KR20110013352A

KR20110013352A - 심혈관 질환을 치료하기 위한 라놀라진의 용도

Info

Publication number: KR20110013352A
Application number: KR1020107019766A
Authority: KR
Inventors: 웨디 왕; 에바 프로코프크주크; 루이즈 벨라디넬리; 루이스 렌지; 마르쿠스 옐링; 앤드류 울프
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2008-02-13
Filing date: 2009-02-12
Publication date: 2011-02-09
Also published as: AU2009214639A1; EP2252295A1; WO2009102886A1; EA201070918A1; JP2011511844A; US20090111826A1; US20100035890A1; CO6531499A2; IL207247A0; CA2714301A1; MX2010008433A; ECSP10010464A; BRPI0907956A2

Abstract

관상동맥 중재 시술 전에 라놀라진을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 관상동맥 중재 시술과 관련된 부정맥을 감소시키는 방법이 개시된다.

Description

심혈관 질환을 치료하기 위한 라놀라진의 용도 {USE OF RANOLAZINE FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES}

본 발명은 그 전문에 본원에 참고문헌으로 포함된, 2008년 2월 13일에 출원한 미국 특허 출원 제 12/030,468 호에 대해 우선권을 주장한다.

본 발명은 심혈관 질환을 겪는 관상동맥 환자에게 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서는, 환자는 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군과 연관된 하나 이상의 상태를 겪는다. 또 다른 구현예에서는, 환자는 급성 관상동맥 사건을 겪는다. 이러한 구현예의 또 다른 예에서는, 본 발명은 치료적 결과를 얻기 위한 정맥내 주입 스케줄을 통해 유효 혈청 라놀라진 농도로 환자를 적정하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 구현예의 추가적인 예에서는, 본 발명은 경구 라놀라진으로의 환자의 장기 치료를 제공한다. 또 다른 구현예에서는, 본 발명은 환자를 경구 라놀라진으로 치료함에 의한, 비-ST 상승 급성 관상동맥 사건에 대해 이전에 치료받은 고위험 관상동맥 환자에서의 추가적인 비-ST 상승 급성 관상동맥 사건을 억제하는 방법에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서는, 본 발명은 환자에게 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 전-당뇨병, 또는 비-당뇨병 환자에서의 혈장 HbA1c 를 낮춤으로써 당뇨병을 치료하는 것을 제공한다. 조성물의 양상에서는, 본 발명은 상기 기재한 정맥내 주입 스케줄에 사용하기에 적합한 IV 제형에 관한 것이다.

그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 제 4,567,264 호에는 라놀라진, 즉 (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-하이드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 부정맥, 변이형 및 운동-유도 협심증, 및 심근경색을 포함하는 심혈관 질환의 치료에서의 이의 용도가 기재된다. 디하이드로클로라이드 염 형태에서, 라놀라진은 하기 화학식으로 표시된다:

또한 상기 특허는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, Tween 80 및 0.9% 식염수를 추가로 포함하는 디하이드로클로라이드 라놀라진의 정맥내 (IV) 제형을 개시한다.

그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 제 5,506,229 호에는 심장마비, 심장근 또는 골격근 또는 뇌 조직에 대한 저산소 또는 재관류 손상을 포함하는 물리적 또는 화학적 상해를 경험한 조직의 치료를 위한, 및 이식에서의 사용을 위한 라놀라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르의 용도가 개시된다. 방출 제어형 제형을 포함하는 경구 및 비경구 제형이 개시된다. 특히, 미국 특허 제 5,506,229 호의 실시예 7D 에는 방출 제어형 중합체로 코팅된 라놀라진 및 미세결정질 셀룰로오스의 미세구를 포함하는 캡슐 형태의 방출 제어형 제형이 기재된다. 또한 상기 특허에는 최하로는, 약 5 중량% 덱스트로오스를 함유하는 IV 용액 1 ㎖ 당 5 mg 라놀라진을 포함하는 IV 라놀라진 제형이 개시된다. 최상으로는, 약 4 중량% 덱스트로오스를 함유하는 IV 용액 1 ㎖ 당 200 mg 라놀라진을 포함하는 IV 용액이 개시된다.

라놀라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 대한 현재 바람직한 투여 경로는 경구이다. 통상적인 경구 투약 형태는 압축 정제, 분말 믹스 또는 과립으로 충진된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 용액 또는 현탁액으로 충진된 연질 젤라틴 캡슐 (소프트겔 (softgel)) 이다. 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 제 5,472,707 호는 경질 젤라틴 캡슐 또는 소프트겔용 충진 용액으로서 과냉각된 액체 라놀라진을 이용하는 고-투약량 경구 제형을 개시한다.

그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 제 6,503,911 호는 제형이 위에서의 산성 환경 및 소장을 통한 보다 염기성 환경 모두를 거치는 동안 라놀라진의 만족스러운 혈장 수준을 산출하는 것에 대한 문제점을 극복하는 지속 방출 제형을 개시하며, 이는 협심증 및 기타 심혈관 질환의 치료를 위해 필요한 혈장 수준을 제공하는 데 있어서 매우 효과적이라는 것이 증명되었다.

그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 제 6,852,724 호는 부정맥 변이형 및 운동-유도 협심증 및 심근경색을 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법을 개시한다.

그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 제 2006/0177502 호는 라놀라진이 35-50%, 바람직하게는 40-45% 로 존재하는 경구 지속 방출 투약 형태를 개시한다. 한 구현예에서는 본 발명의 라놀라진 지속 방출 제형은 pH 의존적 결합제; pH 비의존적 결합제; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 적합한 pH 의존적 결합제는 비제한적으로, 약 1-20%, 예를 들어 약 3-6% 의 양으로 메타크릴산 공중합체를 중화시키기에 충분한 양의 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화암모늄과 같은 강염기로 부분 중화된 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 Eudragit

(Eudragit

L100-55, Eudragit

L100-55 의 슈도라텍스 (pseudolatex) 등) 를 포함한다. 적합한 pH 비의존적 결합제는 비제한적으로, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 예를 들어 Methocel

E10M Premium CR 등급 HPMC 또는 Methocel

E4M Premium HPMC 를 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스 (Avicel

pH101) 를 포함한다.

환자가 급성 심혈관 질환 사건을 최근에 경험했거나 현재 겪고 있는 급성 또는 응급 상황에서는, 환자를 초기에, 및 신속히 안정시킬 필요가 있다. 환자가 안정되고 나면, 장기간에 걸친 치료를 제공함으로써 환자의 안정성을 유지시킬 필요가 있다.

그러므로 정맥내 (IV) 제형으로 라놀라진을 투여한 후 인간에서의 치료학적 유효 혈장 농도의 라놀라진을 제공하는 경구 제형을 투여하는 것을 포함하는, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자를 치료하기 위한 방법이 필요하다.

본 발명은 부분적으로, 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군과 연관된 하나 이상의 상태를 나타내는 환자에게 선택된 농도의 라놀라진을 포함하는 IV 제형을 신속 주입하는 것이 상기 상태(들)를 신속하게 치료하는데 효과적이라는 발견에 관한 것이다.

제 1 양상에서는, 본 발명은 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 양상의 추가적인 구현예에서는, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자는 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군과 연관된 하나 이상의 상태를 나타낸다. 상기 양상의 추가적인 구현예에서는, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자는 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군과 연관된 둘 이상의 상태를 나타낸다. 상기 양상의 추가적인 구현예에서는, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자는 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군과 연관된 셋 이상의 상태를 나타낸다.

제 2 양상에서는, 본 발명은 선택된 농도의 라놀라진을 포함하는 IV 용액을 투여하는 것을 포함하는, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자를 안정화시키는 방법에 관한 것이다.

제 3 양상에서는, 본 발명은 바람직하게는 약 96시간 이하의 기간 동안 선택된 농도의 라놀라진의 IV 용액을 투여하는 것을 포함하는, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자를 안정화시키는 방법에 관한 것이다.

제 4 양상에서는, 본 발명은 경구 지속 방출 제형의 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 안정화된 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

제 5 양상에서는, 본 발명은 상기 환자가 안정화되고, 상기 환자가 안정화된 후 치료된 심혈관 질환을 지속하여 갖는, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

제 6 양상에서는, 본 발명은 허혈을 감소시키는 양의 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 재발성 허혈의 치료 방법에 관한 것이다.

제 7 양상에서는, 본 발명은 비-STE 심근경색 (NSTEMI) 의 치료 방법에 관한 것이다.

제 8 양상에서는, 본 발명은 불안정 협심증 (UA) 의 치료 방법에 관한 것이다.

제 9 양상에서는, 본 발명은 경구 라놀라진으로 환자를 치료함으로써 급성 관상동맥 증후군과 연관된 관상동맥 사건에 대해 사전에 치료받은 관상동맥 환자에서의 급성 관상동맥 증후군과 연관된 추가적인 관상동맥 사건을 억제하는 방법에 관한 것이다.

제 10 양상에서는, 본 발명은 급성 심혈관 상태를 겪는 환자를 안정화시키기 위한 라놀라진의 정맥내 (IV) 주입물 (투여물), 이후 환자가 안정화되고난 뒤 경구 라놀라진 지속 방출 제형의 용도에 관한 것이다.

제 11 양상에서는, 본 발명은 하기에 의한, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자의 치료에 관한 것이다: a) 상기 환자에게 IV 용액의 투여를 개시함 (상기 IV 용액은 1 ㎖ 당 약 1.5 내지 약 3.0 mg 의 선택된 농도의 라놀라진을 포함함); b) 환자에게 하기를 포함하는 IV 라놀라진 용액의 IV 투여를 적정함: i) 환자에게 약 200 mg 의 라놀라진이 약 1시간에 걸쳐 전달되도록 제공하기 위한 충분량의 IV 용액; ii) 이후: 1시간 당 약 80 mg 의 라놀라진을 제공하기 위한 충분량의 IV 용액; 또는 상기 환자가 신부전을 겪는 경우, 1시간 당 40 mg 의 라놀라진을 제공하기 위한 충분량의 IV 용액; 및 c) 환자가 안정화될 때까지 (통상 약 12 내지 약 96시간 내에 일어남) b) 의 적정을 유지함.

제 12 양상에서는, 제 11 양상에서의 IV 용액의 pH 가 생리학적으로 허용가능한 pH 에서 유지되고, IV 용액은 바람직하게는 약 4.6 내지 약 5.2 중량% 의 농도, 보다 바람직하게는 약 4.8 내지 약 5.0 중량% 의 농도의 덱스트로오스 모노하이드레이트, 또는 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.0 중량% 의 농도, 보다 바람직하게는 약 0.9 중량% 의 농도의 염화나트륨을 추가로 포함한다.

제 13 양상에서는, 본 발명은 하기에 의한, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자의 치료에 관한 것이다: a) 상기 환자에게 IV 용액의 투여를 개시함 (상기 IV 용액은 1 ㎖ 당 약 1.5 내지 약 3.0 mg 의 선택된 농도의 라놀라진을 포함함); b) 환자에게 하기를 포함하는 IV 라놀라진 용액의 IV 투여를 적정함: i) 환자에게 약 200 mg 의 라놀라진이 약 1시간에 걸쳐 전달되도록 제공하기 위한 충분량의 IV 용액; ii) 이후: 1시간 당 약 80 mg 의 라놀라진을 제공하기 위한 충분량의 IV 용액; 또는 상기 환자가 신부전을 겪는 경우, 1시간 당 40 mg 의 라놀라진을 제공하기 위한 충분량의 IV 용액; c) 환자가 안정화될 때까지 (통상 약 12 내지 약 96시간 내에 일어남) b) 의 적정을 유지함; 및 d) 상기 c) 에서의 적정 완료 후, 상기 환자에게 라놀라진을 경구 전달함.

제 14 양상에서는, 제 13 양상에서의 IV 용액의 pH 가 생리학적으로 허용가능한 pH 에서 유지되고, IV 용액은 바람직하게는 약 4.6 내지 5.2 중량% 의 농도, 보다 바람직하게는 약 4.8 내지 5.0 중량% 의 농도의 덱스트로오스 모노하이드레이트, 또는 바람직하게는 약 0.8 내지 1.0 중량% 의 농도, 보다 바람직하게는 약 0.9 중량% 의 농도의 염화나트륨을 추가로 포함한다.

제 15 양상에서는, 본 발명은 관상동맥 중재 시술 전에 환자에서의 허혈을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서는, 상기 환자에게 라놀라진의 정맥내 제형, 바람직하게는 허혈을 감소시키는 양, 보다 바람직하게는 IV 용액의 1 ㎖ 당 약 1.5 내지 약 3.0 mg 의 라놀라진을 포함하는 IV 용액이 투여된다.

제 16 양상에서는, 제 15 양상에서의 IV 용액의 pH 가 생리학적으로 허용가능한 pH 에서 유지되고, IV 용액은 바람직하게는 약 4.6 내지 약 5.2 중량% 의 농도, 보다 바람직하게는 약 4.8 내지 약 5.0 중량% 의 농도의 덱스트로오스 모노하이드레이트, 또는 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.0 중량% 의 농도, 보다 바람직하게는 약 0.9 중량% 의 농도의 염화나트륨을 추가로 포함한다.

제 17 양상에서는, 관상동맥 중재 시술을 거치는 환자에서의 허혈을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서는, 상기 환자에게 허혈을 감소시키는 양의 라놀라진, 바람직하게는 1 ㎖ 당 약 1.5 내지 약 3.0 mg 의 라놀라진을 포함하는 IV 용액이 투여되며, IV 용액의 투여는 상기 중재 시술 적어도 약 4시간 전, 바람직하게는 약 6시간 전에 개시되며, 또한 IV 용액의 투여는 상기 중재 시술 이후 적어도 약 4시간, 바람직하게는 적어도 약 6시간 동안 유지된다.

제 18 양상에서는, 제 17 양상에서의 IV 용액의 pH 가 생리학적으로 허용가능한 pH 에서 유지되고, IV 용액은 바람직하게는 약 4.6 내지 약 5.2 중량% 의 농도, 보다 바람직하게는 약 4.8 내지 약 5.0 중량% 의 농도의 덱스트로오스 모노하이드레이트, 또는 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.0 중량% 의 농도, 보다 바람직하게는 약 0.9 중량% 의 농도의 염화나트륨을 추가로 포함한다.

제 19 양상에서는, 본 발명은 IV 용액의 1 ㎖ 당 약 1.5 내지 약 3.0 mg 라놀라진의 농도를 포함하는 IV 용액에 관한 것이다. 상기 양상의 추가적인 구현예에서는, 상기 용액의 pH 가 생리학적으로 허용가능한 pH 에서 유지되고, IV 용액은 등장 용액이 제공되도록 약 4.6 내지 약 5.2 중량%, 바람직하게는 약 4.8 내지 약 5.0 중량% 의 덱스트로오스 모노하이드레이트, 또는 약 0.8 내지 약 1.0 중량%, 바람직하게는 약 0.9 중량% 의 염화나트륨 (NaCl) 을 추가로 포함한다.

제 20 양상에서는, 본 발명은 필수 농도의 라놀라진이 제공되도록 표준 IV 용액 용기에 첨가될 수 있는 라놀라진 저장 수용액을 제공한다. 상기 양상에서는, 용액 1 ㎖ 당 약 25 mg 의 라놀라진 및 약 36 mg 의 덱스트로오스 모노하이드레이트 또는 저장 용액 중 약 0.9 중량% 염화나트륨을 제공하기 위한 충분량의 염화나트륨을 포함하는 저장 라놀라진 용액을 포함하는 20 cc 용기가 제공된다. 상기 양상의 추가적인 구현예에서는, 상기 저장 용액의 pH 는 4 ± 0.20 이다.

제 21 양상에서는, 본 발명은 라놀라진과 조합되어 사용되는 하나 이상의 약물을 제공한다.

제 22 양상에서는, 본 발명은 하나 이상의 추가적인 질환을 또한 겪는 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군과 연관된 하나 이상의 상태를 나타내는 환자를 치료하는 것을 제공한다.

