EA019258B1 - КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МОДУЛЯТОРЫ ФАКТОРА КОАГУЛЯЦИИ VIIa, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

Abstract

Предложена композиция в форме, пригодной для подкожного введения млекопитающему, содержащая соединение формулы I или его соль, растворенные в воде, гидроксид натрия и трометамин, и имеющая величину рН между примерно 8,0 и примерно 9,5. Композиция предназначена для лечения рака и/или тромбоэмболических нарушений. Также предложено устройство для введения композиции по изобретению, причем устройство включает шприц.

Description

(57) Предложена композиция в форме, пригодной для подкожного введения млекопитающему, содержащая соединение формулы I или его соль, растворенные в воде, гидроксид натрия и трометамин, и имеющая величину рН между примерно 8,0 и примерно 9,5. Композиция предназначена для лечения рака и/или тромбоэмболических нарушений. Также предложено устройство для введения композиции по изобретению, причем устройство включает шприц.

019258 Β1

(Формула 1)

Область техники, к которой относится изобретение

В данной заявке описаны композиции и способы лечения пролиферативных нарушений, включая рак, и тромбоэмболических нарушений путем ингибирования фактора коагуляции УИа и/или комплекса ТР: фактор У11а.

Сведения о прошествующем уровне техники

Основная роль фактора VII (РУП) состоит в инициировании процесса коагуляции вместе с тканевым фактором (ТР). После связывания с ТР, РУ11 активируется до РУИа.

При раковых заболеваниях комплекс ТР-РУНа в изобилии находится в опухолях поджелудочной железы, желудка, груди, легких, простаты, яичника и прямой кишки и он запускает комплекс физиологических процессов, которые способствуют ангиогенезу, росту опухолей и инвазий. Ингибиторы фактора VII;·! блокируют рост опухолей и метастаз, как это было показано на животных моделях.

Сущность изобретения

Данное изобретение предусматривает композиции в форме, пригодной для подкожного введения млекопитающему, на основе соединения формулы I или его соли, растворенного в воде, при этом композиции содержат гидроксид натрия и трометамин и имеют рН между примерно 8,0 и 9,5.

μι

А\ и

Η [I I ¥ А (Формула Г)

Возможные дополнительные компоненты в композиции представляют собой вещества, препятствующие кристаллизации. Такие композиции находятся в виде невязких водных растворов в пределах от 15°С до комнатной температуры, включая интервал в пределах от 10°С до комнатной температуры и от 5°С до комнатной температуры. Таким образом, при комнатной температуре или вблизи нее такие композиции легко вводятся пациенту подкожно, например, при помощи иглы небольшого диаметра. Вязкость и рН композиции таковы, что она пригодна для подкожного введения человеку, не вызывают раздражения или других нежелательных побочных эффектов. Согласно некоторым вариантам вязкость композиции растет по мере снижения температуры ниже комнатной. Кроме того, при охлаждении (при помощи любого средства для охлаждения композиции) такие композиции загустевают, образуется гель (то есть вязкость составляет по меньшей мере 1000 сП; по некоторым вариантам по меньшей мере 5000 сП и даже по меньшей мере 10000 сП). В такой загустевшей форме композиция более стабильна, менее разлагается, чем в не загустевшей форме, соединение формулы I остается растворенным (то есть не осаждается или не кристаллизуется из раствора). Кроме того, после прекращения охлаждения композиции она снова образует не загустевший раствор, в котором соединение формулы I остается растворенным (то есть подходит для подкожного введения при помощи иглы небольшого диаметра). Согласно некоторым вариантам для ускорения фазового перехода применяют встряхивание или другой вид перемешивания. Далее, такие композиции могут образовывать загустевший состав и не загустевший состав обратимо, как это необходимо, при регулировании температуры композиции. Такие композиции на основе соединения формулы I могут применяться для подкожного введения при комнатной температуре или около этой температуры, имеют длительный срок хранения и стабильны при охлаждении (в виде не осаждающегося вязкого раствора / геля).

Согласно некоторым вариантам величина рН составляет от примерно 8,0 до примерно 9,5. По другим вариантам рН равен от примерно 8,2 до 9,3. По другим вариантам величина рН составляет от примерно 8,4 до 9,1. По другим вариантам величина рН составляет от примерно 8,5 до 9,0. Согласно другим вариантам рН находится в пределах от примерно 8,6 до 8,9. Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I выше примерно 30 мг/мл, выше 60 мг/мл. Согласно другим вариантам концентрация соединения формулы I превышает примерно 90 мг/мл. По другим вариантам концентрация соединения формулы I превышает примерно 120 мг/мл. Согласно некоторым вариантам раствор имеет вязкость менее 100 сП, гель или раствор имеет вязкость более 100 сП при температуре около 2-8°С. Согласно другим вариантам композиция превращается в не загустевший раствор при нагревании до температуры выше примерно 3-8°С. По некоторым вариантам загустевший раствор менее подвержен разложению по сравнению с не загустевшим раствором.

Согласно некоторым вариантам соединение формулы I вводят подкожно. По некоторым вариантам подкожное введение осуществляют при помощи шприца. Согласно некоторым вариантам калибр иглы составляет от примерно 20 до примерно 30. Согласно другим вариантам способ включает также применение радиационной терапии для млекопитающего. По некоторым вариантам способ включает также введение дополнительного химиотерапевтического агента млекопитающему. По некоторым вариантам

- 1 019258 млекопитающим является человек. Согласно другим вариантам млекопитающее не является человеком. Предусмотрено использование композиции для лечения рака и/или тромбоэмболического наруше ния.

Согласно некоторым вариантам предусмотрено устройство для введения композиции, содержащей соединение формулы I, растворенное в воде.

О/ ίί ·ν^Ν·^ ^!ί ί ⁰ оЯн¹ к/ /мг (Формула I) гидроксид натрия и трометамин и имеющей величину рН между примерно 8,0 и примерно 9,5; при этом устройство включает шприц. Согласно некоторым вариантам калибр иглы равен от примерно 20 до примерно 30. Согласно некоторым вариантам композиция имеет рН между примерно 8,0 и примерно 9,5. По другим вариантам величина рН составляет от примерно 8,4 до 9,1. По другим вариантам величина рН составляет от примерно 8,5 до 9,0. Согласно другим вариантам рН находится в пределах от примерно 8,6 до 8,9. Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I превышает примерно 30 мг/мл. По другим вариантам концентрация соединения формулы I больше 60 мг/мл. Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I больше 90 мг/мл. Согласно другим вариантам концентрация соединения формулы I составляет примерно 120 мг/мл.

Описание фигур

Признаки данного изобретения описаны в прилагаемой формуле изобретения. Признаки и преимущества данного изобретения будут лучше понятны из следующего подробного описания, где описаны примеры вариантов с использованием принципов данного изобретения, и рисунков, где фиг. 1 иллюстрирует применение соединения формулы I при колонизации в легких клеток меланомы В16Р10 у мышей;

фиг. 2 иллюстрирует применение соединения формулы I в качестве модулятора роста карциномы Льюиса в легких у мышей С57ВБ;

фиг. 3 иллюстрирует применение соединения формулы I в качестве модулятора роста карциномы Льюиса в легких у мышей С57ВБ;

фиг. 4 иллюстрирует применение соединения формулы I и индуцированный РУНа ответ 1Б-8 в клетках рака груди женщины ΜΌΑ-ΜΒ-231;

фиг. 5 отражает пример подкожной биодоступности соединения формулы I у обезьян СупошоЦщ;

на фиг. 6 приведен график, показывающий среднюю концентрацию депо и гелевых композиций в плазме у кроликов;

фиг. 7 представляет результаты определения концентрации соединения формулы I в плазме и изменения во времени уровня протромбина у мышей С57ВБ/6;

на фиг. 8 показаны данные ГНС в случае повышенной экспрессии тканевого фактора в опухолях;

фиг. 9 показывает фактор УНа в виде комплекса с экспрессированным ТР, обнаруженного в первичной карциноме поджелудочной железы.

фиг. 10 представляет иллюстративную модель сигнала, опосредованного комплексом тканевый фактор - РУНа.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Некоторые определения

В некоторых случаях фактор УН (далее фактор УН) представляет собой зимоген (то есть неактивный предшественник фермента). В некоторых случаях РУН превращается в активный фермент (например, фактор УНа).

В некоторых случаях фактор коагуляции в плазме УНа (далее РУНа) представляет собой протеазу сыворотки плазмы с молекулярным весом 50 килодальтон (кДа), который участвует в регуляции ίη νίνο гемостаза. В некоторых случаях РУНа получается из РУН при протеолизе одной или более пептидных связей.

В некоторых случаях тканевый фактор (называемый также тромбопластином, фактором III или СО 142; далее ТР) является белком, который участвует в каскаде коагуляции. В некоторых случаях ТР является рецептором. В некоторых случаях ТР включает три домена. В некоторых случаях ТР включает (а) домен, который связывает фактор УНа (а именно экстрацеллюлярный домен); (б) домен, который пересекает гидрофобную мембрану (то есть трансмембранный домен) и (в) домен из 21 аминокислоты внутри клетки, который участвует в сигнальной функции ТР (то есть цитоплазменный домен). В некоторых слу

- 2 019258 чаях ТР образует комплекс с РУ11а.

Термин приемлемая (-ый) по отношению к композиции или ингредиента означает отсутствие устойчивого вредного действия на общее здоровье индивидуума, подвергающегося лечению. Термин фармацевтический приемлемый относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не приводит к исчезновению биологической активности и свойств соединения и сравнительно нетоксичен, то есть материал вводится индивидууму и не вызывает при этом нежелательных биологических эффектов и не взаимодействует неблагоприятно ни с каким компонентом композиции, в которой он содержится.

Применяемый термин ослабление симптомов конкретной болезни, нарушения или состояния при введении соединения или фармацевтической композиции относится к любому уменьшению серьезности, задержке вспышки, замедлению развития или сокращению продолжительности, неважно постоянному или временному, длительному или кратковременному, которые могут быть связаны с введением соединения или композиции.

Термин антиоксиданты включает, например, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), аскорбат натрия, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия и токоферол. Согласно некоторым вариантам антиоксиданты улучшают химическую стабильность, когда это требуется.

Термин биодоступность относится к части введенной дозы описанных в этой заявке соединений, которая становится доступной в круге кровообращения животного или человека. Общая продолжительность действия ЛСС лекарства, вводимого внутривенно, обычно определяется как 100%-ная биодоступность (Р%). Оральная биодоступность относится к степени, до которой описанные в данной заявке соединения абсорбируются в круге кровообращения, когда фармацевтическая композиция принимается перорально, по сравнению с внутривенным введением.

Термин концентрация в плазме крови относится к концентрации соединений в плазме крови индивидуума. Очевидно, что концентрация заявленных соединений в плазме у различных индивидуумов может отличаться в значительной степени благодаря различию в метаболизме и/или возможных реакциях с другими терапевтическими агентами. Согласно одному из вариантов изобретения концентрация соединений в плазме крови меняется от индивидуума к индивидууму. Точно так же такие величины, как максимальная концентрация в плазме (С_тах) или время достижения максимальной концентрации в плазме (Т_тах) или общая площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (ЛИС(_0-м)) могут меняться от индивидуума к индивидууму.

Термин носители включает любые обычно применяемые в фармацевтике эксципиенты и они должны выбираться по принципу совместимости с заявленными соединениями и в соответствии с профилем высвобождения из желаемой лекарственной формы. Материалы носителей включают, например, связующие, суспендирующие агенты, дезинтеграторы, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазочные агенты, смачиватели, разбавители и т.п. Фармацевтически совместимые носители включают, но без ограничения, смолу акации, желатин, коллоидную двуокись кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, поливинилпирролидон (РУР), холестерин, эфиры холестерина, казеинат натрия, лецитин из сои, таурохолиновую кислоту, фосфатидилхолин, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, целлюлозу и конъюгаты целлюлозы, сахара, стеароиллактат натрия, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, предварительно желатинизированный крахмал и т.п.

Термин разбавитель относится к химическим соединениям, которые применяют для разбавления нужного соединения перед его доставкой.

Диспергирующие агенты и/или агенты, модифицирующие вязкость включают материалы, которые контролируют диффузию и гомогенность лекарства в жидкой среде. Ускорители диффузии / диспергирующие агенты включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, Т\гееп® 60 или 80, РЕС, поливинилпирролидон (РУР, коммерчески известный как Р1а8боие®) и диспергирующие агенты на основе углеводов, такие как, например, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, НРС-8Ь и НРС-Ь), гидроксипропилметилцеллюлозы (например, НРМС К100, НРМС К4М, НРМС К15М и НРМС К100М), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетатстеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСЛ8), некристаллическую целлюлозу, магниталюминийсиликат, триэтаноламин, поливиниловый спирт (РУА), сополимер винилпирролидона с винилацетатом (8630), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с окисью этилена и формальдегидом (известный также как Ту1охаро1), полоксамеры (например, Р1игошс8 Р68®, Р88® и Р108®, которые являются блок-сополимерами окиси этилена и окиси пропилена) и полоксамины (например, Те!гошс 908®, известный также как Ро1охатше 908®, который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный при последовательном добавлении окиси пропилена и окиси этилена к этилендиамину (ВА8Р Согрогайои, Рагмрраиу, ΝΥ), поливинилпирролидон К12, поливинилпирролидон К17, поливинилпирролидон К25 или поливинилпирролидон К30, сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом (8-630), полиэтиленгликоль, например, имеющий молекулярный вес примерно 300-6000 или от примерно 3350 до примерно 4000, или от примерно

- 3 019258

7000 до примерно 5400, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, полисорбат-80, альгинат натрия, смолы, такие как смола трагаканта и смола акации, гуаровая смола, ксантаны, включая ксантановую смолу, сахара, целлюлозные материалы, такие как, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный монолаурат сорбитана, повидон, карбомеры, поливиниловый спирт (РУЛ), альгинаты, хитозаны и их комбинации. В качестве диспергирующих агентов могут быть также использованы пластификаторы, такие как целлюлоза или триэтилцеллюлоза. Диспергирующими агентами, применяемыми в дисперсиях липосом и самоэмульгирующихся дисперсиях, являются димиристоилфосфатидилхолин, природный фосфатидилхолин, получаемый из яиц природный фосфатидилглицерин, получаемый из яиц, холестерин и изопропилмиристат.

Термин абсорбция лекарства или абсорбция обычно относится к процессу движения лекарства от места его введения через барьер в кровеносный сосуд или к месту действия, например движения лекарства из желудочно-кишечного тракта в воротную вену или лимфатическую систему. Термин совместное введение или т.п. охватывает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включает схемы лечения, согласно которым агенты вводятся одним и тем же путем или разным путем или в одно и то же или разное время.

Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество относятся к достаточному количеству агента или вводимого соединения, которое приведет к облегчению в некоторой степени одного или нескольких симптомов болезни или состояния, подвергающихся лечению. Например, результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин болезни или другое желательное изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтического применения является количество композиции, включающей соединение, заявленное в данной заявке, требуемое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов болезни без нежелательных побочных эффектов. По другому примеру терапевтически эффективное количество означает количество соединения формулы I, которое достаточно для обеспечения статистически значимого увеличения степени ингибирования фактора УПа, определенной стандартными методами, например, при определении протромбинового индекса. Согласно одному из вариантов соответствующее эффективное количество в любом случае определяется обычными методами, такими как метод увеличения дозы. Термин терапевтически эффективное количество включает, например, профилактически эффективное количество. Эффективное количество соединения означает количество, эффективное для достижения желаемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без нежелательных побочных эффектов. Очевидно, что эффективное количество или терапевтически эффективное количество согласно некоторым вариантам меняется от индивидуума к индивидууму из-за разного метаболизма вводимого соединения, возраста, веса, общего состояния здоровья индивидуума, вида состояния, подвергающегося лечению, степени серьезности состояния и суждения врача, прописывающего лекарство.

