI-2042在動物中之電生理學活性包含與胺碘酮相當之鈉、鉀及鈣離子通道抑制、與胺碘酮相當之增加之左右心房不應性、心房效應(增加之St-A及A-H間隔)及心室效應(增加之MAPD90及QT間隔)。主要代謝物(ATI-2000)為電生理學惰性。
在此研究中僅包含具有顯著PAF負荷及起搏器之絕經後或手術絕育女性。起搏器必須在研究之前原位保持至少1個月且具有適當心律失常診斷。在此研究中，使用Vitatron起搏器(Selection 9000或T70模型起搏器)。在犬測試中於臨床前安全測試期間觀察到非特定但潛在毒性之發現。儘管進一步研究了此發現，但在並未處於此效應之風險 下之群體中應謹慎開始臨床測試。因此，實例1中所闡述之研究限於絕經後或手術絕育女性；在實例B中所闡述之研究中論述在男性中使用藥物。
使患者進行篩選評價以評價研究適應性並獲得基線醫學史及檢驗。此小組之價值在於，插入起搏器並非用於心動過緩，而是用於使用各種預防起搏及速率控制技術治療AF。納入準則如下：年齡為18-85歲；AF負荷(AFB)為1-50%；能夠關斷起搏器抗心律失常算式或保持於穩定設置；穩定華法林(warfarin)方案；通常健康且並無顯著共病；及能夠理解研究需求。
排除準則如下：顯著結構性心臟病(射血分數<45%及充血性心臟衰竭)；異常QTc間隔(亦即>470ms)；異常12導聯心電圖(ECG)；已知胺碘酮或碘超敏性；3個月內使用胺碘酮之慢性治療；顯示缺乏胺碘酮治療之效能；在30天內使用任一其他研究藥物進行治療；在進入研究之前之5個半衰期內使用任一抗心律失常劑進行治療(排除穩定劑量之地高辛(digoxin)或β-阻斷劑或鈣阻斷劑)；在進入研究之前之3個月內進行大手術或在進入研究之前之2週內進行任一手術；或在自一組標準血液化學、血液學及尿分析測試篩選時脫離正常參考範圍之實驗室分析結果。
在8個篩選週內招募患者。在研究期間，在每一研究時段之第1、2及8天對其進行審查。在針對血液學、生物化學及凝結篩選進行常規血液檢查後，在每一2週研究時段之第1天增加ATI-2042。在穩態下於每一研究時段結束時恰在後續時段之第一遞增劑量之前且於該劑量之投藥前ECG前15分鐘內獲取血漿試樣以用於ATI-2042及其代謝物的藥物動力學分析。
然後在投藥後連續監測患者至少3小時；此包含遙測術、生命體徵及氧飽和。獲取心電圖，且在每一研究時段之第8天及第14天投與 藥物之前下載起搏器數據。
停止藥物之準則包含收縮壓(BP)降至<90mmHg收縮壓、BP增加>200mmHg、不能忍受之副效應、研究者認為構成安全風險之節律變化或QRS增加>50%。在可能之情形下，則獲得固有節律而非心室起搏節律之ECG，此乃因起搏複合物可能難以詮釋QT延遲。QT間隔增加>470ms(對於固有搏動而言)及>550ms(對於起搏搏動而言)或增加30%可視為顯著。
研究係由6個2週時段組成：基線時段(p1)、4個治療時段(p2-p5)及清除時段(其中觀察到返回基線，p6)。
用於所有個體之初始ATI-2042劑量為200mg(經口，每天兩次)，且然後在每一後續研究時段中增加200mg(每天兩次)。患者在時段2期間每天兩次接受200mg ATI-2042，在時段3期間每天兩次接受400mg，在時段4期間每天兩次接受600mg且在時段5期間每天兩次接受800mg，且在基線及清除時段期間並不投與藥物。
「Selection 9000」及「T70」起搏器(Vitatron,Arnhem,The Netherlands)係用於AF檢測及預防之具有高超及類似算式之雙室起搏器。心房顫動檢測係基於心房率；在中值心房循環長度小於針對AT或AF檢測所程式化者時，檢測房性快速性心律失常。在所有患者中，若對於6個連續搏動心房率>200bpm，則檢測心房顫動，且若對於10個搏動心房率降至200bpm以下，則記入其終點。使用速率特徵曲線、間隔圖線及電圖記錄至多400次發作及15個詳細發作報告(DOR)之心律失常日記以證實診斷。在進入基線時段之前關斷起搏器抗心律失常算式並保持關斷直至清除之後為止。
在每一2週時段之第8及14天下載用於主要結果量度AFB之起搏器數據以記錄至多800次AF發作。
主要結果量度AFB定義為個體心律為AF之持續時間除以該研究 時段所記錄之總時間且以百分比形式表示。節律為AF之總持續時間隨PAF發作次數及每一發作之持續時間而變化。因此，可經由減小該等變量中之一者或兩者來減小AFB。將心房顫動負荷與在治療時段期間之基線進行比較。二級結果量度為AF發作次數、ATI-2042安全性及不良事件(AE)之發生率及嚴重程度。
最小研究間隔為2週；自起搏器獲取數據並平均化以得到最終值。以總儲存持續時間之百分比形式給出心房顫動負荷。
根據經驗選擇用於此研究之試樣大小。接受任一量研究藥劑之所有患者皆包含於效能及安全分析中。將用於研究組之效能變量闡述為每一研究時段之平均及標准偏差。因個體數量較小，則使用來自混合效應回歸模型之估計值來對時段2-6與基線進行比較。此模型具有固定、明確之時間效應及隨機患者效應以補償隨時間之關聯。<0.05之P值視為顯著。
按照基線、投藥時段及清除使用描述統計學來匯總心電圖參數(心室HR、PR、QRS、QT、QTc間隔)。亦匯總在第8天投藥及第14天清除時ECG值中自基線之變化。ECG參數之基線值定義為在第一ATI-2042劑量之前所記錄三個值之平均值。
AE定義為投與醫學產品(研究藥物或銷售產品)之研究個體中之任一不良醫學事件，不論該事件是否與此產品具有因果關係。