제 23 양상에서는, 본 발명은 서맥 또는 서맥성 부정맥을 감소시키는 유효량의 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 서맥 또는 서맥성 부정맥의 치료 방법을 제공한다. 한 예에서, 서맥은 서맥성 심장 에피소드이다.

제 24 양상에서는, 본 발명은 심실성 빈맥 또는 심실성 부정맥을 감소시키는 유효량의 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 심실성 빈맥 또는 심실성 부정맥의 치료 방법을 제공한다.

제 25 양상에서는, 본 발명은 심방 세동을 감소시키는 유효량의 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 심방 세동의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제 26 양상은 하나 이상의 심혈관 질환 (상기 심혈관 질환은 협심증임) 을 겪는 당뇨병, 전-당뇨병, 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c 혈장 수준을 저하시키는 방법이다.

본 발명의 제 27 양상은 하나 이상의 심혈관 질환 (상기 심혈관 질환은 만성 협심증임) 을 겪는 당뇨병, 전-당뇨병, 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c 혈장 수준을 저하시키는 방법이다.

본 발명의 제 28 양상은 치료적 유효량의 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 전-당뇨병, 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c 혈장 수준을 저하시키는 방법이다.

본 발명의 제 29 양상은 1일 2회로 약 250 mg 내지 약 2000 mg 의 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 전-당뇨병, 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c 혈장 수준을 저하시키는 방법이다.

본 발명의 제 30 양상은 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 부정적 결과를 감소시키는 방법이다.

본 발명의 제 31 양상은 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 진전을 지연시키거나 늦추는 방법이다.

본 발명의 제 32 양상은 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 치료의 개시를 지연시키는 방법이다.

본 발명의 제 33 양상은 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 저혈당을 유발하지 않고 환자에서의 HbA1c 수준을 감소시키는 방법이다.

본 발명의 제 34 양상은 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 전-당뇨병, 또는 비-당뇨병 환자에서의 고혈당증 악화의 진전을 지연시키거나 늦추는 방법이다.

본 발명의 제 35 양상은 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 전-당뇨병, 또는 비-당뇨병 환자에서의 고혈당증의 진전을 감소시키거나 늦추는 방법이다.

제 36 양상에서는, 본 발명은 관상동맥 중재 시술을 거치는 환자에서의 부정맥을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서는, 라놀라진은 관상동맥 중재 시술 전 및/또는 동안에 환자에게 투여된다. 라놀라진은 경구 투약 형태 또는 라놀라진의 정맥내 제형, 바람직하게는 부정맥을 감소시키는 양, 보다 바람직하게는 IV 용액의 1 ㎖ 당 약 1.5 내지 약 3.0 mg 의 라놀라진을 포함하는 IV 용액으로서 투여될 수 있다.

제 37 양상에서는, 제 36 양상에서의 IV 용액의 pH 가 생리학적으로 허용가능한 pH 에서 유지되고, IV 용액은 바람직하게는 약 4.6 내지 약 5.2 중량% 의 농도, 보다 바람직하게는 약 4.8 내지 약 5.0 중량% 의 농도의 덱스트로오스 모노하이드레이트, 또는 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.0 중량% 의 농도, 보다 바람직하게는 약 0.9 중량% 의 농도의 염화나트륨을 추가로 포함한다.

임의의 이론에 제한됨 없이, 본 발명의 임의의 양상에서의 IV 용액 내의 라놀라진의 선택된 농도는, 신부전이 임상적 쟁점이 되는 경우 라놀라진의 양이 신속히 하향 적정되도록 임상의가 신부전 또는 신부전으로 진전되는 환자를 모니터링할 수 있게 한다.

도 1 은 재발성 허혈의 무-에피소드, 1-2개 에피소드, 및 2개 초과 에피소드를 겪는 환자에 대한 무작위화로부터의 일수 대 사망 누적 발생률의 그래프를 나타낸다.
도 2 는 비-ST-상승 급성 관상동맥 증후군을 나타내는 대사 증후군 또는 당뇨병을 갖는 환자에서의 중증 재발성 허혈, 심근경색, 및 심혈관 사망 발생률의 그래프를 나타낸다.
도 3 은 비-ST-상승 급성 관상동맥 증후군으로 입원한 환자에서의 연속 ECG (CECG) 모니터링에서 검출된 바와 같은 허혈의 존재 및 TIMI 위험 점수의 함수로서 중증 재발성 허혈, 심근경색 및 심혈관 사망의 그래프를 나타낸다.
도 4 는 추적 검사에 대한 일수 대 무-사건 환자의 비율로서 위약 또는 라놀라진 상의 환자에 대한 무작위화에서 심혈관 (CV) 사망, 심근경색 (MI) 또는 재발성 허혈의 최초 발생까지의 시간을 나타낸다. 상기 그래프에 대한 데이터를 하기에 나타낸다:

도 5 는 추적 검사에 대한 일수 대 누적 위험률로서 위약 또는 라놀라진 상의 환자에 대한 심혈관 (CV) 사망, 심근경색 (MI) 또는 재발성 허혈의 최초 발생에 대한 누적 위험률을 나타낸다. 상기 그래프에 대한 데이터를 하기에 나타낸다:

도 6 은 추적 검사에 대한 일수 대 무-사건 환자의 비율로서 위약 또는 라놀라진 상의 환자에 대한 무작위화에서 심혈관 (CV) 사망, 심근경색 (MI) 또는 중증 재발성 허혈의 최초 발생까지의 시간을 나타낸다. 상기 그래프에 대한 데이터를 하기에 나타낸다:

도 7 은 추적 검사의 일수 대 누적 위험률로서 위약 또는 라놀라진 상의 환자에 대한 심혈관 (CV); 사망, 심근경색 (MI) 또는 중증 재발성 허혈의 최초 발생에 대한 누적 위험률을 나타낸다. 상기 그래프에 대한 데이터를 하기에 나타낸다:

도 8 은 추적 검사의 일수 대 무-사건 환자의 비율로서 위약 또는 라놀라진 상의 환자에 대한 무작위화에서 치료 실패 (CV 사망, MI, 재발성 허혈, 허혈에 대한 양성 홀터 (Holter), 새로운/악화되는 심부전에 대한 입원, 또는 초기 양성 ETT) 까지의 시간을 나타낸다. 상기 그래프에 대한 데이터를 하기에 나타낸다:

도 9 는 추적 검사의 일수 대 누적 위험률로서 위약 또는 파놀라진 상의 환자에 대한 치료 실패 (CV 사망, MI, 재발성 허혈, 허열에 대한 양성 홀터, 새로운/악화되는 심부전에 대한 입원, 또는 초기 양성 ETT) 에 대한 누적 위험률을 나타낸다. 상기 그래프에 대한 데이터를 하기에 나타낸다:

도 10 은 특징적 소집단에 의한 CV 사망, MI 또는 재발성 허혈의 상대 위험도, 상기 특징적 환자 수, 및 위약 또는 라놀라진 상의 환자에 대해 1년에 사건을 갖는 환자의 백분율을 나타낸다.
도 11 은 특징적 소집단에 의한 CV 사망, MI 또는 중증 재발성 허혈의 상대 위험도, 상기 특징적 환자 수, 및 위약 또는 라놀라진 상의 환자에 대해 1년에 사건을 갖는 환자의 백분율을 나타낸다.
도 12 는 특징적 소집단에 의한 치료 실패의 상대 위험도, 상기 특징적 환자 수, 및 위약 또는 라놀라진 상의 환자에 대해 1년에 사건을 갖는 환자의 백분율을 나타낸다.
도 13 은 추적 검사에 대한 일수 대 무-사건 환자의 비율로서 위약 또는 라놀라진 상의 환자에 대한 무작위화에서 모든 원인에 의한 사망 (all-cause mortality) 까지의 시간을 나타낸다. 상기 그래프에 대한 데이터를 하기에 나타낸다:

도 14 는 추적 검사의 일수 대 누적 위험률로서 위약 또는 라놀라진 상 환자에 대해 모든 원인에 의한 사망에 대한 누적 위험률을 나타낸다. 상기 그래프에 대한 데이터를 하기에 나타낸다:

도 15 는 개월수 대 백분율로서 위약 또는 라놀라진 상의 환자에 대한 시간에 걸친 HbA1C 에서의 기준선으로부터의 변화 (%) 를 나타낸다 (안전성 - 모든 환자 투약).
도 16 은 개월수 대 당뇨병 또는 비-당뇨병 백분율로서 위약 또는 라놀라진 상의 환자에 대한 등록된 당뇨병 상태에 의한 HbA1C 의 기준선으로부터의 변화 (%) 를 나타낸다 (안전성 - 모든 환자 투약).
도 17 은 MERLIN-TIMI 36 시험에 대한 환자의 무작위화를 나타낸다.
도 18 은 1차 종점의 카플란-메이어 (Kaplan-Meier) 추정 속도를 나타낸다. 도 18A 는 심혈관 사망, MI 또는 재발성 허혈의 종점을 나타낸다. 도 18B 는 심혈관 사망 또는 MI 에 대한 종점을 나타낸다. 도 18C 는 재발성 허혈에 대한 종점을 나타낸다.
도 19 는 다양한 소집단에서의 위약 군과 비교하여, 카플란-메이어 추정 사건 속도 (12개월) 및 라놀라진군에서의 1차 종점에 대한 위험 비율을 나타낸다. 별표로 나타낸 소집단은 p < 0.0497 수준에서 유의하였다.
도 20 은 8회 이상의 맥박 길이로 지속되는 심실성 빈맥의 에피소드의 최초 발생의 카플란-메이어 추정 속도를 나타낸다.
도 21 은 HbA1c 에서의 변화 (%) 를 나타낸다. 도 21A 는 상기 시험에 대한 무작위화 이전 또는 시작시 당뇨병으로 진단받은 환자에서의 HbA1a 의 변화 백분율 대 추적 검사 개월수 (16) 를 나타낸다. 도 21A 는 하기를 나타낸다:

도 21B 는 상기 시험의 무작위화의 시작시 전-당뇨병 또는 비-당뇨병이었던 환자 (상기 시험 시작 전에 당뇨병으로 진단되지 않았던) 에서의 HbA1c 의 변화 백분율 대 추적 검사의 개월수 (16) 를 나타낸다. 도 21B 는 하기를 나타낸다:

도 22 는 MERLIN-TIMI 36 에서 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군을 갖는 여성에서의 라놀라진의 효능 및 안전성을 나타낸다. 상기 그래프는 위약 및 라놀라진에 대한 여성에서의 사망 또는 MI, 재발성 허혈 및 1차 종점 결과 사건 (12 mo., %) 을 나타낸다.
도 23A 는 기준선 cTnI (㎕/ℓ) 대 12개월에서의 사망/MI 의 누적 발생률 (%) 을 나타낸다. 도 23B 는 기준선 cTnI (㎕/ℓ) 대 30일 및 1년에서의 사망/MI 의 누적 발생률 (%) 을 나타낸다.
도 24 는 TIMI 위험 점수 및 CECG 상의 허혈의 존재에 의한 사망/MI/중증 재발성 허혈의 백분율 (%) 을 나타낸다.
도 25 는 HR 대 CECG 기록상 허혈 (>0.5 mm ST dep) 의 상대 위험도를 나타낸다.

상세한 설명

상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 심혈관 질환을 겪는 관상동맥 환자에게 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 그러나 본 발명을 보다 상세히 기재하기 전에, 하기의 용어를 먼저 정의할 것이다.

정의

본 명세서 및 이후의 청구항에서는, 하기의 의미를 갖는 것으로 정의되는 많은 용어가 참조될 것이다.

"라놀라진" 은 화합물 (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-하이드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진-아세트아미드, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 혼합물이다. 다르게 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 실시예에서 사용되는 라놀라진 혈장 농도는 라놀라진 자유 염기를 말한다. 약 pH 4 의, 염화수소로 적정된 수용액에서, 라놀라진은 이의 디하이드로클로라이드 염으로서 대부분 존재할 것이다.

"허혈을 감소시키는 양" 은 수축 기능을 악화시키고 심박수 및 혈압에 영향을 주지 않고 산소 요구량을 감소시켜, 치료받는 환자에서의 허혈을 억제하는 라놀라진을 양을 나타낸다. 관상동맥 중재 시술이 수행되는 경우, 허혈을 감소시키는 양은 바람직하게는 IV 용액으로서 투여되는 라놀라진의 양으로서, 약 200 mg 의 라놀라진이 1시간 당 환자에게 중재 시술 전 및 후 4시간 이상, 보다 바람직하게는 약 6시간 동안 전달된다.

"서맥 또는 서맥성 부정맥을 감소시키는 유효량" 은 서맥 또는 서맥성 부정맥을 치료하는 라놀라진의 양이다.

"심실성 빈맥 또는 심실성 부정맥을 감소시키는 유효량" 은 심실성 빈맥 또는 심실성 부정맥을 치료하는 라놀라진의 양이다.

"심방 세동 또는 심방 세동을 감소시키는 유효량" 은 심방 세동을 치료하는 라놀라진의 양이다.

"생리학적으로 허용가능한 pH" 는 인간 환자 내로 전달하기에 상용성인 정맥내 용액의 pH 를 나타낸다. 바람직하게는, 생리학적으로 허용가능한 pH 의 범위는 약 4 내지 약 8.5, 바람직하게는 약 4 내지 7 이다. 임의의 이론에 제한됨 없이, 약 4 내지 6 의 pH 를 갖는 정맥내 용액을 사용하는 것이, 체내의 큰 부피를 차지하는 혈액이 이들 정맥내 용액에 효과적으로 완충작용을 하므로 생리학적으로 허용가능한 것으로 간주된다.

"관상동맥 질환" 또는 "심혈관 질환" 은 예를 들어, 울혈성 심부전, 급성 심부전을 포함하는 심부전, 허혈, 재발성 허혈, 심근경색, 부정맥 (심방 세동 포함), 협심증 (운동-유도 협심증, 변이형 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증 포함), 급성 관상동맥 증후군, 당뇨병 및 간헐성 파행증 중 임의의 하나 이상에서 발생하는 심혈관성 질환을 나타낸다. 상기 질환 상태의 치료법은, 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는, 미국 특허 제 6,503,911 호 및 제 6,528,511 호, 미국 특허 출원 일련 번호 제 2003/0220344 호 및 제 2004/0063717 호를 포함하는 다양한 미국 특허 및 특허 출원에 개시된다.

"간헐성 파행증" 은 말초 동맥 질환과 연관된 통증을 의미한다. "말초 동맥 질환" 또는 PAD 는 폐쇄성 말초 혈관 질환 (PVD) 의 유형이다. PAD 는 심장 및 뇌 외부의 동맥에 영향을 준다. PAD 의 가장 흔한 증상은 걷거나, 계단을 오르거나, 운동할 때의 둔부, 대퇴부 또는 종아리에서의 통증성 경련이다. 상기 통증은 간헐성 파행증으로 지칭된다. 간헐성 파행증 증상을 일람하는 경우, 이는 PAD 및 PVD 를 모두 포함하는 것으로 의도된다.

"급성 관상동맥 질환 사건" 은 그 자체로 명백하거나, 환자가 의학적 중재 시술이 필요하지만 통상적으로 반드시 응급 상황은 아닌 지점으로 악화되는 하나 이상의 관상동맥 질환에 관한 임의의 상태를 나타낸다.