Термин усиление означает увеличение или пролонгирование активности или длительности действия желаемого эффекта. Так, в отношении усиления действия терапевтических агентов термин усиление относится к способности увеличивать или пролонгировать или активность или длительность действия других терапевтических агентов на систему. Термин усиливающее эффективное количество относится к количеству, адекватному для усиления эффекта другого терапевтического агента в желаемой системе. При применении для пациента количества, эффективные для этой цели, будут зависеть от степени серьезности и протекания заболевания, нарушения или состояния, более ранней терапии, статуса здоровья пациента и реакции на лекарства, а также от суждения практикующего врача.

Термин ингибирование включает профилактику, замедление или прекращение роста злокачественного образования или распространения опухоли у пациента, больного раком. Термин набор или изделие используются как синонимы.

Термины измеримая концентрация в сыворотке или измеримая концентрация в плазме обозначают концентрацию в сыворотке крови или концентрацию в плазме крови, обычно измеряемую в мг, мкг или нг терапевтического агента в мл, дл или л сыворотки крови, содержащуюся в крови после введения. Измеримые концентрации в плазме обычно выражаются в нг/мл или мкг/мл.

Термин модулировать относится к взаимодействию с мишенью, прямому или косвенному, с изменением активности мишени, включая, например, усиление активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или пролонгирование активности мишени.

Применяемый термин модулятор относится к соединению, которое меняет активность молекулы. Например, модулятор вызывает увеличение или уменьшение величины определенной активности молекулы по сравнению с величиной активности в отсутствие модулятора. Согласно некоторым вариантам модулятор снижает величину одного или нескольких видов активности молекулы. Согласно другим вариантам модулятор полностью предотвращает проявление одного или нескольких видов активности молекулы. Согласно другим вариантам модулятор является активатором, который увеличивает величину по меньшей мере одного вида активности молекулы. Согласно некоторым вариантам наличие модулятора приводит к появлению активности, которая не проявляется в отсутствие модулятора.

Термин фармакодинамика относится к факторам, которые определяют биологический ответ, на

- 4 019258 блюдаемый в отношении концентрации лекарства в месте действия.

Термин фармакокинетика относится к факторам, которые определяют получение и поддержание соответствующей концентрации лекарства в месте действия.

Для профилактики композиции, содержащие заявленные соединения, вводятся пациенту, который восприимчив к какой-либо болезни, нарушению или состоянию или рискует заболеть. В этом случае применяются профилактически эффективное количество или доза. Точные количества при этом также зависят от состояния здоровья пациента, его веса и т.п.

Солюбилизаторы включают соединения, такие как триацетин, триэтилцитрат,этилолеат, этилкаприлат, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, витамин Е ТРС8, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, Ν-гидроксиэтилпирролидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилциклодекстрины, этанол, н-бутанол, изопропиловый спирт, холестерин, соли желчных кислот, полиэтиленгликоль 200-600, гликофурол, транскутол, пропиленгликоль и диметилизосорбид и т.п.

Стабилизаторы включают соединения, такие как любые антиоксиданты, буферные вещества, кислоты, консерванты и т.п. Согласно некоторым вариантам композиция на основе модулятора ЕУ11а содержит стабилизатор. Стабилизаторы включают, без ограничения, агенты, которые будут: (1) улучшать совместимость эксципиентов с контейнером или с системой доставки, включая шприц или стеклянный флакон, (2) улучшать стабильность соединения формулы I (например, предотвращать разложение), или (3) повышать стабильность композиции.

Стабильное состояние наступает тогда, когда количество введенного лекарства равно количеству выделившегося лекарства в одном интервале дозирования, что приводит к появлению плато или постоянной концентрации лекарства в плазме.

Термин индивидуум означает млекопитающего, включая человека и не человека. Термины пациент, субъект и индивидуум являются взаимозаменяемыми.

Поверхностно-активные вещества включают такие соединения, как лаурилсульфат натрия, докузат натрия, Т\уссп 60 или 80, триацетин, витамин Е ТСР8, моноолеат сорбитана, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, полисорбаты, полаксомеры, соли желчных кислот, глицерилмоностеарат, сополимеры окиси этилена и окиси пропилена, например, Р1игошс® (ВА8Е) и т.п. Некоторые другие поверхностноактивные вещества включают полиоксиэтилированные глицериды жирных кислот и растительные масла, например, полиоксиэтилированное (60) гидрированное касторовое масло и полиоксиэтиленалкиловые эфиры и алкилфениловые эфиры, например, октоксинол 10, октоксинол 40. Согласно некоторым вариантам поверхностно-активные вещества включают для повышения физической стабильности или для других целей.

Термин активность мишени относится к биологической активности, которая способна модулироваться селективным модулятором. Некоторые виды активности мишени включают, без ограничения, сродство к связыванию, сигнальную трансдукцию, ферментативную активность, рост опухолей и ослабление одного или нескольких симптомов, связанных с болезнью или состоянием.

Термины лечить или лечение включают ослабление, уменьшение или улучшение симптомов болезни или состояния, профилактику дополнительных симптомов, улучшение или профилактику метаболических причин симптомов, ингибирование болезни или состояния, например, остановку развития болезни или состояния, облегчение болезни или состояния, начало регрессии болезни или состояния, облегчение состояния, вызванного болезнью или прекращение симптомов болезни или состояния или профилактически и/или терапевтически.

Другие цели, признаки и преимущества способов и композиций, описанных в данной заявке, будут очевидны из следующего подробного описания. Следует иметь в виду, однако, что подробное описание или конкретные примеры, описывающие конкретные варианты, приведены только с целью иллюстрации.

Каскад коагуляции

Коагуляция является одним из процессов, приводящих к образованию сгустков крови. В некоторых случаях коагуляцию инициирует повреждение кровеносного сосуда. В некоторых случаях происходит агрегация тромбоцитов, которая герметизирует и/или укрепляет место повреждения (а именно первичный гомеостаз). В некоторых случаях факторы коагуляции образуют фибриновые нити, которые усиливают агрегацию тромбоцитов (то есть вторичный гомеостаз).

В некоторых случаях повреждение кровеносного сосуда вызывает экспрессию гена тканевого фактора (ТЕ). В некоторых случаях ТЕ образует комплекс с ЕУП. В некоторых случаях связывание ТЕ и РУН приводит к активации ГУН. Активный ГУН называют ЕУПа. В некоторых случаях комплекс ТЕ/ЕУПа катализирует конверсию неактивного зимогена фактора X в активную протеазу, фактор Ха. В некоторых случаях комплекс ТЕ/ЕУПа катализирует превращение неактивного зимогена фактора IX в активную протеазу, фактор 1Ха. В некоторых случаях фактор Ха связывается с фактором Уа. В некоторых случаях комплекс фактор 1Ха / фактор Уа превращает протромбин в его активную форму, тромбин. В некоторых случаях тромбин превращает фибриноген в фибрин.

Тромбоз представляет собой образование сгустка крови (или тромба) в кровеносном сосуде. В некоторых случаях образование тромба препятствует течению крови по кругу кровообращения. В некоторых случаях клинические проявления тромбоза (а именно, образование сгустков крови в кровеносном

- 5 019258 сосуде) включают острый инфаркт миокарда (ΑΜΙ или сердечный приступ); нестабильную ангину (ИЛ) и глубокий венозный тромбоз (то есть образование сгустков крови в нижних конечностях; далее ЭУТ). В некоторых случаях образование ЭУТ приводит к развитию легочной эмболии (РЕ). В некоторых случаях развитие РЕ является фатальным.

В некоторых случаях тромбоз возникает системно (то есть микросгустки образуются везде в сосудистой системе). Системный тромбоз известен как диссеминированное внутрисосудистое свертывание (Э1С). В некоторых случаях ΌΙΟ возникает вследствие вирусной инфекции (например, вирусом Эбола), сепсиса и/или ревматоидного артрита. В некоторых случаях Э1С приводит к уменьшению факторов циркулирующей коагуляции. В некоторых случаях уменьшение количества факторов циркулирующей коагуляции приводит к множественному поражению органов, кровотечению и/или смерти.

В некоторых случаях образование или эмболизация кровяных сгустков в кровеносном сосуде мозга приводит к ишемическому удару. В некоторых случаях факторами, которые приводят к инсульту, являются мерцательная аритмия или аномальный ритм межсердной перегородки сердца и атеросклероз, сопровождаемый тромбозом основной артерии, ведущей от сердца к мозгу (сонной артерии).

В некоторых случаях каскад коагуляции аберрантно активируется у больных раком. В некоторых случаях венозный тромбоз является первым показателем наличия злокачественного образования у в остальном здорового индивидуума. В некоторых случаях Э1С развивается у пациентов с карциномами простаты, желудка, прямой кишки, груди, яичника, легких, желчного пузыря и у пациентов с меланомой. В некоторых случаях клетки опухоли выделяют фрагменты мембран, которые несут ТЕ. В некоторых случаях клетки опухоли продуцируют растворимые вещества, которые индуцируют экспрессию ТЕ на клетках хозяина (например, эндотелия и моноцитов).

В некоторых случаях ТЕ аберрантно экспрессируется на клетках опухоли (например, клетках рака легких, клетках колоректального рака, клетках рака груди, клетках злокачественной меланомы, клетках глиомы, клетках рака простаты, рака желудка и/или клетках рака яичника). В некоторых случаях аберрантная экспрессия ТЕ приводит (частично или полностью) к инициированию ангиогенных сигналов. В некоторых случаях степень злокачественности опухоли (например, колоректальной или при раке груди) пропорциональна уровню ТЕ, экспрессированного в клетке.

В некоторых случаях аберрантная экспрессия ТЕ ускоряет метастазирование. В некоторых случаях метастазирование включает интравазацию опухолевых клеток из первичной опухоли, выживаемость во время циркуляции, остановку во время микроциркуляции, транссудацию и рост опухоли во вторичном сайте. В некоторых случаях ТЕ/ЕУПа участвует во многих онкогенных процессах, требующихся для роста опухоли, ангиогенеза и метастазирования опухолей.

В некоторых случаях повышенная экспрессия ТЕ в клетках фибросаркомы мыши приводит к повышающей регуляции гена сосудистого фактора эндотелиального роста (УЕСЕ) и понижающей регуляции гена тромбоспондина. В некоторых случаях повышающая регуляция гена УЕСЕ и понижающая регуляция гена тромбоспондина приводят к повышенной васкуляризации опухолей. В некоторых случаях тромбин способствует взаимодействию клеток опухоли со стенкой кровеносного сосуда путем повышающей регуляции молекулы 1 на эндотелиальных клетках и/или субэндотелиальной матрице. В некоторых случаях образование тромбина облегчает метастаз за счет изменения проницаемости эндотелия и/или повышающей регуляции разложения матрицы.

В некоторых случаях нокаутирование ТЕ, опосредованное δίΚ,ΝΑ (РНК), оказывает небольшое влияние или не влияет на пролиферацию клеток опухоли и образование ίη νίΐτο сфероидов.

Ι. Соединения формулы Ι.

В данной заявке описана малая молекула - селективный модулятор фактора УНа - для лечения пролиферативных нарушений (например, рака) и/или тромбоэмболических нарушений. Структура малой молекулы - модулятора фактора У11а с (называемой соединением формулы I) имеет формулу:

Например, как показано на фиг. 1, соединение формулы Ι препятствует колонизации клеток меланомы В16Е10 в легких мышей. В этом опыте соединение формулы I вводили подкожно за 1,5 ч до инокуляции клеток опухоли и затем через 4,5 и 24 ч после инокуляции клеток опухоли. В отсутствие соединения формулы Ι (то есть в присутствии одного носителя) у большинства инокулированных мышей обра зовалось значительное количество колоний. Однако после введения 3х дозы соединения формулы I, равной 50 мг/кг, у мышей образовывалось гораздо меньше колоний. При более высокой дозе, равной 3x100 мг/кг, количество колоний уменьшалось еще больше. В результате согласно некоторым вариантам со

- 6 019258 единение формулы I ингибирует метастазирование клеток опухоли.

Согласно другому примеру, как показано на фиг. 2, соединение формулы I ингибирует рост карциномы Льюиса в легких у мышей С57ВЬ. Согласно этому примеру соединение формулы I вводили подкожно, начиная со дня 4 после имплантации клеток опухоли мышам (два различных режима дозирования показаны на фиг. 2. Как видно на этой фиг. 2, наблюдалось по меньшей мере 50%-ное уменьшение (р < 0,01) объема опухоли в зависимости от применявшегося режима дозирования. В результате соединение формулы I ингибирует рост опухолевых клеток.

При изучении супрессии опухоли соединение формулы I приводило к уменьшению роста опухолей в случае карциномы Льюиса у мышей С57ВЬ примерно на 50% при введении два раза в день подкожно 22,5, 45 и 90 мг/кг (фиг. 3).

По еще одному примеру, как показано на фиг. 4, раковые клетки груди ΜΌΑ-ΜΒ-231 у женщин инкубировали в присутствии РУПа ίη νίίτο. Секреция хемокина Ш-8 увеличивалась более, чем в 3 раза против исходного состояния. Добавление 1 мкМ соединения формулы к среде полностью отменяло ответ Ш8, индуцированный РУПа.

Согласно еще одному примеру, как показано на фиг. 5, проводили опыт с обезьянами Супото1ди§ с применением соединения формулы I. Внутривенное и подкожное введение осуществляли с целью определения подкожной биодоступности. Подкожная биодоступность испытуемого соединения после одной дозы 10,7 мг/кг была равна 138±33%. Относительное стандартное отклонение для системного действия (АИС) после подкожного дозирования составляло 20,9% (п = 3).

Один из аспектов данного изобретения относится к применению малой молекулы - модулятора фактора УПа, в частности соединения формулы I для лечения рака. В соответствии с таким аспектом человеку, больному раком, вводили фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение формулы I. Релевантные виды первичного рака включают адренокортикальный рак, анальный рак, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак кости, опухоли ЦНС взрослых (включая глиомы, астроцитому, глиобластому, олигодендроглиому и менингиоглиому), метастазы мозга, рак груди, рак шейки матки, не-Ходжкинскую лимфому у детей, рак прямой кишки и заднего прохода, эндометриальный рак, рак пищевода, семейство опухолей Эвинга, рак глаз, рак желчного и мочевого пузыря, опухоли желудочно-кишечного тракта, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, трофобластовая болезнь во время беременности, гематологические злокачественные образования, болезнь Ходжкина, саркому Капоши, рак почки, ларингеальный рак и рак гипофаренгиальных желез, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, лейкоз у детей, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, рак печени, рак легких, карциноидные опухоли в легких, не-Ходжкинскую лимфому, рак груди у мужчин, злокачественную мезотелиому, множественную миелому, миелодиспластический синдром, рак носовой пазухи и околоносовых пазух, назофарингеольный рак, нейробластому, рак ротовой полости и орофарингеальный рак, остеосаркому, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак паратироидной железы, рак пениса, опухоль гипофиза, рак простаты, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, саркому (остеосаркому и рабдомиосаркому), меланомный рак кожи, немеланомный рак кожи, рак желудка, рак яичек, рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак матки, рак вагины, рак вульвы и макроглобулинемию Вальденстрома. Релевантные метастатические опухоли включают метастазы кости, метастазы мозга, метастазы печени, метастазы легкого и метастазы мягких тканей. Согласно одному из вариантов рак выбран из рака легкого, колоректального рака, рака груди, злокачественной меланомы, рак яичника и рака поджелудочной железы.

Лечение рака включает ингибирование роста размера опухоли, ингибирование ангиогенеза, связанного с опухолью, и/или ингибирование метастаза опухоли. Кроме того, согласно некоторым вариантам соединение формулы I применяют для лечения пациента, у которого активность фактора УПа связана с симптомологией или серьезностью болезни или состояния. Согласно другим вариантам соединение формулы I применяют для лечения пациента, у которого образование комплекса ТР-РУПа связано с симптомологией или серьезностью болезни или состояния. Способ лечения включает введение пациенту соединения формулы I, которое служит модулятором активности фактора УПа.