按照時間點匯總ATI-2042及其代謝物(ATI-2000、ATI-2100及ATI-2142)之穀值濃度，其係在4個治療時段中之每一者之第1天於投藥前及在清除時段之第1及8天所量測。使用斯皮爾曼等級相關(Spearman’s rank correlation)檢驗ATI-2042之穀值濃度與AFB之間之關係。
藉由人工檢驗每一DOR來評估AF之起搏器感測不當或過度感測及感測不足之程度；此係針對所有患者及/或每一起搏器下載在整個研究中來實施並藉由獨立觀察者予以證實。
募集6名平均年齡(SD)為70.8+7.1歲且患有PAF之平均持續時間為4.7+2.3年之女性。一名患者在時段3中因胃AE(噁心、胃氣脹及稀糞)及邏輯原因而退出。
患者在進入研究之前使用平均1.8+1.0 AAD(範圍1-3)來治療PAF。三名患者具有Vitatron T70起搏器且三名患者具有Selection 9000。在研究之前對所有患者進行超聲心動圖評價；平均(SD)左心房直徑為3.66+0.54cm且平均縮短分數為41.4+10.7%。
所有患者皆與研究藥劑順從。ATI-2042之平均穀值濃度為0.0+0.0ng/mL(在基線處)、2.4+0.9ng/mL(在200mg，每天兩次)、5.2+1.7ng/mL(在400mg下，每天兩次)、13.1+5.6ng/mL(在600mg下，每天兩次)及19.8+17.9ng/mL(在800mg下，每天兩次)，從而指示一定劑量比例性。在清除時，ATI-2042之穀值濃度為0.3+0.4ng/mL，且其代謝物較少或不可檢測。
ATI-2042效能量測之匯總展示於圖17中。基線出處之平均AFB介於4.6%至45.3%之間，平均值(SD)為20.3+14.6%。AFB之絕對值在基線與所有劑量之間降低；平均AFB(SD)在200mg下(每天兩次)為5.2+4.2%，在400mg下(每天兩次)為5.2+5.2%，在600mg下(每天兩次)為2.8+3.4%，且在800mg下(每天兩次)為1.5+0.5%。在p2中自基線具有71.2+31.3%之相對減小(RR)(P=0.0045)，在p3中為71.7+20.6%(P=0.0047)，在p4中為79.9+26.4%(P=0.0023)，且在p5中為86.8+9.8%(P=0.0013)。在清除中心房顫動負荷朝向基線增加；平均值(SD)為11.7+14.0%，範圍為0.8-38.4(與基線比較，P=0.1880)。
AF發作次數首先隨ATI-2042增加且在清除中保持升高(圖17)。平均發作持續時間(SD)自基線之4.8+5.2小時在p2中降低至1.7+2.5小時，在p3中降低至0.6+0.7小時，在p4中降低至0.1+0.2小時，在p5中降低至0.5+0.7小時。平均發作持續時間在清除中增加至2.4+3.0小 時，但並未達到基線值。
在基線與投藥或清除之間，HR、QRS、QT或QTc並無顯著變化。整體ECG詮釋並無臨床顯著變化。PR間隔展示朝向降低之趨勢：自基線之減小為16.6+23.9%(在200mg下，每天兩次)、11.4+22.6%(在400mg下，每天兩次)、27.0+32.1%(在600mg下，每天兩次)、35.1+30.9%(在800mg下，每天兩次)及30.7+24.3%(在清除下)。並無組或個體傾向於因投藥而發生QT或QTc延長。一名患者在400mg(每天兩次)下展現QTc自基線變化30-60ms；此患者進行先前房室(AV)結燒灼且具有永久性起搏節律。起搏QTc自基線之變化總計為15%。並無患者展現在投藥後自基線變化QT或QTc>30%，不管存在或不存在起搏。
藥物通常耐受良好。並無與研究藥物相關之嚴重AE。具有AE之個體數在所有組中類似，且大部分係輕微嚴重程度。最高AE數係在時段5(800mg，每天兩次)中且最小數量係在時段4(600mg，每天兩次)中；胃AE(包含短暫噁心、胃氣脹及稀糞)在800mg(每天兩次)下較為普遍，在400mg(每天兩次)下出現臨床不顯著之生物化學異常，且在每天兩次服用200mg ATI-2042時出現心臟AE(短暫心悸)。
並無致心律失常、臨床甲狀腺功能減退或甲狀腺機能亢進之情形。三名患者顯示甲狀腺刺激激素發生劑量反應性增加，此在正常範圍之外。一名患者中之濃度自2.53mU/L增加至4.82mU/L(正常範圍為0.27-4.2)，另一患者自3.51mU/L增加至9.49mU/L，且第三患者自0.68mU/L增加至16.12mU/L。並無患者出現臨床異常，且所有患者在清除中停止藥物之後皆返回正常。游離T4及游離T3具有微小波動，此並不視為臨床顯著。
出於準確性人工通讀總共524個DOR，每名患者平均87+69個。總共10.9%之DOR展現感測不足或過度感測，且6.3%之DOR因在AV延 遲期間之P波消隱(與P波沉降相反)而幾乎排他性地感測不足。過度感測完全係由於遠場R感測(4.6%)且存在於一名患者中；此患者在心房起搏導聯上具有17mm之過量電極間距離。感測不當DOR/患者之平均數量為10+12。
在抗心律失常藥(AAD)研發期間，在I至III階段研究中對人類藥物效能之確立通常受致心律失常及耐受性之問題阻礙。另外，心律失常條件因心律失常行為之異質性時間模式而為治療及評估帶來挑戰。
此研究之新穎之處在於，在整個研究中使用起搏器之高超數據記入來連續監測藥物效能並記錄所有AF發作(包含彼等無症狀者)。難治性PAF患者(亦即彼等在至少一種AAD療法中失敗者)包含於此研究中。在此患者組中，ATI-2042在所有劑量下皆顯著有效地減小AFB。 可藉由減小AF發作次數(其指示對AF引發之效應)或藉由減小發作持續時間(其指示對發作持續性之效應)來實現AFB端點。在此研究中，ATI-2042療法涉及使得發作次數輕微趨向於隨劑量增加至600mg(每天兩次)而增加，但此藉由平均AF發作持續時間在達成統計學顯著性之所有劑量下之實質性縮短來補償。總效應AFB在臨床上及統計學上顯著減小。
