KR102497368B1 - 점도-저하제를 함유하는 폴리삭카라이드 및 핵산 제형 - Google Patents

점도-저하제를 함유하는 폴리삭카라이드 및 핵산 제형 Download PDF

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Abstract

폴리삭카라이드 및 핵산의 농축된, 저-점도, 저-용적 액체 약제학적 제형이 개발되었다. 이러한 제형은 장기간 정맥내 주입 보다는 피하 또는 근육내 주사로 신속하고 편리하게 투여할 수 있다. 이들 제형은 저-분자량 및/또는 고-분자량 폴리삭카라이드 및 핵산, 및 점도-저하제를 포함한다.

Description

점도-저하제를 함유하는 폴리삭카라이드 및 핵산 제형{POLYSACCHARIDE AND NUCLEIC ACID FORMULATIONS CONTAINING VISCOSITY-LOWERING AGENTS}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2014년 10월 1일에 제출된 미국 가특허 출원 제62/058,122호; 2014년 10월 1일에 제출된 미국 가특허 출원 제62/058,123호; 2014년 10월 1일에 제출된 미국 가특허 출원 제62/058,124호; 및 2014년 10월 1일에 제출된 미국 가특허 출원 제62/058,125호에 대한 우선권을 주장하고, 이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 폴리삭카라이드 및 핵산의 주사가능한 저-점도 약제학적 제형, 뿐만 아니라 이들의 제조 및 이용 방법의 분야 내에 있다.
발명의 배경
폴리삭카라이드 및 핵산은 광범위한 생리학적 활성을 갖는 다양한 부류의 생물학적 고분자를 나타낸다. 다수의 기본적인 생물학적 프로세스에서 이들의 본질적 역할에 추가하여, 폴리삭카라이드 및 핵산은 치료제로서 탐구되었다. 이들의 구조적 복합성 때문에, 폴리삭카라이드 및 핵산은 다수의 난치성 질환과 연관된 신규한 또는 어려운 생물학적 표적을 선택적으로 표적화할 수 있다.
그러나, 이들의 전도유망한 활성이 유도되는 동일한 복잡성은 또한 폴리삭카라이드 및 핵산의 디자인, 제조, 및 전달에 중대한 도전을 제기한다. 폴리삭카라이드 및 핵산이 둘 다 높은 정도의 극성 관능 그룹을 특성으로 하기 때문에, 이들 화합물의 용액은 종종 유의한 분자내 상호작용을 나타내고, 높은 점도를 야기한다. 생물학적 제제의 저장 및 전달을 위한 고-점도 제형의 사용은 다수의 다양한 이유로 불리하다: 점성 제형은 주사에 의해 투여하기가 어렵고, 주사 부위에 통증을 야기하고, 종종 부정확하고, 및/또는 감소된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 감소시킬 수 있다. 추가로, 고점성 액체 제형은 제조하기 어렵고, 주사기 내로 넣기가 어렵다. 고-점도 용액은 또한 주사를 위해 더 큰 직경 바늘을 요구하고, 주사 부위에 보다 큰 통증을 생성한다.
이러한 염려는 특히 일부 폴리삭카라이드 및 핵산에 특히 강요되는데, 이들 제제가 10mg/mL, 20mg/mL, 100mg/mL, 200mg/mL 또는 심지어 500mg/mL를 초과하는 농도로 투여될 수 있기 때문이다. 더 높은 농도에서, 폴리삭카라이드 및 핵산의 제형은 점성이 높게 되고, 상기한 어려움을 악화시킨다.
폴리삭카라이드 및 핵산은 또한, 입자간 상호작용의 지배를 또한 받는 약물 전달 시스템의 성분, 예를 들면, 나노입자로서 조사 중에 있다. 따라서, 이러한 시스템의 점도를 감소시키는 기술을 개발하고 이에 따라 폴리삭카라이드 또는 핵산-함유 용액의 신속한 투여를 가능하게 하는 것이 바람직하다.
고-점도 약제학적 제형에 연관된 염려에 추가하여, 폴리삭카라이드 및 핵산의 고-점성 용액을 형성하는 경향은 또한 이들의 제조 및 정제를 복잡하게 한다. 다수의 시판되는 중요한 폴리삭카라이드, 예를 들면, 전분, 덱스트린, 셀룰로스, 펜토산, 자일란 및 베타-글루칸, 뿐만 아니라 다수의 핵산, 예를 들면, 플라스미드 DNA 백신은, 발효 프로세스에 의해 제조된다. 폴리삭카라이드 또는 핵산 수준이 발효 혼합물에서 증가되면, 혼합물의 점도는 급속하게 증가된다. 역사적으로, 추가의 에너지(열 및 신속한 교반의 형태)를 개별 성분의 적합한 혼합을 성취하기 위해 발효 매질에 적용하였다. 그러나, 다수의 유기체(및 핵산 생성물)는 매우 고온에서 양립될(compatible) 수 없고, 높은 수준의 전단 응력은 유기체의 세포 구조를 파괴시켜 반응 효능을 감소시키고 생성물의 정제를 복잡하게 할 수 있다. 따라서, 용액의 발효-기반 제조 방법과 연관된 점도-관련 문제에 대한 광범위한 조사가 있었다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: A.E. Carnes et al., Recent Patents on Biotechnology 2007, 1:000-000 and Biotechnology of Microbial Exopolysaccharides, I. W. Sutherland, eds., pp. 82-87, Cambridge University Press, Cambridge, 1990]. 그러나, 지금까지 기술된 다수의 용액은 특성화된(specialized) 유기체 또는 효소에 의존하거나, 정교하고 고가인 장치를 필요로 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 약제학적으로 중요한 폴리삭카라이드 및 핵산, 특히 고-분자량 폴리삭카라이드 및 핵산의 농축된, 저-점도 액체 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 이들 폴리삭카라이드 및 핵산의 치료학적 유효량을 SC 및 IM 주사에 유용한 용적으로 전달할 수 있는 폴리삭카라이드 및 핵산, 특히 고-분자량 폴리삭카라이드 및 핵산의 농축된 저-점도 액체 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 주사가능성(injectability) 및/또는 환자 순응성, 편의성, 및/또는 안락함을 개선시킬 수 있는 저 점도를 갖는 폴리삭카라이드 및 핵산, 특히 고-분자량 폴리삭카라이드 및 핵산의 농축된 액체 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 폴리삭카라이드 및 핵산, 특히 고-분자량 폴리삭카라이드 및 핵산의 농축된, 저-점도 제형의 제조 및 저장 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 폴리삭카라이드 및 핵산의 발효(즉, 미생물 또는 단리된 효소에 의해) 및 정제 동안 점도를 감소시키는 간단하고 비용-효과적인 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요지
폴리삭카라이드 및 핵산의 농축된, 저-점도, 저-용적 액체 조성물이 개발되었다. 조성물은 장기간 정맥내 주입에 의해서 보다는 피하(SC) 또는 근육내(IM) 주사로 신속하고 용리하게 투여될 수 있는 약제학적 제형일 수 있다. 이들 제형은 저-분자량 및/또는 고-분자량 폴리삭카라이드 및/또는 핵산을, 하나 이상의 점도-저하제(예를 들면, 화학식 A-I, A-II, A-III의 점도-저하 화합물 및 이의 변형, 이온성 액체, 오가노포스페이트, 수용성 유기 염료, 및 본원에 기재된 다른 점도-저하 화합물)와 배합하여 포함한다. 조성물은 또한 폴리삭카라이드 및 핵산의 제조 및 정제 동안 제조될 수 있다. 이들 조성물의 저점도는 작동, 예를 들면, 여과 및 크로마토그래피를 가능하게 한다.
폴리삭카라이드 및 핵산의 농도는 약 10mg/mL 내지 약 5,000mg/mL, 보다 바람직하게는 약 100mg/mL 내지 약 2,000mg/mL이다. 일부 실시형태에서, 농도는 약 5mg/mL 내지 1000mg/mL, 바람직하게는 약 100mg/mL 내지 약 500mg/mL, 보다 바람직하게는 약 300mg/mL 내지 약 500mg/mL이다. 폴리삭카라이드 및/또는 핵산을, 점도-저하제와 배합하여 포함하는 제형은 4℃의 온도에서, 적어도 1개월, 바람직하게는 적어도 2개월, 및 가장 바람직하게는 적어도 3개월 기간 동안 보관하는 경우 안정하다. 제형의 점도는 약 25℃에서 약 75센티포아즈(cP) 미만, 바람직하게는 50cP 미만, 및 가장 바람직하게는 20cP 미만이다. 일부 양태에서, 점도는 약 25℃에서 약 15cP 미만 또는 심지어 또는 약 10cP 미만이다. 특정 실시형태에서, 제형의 점도는 약 10cP이다. 점도-저하제(예를 들면, 화학식 A-I, A-II, A-III의 점도-저하 화합물 및 이의 변형, 이온성 액체, 오가노포스이트, 수용성 유기 염료, 및 본원에 기재된 다른 점도-저하 화합물) 및 하나 이상의 폴리삭카라이드 또는 핵산을 함유하는 제형은 전형적으로 원뿔 및 평판 점도계(cone and plate viscometer)를 사용하여 측정하였을 때 약 0.6 s-1 내지 약 450 s-1, 및 바람직하게는 약 2 s-1 내지 약 400 s-1의 전단 속도에서 측정된다. 점도-저하제 및 하나 이상의 폴리삭카라이드 또는 핵산을 함유하는 제형은 전형적으로 미세유체 점도계를 사용하여 측정되었을 때, 약 3 s-1 내지 약 55,000 s-1, 및 바람직하게는 약 20 s-1 내지 약 2,000s-1의 전단 속도에서 측정된다.
폴리삭카라이드 또는 핵산 제형의 점도는 하나 이상의 점도-저하제(예를 들면, 화학식 A-I, A-II, A-III의 점도-저하 화합물 및 이의 변형, 이온성 액체, 오가노포스페이트, 수용성 유기 염료, 및 본원에 기재된 다른 점도-저하 화합물)의 존재하에 감소된다. 달리 구체적으로 명시되지 않는 경우, 용어 "점도-저하제"는 단일 화합물 및 2개 이상의 화합물의 혼합물 둘 다를 포함한다. 점도-저하제는 제형에서 약 1.0 M 미만, 바람직하게는 약 0.50 M 미만, 보다 바람직하게는 약 0.30 M 미만, 및 가장 바람직하게는 약 0.15 M 미만의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 일부 실시형태에서, 점도-저하제는 제형에서 0.01 M 만큼 낮은 농도로 존재한다. 제형은 대략 동일한 농도에서 점도-저하제를 적합한 완충액 또는 염으로 대체한 것을 제외하고는 동일한 조건하에 상응하는 제형의 점도보다 적어도 약 30% 낮은, 바람직하게는 적어도 약 50% 낮은, 가장 바람직하게는 적어도 약 75% 낮은 점도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 저-점도 제형이 제공되고, 여기서, 점도-저하제가 없는 상응하는 제형의 점도가 약 200cP 초과, 약 500cP 초과, 또는 심지어 약 1,000cP 초과이다. 바람작한 실시형태에서, 제형은 원뿔 및 평판 점도계를 사용하여 측정하였을 때, 적어도 약 0.5 s-1의 전단 속도 또는 미세유체 점도계를 사용하여 측정되었을 때, 적어도 약 1.0 s-1의 전단 속도로 측정된다.
일부 실시형태에서, 점도-저하제(예를 들면, 화학식 A-I, A-II, A-III의 점도-저하 화합물 및 이의 변형, 이온성 액체, 오가노포스페이트, 수용성 유기 염료, 및 본원에 기재된 다른 점도-저하 화합물) 및 하나 이상의 폴리삭카라이드 또는 핵산은 농축된 저-점도 액체 제형을 수득하기 위해 멸균 수성 약제학적으로 허용되는 비히클과 함께 재구성을 위해 크기조정된 동결건조된 용량 단위(dosage unit)로 제공된다. 점도-저하제(들)의 존재는 점도-저하제를 함유하지 않는 동결건조된 용량 단위와 비교하여 동결건조된 용량 단위의 재구성을 가능하게 하고 및/또는 가속화시킨다.
고-분자량 폴리삭카라이드 또는 핵산의 농축된, 저-점도 액체 제형의 제조 방법, 뿐만 아니라 저-점도, 고-농도 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형의 저장 방법, 및 이의 환자로의 투여 방법이 본원에 제공된다. 또다른 실시형태에서, 점도-저하제(예를 들면, 화학식 A-I, A-II, A-III의 점도-저하 화합물 및 이의 변형, 이온성 액체, 오가노포스페이트, 수용성 유기 염료, 및 본원에 기재된 다른 점도-저하 화합물)를 첨가하여 폴리삭카라이드/핵산 용액의 점도를 감소시켜 프로세싱(예를 들면, 펌핑, 농축, 및/또는 여과)을 가능하게 한다.
도 1은 물 중 "중간-점도" 나트륨 알기네이트의 수성 용액(8.2mg/mL, pH 7.4, 마름모꼴), 포스페이트 완충액 중 덱스트란(대략적으로 200mg/mL, 정사각형), 및 포스페이트 완충액 중 헤파린 나트륨(대략적으로 300mg/mL, pH 7.1, 삼각형)에 대한 유속의 함수로서 점도(cP)를 도시한다.
도 2는 다양한 점도-저하 부형제의 존재하에 덱스트란의 수성 용액(400mg/mL)에 대한 유속의 함수로서 점도(cP)를 도시한다.
도 3은 다양한 점도-저하 부형제의 존재하에 DEAE-덱스트란의 수성 용액(340mg/mL)에 대한 유속의 함수로서 점도(cP)를 도시한다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
본원에 사용된 용어 "폴리삭카라이드"는 적어도 2개의 모노삭카라이드 단위로부터 제조된 화합물을 언급하고, 이는 글리코실(또는 글리코시드) 결합을 통해 연결된다. 달리 기재하지 않는 경우, 폴리삭카라이드는 단지 당 성분을 포함할 수 있거나 비-당 성분, 예를 들면, 아미노 산 및 소분자 아글리콘을 또한 함유할 수 있다. 분자량(kDa로 표현되고, 여기서, "Da"는 "달톤(Daltons)"을 나타내고, 1 kDa = 1,000 Da) 약 10,000 Da 초과를 갖는 폴리삭카라이드는 "고-분자량 폴리삭카라이드"로 지정될 수 있지만, 분자량 약 10,000 Da 미만을 갖는 폴리삭카라이드는 "저-분자량 폴리삭카라이드"로 지정될 수 있다. 폴리삭카라이드 분자량은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 표준 방법을 사용하여 측정할 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, (예를 들면, ESI 또는 MALDI에 의해 소화된 단편의) 질량분광분석법 또는 공지된 탄수화물 서열로부터의 계산을 포함한다. 폴리삭카라이드는 천연 발생 또는 비-천연 발생, 합성, 또는 반-합성일 수 있다.
본원에 사용된 "핵산"은 적어도 2개의 뉴클레오티드로부터 제조된 중합체를 언급한다. 핵산은 RNA의 경우에서처럼 단일 가닥일 수 있거나, DNA의 경우에서처럼 이중 가닥일 수 있다. 핵산은 천연 발생 뉴클레오티드로부터 제조할 수 있거나, 하나 이상의 비-천연 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 핵산은 또한 핵산의 유도체 및 유사체를 포함할 수 있고, 이는 펩타이드 핵산(푸린 및 피리미딘 염기에 의해 치환된 폴리아미노 산 서열) 및 글리콜 핵산(여기서, 사이클릭 리보스 성분은 포스포디에스테르 결합에 의해 연결된 아사이클릭 디- 또는 트리올에 의해 대체된다)을 포함한다.
"본질적으로 순수한 폴리삭카라이드"(또는 "본질적으로 순수한 핵산") 및 "실질적으로 순수한 폴리삭카라이드"(또는 "실질적으로 순수한 핵산")는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 적어도 약 90중량% 순수한 폴리삭카라이드(또는 핵산), 바람직하게는 적어도 약 95중량% 순수한 폴리삭카라이드(또는 핵산)를 포함하는 조성물을 언급한다.
"유동학(Rheology)"은 물질의 변형 및 흐름의 연구에 관한 것이다.