"급성 관상동맥 증후군" 또는 "ACS" 는 급성 심근 허혈성 상태의 범위를 나타낸다. 이는 불안정 협심증 및 비-ST-분절 상승 심근경색 (UA/NSTEMI), 및 ST 분절 상승 심근경색 (STEMI) 을 포함한다. STEMI 는 혈전에 의한 완전 폐색을 나타낸다. 바람직한 구현예에서는, ACS 는 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군 (NSTEACS) 을 갖는 환자를 나타낸다. NSTEACS 는 혈전에 의한 부분 폐색을 나타낸다. NSTEACS 는 또한 흉부 불쾌감 또는 휴지시 10분 이상 지속되어 발생하는 유사 협심증으로서 정의되며, 심근 허혈과 일치하고, 입원의 48시간 이내 휴지시 허혈성 증상이 존재 (5분 이상) 하며, 이는 지표 에피소드를 포함할 수 있고, 하기의 중간-고위험 지시자 중 하나 이상을 갖는다:

ㆍ 상승된 심장 트로포닌 (국부적 MI 한계 초과) 또는 CK-MB (>ULN)

ㆍ ST-하강 (수평 또는 하향-경사) ≥ 0.1 mV

ㆍ 당뇨병 (인슐린 또는 경구 치료 필요)

ㆍ 위험 점수 ≥ 3 (한 지점은 각각의 하기 변수에 대해 배정되며, 총 점수는 산술적 합으로서 계산됨):

- 연령 ≥ 65세;

- 공지된 CAD (사전 MI, CABG, PCI 또는 혈관조영 협착증 ≥ 50%)

- 셋 이상의 심장 위험 인자 (DM, 상승된 콜레스테롤, 고혈압, 가족력);

- 24시간 이전에 휴지시 허혈성 불쾌감의 하나 이상의 에피소드;

- 증상 발병 전 7일에서의 장기적 아스피린 사용;

- ST 절 하강 ≥ 0.05 mV; 및

- 상승된 심장 트로포닌 또는 CK-MB.

이들 위험 지시자는 또한 TIMI (심근 허혈에서의 혈전용해) 위험 인자로서 나타내며, 이는 각각의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 [Chase, et al.,　 Annals of Emergency Medicine, 48(3):252-259 (2006); Sadanandan, et al., J Am Coll Cardiol., 44(4):799-803 (2004); 및 Conway, et al., Heart, 92:1333-1334 (2006)] 에서 추가적으로 토의된다.

"불안정 협심증" 또는 "UA" 는 안정 협심증과 급성 심근경색 사이의 임상적 증후군을 나타낸다. 상기 정의는 다양한 이력을 나타내는 많은 환자를 포함하며, 상이한 결과로 상이한 시간에서 작동하는 복잡한 병리생리학적 메카니즘을 반영한다. 세 가지 주요한 제시가 기재되어 있다 - 휴지시 협심증, 새로운 발병 협심증, 및 증가 협심증.

"ECG" 는 심전도를 나타낸다.

"심혈관 중재 시술" 또는 "관상동맥 중재 시술" 은 비제한적으로 "경피적 관상동맥 중재 시술" 또는 PCI 를 포함하는, 관상동맥 질환을 치료하기 위한 임의의 침습적 절차를 나타낸다. PCI 가 심장 질환을 갖는 환자를 치료하는데 사용되는 많은 절차를 포함하는 것이 고려된다. PCI 의 예에는 비제한적으로, PTCA (경피 경혈관 관상동맥 혈관성형술), 덧대, 심장박동기 및 기타 관상동맥 장치의 이식, CABG (관상동맥 우회술) 등이 포함된다.

"전기적 급발 (Electrical storm)" 은 24시간 내에 VT/심실성 세동 (VF) 의 셋 이상의 에피소드가 발생하는 것을 나타내며, 각각의 에피소드는 5분 이상 분리된다. 통상적으로 사용되는 전기적 급발의 정의는 24시간 내에 발생하는 혈역학적 불안정화 VT/VF 의 둘 이상의 에피소드이며, 여기에는 통상적으로 전기적 심박정상화 또는 제세동이 요구된다. 공개된 데이터는 ICD (이식형 제세동기)를 갖는 환자의 약 10-30% 가 임상 과정에서 동일한 시점에서 전기적 급발을 경험한다는 것을 제시한다. 전기적 급발을 경험하는 환자의 대다수는 입원 치료를 필요로 한다.

"임의의" 및 "임의로" 는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수도 있고, 설명이 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의의 약학 부형제" 는 그렇게 기재된 제형이 존재한다고 구체적으로 언급된 것 외에 약학 부형제를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있고, 그렇게 기재된 제형이 임의의 부형제가 존재하는 경우 및 존재하지 않는 경우를 포함하는 것을 나타낸다.

"치료하기" 및 "치료" 는 환자에서의 질환의 임의의 치료를 나타내며 다음을 포함한다: 질환에 잘 걸릴 수 있으나 아직 질환이 있는 것으로 진단되지 않은 대상에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; 질환을 억제하는 것, 즉, 추가의 진전을 저지하는 것; 질환의 증상을 억제하는 것; 질환을 경감시키는 것, 즉, 질환의 퇴행을 야기하는 것, 또는 질환의 증상을 경감시키는 것. 부정맥을 치료하는 경우, 부정맥의 치료에는 정상 리듬 (normal sinus rhythm) 으로의 전환이 포함된다. "환자" 는 포유류, 바람직하게는 인간이다.

"응급" 은 의료진이 처음 관찰하였을 때 환자가 급성 상황인 것을 나타낸다. 응급 상황에는 비제한적으로, 병원 또는 클리닉과 같은 의료 시설, 병원 또는 클리닉과 같은 의료 시설의 응급실, 및 소방관, 구급차 수행원 또는 기타 의학적으로 훈련받은 사람과 같은 의료진 및/또는 경찰을 포함하는 응급 상황이 포함된다.

"안정화된" 은 환자가 이환율의 즉시적 위험에 있는 것으로 고려되지 않는 상태를 나타낸다.

"즉시 방출" ("IR") 은 시험관 내에서 신속하게 용해되는 제형 또는 투약 단위를 나타내며, 위 또는 상부 위장관에 완전히 용해 및 흡수되는 것으로 의도된다. 통상적으로, 상기 제형은 투여 30분 내에 활성 성분의 90% 이상을 방출한다.

"지속 방출" ("SR") 은 약 6시간 이상에 걸쳐 위 및 위장관에서 서서히 및 연속적으로 용해 및 흡수되는, 본원에서 사용되는 제형 또는 투약 단위를 나타낸다. 바람직한 지속 방출 제형은 하기 기재되는 바와 같이 투약량 당 2개 이하의 정제로 1일 2회 이하로 투여하는데 적합한 라놀라진의 혈장 농도를 나타내는 것이다.

"정맥내 (IV) 주입" 또는 "정맥내 투여" 는 정맥내 경로에 의해 환자에게 제공되는, 본원에서 사용되는 용액 또는 투약 단위를 나타낸다. 상기 IV 주입은 환자의 심혈관 상태를 안정화시키기 위해 약 96시간 이하까지 환자에게 제공될 수 있다. IV 주입의 전달 방법 및 시간은 의학적으로 훈련받은 사람의 기술 내에 있다.

"신부전" 은 환자의 신장이 더 이상 정상 상태의 건강을 유지하기에 충분한 신장 기능을 갖지 않는 경우를 나타낸다. 신부전에는 급성 및 만성 신부전 (말기 신장 질환 (ESRD) 포함) 이 포함된다.

본원에서 정의되는 바와 같은 당뇨병은 고혈당; 지질, 탄수화물 및 단백질의 변경된 대사작용; 및 혈관 질환 합병증의 증가된 위험도를 특징으로 하는 질환 상태이다.

본원에서 정의된 바와 같은 전-당뇨병은 악화된 글루코오스 내성 (IGT) 를 갖는 당뇨병과 정상 사이의 글루코오스 수준을 갖는 사람들을 포함한다. 이러한 상태는 또한 전-당뇨병 또는 인슐린 내성 증후군으로도 지칭된다. IGT 를 갖는 사람들은 당뇨병을 갖지 않으나, 정상보다 높지만 당뇨병으로 진단받기에는 아직 충분히 높지 않은 혈당치를 갖는다. 이들의 인체는 인슐린을 더 많이 만들어내지만, 조직이 이에 반응하지 않기 때문에 인체가 적절히 당을 사용할 수 없다.

혈당 조절은 혈중 글루코오스 수준의 제어이다.

헤모글로빈은 이의 아미노 말단 발린 잔기에서 글리코실화를 거쳐 헤모글로빈의 글루코실 발린 부가물 (HbA1c) 을 형성한다_.고혈당의 독성 효과는 상기 비효소적으로 글리코실화된 생성물의 축적의 결과일 수 있다. 글루코오스와 헤모글로빈과의 공유 결합 반응은 또한 혈당 상태의 통합 지표를 측정하기 위한 편리한 방법을 제공한다. 예를 들어, 개질된 헤모글로빈의 반감기는 적혈구의 반감기와 동일하다 (약 120일). 글리코실화된 단백질의 양이 글루코오스 농도 및 글루코오스에 대한 단백질 노출의 시간에 비례하기 때문에, 순환계 중 HbA1c 의 농도는 샘플링 이전 연장된 기간 (4 내지 12주) 에 걸쳐 혈당 상태를 반영한다. 따라서, 5% 에서 10% 로 상승한 HbA1c 는 평균 혈당 농도의 연장된 배증 (doubling) 을 제시한다.

발명의 방법

상기 나타낸 바와 같이 한 양상에서는, 본 발명은 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자의 치료 방법을 제공한다. 이러한 양상의 추가적인 구현예에서는, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자는 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군과 연관된 하나 이상의 상태를 나타낸다.

급성 관상동맥 질환 사건을 자체적으로 나타내는 환자에는 비제한적으로, 하기 중 하나 이상을 치료받는 사람이 포함된다: 안정 협심증, 불안정 협심증 (UA), 운동-유도 협심증, 변이형 협심증을 포함하는 협심증, 부정맥, 간헐성 파행증, 비-STE 심근경색 (NSTEMI) 을 포함하는 심근경색, 울혈성 (또는 만성) 심부전, 급성 심부전을 포함하는 심부전, 또는 재발성 허혈.

본 발명의 이러한 양상의 방법은 바람직하게는 제시 환자에게 선택된 농도의 라놀라진을 포함하는 IV 용액을 투여함으로써 성취된다. 지금까지, 당업계에서는 낮은 농도의 라놀라진을 포함하는 라놀라진 포함 IV 용액이 제공되어왔다 (예를 들어, Kluge et al., 미국 특허 제 4,567,264 참조, 상기 특허의 실시예 11 은 유의한 양의 프로필렌 글리콜 (20 g/100 ㎖) 및 폴리에틸렌 글리콜 (20 g/100 ㎖) 을 모두 포함하는 IV 용액 중 1 ㎖ 당 1.4 mg 의 라놀라진을 사용하는 것을 기재함). 프로필렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜과 같이 점성의 액체이다 (예를 들어, Merck Index, 12^th Ed., 1996 참조). 이러한 IV 용액의 사용으로 인한 증가된 점도는, 더욱 다루기 어렵고 공동 투여될 유의한 양의 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 필요로 하는 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자에게 라놀라진이 신속히 전달될 수 있게 한다.

대안적으로는, 당업계에서는 본원에서 사용되는 IV 용액에서 사용되는 바에 대해 높거나 매우 높은 농도의 라놀라진을 포함하는 라놀라진 포함 IV 용액이 제공된다 (5 mg/㎖ 또는 200 mg/㎖). 예를 들어, Dow, et al., 미국 특허 제 5,506,229 호를 참조한다. 환자가 신부전을 겪거나 이를 겪을 위험이 있는 급성 심혈관 질환 사건에서는, 이러한 농도의 라놀라진 사용으로 더 높은 라놀라진 혈장 수준이 야기될 수 있다. 따라서, 참여 의사가 치료를 개시하기 전 상기 환자의 신장 기능을 평가하기 위한 조금의 시간이라도 갖는다면, 이러한 농도의 사용은 급성 심혈관 질환 사건을 나타내는 환자를 치료하는데 있어서 금기시된다.

본 발명의 방법에서는, IV 용액은 용액 1 ㎖ 당 약 1.5 내지 3 mg, 바람직하게는 1 ㎖ 당 약 1.8 내지 2.2 mg, 보다 더욱 바람직하게는 1 ㎖ 당 약 2 mg 을 포함하는 선택량의 라놀라진을 갖는다. 상기 [Kluge,　et　al.] 과 반대로, IV 용액은 어떠한 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜도 함유하지 않는다. 본 발명의 조성물은 오히려 라놀라진, 멸균수 및 덱스트로오스 모노하이드레이트 또는 염화나트륨을 포함한다. 이로써 본 발명의 조성물은 [Kluge et al.] 에 의해 기재된 것보다 덜 점성이어서, IV 용액으로의 환자의 보다 효과적인 신속한 적정을 가능하게 한다.

본 발명의 IV 용액은 주사가능 제형과 상이한데, 이는 주사가능 제형이 불필요할 수 있고 본 발명의 IV 제형에 대해 금기시될 수 있는 부형제를 통상적으로 갖기 때문이다. 예를 들어, 주사가능 제형은 글루콘산과 같은 항-연축제를 가질 수 있다. 이로써 본 발명의 IV 용액은 상기 항-연축제, 특히 글루콘산을 함유하지 않는다.

본 발명의 IV 용액은 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자를 안정화시키는데 사용된다. 특히, 제시 환자에게는 환자가 안정화될 때까지의 기간 동안 라놀라진의 상기 IV 용액이 즉각적으로 투여된다. 이러한 안정화는 통상적으로 약 12 내지 약 96시간 내에 발생한다.

바람직한 구현예에서는, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자를 하기에 의해 치료한다:

a) 상기 환자에게 IV 용액의 투여를 개시함 (상기 IV 용액은 1 ㎖ 당 약 1.5 내지 약 3 mg, 바람직하게는 1 ㎖ 당 약 1.8 내지 약 2.2 mg, 보다 더욱 바람직하게는 1 ㎖ 당 약 2 mg 의 라놀라진의 선택된 농도를 포함함);

b) 하기를 포함하는, 환자에 대한 IV 라놀라진 용액의 IV 투여를 적정함:

i) 환자에게 약 1시간에 걸쳐 약 200 mg 의 라놀라진을 제공하기 위한 충분량의 IV 용액;

ii) 이후: 1시간 당 약 80 mg 의 라놀라진을 제공하기 위한 충분량의 IV 용액; 또는 상기 환자가 신부전을 겪는 경우, 1시간 당 약 40 mg 의 라놀라진을 제공하기 위한 충분량의 IV 용액; 및

c) 환자가 안정화될 때까지 (통상적으로 약 12 내지 약 96시간 내에 발생함) 상기 b) 의 적정을 유지함.

한 구현예에서는, 라놀라진의 정맥내 제형의 주입이 약 2500 ng 염기/㎖ (ng 염기/㎖ 은 라놀라진/㎖ 의 자유 염기의 ng 를 나타냄) 의 표적 피크 라놀라진 혈장 농도가 달성되도록 개시된다.

치료와 관련된 것으로 보이는 유해 사례를 경험하는 환자에 대한 라놀라진 주입의 하향 조정은 당업자의 지식 내에 있으며, IV 용액 중 라놀라진의 농도를 기준으로 하여 달성하기 용이하다. 상기 기재한 것들에 추가적인 유해 사례에는 비제한적으로 최중증 및 지속성 QTc 연장이 포함되며, 기타 가역성 인자 예컨대 칼륨 과소 혈증; 현기증; 구역/구토; 복시; 감각이상; 착란; 및 기립성 저혈압에 기인하지 않는다. 한 구현예에서는, 라놀라진의 정맥내 용액의 투약량은 낮은 투약량, 예를 들어 비제한적으로, 약 60 mg/시간, 약 40 mg/시간 또는 약 30 mg/시간 으로 조정될 수 있다. 또 다른 구현예에서는, 라놀라진의 정맥내 전달은 치료와 관련된 것으로 보이는 유해 사례를 경험하는 환자에 대해, 1-3시간 동안 일시적으로 중단된 후 동일 또는 더 낮은 투약량으로 재시작될 수 있다.

바람직한 구현예에서는, 안정화되고 나면 이후 환자에게 라놀라진의 경구 지속 방출 제형을 투여한다. 구체적으로는, 본 발명은 라놀라진으로 환자를 치료함으로써 후속적 급성 관상동맥 질환 사건을 갖는 고위험 관상동맥 질환 환자를 치료하는데 특히 유용하다. 고위험 관상동맥 환자는 하나 이상의 급성 관상동맥 질환 사건을 이전에 가졌던 환자이다. 바람직한 구현예에서는, 고위험 환자는 3 이상의 TIMI 위험 점수를 갖는다.