亦顯而易見，儘管具有短半衰期，但ATI-2042之效應在停止藥物之後具有延長心臟效應。即使在清除中，AF參數並不完全返回基線。在停止藥物之幾天內，ATI-2042及其代謝物之穀值濃度較低或可忽略，從而使得藥物不可能持久。結果指示，此藥物之即使相對較短時程亦可促進心房逆重塑，此具有長於其代謝物之攜載效應。
總而言之，藥物充分耐受。不存在在動物測試中所看到之心電圖變化可能係由於較小試樣大小及/或包含進行先前AV結燒灼程序且具有起搏心律之患者。一名患者因中等胃副效應及邏輯原因而退出。並無與研究藥物相關之嚴重AE且並無致心律失常之病例。甲狀腺功 能研究之微小變化很可能反映了ATI-2042之碘含量。該等問題在連續投與研究藥物期間或在停止研究藥劑之後得以解決。此甲狀腺功能研究變化模式與彼等針對胺碘酮所報導者一致。該等發現需要未來研究之其他評估。
陣發性心房顫動係常見之煩惱性心律失常，其通常因其異質性及具有III類作用之AAD往往展現逆向使用依賴性而難以治療。具有多種類作用而非具體種類作用之藥物(例如胺碘酮)可最高效地治療AF，但許多藥物因關於致心律失常之問題而限於低風險患者。胺碘酮已展示在維持心臟複律後竇性心律方面優於其他AAD，但其預防PAF復發之有效性小於慢性AF。其具有有助於其作用之緩慢開始及補償及其毒性之藥物動力學及代謝特徵。I類藥劑(例如氟卡尼(flecanide)及奎尼丁(quinidine))處方往往限於保留左心室功能之並無缺血性心臟病之患者。此係由於在心律失常阻抑試驗中觀察到心肌梗塞後患者具有增加之死亡率(CAST；Echt DS等人，「Mortality and morbidity in patients receiving encainide,flecainide or placebo：the CardiacArrhythmia Suppression Trial.」NEnglJMed 1991；324：781-8)及關於延伸至「純」III類藥劑(例如多非利特(dofetilide)及伊布利特(ibutilide))之尖端扭轉型室性心動過速(Torsades de Pointes)之問題。延長心房不應性且對心室不應性或QT間隔並無顯著效應之新心房選擇性藥物似乎較有前景，但處於研發早期。在本發明研究中，ATI-2042充分耐受並有效減小AFB，且在所有劑量下AFB降低至少70%。短半衰期、快速開始及補償、小分佈體積及細胞色素P450獨立性消除代表AAD之吸引性藥物特徵。
此研究使用起搏器之高超監測能力來記錄所有AF發作且不同於藉由AF之「首次復發時間」來評價藥物效能之習用方式。「首次復發時間」係心房快速性心律失常在化學或電心臟複律後復發所需之時 間。此量度使得可假設AF發作係均勻隨機的，亦即在任一給定時間具有發作之風險係均勻的。然而，來自起搏器及去顫器研究之最新數據表明，顫動發作往往聚簇且AF之最高瞬時風險係在在停藥之後即刻。人類心律失常模式在患者之間有所變化且大部分發作係無症狀性，從而使得PAF患者中藥物效能之評價即使使用頻繁研究隨訪或經電話監測亦具有挑戰性。儘管PAF具有複合性及異質性質，但認為起搏器數據記入提供心律失常事件之全面記載。如藉由人工通讀所測定之起搏器診斷之準確度支持使用此方法來量測AFB。起搏器記入亦可監測致心律失常且可與手持式激活器一起使用以使症狀與事件建立關聯。
此研究表明，ATI-2042安全、充分耐受且可減小PAF患者之AFB。其具有有前景之電生理學及藥物動力學特徵，從而使其成為胺碘酮之吸引性替代者。此研究支持評估此探究藥物在PAF患者之擴展小組中之使用之其他臨床試驗，且支持使用植入起搏器裝置來監測AAD效能之概念。ATI-2042之此一隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗闡述於實例2中。
實例B：胺碘酮類似物(ATI-2042)及AF，第2輪
實例B係自美國公開案第2011/0136779號改編而來。
研究目標在於測定與安慰劑相比在12治療週內胺碘酮類似物減小陣發性心房顫動(PAF)患者之心房快速性心律失常(AT/AF)負荷之效能，且測定胺碘酮類似物在長達12治療週內之安全性及耐受性。
第二：研究胺碘酮類似物與安慰劑對AT/AF發作之數量及持續時間、AT/AF發作之間正常竇性心律(NSR)之持續時間及與PAF有關之症狀的效應。
實例B闡述胺碘酮類似物在PAF患者中之效能及安全性之多中心、多國、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究。計劃招募至多 140名已證實患有PAF之患者(最終招募110名)，其已永久性植入具有適當AT/AF診斷及記錄能力之起搏器。潛在研究參與者經受篩選評價，包含優化起搏器程式化以用於準確AT/AF檢測。在開始篩選評價之後30天內，在確立基線心房顫動負荷(AFB)時，合格患者進入4週基線時段(階段1)，隨後隨機化至用於12週治療時段之三種活性治療方案或安慰劑中之一者中(階段2)，隨後進入4週清除時段(階段3)。在治療時段期間，患者每天兩次(BID)接受200mg ATI-2042、400mg ATI-2042、600mg ATI-2042或安慰劑之口服劑量。在基線及清除時段期間，並不給予研究藥物。
招募110名患者。在隨機化且分析之72名患者中：對72名患者進行治療並包含於意向性治療(ITT)及安全性群體中；60名在修改ITT(mITT)群體中；且45名在效能可評估(EE)群體中。