"점도"는 물질(전형적으로 액체)의 흐름에 대한 저항을 언급한다. 점도는 전단 힘 개념에 관한 것이고; 유체의 층들이 서로에 대항하여 움직임에 따라 서로에 대한 또는 다른 표면들 상에 전단력을 가하는 유체의 상이한 층의 효과로서 이해될 수 있다. 점도의 수개 측정치가 있다. 점도의 단위는 파스칼-초(Pa-s)로 공지된 Ns/m2이다. 점도는 "운동학적" 또는 "절대"일 수 있다. 운동학적 점도는 모멘텀이 유체를 통해 이동하는 속도의 측정치이다. 스토크(St)로 측정된다. 운동학적 점도는 중력 영향하에 유체의 저항 흐름의 측정치이다. 동일한 용적 및 상이한 점도의 2개의 유체가 동일한 모세관 점도계에 위치되고, 중력에 의한 흐르게 되는 경우, 더 높은 점성의 유체가 더 적은 점성의 유체 보다 모세관을 통해 흐르는데 더 오래 걸린다. 예를 들면, 하나의 유체가 이의 흐름을 완료하는데 200초(s) 걸리고 또다른 유체가 400초 걸리는 경우, 두번째 유체는 운동학적 점도 스케일 상 첫번째 유체의 점성의 2배로 언급된다. 운동학적 점도의 차원은 길이2/시간이다. 통상적으로, 운동학적 점도는 센티스토크(cSt)로 표현된다. 운동학적 점도의 SI 단위는 mm2/s이고, 이는 1cSt와 동일하다. "절대 점도"는 때때로 "동점도" 또는 "단순 점도"로 언급되고, 운동학적 점도 및 유체 밀도의 곱(product)이다. 절대 점도는 센티포아즈(cP)의 단위로 표현된다. 절대 점도의 SI 단위는 밀리파스칼-초(mPa-s)이고, 여기서, 1cP = 1 mPa-s. 점도는, 예를 들면, 소정의 전단 속도 또는 다중 전단 속도에서 점도계를 사용하여 측정할 수 있다. "외삽 영점-전단(extrapolated zero-shear)" 점도는 절대 점도 대 전단 속도의 플롯 상 4개의 가장 높은-전단 지점의 최적선(best fit line)을 생성하고, 점도를 다시 영점-전단으로(back to zero-shear) 선형으로 외삽한다. 대안적으로, 뉴턴(Newtonian) 유체의 경우, 점도는 다중 전단 속도에서 점도 값을 평균하여 측정될 수 있다. 점도는 또한 미세유체 점도계를 사용하여 단일 또는 다중 전단 속도에서(또한 유속으로 언급됨) 측정될 수 있고, 여기서, 절대 점도는 채널을 통과하는 액체 유체로서의 압력 변화로부터 유도된다. 점도는 전단 속도/전단 응력과 동일하다. 미세유체 점도계로 측정된 유체의 점도는, 일부 실시형태에서, 외삽 영점-전단 점도, 예를 들면, 원뿔 및 평판 점도계를 사용하여 다중 전단 속도에서 측정된 점도로부터 외삽된 것에 직접적으로 비교될 수 있다.
"전단 속도"는 유체 중 하나의 층이 인접한 층 위로 통과되는 속도의 변화율을 언급한다. 속도 구배는 플레이트로부터 거리를 사용한 속도 변화율이다. 이러한 간단한 경우는 전단 속도를 사용한 균일한 속도 구배(v1 - v2)/h를 나타내고, (cm/sec)/(cm) = 1/sec의 단위이다. 따라서, 전단 속도 단위는 초의 역수 또는, 일반적으로, 시간의 역수이다. 미세유체 점도계의 경우, 압력 및 유속의 변화는 전단 속도에 관련된다. "전단 속도"는 물질이 변형되는 속도에 관련된다. 점도-저하제 및 폴리삭카라이드 또는 핵산를 함유하는 제형은 전형적으로, 원뿔 및 평판 점도계 및 관심 대상 샘플의 점도 범위에서 정확하기 점도를 측정하기 위해 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 적합하게 선택된 스핀들(즉, 20cP의 샘플은 DV2T 점도계(Brookfield)에 부착된 CPE40 스핀들에서 가장 정확하게 측정된다)을 사용하여 측정하였을 때, 약 0.5 s-1 내지 약 200 s-1 범위의 전단 속도에서 측정되거나; 또는 미세유체 점도계를 사용하여 측정되었을 때, 약 20 s-1 초과 내지 약 3,000 s-1로 측정된다.
전형적 "뉴턴" 유체의 경우, 본원에 일반적으로 사용된 점도는 본질적으로 전단 속도에 독립적이다. "비-뉴턴 유체"의 경우, 그러나, 점도는 전단 속도가 증가함게 따라서 감소 또는 증가하고, 예를 들면, 유체는 각각 "전단박화" 또는 "전단 농화(thickening)"된다. 농축된(즉, 고-농도) 폴리삭카라이드 및 핵산 용액의 경우, 이는 의가소성 전단박화 거동을 나타낼 수 있고, 즉, 전단 속도와 함께 점도의 감소.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "화학적 안정성"은 제형 중 폴리삭카라이드 및 핵산 성분의 화학적 경로, 예를 들면, 산화, 탈아미드화, 또는 가수분해를 통한 분해에 저항하는 능력을 언급한다. 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형은 전형적으로 성분의 약 5% 미만이 4℃에서 24개월 후 분해되는 경우 화학적으로 안정하다고 고려된다.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "물리적 안정성"은 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형의 물리적 분해, 예를 들면, 응집에 저항하는 능력을 언급한다. 물리적으로 안정한 제형은 단지 허용가능한 백분율의 생물활성 폴리삭카라이드 또는 핵산 제제의 비가역적 응집물(예를 들면, 이량체, 삼량체, 또는 다른 응집물)을 형성한다. 응집물의 존재를 동적광산란을 통한 제형 중 폴리삭카라이드 또는 핵산의 평균 입자 크기의 측정에 의한 것을 포함하는 다수의 방식으로 평가할 수 있다. 제형은 약 5% 미만의 비가역적 응집물이 4℃에서 24개월 후 형성되는 경우 물리적으로 안정한 것으로 고려된다. 응집된 오염물질의 허용가능한 수준은 이상적으로 약 2% 미만일 수 있다. 대략적으로 1%가 더 전형적이지만 약 0.2% 만큼 낮은 수준이 성취가능하다.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "안정한 제형"은 제형이 화학적으로 안정하고 물리적으로 안정한 것을 의미한다. 안정한 제형은 약 95% 초과의 생물활성 폴리삭카라이드 또는 핵산 분자가 4℃에서 24개월 저장 후, 또는 승온에서, 예를 들면, 40℃에서 1개월 저장 후 동등한 용액 상태에서 제형 중 생물활성을 유지하는 것일 수 있다. 폴리삭카라이드 및 핵산 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술은 당해 기술 내에서 이용가능하다. 안정성은 선택된 온도에서 특정 시간 기간 동안 측정할 수 있다. 신속한 스크리닝을 위해, 예를 들면, 제형은 40℃에서, 2주 내지 1개월 동안 유지할 수 있고, 이 시점에서 잔여 생물학적 활성을 측정하고 초기 상태와 비교하여 안정성을 평가할 수 있다. 제형이 2 내지 8℃에서 저장되어야 하는 경우, 일반적으로 제형은 30℃ 또는 40℃에서 적어도 1개월 동안 안정하여야 하고 및/또는 2 내지 8℃에서 적어도 2년 동안 안정하여야 한다. 제형이 실온, 약 25℃에서 저장되어야 하는 경우, 일반적으로 제형은 적어도 2년 동안 약 25℃에서 안정하여야 하고 및/또는 40℃에서 적어도 약 6개월 동안 안정하여야 한다. 동결건조 및 저장 후 응집의 범위는 폴리삭카라이드 또는 핵산 안정성의 지시자로서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 안정성은 제형 중 폴리삭카라이드 또는 핵산의 입자 크기를 측정하여 평가된다. 일부 실시형태에서, 안정성을 당해 기술 분야의 보통의 숙련가의 능력 내에 충분한 제형의 활성을 표준 생물학적 활성 또는 결합 검정을 사용하여 측정하여 평가할 수 있다.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "농축된" 또는 "고-농도"는, 폴리삭카라이드 또는 핵산의 최종 농도 약 10mg/mL 초과, 바람직하게는 약 50mg/mL 초과, 보다 바람직하게는 약 100mg/mL 초과, 더욱 보다 바람직하게는 약 200mg/mL 초과, 또는 가장 바람직하게는 약 250mg/mL 초과를 갖는 액체 제형을 기술한다.
본원에 일반적으로 사용된 "재구성된 제형"은 무수 분말을 용해하고, 동결건조하고, 분무-건조하여 제조된 제형 또는, 폴리삭카라이드 또는 핵산이 투여를 위해 수성 용액 중에 용해 또는 분산되도록 하는 희석제 중 용매-침전된 폴리삭카라이드 또는 핵산을 언급한다.
"동결건조보호제"는, 폴리삭카라이드 또는 핵산과 배합되는 경우, 동결건조 및/또는 후속적인 저장시 폴리삭카라이드 또는 핵산의 화학적 및/또는 물리적 불안정성을 유의하게 감소시키는 물질이다. 예시적인 동결건조보호제는 당 및 이들의 상응하는 당 알콜, 예를 들면, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 덱스트란, 에리쓰리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨, 및 만니톨; 아미노 산, 예를 들면, 아르기닌 또는 히스티딘; 리오트로픽(lyotropic) 염, 예를 들면, 마그네슘 설페이트; 폴리올, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리(에틸렌 글리콜), 또는 폴리(프로필렌 글리콜); 및 이의 조합을 포함한다. 추가의 예시적인 동결건조보호제는 젤라틴, 덱스트린, 변성 전분, 및 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 바람직한 당 알콜은 모노- 및 디-삭카라이드, 예를 들면, 락토스, 트레할로스, 말토스, 락툴로스, 및 말툴로스의 환원에 의해 수득된 화합물이다. 당 알콜의 추가 예는 글루시톨, 말티톨, 락티톨 및 이소말툴로스이다. 동결건조보호제를 일반적으로 예비-동결건조된 제형에 "동결건조보호 양(lyoprotecting amount)"으로 첨가한다. 이는, 동결건조보호제의 동결건조보호 양의 존재하에 폴리삭카라이드 또는 핵산의 동결건조 후, 폴리삭카라이드 또는 핵산은 본질적으로 이의 물리적 및 화학적 안정성 및 무결성(integrity)을 유지하는 것을 의미한다.
본원에 일반적으로 사용된 "희석제" 또는 "담체"는 약제학적으로 허용되고(즉, 사람 또는 또다른 포유동물에게 투여를 위해 안정한 및 비-독성), 액체 제형, 예를 들면, 동결건조 후 재구성되는 수성 제형의 제조를 위한 유용한 성분이다. 예시적인 희석제는 멸균수, 주사용 정균수(BWFI), pH 완충된 용액(예를 들면, 포스페이트-완충된 염수), 멸균 염수 용액, 링거 용액, 또는 덱스트로스 용액, 및 이의 조합을 포함한다.
"보존제"는 박테리아, 진균, 또는 또다른 감염원에 의한 오염 및/또는 이의 작용을 감소시키기 위해 본원의 제형에 첨가될 수 있는 화합물이다. 보존제의 첨가는 예를 들면, 다중-용도(다중-용량) 제형의 제조를 가능하게 할 수 있다. 잠재적 보존제의 예는 옥타데실디메틸벤질암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드(알킬벤질디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물, 여기서, 알킬 그룹은 장쇄이다), 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다. 다른 형태의 보존제는 방향족 알콜, 예를 들면, 페놀, 부틸 및 벤질 알콜, 알킬 파라벤 예를 들면, 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레조르시놀, 사이클로헥산올, 3-펜탄올, 및 m-크레졸을 포함한다.
본원에 일반적으로 사용된 "벌크제(bulking agent)"는 동결건조된 혼합물에 질량(mass)을 추가하고, 동결건조된 케이크의 물리적 구조(예를 들면, 개방 공극 구조를 유지하는 본질적으로 균일한 동결건조된 케이크의 제조를 가능하게 한다)에 기여하는 화합물이다. 예시적인 벌크제는 만니톨, 글리신, 락토스, 변성 전분, 폴리(에틸렌 글리콜), 및 소르비톨을 포함한다.
"치료학적 유효량"은 특정 상태 또는 장애의 임의의 징후의 측정가능한 개선 또는 예방을 야기하거나 기대 수명의 측정가능한 향상을 야기하거나 또는 일반적으로 환자의 삶의 질을 개선시키는데 요구되는 최소 농도이다. 치료학적 유효량은 특정한 생물학적 활성 분자 및 치료될 특정한 상태 또는 장애에 의존된다. 아직 확립되지 않거나 추가의 장애를 치료하기 위해 임상적으로 적용될 공지된 폴리삭카라이드 또는 핵산으로 특정한 장애를 치료하기 위한 폴리삭카라이드 및 핵산의 치료학적 유효량은 당해 기술분야의 숙련가, 예를 들면, 의료진의 기술 내에서 충분한 표준 기술에 의해 측정될 수 있다.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "주사가능성(injectability)" 또는 "주사가능성(syringeability)"은 임의로 박벽을 갖는 18 내지 32 게이지 바늘이 장착된 주사기를 통한 약제학적 제형의 주사 성능을 언급한다. 주사가능성은 인자, 예를 들면, 주사에 요구되는 압력 또는 힘, 흐름의 균등(evenness of flow), 흡인 품질, 및 클로깅에서 벗어남(freedom from clogging)에 의존한다. 액체 약제학적 제형의 주사가능성은 감소된-점도 제형의 주사 힘(injection force)을 점도-저하제를 첨가하지 않은 표준 제형과 비교하여 평가할 수 있다. 점도-저하제를 함유하는 제형의 주사 힘의 감소는 이러한 제형의 개선된 주사가능성을 반영한다. 대략 동일한 농도의 적합한 완충액을 갖는 점도-저하제의 대체를 제외하고는, 그외에 동일한 조건하에 폴리삭카라이드 또는 핵산의 동일한 농도를 갖는 표준 제형과 비교하여, 주사 힘이 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 30%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 및 가장 바람직하게는 적어도 75% 감소되는 경우, 감소된 점도 제형은 주사가능성이 개선된다. 대안적으로, 액체 약제학적 제형의 주사가능성은, 주사기를 동일한 힘으로 미는 경우, 다양한 액체 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형의 동일한 용적, 예를 들면, 0.5mL, 또는 보다 바람직하게는 약 1mL를 주사하는데 요구되는 시간을 비교하여 평가할 수 있다.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "주사 힘(injection force)"은 소정의 액체 제형을 소정의 바늘 게이지가 장착된 소정의 주사기를 통해 소정의 주사 속도로 미는데 요구되는 힘을 언급한다. 주사 힘은 전형적으로 뉴턴으로 기록되고, 예를 들면, 주사 힘은 액체 제형을 0.25 인치 내부 직경을 갖고, 0.50 인치 27 게이지 바늘이 장착된 1mL 플라스틱 주사기를 통해 250 mm/min 주사 속도로 미는데 요구되는 힘으로서 측정될 수 있다. 시험 장치는 주사 힘을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 동일한 조건하에 측정하였을 때, 더 낮은 점도를 갖는 제형은 일반적으로 전체적으로 더 낮은 주사 힘을 요구할 것이다.
본원에 사용된 "점도 구배"는 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도가 증가함에 따라 폴리삭카라이드 또는 핵산 용액의 점도의 변화율을 언급한다. 점도 구배는 상이한 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도를 갖지만 그외에는 동일한 일련의 제형에 대해 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도의 함수로서 점도의 플롯과 유사할 수 있다. 점도는 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도가 증가함에 따라 대략적으로 기하급수적으로 증가한다. 특정한 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도에서 점도 구배는 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도의 함수로서 점도의 플롯에 대한 접선(line tangent)의 기울기로부터 유사할 수 있다. 점도 구배는 임의의 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도의 함수로서 점도의 플롯에 대한 선형 근사로부터 또는 또는 협소한 범위(narrow window)의 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도에 걸쳐서 유사할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도의 함수로서의 점도가 지수 함수와 유사하였을 때, 지수 함수의 지수는 상기 점도-저하제가 없지만 그외에는 동일한 제형에 대해 수득된 지수보다 더 작은 경우 감소된 점도 구배를 갖는 것으로 나타난다. 유사한 방식으로, 제형은, 제2 제형과 비교하였을 때 제형에 대한 지수가 제2 제형에 대한 지수보다 더 낮은/더 높은 경우, 더 낮은/더 높은 점도 구배를 갖는 것으로 나타날 수 있다. 점도 구배는 숙련된 제형와 연구자에게 공지된 다른 방법에 의해 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도의 함수로서 점도의 플롯으로부터 수치상으로 유사할 수 있다.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "감소된-점도 제형"은 점도-저하 첨가제(들)을 함유하지 않는 상응하는 제형과 비교하여 점도를 저하시키기 위한 하나 이상의 첨가제의 존재에 의해 개질된 고농도의 폴리삭카라이드 또는 핵산을 갖는 액체 제형을 언급한다.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "삼투압농도"는 1리터당 용해된 성분의 총 수를 언급한다. 삼투압농도는 몰농도와 유사하지만 용액 중 용해된 종의 몰의 총 수를 포함한다. 1 Osm/L의 삼투압농도는 용액 1L당 1몰의 용해된 성분이 존재한다는 것을 의미힌다. 몇몇 용질, 예를 들면, 용액 중 해리되는 이온성 용질은 용액 중 용질 1몰당 용해된 성분 1몰 초과를 야기할 것이다. 예를 들면, NaCl은 Na+ 및 Cl-로 용액 중에 해리되고, 이에 따라, 용액 중 용해된 NaCl 1몰당 2몰의 용해된 성분을 제공한다. 생리학적 삼투압농도는 전형적으로 약 280 mOsm/L 내지 약 310 mOsm/L의 범위로 존재한다.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "긴장성"은 반-투과성 막에 의해 2개의 용액의 분리로부터 야기된 삼투압 구배를 언급한다. 특히, 긴장성은 세포가 외부 용액에 노출되는 경우 세포 막을 통해 생성되는 삼투압을 기술하는데 사용된다. 세포 막을 통과할 수 있는 용질은 최종 삼투압 구배를 야기하지 않는다. 세포 막을 관통하지 않는 용해된 종들만 삼투압 차이에 기여할 것이고, 이에 따라 긴장성이다.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "고장성"은 세포 내부 상에 존재하는 것보다 더 높은 농도의 용질을 갖는 용액을 언급한다. 세포를 고장성 용액 내에 액침하는 경우, 용질의 농도의 균형을 잡기 위해 세포 밖으로 물이 흘러나오는 경향이 있다.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "저장성(hypotonic)"은 세포 내부 상에 존재하는 것보다 더 낮은 농도의 용질을 갖는 용액을 언급한다. 세포를 저장성 용액 내에 액침하는 경우, 용질의 농도의 균형을 잡기 위해 물이 세포 내로 흘러들어간다.