Композиции, содержащие соединение (-ия), описанное (-ые) в данной заявке, вводятся с целью профилактического и/или терапевтического лечения. При терапевтическом применении композиции вводятся пациенту, уже страдающему от болезни, состояния или нарушения, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичной остановки симптомов болезни, нарушения или состояния. Количества, которые являются эффективными для этой цели, зависят от степени серьезности и течения болезни, нарушения или состояния, проведенной ранее терапии, статуса здоровья пациента и ответа на лекарства и суждения лечащего врача.

Согласно некоторым вариантам в случае, когда состояние больного не улучшается, введение соединений по предписанию врача осуществляют постоянно. Согласно другим вариантам доза вводимого лекарства временно уменьшается или временно задерживается в течение определенного времени (то есть делают отдых от лекарства). Длина этого отдыха меняется от 2 дней до одного года, включая, только как пример, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28, 35, 50, 70, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 280, 300, 350 и 365 дней. Согласно другим вариантам уменьшение дозы во время отдыха от лекарства составляет от пример

- 7 019258 но 10 до примерно 100%, включая, в качестве примера, величины около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45 около 50, около 55, около 60, около 65, около 70, около 75, около 80, около 85, около 90, около 95 и около 100%.

Как только достигается улучшение состояния пациента, вводится, если необходимо, поддерживающая доза. Затем доза или частота введения или и то, и другое могут быть уменьшены как функция симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшение болезни, нарушения или состояния. Однако пациенты могут требовать периодического лечения в течение длительного времени после возобновления симптомов.

II. Фармацевтические композиции, содержащие соединение I.

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединение формулы (I) или его соль, растворенные в воде, гидроксид натрия и трометамин. Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, вводятся в виде фармацевтических композиций, в которых указанные соединения смешаны с другими активными ингредиентами и применены для комбинационной терапии. Согласно некоторым вариантам фармацевтические композиции включают другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Согласно другим вариантам фармацевтические ком позиции содержат также другие терапевтически ценные вещества.

мн

и.м—

Х/р ίΐ \ Ν к н I ϋ Т / Αγ ⁰ νφ (Формула I)

Согласно некоторым вариантам композиция содержит соединение формулы I в концентрации в пределах между примерно 1 и примерно 100 мМ. Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I равна от примерно 10 до примерно 90 мМ. Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I равна от примерно 20 до примерно 80 мМ. Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I равна от примерно 30 до примерно 70 мМ. Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I равна от примерно 40 до примерно 60 мМ. Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I составляет от примерно 50 до примерно 80 мМ. По некоторым вариантам концентрация соединения формулы I составляет от примерно 1 до примерно 5 мМ.

Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I больше примерно 30 мг/мл. Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I больше примерно 60 мг/мл. Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I больше примерно 90 мг/мл. Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I составляет примерно 120 мг/мл.

Композиция содержит также основание - гидроокись натрия.

Композиция содержит также буферное вещество - трометамин (обозначаемый как ΤΚΙ8).

Трометамин представляет собой 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол. Это слабощелочное химическое соединение, которое можно применять для забуферирования композиции в интервале рН от примерно 7 до примерно 9.

Согласно некоторым вариантам, когда в композициях по изобретению применяют один или несколько буферных веществ, они соединяются, например, с фармацевтически приемлемым носителем и содержатся в конечной композиции в количестве, которое колеблется от примерно 0,1 до примерно 20%, от примерно 0,5 до примерно 10%. Согласно некоторым вариантам количество буферного вещества является таким количеством, чтобы рН композиции не мешал природной буферной системе организма. Согласно некоторым вариантам концентрация буферного вещества в композиции равна от примерно 5 мМ до примерно 200 мМ. По некоторым вариантам концентрация буфера в композиции составляет от примерно 20 мМ до примерно 100 мМ.

Согласно некоторым вариантам рН композиции имеет такое значение, которое подходит для подкожного введения человеку, не вызывая при этом раздражения или других нежелательных побочных эффектов. По некоторым вариантам величина рН находится в пределах между примерно 8,0 и примерно 9,5. Согласно некоторым вариантам величина рН составляет от примерно 8,2 до примерно 9,3. По других вариантам величина рН равна от примерно 8,4 до примерно 9,1. Согласно некоторым вариантам величина рН равна от примерно 8,5 до примерно 9,0. По некоторым вариантам величина рН равна от примерно 8,6 до примерно 8,9.

Согласно некоторым вариантам фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, стабильны к изменению величины рН или к разложению соединения в течение по меньшей мере примерно 1

- 8 019258 дня, по меньшей мере примерно 2 дн, по меньшей мере примерно 3 дн, по меньшей мере примерно 4 дн, по меньшей мере примерно 5 дн, по меньшей мере примерно 6 дн, по меньшей мере примерно 1 нед, по меньшей мере примерно 2 нед, по меньшей мере примерно 3 нед, по меньшей мере примерно 4 нед, по меньшей мере примерно 5 нед, по меньшей мере примерно 6 нед, по меньшей мере примерно 7 нед, по меньшей мере примерно 8 нед, по меньшей мере примерно 1 мес, по меньшей мере примерно 2 мес, по меньшей мере примерно 3 мес, по меньшей мере примерно 4 мес, по меньшей мере примерно 5 мес, по меньшей мере примерно 6 мес. Согласно другим вариантам описанные композиции стабильны при величине рН или к разложению соединения в течение по меньшей мере примерно 1 нед. В данной заявке описаны также композиции, которые являются стабильными при указанных значениях рН или к разложению соединения в течение по меньшей мере примерно 1 мес.

Согласно некоторым вариантам композиция находится в виде водного раствора. По некоторым вариантам вязкость композиции такова, что она подходит для подкожного введения человеку. По некоторым вариантам композиция находится в виде невязкого водного раствора при температуре от 15°С до комнатной температуры. По некоторым вариантам композиция находится в виде невязкого водного раствора при температуре от 10°С до комнатной температуры. По некоторым вариантам композиция находится в виде невязкого водного раствора при температуре от 5°С до комнатной температуры.

Согласно некоторым вариантам композиция представляет собой прозрачный раствор (то есть не содержит осадка, видимого в растворе). По некоторым вариантам композиция имеет янтарный цвет.

Согласно некоторым вариантам вязкость композиции возрастает по мере того, как температура становится меньше комнатной. По некоторым вариантам вязкость композиции возрастает, когда температура композиции становится равной от примерно 2°С до примерно 8°С (например, при температуре холодильника). По некоторым вариантам композиция находится в виде загустившегося раствора (например, геля, полутвердого раствора, пасты или желе). Согласно некоторым вариантам композиция более устойчива к разложению (то есть стабильна) в виде такого раствора по сравнению с невязким водным раствором. По некоторым вариантам в загустившемся растворе растворено больше соединения формулы I (то есть оно не осаждается и не кристаллизуется из раствора), чем в невязком водном растворе. По некоторым вариантам загустившийся раствор дольше хранится. Согласно некоторым вариантам загустившийся раствор обладает повышенной стабильностью по сравнению с невязким водным раствором.

По некоторым вариантам композиция находится в виде геля. Согласно некоторым вариантам вязкость композиции равна по меньшей мере 1000 сП. По некоторым вариантам вязкость композиции составляет по меньшей мере 2500 сП. Согласно другим вариантам вязкость композиции равна по меньшей мере 5000 сП. Согласно некоторым вариантам вязкость композиции равна по меньшей мере 10000 сП. Согласно некоторым вариантам вязкость композиций, описанных в данной заявке, измеряют любым подходящим способом. Например, согласно некоторым вариантам для определения вязкости описанных композиций применяют вискозиметр ЬУЭУ-П + СР Сопе Р1а1е и Сопе 8ртб1е СРЕ-40.

Согласно некоторым вариантам загустившийся раствор представляет собой матовую полутвердую массу. По некоторым вариантам загустившийся раствор имеет ярко-желтый цвет.

Согласно некоторым вариантам увеличение температуры выше примерно 2-8°С приводит к превращению композиции в невязкий водный раствор (пригодный для подкожного введения при помощи иглы небольшого диаметра). Согласно некоторым вариантам соединение формулы I остается растворенным в растворе после превращения композиции в невязкий водный раствор. По некоторым вариантам температуру повышают любым подходящим способом (например, при трении, встряхивании, перемешивании, применении тепла). Согласно некоторым вариантам описанные в данной заявке композиции легко вводятся человеку подкожно. По некоторым вариантам эти композиции легко вводятся человеку подкожно при помощи иглы с калибром от примерно 29 (с номинальным внешним диаметром 0,902 мм) и примерно 33 (с номинальным внешним диаметром 0,203 мм). По некоторым вариантам описанные в данной заявке композиции легко вводятся человеку подкожно при помощи иглы с калибром между примерно 22 (с номинальным внешним диаметром 0,711 мм) и примерно 31 (с номинальным внешним диаметром 0,254 мм). Согласно некоторым вариантам композиции, описанные в данной заявке, легко вводятся человеку подкожно при помощи иглы с калибром между примерно 24 (с номинальным внешним диаметром 0,559 мм) и примерно 29 (с номинальным внешним диаметром 0,330 мм). Согласно некоторым вариантам композиции, описанные в данной заявке, легко вводятся человеку подкожно при помощи иглы с калибром между примерно 25 (с номинальным внешним диаметром 0,508 мм) и примерно 27 (с номинальным внешним диаметром 0,406 мм).

Другие эксципиенты

Согласно некоторым вариантам композиции, описанные в данной заявке, включают эксципиенты, другие медицинские и фармацевтические агенты, носители, адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения и соли для регулирования осмотического давления. Согласно другим вариантам эксципиенты, носители, адъюванты пригодны для получения фармацевтически приемлемых загустившихся композиций. Согласно другому варианту фармацевтически приемлемая загущенная композиция находится в виде геля.

Согласно некоторым вариантам композиция содержит стабилизирующий агент. Согласно некото

- 9 019258 рым вариантам стабилизатор выбран, например, из жирных кислот, алифатических спиртов, спиртов, эфиров длинноцепочечных жирных кислот, длинноцепочечных простых эфиров, гидрофильных производных жирных кислот, поливинилпирролидонов, поливиниловых эфиров, поливиниловых спиртов, углеводородов, гидрофобных полимеров, абсорбирующих влагу полимеров и их комбинаций. Согласно некоторым вариантам применяются также амидные аналоги стабилизаторов. По еще одному варианту выбранный стабилизатор меняет гидрофобность композиции (например, олеиновая кислота, воски) или облегчает смешение различных компонентов композиции (например, этанол), регулирует содержание влаги в составе (например, РУР или поливинилпирролидон), регулирует подвижность фазы (вещества с точками плавления выше комнатной температуры, такие как длинноцепочечные жирные кислоты, спирты, сложные эфиры, простые эфиры, амиды и т.д. или их смеси, воски) и/или улучшает совместимость состава с инкапсулирующими материалами (например, олеиновая кислота или воск). Согласно другому варианту некоторые из этих стабилизаторов применяются как растворители / сорастворители (например, этанол). Согласно еще одному варианту стабилизаторы содержатся в достаточном количестве для ингибирования разложения соединения формулы I. Примеры таких стабилизирующих агентов включают, без ограничения: (а) примерно 0,5% - примерно 2% вес./об. глицерина, (б) примерно 0,1% - примерно 1% вес./об. метионина, (в) примерно 0,1% - примерно 2% вес./об. монотиоглицерина, (г) примерно 1 мМ примерно 10 мМ ΕΌΤΆ, (д) примерно 0,01% - примерно 2% вес./об. аскорбиновой кислоты, (е) 0,003% примерно 0,02% вес./об. полисорбата 80, (ж) 0,001% - примерно 0,05% вес/об полисорбата 20, (з) аргинин, (и) сульфат декстрана, (к) циклодекстрины, (л) полисульфат пентозана и другие гепариноиды, (м) двухвалентные катионы, например, магния и цинка или (н) их комбинации.

Другие композиции включают один или несколько антиоксидантов для повышения химической стабильности, когда это требуется. Подходящие антиоксиданты включают, например, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия. По одному из вариантов антиоксиданты выбирают из хелатирующих металлсодержащих агентов, тиолсодержащих соединений и других известных стабилизаторов.

Другие композиции включают одно или несколько поверхностно-активных веществ для повышения физической стабильности или для других целей. Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают глицериды полиоксиэтилен жирных кислот и растительные масла, например, полиоксиэтилированное (60) гидрированное касторовое масло, и полиоксиэтиленалкиловые эфиры и алкилфениловые эфиры, например, октоксинол 10, октоксинол 40.

Согласно некоторым вариантам композиция содержит гелеобразователь. Подходящими гелеобразующими агентами для применения в композиции на основе модулятора ЕУНа являются, без ограничения, целлюлозы, производные целлюлозы, простые эфиры целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза), гуаровая смола, ксантановая смола, смола плодов рожкового дерева, альгинаты (например, альгиновая кислота), силикаты, крахмал, трагакант, карбоксивинильные полимеры, карагинаны, парафин, петролатум и любые их комбинации и смеси. Ожидается, что для получения композиции на основе модулятора ЕУНа окажутся пригодными другие коммерчески доступные гели на основе глицерина, производные глицерина, сопряженные соединения или сшитые гели, матрицы, гидрогели и полимеры, а также желатин и его производные, гидрогели. Согласно некоторым вариантам гели включают, но без ограничения, гидрогели на основе альгинатов 8АЕ-Ое1 (СоиуаТее, РтшсеФи, N.1.), гидроактивный гель Эиобегт (СоиуаТее), Νυ-гель (1оЬи5ои апб Ιοίιηδοη Меб1са1, Лт1тд1ои, Тех.); гидрогель Сатгазуп (V) Асетаппап (СагппдЮп ЬаЬогаЮпез, 1пс., Ιτνίη^, Тех.); гели на основе глицерина Е11а Нубгоде1 (8М88-Атепсап Ргобис18, 1пс., Па11аз, Тех.) и К-Υ 81еп1е (1ойпзоп апб 1оЬпзоп). Согласно другим вариантам в описанных композициях на основе модулятора У11а содержат также биоразлагаемые биосовместимые гели. Согласно некоторым вариантам композиция содержит суспендирующий агент. Пригодные суспендирующие агенты включают, например, такие соединения, как поливинилпирролидон, например, поливинилпирролидон К12, поливинилпирролидон К17, поливинилпирролидон К25 или поливинилпирролидон К30, сополимер винилпирролидона с винилацетатом (8630), полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль может иметь молекулярный вес от примерно 300 до примерно 6000, от примерно 3350 до примерно 4000, или примерно от 7000 до примерно 5400, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозы ацетатстеарат, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлозу, альгинат натрия, смолы, такие как, например, смола трагаканта и смола акации, гуаровая смола, ксантаны, включая ксантановую смолу, сахара, целлюлозу, такую как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный монолаурат сорбитана, повидон и т.п. Согласно некоторым вариантам водные суспензии также содержат один или несколько полимеров в качестве суспендирующих агентов. Пригодные для этой цели полимеры включают водорастворимые полимеры, такие как целлюлоза, например гидроксипропилметилцеллюлоза, и нерастворимые в воде полимеры, такие как сшитые карбоксилсодержащие полимеры.