納入準則如下：年齡為18歲及更大；已證實PAF(心電圖，霍爾特監測(Holter monitor)，或藉由臨床位點獲得之起搏器診斷或PAF診斷之患者先前醫學記錄記載明確證據)；具有適當AF診斷及記錄能力且植入至少6週之起搏器(其他起搏器需求包含：具有雙極導聯之雙腔，能夠診斷及錄入AT/AF事件，能夠關斷AT/AF治療算式，在下載之間能夠儲存AT/AF數據至少4週，及能夠記錄及儲存電圖)；容許準確感測及評價AT/AF發作之合適幅值之心房P波且並無頻繁過度感測或感測不足之明顯適應症；能夠在研究之持續時間內關斷起搏器AT/AF治療算式；能夠理解研究需求且願意遵循說明，參加所有所需研究訪視，且進行所有計劃測試；女性：不能生育子女，亦即絕經後(不存在陰道流血或點狀出血)至少一年或手術絕育；男性：在投與研究藥物時開始直至完成12週治療時段為止，必須願意使用批准之避孕方法(其包含使用具有殺精子劑之避孕套或與口服可植入或可注射避孕劑、子宮內裝置(IUD)、具有殺精子劑之隔膜一起使用)或具有不育 性伴侶。
為加以隨機化，研究參與者必須具有以下條件：在基線時段期間AT/AF負荷介於5%與70%之間；並無持續性AF(亦即，連續7天或更長之發作持續>23小時之AT/AF)之證據；在研究剩餘持續時間內能夠關斷起搏器心房抗快速性心律失常治療算式。
效能結果量度為：AT/AF負荷(AT/AF所消耗之總時間，以總觀察時間之百分比形式表示)、AT/AF發作之數量及平均持續時間、NSR之平均持續時間、患者總體臨床印象(GCI)問卷及多倫多大學心房顫動嚴重程度量表(AFSS)。
安全性：治療突發不良事件(TEAE)類型、嚴重程度及發生率；臨床實驗室評價，包含甲狀腺功能及睪丸功能(男性)；凝結測試；生命體徵；身體檢驗；ECG；眼睛檢驗；胸部X射線；及肺功能測試。
使用以下三個分析群體：意向性治療(ITT；在治療時段期間至少一個AT/AF負荷評價之所有隨機化患者)；修改意向性治療(mitt；所有如下隨機化患者：基線AT/AF負荷3%，至少完成前4週治療，且已評價為可由核心實驗室使用及/或已藉由核心實驗室評判過度感測/感測不足地檢測但並無起搏器程式化導則之嚴重違背)；及效能可評估(EE；所有如下隨機化患者：基線AT/AF負荷為3%至70%，至少完成前4週治療，且已評價為可由核心實驗室使用)。
效能之統計學方法：主要效能分析為AT/AF負荷自基線至12週治療時段之變化百分比。使用魏可遜秩和測試(Wilcoxon rank sum test)對每一ATI-2042劑量組與安慰劑組實施成對對比。主要分析係基於mITT群體。
對於基於起搏器數據之所有變量而言，使用魏可遜秩和測試對每一ATI-2042劑量組與安慰劑組進行比較。使用Jonckheere-Terpstra測試來測試劑量反應。使用魏可遜符號等級測試(Wilcoxon signed rank test)來測試每一治療組內自基線之顯著變化。在調節基線AT/AF負荷之後，使用協方差分析(ANCOVA)對治療組中AT/AF負荷自基線之變化百分比進行比較。ANCOVA模型含有對於治療組及基線AT/AF負荷之效應。
對於患者GCI而言，使用Cochran-Mantel-Haenszel測試對每一ATI-2042劑量組與安慰劑組進行比較。使用Jonckheere-Terpstra測試來測試劑量反應。
用於安全性之統計學方法：藉由系統器官種類及較佳術語來匯總不良事件(AE)。藉由闡述性統計學來匯總實驗室參數及生命體徵且亦產生實驗室參數之移動表。匯總如下患者之百分比：具有在研究中改變之身體檢驗發現、在訪視中具有ECG異常及具有角膜沈積物。胸部X射線及肺功能測試結果提供於列表中。
ITT/安全性群體包含72名治療患者。在所治療患者中，18名隨機化至安慰劑，21名隨機化至200mg(每天兩次)，18名隨機化至400mg(每天兩次)，且15名隨機化至600mg(每天兩次)。mITT群體包括60名患者且45名患者構成EE群體。總而言之，84.7%之所治療患者完成研究。平均年齡為69.2歲(範圍為51至88歲)且98.6%之患者為白種人。男性佔所治療患者之56.9%且女性佔43.1%。治療組中之整體醫學及心血管史並不展示明顯差異。篩選中之平均AT/AF負荷在治療組中相當且介於17.8%至23.4%之間。
與安慰劑相比，在1-3個治療月中，400mg(每天兩次)及600mg(每天兩次)ATI-2042顯著減小AT/AF負荷。自基線之中值減小百分比為54%(p=0.015)及75%(p=0.006)(分別對於400mg(每天兩次)及600mg(每天兩次)組而言，在mITT群體中)及54%(p=0.013)及74%(p=0.001)(在ITT群體中)(圖11)。在mITT及ITT群體中，看到研究之主要端點之顯著劑量反應(p0.0001)。在400mg(每天兩次)及600mg (每天兩次)組中，在3個治療月中之每一者中，AT/AF負荷之減小具有統計學顯著性。隨著劑量及治療持續時間增加，效應變得更加明顯。在600mg(每天兩次)組之治療月3(16週)時看到最大效應，其中中值減小百分比為83%(p=0.010)(在mITT群體中)及80%(p=0.002)(在ITT群體中)。
所有二級端點皆展示使用600mg(每天兩次)在治療月1-3內具有統計學顯著改良，如由以下參數自基線之中值變化百分比所展示：AT/AF發作次數(在mITT中為-62.1%且在ITT群體中為-52.9%)、AT/AF發作持續時間(在mITT中為-51.3%且在ITT群體中為-51.3%)及NSR持續時間之增加(在mITT中為241.8%且在ITT群體中為208.8%)。參見圖13至圖16。