본원에 일반적으로 사용된 용어 "등장성"은 세포 막을 통과하는 삼투압 구배가 본질적으로 균형이 잡힌 용액을 언급한다. 등장성 제형은 사람 혈액과 본질적으로 동일한 삼투압을 같는 것이다. 등장성 제형은 일반적으로 삼투압 약 250 mOsm/kg 내지 350 mOsm/kg을 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "액체 제형"은 허용가능한 약제학적 희석제 중에 공급되거나 환자에게 투여되기 전에 허용가능한 약제학적 희석제 중에 재구성된 폴리삭카라이드 또는 핵산이다.
용어 "상표가 붙은(branded)" 및 "참조번호(reference)"는, 생물학적 제품을 언급하기 위해 사용되는 경우, 본원에서 상호교환적으로 미국은 공중보건서비스법 351(a)조(section 351(a) of the U.S. Public Health Service Act)(42 U.S.C. § 262) 하에 허가된 단일 생물학적 제품을 의미하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "바이오시밀러(biosimilar)"는 일반적으로 "일반적 등가물" 또는 "팔로우-온(follow-on)"과 상호교환적으로 사용된다. 예를 들면, "바이오시밀러 폴리삭카라이드"는 전형적으로 다양한 회사에서 제조된 도입자의 폴리삭카라이드의 후속 버젼을 언급한다. "바이오시밀러"는, 상표가 붙은 폴리삭카라이드 또는 상표가 붙은 생물제제를 언급하여 사용되는 경우, 상표가 붙은 폴리삭카라이드 또는 상표가 붙은 생물제제에 대하여 평가되고 미국공중보건서비스법 351(k) 조(42 U.S.C. § 262)하에 허가된 생물학적 제품을 언급할 수 있다. 바이오시밀러 폴리삭카라이드는 2009년 10월에 CHMP에 의해 채택된 하나 이상의 가이드라인을 만족시키는 것일 수 있다[참조: one or more guidelines adopted October 2009 by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency and published by the European Union as "Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low-molecular-weight-heparins" (Document Reference EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007)].
바이오시밀러는 미생물 세포(원핵, 진핵), 사람 또는 동물 기원(예를 들면, 포유동물, 조류, 곤충)의 세포주, 또는 동물 또는 식물로부터 유래된 조직에 의해 제조될 수 있다. 제안된 바이오시밀러 제품을 위한 발현 작제물은 일반적으로 이의 참조 생성물로서 동일한 일차 아미노 산 서열을 암호화할 것이다. 안정성, 순도, 또는 잠재성에 영향을 미치지 않을 작은 변형이 존재할 수 있다.
바오시밀러 폴리삭카라이드는 안전성 및 효능의 관점에서 물리화학적으로 또는 생물학적으로 둘 다 참조 폴리삭카라이드와 유사하다. 바이오시밀러 폴리삭카라이드는 표적 단백질에 결합을 상세하게 알리는 검정을 포함하는 하나 이상의 시험관내 연구를 사용하여 참조 폴리삭카라이드에 대하여 평가할 수 있다. 시험관내 비교는 약동학, 약력학, 및/또는 안전성의 유사성을 나타내는 생체내에서 데이터를 겸비할 수 있다. 참조 폴리삭카라이드에 대한 바이오시밀러 폴리삭카라이드의 임상적 평가는 약동학적 특성의 비교(예를 들면, AUC0 - inf, AUC0 -t, Cmax, tmax, Ctrough); 약력학적 종점; 또는 임상적 효능의 유사성(예를 들면, 무작위화된, 병행 그룹 비교 임상적 시도를 사용함)을 포함할 수 있다. 바이오시밀러 폴리삭카라이드 및 참조 폴리삭카라이드간의 품질 비교는 확립된 절차를 사용하여 평가할 수 있고, 문헌[참조: "Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues" (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005)]에서 단백질에 대해 기재된 절차를 위해 채택된 것들을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "점도-저하제"는 점도-저하제 부재 용액의 점도에 비하여 용액의 점도를 감소시키는 작용을 하는 화합물을 언급한다. 점도-저하제는 단일 화합물일 수 있거나, 하나 이상의 화합물의 혼합물일 수 있다. 점도-저하제가 2개 이상의 화합물의 혼합물인 경우, 열거된 농도는 달리 기재하지 않는 경우 각각의 개별적인 제제를 언급한다. 예의 방식으로, 점도-저하제로서 약 0.25 M 캄포르설폰산 아르기닌을 함유하는 제형은 0.25 M의 농도의 캄포르설폰산, 및 0.25 M의 농도에서 아르기닌을 갖는 용액이다.
특정 점도-저하제는 산성 또는 염기성 관능 그룹을 포함한다. 이들 관능 그룹은 완전히 또는 부분적으로 이온화되는지에 상관없이 이들이 존재하는 제형의 pH에 좌우된다. 달리 기재하지 않는 경우, 이온화가능한 관능 그룹을 갖는 점도-저하제를 포함하는 제형에 대한 언급은 모 화합물 및 임의의 가능한 이온화된 상태 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "수소 결합 공여체"는 상대적 전기음성 원자에 연결된 수소 원자를 언급하고, 이는 수소 원자 상 부분 양전하를 생성한다.
본원에 사용된 용어 "수소 결합 수용체"는 부분 양전하를 갖는 수소 원자와 상호작용할 수 있는 상대적 전기음성 원자 또는 관능 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "자유 회전 결합"은 임의의 단일 결합된 비-수소 원자의 쌍을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "분자 극성 표면적"은 관심 대상 분자의 표면 상 총 노출된 극성 표면을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "몰 용적"은 관심 대상 분자 1몰이 이의 본래 상태(native state)(즉 고체, 액체)에서 차지하는 총 용적을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "분극성"은 관심 대상 분자가 단위 강도의 전장에 위치하는 경우 유도된 쌍극자 모멘트를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기산 및 무기 염기, 및 유기산 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 산 및 염기로부터 제조된 염을 언급한다. 적합한 비-독성 산은 무기 산 및 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 하이드로클로르산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 니트르산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 적합한 양으로 하전된 카운터이온은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이온성 액체"는 결정성 또는 무정형 염, 쯔비터이온, 또는 이의 혼합물을 언급하고, 이는 200℃ 미만, 바람직하게는 100℃ 미만, 또는 보다 바람직하게는 80℃ 미만의 온도 또는 근방에서 액체이고, 여기서, 가장 통상적인 염은 고체이다. 몇몇 이온성 액체는 실온 주위에서, 예를 들면, 10℃ 내지 40℃, 또는 15℃ 내지 35℃에서 용융 온도를 갖는다. 본원에 사용된 용어 "쯔비터이온"은 전체적으로 중성으로 하전된(neutrally charged) 분자를 기술하고, 이는 분자에서 다양한 화학적 그룹 상 정규(formal) 양전하 및 음전하를 갖는다. 이온성 액체의 예는 문헌[참조: Riduan et al., Chem. Soc. Rev., 42:9055-9070, 2013; Rantwijk et al., Chem. Rev., 107:2757-2785, 2007; Earle et al., Pure Appl. Chem., 72(7):1391-1398, 2000; and Sheldon et al., Green Chem., 4:147-151, 2002]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "오가노포스페이트"는 하나 이상의 포스포릴 그룹을 함유하는 화합물을 언급하고, 상기 그룹 중 적어도 하나는 유기 그룹에 포스포에스테르 결합을 통해 공유결합으로 연결된다.
본원에 사용된 "수용성 유기 염료"는 "수용성 염료"와 상호교환적으로 사용되고, 25℃ 및 pH 7에서 적어도 0.001 M의 몰 용해도를 갖는 유기 분자를 언급하고, 광의 특정 파장을, 바람직하게는 전자기파 스펙트럼의 가시광선 내지 적외선 영역에서 흡수하면서 가능하게는 광의 다른 파장을 전달하거나 반사한다.
본원에 사용된 용어 "칼코겐"은 16족 원소를 언급하고, 산소, 황, 및 셀레늄을, 임의의 산화 상태로 포함한다. 예를 들면, 달리 명시되지 않는 경우, 용어 "칼코겐"은 또한 SO2를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬 그룹"은 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 탄화수소 그룹을 언급한다. 달리 명시되지 않는 경우, 용어 알킬 그룹은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 탄화수소 그룹을 포함한다. 적어도 하나의 환 시스템을 함유하는 알킬 그룹은 "사이클로알킬" 그룹이다. 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 알킬 그룹은 "알케닐 그룹"이고, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 알킬 그룹은 "알키닐 그룹"이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 융합된 환 시스템을 포함하는 방향족 탄소 환 시스템을 언급한다. "아릴" 그룹에서, 환을 형성하는 원자 각각은 탄소 원자이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 방향족 환 시스템을 언급하고, 이는 융합된 환 시스템을 포함하고, 여기서, 환을 형성하는 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 환 시스템을 언급하고, 이는 융합된 환 시스템을 포함하고 방향족이 아니고, 여기서, 환을 형성하는 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 임의의 비-탄소 또는 비-수소 원자이다. 바람직한 헤테로원자는 산소, 황, 및 질소를 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 환은 다음을 포함한다: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3 b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 및 크산테닐.
II. 제형
생체적합성, 저-점도 폴리삭카라이드 및 핵산 용액은 피하(SC) 및 근육내(IM) 주사를 위해 유용한 용적의 폴리삭카라이드 또는 핵산의 치료학적 유효량, 전형적으로 SC를 위해 약 2mL 이하 및 IM을 위해 약 5mL 이하, 보다 바람직하게는 SC를 위해 약 1mL 이하, 및 약 IM을 위해 3mL 이하를 전달하는데 사용될 수 있다. 폴리삭카라이드 및 핵산은, 일부 실시형태에서 고-분자량 폴리삭카라이드 및 핵산이 바람직하지만, 일반적으로 임의의 분자량을 가질 수 있다. 다른 실시형태에서, 폴리삭카라이드 및 핵산은 저-분자량 폴리삭카라이드 및 핵산이다.
제형은 폴리삭카라이드 및 핵산을 약 5mg/mL 내지 약 5,000mg/mL 농도로 가질 수 있다. 제형은 100mg/mL 초과, 바람직하게는 150mg/mL 초과, 보다 바람직하게는 약 175mg/mL 초과, 더욱 보다 바람직하게는 약 200mg/mL 초과, 더욱 보다 바람직하게는 약 225mg/mL 초과, 더욱 보다 바람직하게는 약 250mg/mL 초과, 및 가장 바람직하게는 또는 약 300mg/mL 초과의 폴리삭카라이드 및 핵산 농도를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 5mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 바람직하게는 약 15mg/mL 내지 약 500mg/mL, 보다 바람직하게는 약 50mg/mL 내지 약 300mg/mL, 및 더욱 보다 바람직하게는 약 100mg/mL 내지 약 250mg/mL 농도를 가질 수 있다. 점도-저하제의 부재하에, 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형의 점도는 농도가 증가함에 따라서 기하급수적으로 증가한다. 이러한 제형은, 점도-저하제의 부재하에, 25℃에서 측정한 경우, 점도 20cP 초과, 50cP 초과, 100cP 초과, 150cP 초과, 200cP 초과, 300cP 초과, 500cP 초과, 또는 심지어 1,000cP 초과를 가질 수 있다. 이러한 제형은 종종 SC 또는 IM 주사에 부적합하다. 하나 이상의 점도-저하제(예를 들면, 화학식 A-I, A-II, A-III의 점도-저하 화합물 및 이의 변형, 이온성 액체, 오가노포스페이트, 수용성 유기 염료, 및 본원에 기재된 다른 점도-저하 화합물)의 사용은 25℃에서 측정한 경우 약 100cP 이하, 바람직하게는 약 75cP 이하, 보다 바람직하게는 약 50cP 이하, 더욱 보다 바람직하게는 약 30cP 이하, 더욱 보다 바람직하게는 약 20cP 이하, 또는 가장 바람직하게는 약 10cP 이하의 점도를 갖는 제형의 제조를 가능하게 한다.
점도-저하제(들)가 농축된 폴리삭카라이드 및 핵산 제형의 점도를 저하시키는데 사용될 수 있지만, 이는 덜-농축된 제형에서도 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도 약 10mg/mL 내지 약 100mg/mL를 가질 수 있다. 제형은 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도 약 20mg/mL 초과, 약 40mg/mL 초과, 또는 약 80mg/mL 초과를 가질 수 있다.
특정한 폴리삭카라이드 및 핵산에 대해, 점도-저하제를 갖지 않는 제형은 약 20cP 초과, 약 50cP 초과, 또는 약 80cP 초과의 점도를 가질 수 있다. 하나 이상의 점도-저하제의 사용은 25℃에서 측정한 경우, 약 80cP 이하, 바람직하게는 약 50cP 이하, 더욱 보다 바람직하게는 약 20cP 미만, 또는 가장 바람직하게는 약 10cP 이하의 점도를 갖는 제형의 제조를 가능하게 한다.
일부 실시형태에서, 수성 폴리삭카라이드 및 핵산 제형은 동일한 조건하에 측정하였을 때 점도-저하제(들)가 없는 유사한 제형 보다 적어도 약 30% 낮은 점도를 갖는다. 다른 실시형태에서, 제형은 점도-저하제(들)가 없는 유사한 제형 보다 40% 낮은, 50% 낮은, 60% 낮은, 70% 낮은, 80% 낮은, 90% 낮은, 또는 심지어 보다 많이(even more than) 90% 낮은 점도를 갖는다. 바람작한 실시형태에서, 제형은 하나 이상의 폴리삭카라이드 또는 핵산의 치료학적 유효량을 약 2mL 미만, 바람직하게는 약 1mL 미만, 또는 보다 바람직하게는 약 0.75mL 미만의 용적으로 함유한다.
감소된-점도 제형은 개선된 주사가능성을 갖고, 점도-저하제(예를 들면, 포스페이트 완충액 중)가 없고 그외에는 동일한 조건하의 유사한 제형과 비교하여, 더 적은 주사 힘을 요구한다. 일부 실시형태에서, 주사 힘은 점도-저하제(들)가 없고 그외에는 동일한 주사 상태하의 표준 제형과 비교하여 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 또는 약 2배 초과로 감소한다. 일부 실시형태에서, 제형은 실질적으로 전단 속도에 독립적인 점도를 갖는 것으로 정의된 "뉴턴 유동 특성"을 갖는다. 폴리삭카라이드 및 핵산 제형은 약 18 내지 32 게이지의 바늘을 통해 용이하게 주사될 수 있다. 저-점도 제형의 전달을 위해 바람직한 바늘 게이지는 임의로 박벽을 갖는 27, 29, 및 31 게이지를 포함한다.
제형은 하나 이상의 추가의 부형제, 예를 들면, 완충액, 계면활성제, 당 및 당 알콜, 다른 폴리올, 보존제, 항산화제, 및 킬레이트제를 함유할 수 있다. 제형은 유의한 유해한 부작용을 야기하지 않고 투여에 적합한 pH 및 삼투압농도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 농축된, 저-점도 제형은 5 내지 8, 5.5 내지 7.6, 6.0 내지 7.6, 6.8 내지 7.6, 또는 5.5 내지 6.5의 pH를 갖는다.
저-점도 폴리삭카라이드 및 핵산 제형은 제형 개발에서 더 큰 유연성을 가능하게 할 수 있다. 저-점도 제형은 상기 점도-저하제가 없지만 그외에는 동일한 제형과 비교하여 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도에 덜 의존적인 점도 변화를 나타낼 수 있다. 저-점도 폴리삭카라이드 및 핵산 제형은 폴리삭카라이드 또는 핵산의 증가된 농도 및 감소된 투약 빈도를 가능하게 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 저-점도 제형은 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 상이한 폴리삭카라이드 또는 핵산을 함유한다. 예를 들면, 2개 이상의 폴리삭카라이드의 배합은 단일 저-점도 제형으로 제공될 수 있다.
폴리삭카라이드 및 핵산 제형이 환자에게 점도-저하제를 함유하지 않는 것 외에는 유사한 제형보다 더 높은 폴리삭카라이드 및 핵산 농도로 투여될 수 있기 때문에, 폴리삭카라이드 및 핵산의 투약(dosing) 빈도는 감소될 수 있다. 예를 들면, 이전에 1일 1회 투여가 요구되었던 폴리삭카라이드 및 핵산은, 폴리삭카라이드 및 핵산이 점도-저하제와 함께 제형화되는 경우, 2일마다, 3일마다 1회, 또는 심지어 더 낮은 빈도로 투여될 수 있다. 현재 같은 날에 다중 투여(동일한 시간 또는 같은 날 다회)를 요구하는 폴리삭카라이드 및 핵산은 1일당 더 적은 회수의 주사로 투여될 수 있다. 몇몇 경우에, 빈도는 1일 1회 단일 주사로 감소될 수 있다. 주사당 투여된 용량을 수배(multiple-fold) 증가시켜, 투약 빈도를, 예를 들면, 2주마다 1일에서 6주마다 1회로 감소시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 액체 제형은 생리학적 삼투압농도, 예를 들면, 약 280 mOsm/L 내지 약 310 mOsm/L를 갖는다. 일부 실시형태에서, 액체 제형은 삼투압농도 약 250 mOsm/L 초과, 약 300 mOsm/L 초과, 약 350 mOsm/L 초과, 약 400 mOsm/L 초과, 또는 약 500 mOsm/L 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 200 mOsm/L 내지 약 2,000 mOsm/L 또는 약 300 mOsm/L 내지 약 1,000 mOsm/L의 삼투압농도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 액체 제형은 본질적으로 사람 혈액에 등장성이다. 액체 제형은 일부의 경우 고장성일 수 있다.