한 구현예에서는, 라놀라진의 경구 투약량은 라놀라진의 정맥내 주입의 종료 약 1시간 전에 투여된다. 상기 구현예의 한 양상에서는, 정맥내 투약에서 경구 투약으로의 전이 시기에서 (라놀라진의 정맥내 투약량 약 80 mg/시간), 투여되는 경구 투약량은 1000 mg 으로 1일 1회 또는 2회이다 (2 x 500 mg). 상기 구현예의 또 다른 양상에서는, 정맥내 투약에서 경구 투약으로의 전이 시기에서 (라놀라진의 정맥내 투약량 약 60 mg/시간), 투여되는 경구 투약량은 750 mg 으로 1일 1회 또는 2회이다 (2 x 375 mg). 상기 구현예의 또 다른 양상에서는, 정맥내 투약에서 경구 투약으로의 전이 시기에서 (라놀라진의 정맥내 투약량 약 40 mg/시간), 투여되는 경구 투약량은 500 mg 이다 (1 x 500 mg). 상기 구현예의 또 다른 양상에서는, 정맥내 투약에서 경구 투약으로의 전이 시기에서 (라놀라진의 정맥내 투약량 약 30 mg/시간), 투여되는 경구 투약량은 375 mg 이다 (1 x 375 mg).

치료와 관련된 것으로 보이는 유해 사례를 경험하는 환자에 대한 경구 투약량의 하향 조정은 또한 당업자의 지식 내에 있다. 예를 들어, 라놀라진의 경구 투약량은 새로이 진전된 중증 신부전을 갖는 환자에 대해 조정될 수 있다. 다른 유해 사례에는 비제한적으로, 최중증 및 지속성 QTc 연장이 포함되며, 기타 가역성 인자 예컨대 칼륨 과소 혈증; 현기증; 구역/구토; 복시; 감각이상; 착란; 및 기립성 저혈압에 기인하지 않는다. 한 구현예에서는, 라놀라진의 경구 투약량은 500 mg 1일 1회 또는 2회로 하향 조정될 수 있다 (이미 상기 투약량이거나 더 낮지 않은 경우). 한 구현예에서는, 라놀라진의 경구 투약량은 다음의 더 낮은 투약량, 예를 들어 비제한적으로, 750 mg 1일 1회 또는 2회, 500 mg 1일 1회 또는 2회, 또는 375 mg 1일 1회 또는 2회로 조정될 수 있다.

한 구현예에서는, 375 mg 1일 1회 또는 2회의 시작 경구 투약량이 중등도 CYP3A 저해제, 예를 들어 딜티아젬 > 180 mg/일, 플루콘아졸 등, 및 P-gp 저해제, 예를 들어 베라파밀, 시클로스포린 등으로 치료받는 환자에게 투여될 수 있다. 한 구현예에서는, 1000 mg 경구 투약량의 라놀라진이 약 2500 ng 염기/㎖ ± 1000 ng 염기/㎖ 의 평균 피크 라놀라진 혈장 농도가 달성되도록 투여된다.

한 구현예에서는, 본 발명은 중재 시술 적어도 약 4시간 내지 12시간 전, 바람직하게는 중재 시술 약 6시간 전에 정맥내 제형의 라놀라진을 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 심혈관 중재 시술 관련 허혈을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 구현예의 추가적인 양상에서는, 본 발명은 중재 시술 약 2시간 내지 약 12시간 후, 바람직하게는 중재 시술 완료 적어도 약 4시간 후, 보다 바람직하게는 중재 시술 완료 약 6시간 후의 기간 동안 라놀라진을 지속적으로 정맥내 투여하는 것을 추가로 포함한다.

바람직한 구현예에서는, 환자에게 중재 시술 전 적어도 약 4시간 또는 적어도 약 6시간 동안 정맥내 라놀라진을 준 후, 중재 시술 후 적어도 약 4시간 또는 적어도 약 6시간 동안 정맥내 라놀라진을 준다.

본 발명의 이러한 구현예에서는, 정맥내 투여되는 라놀라진은 본원에 기재된 바와 같은 정맥내 제형이다.

본 발명의 방법이 또한 뇌 허혈, 신장 허혈, 기관 이식 관련 허혈 등과 같은 다른 유형의 허혈을 감소시킬 것이라는 점이 또한 고려된다. 이들 구현예에서는, 평가 및/또는 치료요법에는 비제한적으로, 동정맥 기형의 치료, 복부 대동맥류 및 뇌 동맥류를 포함하는 동맥류의 치료, 동맥류 치료 후 내강유출의 치료 등이 포함될 수 있다.

치료 전에 라놀라진을 투여함으로써, 이와 연관된 허혈이 감소된다는 것이 고려된다. 허혈을 측정하기 위해서, 환자에 홀터 (Holter) 모니터가 장착된다.

본 발명의 범주를 제한하지 않고, 본 발명의 제형은 다양한 질환, 예컨대 심혈관 질환, 예를 들어 동맥경화증, 고혈압, 부정맥 (예를 들어 허혈성 부정맥, 심근경색, 심근 기절, 심근 기능 장애로 인한 부정맥, PTCA 또는 혈전용해 후 부정맥 등), 협심증, 심장 비후, 심근경색, 심부전 (예를 들어 울혈성 심부전, 급성 심부전, 심장 비후 등), PTCA, PTCI (경피 경혈관 관상동맥 중재 시술) 후 재협착증, 전기적 급발, 및 쇼크 (예를 들어 출혈 쇼크, 내독소 쇼크 등); 신장 질환 예를 들어 당뇨병, 당뇨병 신장병증, 허혈성 급성 신부전 등; 허혈 또는 허혈성 재관류 관련 기관 장애, 예를 들어 심근 허혈성 재관류 관련 장애, 급성 신부전, 또는 수술적 치료 예컨대 CABG (관상동맥 우회술) 수술, 혈관 수술, 기관 이식, 비-심장 수술 또는 PTCA 에 의해 유도된 장애; 뇌혈관 질환, 예를 들어 허혈성 뇌졸중, 출혈 뇌졸중 등; 뇌 허혈성 장애, 예를 들어 뇌경색증 관련 장애, 뇌중풍 후 야기된 장애 예컨대 후유증, 또는 뇌부종; 및 이식에 사용된 공여자 조직에서 유도된 허혈 (상기 공여자 조직에는 비제한적으로, 신장 이식편, 피부 이식편, 심장 이식편, 폐 이식편, 각막 이식편 및 간 이식편이 포함됨) 을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 제형은 또한 CABG 수술, 혈관 수술, PTCA, PTCI, 기관 이식 또는 비-심장 수술 동안의 심근 보호용 제제로서 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 제형은 CABG 수술, 혈관 수술, PTCA, 기관 이식, 또는 비-심장 수술 이전, 동안 또는 이후의 심근 보호에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 진행성 심장 (급성 관상동맥 증후군, 예를 들어 심근경색 또는 불안정 협심증) 또는 뇌 허혈성 사건 (예를 들어 뇌졸중) 을 나타내는 환자에서의 심근 보호에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 진단된 관상동맥 심장 질환 (예를 들어, 사전 심근경색 또는 불안정 협심증) 을 갖는 환자 또는 심근경색에 대해 높은 위험도에 있는 환자 (65세 초과 및 관상동맥 심장 질환에 대한 둘 이상의 위험 인자) 에서의 장기적 심근 보호에 사용될 수 있다.

발명의 제형

정맥내 제형

한 양상에서는, 본 발명은 선택된 농도의 라놀라진을 포함하는 정맥내 (IV) 용액을 제공한다. 구체적으로는, IV 용액은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 수용액 1 ㎖ 당 약 1.5 내지 약 3.0 mg 의 라놀라진, 보다 바람직하게는 약 1.8 내지 약 2.2 mg, 보다 더욱 바람직하게는 약 2 mg 의 라놀라진을 포함한다. 환자에게 라놀라진이 신속하게 정맥내 투여되도록 하기 위해서, IV 용액은 바람직하게는 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400) 을 포함하는 점성 성분을 함유하지 않는다. 점도를 크게 변화시키지 않는 소량의 점성 성분이 본 발명의 정맥내 제형에 포함될 수 있다는 것이 이해된다. 특히 바람직한 구현예에서는, IV 용액의 점도는 바람직하게는 20℃ 에서 10 cSt (센티스토크) 미만, 보다 바람직하게는 20℃ 에서 5 cSt 미만, 보다 더욱 바람직하게는 20℃ 에서 2 cSt 미만이다.

한 구현예에서는, IV 용액은 하기를 포함한다:

- IV 용액 1 ㎖ 당 약 1.5 내지 약 3.0 mg 의 라놀라진; 및

- 약 4.8 내지 약 5.0 중량% 덱스트로오스, 또는 약 0.8 내지 약 1.0 중량% 염화나트륨.

한 구현예에서는, IV 용액은 하기를 포함한다:

- IV 용액 1 ㎖ 당 약 1.8 내지 약 2.2 mg 의 라놀라진; 및

한 구현예에서는, 본 발명의 IV 용액은 하기를 포함한다:

- IV 용액 1 ㎖ 당 약 2 mg 의 라놀라진; 및

- 약 4.8 내지 약 5.0 중량% 덱스트로오스, 또는 약 0.9 중량% 염화나트륨.

본원에서 기재된 IV 용액은 단일 사용을 위한 20 ㎖ 용기를 포함하는 저장 용액으로부터 제조될 수 있으며, 상기 용기는 약 25 mg/㎖ 농도의 라놀라진의 멸균 수용액; 약 36 mg/㎖ 덱스트로오스 모노하이드레이트, 또는 약 0.9 중량% 염화나트륨을 포함하고; 약 pH 4 이다. 놀랍게도, 저장 용액 중 염화나트륨 및 라놀라진 또는 덱스트로오스 모노하이드레이트 및 라놀라진의 이러한 높은 농도의 사용으로, 안정하며 적절한 저장 기간, 바람직하게는 6개월 초과의 저장 기간을 갖는 조성물이 제공된다.

저장 용액을 제조하기 위한 예시적인 방법은 실시예 2 및 3 에 기재된다.

통상적인 설정에서, 본원에서 기재된 2개의 20 ㎖ 용기는 생리학적으로 허용가능한 pH 에서 유지되는 약 2 mg/㎖ 의 라놀라진의 IV 용액이 제공되도록 460 ㎖ 의 멸균 식염수 (0.9 중량% (w%) 염화나트륨) 또는 덱스트로오스 수용액 (5 중량% 덱스트로오스 모노하이드레이트 함유 물) 을 함유하는 IV 용기에 주입된다. 본원에서 유용한 용기에는 비제한적으로, 바이알, 실린지, 병, IV 백 등이 포함된다.

또 다른 구현예에서는, 상기와 같은 정맥내 제형을 사용하기 전 멸균 희석제로 희석한다. 한 구현예에서는, 멸균 희석제는 5 % 덱스트로오스 또는 0.9 중량% 식염수 용액이다. 한 구현예에서는, 정맥내 제형은 멸균 희석제의 백 내로 추가 희석된다.

경구 제형

한 구현예에서는, 라놀라진의 제형은 경구 제형이다. 한 구현예에서는, 라놀라진의 경구 제형은 정제이다. 한 구현예에서는, 라놀라진의 정제는 500 mg 이하이다. 바람직한 구현예에서는, 라놀라진 정제는 375 mg, 및/또는 500 mg 이다.

라놀라진의 경구 제형은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 제 6,303,607 호 및 미국 공개 번호 제 2003/0220344 호에서 상세히 토의된다.

본 발명의 경구 지속 방출 라놀라진 투약 제형은 역치 치료적 수준 초과 및 최대 용인 수준 미만으로 혈장 라놀라진 수준을 유지하기 위해 (바람직하게는 환자에서의 혈장 수준이 약 550 내지 7500 ng 염기/㎖ 임) 24시간 내에 1회, 2회 또는 3회 투여된다.

바람직한 구현예에서는, 라놀라진의 혈장 수준은 약 1500-3500 ng 염기/㎖ 범위이다.

바람직한 혈장 라놀라진 수준을 달성하기 위해서는, 본원에 기재된 경구 라놀라진 투약 형태를 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 바람직하다. 투약 형태가 1일 2회 투여되는 경우, 경구 라놀라진 투약 형태를 약 12시간 간격으로 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 경구 지속 방출 투약 형태를 혈장 라놀라진 수준을 조절하는 방법으로 제형화 및 투여하는 것에 추가로, 피크와 저점 (trough) 혈장 라놀라진 수준 사이의 차이를 최소화시키는 것이 또한 중요하다. 피크 혈장 라놀라진 수준은 통상적으로 투약 형태를 처음 복용 후 약 30분 내지 8시간 이상에서 달성되는 한편, 저점 혈장 라놀라진 수준은 다음 일정 투약 형태의 복용 시각에서 달성된다. 본 발명의 지속 방출 투약 형태가 피크 라놀라진 수준이 저점 라놀라진 수준보다 8배 이하, 바람직하게는 4배 이하, 바람직하게는 3배 이하로 더 높고, 가장 바람직하게는 2배 이하가 되도록 하는 방법으로 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명의 지속 방출 라놀라진 제형은 최대 1일 2회 투여가 허용되는 동안 라놀라진 혈장 농도에서의 변화를 최소화하는 치료적 이점을 제공한다. 상기 제형은 단독으로, 또는 (적어도 처음에는) 치료적 유효 혈장 농도의 라놀라진의 신속한 달성이 요구되는 경우 즉시 방출 제형과 조합되어 투여되거나, 가용성 IV 제형 및 경구 투약 형태로써 투여될 수 있다.

병용 치료요법

라놀라진을 투여함으로써 급성 심혈관 질환 사건에 대해 치료받는 관상동맥 환자는 종종 다른 치료제를 사용하는 치료로부터 이득을 얻는 질환 또는 상태를 나타낸다. 이들 질환 또는 상태는 심혈관 성질의 것일 수 있거나, 폐 장애, 대사 장애, 위장 장애 등에 관련된 것일 수 있다. 추가적으로, 라놀라진을 투여함으로써 급성 심혈관 질환 사건에 대해 치료받는 일부 관상동맥 환자는 항생제, 진통제, 및/또는 항우울제 및 항불안제인 치료제를 사용하는 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 상태를 나타낸다.

심혈관제 병용 치료요법

다른 치료제와 라놀라진과의 병용 치료요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 심혈관 관련 질환 또는 상태에는 비제한적으로, 안정 협심증, 불안정 협심증 (UA), 운동-유도 협심증, 변이형 협심증을 포함하는 협심증, 부정맥, 간헐성 파행증, 비-STE 심근경색 (NSTEMI) 을 포함하는 심근경색, 울혈성 (또는 만성) 심부전, 급성 심부전을 포함하는 심부전, 또는 재발성 허혈이 포함된다.

심혈관 관련 질환 또는 상태를 치료하는데 적합한 치료제에는 항-협심증제, 심부전제, 항혈전제, 항부정맥제, 항고혈압제 및 지질 강하제가 포함된다.

심혈관 관련 상태의 치료에 적합한 치료제와 라놀라진의 공동-투여로, 환자가 현재 받고 있는 표준 관리 치료요법에서의 증진이 이루어진다.

항- 협심증제

항-협심증제는 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제 및 니트레이트를 포함한다. 베타 차단제는 심장의 작업부하를 감소시킴으로써 심장의 산소 필요성을 감소시켜 감소된 심박수 및 덜 활발한 심장 수축을 야기한다. 베타-차단제의 예에는 아세부톨롤 (Sectral), 아테놀롤 (Tenormin), 베탁솔롤 (Kerlone), 비소프롤롤/하이드로클로로티아지드 (Ziac), 비소프롤롤 (Zebeta), 카르테올롤 (Cartrol), 에스몰롤 (Brevibloc), 라베탈롤 (Normodyne, Trandate), 메토프롤롤 (Lopressor, Toprol XL), 나돌롤 (Corgard), 프로프라놀롤 (Inderal), 소탈롤 (Betapace) 및 티몰롤 (Blocadren) 이 포함된다.