Согласно некоторым вариантам композиция включает дополнительное поверхностно-активное вещество (со-сурфактант) и/или буферный агент. Согласно некоторым вариантам поверхностно-активное вещество и/или буферный агент представляет собой а) природный и синтетический липофильные агенты,

- 10 019258 например, фосфолипиды, холестерин, эфиры холестерина и жирных кислот и их производные; б) неионные поверхностно-активные вещества, которые включают, например, полиоксиэтилированные эфиры алифатических спиртов, эфиры сорбитана и жирных кислот (8рап§), полиоксиэтилированные эфиры сорбитана и жирных кислот (например, полиоксиэтилированный (20) моноолеат сорбитана (Т\гееп 80), полиоксиэтилированный (20) моностеарат сорбитана (Тетееп 60), полиоксиэтилированный (20) монолаурат сорбитана (Т\гееп 20) и другие Т\гееп5. эфиры сорбитана, эфиры глицерина, например, Муг) и триацетат глицерина (триацетин), полиэтиленгликоли, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, полисорбат 80, полоксамеры, полоксамины, полиоксиэтилированные производные касторового масла (например, Сгеторйог® КН40, Сгеторйог А25, Сйетрйог А20, Сгеторйог® ЕЬ) и другие Сгеторйогк, сульфосукцинаты, алкилсульфаты (8Ь8); РЕО глицериловые эфиры жирных кислот, такие как РЕО - 8 глицерилкаприлат / капрат (ЬаЬга8о1), РЕО-4 глицериловый каприлат / капрат (ЬаЬгаЕас Нубго 1219), РЕО - 32 глицериллаурат (Ое1ис1ге 444/14), РЕО-6 Глицерилмоноолеат (ЬаЬгаШ М 1944 С8), РЕО 6 глицериллинолеат (ЬаЬгаШ М 2125 С8); эфиры пропиленгликоля и моно- и ди-алифатических кислот, такие как пропиленгликольлаурат, пропиленгликолькаприлат / капрат; Вгу® 700, аскорбил-6-пальмитат, стеариламин, лаурилсульфат натрия, тририцинолеат полиоксиэтиленглицерина и любые их комбинации и смеси; в) анионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сульфосукцинат натрия, диоктил, альгинат натрия, алкилполиоксиэтиленсульфаты, лаурилсульфат натрия, триэтаноламинстеарат, лаурат калия, соли желчных кислот и любые их комбинации или смеси; и г) катионные поверхностно-активные вещества, такие как четвертичные аммониевые соединения, бензалконийхлорид, цетилтриметиламмоний бромид и лаурилдиметилбензиламмонийхлорид.

Согласно некоторым вариантам, когда в композициях по изобретению содержатся один или более со-сурфактантов, они соединяются с фармацевтически приемлемым носителем содержатся в полученной композиции, например, в количестве в пределах от примерно 0,1% до примерно 20%, от примерно 0,5% до примерно 10%.

Согласно некоторым вариантам заявленные композиции содержат разбавитель. По некоторым вариантам разбавителем являются соль, растворенная в буферных растворах (например, в физиологическом растворе с фосфатным буфером), лактоза, крахмал, манит, сорбит, декстроза, микрокристаллическая целлюлоза, такая как Ауюе1®, двухосновный фосфат кальция, дигидрат дикальций фосфата, трикальций фосфат, фосфат кальция, безводная лактоза, лактоза, высушенная методом распыления, прежелатинизированный крахмал, прессованный сахар, такой как Όί-Рас® (Атйаг); манит, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетатстеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, разбавители на основе сахарозы, фармакологический сахар, моногидрат одноосновного сульфата кальция, дигидрат сульфата кальция, тригидрат лактата кальция, декстраты, гидролизованные злаки, амилоза, порошкообразная целлюлоза, карбонат кальция, глицин, каолин, маннит, хлорид натрия, инозит, бентонит или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам описанные в данной заявке композиции являются изотоническими. Изотонические композиции получают путем добавления изотонического агента. Подходящие агенты включают, без ограничения, любой фармацевтически приемлемый сахар, соль или любые их комбинации или смеси, такие как, без ограничения, декстроза и хлорид натрия. По другим вариантам изотонические агенты содержатся в количестве от примерно 100 мОсм/кг до примерно 500 мОсм/кг. Согласно некоторым вариантам тонический агент содержится в количестве от примерно 200 мОсм/кг до примерно 400 мОсм/кг, от примерно 280 мОсм/кг до примерно 320 мОсм/кг.

Композиции включают также одну или несколько солей в количестве, требуемом для придания композиции приемлемой осмоляльности. Такие соли включают соли с катионами натрия, калия или аммония и анионами хлоридом, цитратом, аскорбатом, боратом, фосфатом, бикарбонатом, сульфатом, тиосульфатом или бисульфитом; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.

Согласно некоторым вариантам композиции по изобретению содержат консерванты. Подходящими консервантами, применяемыми в композициях по изобретению, являются, без ограничения, бензойная кислота, борная кислота, п-гидроксибензоаты, фенолы, хлорированные фенольные соединения, спирты, четвертичные соединения, четвертичные аммонийные соединения (например, бензалконийхлорид, цетилтриметиламмонийхлорид или цетилпиридинийхлорид), стабилизированная двуокись хлора, ртутосодержащие соединения (например, мерфен или тиомерсаль), а также их смеси. Согласно некоторым вариантам консервантом служит метилпарабен. По некоторым вариантам метилпарабен содержится в концентрации от примерно 0,05 до примерно 1%, от примерно 0,1 до примерно 0,2%.

По некоторым вариантам композиции содержат агент, повышающий вязкость. Такие агенты включают, без ограничения, бентонит, карбомер, цератонию, цетостеариловый спирт, хитозан, коллоидную двуокись кремния, циклометикон, гипромеллозу, силикат магния - алюминия, мальтит, мальтодекстрин, триглицериды с цепями средней длины, полидекстрозу, поливиниловый спирт, пропиленглицерилальгинат, альгинат натрия, трагакант и любые их комбинации и смеси. Кроме того, согласно некоторым вариантам содержатся вязкие контрастные агенты, такие как иодиксанол (У181радие, Атегкйат Неа1(П) и про

- 11 019258 дукты на основе сахарозы, такие как ацетат-изобутират сахарозы (8ΆΙΒ) (Еайтап Сйеш1са1 Сотрапу, Ктдкрой, Тепп.).

Согласно некоторым вариантам получают загущенную композицию, содержащую от примерно 100 мкг до примерно 500 мкг соединения формулы I или терапевтически эквивалентную дозу соединения формулы I, полисорбат, фармацевтически приемлемый агент, регулирующий вязкость и воду для инъекции, при этом вязкость в воде достаточна для получения геля с конечной вязкостью от примерно 100 до примерно 50000 сП. Согласно некоторым вариантам вязкость геля находится в пределах от примерно 100 до примерно 10000 сП, от примерно 200 сП до примерно 1000 сП, от примерно 250 сП до примерно 350 сП, от примерно 300 сП до примерно 320 сП. Согласно другим вариантам, когда желательна даже более вязкая среда, биосовместимый гель содержит по меньшей мере примерно 65%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 75% или даже по меньшей мере примерно 80% по весу соединения формулы I. В высококонцентрированных загущенных композициях содержится по меньшей мере примерно 85%, по меньшей мере примерно 90% или по меньшей мере примерно 95% или более по весу модулятора РУПа.

Подходящие основы, применяемые в загущенных композициях, содержащих соединение формулы I, включают, но без ограничения, любой фармацевтически приемлемый растворитель. Например, подходящие растворители включают полиалкиленгликоли, такие как, без ограничения, полиэтиленгликоль (РЕС) и любые их комбинации и смеси. Согласно другим вариантам основа представляет собой комбинацию фармацевтически приемлемых поверхностно-активного вещества и растворителя.

Согласно некоторым вариантам другие основы включают стеарилфумарат натрия, цетилсульфат диэтаноламина, изостеарат, полиэтоксилированное касторовое масло, бензалконийхлорид, наноксил 10, октоксинол 9, лаурилсульфат натрия, эфиры сорбитана (монолаурат сорбитана, моноолеат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, сесквиолеат сорбитана, триолеат сорбитана, тристеарат сорбитана, лаурат сорбитана, олеат сорбитана, пальмитат сорбитана, стеарат сорбитана, диолеат сорбитана, сесквиизостеарат сорбитана, сесквистеарат сорбитана, триизостеарат сорбитана), лецитин, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации или смеси.

Согласно другим вариантам основой является полиэтиленгликоль. Полиэтиленгликоли бывают различными в зависимости от молекулярного веса. Например, бывают полиэтиленгликоли РЕС 200, РЕС 300, РЕС 400, РЕС 540 (смесь), РЕС 600, РЕС 900, РЕС 1000, РЕС 1450, РЕС 1540, РЕС 2000, РЕС 3000, РЕС 3350 РЕС 4000, РЕС 4600 и РЕС 8000. Для целей данного изобретения можно применять все виды полиэтиленгликолей для приготовления состава на основе соединения формулы I. Согласно некоторым вариантам для получения композиций в качестве полиэтиленгликоля применяют РЕС 300.

Согласно другим вариантам основой является полисорбат. Полисорбаты представляют собой неионные поверхностно - активные вещества на основе эфиров сорбитана. Полисорбаты, применяемые согласно данному изобретению, включают, без ограничения, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80 (Т\тееп 80) и любые их комбинации. Согласно другим вариантам в качестве фармацевтически приемлемой основы используют полисорбат 80.

По некоторым вариантам водорастворимые загущенные композиции на основе глицерина, применяемые при приготовлении носителей для доставки, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы I, содержат по меньшей мере примерно 0,1% водорастворимого глицерина или более. Согласно некоторым вариантам количество соединения формулы I колеблется от примерно 1% до примерно 95%, от примерно 5% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 60% или более от веса или объема всей композиции на основе модулятора РУПа. Согласно некоторым вариантам количество гелеобразных соединений в каждой терапевтически полезной композиции является таким, что в любой стандартной дозе содержится нужное количество соединения. При этом принимаются во внимание такие факторы, как растворимость, биодоступность, время полужизни, метод введения, срок хранения продукта и другие фармакологические характеристики.

Согласно некоторым вариантам композиция содержит также один или несколько липидных комплексов, липосомы, нанокапсулы, микросферы или другие агенты, которые способствуют фармакокинетике модулятора РУПа. По другим вариантам, согласно изобретению композиции получают для применения в терапии, особенно в терапии млекопитающих, включая людей, домашних животных и животных, которых лечит ветеринар или другой практикующий специалист, которые уже болеют или, как подозревают рискуют заболеть одной или более болезнью, расстройством или дисфункциональным нарушением, включая, например, раковые опухоли.

По некоторым вариантам применяют одну гелевую композицию, в которой содержится по меньшей мере один модулятор РУПа, по другим вариантам используют фармацевтическую композицию, которая содержит смесь двух или более гелевых композиций, в которых содержится по меньшей мере один модулятор РУПа. По другим вариантам для получения желаемых характеристик композиции на основе модулятора РУПа используют комбинации золей, гелей и/или биосовместимых матриц. По некоторым вариантам гелевые композиции сшиты одним или несколькими агентами для изменения или улучшения свойств модулятора РУПа.

Согласно одному из вариантов в композициях применяют комбинации одного или нескольких ве

- 12 019258 ществ, уменьшающих эрозию.

Способы получения

Способ получения композиции, содержащей соединение формулы I, включает смешение водного раствора соединения формулы I

ΝΗ

Η.χΎ

(Формула 1) с буферным веществом и одним или несколькими агентами, регулирующими величину рН и регулирование величины рН композиции до значения от примерно 8,0 до примерно 9,5.

Буфером является трометамин. Агентом, регулирующим величину рН, является раствор гидроокиси натрия. Раствор гидроокиси натрия для титрования рН получали путем растворения соответствующего количества гидроокиси натрия, ΝΡ, в стерильной воде для инъекции, И8Р, для получения 2Ν раствора.

Согласно некоторым вариантам композицию получают путем растворения гидроокиси натрия, ΝΡ, и трометамина, И8Р, в стерильной воде для инъекции, И8Р. Согласно некоторым вариантам соединение формулы I добавляют к раствору гидроокиси натрия и трометамина для того, чтобы избежать образования комков. По некоторым вариантам рН регулируют после добавления каждой порции лекарственного вещества путем введения по каплям 2 Ν раствора гидроокиси натрия.

Согласно некоторым вариантам рН конечной композиции измеряют и регулируют, добавляя растворы гидроокиси натрия для получения величины рН между примерно 8,2 и примерно 9,3. По некоторым вариантам величину рН устанавливают между примерно 8,4 и примерно 9,1. Согласно некоторым вариантам рН устанавливают равным примерно 8,5-9,0. Согласно другим вариантам величина рН составляет от примерно 8,6 до примерно 8,9. Согласно некоторым вариантам композиции доводят до конечного веса стерильной водой для инъекции, И8Р.

Согласно некоторым вариантам концентрация соединения формулы I превышает примерно 30 мг/мл. По некоторым вариантам концентрация соединения формулы I превышает 60 мг/мл. Согласно другим вариантам концентрация соединения формулы I превышает 90 мг/мл. Пор некоторым вариантам концентрация соединения формулы I составляет примерно 120 мг/мл.

Методы введения

Композиции, описанные в данной заявке, применяют для введения индивидууму подкожно.

Согласно некоторым вариантам заявленные композиции представляют собой физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для воссоздания в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. По некоторым вариантам композиции, описанные в данной заявке, содержат воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, стеторйот и т.п.), их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические эфиры, такие как этилолеат, пригодные для инъекций. Соответствующая текучесть может поддерживаться, например, путем применения покрытия, такого как покрытие на основе лецитина, путем поддержания нужного размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ.

В некоторых случаях композиции, описанные в данной заявке, содержат добавки, такие как консерванты, смачиватели, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение роста микроорганизмов может быть обеспечено при помощи различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Согласно другим вариантам может быть желательным введение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Согласно другим вариантам может быть желательным введение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п.

Пролонгированную абсорбцию фармацевтической формы для инъекций можно обеспечить применением агентов, задерживающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин. Суспензия на основе модулятора РУПа, предназначенная для пролонгированного высвобождения при подкожном введении или внутримышечной инъекции, позволяет избежать метаболизм первого прохода и для поддержания уровня в плазме, равного примерно 50 нг/мл, будут необходимы меньшие дозы соединения формулы I по изобретению. В таких композициях размер частиц соединения формулы I и интервал размеров частиц соединения формулы I используются до контролирования высвобождения соединения формулы I за счет контролирования скорости растворения в жире или мышцах.

Согласно одному из вариантов в случае подкожных инъекций соединения по изобретению применяют в виде водных растворов в физиологически совместимых буферных веществах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или забуференный физиологический раствор. По некоторым вариантам в случае подкожных инъекций соответствующие композиции включают водные или неводные растворы с физиологически совместимыми буферами или эксципиентами.

- 13 019258

Согласно другим вариантам композиции стабильны в условиях получения и хранения, они стабилизируются от действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Согласно другим вариантам носитель является растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и/или растительные масла. По другим вариантам соответствующую текучесть поддерживают, например, путем применения покрытия, такого как покрытие на основе лецитина путем поддержания нужного размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ. По некоторым другим вариантам предотвращение роста микроорганизмов может быть обеспечено при помощи различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросала и т.п. Согласно другим вариантам может быть желательным введение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированную абсорбцию фармацевтической формы для инъекций можно обеспечить применением агентов, задерживающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

Согласно некоторым вариантам используют стерильную водную среду. Согласно одному варианту соединение формулы I растворяют в 1 мл изотонического раствора ЫаС1 и добавляют к 1000 мл жидкости для гиподермолиза или вводят путем инъекции в предполагаемое место инфузии (см., например, Ксттд1ои'8 Рйагтасси11са1 Басисск, 15^4Ь сбйюи, р.р. 1035-1038 и 1570-1580). Согласно некоторым вариантам величина дозы зависит от состояния индивидуума, подвергающегося лечению. По другим вариантам лицо, отвечающее за введение, в каждом случае определяет величину дозы для каждого индивидуума. Более того, по другим вариантам применяют композиции для введения людям, которые отвечают требованиям стерильности, пирогеничность и общей безопасности и чистоты, как это требуется ΡΌΆ ОГПсс оГ Вю1ощс5.