점도-저하제를 포함하는 첨가제는, 이의 양이 독성이거나 또는 그렇지 않으면 유해하지 않고, 제형의 화학적 및/또는 물리적 안정성을 실질적으로 방해하지 않는 한, 액체 제형의 목적하는 점도 수준을 성취하기 위한 임의의 양으로 포함될 수 있다. 점도-저하제(들)는, 일부 실시형태에서, 독립적으로 약 1.0 M 미만, 바람직하게는 약 0.50 M 미만, 약 0.30 M 이하 또는 0.15 M 이하의 농도로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 농도는 약 0.01 M 및 약 0.10 M을 포함한다. 2개 이상의 점도-저하제를 갖는 일부 실시형태에 대해, 제제는 바람직하게는, 필수적이지는 않지만, 동일한 농도로 존재한다.
점도-저하제는 동결건조된 용량 단위의 더 신속한 재구성을 허용한다. 용량 단위는 폴리삭카라이드 또는 핵산의 동결건조된 케이크, 점도-저하제 및 다른 부형제이고, 이에 물. 염수 또는 또다른 약제학적으로 허용되는 유체가 첨가된다. 점도-저하제의 부재하에, 10분, 20분 또는 심지어 그 이상의 기간이 동결건조된 케이크를 높은 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도로 완전히 용해하기 위해 종종 요구된다. 동결건조된 케이크가 하나 이상의 점도-저하제를 포함하는 경우, 케이크를 완전히 용해시키는데 요구되는 기간은 2, 5 또는 심지어 10의 인자(factor)에 의해 종종 감소된다. 특정 실시형태에서, 5분 미만 또는 1분 미만은 폴리삭카라이드 또는 핵산을 약 150, 200 이상, 또는 심지어 300mg/mL 포함하는 동결건조된 케이크를 완전히 용해하기 위해 요구된다.
저-점도 폴리삭카라이드 및 핵산 제형은 제형 개발에서 더 높은 유연성을 가능하게 한다. 저-점도 제형은 상기 점도-저하제(들)가 없지만 그외에는 동일한 제형과 비교하여 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도 증가에 따라 더 적게 변화하는 점도를 나타낸다. 저-점도 폴리삭카라이드 및 핵산 제형은 상기 점도-저하제가 없지만 그외에는 동일한 제형과 비교하여 감소된 점도 구배를 나타낸다.
폴리삭카라이드 및 핵산 제형의 점도 구배는 상기 점도-저하제(들)가 없지만 그외에는 동일한 제형의 점도 구배 보다 2-배, 3-배 낮을 수 있고, 또는 심지어 보다 많이 3-배 낮을 수 있다. 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형의 점도 구배는 10mg/mL 내지 2,000mg/mL의 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도를 갖는 제형에 대해 2.0cP mL/mg 미만, 1.5cP mL/mg 미만, 1.0cP mL/mg 미만, 0.8cP mL/mg 미만, 0.6cP mL/mg 미만, 또는 0.2cP mL/mg 미만일 수 있다. 제형의 점도 구배를 감소시켜, 폴리삭카라이드 및 핵산 농도를 점도의 기하급수적 증가가 관찰되기 전에 더 큰 정도로 증가될 수 있다.
특정한 점도-저하제는 산성 또는 염기성 관능 그룹을 포함한다. 이들 관능 그룹은 완전히 또는 부분적으로 이온화되는지에 상관없이 이들이 존재하는 제형의 pH에 좌우된다. 달리 기재하지 않는 경우, 모 화합물 및 임의의 가능한 이온화된 상태 둘 다의, 이온화가능한 관능 그룹을 갖는 점도-저하제는 제형에 존재할 수 있다.
A. 활성제
1. 폴리삭카라이드
특정 실시형태에서, 활성제는 폴리삭카라이드이다. 폴리삭카라이드는 천연 발생 또는 합성 유도될 수 있다. 폴리삭카라이드는 약 1 내지 1,000 kDa, 약 1 내지 100 kDa, 약 1 내지 50 kDa, 약 1 내지 20 kDa, 약 3 내지 6 kDa 또는 약 10 내지 20 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리삭카라이드는 500 kDa 초과, 750 kDa 초과, 또는 심지어 1,000 kDa 초과의 분자량을 가질 수 있다. 특정 폴리삭카라이드는 약 500 내지 1,000 kDa, 또는 약 500 내지 750 kDa, 또는 약 750 내지 1,000 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 다른 실시형태에서, 폴리삭카라이드는 소분자일 수 있고, 1,000 Da 미만, 바람직하게는 약 300 내지 약 1,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리삭카라이드는 약 10 kDa 초과의 분자량을 갖는 고분자량 폴리삭카라이드이다. 다른 실시형태에서, 폴리삭카라이드는 약 10 kDa 미만의 분자량을 갖는 저분자량 폴리삭카라이드이다. 일부 실시형태에서, 중합체의 분자량은 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 질량분광분석법에 의해 측정하고, 분자량 수치는 수 평균 분자량, 중량 평균 분자량, 또는 피크 평균 분자량과 같은 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정한다. 일부 실시형태에서, 폴리삭카라이드는 약 1 내지 5 kDa, 또는 약 5 내지 10 kDa, 또는 약 5 내지 15 kDa, 또는 약 10 내지 20 kDa의 분자량을 갖는다.
폴리삭카라이드는 하기 탄수화물 단위 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 알로스, 알트로스, 아라비노스, 에리쓰로스, 에리쓰룰로스, 프룩토스, 푸시톨, 푸코사민, 푸코스, 갈락토사민, 갈락토사미니톨, 갈락토스, 글루코사민, 글루코사미니톨, 글루코스, 굴로스, 이도스, 릭소스, 만노사민, 만노스, 프사이코스, 퀴노보스, 퀴노보사민, 람니톨, 람노사민, 람노스, 리보스, 리불로스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 트레오스, 자일로스, 자일룰로스, 아베쿠오스, 아미세토스, 아밀로스, 아피오스, 아르카노스, 아스카릴로스, 보이비노스, 셀로비오스, 셀로트리오스, 카코트리오스, 칼코스, 클라디노스, 콜리토스, 시마로스, 2-데옥시리보스, 2-데옥시글루코스, 디기노스, 디기탈로스, 디기톡소스, 에발로스, 에버니트로스, 겐티아노스, 겐티오비오스, 하마멜로스, 이눌린, 이소레보글루코스논, 이소말토스, 이소말토트리오스, 이소파노스, 코지비오스, 락토스, 락토사민, 락토스디아민, 라미나라비오스, 레보글루코산, 레보글루코스논, 말토스, 만니오트리오스, 멜레지토스, 멜리비오스, 무람산, 마이카로스, 마이시노스, 뉴라민산, 니게로스, 노지리마이신, 노비오스, 올레안드로스, 파노스, 파라토스, 플란테오스, 프리메베로스, 라피노스, 로디노스, 루티노스, 사르멘토스, 세도헵툴로스, 세도헵툴로산, 솔라트리오스, 소포로스, 스타키오스, 스트렙토스, 수크로스, α,α-트레할로스, 트레할로사민, 투라노스, 티벨로스, 움벨리페로스, 아코사민, 바실로사민, 다우노사민, 데소사민, 포로사민, 가로사민, 카노사민, 칸소사민, 마이카미노스, 마이코사민, 페로사민, 뉴모사민, 푸르푸로사민, 및 로도사민.
글리코사미노글리칸(GAGs)은 또한 점도-저하제로 제형화될 수 있다. 예시적인 글리코사미노글리칸은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 저분자량 헤파린(LMWH), 미분획 헤파린(UFH), 콘드로이틴, 케라틴, 및 하이알루론산(참조: Yip et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2006, 5:2139-2148)을 포함한다.
다른 실시형태에서, 폴리삭카라이드는 활성제, 예를 들면, 백신, 단백질 또는 소분자에 접합될 수 있다. 폴리삭카라이드에 접합될 수 있는 예시적인 백신은 헤모필루스 b, 뉴모코칼(pneumococcal), 및 메닝고코칼(meningococcal) 백신을 포함한다. 폴리삭카라이드에 접합될 수 있는 예시적인 단백질은, 트리코산틴, 표피 성장 인자, 및 항암 효소 아스파라기나제 및 카복시펩티다제 G2를 포함한다. 폴리삭카라이드에 접합될 수 있는 예시적인 소분자 치료제는 독소루비신, 시스플라틴, 캄프토테신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 및 파클리탁셀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 액체 약제학적 제형은 활성제, 예를 들면, 백신, 단백질, 또는 소분자에 접합된 폴리삭카라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 약제학적 제형은 백신에 접합된 폴리삭카라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 약제학적 제형은 소분자에 접합된 폴리삭카라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 약제학적 제형은 단백질에 접합된 폴리삭카라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 약제학적 제형은 단백질에 접합되지 않은 폴리삭카라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 액체 약제학적 제형은 단백질에 접합된 폴리삭카라이드를 포함하지 않는다.
특정 실시형태에서, 치료학적 폴리삭카라이드는 네쿠파라니브(M402, Momenta Pharmaceuticals, Inc.), 헤파린 설페이트 또는 미분획 헤파린(UFH), 저분자량 헤파린(LMWH), 예를 들면, 에녹사파린(LOVENOX®), 달테파린(FRAGMIN®), 나드로파린 칼슘(FRAXIPARIN®), 틴자파린(INNOHEP®), 아르데파린(NORMIFLO®), 델링고파린, 베미파린, 레비파린, 또는 세르토파린, 또는 비-항응고 헤파린, 예를 들면, O-탈황산화 헤파린(ODSH)일 수 있다. 폴리삭카라이드는 황산화 글리코사미노글리칸을 포함하는 글리코사미노글리칸(GAGs), 예를 들면, 설포덱사이드일 수 있다. 특정 실시형태에서, 폴리삭카라이드는 커들란 설페이트, 아카르보스(GLUCOBAY®), 폰다파리눅스(ARIXTRA®), 나트륨 하이알루로네이트(ORTHOVISC®), 사이렉신(CY-1503), 리비판셀(GMI-1070), GSC-150, Manα(1-2)Man, 시알릴 Lewisa, 시알릴 Lewisx 및 이들의 미메틱, GQ1bα 및 이의 미메틱, 및 Lewisa 및 이의 미메틱, 뿐만 아니라 문헌[참조: Ernst et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8:661-77]에 기술된 다른 화합물일 수 있다.
a. 치료학적 용도를 위한 폴리삭카라이드
헤파린은 항응고제로서 80년 넘게 사용되어 온 고도 황산화 글리코사미노글리칸이다. 단일의 별개 화합물이기 보다는, 헤파린은 10 내지 100 모노삭카라이드의 상이한 폴리삭카라이드 성분의 모음이고, 약 14,000 내지 18,000 Da의 평균 분자량을 갖는다. 헤파린은 화학적 또는 효소적 수단으로 더 작은 폴리삭카라이드 화합물(집합적으로, "저-분자량 헤파린" 또는 "LMWH")로 분획화되어 항응고 특성이 상이한 화합물을 생성할 수 있다.
다수의 저-분자량 헤파린은 평균 분자량 약 4,500 내지 약 5,000 Da을 갖는 헤파린 크기의 약 3분의 1이고, 1,000 내지 10,000 Da의 분포를 갖는다. 예시적인 LMWH 화합물은 네쿠파라니브, 에녹사파린(LOVENOX®), 달테파린(FRAGMIN®), 나드로파린 칼슘(FRAXIPARIN®), 틴자파린(INNOHEP), 및 아르데파린(NORMIFLO®)을 포함한다.
네쿠파라니브(M402; Momenta Pharmaceuticals)는, 미분획 헤파린으로부터 유도된 헤파린 설페이트 미메틱으로서, 종양 세포에 광범위한 효과를 갖도록 조작된 신규한 종양학 약물 후보이다. 통상의 헤파린 및 분획 유도체와 달리, 네쿠파라니브는 제한된 항응고 특성을 갖고, 이에 따라 투여될 수 있는 최대 용량이 증가된다. 네쿠파라니브는 진행 전이성 췌장암을 갖는 환자에서 2파트 I/II상 개념증명(proof-of-concept) 시도에서 시험되었다. 파트 A는 아브락산 플러스 겜시타빈의 치료 기준(standard-of-care) 용법과 관련되어 투여된 네쿠파라니브의 개방 표지 다중 상승적 용량 단계적 확대 연구이다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 5mg/mL 내지 약 1,000mg/mL 네쿠파라니브, 약 50mg/mL 내지 약 750mg/mL 네쿠파라니브, 약 100mg/mL 내지 약 500mg/mL 네쿠파라니브, 또는 약 250mg/mL 내지 약 500mg/mL 네쿠파라니브를 함유한다.
에녹사파린 나트륨(LOVENOX®)은 약 4,500 Da의 평균 분자량을 갖는 저-분자량 헤파린이다. 에녹사파린 나트륨은 피하 또는 정맥내 주사로 투여된다. 100mg/mL 및 150mg/mL의 농도로 이용가능하다.
달테파린 나트륨(FRAGMIN®, Eisai, Inc.)은, 약 3,000 내지 8,000 Da의 평균 분자량을 갖는 저-분자량 헤파린이다. 달테파린 나트륨은 피하 주사로 투여된다. 0.1mL 주사용 물의 총 용적 중 64mg/mL 및 160mg/mL의 농도로 이용가능하다.
나드로파린 칼슘(FRAXIPARINE®, GlaxoSmithKline, plc)은, 약 4,300 Da의 평균 분자량을 갖는 저-분자량 헤파린이다. 나드로파린 칼슘은 피하 주사로 투여된다. FRAXIPARINE® 사전충전된(prefilled) 주사기는 나드로파린 칼슘을 9,500 항-Xa IU/mL의 농도로 함유한다. FRAXIPARINE FORTE® 사전충전된 주사기는 나드로파린 칼슘을 19,000 항-Xa IU/mL의 농도로 함유한다.
틴자파린 나트륨(INNOHEP®, Leo Pharmaceuticals, Inc.)은, 평균 분자량 약 5,500 내지 약 7,500 Da을 갖는 저-분자량 헤파린이다. 틴자파린 나트륨은 피하 주사로 투여된다. 틴자파린은 20,000 IU/mL를 포함하는 다중 용량 2mL 바이알로 이용가능하다.
아르데파린(NORMIFLO®)은 평균 분자량 약 5,500 내지 6,500 Da을 갖는 저-분자량 헤파린이다. 아르데파린은 주사용으로 5,000 또는 10,000 IU/0.5mL에서 이용가능하다.
2-O, 3-O 탈황산화 헤파린(ODSH)은 헤파린 유도체이고, 여기서, 헤파린의 2-O 및 3-O 설페이트 그룹이 제거된다. ODSH는 잠재적 소염성 및 항신생물 활성을 갖지만, 항응고 특성을 감소시킨다. 투여시, ODSH는 최종 당화 생성물(RAGE)에 대한 수용체의 이의 리간드와의 상호작용을 방지한다. 추가로, 이러한 제제는 효소 헤파리나제, 카텝신 G, 및 사람 백혈구 엘라스타제를 억제하고, 이는 염증 및 전이에 연관된다. ODSH는 또한 셀렉틴을 억제하고, 이에 의해 종양 세포의 내피 및 혈소판으로의 부착을 방지한다. 전적으로, 이는 종양 세포 침습 및 전이를 억제할 수 있다. 헤파린과 달리, 이러한 제제는 헤파린-유도된 혈소판감소증(HIT)을 야기하지 않는다.
다른 비-항응고제 헤파린은 항트롬빈-결합 서열을 함유하는 쇄를 제거하여, 또는 이러한 서열의 중요한 관능 그룹 또는 단위를 불활성화시켜 수득할 수 있다. 가장 광범위하게 연구된 비-항응고제 헤파린은 위치선택적(regioselectively) 탈황산화 헤파린 및 '글리콜-분열(split)' 헤파린이다. 둘 다의 유형의 몇몇 변형된 헤파린은 헤파리나제의 잠재적 억제제이다. 이들 중 다수가 또한 실험 모델에서 전이를 약화시킨다. 비-항응고제 헤파린은 잠재적 임상적 용도를 위해 바람직한데, 이는 비-항응고제 헤파린이 항응고제 효과를 촉발시키지 않고 고 용량으로 투여될 수 있기 때문이다. 헤파린 및 비-항응고제 헤파린은 또한 셀렉틴-매개된 세포-세포 상호작용을 억제하고, 이에 따라 혈액-매개 세포의 혈관외유출(extravasation)을 방지한다.
설포덱사이드(SULONEX®, Keryx BioPharmaceuticals)는 데르마탄 설페이트(DS) 및 신속-이동 헤파린(FMH)으로 구성된 글리코사미노글리칸(GAGs)의 혼합물이다. 저분자량의 둘 다의 설포덱사이드 분획은 미분획 헤파린에 비해 광범위한 경구 흡수를 가능하게 한다. 설포덱사이드의 약리학적 효과는 실질적으로 다른 글리코사미노글리칸과 다르고, 주로 장기간 반감기로 특성화되고, 전반적인 응고 및 출혈 파라미터에 미치는 효과를 감소시킨다.