니트레이트는 동맥 및 정맥을 팽창시킴으로써 관상동맥 혈류를 증가시키고 혈압을 감소시킨다. 니트레이트의 예에는 니트로글리세린, 니트레이트 패치, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드-5-모노니트레이트가 포함된다.

칼슘 채널 차단제는 혈관 및 심장의 세포로의 칼슘의 정상적 흐름을 방지하여 혈관 완화를 야기함으로써, 혈액 및 산소의 심장으로의 공급을 증가시킨다. 칼슘 채널 차단제의 예에는 암로디핀 (Norvasc, Lotrel), 베프리딜 (Vascor), 딜티아젬 (Cardizem, Tiazac), 펠로디핀 (Plendil), 니페디핀 (Adalat, Procardia), 니모디핀 (Nimotop), 니솔디핀 (Sular), 베라파밀 (Calan, Isoptin, Verelan) 및 니카르디핀이 포함된다.

심부전제

심부전 치료에 사용되는 제제에는 이뇨제, ACE 저해제, 혈관확장제 및 강심 배당체가 포함된다. 이뇨제는 조직 및 순환계 내의 과다한 유체를 제거함으로써 심부전의 많은 증상을 경감시킨다. 이뇨제의 예에는 하이드로클로로티아지드, 메톨라존 (Zaroxolyn), 푸로세미드 (Lasix), 부메타니드 (Bumex), 스피로놀락톤 (Aldactone) 및 에플레레논 (Inspra) 이 포함된다.

앤지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제는 혈관을 확장시키고 혈류에 대한 저항을 감소시킴으로써 심장에 대한 작업부하를 감소시킨다. ACE 저해제의 예에는 베나제프릴 (Lotensin), 캅토프릴 (Capoten), 에날라프릴 (Vasotec), 포시노프릴 (Monopril), 리시노프릴 (Prinivil, Zestril), 모엑시프릴 (Univasc), 페린도프릴 (Aceon), 퀴나프릴 (Accupril), 라미프릴 (Altace) 및 트란돌라프릴 (Mavik) 이 포함된다.

혈관확장제는 혈관을 완화시키고 확장시켜 혈관에 대한 압력을 감소시킨다. 혈관확장제의 예에는 하이드랄라진, 디아족시드, 프라조신, 클로니딘 및 메틸도파가 포함된다. ACE 저해제, 니트레이트, 칼륨 채널 활성제 및 칼슘 채널 차단제가 또한 혈관확장제로서 작용한다.

강심 배당체는 심장의 수축력을 증가시키는 화합물이다. 이들 화합물은 심장의 펌프 능력을 강화시키고 불규칙적 심장 박동 활성을 개선시킨다. 강심 배당체의 예에는 디지탈리스, 디곡신 및 디지톡신이 포함된다.

항혈전제

항혈전제는 혈액의 응고 능력을 억제한다. 항혈전의 세 가지 주요 유형이 존재한다 - 혈소판 저해제, 항응고제 및 혈전용해제.

혈소판 저해제는 혈소판의 응고 활성을 억제함으로써 동맥 내의 응고를 감소시킨다. 혈소판 저해제의 예에는 아세틸살리실산 (aspirin), 티클로피딘, 클로피도그렐 (plavix), 디피리다몰, 실로스타졸, 퍼산틴 설핀피라존, 디피리다몰, 인도메타신 및 당단백질 llb/llla 저해제, 예컨대 압식시맙, 티로피반, 및 엡티피바티드 (Integrelin) 가 포함된다. 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제는 또한 혈소판-저해 효과를 갖는다.

항응고제는 혈액 응괴가 더 커지는 것을 방지하며 새로운 응괴가 형성되는 것을 방지한다. 항응고제의 예에는 비발리루딘 (Angiomax), 와파린 (Coumadin), 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 다나파로이드, 레피루딘 및 아르가트로반이 포함된다.

혈전용해제는 혈액 응괴를 파괴하는 작용을 한다. 혈전용해제의 예에는 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 및 테넥테플라아제 (TNK), 및 조직 플라스미노겐 활성제 (t-PA) 가 포함된다.

항부정맥제

항부정맥제는 심박수 및 심조율 (rhythm) 장애를 치료하는데 사용된다. 항부정맥제의 예에는 아미오다론, 퀴니딘, 프로카인아미드, 리도카인 및 프로파페논이 포함된다. 강심 배당체 및 베타 차단제가 또한 항부정맥제로서 사용된다.

항고혈압제

항고혈압제는 혈압이 항상 정상보다 높은 상태인 고혈압을 치료하는데 사용된다. 고혈압은 울혈성 심부전, 죽상동맥경화증 및 응괴 형성을 포함하는 심혈관 질환의 많은 양상과 관련된다. 항고혈압제의 예에는 알파-1-아드레날린길항제, 예컨대 프라조신 (Minipress), 독사조신 메실레이트 (Cardura), 프라조신 하이드로클로라이드 (Minipress), 프라조신, 폴리티아지드 (Minizide), 및 테라조신 하이드로클로라이드 (Hytrin); 베타-아드레날린길항제, 예컨대 프로프라놀롤 (Inderal), 나돌롤 (Corgard), 티몰롤 (Blocadren), 메토프롤롤 (Lopressor), 및 핀돌롤 (Visken); 중앙 알파-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 클로니딘 하이드로클로라이드 (Catapres), 클로니딘 하이드로클로라이드 및 클로르탈리돈 (Clorpres, Combipres), 구아나벤즈 아세테이트 (Wytensin), 구안파신 하이드로클로라이드 (Tenex), 메틸도파 (Aldomet), 메틸도파 및 클로로티아지드 (Aldoclor), 메틸도파 및 하이드로클로로티아지드 (Aldoril); 조합된 알파/베타-아드레날린길항제, 예컨대 라베탈롤 (Normodyne, Trandate), 카르베딜롤 (Coreg); 아드레날린 뉴런 차단제, 예컨대 구아네티딘 (Ismelin), 레세르핀 (Serpasil); 중앙 신경계-작용 강압제, 예컨대 클로니딘 (Catapres), 메틸도파 (Aldomet), 구아나벤즈 (Wytensin); 항-앤지오텐신 II 작용제; ACE 저해제, 예컨대 페린도프릴 (Aceon) 캅토프릴 (Capoten), 에날라프릴 (Vasotec), 리시노프릴 (Prinivil, Zestril); 앤지오텐신-II 수용체 길항제, 예컨대 칸데사르탄 (Atacand), 에프로사르탄 (Teveten), 이르베사르탄 (Avapro), 로사르탄 (Cozaar), 텔미사르탄 (Micardis), 발사르탄 (Diovan); 칼슘 채널 차단제, 예컨대 베라파밀 (Calan, Isoptin), 딜티아젬 (Cardizem), 니페디핀 (Adalat, Procardia); 이뇨제; 직접 혈관확장제, 예컨대 니트로프루시드 (Nipride), 디아족시드 (Hyperstat IV), 하이드랄라진 (Apresoline), 미녹시딜 (Loniten), 베라파밀; 및 칼륨 채널 활성제, 예컨대 아프리칼림, 비마칼림, 크로마칼림, 에마칼림, 니코란딜 및 피나시딜이 포함된다.

지질 강하제

지질 강하제는 혈액에 존재하는 콜레스테롤 또는 지방 당의 양을 낮추는데 사용된다. 지질 강하제의 예에는 베자피브레이트 (Bezalip), 시프로피브레이트 (Modalim) 및 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴 (Lipitor), 플루바스타틴 (Lescol), 로바스타틴 (Mevacor, Altocor), 메바스타틴, 피타바스타틴 (Livalo, Pitava), 프라바스타틴 (Lipostat), 로수바스타틴 (Crestor) 및 심바스타틴 (Zocor) 이 포함된다.

본 발명에서는, 급성 관상동맥 질환 사건을 나타내는 환자는 종종 대사 장애, 폐 장애, 말초 혈관 장애, 또는 위장 장애 중 하나 이상과 같은 2차 의학적 상태를 겪는다. 이러한 환자는 하나 이상의 치료제와 조합되는 라놀라진을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 병용 치료요법의 치료로부터 이득을 얻을 수 있다.

폐 장애

폐 장애는 폐와 관련되는 임의의 질환 또는 상태를 나타낸다. 폐 장애의 예에는 비제한적으로, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염 및 폐기종이 포함된다.

폐 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예에는 베타2 작용제 및 항콜린제를 포함하는 기관지 확장제, 코르티코스테로이드 및 전해질 보충물이 포함된다. 폐 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 구체적 예에는 에피네프린, 테르부탈린 (Brethaire, Bricanyl), 알부테롤 (Proventil), 살메테롤 (Serevent, Serevent Diskus), 테오필린, 이프라트로피움 브로마이드 (Atrovent), 티오트로피움 (Spiriva), 메틸프레드니솔론 (Solu-Medrol, Medrol), 마그네슘 및 칼륨이 포함된다.

대사 장애

대사 장애의 예에는 비제한적으로, 유형 I 및 유형 II 당뇨병을 포함하는 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 비만, 글루코오스 내인성, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤 및 상승된 트리글리세리드가 포함된다.

대사 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예에는 상기 "심혈관제 병용 치료요법 (Cardiovascular Agent Combination Therapy)" 부분에서 기재한 바와 같은 항고혈압제 및 지질 강하제가 포함된다. 대사 장애를 치료하는데 사용되는 추가적인 치료제에는 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다아제 저해제 및 인크레틴 유사체가 포함된다.

말초 혈관 장애

말초 혈관 장애는 심장 및 뇌 외부에 위치하는 혈관 (동맥 및 정맥) 에 관련된, 예를 들어 내부 기관, 팔 및 다리에 혈액을 공급하는 동맥이 죽상동맥경화증의 결과로서 완전히 또는 부분적으로 막혔을 때 발생하는 상태인 말초 동맥 질환 (PAD) 을 포함하는 장애이다.

위장 장애

위장 장애는 위장관과 관련되는 질환 및 상태를 나타낸다. 위장 장애의 예에는 위식도 역류 질환 (GERD), 염증성 장 질환 (IBD), 위장염, 위염 및 소화성 궤양 질환 및 췌장염이 포함된다.

위장 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예에는 양자 펌프 저해제, 예컨대 판토프라졸 (Protonix), 란소프라졸 (Prevacid), 에소메프라졸 (Nexium), 오메프라졸 (Prilosec), 라베프라졸; H2 차단제, 예컨대 시메티딘 (Tagamet), 라니티딘 (Zantac), 파모티딘 (Pepcid), 니자티딘 (Axid); 프로스타글란딘, 예컨대 미소프로스톨 (Cytotec); 수크랄페이트; 및 제산제가 포함된다.

항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제

급성 관상동맥 질환 사건을 나타내는 환자는 라놀라진과 조합된 항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제인 제제 또는 치료제의 투여로부터 이득을 얻는 상태를 나타낼 수 있다.

항생제

항생제는 박테리아 및 진균을 포함하는 미생물을 사멸시키거나 성장을 중지시키거나 사멸시키는 치료제이다. 항생제의 예에는 페니실린 (amoxicillin), 세팔로스포린, 예컨대 세파졸린, 세푸록심, 세파드록실 (Duricef), 세팔렉신 (Keflex), 세프라딘 (Velosef), 세파클로르 (Ceclor), 세푸록심 악스텔 (Ceftin), 세프프로질 (Cefzil), 로라카르베프 (Lorabid), 세픽심 (Suprax), 세프포독심 프록세틸 (Vantin), 세프티부텐 (Cedax), 세프디니르 (Omnicef), 세프트리악손 (Rocephin), 카르바페넴 및 모노박탐을 포함하는 β-락탐 항생제; 테트라사이클린계, 예컨대 테트라사이클린; 마크롤리드 항생제, 예컨대 에리트로마이신; 아미노글리코시드, 예컨대 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신; 퀴놀론 예컨대 시프로플록사신; 시클릭 펩티드, 예컨대 반코마이신, 스트렙토그라민, 폴리믹신; 린코사미드, 예컨대 클린다마이신; 옥사졸리디돈, 예컨대 리네졸리드; 및 설파 항생제, 예컨대 설피속사졸이 포함된다.

진통제

진통제는 통증을 경감시키는데 사용되는 치료제이다. 진통제의 예에는 아편제 및 모르핀유사제, 예컨대 펜타닐 및 모르핀; 파라세타몰; NSAID, 및 COX-2 저해제가 포함된다.

항우울제 및 항불안제

항우울제 및 항불안제에는 불안 장애, 우울증을 치료하는데 사용되는 제제, 및 진정제 및 트란퀼러로서 사용되는 것들이 포함된다. 항우울제 및 항불안제의 예에는 벤조디아제핀, 예컨대 디아제팜, 로라제팜, 및 미다졸람; 엔조디아제핀; 바르비투레이트; 글루테티미드; 클로랄 하이드레이트; 메프로바메이트; 세르트랄린 (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); 에스시탈로프람 (Lexapro, Cipralex); 플루옥세틴 (Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); 벤라팍신 (Effexor XR, Efexor); 시탈로프람 (Celexa, Cipramil, Talohexane); 파록세틴 (Paxil, Seroxat, Aropax); 트라조돈 (Desyrel); 아미트립틸린 (Elavil); 및 부프로피온 (Wellbutrin, Zyban) 이 포함된다.

따라서, 본 발명의 양상은 라놀라진 및 1가지 이상의 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 대안적인 구현예에서는, 조성물은 라놀라진 및 2가지 이상의 치료제를 포함한다. 추가적으로 대안적인 구현예서는, 조성물은 라놀라진 및 3가지 이상의 치료제, 라놀라진 및 4가지 이상의 치료제, 또는 라놀라진 및 5가지 이상의 치료제를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상은 1가지 이상의 치료제와 조합된 라놀라진을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 심혈관 질환 사건 및 1가지 이상의 다른 질환 또는 상태를 겪는 환자의 치료 방법을 제공한다. 대안적인 구현예에서는 본 발명은, 2가지 이상의 치료제와 조합된 라놀라진을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 심혈관 질환 사건 및 2가지 이상의 다른 질환 또는 상태를 겪는 환자의 치료 방법을 제공한다. 추가적인 대안적 구현예에서는 본 발명은, 3가지 이상의 치료제와 조합된 라놀라진을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 심혈관 질환 사건 및 3가지 이상의 다른 질환 또는 상태를 겪는 환자의 치료 방법을 제공한다. 추가적인 대안적 구현예에서는 본 발명은, 4가지 이상의 치료제와 조합된 라놀라진을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 심혈관 질환 사건 및 4가지 이상의 질환 또는 상태를 겪는 환자의 치료 방법을 제공한다. 더 추가적인 대안적 구현예에서는 본 발명은, 5가지 이상의 치료제와 조합된 라놀라진을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 심혈관 질환 사건 및 5가지 이상의 질환 또는 상태를 겪는 환자의 치료 방법을 제공한다.

병용 치료요법의 방법은 라놀라진 및 치료제(들) 를 함유하는 단일 제형의 공동-투여, 특히 라놀라진 및 치료제(들) 를 포함하는 하나 이상의 제형의 동시 투여, 및 라놀라진 및 치료제(들) 의 연속 투여 (임의 순서대로) 를 포함하며, 바람직하게는 라놀라진 및 치료제(들) 가 동시에 이의 치료적 효과를 발휘하는 시간 기간이 존재한다. 바람직하게는 라놀라진은 본원에서 기재된 바와 같은 IV 제형으로 투여된다.

하기의 실시예는 본 발명을 대표하는 것이지만, 청구항의 범주를 제한하는 것으로서 해석되지는 않는다.

실시예 1

배경

비-STE 급성 관상동맥 증후군 (NSTEACS) 에 대한 입원 후 재발성 허혈은 흔한 것이지만, 이의 동시대적 실행에서의 단기간 및 장기간 심혈관 결과에 대한 관계는 잘 정의되어 있지 않다. 연속 ECG (CECG) 모니터링은 재발성 허혈의 민감한 표지자이다.