По другим вариантам композиции вводят в нужное место, например, путем инъекции, инфильтрации, инстилляции, имплантации, орошения или путем комбинации этих методов. Введение любым из этих методов включает применение системы доставки, например, при помощи приспособления, такого как, без ограничения, шприц, трубка и/или стерильная мягкая прокладка (например, из марли).

По некоторым вариантам парентеральное введение включает инъекцию болюса или непрерывную инфузию. По другим вариантам композиции для инъекции находятся в виде стандартных доз, например, в ампулах или контейнерах для многих доз с добавленным консервантом. Согласно одному из вариантов фармацевтическая композиция, описанная в данной заявке, находится в форме, подходящей для парентеральной инъекции в виде стерильной суспензии, раствора или эмульсии в маслянистых или водных носителях и содержит технологические добавки, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. По одному из вариантов соединение формулы I содержится в композиции для инъекции.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимом виде. Кроме того, согласно другим вариантам суспензии активных соединений готовят в виде масляных суспензий для инъекции. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или эфиры синтетических жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. По другим вариантам водные суспензии для инъекций содержат вещества, увеличивающие вязкость суспензии, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит или декстран. Согласно еще одному варианту суспензия содержит также подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений, чтобы можно было приготовить высококонцентрированные растворы. Согласно другому варианту активный ингредиент находится в виде порошка для воссоздания при помощи подходящего носителя, например, стерильной воды, не содержащей пирогенных веществ, перед применением.

Согласно одному из вариантов введение соединения осуществляется скорее локальным, а не системным путем, например, путем инъекции соединения непосредственно в конкретную мышечную ткань или орган, часто в виде депо или композиции с пролонгированным высвобождением. Согласно некоторым вариантам такие композиции длительного действия вводятся путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Кроме того, согласно другим вариантам введение соединения формулы I происходит при помощи системы для целевой доставки лекарства, например, в липосоме, покрытой антителом, специфичным для данного органа. Согласно некоторым другим вариантам липосомы нацелены на определенный орган или селективно поглощаются им. Согласно другому варианту лекарство доставляется в виде композиции с быстрым высвобождением, в виде композиции с пролонгированным высвобождением или в виде композиции с промежуточным высвобождением.

III. Способы лечения.

Согласно некоторым вариантам предусмотрено лечение рака и/или тромбоэмболического нарушения, включающее введение млекопитающему, нуждающемуся в этом композиции, содержащей соединение формулы I.

Согласно некоторым вариантам релевантные виды первичного рака включают адренокортикальный рак, анальный рак, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак кости, опухоли ЦНС взрослых

- 14 019258 (включая глиомы, астроцитому, глиобластому, олигодендроглиому и менингиоглиому), метастазы мозга, рак груди, рак шейки матки, не-Ходжкинскую лимфому у детей, рак прямой кишки и заднего прохода, эндометриальный рак, рак пищевода, семейство опухолей Юинга, рак глаз, рак желчного и мочевого пузыря, опухоли желудочно-кишечного тракта, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, трофобластовая болезнь во время беременности, гематологические злокачественные образования, болезнь Ходжкина, саркому Капоши, рак почки, ларингеальный рак и рак гипофаренгиальных желез, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, лейкоз у детей, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, рак печени, рак легких, карциноидные опухоли в легких, неХоджкинскую лимфому, рак груди у мужчин, злокачественную мезотелиому, множественную миелому, миелодиспластический синдром, рак носовой пазухи и околоносовых пазух, назофарингеальный рак, нейробластому, рак ротовой полости и орофарингеальный рак, остеосаркому, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак паратироидной железы, рак пениса, опухоль гипофиза, рак простаты, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, саркому (остеосаркому и рабдомиосаркому), меланомный рак кожи, немеланомный рак кожи, рак желудка, рак яичек, рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак матки, рак вагины, рак вульвы и макроглобулинемию Вальденстрома. Релевантные метастатические опухоли включают метастазы кости, метастазы мозга, метастазы печени, метастазы легкого и метастазы мягких тканей. Согласно одному из вариантов рак выбран из рака легкого, колоректального рака, рака груди, злокачественной меланомы, рак яичника и рака поджелудочной железы. Согласно некоторым вариантам тромбоэмболическое нарушение является венозным тромбозом (например, ЭУТ) и легочной эмболией, артериальным тромбозом (например, в случае инфаркта миокарда, нестабильной ангины, инсульта вследствие тромбоза и периферического артериального тромбоза) и системной эмболией, обычно из-за предсердия во время фибрилляции или левого желудочка после пристеночного инфаркта миокарда или вызванной сердечной недостаточностью; профилактикой реокклюзии (то есть тромбоза) после лизиса тромба, предкожной транслюминальной ангиопластикой (РТА) и коронарным шунтированием; профилактикой ретромбоза после микрохирургии и сосудистой хирургии, профилактикой или лечением венозной тромбоэмболии, связанной с некоторыми типами рака, такими как рак простаты, желудочка, прямой кишки, груди, яичника, легкого или злокачественная меланома.

Кроме того, предлагается терапевтическое и/или профилактическое лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания, вызванного бактериями, множественными травмами, интоксикацией или любым другим фактором; лечение антикоагулянтами состояния, когда кровь находится в контакте с чужеродными предметами в организме, такими как сосудистые трансплантаты, сосудистые стенты, сосудистые катетеры, механические и биологические искусственные клапаны и любое другое медицинское изделие; лечение антикоагулянтами, когда кровь находится в контакте с медицинскими устройствами, расположенными вне организма, такими как аппарат сердце - легкие во время сердечно-сосудистой хирургии или во время гемодиализа; терапевтическое и/или профилактическое лечение идиопатического и респираторного дистресс-синдрома у взрослых, легочного фиброза, сопровождающего лечение радиацией или химиотерапией, септического шока, сепсиса, воспалительных реакций, которые включают, без ограничения, отек, острый или хронический атеросклероз, такой как коронарное артериальное заболевание и образование атеросклеротических бляшек, церебральное артериальное заболевание, церебральный инфаркт, церебральный тромбоз, церебральная эмболия, заболевание периферических артерий, ишемия, ангина (включая нестабильную ангину), повреждений при реперфузии, рестеноза после чрескожной транслюминальной ангиопластики (РТА) и коронарного шунтирования. Согласно еще одному варианту предусмотрена любая комбинация нарушений, болезней и/или состояний, перечисленных в данной заявке.

У1. Комбинированное лечение.

Согласно некоторым вариантам заявленные композиции вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом. Согласно некоторым вариантам композиции и/или агенты при комбинированной терапии вводят совместно (например, одновременно, практически одновременно или согласно одному и тому же протоколу лечения) или последовательно в зависимости от природы болезни, нарушения или состояния, общего состояния пациента и выбора используемых композиций и/или агентов.

Согласно некоторым вариантам дополнительный терапевтический агент является дополнительным противораковым агентом, таким как топический агент, противозудное средство, горчичники, трансплантат костного мозга, трансплантат стволовых клеток, агентом, вводимым при хирургии, фототерапии, химиотерапии, фотохимиотерапии, радиационной терапии, иммунотерапии, радиоиммунотерапии или системной терапии.

Примеры противораковых агентов для комбинированной терапии включают, например, топические стероиды, ВСЫи (кармустин), хлорметины, фототерапевтические агенты, топический имиквимод, ЕВЭ. МТХ, доксорубицин (Όοχίΐ), генцитабин, этопозид, пентостатин, цитокины, интерферон, 5-аза-2'дезоксицитидин, трансретиноевую кислоту, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (С1ссусс®), 17-Ы-аллиламино-17-диметоксигелданамицин (17-ААС ), флавопиридол, ЬУ294002, бортезомиб, трастузумаб, ВАУ 11-7082, РКС 412 или ΡΌ 184352 в любой комбинации.

- 15 019258

Другие примеры противораковых агентов для комбинированной терапии включают Тахо1™, называемый также паклитакселом, противораковое лекарство, которое ускоряет и стабилизирует образование микротрубочек, и аналоги Тахо1™, такие как Тахо1сгс'™. Было установлено, что соединения с таксановой структурой обладают способностью угнетать клетки на фазах 02-М благодаря стабилизированным микротрубочкам и в некоторых случаях пригодны для лечения рака в комбинации с соединениями по изобретению.

Другие примеры противораковых агентов для комбинированной терапии включают адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин, акларубицин, гидрохлорид акодазола, акронин, адозелецин, альдеслейкин, алтретанин, амбомицин, ацетат аметантрона, аминоглютетимид, амсакрин, анастрозол, антрамицин, аспарагиназу, асперлин, азацитидин, азетепу, азотомицин, батимастат, бензодепу, бикалутамид, гидрохлорид бисантрена, димезилат, биснафида, бизелесин, сульфат блеомицина, бреквинарат натрия, бропиримин, бусульфан, кактиномицин, калустерон, карацемид, карбетимер, карбоплатин, кармустин, гидрохлорид карубицина, карзелесин, цедефингол, хлорамбуцил, циролемицин, кладрибин, мезилат криснатола, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, гидрохлорид даунорубицина, децитабин, дексормаплатин, дезагуанин, мезилат дезагуанина, диазквон, гидрохлорид доксорубицина, дролоксифен, цитрат дролоксифена, пропионат дромостанолона, дуазомицин, эдатрексат, эфлорнитин, гидрохлорид эфлорнитина, элсамитруцин, энлоплатин, энпромат, эпипропидин, гидрохлорид эпирубицина, эрбулозол, гидрохлорид эзорубицина, эстрамустин, натриевую соль фосфата эстрамустина, этанидазол, этопозида фосфат, этоприн, фадрозола гидрохлорид, фазарабин, фенретинид, флоксуридин, флударабина фосфат, флуороурацил, флуороцитабин, фосквидон, натриевую соль фостриецина, гемцитабина гидрохлорид, гидроксимочевину, идарубицина гидрохлорид, ифосфамид, имофосин, интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин _ II или ГГБ2), интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон альфа - п1, интерферон альфа-п3, интерферон бета-1а, интерферон гамма-1Ь, ипроплатин, иринотекана гидрохлорид, ланреомида ацетат, летрозол, лейпролида ацетат, лиаразола гидрохлорид, лометрексола натриевую соль, ломустин, лозоксантрона гидрохлорид, масопрокол, майтансин, меклоретамина гидрохлорид, мегестрола ацетат, меленгестрола ацетат, мелфалан, меногарил, меркаптопурин, метотрексат, метотрексата натриевую соль, метоприн, метиредепу, митиндомид, митокарцин, митокромин, митогиллин, митомалцин, митомицин, митоспер, митотан, митоксантрона гидрохлорид, микофенольную кислоту, нокодазол, ногаламицин, ормаплатин, оксисуран, пегаспаргазу, пелиомицин, пентамустин, пепломицина сульфат, перфосфамид, пипоброман, пипосульфан, пироксантрона гидрохлорид, пликамицин, пломестан, порфимера натриевую соль, порфиромицин, преднимустин, прокарбазина гидрохлорид, пуромицин, пуромицина гидрохлорид, пиразофурин, рибоприн, роглетимид, сафингол, сафингола гидрохлорид, семустин, симтразен, спарфосата натриевую соль, спарсомицин, спирогермания гидрохлорид, спиромустин, спироплатин, стрептонигрин, стрептозоцин, сулофенур, талисомицин, текогалана натриевую соль, тегафур, телоксантрона гидрохлорид, темопорфин, тенипозид, тероксирон, тестолактон, тиамиприн, тиогуанин, тиотепу, тиазофурин, тирапазамин, торемифена цитрат, трестолона ацетат, трицирибина фосфат, триметрексат, триметрексата глюкуронат, трипторелин, тубулозола гидрохлорид, урамустин, уредетпу, вапреотид, вертепорфин, винбластина сульфат, виндесин, виндесина сульфат, винедипина сульфат, винглицината сульфат, винлейросина сульфат, винорелбина тартрат, винросидина сульфат, винзолидина сульфат, ворозол, зениплатин, зиностатин, зорубицина гидрохлорид.

Другие примеры противораковых агентов для комбинированной терапии включают 20-эпи-1,25дигидроксивитамин Ό3, 5-этинилурацил, абиратерон, акларубицин, ацилфульвен, адеципенол, адозелесин, альдеслейкин, АЬЬ-ТК антагонисты, алтретамин, амбамустин, амидокс, амифостин, аминолевулиновую кислоту, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, андрографолид, ингибиторы ангиогенеза, антагонист Ό, антагонист С. антареликс, антиактивирующий морфогенетический белок-1, антиандроген, карциному простаты, антиэстроген, антинеопластин, антисмысловые олигонуклеотиды, афидиколина глицинат, гены - одуляторы апоптоза, регуляторы апоптоза, аруриновую кислоту, ара-СИР-ОЬ - РТВА, аргинин-деаминазу, асулакрин, атаместан, атримустин, аксинастатин 1, аксинастатин 2, аксинастатин 3, азасетрон, азатоксин, азатирозин, баккатина III производные, баланол, батимастат, антагонисты ВСК/АВЬ, бензохлорины, бензоилстауроспорин, производные бета-лактама, бета-алетин, бетакламицин В, бетулиновую кислоту, модулятор ЬРСР, бикалутамид, бисантрен, бисазиридинил спермин, биснафид, бистратен А бизелесин, брефлат, бропиримин, будотитан, бутионина сульфоксимин, кальципотриол, калфостин С, производные камптотецина, канарипокс ^-2, капецитабин, карбоксамид -аминотриазол, карбоксиамидотриазол, СаКс51 М3, САКИ 700, модулятор на основе хрящей, карзелесин, ингибиторы казеин - киназы ДСОБ), кастаноспермин, цекропин В, цетрореликс, хлорины, хлорхиноксалина сульфонамид, цикапрост, цис-порфирин, кладрибин, аналоги кломифена, клотримазол, коллистмицин А, коллисмицин В, комбретастатин А4, аналог комбретастатина, конагенин, крамбесцидин 816, криснатол, криптофицин 8, криптофицина А производные, курацин А, циклопентантрахиноны, циклоплатам, ципемицин, цитарабина окфосфат, цитолитический фактор, цитостатин, дакликсимаб, децитабин, дегидродидемин В, деслорелин, дексаметазон, дексифосфамид, дексразоксан, дексверапамил, диазиквон, дидемнин В, дидокс, диэтилнорспермин, дигидро-5-азацитин, 9-диоксамицин, дифенилспиромустин, докозанол,