아카르보스(PRECOSE®, Bayer Pharmaceuticals)는 소장에서 탄수화물의 소화 및 흡수를 지연시키고, 이에 따라, 탄수화물 부하 후 혈액-글루코스 농도의 증가를 감소시킨다. 이는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 환자에게 경구로 제공되고, 여기서, 식이 변형 또는 경구 저혈당 제제는 이들의 상태를 조절하지 못한다.
폰다파리눅스 나트륨(ARIXTRA®, GlaxoSmithKline, plc)은 합성 펜타삭카라이드 항응고제이다. 폰다파리눅스는 피하로 5mg/1mL 용액으로서 투여된다.
폴리삭카라이드 헤파린, 에녹사파린, 달테파린, 나드로파린, 틴자파린, 및 델링고파린, ODSH, 비-항응고 헤파린, 및 설포덱사이드는 임상적 시도에서 상태, 예를 들면, 불임증, 흡입 손상, 염증, 외음부통, 궤양성 대장염, 당뇨병 발 궤양, 임신 합병증, 화상, 낭성 섬유증, 폐 상태, 진통, 미세알부민뇨, 및 유방, 직장결장, 폐, 전립선, 및 혈액막힘 암, 뿐만 아니라 결장에서의 샘암종에서의 효능에 대해 시험되었다[참조: Page, ISRN Pharmacology, 2013, 2013:1-13].
사이렉신(CY-1503)은 시알릴-Lewisx 항원의 유사체이다. 사이렉신은 Cytel Corporation에 의해 심혈관 상처에 관련된 임상적 시도에서 시험되었다. 사이렉신은 또한 수술치료가능한, 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)를 갖는 53명의 환자를 포함하는 이중-맹검, 무작위화, 위약-대조, 병행 연구에서 시험되었다[참조: Kerr et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2000, 162:14-20].
리비판셀(GMI-1070)은 E-, P-, 및 L-셀렉틴의 길항제이고, GlycoMimetics, Inc.에 의해 겸상 세포 질환에서 혈관-막힘 위기에 대한 II기 임상적 시도에서 시험되었다.
폴리삭카라이드 GSC-150은 E-, P-, 및 L-셀렉틴의 길항제이고, Kanebo, Ltd.에 의해 이의 항-전이성 효과에 대해 조사하였다.
다양한 글리코미메틱 화합물을 또한 천연 폴리삭카라이드 manα(1-2)man 및 Lewisx의 것들의 포함하여 탐구하였고, DC-SIGN에 대한 이들의 개선된 친화도에 대해 연구하였다. 이들 글리코미메틱은 DC-SIGN 길항제로서 사용될 수 있다. 천연 발생 강글리오사이드 GQ1bα의 글리코미메틱은 미엘린-관련된 글리코단백질(MAG)에 대한 개선된 친화도에 대해 연구하였다. GQ1bα 글리코미메틱은 뉴런 재생 및 신경 복구를 촉진하기 위한 MAG 길항제로서 사용될 수 있다. Lewisa 트리삭카라이드 Galβ(13)[Fucα(14)]GlcNAc에 기반한 글리코미메틱 화합물은, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 독성 인자 PAIIL에 대한 고 친화도 리간드이고, 고 친화도 미생물 항-부착소로서 박테리아 감염에 대항하여 사용하기 위해 개발되었다. 그중에서도 이들 폴리삭카라이드는, 문헌[참조: Ernst et al., Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8(8):661-77]에 기술되어 있다.
b. 생체적합물질 및 약물 전달을 위한 폴리삭카라이드
다른 실시형태에서, 감소된-점도 제형은 생체적합물질 및/또는 약물 전달을 위해 사용되는 폴리삭카라이드를 포함할 수 있다. 이들 제형의 점도를 감소시켜, 이들 제형을 보다 정밀하게 밀착연결(tight junctions)로 위치시킬 수 있거나, 다른 제제와 함께 점도-저하 첨가제 없이 도달불가능한 농도로 제형화시킬 수 있다.
콘드로이틴 설페이트(이전에 무코폴리삭카라이드로 불려짐)는 연골, 뼈, 혈관, 및 결합 조직에서 발견된다. 2가지 형태가 있다: 콘드로이틴 설페이트 A 및 콘드로이틴 설페이트 C. 하나 또는 이들 둘 다의 유형은 비정상적으로 수개의 점액다당류증 장애를 축적한다. 콘드로이틴 설페이트는 중합체의 디삭카라이드 반복 단위를 형성하기 위해 글루쿠론산과 교대하는 N-아세틸 갈락토사민을 포함한다. 콘드로이틴 설페이트는 약 80개의 음이온성 전하를 갖는 N-아세틸 콘드로신 설페이트의 약 40개 반복 단위의 쇄로 이루어진다. 콘드로이틴 설페이트는 연골에서 가장 일반적인 글리코아미노글리칸이다. 콘드로이틴 설페이트 B는 데르마탄 설페이트로 불린다.
데르마탄 설페이트(이전에 무코폴리삭카라이드로 불려짐)는 주로 피부에서 발견되지만 또한 혈관, 심장판막, 힘줄, 및 폐에서 발견된다. 데르마탄 설페이트는 비정상적으로 수개의 점액다당류증 장애를 축적한다.
케라틴 설페이트는 갈락토스와 교대하는 N-아세틸 글루코사민으로 이루어진 디삭카라이드 반복 단위이다. 다양한 쇄 길이 및 다양한 설폰화 정도를 갖는다. 케라틴 설페이트는 태아 및 신생아 연골에서 낮은 수준으로 존재하지만, 농도는 조직의 총 글리코사미노글리칸 함량 55% 이하로 성인이 되면서 증가한다. 모르키오증후군은 조직에서 케라틴 설페이트의 과잉 축적을 특징으로 하는 장애이다.
하이알루론산(하이알루로난 또는 하이알루로네이트)은 음이온성 비-황산화 GAG이다. 용어 하이알루로네이트는 또한 하이알루론산의 접합체 염기를 언급한다. 분자가 전형적으로 생체내에서 이의 폴리음이온성 형태로 존재하기 때문에, 가장 통상적으로 하이알루로난으로서 언급된다. 이는 수성 및 유리체에서 일반적으로 발견되는 점탄성 중합체이다. 나트륨 하이알루로네이트(ORTHOVISC®)는 완충된 생리학적 나트륨 클로라이드 중 정제된 천연 나트륨 하이알루로네이트의 고분자량(500 내지 700 kDa) 분획으로 이루어진 점성 용액이다. 하이알루론산은 글리코사미노글리칸 부류의 천연 복합 당이고, Na-글루쿠로네이트-N-아세틸글루코사민의 반복되는 디삭카라이드 단위를 함유하는 장쇄 중합체이다.
나트륨 하이알루로네이트는 천연으로 각막 내피에서 발생하고, 고 친화도를 갖는 특정한 수용체에 결합된다. 이는 또한 관절 염증(골관절염)을 갖는 환자에서 무릎 통증을 치료하는데 사용된다. 이는 보통 다른 치료, 예를 들면, 아세트아미노펜, 운동, 또는 물리적 요법에 반응하지 않는 환자에서 사용된다. 나트륨 하이알루로네이트는 또한 얼굴 주름을 감소시키기 위한 성형수술에서 또는 다른 신체 부분에서 필러로서 사용될 수 있다. 이는 백내장 적출, 안내 렌즈의 이식, 각막 이식, 녹내장 여과, 망막 부착, 및 안구건조의 치료를 돕기 위해 안과에서 사용될 수 있다. 최종적으로, 나트륨 하이알루로네이트는 또한 사이질방광염의 치료시 방광 내층(lining)을 코팅하는데 사용된다. 하이알루로난은 관절에서 천연으로 발생하는 물질과 유사하다. 이는 관절에서 윤활제 및 충격흡수제로서 작용하고, 무릎을 부드럽게 움직이게 하여 통증을 줄이는 것을 돕는 작용을 할 수 있다.
람난 설페이트는 항산화제, 항응고제 및 항바이러스성 생물학적 활성을 갖는 천연 발생 람노스-함유 황산화 폴리삭카라이드이다. 이는 해양 적색, 녹색, 및 갈색 해조로부터 추출된다[참조: Patel, Therapeutic importance of sulfated polysaccharides from seaweeds: updating the recent findings. 3 Biotech, 2012, 2:171-185; Harada and Maeda, Chemical structure of antithrombin-active rhamnan sulfate from Monostrom nitidum. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 1998, 62:1647-1652].
특정 실시형태에서, 점도-저하제와 함께 사용하기 위한 활성제는 식물, 진균 또는 동물 기원의 폴리삭카라이드, 예를 들면, 식물- 또는 진균-유래된 펙틴, 갈락토만난/만노글리칸, 자일로글루칸, 및 베타-글루칸/렌티난을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리삭카라이드는 또한 키토산, 알기네이트, 푸코이단, 갈락탄, 카라기난, 카파-카라기난, 갈락토푸칸, 만노글루코로노푸칸, 아라비노갈락탄, 자일로만난 설페이트, 자일로갈락토푸칸, 덱스트란 및 이의 유도체 및 울반을 포함한다. 다른 예는 화합물, 예를 들면, 문헌[참조: Chattopadhyay, International Journal of Polymer Science, 2010, 2010:1-7; or Patel, 3 Biotech, 2012, 2:171-185]에 기재된 것들을 포함한다.
칸디다 알비칸스(Candida albicans)로부터의 만난은 특정한 면역조절 특성을 나타낸다. 일반적으로, 이들 화합물은 대부분 폴리삭카라이드 성분으로 이루어지지만, 또한 단백질(5중량%)을 포함한다. 마크로파지에 존재하는 만노스-결합 렉틴은 만난을 결합하고 비자기-인식 기전을 통해 숙주 면역 시스템을 활성화시킬 수 있다[참조: Tzianabos, Clinical Microbiology Reviews, 2000, 523-533].
자일로글루칸은 모든 속씨식물(현화 식물) 및 약용 버섯의 일차 세포 벽에서 발생하는 폴리삭카라이드이다. 약용 버섯로부터 단리된 자일로글리칸은 항종양 효과를 나탄내다[참조: Wasser et al., Critical Reviews in Immunology, 1999, 19:65-96].
알기네이트는 높은 수분 흡수 능력을 나타내고, 물 중 자체 중량의 200 내지 300배 흡수할 수 있다. 알기네이트는 만누로네이트 및 굴루로네이트 잔기의 단독중합체성 블록을 갖는 선형 공중합체이다. 알기네이트는 다양한 약제학적 제제에서, 예를 들면, 개비스콘, 비소돌, 및 아실론에서 불활성 성분으로서 사용된다. 알기네이트는 치과, 보철, 라이프캐스팅(lifecasting)에서 인상을 주는(impression-making) 물질로 광범위하게 사용되고 가끔 소규모 캐스팅에서 긍정적인 것을 만들기(creating positives for small-scale casting) 위해 사용된다. 알기네이트는 또한 슬리밍 조제(slimming aids)를 위해 탈수된 제품에서 첨가제로서 사용되고, 식욕 억제제로서 체중 감량 산업에 의해 사용된다.
키토산은 비독성이고, 항균성, 항바이러스성, 및 제산제 특성을 갖는 생분해성 중합체이다. 키토산은 또한 필름 또는 섬유 형성을 위해, 또는 하이드로겔 형성을 위해 사용될 수 있다. [참조: Chattopadhyay et al., International Journal of Polymer Science, 2010, 2010:1-7].
푸코이단은 항산화제, 면역자극성, 지질 저하, 항균성, 및 안티하이퍼페이식(antihyperpeisic) 효과로 유명하다. 푸코이단 및 울반은 또한 부상 치유를 위해, 및 시험관내 및 생체내에 조절된 약물 방출을 위해 나노의학에서 사용된다[참조: Patel, 3 Biotech, 2012, 2:171-185].
갈락탄, 카라기난, 및 카파-카라기난은 항산화제, 면역자극성, 소염성, 통각억제, 항응고제, 및 항바이러스성 효과를 나타낸다. 갈락토푸칸 및 만노글루코로노푸칸은 항종양 효과를 가질 수 있다. 아라비노갈락탄트는 항응고제 및 항혈전 효과를 가질 수 있다. 자일로만난 설페이트 및 자일로갈락토푸칸은 특히 인플루엔자, 헤르페스, 및 사람 면역결핍 바이러스와 같은 바이러스에 대항하여 항바이러스성 효과를 나타낸다[참조: Patel, 3 Biotech, 2012, 2:171-185].
덱스트란은 분지형 폴리삭카라이드이다. 덱스트란 및 다수의 이의 천연-발생 및 합성 유도체 둘 다는 항트로빈 활성을 나타낸다.
2. 핵산
치료학적, 진단적, 임상적, 또는 약물 전달 용도를 위한 임의의 핵산(집합적으로 본원에 관능성 핵산으로서 언급됨)은 제형으로 사용될 수 있다. 제형으로 사용되는 관능성 핵산은 하기 비-제한적 범주로 나누어질 수 있다: 복제DNA(cDNA), DNA 압타머, DNA자임, RNA 압타머, 외부 가이드 서열, RNA 간섭 분자, 예를 들면, 소간섭 RNA, 안티센스 RNA, 단 헤어핀 RNA, 및 마이크로 RNA(miRNA), 모르폴리노, 메신저 RNA (mRNA), 긴 비-코딩 RNA(lincRNA), 뿐만 아니라 리보자임, 트리플렉스-형성 분자 및 나노입자 함유 핵산. 치료학적 핵산은 일단 세포 내에 도착하면 유전자의 관능성을 조절할 수 있다. 외래 핵산의 세포 내로의 도입은 바이러스성 형질도입 및 비-바이러스성 전달, 예를 들면, 초음파, 전기천공, 지질-의존적 전달, 폴리펩타이드-의존적 전달, 칼슘 공침전, "네이키드(naked)" 핵산 분자를 사용한 형질변환, 자기-전달 핵산 접합체, 및 중합체- 또는 글리코중합체-의존성(즉, 폴리에틸렌이민) 전달에 의해 수행될 수 있고, 일부의 경우 핵산-함유 나노- 및 마이크로-입자를 형성하기 위해 나노물질을 사용한다.
일부 실시형태에서, 핵산은 약 10 kDa 초과의 분자량을 갖는 고분자량 핵산이다. 다른 실시형태에서, 핵산은 약 10 kDa 미만의 분자량을 갖는 저분자량 핵산이다. 일부 실시형태에서, 중합체의 분자량은 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 질량분광분석법으로 측정되고, 분자량 수치는 수 평균 분자량, 중량 평균 분자량, 또는 피크 평균 분자량과 같은 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정한다. 일부 실시형태에서, 핵산은 약 1 내지 5 kDa, 또는 약 5 내지 10 kDa, 또는 약 5 내지 15 kDa, 또는 약 10 내지 20 kDa의 분자량을 갖는다.
a. 관능성 핵산
i. 안티센스
관능성 핵산은 안티센스 분자이다. 안티센스 분자는 정준(canonical) 또는 비-정준 염기 쌍 중 어느 하나를 통해 표적 핵산 분자과 상호작용하도록 설계된다. 안티센스 분자 및 표적 분자의 상호작용은, 예를 들면, RNAse H 매개된 RNA-DNA 하이브리드 분해를 통해 표적 분자의 파괴를 촉진하도록 설계된다. 대안적으로, 안티센스 분자는 표적 분자 상에서 일반적으로 일어날 수 있는 프로세싱 기능, 예를 들면, 전사 또는 복제를 차단하도록 설계된다. 안티센스 분자는 표적 분자의 서열을 기초로 하여 설계될 수 있다. 표적 분자의 가장 접근가능한 영역을 발견함에 의해 안티센스 효능을 최적화하는 다수의 방법이 있다. 안티센스 분자가 해리 상수(Kd) 10-6, 10-8, 10-10, 또는 10-12 이하로 표적 분자에 결합하는 것이 바람직하다.
ii. 압타머
관능성 핵산은 압타머일 수 있다. 압타머는 표적 분자와, 바람직하게는 특정한 방법으로 상호작용하는 DNA 또는 RNA 분자이다. 전형적으로 압타머는 15 내지 50 염기 범위의 소(small) 핵산이고, 한정된 2급 및 3급 구조, 예를 들면, 스템-루프 또는 G-쿼텟(quartets) 내로 접히는 길이 범위이다. 압타머는 소분자, 예를 들면, ATP 및 테오필린, 뿐만 아니라 거대 분자, 예를 들면, 역전사효소 및 트롬빈에 결합할 수 있다. 압타머는 10-12 M 미만의 표적 분자로부터 Kd로 매우 밀접하게(tightly) 결합할 수 있다. 압타머가 표적 분자에 Kd 10-6, 10-8, 10-10, 또는 10-12 미만으로 결합하는 것이 바람직하다. 압타머는 표적 분자에 매우 높은 정도의 특이성으로 결합할 수 있다. 예를 들면, 압타머는 단리되어 표적 분자 및 상기 분자와 단일 위치에서만 상이한 또다른 분자 간의 결합 친화도가 10,000-배 초과로 차이가 난다. 압타머가 배경 결합 분자와의 Kd 보다 적어도 10-, 100-, 1,000-, 10,000-, 또는 100,000-배 낮은 표적 분자와의 Kd를 갖는 것이 바람직하다.