방법

2004년 10월과 2006년 5월 사이에, NSTEACS 으로 입원한 6560명의 환자를 신규한 항-허혈제 라놀라진 또는 위약에 대해 무작위화하였다. 무작위화에서, 3-리드 CECG 모니터링을 개시하였다 (중간 지속 6.9일). 재발성 허혈을 1분 이상 지속되는 기준선으로부터 ST dep ≥ 1 mm 로서 정의하였다. 의뢰시, 3479 명의 환자에 대한 데이터가 이용가능하였다. 중간 임상 추적 검사일은 436일이었다.

결과

3479명 중 581명의 환자 (16.7%) 에서 재발성 허혈이 검출되었고 289명의 환자 (8.3%) 가 2개 초과의 에피소드를 경험하였다. 허혈성 에피소드를 갖는 환자 중, 허혈의 중간 총 지속은 263분이었다. 허혈을 갖지 않는 환자와 비교하여, 무작위화 후 최초 7일에서 사건을 갖는 환자를 배제하였을 때 (p<0.0001) 유사한 패턴으로, ST 하강을 갖는 환자는 높은 비율의 사망/심근경색 (MI) (2개 초과, 1-2개의 에피소드를 갖는 환자 및 에피소드를 갖지 않는 환자에 대해 각각 25.7% v. 16% v. 8.6%, p<0.0001) 및 사망을 단독으로 가졌다 (도 1 참조). 노인 환자 (75세 초과) 는 CECG 상에서 허혈을 더 갖는 것으로 보이지만 (24.7 v. 15.3%, p<0.05), 지표 진단에 따른 비율에서는 차이가 없었다 (NSTEMI 에 대해서 18.1% v. UA 에 대해서 15.5%).

결론

NSTEACS 를 갖는 환자에서의 연속적 허혈성 모니터링의 상기 대규모 연구에서, 허혈은 단기간 또는 장기간 사망률 및 MI 와 강력하게 연관되었다.

실시예 2

라놀라진 주사액의 20-㎖ 타입 1 플린트 바이알을, 20 ㎖ 이 전달되도록 충진하였다 (1, 5, 또는 25 mg/㎖ 라놀라진 농도로).

조성:

라놀라진 1.0, 5.0, 25.0 mg/㎖

덱스트로오스 모노하이드레이트 55.0, 52.0, 36.0 mg/㎖

염산 pH 가 4.0 ± 0.2 가 되는 충분량

수산화나트륨 pH 가 4.0 ± 0.2 가 되는 충분량

주사용수 충분량

용기/밀폐 시스템:

바이알: 타입 1 플린트, 20-cc, 20-mm 피니시

마개: 고무, 20-mm, 웨스트 (West) 4432/50, 그레이 부틸, 테플론 코팅

씰: 알루미늄, 20-mm, 플립-탑 오버씰

제조 방법

무균 충진 방법을 통해 하기와 같이 라놀라진의 정맥내 제형을 제조하였다. 적합한 용기에서, 필요량의 덱스트로오스 모노하이드레이트를 최종 뱃치 중량의 약 78% 로 주사용수 (WFI) 에 용해하였다. 연속적으로 교반하면서, 필요량의 라놀라진을 덱스트로오스 용액에 첨가하였다. 라놀라진의 용해를 촉진하기 위해서, 0.1 N 또는 1.0 N HCl 용액으로 목표 용액 pH 를 3.88-3.92 로 조정하였다. 추가적으로, 1 N NaOH 를 이용하여 용액의 목표 pH 를 3.88-3.92 로 추가 조정하였다. 라놀라진을 용해한 후, WFI 로 뱃치를 최종 중량으로 조정하였다. 제조 과정 명세가 충족되었다는 것이 확인되면, 라놀라진-제형화된 벌크 용액을 2개의 0.2 ㎛ 멸균 필터를 통해 멸균 여과하여 멸균하였다. 이후, 멸균 라놀라진-제형화된 벌크 용액을 멸균 유리 바이알에 무균적으로 충진하고, 멸균 마개로 무균적으로 막았다. 마개로 막은 바이알을 이후 깨끗한 플립-탑 알루미늄 오버씰로 밀봉하였다. 이후 바이알을 최종 검사하였다.

실시예 3

라놀라진 주사액의 20-㎖ 타입 1 플린트 바이알을, 20 ㎖ 이 전달되도록 충진하였다 (25 mg/㎖ 농도).

조성:

라놀라진 25.0 mg/㎖

덱스트로오스 모노하이드레이트 36.0 mg/㎖

염산 pH 를 3.3-4.7 로 조정

주사용수 충분량

용기/밀폐 시스템:

바이알: 타입 1 튜빙, 비처리, 20-㎖, 20-mm 피니시

마개: 고무, 20-mm, 웨스트 4432/50, 그레이 부틸

씰: 알루미늄, 20-mm, 블루 플립-오프 오버씰

제조 방법

주사용수 (WFI) 를 최종 뱃치 중량의 약 90%로 적합한 용기에 충전시켰다. 5　N　HCl 필요량의 약 90-95% 를 혼합공정 용기에 첨가하였다. 연속적으로 교반하면서, 필요량의 라놀라진을 천천히 첨가한 후, 덱스트로오스 모노하이드레이트를 라놀라진 용액에 첨가하였다. 라놀라진을 가용화하기 위해서, 5 N HCl 용액으로 용액 pH 를 3.9-4.1 을 목표로 조정하였다. 이후 WFI 로 뱃치를 최종 중량으로 조정하였다. 제조 과정 명세가 충족되었다는 것이 확인되면, 라놀라진-제형화된 벌크 용액을 2개의 여분의 0.22 ㎛ 멸균 필터를 통해 여과하여 멸균하였다. 이후, 멸균 라놀라진-제형화된 벌크 용액을 20 ㎖ 멸균/탈발열원화된 바이알에 무균적으로 충진하고, 멸균/탈발열원화된 마개로 무균적으로 막았다. 마개로 막은 바이알을 이후 깨끗한 플립-탑 알루미늄 오버씰로 밀봉하였다. 121.1℃ 에서 30분 동안, 밸리데이션된 최종 멸균 사이클에 의해, 밀봉된 바이알을 최종적으로 멸균하였다. 최종 멸균 절차 후, 바이알을 검사하였다. 약물 제품을 빛으로부터 보호하기 위해서, 바이알을 판지 상자에 개별적으로 포장하였다.

실시예 4

비- ST -상승 급성 관상동맥 증후군 ( NSTEACS ) 을 나타내는 대사 증후군 또는 당뇨병을 갖는 환자

배경

비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군 (NSTEACS) 으로 입원한 환자의 임상 시험으로부터 수득한 데이터를, 당뇨병 및/또는 대사 증후군을 함께 겪는 환자의 발병률 및 결과를 측정하기 위해서 평가하였다. 환자를 향상된 혈당 매개변수와 연관된 라놀라진으로 치료하였다. 그 전문이 참고문헌으로 본원에 포함되는 미국 특허 출원 일련 번호 제 10/443,314 호 (US 2004/0063717 로 공개됨) 를 참조한다.

방법

NSTEACS 를 나타내는, MERLIN-TIMI 36 무작위화된 6560명의 환자를 위약 또는 항-허혈제 라놀라진 (이는 또한 향상된 혈당 매개변수와 연관됨) 으로 치료하였다. 중간 임상 추적 검사일은 12개월이었다. 대사 증후군은 하기의 것들 중 임의의 3가지를 갖는 것으로서 정의되었다: 1) 허리 둘레 ≥ 102 ㎝ (남성) 및 ≥ 88 ㎝ (여성), 2) 트리글리세리드 (TG) ≥ 150 mg/dL 또는 상승된 TG 에 대한 약물 치료, 3) 고밀도 리포단백질 (HDL) < 40 mg/dL (남성) 및 < 50 mg/dL (여성), 또는 감소된 HDL 에 대한 약물 치료, 4) 수축기 혈압 (SBP) ≥ 130 mmHg 또는 이완기 혈압 (DBP) ≥ 85 mmHg 또는 고혈압에 대한 약물 치료, 및 5) 공복 글루코오스 > 100 mg/dL.

결과

무작위화에서, 모든 환자 중 2191명 (33.4%) 이 당뇨병 (DM) 으로 진단되었고 2628명 (40.1%) 환자가 대사 증후군을 가졌다. DM 및 대사 증후군을 갖는 환자는 보다 여성이고 공지된 관상동맥 질환을 가지며 제시에서 더 높은 TIMI 위험 점수를 갖는 것으로 나타났으나, NSTEMI 의 지표 진단은 덜 갖는 것으로 나타났다 (DM 에 대해서 44.8% v. 대사 증후군에 대해서 51.2% v. 비-진단에 대해서 62.8%, p<0.001). 혈관재생 비율은 모든 군에서 유사하였다 (40.4% v. 39.7% v. 37.4%, p=0.11). 최고 위험도로 DM 을 갖는 환자, 이후 대사 증후군을 갖는 환자, 이후 최저 위험도인 환자에서의 중증 재발성 허혈, 심근경색, 및 심혈관 사망의 위험도에서 점차적 증가가 있었다 (도 2).

결론

대사 증후군 및 당뇨병은 NSTEACS 를 나타내는 환자에서 흔한 것이었고, 심혈관 위험도를 증가시켰다.

실시예 5

비- ST -상승 급성 관상동맥 증후군으로 입원한 환자에서의 연속 ECG ( CECG ) 모니터링에서 검출된 바와 같은 재발성 허혈 및 기준선 임상 위험도

배경

NSTEACS 에 대한 TIMI 위험 점수 (TRS) 및 연속 ECG (CECG) 모니터링에서 검출된 후속적 허혈 사이의 연관성을 평가하고 라놀라진이 이러한 관계에 영향을 주는 경우 이를 측정하기 위함이다.

방법

MERLIN-TIMI 36 에서, NSTEACS 를 나타내는 6560명의 환자를 항-허혈제 라놀라진 또는 위약에 대해 무작위화하였다. 중간 임상 추적 검사일은 12개월이었다. 무작위화에서, 6.9일의 중간 지속에 대해 3-리드 CECG 모니터링을 개시하였다. 1분 초과 동안 지속되는 기준선으로부터 ST dep > 1 mm 로서 CECG 상의 재발성 허혈을 정의하였다. 하기의 7가지 특징의 합으로서 TRS 를 계산하였고, 저위험 (0-2), 중간 위험 (3-4), 또는 고위험 (> 4) 으로 카테고리화하였다: 1) 연령 65세 초과, 2) 3가지 초과의 심장 위험 인자, 3) 기록된 관상동맥 질환, 4) 최근의 중증 협심증, 5) ST 편차 > 0.5 mm, 6) 상승된 심장 표지자, 및 7) 사전 아스피린 사용.

결과

예비 결과는 전체에서 30.9% 가 저위험 (TRS 0-2), 52.3% 가 중간 위험 TRS (3-4), 16.8% 가 고위험 (TRS 5-7) 인 것으로 나타났다. 6288명 중 1195명의 환자 (19.0%) 에서의 CECG 에서 허혈이 검출되었고 610명의 환자 (9.7%) 가 2개 초과의 에피소드를 경험하였다. 높은 TRS 를 갖는 환자는 임의의 허혈성 에피소드 (저 TRS 에서 12.9% v. 중간 TRS 에서 18.7% v. 고 TRS 에서 31.1%, p<0.001) 및 2개 초과의 에피소드를 경험하는 경우가 더 많은 것으로 나타났다 (5.3% v 9.9% v. 17.3%, p<0.001). 도 3 을 참조한다. 허혈을 경험한 환자 중, 높은 TRS 를 갖는 환자가 허혈의 더 긴 총 지속 시간을 가졌다 (63.4분 v. 105분 v. 118.5분). 각각의 위험도 카테고리 중, CECG 상 검출된 허혈은 악화된 심혈관 결과와 연관되었다.

결론

CECG 상에서 검출된 재발성 허혈은 TRS 에서 측정된 바와 같이 높은 임상 위험도를 갖는 환자에서 보다 빈번하였다. 유사한 기준선 TRS 카테고리를 갖는 환자 중에서도, CECG 상 재발성 허혈의 후속적 진전은 악화된 장기간 심혈관 결과와 연관되었다.

실시예 6

MERLIN - TIMI 36 의 결과

MERLIN-TIMI 36 연구 결과를 하기에 나타내었다.

MERLIN-TIMI 36 연구는 하기 표 1 에서 나타낸 등록부를 가졌다.

[표 1]

연구 종료에, 6560명의 환자를 무작위화하고 하기 표 2 에서 나타낸 바와 같이 따르게 하였다.

[표 2]

6560명의 환자에 대한 인구 통계학적/기준선 특징을 하기 표 3 에 나타내었다.

[표 3]

MERLIN-TIMI 36 환자의 심혈관 이력을 하기 표 4, 5 및 6 에 나타내었다.

[표 4]

[표 5]

[표 6]

MERLIN-TIMI 36 연구에서의 환자는 하기 표 7 에 나타낸 TIMI 위험 인자를 갖는 것으로 발견되었다.

[표 7]

MERLIN-TIMI 36 연구에서의 환자는 하기 표 8 에 나타낸 자격부여 지표 사건 (Qualifying Index Event) 를 갖는 것으로 발견되었다.

[표 8]

MERLIN-TIMI 36 연구에서의 환자는 하기 표 9 에 나타낸 바와 같이, IV 속도 또는 최종 경구 투약량 (mg) 으로 위약 또는 라놀라진을 IV, IV + 경구, 또는 경구 투약받았다.

[표 9]

MERLIN-TIMI 36 연구에 대한 치료 의도 (ITT) 및 안전성 분석 데이터를 하기 표 10 에 나타내었다.

[표 10]

무작위화에서 심혈관 사망, 심근경색, 또는 재발성 허혈의 최초 발생까지의 1차 효능 종점 (ITT) 시간의 MERLIN-TIMI 36 데이터를 하기 표 11 (및 도 4 및 5) 에 나타내었다.

[표 11]

무작위화에서 심혈관 사망, 심근경색, 또는 중증 재발성 허혈의 최초 발생까지의 주요 2차 효능 종점 (ITT) 시간의 MERLIN-TIMI 36 데이터를 하기 표 12 (및 도 6 및 7) 에 나타내었다.

[표 12]

MERLIN-TIMI 36 에서의 2차 효능 종점 (ITT) 의 시험에 대한 p 값을 하기 표 13 에 나타내었다.

[표 13]

MERLIN-TIMI 36 으로부터의, 무작위화에서 치료 실패 (심혈관 사망, 심근 허혈, 재발성 허혈, 허혈에 대한 양성 홀터, 새로운/악화되는 심부전, 또는 초기 +ETT) 까지의 2차 효능 종점 시간 데이터를 하기 표 14 (및 도 8 및 9) 에 나타내었다.

[표 14]

MERLIN-TIMI 36 으로부터의, 심혈관 사망, 심근경색, 중증 재발성 허혈, 또는 허혈에 대한 양성 홀터의 30일에서의 2차 효능 종점 (ITT) 발생 데이터를 하기 표 15 에 나타내었다.

[표 15]

협심증 빈도 규모에 대한 4개월에서의 MERLIN-TIMI 36 2차 효능 종점 (ITT) 시애틀 협심증 설문 점수를 하기 표 16 에 나타내었고, 물리적 제한 규모에 대한 점수를 하기 표 17 에 나타내었다.

[표 16]

[표 17]

MERLIN-TIMI 36 연구로부터의, 8개월 또는 더 이른 경우 최종 방문에서 ETT (운동 트레드밀 시간) 상의 운동 데이터의 지속을 하기 표 18 에 나타내었다.

[표 18]

MERLIN-TIMI 36 으로부터의, 무작위화와 72시간 사이의 홀터 상 허혈의 총 지속 (분) 에 대한 데이터를 하기 표 19 에 나타내었다.