- 16 019258 доласетрон, доксифлуридин, дролоксифен, дронабинол, дуокармицин 8Л, эбселен, экомустин, эделфосин, эдреколомаб, эфлорнитин, элемен, эмитефур, эпирубицин, эпристерид, аналог эстрамустина, агонисты эстрогена, антагонисты эстрогена, этанидазол, этопозида фосфат, эксеместан, фадрозол, фазарабин, фенретинид, филграстим, финастерид, флезеластин, флуастерон, флударабин, флуородаунорубицина гидрохлорид, форфенимекс, форместан, фостриецин, фотемустин, гадолиния тексафирин, нитрат галлия, галоцитабин, ганиреликс, ингибиторы желатиназы, гемцитабин, ингибитор глутатиона, гепсульфам, герегулин, гексаметиленбисацетамид, гиперицин, ибандроновую кислоту, идарубицин, идоксифен, идрамантон, илмофосин, иломастат, имидазоакридоны, имиквимод, иммуностимулирующие пептиды, модулятор рецептора инсулиноподобного фактора-1 роста, агонисты интерферона, интерфероны, интерлейкины, йобенгуан, иододоксорубицин, ипомеанол, 4-, ироплакт, ирсогладин, изобенгазол, изогомогалихондрин В, итасетрон, жасплакинолид, кагалалид Е, ламелларина-Ν, триацетат, ланреотид, лейнамицин, ленограстим, летинана сульфат, лептолстатин, летрозол, фактор ингибирования лейкоза, альфаинтерферон лейкоцитов, лейпролид + эстроген + прогестерон, лейпрорелин, левамизол, лиарозол, аналог линейного полиамина, липофильный дисахарид - пептид, липофильные соединения платины, лиссоклинамид 7, лобаплатин, ломбрицин, лометрексол, лонидамин, лосоксантрон, ловастатин, локсоринбин, луртотекан, тексафирин лютеция, лизофиллин, литические пептиды, маитансин, манностатин А, маримастат, мазопрокол, маспин, ингибиторы матрилизина, ингибиторы матриксной металлопротеиназы, меногарил, мербарон, метерелин, мепиониназу, метоклопромид, модулятор М1Е, мифепристон, милтефосин, миримостим, ошибочная двухнитевая РНК, митогуазон, митолактол, аналоги митомицина, митонафид, фактор роста фибробластов митотоксина - сапорин, митоксантрон, мофаротен, молграмостим, моноклональное антитело, гонадотропин, липид А монофосфорильный + вк стенки клетки миобактерия, мопидамол, модулятор гена резистентности ко многим лекарствам, супрессор множественных опухолей, мустиновый противораковый агент, микапероксид В, экстракт стенок микобактериальных клеток, мириапорон, Ν-ацетилдиналин, Ν-замещенные бензамиды, нафарелин, нагрестип, налоксон + пентазоцин, напавин, нафтерпин, нартограстим, недаплатин, неморубицин, неридроновую кислоту, нейтральную эндопептидазу, нилутамид, нисамицин, модуляторы закиси азота, нитроксидный антиоксидант, нитруллин, 06 - бензилгуанин, октреотид, окиценон, олигонуклеотиды, онапристон, ондансетрон, орацин, индуктор орального цитокина, ормаплатин, осатерон, оксалиплатин, оксауномицин, палауамин, пальмитоилризоксин, памидроновую кислоту, панакситриол, паномифен, парабактин, пазеллиптин, пегаспаргазу, пелдесин, натриевую соль, пентозанполисульфата, пентостатин, пентрозол, перфлуброн, перфосфамид, периллиловый спирт, феназиномицин, фенилацетат, ингибиторы фосфатазы, писибанил, пилокартина гидрохлорид, пирарубицин, пиритрексин, плацетин А, плацетин В, модулятор активатора плазминогена, комплекс платины, соединения платины, комплекс платина-триамин, порфимер натрия, порфиромицин, преднизон, пропил-бис-акридон, простагландин 12. ингибиторы протеасомы, иммуномодулятор на основе белка А, модулятор протеин-киназы С, ингибиторы протеин-киназы С, микроалгал, ингибиторы протеинтирозин фосфатазы, ингибиторы пуриннуклеозид-фосфорилазы, пурпурины, пиразолакридин, конъюгат пиридоксилированного гемоглобина, антагонисты гак, ралтитрексед, рамосетрон, ингибиторы гае-фарнезилротеин - трансферазы, ингибиторы гае, модулятор гав-СЛР, деметилированный ретеллиптин, этидронат рения Ке 186, ризоксин, рибозимы, ретинамид ΚΙΙ, роглетимид, рогитукин, ромуртид, роквиниликс, рубигинон В1, рубоксил, сафингол, сайнтопин, ЗагСЧи, саркофитол А, сарграмостим, миметики δάί 1, семустин, модулятор 1 старения, смысловые олигонуклеотиды, ингибиторы сигнальной трансдукции, модуляторы сигнальной трансдукции, антигенсвязывающий белок, сизофиран, собузоксан, борокаптат натрия, фенилацетат натрия, солверол, соматомединсвязывающий белок, сонермин, спарфозовая кислота, спикамицин Ό, спиромустин, спленопентин, спонгистатин 1, скваламин, модулятор стволовых клеток, ингибиторы деления стволовых клеток, стипиамид, ингибиторы стромелизина, сульфиносин, антагонист суперактивного вазоактивного кишечного белка, сурадисту, сурамин, свенсонин, синтетические гликозаминогликаны, таллимустин, метиодид тамоксифена, тауромустин, тазаротен, натриевую соль текогалана, тегафур, теллурапирилий, ингибиторы теломеразы, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлордекаоксид, тетразомин, талибластин, тиокоралин, тромбопоэтин6, миметик тромбопоэтина, тимальфасин, агонист рецептора тимопоэтина, тимотринан, тироидстимулирующий гормон, этилтиопурпуринолово, тирапазамин, бихлорид титаноцина, топсентин, торемифен, фактор тотипотентных стволоых клеток, ингибиторы трансляции, третиноин, трицирибин, триметрексат, трипторелин, трописетрон, туростерид, ингибиторы тирозин-киназы, тирфостины, ингибиторы иВС, убенимекс, урогенитальный фактор ингибирования роста синусового узла, антагонисты рецептора урокиназы, вапреотид, вариолин В, компоненты векторной системы, гены эритроцитов, веларесол, верамин, вердин, вертепорфин, винорельбин, витаксин, ворозол, занотерон, зениплатин, зиласкорб, Ζ88 (811та1атег зиностатина).

Другими примерами противораковых агентов для комбинированной терапии являются алкилирующие агенты, антиметаболиты, природные продукты или гормоны, например, мустины (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусильфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, без ограничения, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).

- 17 019258

Примеры природных веществ, применяемых в качестве противораковых агентов, включают, без ограничения, алкалоиды винка (например, винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, Ьаспарагиназа), а также модификаторы биологического ответа (например, интерферон-альфа). Примеры алкилирующих агентов для комбинированной терапии включают, без ограничения, мустины (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, без ограничения, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, влуорурацил, флоксоуридин, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).

Примеры гормонов и антагонистов, пригодных для применения в качестве противораковых агентов для комбинированной терапии, включают, без ограничения, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстилбестрол, этинилэстрадиол), антиэстрогены (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандрогены (например, флутамид), аналог гонадотропин - высвобождающего гормона (например, лейпромед). Другие примеры противораковых агентов для композиции, содержащей селективный ингибитор НОЛС8. включают координационные комплексы платины (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендионы (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимочевину), производное метилгидразина (например, прокарбазин), адренокортикальный супрессант (например, митотан, аминоглютетимид).

Примеры противораковых агентов, которые подавляют клетки на фазе 02-М благодаря стабилизированным микротрубочкам, включают, без ограничения, следующие лекарства, имеющиеся в продаже, и создаваемые лекарства: эрбулозол (известный также как К-55104), Ωοΐαδίαίιη 10 (известный как ИЬ8-10 и М8С-376128), изетионат мивобулина (известный также кА кС1-980), винкристин, Ы8С-639829, дискодермолид (известный также как ЫУР-ХХ-А-296), АВТ-751 (АЬЬой, известный также как Е-7010), алториртины (такие как А11ог11уг1т А и А11ог11уг1т С), спонгистатины (такие как спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8, а также спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид (известный также как БИ-103793 и Ы8С-О-669356), эпотилоны (такие как эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С (известный также как дезоксиэпотилон А или бЕроА), эпотилон Ό (известный также как ΚΘ8-862, бЕроВ и дезоксиэпотилон В), эпотилон Е, эпотилон Е, эпотилона В Ν-окись, эпотилона ΑΝ-окись, 16-аза- эпотилон В, 21-аминоэпотилон В (известный также как ВМ8-310705), 21-гидроксиэпотилон Ό (известный также как дезоксиэпотилон Е и бЕроЕ), 26фторэпотилон, ауристатин РЕ (известный также как N80-654663), соблидотин (известный также как ΤΖΤ-1027), Б8-4559-Р (Рйаттааа, известный также как Б8-4577), Б8-4578 (Рйаттас1а, известный также как Б8-477-Р), Б8-4477 (Рйаттааа), Б8-4559 (Р1аттас1а), КРК-112378 (Ауепйк), винкристина сульфат, ΌΖ-3358 (ИайсЫ), ЕК-182877 (Енрката, известный также как \У8-9885В), 08-164 (Такеба), 08-198 (Такеба), КАК-2 (Нипдапап Асабету о£ 8с1епсек), В8Е-223651 (ВА8Е, известный также как 1БХ-651 и ЬИ223651), 8АН-49960 (ЬШу / ^уайй), 8ΌΖ-268970 (ЬШу / \о\агИ8), АМ-97 (Агтаб / Куота Накко), АМ132 (Агтаб), АМ-138 (Агтаб / Куо\\'а Накко), ΙΌΝ-5005 (1пбепа), криптофицин 52 (известный также как ЬУ-355703), АС-7739 (А_рпото1о, известный также как АУЕ-8063А и С8-39.НС1), АС-7700 (А_рпото1о, известный также как АУЕ-8062, АУЕ-8062А, С8-39-Е-8ет.НС1), КРК-258062А, витилевуамид, тубулизин А, канаденсол, центауреидин (известный также как Ν80'-106969 ), Т-138067 (Ти1апк, известный также как Т-67, ТЬ-138067 и Т1-138067), СОВКА-1 (Рагкег Нидйек 1п81йи1е, известный также как ОЭЕ-261 и \УН1-261), НЮ (Капкак 81а1е Итуегкйу), Н16 (Капкак 81а1е Итуегкйу), онкоцидин А1 (известный также как ВТО-956 и И1МЕ), ОЭЕ-313 (Рагкег Нидйек 1п81йи1е), фиджанолид В, лаулималид, 8РА-2 (Рагкег Нидйек 1п81йи1е), 8РА-1 (Рагкег Нидйек 1п81йи1е, известный также как 8Р1КЕТ-Р), 3-1ААВИ (Су1окке1е1оп / М1. 81па1 8с1юо1 о£ Мебюте, известный также как МЕ-569), наркозин (известный также как Ν8Ο’-5366), наскапин, Ό-24851 (Ак1а Мебюа), А-105972 (АЬЬой), гемиастерлин, 3-ВААВИ (Су1окке1е1оп / М1. 8та 8с1оо1 о£ Мебюте, известный также как МЕ-191), ΤМРN (Апхопа 81а1е итуеткйу), ванадоцена ацетилацетонат, Т-138026 (Ти1апк), монсатрол, инаноцин (известный также как Ν80’-698666), 3-1ААВЕ (Су1окке1е1оп / М1. 8та 8с1оо1 о£ Мебюте), А-204197 (АЬЬой), Т-607 (Ти1апк, известный также как Т900607), КРК-115781 (Ауепйк), элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, десэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Ζ - элеутеробин), карибеозид, карибеолин, галихондрин В, Ό-64131 (Ак1а Мебюа), Ό68144 (А81аМебюа), диазонамин А, А-293620 (АЬЬой), ΝΓΙ-2350 Щетеик), таккалонолид А, ТИВ-245 (Ауепйк), А-259754 (АЬЬой), диозостатин, (-) - фенилагистин (известный также как №С’Е-96Ео37), Ό68838 (Ак1а Мебюа), Ό-68836 (Ак1а Мебюа), миосеверин В, Ό-43411 (УегИапк, известный также как Ό81862), А-289099 (АЬЬой), А-318315 (АЬЬой), НТ1-286 (известный также как 8РА-110, трифторацетат) (\Ууе111), Ό-82317 (УегИапк), Ό-82318 (УегИапк), 8С-12983 (ΝΟ), натриевую соль фосфата ресверастатина, ВРК-ОУ-007 (№1бопа1 Неайй Кекеатсй 1пк1йи1е) и 88К-250411 (8апоД). Согласно некоторым вариантам дополнительный терапевтический агент является дополнительным антикоагулянтом. По некоторым вариантам антикоагулянт представляет собой модулятор тромбина, модулятор фактора 1Ха, модулятор

- 18 019258 фактора Ха или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам модулятором тромбина являются 1пода1гап®. Ме1ада!гап® или их пролекарства. Согласно некоторым вариантам модулятором фактора Ха является вещество, описанное в СиггеШ Ор1шоп ίη ТНегареиНс Ра1еп15, 1993, 1173-1179 (этот источник включен в качестве ссылки); 4-{4-[4-(5-хлориндол-2-ил-сульфонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пиридин-1оксид; антистатин, пептид клещевого антикоагулянта (ТАР), 80-311, 80-315, 8Ν-292, 8Ν-429, 8Ν 116, КРК-208707, Хи-817, 8Р-324, 8Р-303, ΥΜ 60828, РАСТОКЕХ, 8Ρ-324,ΌΧ 9065А; 1-(4-карбаминдоилензил)-4-(6-хлорнафталин-2-илсульфонил)пиперазин-2-он, М 55555, ЭРС 423 (1-(3-карбамидоилфенил)2-(2'-аминосульфонил-[1,1'-бифенил]инокарбонил)-4-бромпиррол, 3-(3,5-дифтор-6-[3-(4,5-дигидро-1метилимидазол-2-ил)фенокси]-4-(2,3-дигидроксипропокси]пиридин-2-илокси)-4-гидроксибензамидин;

ΖΙΦ-807834; 1,4-диаза-4-(6-хлорнафталин-2-ил-сульфонил)-6-(метоксиметил)-7-окса-1'(пиридин-4-ил) пиробицикло-[4.3.0]нонан-8,4'-пиперидин]-2-он; (8)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлортиен2-илокси)ацетил] -3 -метоксиметилпиперазин-2-он; 3 -(2-[4-(2-аминосульфонилфенил)бензоилфенокси) ензамидин; и 4-(2-[4-(5-хлориндол-2-ил-сульфонил)-2-(пирролидин-1-ил-карбонилметил)пиперазин-1ил-карбонил]тиазол-5-ил)пиридин-Ы-оксид.

Согласно некоторым вариантам при применении композиций в комбинационной терапии терапевтически эффективные дозы меняются. Методы экспериментального определения терапевтически эффективных доз композиций и/или агентов в этом случае описаны в литературе. Например, в литературе подробно описано применение метрономного дозирования, то есть обеспечение более частых и низких доз для уменьшения токсических побочных эффектов. Комбинированная терапия включает также периодическое лечение, которое начинается и заканчивается в разное время, чтобы способствовать осуществлению плана клинического лечения пациента.

В случае комбинированной терапии, описанной в данной заявке, дозы совместно вводимых композиций и/или агентов будут, конечно, зависеть от вида применяемого солекарства, от вида самого лекарства, от вида болезни или состояния и т.д. Кроме того, согласно некоторым вариантам при применении соединения по изобретению вместе с одним или несколькими биологически активными агентами оно вводится или одновременно с биологически активным агентом (-ами) или последовательно. Если это соединение вводится последовательно, лечащий врач определяет последовательность его введения в комбинации с биологически активным агентом (агентами).

В любом случае согласно другим вариантам композиции и/или агенты (один из которых является соединением формулы I) вводятся в любом порядке или даже одновременно. Если они вводятся одновременно, то эти несколько терапевтических агентов вводятся в виде одной стандартной дозы или в виде нескольких доз. Согласно другим вариантам один из терапевтических агентов вводится в виде нескольких доз или оба агента вводятся в виде нескольких доз. По другим вариантам при неодновременном введении промежуток времени между несколькими дозами меняется от 0 (нед) до менее 4 нед. Кроме того, такие способы, композиции не ограничиваются применением только двух агентов, предусмотрено также введение терапевтических комбинаций из нескольких агентов.

Согласно некоторым вариантам агенты, которые входят в терапевтическую комбинацию, находятся в виде комбинированной дозы или в виде отдельных лекарственных форм, предназначенных практически для одновременного введения. По другим вариантам эти агенты вводятся последовательно или по схеме, предусматривающей двухстадийное введение. Согласно еще одному варианту схема двухстадийного введения предусматривает последовательное введение активных агентов или введение разных активных агентов, разнесенное во времени. По одному из вариантов промежуток времени между стадиями введения агентов меняется от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от свойств каждого фармацевтического агента, таких как активность, растворимость, биодоступность, период полураспада в плазме и кинетический профиль. По другим вариантам изменение концентрации целевого вещества также определяет величину оптимальной дозы.