iii. 리보자임
관능성 핵산은 리보자임일 수 있다. 리보자임은 분자내에서 또는 분자간에 화학적 반응을 촉매할 수 있는 RNA 분자이다. 리보자임이 분자간 반응을 촉매하는 것이 바람직하다. 천연 시스템에서 발견된 리보자임, 예를 들면, 망치머리(hammerhead) 리보자임을 기초로 하여 뉴클레아제 또는 핵산 폴리머라제 타입 반응을 촉매하는 다수의 다양한 타입의 리보자임이 있다. 또한 천연 시스템에서 발견되지 않지만 새로이 특정한 반응을 촉매하기 위해 조작된 다수의 리보자임이 있다. 바람직한 리보자임은 RNA 또는 DNA 기질을 개열시키고, 보다 바람직하게는 RNA 기질을 개열시킨다. 리보자임은 전형적으로 후속적인 개열(cleavage)과 함께 표적 기질의 인식 및 결합을 통해 핵산 기질을 개열시킨다. 이러한 인식은 종종 주로 정준 또는 비-정준 염기쌍 상호작용을 기반으로 한다. 이러한 성질은, 표적 기질의 인식이 표적 기질 서열을 기반으로 하기 때문에, 리보자임을 특히 핵산의 표적 특이 개열을 위한 우수한 후보로 만든다.
iv. 트리플렉스(Triplex) 형성 올리고뉴클레오티드
관능성 핵산은 트리플렉스 형성 분자일 수 있다. 트리플렉스 형성 관능성 핵산 분자는 이중-가닥 또는 단일-가닥 핵산 중 어느 하나와 상호작용할 수 있는 분자이다. 트리플렉스 분자가 표적 영역과 상호작용하는 경우, 트리플렉스로 불리는 구조를 형성하고, 여기서, DNA의 3 가닥이 왓슨 크릭(Watson-Crick) 및 후그스틴(Hoogsteen) 염기-쌍 둘 다에 의존하는 복합물을 형성한다. 트리플렉스 분자는 높은 친화도 및 특이성을 갖는 표적 영역에 결합할 수 있기 때문에 바람직하다. 트리플렉스 형성 분자가 표적 분자에 Kd 10-6, 10-8, 10-10, 또는 10-12 미만으로 결합하기 때문에 바람직하다.
v. 외부 가이드 서열
관능성 핵산은 외부 가이드 서열일 수 있다. 외부 가이드 서열(EGSs)은 복합물을 형성하는 표적 핵산 분자에 결합하는 분자이고, 이는 RNase P로 인식되고, 이어서, 표적 분자를 개열한다. EGSs는 특이적으로 선택되는 RNA 분자를 표적화하도록 설계될 수 있다. RNAse P는 운반 RNA(tRNA)를 세포 내에서 프로세싱하는 것을 돕는다. 박테리아성 RNAse P는 보충되어 사실상 표적 RNA:EGS 복합물이 천연 tRNA 기질을 모방하도록 하는 EGS를 사용하여 임의의 RNA 서열을 개열시킬 수 있다. 유사하게는, RNA의 진핵 EGS/RNAse P-지시된 개열은 목적하는 표적을 진핵 세포 내에서 개열하기 위해 사용될 수 있다. 다양한 표적 분자의 개열을 촉진하는 EGS 분자를 제조하고 사용하는 대표적인 예는 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
vi. RNA 간섭
일부 실시형태에서, 관능성 핵산은 유전자 사일런싱(silencing)을 RNA 간섭을 통해 유도한다. 유전자 발현은 또한 효과적으로 매우 특정한 방식으로 RNA 간섭(RNAi)을 통해 사일런싱될 수 있다. 이러한 사일런싱은 이중 가닥 RNA(dsRNA)에 추가하여 본래 관찰된다[참조: Fire, et al. (1998) Nature, 391:806-11; Napoli, et al. (1990) Plant Cell 2:279-89; Hannon, (2002) Nature, 418:244-51]. dsRNA가 세포로 도입되면, RNase III-유사 효소, 다이서에 의해, 3' 말단에 뉴클레오티드 오버행을 포함하는 21-23 뉴클레오티드 길이의 이중 가닥 소간섭 RNAs(siRNA) 내로 개열된다[참조: Elbashir, et al. (2001) Genes Dev., 15:188-200; Bernstein, et al. (2001) Nature, 409:363-6; Hammond, et al. (2000) Nature, 404:293-6]. ATP 의존적 단계에서, siRNAs는 통상적으로 RNAi 유도된 사일런싱 복합물(RISC)로서 공지된 다중-하위단위 단백질 복합물 내로 통합되고, 이는 siRNAs를 표적 RNA 서열에 안내한다[참조: Nykanen, et al. (2001) Cell, 107:309-21]. 몇몇 지점에서, siRNA 듀플렉스 풀림(unwinds), 및 안티센스 가닥은 엔도 및 엑소뉴클레아제의 결합에 의해 mRNA 서열의 분해를 지시하는 RISC에 결합된 채로 있다[참조: Martinez, et al. (2002) Cell, 110:563-74]. 그러나, RNAi 또는 siRNA의 효과 또는 이들의 사용은 어떠한 기전에도 제한되지 않는다.
소간섭 RNA(siRNA)는 서열-특이적 전사-후 유전자 사일런싱을 유도하고, 이에 따라 유전자 발현을 감소시키거나 또는 심지어 억제하는 이중-가닥 RNA이다. 하나의 예에서, siRNA는 상동 RNA 분자, 예를 들면, mRNAs의 특정한 분해를, siRNA 및 표적 RNA 둘 다 사이의 서열 동일성의 영역내에서 촉발한다. 예를 들면, WO 02/44321은 3' 오버행 말단을 갖는 염기-쌍의 경우 표적 mRNAs의 서열-특이적 분해 가능한 siRNAs를 나타낸다.
서열 특이적 유전자 사일런싱은 포유동물 세포에서 효소 다이서에 의해 생산되는 siRNAs를 모방하는 합성, 단 이중-가닥 RNAs을 사용하여 성취할 수 있다[참조: Elbashir, et al. (2001) Nature, 411:494 498) (Ui-Tei, et al. (2000) FEBS Lett 479:79-82)]. siRNA는 화학적으로 또는 시험관내 -합성될 수 있거나, 세포 내부로 siRNAs 내로 프로세싱되는 단 이중-가닥 헤어핀-유사 RNAs(shRNAs)의 결과일 수 있다. 합성 siRNAs는 일반적으로 알고리즘 및 통상의 DNA/RNA 합성기를 사용하여 설계된다. 공급자는 Ambion(Austin, Texas), ChemGenes(Ashland, Massachusetts), Dharmacon(Lafayette, Colorado), Glen Research(Sterling, Virginia), MWB Biotech(Esbersberg, Germany), Proligo(Boulder, Colorado), 및 Qiagen(Vento, The Netherlands)를 포함한다. siRNA는 또한 시험관내에서 키트, 예를 들면, Ambion's SILENCER® siRNA 작제 키트를 사용하여 합성될 수 있다.
벡터로부터 siRNA의 생성은 보다 통상적으로 단 헤어핀 RNAs(shRNAs)의 전사를 통해 수행된다. shRNA를 함유하는 벡터 생산을 위한 키트가 이용가능하고, 예를 들면, Imgenex's GENESUPPRESSOR™ 작제물 키트 및 Invitrogen's BLOCK-IT™ 유도성 RNAi 플라스미드 및 렌티바이러스 벡터이다.
일부 실시형태에서, 관능성 핵산은 siRNA, shRNA, 또는 마이크로RNA(miRNA)이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 관능성 핵산을 발현하는 벡터를 포함한다. 관능성 핵산, 예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, shRNA, miRNA, EGSs, 리보자임, 및 압타머의 생체내에서 발현을 위한 벡터의 제조 및 사용 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
vii. 다른 유전자 편집 조성물
일부 실시형태에서, 관능성 핵산은 유전자 편집 조성물이다. 유전자 편집 조성물은 표적 세포의 게놈에서 단일 또는 이중 가닥 절단을 유도하는 인자(element) 또는 인자들을 암호화하는 핵산 및 임의로 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
b. 가닥 절단 유도 인자
i. CRISPR/Cas
일부 실시형태에서, 표적 세포의 게놈에서 단일 또는 이중 가닥 절단을 유도하는 인자는 CRISPR/Cas 시스템이다. CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)는 염기 서열의 다중, 짧은, 직접 반복을 포함하는 DNA 자리에 대한 약어이다. 원핵 CRISPR/Cas 시스템은 진핵생물에서 유전자 편집 용도(특이적 유전자의 사일런싱, 향상 또는 변화)을 위해 채택되었다[참조: 예를 들면, Cong, Science, 15:339(6121):819-823 (2013) and Jinek, et al., Science, 337(6096):816-21 (2012)]. Cas 유전자 및 특이적으로 설계된 CRISPRs를 포함하는 요구되는 인자로 세포를 형질변환하여, 유기체의 게놈은 임의의 목적하는 위치에서 절단 및 변형될 수 있다. CRISPR/Cas 시스템을 사용하는 게놈 편집에서 사용하기 위한 조성물의 제조 방법은 WO 2013/176772 및 WO 2014/018423에 상세하게 기재된다.
일반적으로, "CRISPR 시스템"은 집합적으로 CRISPR-연관된("Cas") 유전자의 발현 또는 이를 지시하는 활성에 관련된 전사 및 다른 인자를 언급하고, Cas 유전자를 암호화하는 서열, tracr(전사활성 CRISPR) 서열(예를 들면, tracrRNA 또는 활성 부분 tracrRNA), tracr-mate 서열(내인성 CRISPR 시스템의 문맥에서 "직접 반복" 및 tracrRNA-프로세스된 부분 직접 반복을 포함함), 가이드 서열(또한 내인성 CRISPR 시스템의 문맥에서 "스페이서(spacer)"로서 언급됨), 또는 CRISPR 자리로부터의 다른 서열 및 전사를 포함한다. 가이드 서열(예를 들면, 직접 반복-스페이서-직접 반복)에 작동적으로 연결된 하나 이상의 tracr mate 서열은 또한 프로세싱 전에 pre-crRNA(pre-CRISPR RNA) 또는 뉴클레아제에 의한 프로세싱 후에 crRNA로서 언급될 수 있다.
일부 실시형태에서, tracrRNA 및 crRNA는 연결되고, 키메릭 crRNA-tracrRNA 하이브리드를 형성하고, 여기서, 성숙 crRNA는 문헌에 기재된 천연 crRNA:tracrRNA 듀플렉스를 모방하는 합성 스템 루프를 통해 부분 tracrRNA에 융합된다[참조: Cong, Science, 15:339(6121):819-823 (2013) and Jinek, et al., Science, 337(6096):816-21 (2012)]. 단일 융합된 crRNA-tracrRNA 작제물은 또한 안내 RNA 또는 gRNA(또는 단일-안내 RNA (sgRNA))로서 언급될 수 있다. sgRNA 내에서, crRNA 부분은 '표적 서열'로서 확인될 수 있고, tracrRNA는 종종 '스캐폴드'로서 언급된다.
일부 실시형태에서, CRISPR 시스템의 하나 이상의 인자의 발현을 추진하는 하나 이상의 벡터는 표적 세포 내로 도입되어 CRISPR 시스템의 인자의 발현은 하나 이상의 표적 위치에서 CRISPR 복합물의 형성을 지시되도록 한다. 특성이 다양한 조작된 CRISPR 시스템에서 가변적인 반면, 전체 방법론은 유사하다. DNA 서열을 표적화하는 CRISPR 기술을 사용하는데 흥미가 있는 의사는 표적 서열을 함유하는 단 DNA 단편을 안내 RNA 발현 플라스미드 내로 삽입할 수 있다. sgRNA 발현 플라스미드는 표적 서열(약 20 뉴클레오티드), tracrRNA 서열의 형태(스캐폴드), 뿐만 아니라 진핵 세포에서 적합한 프로세싱을 위한 적합한 프로모터 및 필수적인 인자를 함유한다. 이러한 벡터는 시판된다(참조: 예를 들면, Addgene). 다수의 시스템은 어닐링되어 이중 가닥 DNA를 형성하고 이어서 sgRNA 발현 플라스미드 내로 클로닝하는 주문제작된(custom), 상보적 올리고에 의존한다. 형질변환된 세포에서 동일하거나 개별적인 플라스미드로부터 sgRNA 및 적합한 Cas 효소의 공-발현은 단일 또는 이중 가닥 절단을 목적하는 표적 위치에서 야기한다(Cas 효소의 활성에 좌우됨).
ii. 아연 핑거 뉴클레아제
일부 실시형태에서, 아연 핑거 뉴클레아제(ZFNs)를 암호화하는 핵산 작제물 또는 작제물들. ZFNs는 전형적으로 개열 도메인에 연결된 아연-핑거 단백질로부터 유도된 DNA-결합 도메인을 포함하는 융합 단백질이다.
가장 통상적인 개열 도메인은 타입 IIS 효소 Fokl이다. Fok1은 하나의 가닥 상 이의 인식 위치로부터 9 뉴클레오티드 및 및 다른 가닥 상 이의 인식 위치로부터 13 뉴클레오티드에서 DNA의 이중-가닥 개열을 촉매한다. 문헌을 참조한다[참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,356,802호; 제5,436,150호, 및 제5,487,994호; 뿐만 아니라 Li et al. Proc., Natl. Acad. Sci. USA 89 (1992):4275-4279; Li et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2764-2768 (1993); Kim et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91:883-887 (1994a); Kim et al. J. Biol. Chem. 269:31, 978-31,982 (1994b)]. 이들 효소(또는 이의 효소적으로 관능성 단편) 중 하나 이상은 개열 도메인의 공급원으로서 사용될 수 있다.
원칙적으로 임의의 관심 대상 게놈 위치를 표적화하기 위해 지정될 수 있는 DNA-결합 도메인은, Cys2His2 아연 핑거의 탠덤 어레이(tandem array)일 수 있고, 이들 각각은 일반적으로 표적 DNA 서열에서 3 내지 4개의 뉴클레오티드를 인지한다. Cys2His2 도메인은 일반적 구조를 갖는다: Phe(때때로 Tyr)-Cys-(2 내지 4개의 아미노 산)-Cys-(3 아미노 산)-Phe(때때로 Tyr)-(5 아미노 산)-Leu-(2 아미노 산)-His-(3 아미노 산)-His. 다중 핑거(수는 가변적이다: 3 내지 6 핑거가 공개된 연구에서 단량체 마다 사용된다)와 함께 결합되어, ZFN 쌍은 게놈 서열 18 내지 36개의 뉴클레오티드 길이에 결합하기 위해 지정될 수 있다.
iii. 전사 활성자-유사 이펙터(Effector) 뉴클레아제
일부 실시형태에서, 핵산 작제물(들)은 전사 활성자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN)를 암호화한다. TALENs는 ZFNs의 것과 유사한 전체 아키텍처(architecture)를 갖고, DNA-결합 도메인이 TAL 이펙터 단백질로부터 비롯되고, 전사 인자는 식물 병원성 박테리아로부터 비롯된다는 주요한 차이를 갖는다. TALEN의 DNA-결합 도메인은 아미노 산 반복의 탠덤 어레이이고, 각각 약 34 잔기 길이이다. 반복은 서로 매우 유사하고; 전형적으로 이들은 주요하게 2개 위치에서 상이하다(아미노 산 12 및 13, 반복 가변 이잔기(repeat variable diresidue), 또는 RVD로 불림). 각각의 RVD는 특정한 뉴클레오티드를 인식하고, DNA 인식에 대해 간단한 코드로 연결한다: 아데닌에 대해 NI, 시토신에 대해 HD, 티민에 대해 NG 및 구아닌에 대해 NH 또는 NN. 각각의 RVD는 4개의 가능한 뉴클레오티드 중 하나에 우선적인 결합을 명시하고, 이는 NN RVd가 아데닌은 추가로 구아닌에 결합하는 것으로 공지되지만, 각각의 TALEN 반복이 단일 염기쌍에 결합되는 것을 의미한다. TAL 이펙터 DNA 결합은 아연-핑거 단백질의 것 보다 기계론적으로 덜 상세하게 이해되지만, 이들의 외견상 보다 간단한 코드는 조작된-뉴클레아제 설계에 매우 유리한 것으로 증명될 수 있다. TALENs는 또한 이량체로서 개열하고, 비교적 긴 표적 서열(지금까지 보고된 것 중 가장 짧은 단량체당 13 뉴클레오티드 결합)을 갖고, 결합 위치 간의 스페이서의 길이에 대해 ZFNs 보다 덜 엄격한 요구사항을 갖는 것으로 나타난다. 단량체성 및 이량체성 TALENs은 10 초과, 14 초과, 20 초과, 24 초과의 반복을 포함할 수 있다.