該等結果係顯示胺碘酮類似物可如何預防或逆轉心房重塑及減小中風風險之顯著結果。如上所述，AF係進展性，其中PAF發展至持續性AF且最終發展至永久性AF-此進展隨AF所消耗時間之增大而發生及加速。亦即，最初以小時及天時間標度進行電及血栓重塑者最終導致以月及年時間標度進行之結構重塑，且隨著結構重塑越大及電重塑越大，心臟複律之抗性變得越大。圖13展示，對於使用600mg藥物之患者而言，AF發作之數量及持續時間自基線減小約70%。圖14展示，在600mg藥物下，患者平均發作持續時間減小至小於1小時(自接近24小時減小)，且在第3個月時，中值AF發作持續時間為0。一半以上患者之AF在研究時段期間得以根除。圖16展示，對於600mg劑量組而言，並無患者經歷持續24或更多小時之AF發作。400mg劑量小組經歷僅單一24小時發作。較小AF時間(尤其零或小於一小時之僅零星發作)引起電、血栓及結構重塑之可能性極小。另外，NSR時間之並行增加使得能夠逆轉心房重塑。因此，AF進展應得以阻止、停止或逆轉，且中風風險減小。與胺碘酮類似物一起並行投與強力抗凝血 劑將進一步減小中風風險，且很可能低於年齡調整之整體中風風險，亦即，低於並不特定診斷有AF之一般群體。因胺碘酮類似物主要由酯酶代謝，故有效抗凝血劑協同降低中風率不應源於升高抗凝血劑之有效劑量之藥物動力學相互作用(同時增加對多藥療法高度敏感之此患者組中之出血風險及其他藥物-藥物相互作用)，而是源於藥物動力學協同作用。
患者GCI量表展示顯著劑量反應，其中ITT群體中60.0%之患者報告其對測試藥劑較為滿意或完全滿意，且ITT群體中46.7%之患者報告在mITT群體中具有一定改良或完全緩解。AFSS調查具有較少顯著發現。心悸之更常見AF症狀具有正向趨勢且在分析時於身體活動期間之呼吸短促僅限於症狀患者。
此研究中之所有ATI-2042劑量皆充分耐受且具有可接受之總TEAE特徵。最頻繁TEAE係INR值之變化。考慮到ATI-2042係細胞色素P450 2C9(CYP2C9，其係華法林之主要代謝路徑)之抑制劑，故預計INR會增加，且INR值降低最可能係由為降低增加之INR而作出之劑量調節所致。與藥物已知效應相關之甲狀腺功能變化較為輕微且可逆，且僅在一種情形下導致停止研究藥劑。在血液測試、睪丸功能測試及大部分化學測試中並無劑量相關變化。肌酸酐具有可逆升高，此毋庸置疑係由小管分泌抑制所致且並不引起腎小球濾過之任何減小，如由不變之BUN濃度所證實。ALT具有輕微、可逆增加，其似乎為劑量相關且並不與膽汁淤積體徵或其他肝損傷體徵有關。生命體徵、身體檢驗、ECG、眼睛檢驗、胸部X射線及肺功能測試並無明顯變化，且在ATI-2042治療中並未鑑別出安全問題。並未看到胺碘酮樣終末器官毒性之證據(肺纖維化、角膜沈積物、神經病變、感光性)。基於在治療時段結束時在裂隙燈檢驗下缺乏角膜微沈積物，並無胺碘酮類似物組織累積之證據。
該研究達成其主要目標且顯示與安慰劑相比在12治療週內400mg(每天兩次)及600mg(每天兩次)ATI-2042減小PAF患者之AT/AF負荷之效能。
mITT群體中之主要統計學效能分析展示ATI-2042在400mg(每天兩次)(p=0.015)及600mg(每天兩次)(p=0.005)劑量下之顯著性。該兩個治療組中之AT/AF負荷自基線有所減小且中值分別為54%及75%。儘管200mg(每天兩次)劑量將AFB降低10%，但其並不達成統計學顯著性。
針對基線負荷調節之主要端點之分析證實，藥物之高效性獨立於基線AF負荷。
總劑量反應效應係穩定及線性的且p=0.0001。隨機化在所有4個治療組中平衡。
ATI-2042在較大ITT群體中減小AFB之益處亦高度顯著。400mg(每天兩次)組之AFB減小百分比為54%(p=0.013)且600mg(每天兩次)組之AFB減小百分比為74%(p=0.001)。看到類似顯著之劑量反應效應(p<0.0001)。
ITT群體中之600mg(每天兩次)亦對於AT/AF發作之數量及持續時間及NSR平均持續時間顯示效能。AT/AF發作之數量及持續時間顯著減小且NSR之平均持續時間相應增加。該等結果支持主要端點。
效能分析亦包含患者負荷之逐月評價。在ITT群體中之400mg(每天兩次)組及600mg(每天兩次)組中，AFB減小在3個治療月中之每一者中皆為統計學顯著。隨著增加ATI-2042治療之劑量及持續時間，藥物減小AFB之效應變得愈加明顯。在中值減小百分比為83%時，在第三個月中於600mg(每天兩次)下看到最大效應(p=0.009)。
在三個ATI-2042劑量組中之每一者中，AFB在一個月清除時段內基本返回基線值。清除數據展示並無累積或AFB反彈效應之證據(圖 12)。
ITT群體在所有測試劑量之測試藥劑下達成統計學顯著滿意度，且報告在400mg(每天兩次)及600mg(每天兩次)組中統計學顯著地控制心房顫動症狀。
在此研究中藉由輕微TEAE特徵來顯示ATI-2042之安全性。僅一種SAE可能與ATI-2042相關(血尿及高INR)且停止率較低並在治療組中平衡。
甲狀腺功能之結果並不意外，此乃因ATI-2042與胺碘酮擁有相同碘化化學結構。胺碘酮抑制T4至T3之代謝轉化且假定ATI-2042以類似方式發揮作用。在研究中觀察到之T3及TSH升高之降低程度與此機制及來自先前研究之發現一致。除一名因甲狀腺機能亢進而停藥之200mg(每天兩次)患者(僅限於實驗室值之變化)外，對甲狀腺功能之效應可視為輕微且並不影響研究參與。
在此研究中密切監測INR以視需要在並行療法中調節用於患者之華法林劑量。正常範圍內之時間在所有活性藥物組中皆有所改良，此乃因在第一治療月期間作出初始劑量調節。基於ATI-2042能夠抑制CYP2C9，預計在開始投藥之後INR具有早期增加。