[표 19]

MERLIN-TIMI 36 으로부터의, 무작위화에서 심혈관 사망 또는 심근경색의 최초 발생까지의 시간에 대한 데이터를 하기 표 20 에 나타내었다. 소집단에 의한 CV 사망, MI, 또는 재발성 허혈의 상대 위험도에 대해서는 도 10 을 참조한다. 소집단에 의한 CV 사망, MI, 또는 중증 재발성 허혈의 상대 위험도에 대해서는 도 11 을 참조한다. 소집단에 의한 치료 실패의 상대 위험도에 대해서는 도 12 를 참조한다.

[표 20]

MERLIN-TIMI 36 으로부터의, 무작위화에서 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간에 대한 안전성 종점 데이터를 하기 표 21 에 나타내었다 (무작위화에서 모든 원인에 의한 사망까지의 시간에 대해서는 도 13 을 참조하고, 모든 원인에 의한 사망에 대한 누적 위험률에 대해서는 도 14 를 참조한다).

[표 21]

MERLIN-TIMI 36 으로부터의, 징후 기록된 부정맥의 발생에 대한 안전성 종점 데이터를 하기 표 22 에 나타내었다.

[표 22]

MERLIN-TIMI 36 으로부터의, 무작위화에서 사망 또는 심혈관 입원의 최초 발생까지의 시간에 대한 안전성 종점 데이터 (모든 환자 투약) 를 하기 표 23 에 나타내었다.

[표 23]

MERLIN-TIMI 36 으로부터의, 7일 홀터 모니터링 동안 임상적으로 유의한 부정맥의 발생에 대한 안전성 종점 데이터를 하기 표 24 에 나타내었다.

[표 24]

MERLIN-TIMI 36 으로부터의 유해 사례의 개관 (안전성 - 모든 환자 투약) 을 하기 표 25 에 나타내었다.

[표 25]

MERLIN-TIMI 36 으로부터의 유해 사례 요약 (> 4% 발생) 에 대한 데이터 (안전성 - 모든 환자 투약) 를 하기 표 26 에 나타내었다.

[표 26]

MERLIN-TIMI 36 으로부터의 심각한 유해 사례 (≥ 1% 발생) 에 대한 데이터 (안전성 - 모든 환자 투약) 를 하기 표 27 에 나타내었다.

[표 27]

MERLIN-TIMI 36 연구에서 7% 이상 HbA1C 를 갖는 환자의 비율을 하기 표 28 에 나타내었다 (도 15 참조).

[표 28]

MERLIN-TIMI 36 연구 동안 다양한 시간에서 7% 이상 HbA1C 를 갖는 환자의 비율을 하기 표 29 (및 도 16) 에 나타내었다.

[표 29]

협심증을 포함하는 심장 상태를 가지며, 또한 7% 이상의 글리코실화된 헤모글로빈 수준을 갖는 환자가 라놀라진 투여시 두 가지 상태 모두에 대해 (즉, 심장 상태 및 당뇨병) 양성 반응한다는 것이 숙고된다.

실시예 7

비- ST 상승 급성 관상동맥 증후군을 갖는 환자에서의 재발성 심혈관 사건에 대한 신규한 항- 허혈제인 라놀라진의 효과

배경

표준 치료요법을 받고 있는 비-ST 상승 ACS 환자의 장기 치료 동안 라놀라진의 효능 및 안전성을 측정하기 위함이다. 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군 (ACS) 은, 심근 산소 공급량과 요구량에서의 불균형을 일으켜 심근 세포 에너지 저장의 고갈 및 세포 항상성 파괴를 야기할 수 있는 다수의 가능한 병인을 갖는 이종 상태이다. 항-혈전 치료요법, 관상동맥 혈관재생 및 기타 예방적 치료요법에서의 진보에도 불구하고, 이러한 인구 집단, 특히 당뇨병, ST-절 하강, 또는 높은 TIMI 위험 점수와 같은 고위험 표시자를 갖는 사람들 중에서의 재발 사건의 위험이 실질적으로 남아 있다.

방법

2004년 10월과 2006년 5월 사이에, NSTEACS 로 입원한 6560명의 환자를 신규한 항-허혈제 라놀라진 또는 위약에 대해 무작위화하였다. 무작위화에서, 환자를 1:1 로 배정하여 라놀라진 또는 위약을 투여하였다 (도 17 참조). 약물의 정맥내 전달을 개시하고, 1시간에 걸쳐 200 mg 정맥내 투여한 후, 80 mg/시간으로 정맥내 주입하였고, 30 ㎖/분 미만의 추정 크레아티닌 청소율을 갖는 환자에 대해서 40 mg/시간으로 감소시키고, 12 내지 96시간 동안 유지시켰다. 주입 완료시, 연구가 종료될 때까지 (약 12개월) 1000 mg 1일 2회의 경구 투약량으로 연구 약물 치료 (라놀라진 ER 또는 매치된 위약) 를 유지하였다.

결과

라놀라진 군에서의 696명 (21.8%) 의 환자 및 위약 군에서의 753명 (23.5%) 의 환자에서 1차 종점이 발생하였다 (HR 0.92; 95% CI 0.83-1.02, P=0.11). 라놀라진에 배정된 338명 (10.4%) 의 환자 및 위약에 배정된 343명 (10.5%) 의 환자에서 심혈관 사망 또는 MI 가 복합으로 발생하였다 (HR 0.99; 95% CI 0.85-1.15, P=0.87). (도 18, 1차 종점의 카플란-메이어 추정 속도 [도 18A, 심혈관 사망, MI, 또는 재발성 허혈], 심혈관 사망 또는 MI [도 18B], 및 재발성 허혈 [도 18C] 참조). 재발성 허혈은 위약 군과 비교하여 (16.1%; HR 0.87; 95% CI 0.76-0.99, P=0.030) 라놀라진 군에서 유의하게 감소하였다 (13.9%). 징후 기록된 부정맥은 라놀라진 군 (3.0%) 과 위약 군 (3.1%) 사이에서 상이하지 않았다 (P=0.84). 위약 군 (HR 0.99; 95% CI 0.80-1.22; P=0.91) 과 비교하여 라놀라진으로의 총 사망률에서는 차이가 없었다 (도 19, 다양한 소집단에서의 위약 군과 비교한 바와 같은 라놀라진 군에서의 1차 종점에 대한 위험 비율 및 카플란-메이어 추정 사건 속도 (12개월) 참조. 별표로 나타낸 소집단은 p < 0.0497 수준에서 유의하였음. 그러나, 통계적 상호 작용의 결정적 증거는 나타나지 않았음).

결론

ACS 에 대한 표준 치료요법에 라놀라진을 첨가하는 것은 주요 심혈관 사건을 감소시키는데 있어서 유의하게 효과적인 것은 아니었다. 확립된 관상동맥 질환을 갖는 광범위한 집단에서의 우호적 전체 안전성을 갖는 재발성 허혈에서 관찰된 감소는, 항협심증 치료요법으로서의 라놀라진의 사용을 유도하기 위한 추가적 증거를 제공한다. 라놀라진은 무작위화 후 최초 7일 동안 기록되는 홀터에 의해 검출된 부정맥 빈도에 있어서의 유의한 감소와 연관되었다.

MERLIN-TIMI 36 연구로부터의 추가적인 발견이, 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 부록 B 에 나타나있다.

실시예 8

전기생리학적 특성을 갖는 신규한 항- 협심증제인 라놀라진의 빈맥성 부정맥 발생에 대한 효과: MERLIN - TIMI 36 무작위화 대조 시험으로부터의 결과

배경

라놀라진은, 심장 재분극 동안 내부 나트륨 흐름의 후기 상의 억제와 그에 따라 세포내 나트륨 및 칼슘 과적을 감소시키는 것을 통해 제시되는 신규한 메커니즘에 의해, 관상동맥 질환 환자에서의 허혈을 감소시킨다. 증가된 세포내 칼슘은 기계적 및 전기적 근육세포 흥분성을 모두 유발한다. QTc 간격을 연장시킴에도 불구하고 (2-5 ms), 라놀라진은 동물 모델에서 조기 후- 탈분극 과 같은 전-부정맥 기질을 감소시킨다. 그러나, 라놀라진의 잠재적 항-부정맥 작용은 인간에서 여전히 평가되고 있다.

방법

MERLIN-TIMI 36 시험으로, 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군으로 입원한 6560명의 환자를 표준 의학적 치료요법에 추가적으로 라놀라진 또는 위약에 대해 무작위화하였다. 무작위화 후 최초 7일 동안 연속 ECG (홀터) 기록을 수행하였다. 라놀라진으로의 QT 간격의 공지된 연장으로 인해, 부정맥의 사전구체화된 집합의 분석이 시험의 주요 목적이었다. 치료 및 결과에 대해 맹검화된 심장병학자에 의해 TIMI ECG Core Laboratory 에서 모든 부정맥을 평가하였다.

결과

MERLIN-TIMI 36 에서 6560명의 환자 중, 6351명의 환자 (97%) 가 부정맥 분석에 대해 유효한 홀터 기록을 가졌다. 라놀라진을 사용한 치료로, 위약과 비교하여 빈맥성 부정맥의 비율이 크게 저하되었다 (하기 표의 상위 절반 부분에서 나타낸 바와 같음).

구체적으로는, 소수의 환자가 8회 이상의 맥박으로 지속되는 심실성 부정맥 (175 [5.5%] v. 277 [8/7%], p<0.001) (도 20 참조), 상심실성 빈맥 (1413 [43.2%] v. 1752 [53.5%], p<0.001) 또는 새로이 발병된 심방 세동 (55 [1.7%] v. 75 [2.3%], p=0.09) 의 에피소드를 가졌다. 또한, 3초 이상의 일시정지 (97 [3.1%] v. 136 [4.3%], p=0.01) 및 45 bpm 미만의 서맥은 라놀라진을 사용한 경우 덜 빈번하였다 (상기 표의 하부 절반 부분에서 나타낸 바와 같음). 임상적으로 보고된 급성 심장사는 또한 라놀라진에 배정된 군에서 수치상으로 더 낮았다 (56 v. 65, p=0.43).

결론

나트륨 흐름의 후기 상의 저해제인 라놀라진은, ACS 에 대해 입원 후 최초 1주에서의 연속 ECG 모니터링에 의해 평가된 바와 같이 항-부정맥 효과를 갖는 것으로 나타난다.

MERLIN-TIMI 36 에서의 6560명의 환자 중, NST 상승 심근경색 후 cECG 모니터링에서 검출된 심실 빈맥성 부정맥의 발생을 하기 표에 나타내었다.

MERLIN-TIMI 36 에서 심실성 빈맥의 발생을 하기 표에 나타내었다.

MERLIN-TIMI 36 의 환자 소집단에서의 8회 초과 맥박의 심실성 빈맥의 발생을 하기 두 가지 표에 나타내었다.

소집단: 박출 계수

소집단: 기준선 QT_C

실시예 9

전기생리학적 특성을 갖는 신규한 항- 협심증제인 라놀라진의 비- ST -분절 상승 급성 관상동맥 증후군 후 부정맥 발생에 대한 효과: MERLIN - TIMI 36 무작위화 대조 시험으로부터의 결과

배경

라놀라진은, 심장 재분극 동안 내부 나트륨 흐름의 후기 상의 억제와 그에 따라 세포내 나트륨 및 칼슘 과적을 감소시키는 것을 통해 허혈을 감소시킨다. 증가된 세포내 칼슘은 기계적 및 전기적 근육세포 흥분성을 모두 유발한다. 라놀라진은 동물 모델에서 전-부정맥 기질을 감소시키고 예를 들어 조기 후-탈분극을 유발한다.

방법

MERLIN-TIMI 36 시험으로, 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군으로 입원한 6560명의 환자를 표준 치료요법에 추가적으로 라놀라진 또는 위약에 대해 무작위화하였다. 무작위화 후 최초 7일 동안 연속 ECG (cECG 또는 홀터) 기록을 수행하였다. 치료 및 결과에 대해 맹검화된 Core Laboratory 에 의해, 사전구체화된 부정맥 분석을 평가하였다.

결과

MERLIN-TIMI 36 에서 6560명의 환자 중, 6351명의 환자 (97%) 가 부정맥 분석에 대해 유효한 cECG 기록을 가졌다. 라놀라진을 사용한 치료로, 부정맥의 비율이 크게 저하되었다. 구체적으로는, 소수의 환자가 8회 초과의 맥박으로 지속되는 심실성 빈맥 (166 [5.3%] v. 265 [8.3%], p<0.001), 상심실성 빈맥 (1413 [44.7%] v. 1752 [55.0%], p<0.001) 또는 새로이 발병된 심방 세동 (55 [1.7%] v. 75 [2.4%], p=0.08) 의 에피소드를 가졌다. 또한, 3초 초과의 일시정지는 라놀라진을 사용한 경우 덜 빈번하였다 (97 [3.1%] v. 136 [4.3%], p=0.01).

결론

비-ST-상승 급성 관상동맥 증후군으로 입원한 6300명이 넘는 환자에서, 라놀라진으로의 치료는 심실성 빈맥, 상심실성 빈맥, 및 유의한 심실성 일시정지의 비율을 크게 저하시켰다.

MERLIN-TIMI 36 연구로부터의 추가적인 발견이, 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 부록 A 에 나타나있다.

실시예 10

MERLIN - TIMI 36 무작위화 대조 시험에서의 고혈당증에 대한 라놀라진의 효과

배경

급성 관상동맥 증후군 (ACS) 에서의 무작위화, 이중맹검, 위약-대조 시험의 일부로서 고혈당증에 대한 라놀라진의 효과의 예측적 평가.

방법

HbA1c (%) 및 고혈당증 악화의 발병 (HbA1c 에서의 1% 초과 증가) 까지의 시간을 비교하기 위해, MERLIN-TIMI 36 에서, 비-ST 상승 ACS 를 갖는 환자를 라놀라진 또는 위약에 대해 무작위화하였다. HbA1c 데이터를 최소제곱평균으로서 보고하였다. "당뇨병" 으로 카테고리화된 환자는 무작위화의 시기 또는 그 이전에 당뇨병으로 진단되었다. "비-당뇨병" 으로 카테고리화된 환자는 무작위화의 시기 또는 그 이전에 당뇨병으로 진단된 바 없었다. "비-당뇨병" 으로 카테고리화된 일부 환자는 시험 중에 "당뇨병" 으로 진단될 수 있으나; 이들 환자는 여전히 도 4B 에서 "비-당뇨병" 카테고리에 열거되어 있다.

결과

연속으로 측정한 4306명의 환자에서, 라놀라진은 위약과 비교하여 4개월에서 HbA1c 를 유의하게 감소시켰다 (5.9% 대 6.2%, 기준선으로부터의 변화 -0.30 대 -0.04 p=0.001). 라놀라진으로 치료된 DM 환자에서 HbA1c 는 7.2 에서 6.8 로 하락하였다 (△ -0.64, p<0.001, 도 21A 참조). 그로써, DM 환자는 라놀라진 대 위약으로 치료받았을 때 4개월에서 7% 미만의 HbA1c 를 보다 유의하게 달성하는 것으로 나타났다 (59% 대 49%, p<0.001). 또한, 1년의 추적 검사에 의한 고혈당증 악화는 라놀라진으로 치료받은 당뇨병 환자에서 덜 한 것으로 나타났다 (14.2% 대 20.6%; HR 0.63; 95% CI 0.51, 0.77, p<0.001). 특히, 무작위화 또는 기준선에서 DM 이 없는 환자 (공복 글루코오스 < 100 mg/dL 및 HbA1c < 6%) 에서는, 새로운 공복 글루코오스 > 110 mg/dL 또는 HbA1c ≥ 6% 의 발생이 또한 라놀라진에 의해 감소되었다 (31.8% 대 41.2%; HR 0.68; 95% CI 0.53, 0.88; p=0.003; 도 21B 참조). DM 환자에서 보고된 저혈당증은 치료군 사이에서 유사하였다 (3% 대 3%).