TAL을 특정한 핵산에 결합시키는 조작 방법은 문헌에 기술되고[참조: Cermak, et al, Nucl. Acids Res. 1-11 (2011); US 공개 출원 번호 2011/0145940], 이는 TAL 이펙터 및 DNA를 변형시키기 위한 이의 사용 방법을 개시한다. 문헌[참조: Miller et al. Nature Biotechnol 29: 143 (2011)]은 TAL 절두 변형을 Fokl 뉴클레아제의 촉매적 도메인에 연결하여 부위-특이적 뉴클레아제 아키텍처를 위해 TALENs을 제조함을 보고하였다. 수득한 TALENs은 무한증식 사람 세포에서 유전자 변형을 유도하기 위해 나타내었다. TALEN 결합 도메인에 대한 일반적 설계 원리는, 예를 들면, WO 2011/072246에서 발견될 수 있다.
c. 유전자 변형 폴리뉴클레오티드
게놈 편집 시스템의 뉴클레아제 활성은 표적 DNA를 개열시켜 표적 DNA에서 단일 또는 이중 가닥 절단을 생성한다. 이중 가닥 절단은 2가지 방식 중 하나로 세포에 의해 복구될 수 있다: 비-상동 말단 연결, 및 상동-지시 복구(homology-directed repair). 비-상동 말단 연결(NHEJ)에서, 이중-가닥 절단은 서로에 대해 절단 말단의 직접 결찰에 의해 복구된다. 이와 같이, 몇몇 핵산 물질이 손실되어 결실을 야기할 수 있지만, 어떠한 신규한 핵산 물질도 위치 내에 삽입되지 않는다. 상동-지시 복구에서, 개열된 표적 DNA 서열과 상동성인 공여체 폴리뉴클레오티드는 개열된 표적 DNA 서열의 복구를 위한 주형으로서 사용되고, 공여체 폴리뉴클레오티드에서 표적 DNA로의 유전 정보의 이동을 야기한다. 이와 같이, 신규한 핵산 물질은 위치 내로 삽입/복제될 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 게놈 편집 조성물은 임의로 공여체 폴리뉴클레오티드를 포함한다. NHEJ 및/또는 상동-지시 복구로 인한 표적 DNA의 변형은 유전자 교정, 유전자 대체, 유전자 표지(tagging), 전이유전자 삽입, 뉴클레오티드 결실, 유전자 파괴, 유전자 돌연변이 등을 유도하는데 사용될 수 있다.
따라서, 게놈 편집 조성물에 의한 DNA의 개열은 표적 DNA 서열을 개열시키고 외인성으로 제공된 공여체 폴리뉴클레오티드의 부재하에 세포가 서열을 복구되게 하여 표적 DNA 서열로부터 핵산 물질을 결실시키는데 사용할 수 있다. 대안적으로, 게놈 편집 조성물이 표적 DNA 서열에 상동성인 적어도 단편을 포함하는 공여체 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 경우, 방법을 핵산 물질을 표적 DNA 서열에 첨가, 즉, 삽입 또는 교체(예를 들면, 단백질, siRNA, miRNA 등을 암호화하는 핵산 내에 "집어넣음(knock in)"), 태크(예를 들면, 6xHis, 형광 단백질(예를 들면, 녹색 형광 단백질; 옐로우 형광 단백질 등), 헤마글루티닌(HA), FLAG 등)을 첨가하고, 조절 서열을 유전자에 첨가하고(예를 들면, 프로모터, 아데닐산중합반응 시그널, 내부 리보솜 진입 서열(IRES), 2A 펩타이드, 출발 코돈, 정지 코돈, 스플라이스 시그널, 국재화 시그널 등), 핵산 서열(예를 들면, 돌연변이를 도입)을 변경함 등에 사용할 수 있다. 이와 같이, 조성물은 부위-특이적, 즉, "표적화된", 방식, 예를 들면, 예를 들면, 유전자 요법에서 사용된 바와 같은 유전자 빼냄(knock-out), 유전자 집어넣음(knock-in), 유전자 편집, 유전자 태깅 등으로 DNA를 변형시키는데 사용할 수 있다.
폴리뉴클레오티드 서열을 표적 DNA 서열 내로 삽입하는 것이 바람직한 적용에서, 삽입된 공여체 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드는 또한 세포로 제공된다. "공여체 서열" 또는 "공여체 폴리뉴클레오티드" 또는 "공여체 올리고뉴클레오티드"는, 개열 위치에 삽입되는 핵산 서열을 의미한다. 공여체 폴리뉴클레오티드는 전형적으로 이와 상동성을 갖는 게놈 서열 간의 상동-지시 복구를 지지하기 위해, 개열 위치에서 게놈 서열과 충분한 상동성을 포함하고, 예를 들면, 개열 위치의 약 50 염기 이하 이내, 예를 들면, 약 30 염기 이내, 약 15 염기 이내, 약 10 염기 이내, 약 5 염기 이내, 또는 바로 연접한 개열 위치에서, 예를 들면, 개열 위치에 연접하는(flanking) 뉴클레오티드 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 상동성을 갖는다. 공여체 서열은 전형적으로 이를 대체하는 게놈 서열과 동일하지 않다. 오히려, 공여체 서열은, 상동-지시 복구를 지지하는데 충분한 상동성이 제공되는 한, 게놈 서열에 대해 적어도 하나 이상의 단일 염기 변화, 삽입, 결실, 반전 또는 재배열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 공여체 서열은 2개의 상동 영역에 의해 연접된 비-상동 서열을 포함하여, 표적 DNA 영역 및 2개의 연접 서열 사이의 상동-지시 복구는 비-상동 서열의 삽입을 표적 영역에서 야기되도록 한다.
d. 올리고뉴클레오티드 조성물
관능성 핵산은 DNA 또는 RNA 뉴클레오티드일 수 있고, 이는 헤테로사이클릭 염기(핵산 염기), 헤테로사이클릭 염기에 부착된 당 모이어티(moiety), 및 전형적으로 당 모이어티의 하이드록실 관능기로 에스테르화하는 포스페이트 모이어티를 포함한다. 주요한 천연-발생 뉴클레오티드는 헤테로사이클릭 염기로서 우라실, 티민, 시토신, 아데닌 및 구아닌, 및 포스포디에스테르 결합에 의해 연결된 리보스 또는 데옥시리보스 당을 포함한다.
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA 카운터파트에 비해 화학적으로 변형되어 표적 수용체에 대해 안정성, 반감기, 또는 특이성 또는 친화도를 개선시킨 뉴클레오티드 유사체로 구성된다. 화학적 변형은 핵염기의 화학적 변형, 당 모이어티, 뉴클레오티드 결합, 또는 이의 조합을 포함한다. 본원에 사용된 "변형된 뉴클레오티드" 또는 "화학적으로 변형된 뉴클레오티드"는 헤테로사이클릭 염기, 당 모이어티 또는 포스페이트 모이어티 구성성분 중 하나 이상의 화학적 변형을 갖는 뉴클레오티드를 정의한다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오티드의 전하는 동일한 핵염기 서열의 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드와 비교하여 감소된다. 예를 들면, 올리고뉴클레오티드는 낮은 음전하, 전하 없음, 또는 양전하를 가질 수 있다.
전형적으로, 뉴클레오사이드 유사체는 왓슨 크릭 염기 쌍에 의해 표준 폴리뉴클레오티드 염기에 수소 결합할 수 있는 염기를 지지하고, 여기서, 유사체 주쇄는 표준 폴리뉴클레오티드(예를 들면, 단일-가닥 RNA 또는 단일-가닥 DNA)에서 이러한 올리고뉴클레오티드 유사체 분자와 염기 사이에 서열-특이적 패션(fashion)으로 수소 결합되도록 하는 방식으로 염기를 제공한다. 일부 실시형태에서, 유사체는 실질적으로 비하전된, 인 함유 주쇄를 갖는다.
i. 잠금(Locked) 핵산
또다른 실시형태에서, 올리고뉴클레오티드는 잠금 핵산으로 구성된다. 잠금 핵산(LNA)은 변형된 RNA 뉴클레오티드이다[참조: 예를 들면, Braasch, et al., Chem. Biol., 8(1):1-7 (2001)]. LNAs는 DNA/DNA 하이브리드 보다 더 안정한 DNA를 갖는 하이브리드를 형성하고, 펩타이드 핵산(PNA)/DNA 하이브리드와 유사한 특성을 갖는다. 따라서, LNA는 PNA 분자에서처럼 사용될 수 있다. LNA 결합 효능은, 일부 실시형태에서, 양전하를 이에 첨가하여 증가될 수 있다. 시판되는 핵산 합성기 및 표준 포스포라미디트 화학은 LNAs를 제조하기 위해 사용된다.
ii. 펩타이드 핵산
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오티드는 펩타이드 핵산으로 구성된다. 펩타이드 핵산(PNAs)은 합성 DNA 유사체이고, 여기서, 올리고뉴클레오티드의 포스페이트 주쇄는 전부 N-(2-아미노에틸)-글리신 단위 반복에 의해 대체되고, 포스포디에스테르 결합은 전형적으로 펩타이드 결합으로 대체된다. 다양한 헤테로사이클릭 염기는 주쇄에 메틸렌 카보닐 결합에 의해 연결된다. PNAs는 통상의 DNA 올리고뉴클레오티드와 유사한 헤테로사이클릭 염기의 간격을 유지하지만, 아키랄성 및 중성으로 하전된 분자이다. 펩타이드 핵산은 펩타이드 핵산 단량체로 구성된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 액체 약제학적 제형은 펩타이드 핵산으로 구성된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 약제학적 제형은 펩타이드 핵산 이외의 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 약제학적 제형은 펩타이드 핵산을 포함하지 않는다.
다른 주쇄 변형은 펩타이드 및 아미노 산 변이 및 변형을 포함한다. 따라서, 올리고뉴클레오티드의 주쇄 구성성분, 예를 들면, PNA는 천연 발생 및 비-천연 발생 펩타이드 결합일 수 있다. 비-천연 발생 펩타이드 결합의 예는 하나 이상의 질소 원자가 아세틸화된 것을 포함하거나, 결합은 아미노 스페이서, 예를 들면, 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산을 포함할 수 있다. 아미노 산 잔기, 예를 들면, 리신은 양전하가 PNA에서 바람직한 경우 특히 유용할 수 있다. PNAs의 화학적 어셈블리를 위한 방법이 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,539,082호, 제5,527,675호, 제5,623,049호, 제5,714,331호, 제5,736,336호, 제5,773,571호 및 제5,786,571호를 참조한다.
iii. 헤테로사이클릭 염기
주요한 천연-발생 뉴클레오티드는 우라실, 티민, 시토신, 아데닌 및 구아닌을 헤테로사이클릭 염기로서 포함한다. 올리고뉴클레오티드는 이들의 핵염기 구성성분에 대한 화학적 변형을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릭 염기 또는 헤테로사이클릭 염기 유사체의 화학적 변형은 표적 서열을 결합하는데 결합 친화도 또는 안정성을 증가시키는데 효과적일 수 있다. 화학적으로-변형된 헤테로사이클릭 염기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이노신, 5-(1-프로피닐) 우라실(pU), 5-(1-프로피닐) 시토신(pC), 5-메틸시토신, 8-옥소-아데닌, 슈도시토신, 슈도이소시토신, 5 및 2-아미노-5-(2'-데옥시-β-D-리보푸라노실)피리딘 (2-아미노피리딘), 및 다양한 피롤로- 및 피라졸로피리미딘 유도체를 포함한다.
iv. 당 변형
올리고뉴클레오티드는 또한 변형된 당 모이어티 또는 당 모이어티 유사체를 갖는 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 당 모이어티 변형은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2'-O-아미노에톡시, 2'-O-아미노에틸(2'-OAE), 2'-O-메톡시, 2'-O-메틸, 2-구아니도에틸(2'-OGE), 2'-O,4'-C-메틸렌(LNA), 2'-O-(메톡시에틸)(2'-OME) 및 2'-O-(N-(메틸)아세트아미도)(2'-OMA)를 포함한다.
v. 모르폴리노
일부 실시형태에서, 관능성 핵산은 모르폴리노 올리고뉴클레오티드이다. 모르폴리노 올리고뉴클레오티드는 전형적으로, 염기-특이적 수소 결합에 의해, 폴리뉴클레오티드 중 염기에 결합하는데 효과적인 푸린 또는 피리미딘 염기-쌍 모이어티를 포함하는 2개 이상의 모르폴리노 단량체들로 구성되고, 이들은 인-함유 결합에 의해 함께 결합되고, 1 내지 3개의 원자 길이이고, 하나의 단량체의 모르폴리노 질소를 인접한 단량체의 5'-엑소사이클릭 탄소로 연결한다. 푸린 또는 피리미딘 염기-쌍 모이어티는 전형적으로 아데닌, 시토신, 구아닌, 우라실 또는 티민이다. 모르폴리노 올리고머의 합성, 구조, 및 결합 특성은 미국 특허 제5,698,685호, 제5,217,866호, 제5,142,047호, 제5,034,506호, 제5,166,315호, 제5,521,063호, 및 제5,506,337호에 상세하게 기재된다.
모르폴리노-기반 하위단위(subunit)의 중요한 특성은 전형적으로 다음을 포함한다: 올리고머성 형태에서 안정한, 비하전된 주쇄 결합에 의해 결합되는 능력; 형성된 중합체가 상보적-염기 표적 핵산으로 하이브리드화될 수 있도록 뉴클레오티드 염기(예를 들면, 아데닌, 시토신, 구아닌, 티미딘, 우라실 또는 이노신)을 지지하는 능력, 고융점을 갖는, 심지어 10-14만큼 짧은 염기 올리고머를 갖는 표적 RNA을 포함함; 포유동물 세포 내로 능동적으로 이동되는 올리고머의 능력; 및 올리고머:RNA 헤테로듀플렉스의 RNAse 분해에 저항하는 능력.
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오티드는 상기한 바와 같이 비하전된 결합에 의해 연결된 염기-쌍 모이어티를 갖는 모르폴리노-기반 하위단위를 이용한다.
vi. 뉴클레오티드간 연결
DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드의 포스페이트 주쇄에 대한 변형은 올리고뉴클레오티드의 결합 친화도 또는 안정성을 증가시키거나, 뉴클레아제 소화에 대한 올리고뉴클레오티드의 민감성을 감소시킬 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 디에틸-에틸렌디아미드(DEED) 또는 디메틸-아미노프로필아민(DMAPA)을 포함하는 양이온성 변형은 특히 올리고뉴클레오티드 및 표적간의 감소된 정전기적 반발력으로 인해 유용할 수 있다. 포스페이트 주쇄의 변형은 또한 포스포디에스테르 연결에서 비-브릿징(bridging) 산소 중 하나 대신에 황 원자의 치환을 포함할 수 있다. 이러한 치환은 포스포디에스테르 연결 대신에 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 생성한다. 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 함유하는 올리고뉴클레오티드는 생체내에서 뉴클레아제에 대해 보다 안정한 것으로 나타났다.
감소된 전하를 갖는 변형된 뉴클레오티드의 예는 변형된 뉴클레오티드간 결합, 예를 들면, 아키랄성 및 비하전된 하위단위간 결합을 갖는 포스페이트 유사체[참조: 예를 들면, Sterchak, E. P. et al., Organic. Chem., 52:4202, (1987)], 및 아키랄성 하위단위간 결합을 갖는 비하전된 모르폴리노-기반 중합체[참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,034,506호]을 포함한다. 일부 뉴클레오티드간 연결 유사체는 모르폴리데이트, 아세탈, 및 폴리아미드-연결된 헤테로사이클을 포함한다.
vii. 말단 잔기
올리고뉴클레오티드는 임의로 어느 하나 또는 둘 다의 말단에서 하나 이상의 말단 잔기 또는 변형을 포함하여 이의 표적에 대한 올리고뉴클레오티드의 안정성, 및/또는 친화도를 증가시킨다. 다른 양으로 하전된 모이어티가 또한 유용할 수 있지만, 통상적으로 사용되는 양으로 하전된 모이어티는 아미노 산 리신 및 아르기닌을 포함한다. 올리고뉴클레오티드는 말단 캡핑되어 추가로 변형되어 프로필아민 그룹을 사용하여 분해를 방지할 수 있다. 3' 또는 5' 캡핑 올리고뉴클레오티드에 대한 절차는 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 관능성 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다.
e. 핵산 나노입자
핵산 나노입자는 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 단일 핵산 분자, 또는 이의 조합을 함유한다. 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 또는 단일 핵산 분자의 조성물은 DNA 또는 RNA 뉴클레오티드, LNA, PNA, 및/또는 모르폴리노일 수 있다. 이들 핵산 조성물은 "올리고뉴클레오티드 조성물"로 표제된 상기 섹션에서 기술된 바와 같이 헤테로사이클릭 염기, 당 변형, 변형된 뉴클레오티드간 결합, 및 변형된 말단 잔기를 추가로 포함할 수 있다. 핵산 나노입자는 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다[참조: 예를 들면, US 2011/0305734 A1, 또는 US 2012/0263783].
일부 실시형태에서, 나노입자 조성물은 하기의 비-제한적 그룹으로부터 선택된 다양한 길이의 분자를 포함할 수 있다: 적어도 약 2 염기, 적어도 약 5 염기, 적어도 약 10 염기, 적어도 약 50 염기, 적어도 약 100 염기, 적어도 약 500 염기, 적어도 약 750 염기, 적어도 약 1000 염기, 적어도 약 1 킬로베이스(kb), 적어도 약 5 kb, 적어도 약 10 kb, 적어도 약 50 kb, 및 그 이상.
일부 실시형태에서, 나노입자 조성물은 사면체 또는 다면체 구조를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 나노입자 조성물은 단일-층 또는 다중-층 시트-유사 구조를 포함할 수 있다[참조: 예를 들면, Smith et al., Nanomedicine, 2013, 8:105-121].
일부 실시형태에서, 나노입자 조성물은 미셀 또는 리포좀 구조(예를 들면, 나노입자는 미셀 또는 리포좀이다). 일부 실시형태에서, 이러한 구조는 가교결합된다. 다른 실시형태에서, 이러한 구조는 가교결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 이러한 나노입자 조성물은 핵산 이외에 하나 이상의 다른 생물학적으로 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물은 하나 이상의 다른 성분과 함께, 예를 들면, 약제학적 또는 화장품 제제로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 이러한 약제학적 또는 화장품 제제는 제형화되어 핵산(및/또는 하나 이상의 다른 생물학적으로 활성제)의 전달을 성취한다. 일부 실시형태에서, 이러한 약제학적 또는 화장품 제제는 생물학적 활성 부위에서 이들의 활성을 위해 선택된 핵산의 전달(특히, 경피 전달)을 성취하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 변형되어 생물학적 활성 부위에서 이들의 활성을 향상시켰다.
i. 나노입자의 특성
일부 실시형태에서, 나노입자 조성물은 안정하다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물은 균일하다.