在研究期間實施胸部X射線及肺功能測試以監測胺碘酮肺毒性之症狀。並未鑑別出安全問題。
因胺碘酮已知會累積於角膜中並形成微晶沈積物，故實施裂隙燈檢驗。並無使用ATI-2042治療之患者在研究期間產生角膜沈積物。與清除時段數據一起，該等發現提供並無ATI-2042及其代謝物之組織累積之證據。
因此，胺碘酮類似物在400mg(每天兩次)及600mg(每天兩次)之劑量下顯著減小AFB，且似乎在該等劑量下較為安全且可耐受。此係使用永久性植入起搏器連續記錄AFB之第一受控研究。使用AFB作 為連續記錄變量可提供若干優點。其使得患者將其用作其自我控制；其解釋症狀及無症狀發作，由此較僅由症狀觸發之量度更準確地量度臨床反應；且容許使用少於(例如)傳統第一症狀復發時間研究之患者來確立劑量-反應曲線。
募集用於此研究之患者在篩選時之平均AT/AF負荷介於17.8%至23.4%之間。與正常竇性心律相比，心房顫動消費大量的時間。心房顫動、尤其長持續時間發作所消耗之時間與增加之中風風險相關。對於經歷心房顫動症狀之患者而言，此AF量亦可呈現嚴重生活品質問題。
ATI-2042充分耐受(包含在此研究中之CHF NYHA種類I及II患者中)，且並不展現與周邊組織中之胺碘酮累積有關之任一副效應。並無角膜沈積物，且並無肺毒性或感光性之證據。
藉由ATI-2042在此研究中達成之AFB顯著減小、心房顫動發作縮短及正常竇性心律持續時間增加由此表明，胺碘酮類似物可向患者提供顯著優點。
實例C：PASCAL：胺碘酮類似物(ATI-2042)在具有陣發性心房顫動 及擁有心房顫動數據記入能力之起搏器之患者中之隨機、雙盲、安慰劑對照研究
實例C係自以下文獻改編而來：Ezekowitz等人，PASCAL：a randomized double-blind,placebo-controlled study of budiodarone(ATI-2042)in patients with paroxysmal atrial fibrillation and pacemakers with atrial fibrillation data logging capabilities[摘要]。呈現於Heart Rhythm Society Annual Scientific Sessions,Boston,Mass，2009年5月中。
引言：實施PASCAL以探究胺碘酮類似物(ATI-2042)在陣發性心房顫動(PAF)患者中之安全性及效能。胺碘酮類似物係胺碘酮之化學類似物，其擁有胺碘酮之混合離子通道電生理學效應，但具有不同代 謝路徑。胺碘酮類似物優於胺碘酮之主要優點在於其較短半衰期及大大減小之澄清對於CYP450之依賴性。因此，胺碘酮類似物預計不會引起與組織累積有關之副效應。
PASCAL之設計利用雙室起搏器(PM)檢測及記入心房顫動數據之能力。主要研究端點(心房顫動負荷(AFB)在第12週自基線之變化%)係基於連續變量而非間斷變量(AF復發時間)。
方法：具有PAF及能夠記錄及儲存電圖之雙室PM之患者適用於該研究。在停止所有抗心律失常藥5個半衰期之後，調節PM程式化以優化AF之檢測。在基線觀察4週後，將AFB介於3-70%之間之患者隨機化至安慰劑、200mg、400mg或600mg胺碘酮類似物(每天兩次)中12週，隨後係4週清除。每4週探詢PM。藉由治療分配所不知情之獨立核心實驗室來評判全部PM下載(包含儲存電圖)。每4週進行安全及實驗室評價。
結果：在167同意患者中，招募110名。所招募患者之平均年齡為71歲，54%係男性，PAF平均持續時間為3.1年，15%具有先前心臟複律且17%具有先前燒灼，71%係症狀性且56%服用速率控制藥物。在基線時段結束時，72名患者符合隨機化準則，61名完成研究。11名患者因方案違背(4)或不良事件(7)在早期終止研究。主要效能端點在400mg(p=0.015)及600mg(p=0.006)劑量組中達成統計學顯著性。與安慰劑相比，該等組中之中值AFB減小分別為54.4%及75.5%。劑量-反應為統計學顯著(p=0.0001)。基線與清除時段之間之AFB並無統計學顯著差異。AT/AF發作之數量及持續時間之二級端點有所減小；正常竇性心律之平均持續時間有所增加。安全性可接受且並無藥物相關SAE。
結論：成功使用雙室PM來監測盲藥物試驗中之AFB。胺碘酮類似物在12個治療週內將AFB顯著減小高達75.5%，同時展現良性安全 特徵。

Claims (69)

  1. 一種包括苯甲醇及胺碘酮類似物(budiodarone)之溶液，其中該胺碘酮類似物在與水溶液接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度。
  2. 如請求項1之溶液，其中該溶液中胺碘酮類似物之水性溶解度為200mg/ml至750mg/ml。
  3. 如請求項1之溶液，其中該溶液中胺碘酮類似物之水性溶解度為750mg/ml至1250mg/ml。
  4. 如請求項1之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間。
  5. 如請求項4之溶液，其中該溶液具有藉由以下方式製得之溶液之特性：(a)以足以製備澄清溶液之量混合苯甲醇、胺碘酮類似物及共溶劑，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)去除該共溶劑，直至該溶液包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物為止。