Согласно некоторым вариантам компоненты комбинированной композиции вводятся до, во время и после возникновения болезни или состояния и время введения композиции, содержащей соединение формулы I, меняется. Так, например, согласно некоторым вариантам композиция применяется как профилактическое средство и вводится индивидуумам непрерывно для предотвращения возникновения болезни или состояния. Согласно другому варианту композиции вводятся индивидууму во время или сразу же после появления симптомов болезни. Согласно другим вариантам введение композиции начинается в первые 48 ч после появления симптомов, в течение первых 6 ч после появления симптомов и в течение первых 3 ч после появления симптомов. Согласно другому варианту первоначальное введение осуществляется любым путем, таким как, например, внутривенное введение, введение болюса, инфузия в течение промежутка времени от 5 мин до 5 ч, в виде пилюли, капсулы, трансдермального пластыря, буккальная доставка и т.п. или их комбинация. Согласно другим вариантам композиция вводится как можно быстрее после возникновения болезни или состояния или после появления подозрения о возникновении болезни или состояния и вводится в течение времени, необходимого для лечения болезни, например, в течение от примерно 1 мес до примерно 3 мес. Согласно другим вариантам продолжительность лечения меняется от индивидуума к индивидууму и она определяется по известным критериям. Например, композицию, содержащую соединение, вводят в течение по меньшей мере 2 нед, примерно в течение от 1 мес до при

- 19 019258 мерно 5 лет и от примерно 1 мес до примерно 3 лет.

У. Изделия.

Данное изобретение предусматривает устройство для введения композиции, содержащей соединение формулы I мн

(Формула 1) растворенное в воде, гидроксид натрия и трометамин, при этом приспособление включает шприц.

Согласно одному из вариантов система доставки представляет собой шприц. Согласно другому варианту игла имеет калибр 20-33. Согласно еще одному варианту калибр иглы составляет 28.

Согласно еще одному варианту игла является иглой для подкожных инъекций, используемой для мгновенной доставки соединений и композиций, описанных в данной заявке. Согласно другому варианту игла для подкожного введения является одноразовой.

Согласно еще одному варианту игла является съемной.

Согласно некоторым вариантам шприц применяется для доставки соединений и композиций по изобретению и шприц является шприцом с прессовой посадкой (Люэра) или с вращающейся вставкой (замком Люэра).

Согласно одному из вариантов шприц используется для подкожного введения. По другому варианту шприц для подкожного введения является одноразовым.

Согласно еще одному варианту шприц изготовлен из пластика или стекла.

Согласно другому варианту стеклянный шприц способен к стерилизации. Согласно еще одному варианту стерилизацию проводят в автоклаве.

Согласно другому варианту шприц включает цилиндрический корпус, где перед применением находятся соединения и/или композиция. По другим вариантам шприц включает цилиндрический корпус, где находятся соединения и/или композиция по изобретению перед применением, что позволяет осуществить смешение с подходящим фармацевтически приемлемым буфером. Согласно еще одному варианту шприц содержит стабилизатор для стабилизации соединения или композиции по изобретению. По некоторым вариантам шприц включает цилиндрический корпус, при этом корпус имеет перегородки и каждое отделение способно хранить по меньшей мере один компонент композиции, описанной в данной заявке. Согласно еще одному варианту шприц, содержащий корпус с отделениями позволяет осуществить смешение компонентов до инъекции в место нахождения опухоли.

Согласно одному из вариантов предусмотрена система доставки, содержащая несколько шприцов. Согласно другому варианту каждый шприц из этих нескольких шприцов содержит по меньшей мере один компонент композиции по изобретению и каждый компонент может быть предварительно смешан с другими до инъекции или может быть примешан после инъекции в опухоль. Согласно еще одному варианту шприцы по изобретению содержат по меньшей мере один резервуар, причем по меньшей мере один резервуар содержит соединение формулы I или фармацевтически приемлемый буфер или их комбинацию.

Используются коммерчески доступные устройства для инъекций, которые в простейшем случае представляют собой пластмассовые шприцы, готовые к применению, с корпусом, набором игл с иглой, поршнем и фланцем, которые, как правило, требуют умелого обращения, особенно если нужно осуществить подкожное введение, то есть если иглы вначале должны быть так помещены под кожу, как можно точнее и только после этого должна быть введена композиция путем инъекции. Согласно еще одному варианту устройство для доставки приспособлено для самовведения.

Были созданы многочисленные приспособления для инъекции лекарств через кожу пациента, не содержащие иглу или другое приспособление для прокалывания кожи. Эти безыгольные системы для инъекции используют источник высокого давления для введения лекарства через кожу. Для осуществления индивидуальных безыгольных инъекций предусмотрены различные другие устройства. По одному из вариантов предусмотрена система для доставки соединения и/или композиции по изобретению без применения иглы.

Примеры

Различные аспекты и преимущества данного изобретения иллюстрируются следующими неограничивающими примерами.

Пример 1. Колонизация клеток меланомы В16Е10 в легком мышей.

Соединение формулы I (3x50 мг/кг, 3x100 мг/кг) и контрольный носитель вводили подкожно за 1,5 ч до внесения опухолевых клеток и затем через 4,5 ч и 24 ч после внесения опухолевых клеток. Результа

- 20 019258 ты показали, что при введении контрольного носителя в легком у большинства мышей образовалось значительное количество колоний клеток В16Р10. После введения 3x50 мг/кг соединения количество колоний клеток В16Р10 было значительно меньше по сравнению с введением контрольного носителя. Далее, после введения 3x100 мг/кг соединения также образовалось гораздо меньше колоний клеток В16Р10 в легком по сравнению с контрольным носителем.

Пример 2. Ингибирование роста карциномы Льюиса в легком у мышей С87ВЬ.

Соединение формулы I вводили в составе геля подкожно через 4 дня после имплантации клеток опухоли. Объем опухоли в контрольном опыте продолжал увеличиваться от примерно 100 мм³ на 6 день до примерно 400 мм³ через 13 дней и равнялся более 500 мм³ через 15 дней после начала дозирования. Введение 100 мг/кг дважды в день х4 дн с последующим введением 60 мг/кг дважды в день показало, что объем опухоли, карциномы Льюиса в легких мышей С57ВЬ (Р < 0,01) по сравнению с контрольным опытом на 6, 9, 13 и 15 дни после начала дозирования уменьшился. Далее, введение 150 мг/кг дважды в день х4 дн и затем 90 мг/кг дважды в день также привело к уменьшению объема опухоли, карциномы Льюиса в легких мышей С57ВЬ (Р < 0,01) по сравнению с контрольным опытом на 6, 9, 13 и 15 дни после начала дозирования.

Пример 3. РК соединения формулы I после введения подкожно депо и геля композиции кроликам.

Ниже в табл. 1 приведены фармакокинетические параметры при введении кроликам соединения формулы I и последующем введении подкожно модулятора РУПа в виде депо или геля. Кривые зависимости средней концентрации в плазме для депо и геля при разных концентрациях и величинах рН приведены на фиг. 6.

Таблица 1

Группа	Состав	Доза, мг/кг	Стах, (мкг/мл)	Стах/доза	1 шах (ч)	АЦед (мг-ч/мл)	лиед /доза
	80 мг/мл, гель	16	4.72	0.29	5.33	84.71	5.29
2	80 мг/мл, дело	16	9 38	0.59	3.33	98.24	6.14
3	100 мг/мл, гель	24	10.65	0.44	7.33	110.00	6.18

Пример 4. Другие биологические анализы.

С целью получения информации о фармакокинетике и определения подкожной биодоступности после внутривенного и подкожного введения соединения формулы I проводили опыт с обезьянами Супото1ди8. Испытуемое соединение вводили внутривенно в виде раствора (1,76 мг/мл) и подкожно в виде геля (107 мг/мл). После подкожного введения гелевой композиции соединение формулы I проявляло умеренную скорость абсорбции и в среднем достигалась максимальная концентрация в плазме через 3,33 ч после дозирования (см. табл. 2 ниже). Максимальная концентрация в плазме (С_тах) после подкожного введения 10,7 мг соединения была равна 11,6 мкг/мл, что составляло 74% от величины С_тах после внутривенной дозы равной 1,76 мг/мл. Период полураспада после подкожного введения соединения был равен 7,43 ч, что было похоже на величину периода полураспада на гамма - стадии после внутривенного введения. Подкожная биодоступность испытуемого соединения после введения единичной дозы равной 10,7 мг/кг составила 138±33%. Относительное стандартное отклонение для системного воздействия (АИС) после подкожного было равно 20,9% (п = 3).

Таблица 2

РК параметр	Метод введения
Внутривенно, раствор3	Подкожно, гель”
Ст„.о115 (мкг/мл)	15.7 (± 1.8)	1Г6(± Г2)
Ттах (я)	-	3.33(+1.15)
СЬ (мл/ч/кг)	83.7 (±8.3)	-
СЕ/Е (мл/ч/кг)		64.3(+15.0)
\;58 (л/ΚΓ)	0.430 (+ 0.044)	-
МКТ (ч)	5.15 (±0.42)
АиСо.у, (мкг-ч/мл)	21.2(+2.07)	171 (±35)
АиСо-ω (мкг-ч/мл)		172 (±36)
ΐ|«<ι < Ч )	0.162 (±0.030)	-
ΐΐ/Зр ( Я )	2.19(.+ 0.13)
( Ч )	7.07 (+ 0.53)	-
Терминал (ч )	-	7.43(+0.18)
Биодоступность ( % )		138 (±33)

^а Доза = 1.76 мг/кг; п = 4. ^ь Доза= 10.7 мг/кг; п = 3.

- 21 019258

Пример 5. Концентрация в плазме соединения формулы I и изменение протромбина во времени у мышей С57ВЬ/6.

Мышам С57ВЬ/6 вводили соединение формулы I в виде геля подкожно путем инъекции дважды в день в течение 2 дней. Концентрацию в плазме соединения формулы I определяли методом ЬС-М8/М8 в выбранные моменты времени после введения 3 и 4 доз. После введения лекарства концентрация в плазме увеличивалась в зависимости от величины дозы, достигая 15 мкг/мл через 3 ч после введения дозы 3 равной 45 мг/кг/дозу. Концентрация лекарства в плазме при всех дозах значительно снижалась через 6 ч после введения дозы 3, но снова повышалась в зависимости от величины дозы после введения дозы 4. Максимальная величина концентрации в плазме равнялась более 30 мкг/мл после введения дозы 4, равной 45 мг/кг/дозу, и снижалась до 13 мкг/мл через 4 ч после дозирования. Концентрация лекарства в плазме после введения дозы 4 равной 22,5 мг/кг увеличивалась до 11 мкг/мл через 2 ч и оставалась повышенной через 4 ч. Концентрация лекарства в плазме для всех доз была равна исходной или близкой к ней через 18 ч после введения дозы 4. Протромбиновый индекс (РТ) был измерен через 0, 2, 4 и 18 ч после введения дозы 4. Как показано на фиг. 7, изменение РТ хорошо коррелирует с изменением величин концентрации в плазме с максимальным изменением РТ, в 1,8 р превышающим исходную величину через 2 ч после введения дозы равной 45 мг/кг.

Пример 6. Определение токсичности соединения формулы I.

Обезьянам Супото1ди§ вводили соединение формулы I дважды в день путем подкожной инъекции в течение 28 или 29 дн при общей величине дозы 0 (носитель), 3, 12, а также 36 мг/кг/день (НЕЭ = 0,96, 3,84 и 11,5 мг/кг/день, соответственно).

Клинические признаки, отмеченные в группе самцов и самок, получавших 36 мг/кг/день, включали низкое потребление пищи, побледнение кожи морды и тела, а также опухание, покраснение и появление струпьев в месте ввода лекарства. У одной самки в группе животных, получавших 36 мг/кг/день, было аномально высокое активированное частичное протромбиновое время (аРТТ) до начала введения лекарства и она была умерщвлена через 3 дня после начала введения лекарства из-за сильного внешнего кровотечения.

Низкое количество красных кровяных телец, низкий гемоглобин, гематокрит и низкий корпускулярный гемоглобин (МСНС) и/или высокое количество ретикулоцитов и/или высокий средний корпускулярный объем (МСУ) наблюдались в группе самцов и самок, получавших дозы равные 12 и 36 мг/кг/день, на 14 и 26 дни.

Влияние дозы, равной 36 мг/кг/день, на параметры красных кровяных телец было более выражено на день 26 по сравнению с днем 14. По сравнению с контрольной группой средняя величина количества красных кровяных телец при дозе 36 мг/кг/день уменьшалась на 39% у самцов и 31% у самок на день 14 и на 58% у самцов и на 42% у самок на день 26. Средняя величина количества красных кровяных телец при дозе 12 мг/кг/день снижалась на день 26 на 8% у самцов и на 17% у самок по сравнению с контрольной группой.

Гистологически количество мест с подкожным кровотечением и отеком увеличивалось в зависимости от величины дозы.

Анализ костного мозга из грудины и исследование селезенки показали признаки увеличившегося эритропоэза. Отсутствие клинического доказательства гемолиза и наличие эритропоэза в костном мозге и крови позволило предположить, что аномалии ВВС были вызваны кровотечением.

У самцов, получавших дозу равную 36 мг/кг/день, было отмечено расширение интерстиции, от слабого до умеренного, вдоль медуллярных лучей между дистальными прямыми трубочками в почечных медуллах.

Величина ЫОАЕЬ при подкожном введении соединения формулы I обезьянам в течение 28 или 29 последовательных дней была равна 3 мг/кг/день (НЕЭ = 0,96 мг/кг/день).

Пример 7. Получение раствора, содержащего соединение формулы I.

Стадия 1. Очистка, стерилизация и депирогенизация всего оборудования и веществ в соответствии с стандартными методиками производителей, то есть всего, что приходит в соприкосновение с компонентами композиции или лекарственного вещества.

Стадия 2. Приготовление титрационных буферных веществ.

а. Добавьте 400 мл стерильной воды для инъекции (8ЭДИ) в стерильный депирогенированный стеклянный стакан объемом 1 л. Добавьте 40 г ЫаОН ΝΓ. Добавьте 8ЭДП до объема 500 мл. Введите мешалку и перешивайте, пока не растворится вся №ЮН. Поместите этикетку.

б. Добавьте 400 мл 8ЭДИ в стерильный депирогенированный стеклянный стакан объемом 1 л. Введите 18,23 г НС1 ΝΓ. Добавьте 8\УП до объема равного 500 мл. Введите мешалку и перемешивайте до получения гомогенного раствора. Прикрепите этикетку.

Стадия 3. Приготовление композиции.

а. Добавьте 2000 г 8ЭДР1 в еще один стерильный стеклянный стакан объемом 1 л, снабженный стерильной депирогенизированной магнитной мешалкой.

б. Начните перемешивание. Скорость перемешивания должна обеспечить слабое завихрение. Регулируйте эту скорость по необходимости. Температура раствора должна быть равна 20-25°С.

- 22 019258

в. Добавьте 38,4 г Ν;·ιϋΗ ΝΕ и перемешайте до ее растворения.

г. Добавьте 2,91 г трометамина И8Р и перемешайте до растворения.

д. Рассчитайте количество соединения формулы I для достижения конечной концентрации равной 120 мг/мл. Скорректируйте содержание воды и степень чистоты.

е. Добавьте 50% от рассчитанного количества соединения формулы I. Перемешивайте со скоростью, обеспечивающей суспендирование нерастворившегося количества АР1. Получается раствор янтарного цвета.

ж. Вставьте новую калиброванную полоску для определения рН в раствор.

з. Добавьте 20% от рассчитанного количества соединения формулы I. Перемешивайте со скоростью, обеспечивающей суспендирование не растворившегося лекарства.

и. Если после перемешивания в течение 30 мин раствор не получен и величина рН ниже 10,0, добавьте для повышения рН смеси 2Ν №ОН до значения рН, равного 11,0.

к. Добавьте 10% от рассчитанного количества соединения формулы I. Перемешивайте со скоростью, обеспечивающей суспендирование не растворившегося лекарства.