결론

라놀라진은 DM 환자에서 HbA1c 를 유의하게 향상시키고, 이전에 고혈당의 증거가 없는 환자에서 새로이 증가된 HbA1c 의 발생을 감소시켰다.

실시예 11

MERLIN - TIMI 36 에서 비- ST 상승 급성 관상동맥 증후군을 갖는 여성에서의 라놀라진의 효능 및 안전성

배경

심혈관 질환의 병리생물학적 기초, 및 이에 따른 의학적 치료요법에 대한 반응은 여성과 남성 사이에서 상이할 수 있다. 가능하게는 여성에서의 감소된 효과로, 라놀라진으로의 성별-기준 치료 차이가 연구 전 관찰되었다. 추가적으로, 비-ST 상승 ACS (NSTE ACS) 후 여성이 남성과 유사한, 또는 가능하게는 남성보다 우호적인 결과를 갖는다는 것이 제안되었다.

방법

MERLIN-TIMI 36 연구에서는 라놀라진 또는 위약에 대해 무작위화된, NSTE ACS 를 갖는 여성의 특징 및 임상 결과를 1년에 걸쳐 연구하였다.

결과

남성 (N=4,269) 과 비교하여, 여성 (N=2,291) 은 연령이 더 높았고 더 높은 비율의 당뇨병, 고혈압, 전-심부전, 및 전-협심증을 가졌다 (각각에 대해 P<0.001). 제시에서, 여성은 남성보다 ST 하강 ≥ 0.1 mV (40.9 대 32.0%, P<0.001) 및 상승된 BNP (47.0 대 40.2%, P<0.001) 를 더 가져야 하는 것으로 보였지만, 심외막 CAD (혈관 조영 상 협착증이 없음: 19.4 대 8.6%, P<0.001) 또는 상승된 트로포닌 (57.1 대 68.9%, P<0.001) 의 증거를 덜 갖는 것으로 나타났다. 이러한 차이에도 불구하고, 여성 및 남성은 CV 사망, MI, 또는 재발성 허혈의 1차 종점에 대해 유사한 위험도에 있었다 (adj HR (여성:남성) 1.06, 95% CI 0.96-1.18). 전체 연구 분석에서 주요 심혈관 종점에 대한 효과는 없었으나, 시험적 분석은 라놀라진의 항-협심증 효과에 대한 증거를 제공하였다. 라놀라진으로의 치료는 재발성 허혈의 감소에 의해 야기된, 여성에서의 협심증 악화에서의 유의한 감소와 연관되었다 (1년 발생 3.9 대 6.8%, HR 0.61, 95% CI 0.42-0.89, P=0.01) (도 22 참조). 라놀라진 대 위약으로 치료받은 여성에서 징후 기록된 부정맥에 있어서의 차이는 관찰되지 않았다 (2.6 대 2.6%, P=0.95).

결론

ACS 와 일치하는 임상적 증후군을 갖는 여성은 남성보다 폐쇄 심외막 CAD 를 덜 갖는 것으로 보였으나, 재발성 허혈을 포함하는 CV 사건의 유사한 위험도에 있었다.

실시예 12

심장 트로포닌 I 에 대한 새로운 초-민감 검정 ( Ultra - sensitive Assay ) 을 사용하는 심장 트로포닌의 저수준 상승의 예후 관계: MERLIN - TIMI 36 시험으로부터의 결과

배경

현 권고 사항은 대조군 집단의 99번째 백분위에서의 트로포닌에 대한 절삭점을 사용하여 심근경색 (MI) 을 정의한다. 새로운, 보다 민감한 검정의 활용가능성은, 매우 낮은 수준 증가의 임상적 연관성에 대한 의문을 야기하여, 점점 더 낮은 농도의 트로포닌이 검출될 수 있게 한다.

방법

MERLIN-TIMI 36 시험에서 라놀라진 또는 위약에 대해 무작위화된 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군 (NSTE-ACS) 이 의심되는 4,513명의 환자에서의 기준선에서 최근 이용가능한 신세대 검정 (TnI-Ultra, Siemens Medical Solutions) 을 사용하여 혈청 심장 트로포닌 I (cTnI) 수준을 측정하였다. 99번째 백분위에서의 결정 한계 (0.04 ㎍/ℓ), 및 CK-MB 에 대한 WHO 절삭점 (1.5 mg/㎖) 을 사용하여 환자를 계층화하였다.

결과

cTnI >= 0.04 ㎍/ℓ (N= 2924) 의 기준선 농도를 갖는 환자는 음성 cTnI 결과를 갖는 환자보다 30일에서 사망/MI 의 더 높은 위험도에 있었다 (6.1 대 2.0%, p<0.001). NSTE-ACS 에 대한 TIMI 위험 점수의 모든 다른 요소를 조정한 후, 기준선 cTnI >= 0.04 ㎍/ℓ 는 30일에서의 사망/MI 의 3.0 배 (95% CI 2.0-4.4, p<0.001) 더 높은 위험도와 연관되었다. 또한, cTnI (0.04-<0.1 ㎍/ℓ)의, 신세대 검정으로 검출가능한 매우 낮은 수준 증가를 갖는 환자는 상승을 갖지 않는 환자보다 30일에서 사망/MI 의 유의하게 더 높은 위험도에 있었고 (5.0 대 2.0%, p=0.001), cTnI >= 0.1 ㎍/ℓ 를 갖는 환자 (6.2%) 보다 단지 적당하게 더 낮았다. 이러한 유의한 관계는 1년에서 지속되었다 (도 23 참조). cTnI 의 상승을 갖는 환자와 갖지 않는 환자 사이에서 위약과 비교하여 라놀라진의 효과에 있어서의 이질성에 대한 증거는 존재하지 않았다.

결론

새로운 고민감성 검정을 사용하여 cTnI 에서의 낮은 수준 증가로써, 사망 또는 MI 의 유의하게 증가된 위험도에 있는 환자를 확인하였다. 이러한 발견으로, MI 를 정의하는 AHA/ACC 권고 사항의 동시대적 발전, 및 의심되는 NSTE-ACS 를 갖는 고위험 환자를 확인하는데 있어서의 새로운, 보다 민감한 검정의 증분 값이 지지된다.

실시예 13

MERLIN - TIMI 36 시험에서 비- ST 상승 급성 관상동맥 증후군을 갖는 환자에서 의 연속 ECG ( CECG ) 모니터링 상에서 검출되는 바와 같은 재발성 허혈 및 기준선 임상 위험도

배경

상기 연구로, NSTEACS (US/NSTEMI) 에 대한 TIMI 위험 점수 (TRS) 와, 연속 CECG 모니터링 상에서 검출된 후속적 허혈 사이의 연관성을 평가하였다.

방법

MERLIN-TIMI 36 연구로, NSTEACS 를 갖는 6560명의 환자를 항-허혈제 라놀라진 또는 위약에 대해 무작위화하였다. 중간 임상 추적 검사일은 약 12개월이었다. 무작위화에서, 3-리드 CECG 모니터링을 6.9일의 중간일 동안 개시하였다. CECG 상의 재발성 허혈을 1분 이상 지속되는 ST dep ≥ 1 mm 로서 정의하였다. 7가지 특징 (연령 65세 이상, 3가지 이상의 심장 위험 인자, 기록된 CAD, 최근의 중증 협심증, ST dev ≥ 5 mm, 상승된 심장 표지자, 사전 ASA 사용) 의 합으로서 TRS 를 계산하고, 저위험 (0-2), 중간 위험 (3-4), 또는 고위험 (> 4) 으로 카테고리화하였다.

결과

총 30.2% 의 환자가 저위험 (TRS 0-2) 에 있었고, 52.5% 가 중간 위험 TRS (3-4) 에 있었고, 17.3% 가 고위험 (TRS 5-7) 에 있었다. 6355명 중 1239명의 환자 (19.5%) 에서의 CECG 상에서 허혈이 검출되었고 633명의 환자 (10.0%) 가 2개 초과의 에피소드를 경험하였다. 높은 TRS 를 갖는 환자는 임의의 허혈성 에피소드 (저 TRS 에서 13.5% v 중간 TRS 에서 19.1% v 고 TRS 에서 31.1%, p<0.001) 및 2개 초과의 에피소드를 경험하는 경우가 더 많은 것으로 나타났다 (5.5% v 10.1% v 17.3%, p<0.001). 허혈을 경험한 환자 중, 높은 TRS 를 갖는 환자가 허혈의 더 긴 총 지속 시간을 가졌다 (66.5분 v 102.3분 v 115.5분, p<0.001). 전체 및 각각의 TRS 위험도 카테고리 내에서, CECG 상 검출된 허혈은 악화된 CV 결과와 연관되었다 (도 24 참조).

결론

CECG 상에서 검출된 재발성 허혈은 TRS 에 의해 측정된 바와 같이 높은 임상 위험도를 갖는 환자에서 보다 빈번하였다. TRS 에 의해 유사한 기준선 위험도를 갖는 환자 중에서도, CECG 상의 후속적 재발성 허혈은 악화된 장기간 심혈관 결과와 연관되었다.

실시예 14

라놀라진은 MERLIN - TIMI 36 시험에서 비- ST 상승 ACS 를 갖는 환자에서의 연속 ECG ( 홀터 ) 상에서 검출된 바와 같이 허혈을 감소시킴

배경

비-STE ACS 에 대한 입원 후의 재발성 허혈은 흔한 것이며, 불량한 결과와 연관된다. 만성 CAD 를 갖는 환자에서, 신규한 항-협심증제인 라놀라진은 스트레스 시험 동안 ST 가 하강할 때까지의 시간을 지연시키며 증상을 개선시킨다. 연속 ECG (CECG) 모니터링은 재발성 허혈의 민감한 표지자이다.

방법

MERLIN-TIMI 36 시험에서, NSTEACS 로 입원한 6560명의 환자를 라놀라진 또는 위약에 대해 무작위화하였다. 무작위화에서, 6355명의 환자 (99%) 에 대해 3-리드 CECG 모니터링을 개시하였다 (중간 지속 6.9일). 1차 CECG 종점은 발병시 100 bpm 미만의 심박수를 갖는, 1분 이상 지속되는 기준선으로부터의 ST dep ≥ 1 mm 의 속도였다. ST dep ≥ 0.5 mm 를 사용하는 시험적 분석을 또한 수행하였다.

결과

전체 7일 기록 동안, 라놀라진은 위약과 비교하여 1차 CECG 종점의 속도를 감소시키지 않았으나 (19.2 v 20.5%, RR 0.03, p=0.18), 무작위화 후 72시간 초과 사건은 감소시켰다 (11.6 v 13.6%, RR 0.86, p=0.02). 그러나 0.5 mm 의 낮은 허혈성 역치를 사용하는 경우, 라놀라진은 사건을 감소시켰다 (22.9 v 25.1, RR 0.91, p=0.039). 이러한 효과는 허혈의 발병시 HR 에 관계없이 일정하였으나, 감소는 상승된 HR 로 보다 두드러지게 나타났다 (도 25 참조).

결론

신규한 항-협심증제인 라놀라진은, 허혈에 대한 보다 민감한 ECG 절삭점을 사용하여 (특히 무작위화 수일 후, 및 증가된 HR 로 시작된 에피소드) NSTEACS 환자에서의 CECG 에 의해 검출되는 바와 같이 허혈의 비율을 감소시키는 것으로 나타났다. 이는 라놀라진의 최대 항-협심증 효과가 "요구-관련된" 허혈을 감소시킬 수 있다는 것을 제안한다.

실시예 15

MERLIN - TIMI 36 시험에서 1차 경피 관상동맥 중재 시술을 거치는 급성 관상동맥 증후군 환자에서의 심실성 빈맥에 대한 라놀라진의 효과

개요:

경피 관상동맥 중재 시술 (PCI) 후 심실 빈맥성 부정맥의 발생은 낮으나, 악화된 임상 결과와 연관되어왔다. 본 발명자는, 무작위화의 첫 주 내에 PCI 를 거친 비-ST 상승 급성 관상동맥 증후군 (NSTE-ACS) 으로 입원한 환자에서의 심실성 빈맥 (VT) 의 발생에 대한 라놀라진 (RAN) 의 효과를 측정하였다.

방법:

MERLIN-TIMI 36 시험에서, 조기 침습 또는 보존적 의학 전략이 계획되었는지의 여부에 따라 계층화된 6560명의 환자를 RAN 또는 위약 (PLA) 에 대해 무작위화하였다. 목표 RAN 투약량은 1000 mg 1일 2회였고, 시험자의 재량에서 하향 적정될 수 있었다. 연속 홀터 모니터링을 무작위화 후 최초 7일 동안 수행하였다. PCI 시작으로부터 2시간 이상의 평가가능한 홀터 데이터를 갖는 환자 (RAN=737, PLA=754) 또는 PCI 시작으로부터 1시간 내에 홀터가 재시작된 경우 1시간 이상의 평가가능한 홀터 데이터를 갖는 환자를 이러한 사후 검증 분석 (post-hoc analysis) 에 포함시켰다. 일반적 관계에 대해, 코크란-만텔-헨젤 시험 (Cochran-Mantel-Haenzel test) 을 사용하여 PCI 후 비-지속된 VT 에피소드 (8회 이상의 맥박이지만 30초 미만 지속되는 100 bpm 이상의 에피소드) 의 발생을 비교하여, 조기 침습 전략을 위한 목적으로 계층화하였다.

결과:

PCI 시작으로부터 2시간 내에, RAN 을 사용한 경우 PLA 에 비해 유의하게 적은 환자가 8회 이상 맥박의 VT 의 하나 이상의 에피소드를 가졌다 (1.1% 대 2.7%, p=0.026). 약 1년의 평균 추적 검사 동안 심혈관 사망 (CVD) 및 돌연 심장사 (SCD) 는 또한, RAN-치료 환자가 PLA-치료 환자에 비해 더 낮았다 (CVD: 0.9% 대 2.9%, p=0.006; SCD: 0.1% 대 1.2%, p=0.012). 30일 내의 CVD 및 SCD 의 발생에 대해서 유사한 경향이 관찰되었다 (CVD: RAN 0.5% 대 PLA 1.2%, p=0.18; SCD: RAN 0.1% 대 PLA 0.4%, p=0.33).

결론:

PCI 를 거치는 NSTE-ACS 환자에서, RAN 은 8회 이상 맥박의 VT, CVD 및 SCD 의 발생을 유의하게 감소시켰다.

Claims

관상동맥 중재 시술 전에 라놀라진을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 관상동맥 중재 시술과 관련된 부정맥을 감소시키는 방법.
제 1 항에 있어서, 라놀라진을 정맥내 제형으로 투여하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 관상동맥 중재 시술이 경피 관상동맥 중재 시술인 방법.
제 3 항에 있어서, 상기 경피 관상동맥 중재 시술이 경피 경혈관 관상동맥 혈관성형술, 덧대, 심장박동기, 밸브, 기타 관상동맥 장치의 이식, 및 관상동맥 우회술로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
제 2 항에 있어서, 라놀라진의 정맥내 투여가 중재 시술 완료 후 약 2시간 이상 동안 지속되는 방법.
제 2 항에 있어서, 환자에게 용액 1 ㎖ 당 약 1.5 내지 약 3.0 mg 라놀라진을 포함하는 IV 라놀라진 용액이 투여되는 방법.
제 1 항에 있어서, 라놀라진이 경구 투약 형태로서 투여되는 방법.
제 7 항에 있어서, 라놀라진이 지속 방출 제형으로서 투여되는 방법.
제 7 항에 있어서, 라놀라진이 즉시 방출 제형으로서 투여되는 방법.
제 7 항에 있어서, 라놀라진이 즉시 방출 및 지속 방출 양상을 모두 갖는 제형으로 투여되는 방법.
제 8 항에 있어서, 지속 방출 제형이 24시간에 걸쳐 550 내지 7500 ng 염기/㎖ 의 라놀라진 혈장 수준을 제공하는 방법.
제 1 항에 있어서, 라놀라진이 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 방법.
제 12 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 디하이드로클로라이드 염인 방법.
제 1 항에 있어서, 라놀라진이 자유 염기 형태인 방법.