  6. 如請求項4之溶液，其中該溶液具有藉由以下方式製得之溶液之特性：(a)混合苯甲醇、胺碘酮類似物及水，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)藉由凍乾去除該水，直至形成包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物的調配物為止。
  7. 如請求項5至6中任一項之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物在步驟(a)中混合時係以介於約0.5：1與11：1之間之莫耳比率存在。
  8. 如請求項1之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物係以介於約2：1與4：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
  9. 如請求項1之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物係以約3：1之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
  10. 如請求項1之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物係以介於約5：1與11：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
  11. 如請求項1之溶液，其中該溶液實質上不含增溶賦形劑。
  12. 如請求項11之溶液，其中該增溶賦形劑係選自水溶性有機溶劑(聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等)、非離子型表面活性劑(CREMOPHOR® EL、CREMOPHOR® RH 60、聚山梨醇酯80、SOLUTOL® HS 15等)、水不溶性脂質、磷脂(通常用於可注射乳液)及各種環糊精。
  13. 如請求項11之溶液，其中該增溶賦形劑係TWEEN。
  14. 如請求項1之溶液，其中該溶液包括選自拉布拉索(labrasol)、格魯賽瑞(gelucire)、磷脂、膽固醇或植物固醇之乳化劑。
  15. 如請求項1之溶液，其中該溶液係澄清的。
  16. 如請求項1之溶液，其中該溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少2年。
  17. 如請求項1之溶液，其中該溶液係儲存在室溫或低溫下。
  18. 一種包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液，其中該胺碘酮類似物係以約200mg/ml至約1250mg/ml之濃度存在於該溶液中。
  19. 如請求項18之溶液，其中該溶液中胺碘酮類似物之濃度介於約 500mg/ml與1250mg/ml之間。
  20. 如請求項18之溶液，其中該溶液中胺碘酮類似物之濃度介於約800mg/ml與1250mg/ml之間。
  21. 一種包括苯甲醇及胺碘酮類似物之水溶液，其中該胺碘酮類似物係以介於約0.1mg/ml與500mg/ml之間之濃度存在於該溶液中。
  22. 如請求項18或21之溶液，其中苯甲醇係以0.005%至12.5%體積比之濃度存在。
  23. 如請求項18或21之溶液，其中苯甲醇係以1.5%至48.5%體積比之濃度存在。
  24. 如請求項18或21之溶液，其中苯甲醇係以4%至48.5%體積比之濃度存在。
  25. 如請求項18或21之溶液，其中該溶液包括右旋糖或蔗糖。
  26. 如請求項25之溶液，其中右旋糖溶液佔5%重量體積比。
  27. 如請求項18或21之溶液，其中該溶液包括選自二甲基乙醯胺、丙二醇及聚乙二醇之滲透壓調節劑。
  28. 一種包括苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與11：1之間。
  29. 如請求項28之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間。
  30. 如請求項28之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約2：1與4：1之間。
  31. 如請求項28之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率為約3：1。
  32. 如請求項28之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物係以介於 約5：1與11：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
  33. 如請求項28之溶液，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率為約5：1。
  34. 如請求項28之溶液，其中該溶液實質上不含增溶賦形劑。
  35. 如請求項34之溶液，其中該增溶賦形劑係選自水溶性有機溶劑(聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等)、非離子型表面活性劑(CREMOPHOR® EL、CREMOPHOR® RH 60、聚山梨醇酯80、SOLUTOL® HS 15等)、水不溶性脂質、磷脂(通常用於可注射乳液)及各種環糊精。