л. Если после перемешивания в течение 30 мин раствор не получается и величина рН ниже 9,0, добавьте 2 N №1ОН до получения значения рН, равного 10,0.

м. Добавьте 5% от рассчитанного количества соединения формулы I. Перемешивайте со скоростью, обеспечивающей суспендирование не растворившегося лекарства.

н. Если после перемешивания в течение 30 мин раствор не получается и величина рН ниже 8,9, добавьте 2 N №1ОН до получения значения рН близкого к 8,9, но не выше.

о. Добавьте 5% от рассчитанного количества соединения формулы I. Перемешивайте со скоростью, обеспечивающей суспендирование не растворившегося лекарства.

п. Если после перемешивания в течение 30 мин раствор не получается и величина рН ниже 8,9, добавьте 2 N №1ОН до получения значения рН близкого к 8,9, но не выше.

р. Добавьте 5% от рассчитанного количества соединения формулы I. Перемешивайте со скоростью, обеспечивающей суспендирование не растворившегося лекарства.

с. Если после перемешивания в течение 30 мин раствор не получается и величина рН ниже 8,9, добавьте 2 N №1ОН до получения значения рН близкого к 8,9, но не выше.

т. Добавьте 5% от рассчитанного количества соединения формулы I. Перемешивайте со скоростью, обеспечивающей суспендирование не растворившегося лекарства.

у. Если после перемешивания в течение 30 мин раствор не получается и величина рН ниже 8,9, добавьте 2 N №1ОН до получения значения рН близкого к 8,9, но не выше.

Стадия 4. Конечная стадия получения композиции.

а. При помощи 2N №1ОН или 1М НС1 доведите величину рН до 8,6-8,9.

б. Добавив 8^Н до получения 2568 г раствора (2400 мл).

в. Поместите 1,2 мл лекарства в каждый стерильный депирогенизированный флакон. Закройте каждый флакон. Закрутите пробки и осмотрите каждый флакон, чтобы выяснить, нет ли трещин или неровно закрытых пробок. На каждый флакон поместите этикетку. Храните флаконы при охлаждении (5±3°С).

Пример 8. Определение реакции центральной нервной системы (ЦНС) на соединения формулы I у животных.

Для оценки фармакологических реакций центральной нервной системы (ЦНС) на соединение формулы I крысы (4 группы по 6 самцов) получали одну дозу композиции, описанную в примере 7, путем инъекции. Дозы вводили подкожно: 0 (носитель), 30, 90 и 240 мг/кг.

Записывали данные испытаний с помощью батареи тестов и данные по определению моторной реакции для всех животных за 6 дн до введения доз. Эти данные записывали также, начиная с примерно 30, 90, 150, 300 и 1440 мин после введения доз соединения.

Ни при одной величине дозы не была отмечена токсичность, связанная с лечением.

Пример 9. Реакции респираторной системы животных на соединения формулы I.

Для оценки возможного действия на респираторную систему соединения формулы I крысам в четырех группах по 8 самцов инъекций вводили композицию, описанную в примере 7. Вводили подкожно дозы - 0 (носитель), 30, 90 и 240 мг/кг.

При дозе равной 240 мг/кг наблюдался небольшой дыхательный объем сразу после дозирования до 60 мин после дозирования (меньше на 16%) и до 226-300 мин после дозирования (меньше на 15%).

Пример 10. Реакция сердечно-сосудистой системы животных на соединения формулы I.

Обезьяны Супото1ди8 получали одну подкожную дозу композиции, описанной в примере 7. Вводили дозы - 0 (носитель), 3, 12 и 36 мг/кг.

После введения 36 мг/кг композиции, описанной в примере 7, частота сердечных сокращений увеличилась (на 27%) и повысилась температура (на 0,4°С).

Пример 11. Определение РК у животных.

У крыс, собак, мартышек и павианов биодоступность соединения формулы I, введенного в виде раствора подкожно, колебалась от 95 до 124%

У собак время достижения максимальной концентрации в плазме (Т_тах) после подкожной инъекции

- 23 019258 соединения формулы I составило 0,5 ч.

У павианов время достижения максимальной концентрации в плазме (Т_тах) после подкожной инъекции соединения формулы I составило 2,75 ч.

Период полураспада (11/2) соединения формулы I после подкожного введения составил 2,67 ч у крысы, 5,68 ч у собаки, 5,4 - 8,14 ч у мартышки и 7,21 ч у павиана.

Пример 12. Фаза I клинического испытания.

Цели исследования.

Для определения дозы композиции, описанной в примере 7, которая в 2 раза повышает величину протромбинового времени (международное нормализованное отношение (ΓΝΚ) = 2). Лекарство, доза, метод введения, режим.

Композиция, описанная в примере 7 вводилась подкожно в виде одной дозы 0,20 мг/кг.

Результаты показаны на фиг. 11.

Пример 13. Клиническое испытание.

Назначение: подавление роста опухоли, метастаз и ангиогенеза при раке, когда развитие болезни зависит от протеолитической активности фактора УПа.

Цели исследования.

Первичная цель: определение фармакологически эффективной единичной подкожной дозы композиции, описанной в примере 7 при среднем пиковом значении ΓΝΚ (международного нормализованного отношения протромбинового времени [РТ]) > 2,0 или величине !ΝΡ > 3,0 у каждого субъекта.

Вторичные цели: оценка безопасности и переносимости единичной подкожной дозы композиции, описанной в примере 7, и определение фармакокинетического и фармакодинамического профилей у здоровых взрослых людей.

Схема исследования.

Фаза I, открытое исследование в одном центре, с нарастающей дозой когорты пациентов с дозой композиции, описанной в примере 7, вводимой подкожно здоровым взрослым людям, одна доза, 5 уровней дозирования.

От 1 до 4 взрослых людей получают дозы в каждой последующей когорте через по меньшей мере 3 дня.

В отсутствие токсичности при введении доз (ОЬТ) нарастание величины дозы осуществляют до следующего уровня дозирования до определения фармакологически эффективной дозы (среднее пиковое значение ΓΝΚ > 2,0 или пиковое значение ΓΝΚ > 3,0 для любого субъекта) или до достижения максимальной запланированной дозы равной 3,0 мг/кг. Если достигается среднее пиковое значение ΓΝΚ > 1,7, но < 2,0 (или индивидуальное пиковое значение ΓΝΕ > 2,4, но < 3,0) без возникновения токсичности, тогда можно увеличить дозу до следующего уровня доз, но только на одну вторую от первоначально запланированного увеличения дозы. ЭБТ определяется как развитие более, чем минимальных вредных реакций (то есть достигается степень 2 или выше неблагоприятного эффекта по критериям №1Нопа1 Сапсег [ηκΐί1и1с Соттоп Тегтто1оду Сг11ег1а £ог АФегее Еνеηΐ8, \ΌΓ5ίοη 3,0 [СТСАЕ]).

Для оценки эффекта антисвертывания, который соответствует концентрации в плазме композиции, описанной в примере 7, проводят мониторинг £ΝΚ, рассчитанного по РТ каждого субъекта в исходном состоянии, 8 раз в день 1 и ежедневно, пока результаты не будут находиться в нормальных пределах в течение минимум двух последовательных дней. Если ОЬТ проявляется у одного из 4 субъектов, дозирование остальным субъектам будет проводиться по взаимному соглашению между исследователем и лицом, проводящим мониторинг. Дополнительно от 1 до 4 субъектов могут получать ту же самую дозу. Нарастание дозы производят до следующего уровня доз только, если не более одного из восьми субъектов характеризуется ЭБТ после определения данных лицом, проводящим мониторинг, и исследователем. Если это происходит у двух или более субъектов при введении единичной дозы, предыдущий уровень дозирования будет определен как максимально переносимая доза (МТЭ). Если при любой величине дозы ЭБТ не появляется, самая высокая доза будет служить первым уровнем дозирования композиции, описанной в примере 7, который приводит к среднему пиковому значению £ΝΚ у когорты пациентов > 2,0 или пиковому значению ШК > 3,0 для каждого субъекта.

Поскольку токсичность этого лекарства для людей не была до сих пор определена и, следовательно, применение лекарства является проблематичным, все виды токсичности следует рассматривать как связанные с применением лекарства, если они не выражены четко другими факторами (например, воздействием среды). Клинически значимая токсичность, определенная СТСАЕ и связь лекарства с появлением вредных эффектов (АЕ§) будет определена основным исследователем, консультирующимся с лицом, проводящим мониторинг во время исследования. Любой субъект, у которого наблюдается клинически значимое кровотечение, во время исследования подвергается детальному обследованию и определению факторов коагуляции и функции тромбоцитов после осуществления периода вымывания лекарства.

Продолжительность исследования.

15±2 дня для когорты пациентов.

Популяция субъектов.

- 24 019258

Примерно 20-40 здоровых взрослых мужчин или женщин в возрасте от 18 до 65 лет (4-8 субъектов на группу с определенным уровнем дозирования).

Ожидаемые от исследования результаты.

Первичный результат.

а. Фармакологически активная доза (определенная как первый уровень дозирования, который приводит к средней пиковой величине ΓΝΚ > 2,0 и пиковой величине ΓΝΚ > 3,0 для каждого субъекта из когорты пациентов или к ΜΤΌ и связанной с ней ИЬТ (степень токсичности по СТСАЕ > 2 независимо от случайности).

Вторичные результаты.

а. Профиль вредных эффектов.

б. С_тах в плазме, Т_тах, период полураспада и ЛИС композиции, описанной в примере 7.

с. Выделение композиции, описанной в Примере 7, в моче. Исследуемое лекарство, доза, метод введения, режим.

Модулятор фактора УПа, композиция по примеру 7, вводимая подкожно в виде единичной дозы в когортах с пятью уровнями дозирования: 0,05, 0,20, 0,80, 2,0 и 3,0 мг/кг.

Планирование визитов.

Скрининг - визит и визиты в дни 1, 2, 3 и 15±2 исследования. По результатам лабораторных анализов могут потребоваться дополнительные визиты.

Оценка.

Оценка безопасности включает наличие вредных эффектов, жизненно важные признаки, электрокардиограммы, лабораторные анализы, включая панель химического состава сыворотки, гематологическую панель, панель свертывания и анализ мочи, и осмотр точек, где производилась инъекция.

Критерии включения.

Для того, чтобы быть подходящим для проведения исследования, субъект должен отвечать следующим критериям:

а. Здоровые женщина или мужчина в возрасте от 18 до 65 лет включительно.

б. Индекс массы тела 18,5-30,0 кг/м².

в. Нормальное свертывание крови в исходном состоянии или отклонение от этого параметра не рассматривается исследователем как клинически значимое.

г. РТ 11,5-14,5 с и аРТТ 22-37 с.

д. Способность понимать ход исследования, желание участвовать в исследовании и способность представить письменное согласие на участие в исследовании.

е. Хорошее состояние здоровья (то есть нет свидетельств о клинически значимом медицинском плохом состоянии ). Допустима устойчивая контролируемая гипертония без приема лекарств.

ж. Женщины должны быть аменорейными в течение по меньшей мере 12 мес или у них должна быть полностью удалена матка.

з. Доступность для последующей оценки в течение 15±дн.

и. Согласие не заниматься групповым спортом или интенсивными физическими упражнениями в течение 15±2 дн исследования.

Критерии исключения.

Субъект, отвечающий любому из следующих критериев, исключается из когорты пациентов:

а. Наличие клинически значимого медицинского состояния, которое оценивается основным исследователем как плохое состояние.

б. Хирургическое вмешательство, лечение зубов или местная анестезия во время исследования.

в. Известная история клинически значимого кровотечения после хирургического вмешательства или рождения ребенка (требовалось переливание крови) или после удаления зуба (требовалось наложение швов).

г. Известные эпизоды клинически значимого повторяющегося кровотечения.

д. Известная история конгенитального дефицита фактора свертывания.

е. Известное приобретенное или наследственное нарушение количества тромбоцитов.

ж. Известная история иммунодефицита.

з. Известная сосудистая аномалия.

и. Любая большая травма или хирургическое вмешательство в течение 6 мес до начала исследования или планируемая биопсия во время исследования.

к. Лечение антитромболитическими агентами, включая антикоагулянты ( например, кумадин ) и антитромбоцитарные агенты (например, аспирин).

л. Сексуальная активность людей, не желающих применять контрацептивы или не желающих воздержаться от донорства спермы во время проведения исследования.

м. Наличие острых симптомов головной боли, ринита, кашля, больное горло, температура, тошнота и/или рвота в течение 3 дней до начала исследования.

н. Применение аспирина или других нестероидных противовоспалительных агентов (ΝδΑΓΟδ) в те

- 25 019258 чение 14 дн до начала исследования или планируемое их применение во время исследования.

o. Применение алкоголя, табака или других лекарств (по рецепту или без рецепта) в течение 3 дн до начала исследования или их планируемое употребление во время исследования.

п. неконтролируемая гипертония (систолическое давление >160 или диастолическое давление > 100).

p. Положительный тест на скрытую кровь в кале.

с. Хронический активный гепатит В или С, подтвержденный анализами в начале исследования.

т. ВИЧ-инфекция, подтвержденная лабораторными анализами в начале исследования.

у. Почечная недостаточность (ΒϋΝ или креатинин > верхнего предела в нормальном состоянии [иьк|).

ф. Гепатит (А8Т, АЬТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин или СОТ > υΚΝ).

х. Противопоказания для системной антикоагуляции.

ц. Анемия (НдЬ < 12 гм/дл).

ч. Тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 150000/мкл).

ш. Гематурия (микроскоп).

щ. Участие в любом исследовании устройства, препарата, биологического или другого агента в течение 30 дн до начала исследования или планируемое участие во время данного исследования.

э. Участие в предыдущей когорте пациентов во время проведения данного исследования.

Примеры и варианты изобретения, описанные в данной заявке, предназначены только для иллюстрации, различные модификации и изменения входят в замысел данного изобретения и в его объем, определяемый формулой изобретения.

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Композиция в форме, пригодной для подкожного введения млекопитающему, содержащая соединение формулы I или его соль, растворенные в воде гидроксид натрия и трометамин и имеющая величину рН между примерно 8,0 и примерно 9,5.
2. 2. Композиция по п.1, в которой рН имеет значение в пределах между примерно 8,2 и 9,3.
3. 3. Композиция по п.1, в которой рН имеет значение в пределах между примерно 8,5 и 9,0.
4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой концентрация соединения формулы I больше 30 мг/мл.
5. 5. Композиция по любому из пп.1-3, в которой концентрация соединения формулы I составляет примерно 120 мг/мл.
6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, применяемая для лечения рака, тромбоэмболического нарушения или рака и тромбоэмболического нарушения у млекопитающего.
7. 7. Композиция по п.6, где рак выбран из рака простаты, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака груди, колоректального рака, рака легких и меланомы.
8. 8. Композиция по любому из пп.1-7, подкожное введение которой проводят при помощи шприца с калибром иглы шприца между примерно 20 и примерно 30.
9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, дополнительно содержащая хемотерапевтический агент.
10. 10. Устройство для введения композиции в форме, пригодной для подкожного введения млекопитающему, содержащей соединение формулы I или его соль, растворенные в воде гидроокись натрия и трометамин и имеющей величину рН между примерно 8,0 и примерно 9,5, при

    - 26 019258 этом устройство включает шприц.
11. 11. Устройство по п.10, в котором калибр иглы шприца находится в пределах между примерно 20 и примерно 30, а концентрация соединения формулы I больше примерно 30 мг/мл.
12. 12. Устройство по п.10, в котором калибр иглы шприца находится в пределах между примерно 20 и примерно 30, а концентрация соединения формулы I составляет примерно 120 мг/мл.
13. 13. Устройство по любому из пп.10-12, при котором рН имеет значение в пределах между примерно 8,2 и 9,3.
14. 14. Устройство по любому из пп.10-12, при котором рН имеет значение в пределах между примерно 8,5 и 9,0.