  36. 如請求項34之溶液，其中該增溶賦形劑係TWEEN。
  37. 如請求項28之溶液，其中該溶液包括選自拉布拉索、格魯賽瑞、磷脂、膽固醇或植物固醇之乳化劑。
  38. 如請求項28之溶液，其中該溶液係澄清的。
  39. 如請求項28之溶液，其中該溶液可在室溫下或最高約40℃下儲存至少2年。
  40. 如請求項28之溶液，其中該溶液係儲存在室溫或低溫下。
  41. 一種膠囊，其包括如請求項1至40中任一項之溶液。
  42. 如請求項41之膠囊，其中該膠囊係凝膠膠囊。
  43. 如請求項41之膠囊，其中該膠囊進一步包括醫藥上可接受之賦形劑。
  44. 如請求項41之膠囊，其中胺碘酮類似物之量為約50mg至約800mg。
  45. 一種口服糖漿，其包括如請求項1至40中任一項之溶液及醫藥上可接受之賦形劑。
  46. 一種套組，其包括如請求項1至40中任一項之溶液及使用說明。
  47. 如請求項46之套組，其中該調配物係含於安瓿(ampoule)或注射器中。
  48. 一種製備包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的方法，其中該胺碘酮類似物在與水性環境接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度，且其中該方法包括：(a)以足以製備澄清溶液之量混合苯甲醇、胺碘酮類似物及共溶劑，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)去除該共溶劑，直至該溶液包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物為止。
  49. 如請求項48之方法，其中在步驟(a)中混合該等苯甲醇、胺碘酮類似物及共溶劑時該等苯甲醇及胺碘酮類似物係以介於約5：1與11：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
  50. 如請求項48之方法，其中該共溶劑係選自二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈及超臨界二氧化碳。
  51. 如請求項48之方法，其中該共溶劑係在減壓下經去除。
  52. 如請求項48之方法，其中該共溶劑係在減壓下經去除，且該所得溶液係置於減壓下直至獲得介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率為止。
  53. 如請求項48之方法，其進一步包括在步驟(b)之後向包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液中添加水。
  54. 一種製備包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1間之苯甲醇及胺碘酮類似物之溶液的方法，其中該胺碘酮 類似物在與水性環境接觸時具有約200mg/ml至約1250mg/ml之水性溶解度，且其中該方法包括：(a)混合苯甲醇、胺碘酮類似物及水，其中該等苯甲醇及胺碘酮類似物以大於介於約0.5：1與4.5：1之間之莫耳比率存在；及(b)藉由凍乾去除該水，直至形成包括苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率介於約0.5：1與4.5：1之間之苯甲醇及胺碘酮類似物的調配物為止。
  55. 如請求項54之方法，其中在步驟(a)中混合該等苯甲醇、胺碘酮類似物及水時該等苯甲醇及胺碘酮類似物係以介於約5：1與11：1之間之苯甲醇對胺碘酮類似物之莫耳比率存在。
  56. 一種如請求項1至40中任一項之溶液之用途，其用以製造用於治療心律失常或減小心律失常之發生率之醫藥。
  57. 一種如請求項1至40中任一項之溶液之用途，其用以製造用於恢復患有持續性心房顫動、陣發性心房顫動、心房撲動、室性心律失常或心室顫動之患者之竇性心律及室性心律之醫藥。
  58. 一種如請求項1至40中任一項之溶液之用途，其用以製造用於恢復患者之正常心律之醫藥。
  59. 一種如請求項1至40中任一項之溶液之用途，其用以製造用於減小患者之心房顫動負荷之醫藥。
  60. 一種如請求項1至40中任一項之溶液之用途，其用以製造用於減小患者之心房顫動發作持續時間之醫藥。
  61. 一種如請求項1至40中任一項之溶液之用途，其用以製造用於預防患者之心房重塑之醫藥。
  62. 一種如請求項1至40中任一項之溶液之用途，其用以製造用於逆轉患者之心房重塑之醫藥。
  63. 一種如請求項1至40中任一項之溶液之用途，其用以製造用於減 小患者之中風率之醫藥。
  64. 一種如請求項1至40中任一項之溶液之用途，其用以製造用於增加患者之正常竇性心律時間之醫藥。
  65. 一種如請求項1至40中任一項之溶液之用途，其用以製造治療一或多種抗心律失常藥難治性之難治性心房顫動患者之醫藥，其中該醫藥具有減小心房顫動負荷(AFB)之有效量。
  66. 如請求項56至65中任一項之用途，其中該醫藥係經靜脈內投與。
  67. 如請求項56至65中任一項之用途，其中該醫藥係經口投與。
  68. 如請求項56至65中任一項之用途，其中該患者係新生兒。
  69. 如請求項56至65中任一項之用途，其中該患者係中年或老年患者。
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