일부 실시형태에서, 균일한 나노입자 조성물은 입자의 집단을 포함하고, 입자의 최소 및 최대 직경 간의 차이는 대략적으로 600 nm, 대략적으로 550 nm, 대략적으로 500 nm, 대략적으로 450 nm, 대략적으로 400 nm, 대략적으로 350 nm, 대략적으로 300 nm, 대략적으로 250 nm, 대략적으로 200 nm, 대략적으로 150 nm, 또는 대략적으로 100 nm를 초과하지 않는다.
일부 실시형태에서, 나노입자는 약 1000 nm, 약 600 nm, 약 550 nm, 약 500 nm, 약 450 nm, 약 400 nm, 약 350 nm, 약 300 nm, 약 250 nm, 약 200 nm, 약 150 nm, 약 130 nm, 약 120 nm, 약 115 nm, 약 110 nm, 약 100 nm, 약 90 nm, 약 80 nm, 약 50 nm 이하 보다 작은 직경을 갖는다.
일부 실시형태에서, 나노입자는 1 nm 내지 1000 nm, 1 nm 내지 600 nm, 1 nm 내지 500 nm, 1 nm 내지 400 nm, 1 nm 내지 300 nm, 1 nm 내지 200 nm, 1 nm 내지 150 nm, 1 nm 내지 120 nm, 1 nm 내지 100 nm, 1 nm 내지 75 nm, 1 nm 내지 50 nm, 또는 1 nm 내지 25 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물은 1 nm 내지 15 nm, 15 nm 내지 200 nm, 25 nm 내지 200 nm, 50 nm 내지 200 nm, 또는 75 nm 내지 200 nm의 직경을 갖는다.
일부 실시형태에서, 전체 입자 분포는 특정 범위의 입자 직경 크기 내로 포함된다. 일부 실시형태에서, 전체 입자 분포의 50%, 25%, 10%, 5%, 또는 1% 미만은 입자 직경 크기의 특정 범위 밖에 있다. 일부 실시형태에서, 전체 입자 분포의 1% 미만은 입자 직경 크기의 특정 범위 밖에 있다. 특정 실시형태에서, 나노입자 조성물은 300 nm, 250 nm, 200 nm, 150 nm, 120 nm, 100 nm, 75 nm, 50 nm, 또는 25 nm 보다 큰 직경을 갖는 입자를 실질적으로 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 나노입자 조성물 내의 나노입자는 약 300 nm, 약 250 nm, 약 200 nm, 약 150 nm, 약 130 nm, 약 120 nm, 약 115 nm, 약 110 nm, 약 100 nm, 약 90 nm, 또는 약 50 nm 아래의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 평균 입자 크기는 약 10 nm 내지 약 300 nm, 약 50 nm 내지 약 250 nm, 약 60 nm 내지 약 200 nm, 약 65 nm 내지 약 150 nm, 또는 약 70 nm 내지 약 130 nm의 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, 평균 입자 크기는 약 80 nm 내지 약 110 nm이다. 일부 실시형태에서, 평균 입자 크기는 약 90 nm 내지 약 100 nm이다.
일부 실시형태에서, 나노입자 조성물 내의 다수의 나노입자는 지정된 크기 아래의 직경 또는 특정 범위 내의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 다수는 조성물 중 입자의 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% 이상 보다 크다.
일부 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 다수의 나노입자는 10 nm 내지 120 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 다수의 나노입자는 20 nm 내지 120 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 다수의 나노입자는 20 nm 내지 110 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 다수의 나노입자는 20 nm 내지 100 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 다수의 나노입자는 20 nm 내지 90 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 다수의 나노입자는 20 nm 내지 80 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 다수의 나노입자는 20 nm 내지 70 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 다수의 나노입자는 20 nm 내지 60 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 다수의 나노입자는 20 nm 내지 50 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 다수의 나노입자는 20 nm 내지 40 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 다수의 나노입자는 20 nm 내지 30 nm의 직경을 갖는다.
특정 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 나노입자의 약 50%는 10 nm 내지 40 nm의 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 나노입자의 약 90%는 10 nm 내지 80 nm의 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 나노입자의 약 90%는 10 nm 내지 90 nm의 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 나노입자의 약 95%는 10 nm 내지 110 nm의 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 나노입자 조성물에서 나노입자의 약 95%는 10 nm 내지 120 nm의 직경을 갖는다.
특정 실시형태에서, 나노입자 조성물 중 모든 나노입자의 응집물(aggregate) 용적의 약 50%는 10 nm 내지 40 nm의 직경을 갖는 나노입자를 포함하거나 이로서 이루어진다. 특정 실시형태에서, 나노입자 조성물 중 모든 나노입자의 응집물 용적의 약 90%는 10 nm 내지 80 nm의 직경을 갖는 나노입자를 포함하거나 이로서 이루어진다. 특정 실시형태에서, 나노입자 조성물 중 모든 나노입자의 응집물 용적의 약 95%는 10 nm 내지 110 nm의 직경을 갖는 나노입자를 포함하거나 이로서 이루어진다. 특정 실시형태에서, 나노입자 조성물 중 모든 나노입자의 응집물 용적의 약 95%는 10 nm 내지 120 nm의 직경을 갖는 나노입자를 포함하거나 이로서 이루어진다.
B. 점도-저하제
저-분자량 및/또는 고-분자량 폴리삭카라이드 및 핵산을 포함하는 액체 폴리삭카라이드 및 핵산 제형의 점도는, 하나 이상의 점도-저하제(예를 들면, 화학식 A-I, A-II, A-III의 점도-저하 화합물 및 이의 변형, 이온성 액체, 오가노포스페이트, 수용성 유기 염료, 및 본원에 기재된 다른 점도-저하 화합물)를 첨가하여 감소된다. 약제학적 제형은 하나 이상의 점도-저하제의 유효량을 첨가하여 비-뉴턴에서 뉴턴 유체로 전환될 수 있다.
사람 또는 다른 포유동물에게 투여하기 위해 의도되는 제형에 사용되는 경우, 제형 자체와 같은 점도-저하제는, 약제학적으로 허용되어야 한다. 점도-저하제는 전형적으로 적어도 하나의 비-탄소, 비-수소 원자를 함유하는 유기 화합물이다. 바람직하게는, 점도-저하제는 수소, 탄소, 산소 및 적어도 하나의 다른 형태의 원자를 함유한다. 특정 실시형태에서, 점도-저하제는 하기 중 적어도 하나를 특징으로 한다:
1) 적어도 4개의 탄소 및 4개의 수소 원자, 및 적어도 하나의 황, 산소, 질소, 또는 인 원자를 갖는 유기 화합물;
2) 분자량 약 85 내지 1,000 Da;
3) 적어도 하나의 하전된, 또는 다른 친수성, 모이어티의 존재;
4) 적어도 하나, 바람직하게는 2개, 및 보다 바람직하게는 3개, 자유 회전 결합의 존재;
5) 적어도 하나의 치환된 환의 존재;
6) 적어도 24Å2, 바람직하게는 적어도 50Å2, 및 보다 바람직하게는 적어도 80Å2의 분자 극성 표면적;
7) 적어도 75 ㎤, 바람직하게는 적어도 85 ㎤, 보다 바람직하게는 적어도 100 ㎤, 및 가장 바람직하게는 적어도 120 ㎤의 몰 용적;
8) 적어도 10 ㎤, 바람직하게는 적어도 15 ㎤, 보다 바람직하게는 적어도 20 ㎤, 및 가장 바람직하게는 적어도 25 ㎤의 분극성; 및
9) 적어도 하나, 바람직하게는 2개, 및 보다 바람직하게는 3개의 수소 결합 공여체 및/또는 수용체의 존재.
특정 실시형태에서, 점도-저하제는 상기 열거된 특성 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 모두를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 점도-저하제는 추가로 알데히드 또는 탄소-탄소 삼중 결합 관능 그룹을 함유하지 않는 것을 특징으로 한다.
다른 실시형태에서, 점도-저하제는 2개 이상의 화합물의 조합이고, 이들 각각은 상기 열거된 특성 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 모두를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 점도-저하제는 2014년 9월 30일자로 미국 식약청(U.S. Food and Drug Administration)("the FDA")에 GRAS로서 목록에 포함된다. "GRAS"는 구절 일반적으로 안전한 것으로 인정된(Generally Recognized As Safe)의 두문자어이다. 미연방 식품, 약물, 및 화장품 법의 섹션 201(s) 및 409(sections 201(s) and 409 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act)(the Act)하에, 식품에 의도적으로 첨가되는 모든 물질은 식품 첨가제이고, 물질이 자격을 갖춘 전문가들에게 일반적으로 이의 의도된 사용 조건하에 안전하다고 적절하게 입증되는 것으로 인식되지 않는 한, 또는 물질의 사용이 그외에 식품 첨가제의 정의에서 배제되지 않는 한, FDA에 의한 시장출하전 평가 및 승인 대상이다. 화합물의 또다른 공급원은 FDA의 불활성 성분 가이드(the Inactive Ingredient Guide of the FDA)(IIG), 및 2014년 9월 11일자로 국제 약제학적 부형제 위원회(the International Pharmaceutical Excipients Council)(IPEC) 및 유럽 의약국(the European Medicines Agency)(EMA)에 열거된 등가물이다. 제형에서 사용된 물질은 주사용으로 안전해야 한다. 바람직하게는, GRAS-열거된 점도-저하제는 상기 열거된 특성 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 모두를 특징으로 한다.
다른 실시형태에서, 점도-저하제는 2014년 9월 30일자로 FDA- 또는 EMA-승인된 약물 제품이다. GRAS 및 IIG 목록에서 뽑은 화합물과 같이, FDA- 및 EMA-승인된 약물 제품의 독성 및 안전성 프로파일은 잘 확립되어 있다. 폴리삭카라이드 또는 핵산 용액의 점도를 저하시키는 것에 더하여, FDA- 또는 EMA-승인된 약물 제품의 사용은 병용 요법을 위한 기회를 제공한다. 바람직하게는 FDA- 또는 EMA-승인된 약물 제품 점도-저하제는 상기 열거된 특성 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 모두를 특징으로 한다.
1. 점도-저하 화합물
일부 실시형태에서, 점도-저하제는 적어도 하나의 화학식 A-I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
화학식 A-I
Figure 112017042324131-pct00001
상기 화학식 A-I에서,
각각의
Figure 112017042324131-pct00002
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합 중 어느 하나를 나타내고, A는 O, S, SO2, NR3, C(R3)2, 및:
Figure 112017042324131-pct00003
로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, R2, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 및 -N(R4a)2로부터 선택되고;
여기서, 각각의 R2는 독립적으로 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴, 및 C2 - 12헤테로사이클릴로부터 선택되고;
여기서, 각각의 C1 - 12알킬은 C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, (=O), (=NR4a), -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C3 - 12사이클로알킬은 C1 - 12알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C6 - 12아릴은 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C1 - 12헤테로아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C1 - 12헤테로아릴은 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C2 - 12헤테로사이클릴은 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1-12헤테로아릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 R4는 독립적으로 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴 및 C2 - 12헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)OH, -SO3H, -PO3H2, 및 -C(=O)NH2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, R4a는 R4 또는 수소이고;
여기서, R2, R3, R4, 및 R4a 그룹 중 어느 2개 이상은 함께 환을 형성할 수 있고;
여기서, 2개의 R3 그룹이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, 2개의 R3 그룹은 함께 (=O), (=NR4a), 또는 (=C(R4a)2)를 형성할 수 있고;
여기서, z는 각각의 경우 독립적으로 1 또는 2이고, 단, (R3)z 치환체가 sp2 하이브리드화 탄소에 연결된 경우, z는 1이고, (R3)z 치환체가 sp3 하이브리드화 탄소에 연결되는 경우, z는 2이다.
치환체 -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2가 존재하는 경우, R4a는 -NHC(=NH)NHC(=NH)NH2를 제공하도록 선택되는 것이 바람직하다.
특정 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 -C(=O)OH, -SO3H, -SO2NHC(=O)R4, 및 -PO3H2로부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 함유한다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 적어도 하나의 -SO3H 그룹을 함유한다.
특정 실시형태에서, R3 치환체 중 하나 이상은:
Figure 112017042324131-pct00004
일 수 있고,
여기서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴 및 C2 - 12헤테로사이클릴, C(=O)R4a, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NHC(=O)R4, C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4, 및 -N(R4a)2로부터 선택되고, 임의의 2개의 R3b가 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, 2개의 R3b 그룹은 함께 (=O), (=NR4a), 또는 (=C(R4a)2)를 형성할 수 있고;
여기서, 각각의 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴 및 C2-12헤테로사이클릴은 -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, R4 및 R4a는 상기 정의된 바와 같고;
여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10이고;
여기서, R3, R3a, R4, 및 R4a 그룹 중 어느 2개 이상은 함께 환을 형성할 수 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 화학식 A-Ia 또는 A-Ib의 화합물 중 어느 하나로 나타낼 수 있다:
화학식 A-Ia
Figure 112017042324131-pct00005
화학식 A-Ib
Figure 112017042324131-pct00006
여기서, 각각의 R3은 상기 제공된 의미를 갖는다.
특정 실시형태에서, 화학식 A-Ia의 화합물은 화학식 A-Ia-i 내지 A-Ia-iv의 화합물로 나타낼 수 있다:
화학식 A-Ia-i
Figure 112017042324131-pct00007
화학식 A-Ia-ii
Figure 112017042324131-pct00008
화학식 A-Ia-iii
Figure 112017042324131-pct00009
화학식 A-Ia-iv
Figure 112017042324131-pct00010
여기서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, NH2, CH3, Cl, OR4, 및 NHR4로부터 선택되고;
여기서, x는 1 또는 2이고;
여기서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 및 C1 -12 알킬로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 - 12알킬은 C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴, C2 - 12헤테로사이클릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
R4 및 R4a는 상기 정의된 바와 같고;
여기서, R3a, R3b, R4, 및 R4a 중 어느 2개 이상은 함께 환을 형성할 수 있다.
화학식 A-I의 화합물은 화학식 A-Ia-v, vi, 또는 vii의 화합물로 나타낼 수 있다:
Figure 112017042324131-pct00011
여기서, R3f는 -C(=O)OH, -SO3H, -SO2NHC(=O)R4, 및 -PO3H2로부터 선택되고, 각각의 R3은 독립적으로 상기 정의된 바와 같다. 특정한 바람직한 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, OH, NH2, C1-6알킬, 및 COOH로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 화학식 A-Ic, A-Id, A-Ie 또는 A-If의 화합물 중 어느 것으로 나타낼 수 있다:
화학식 A-Ic
Figure 112017042324131-pct00012
화학식 A-Id
Figure 112017042324131-pct00013
화학식 A-Ie
Figure 112017042324131-pct00014
화학식 A-If
Figure 112017042324131-pct00015
여기서, 각각의 R3은 상기 제공된 의미를 갖는다.
다른 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 화학식 A-Ig의 화합물로 나타낼 수 있다:
화학식 A-Ig
Figure 112017042324131-pct00016
여기서, 각각의 R3c는 독립적으로 수소 및 R2로부터 선택되고, 여기서, R2는 상기 제공된 의미를 갖고;
여기서, 각각의 R3d는 독립적으로 수소, OH, NH2, NH(C1 - 6알킬), N(C1 - 6알킬)2, NHC(=O)(C1-6알킬), COOH, 및 CH2OH로부터 선택되거나;
동일한 탄소에 연결된 어느 2개의 R3c 및 R3d 그룹은 함께 옥소(=O), 이미노(=NR4a), 또는 올레핀(=C(R4a)2)을 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 R4a는 독립적으로 상기 제공된 의미를 갖고;
여기서, R3e는 수소, -OH 또는 OR4이고;
여기서, 각각의 R4는 상기 제공된 의미를 갖는다.
특정 실시형태에서, 점도-저하제는 화학식 A-Ig-i의 화합물을 포함한다:
화학식 A-Ig-i
Figure 112017042324131-pct00017
여기서, R3e는 OH 및 -OC1 - 12알킬로부터 선택되고, 이는 추가로 적어도 하나의 OH 및 적어도 하나의 COOH로 치환되고;
여기서, R3d는 COOH 및 CH2OH로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 점도-저하제는 화학식 A-II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
화학식 A-II
Figure 112017042324131-pct00018
여기서, 각각의
Figure 112017042324131-pct00019
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 독립적으로 칼코겐, N(R3)z, 및 C(R3)z로부터 선택되고;
X1은 부재하거나, 칼코겐, N(R3)z, C(R3)z, 또는
Figure 112017042324131-pct00020
이고;
여기서, 각각의 R3은 독립적으로 화학식 A-I의 화합물에 제공된 의미를 갖고;
단, (R3)z 치환체가 sp2 하이브리드화 질소에 연결되는 경우, z는 0 또는 1이고, (R3)z 치환체가 sp2 하이브리드화 탄소 또는 sp3 하이브리드화 질소에 연결되는 경우, z는 1이고, (R3)z 치환체가 sp3 하이브리드화 탄소에 연결되는 경우, z는 2이고;
여기서, X 또는 X1 중 적어도 하나는 칼코겐 또는 N(R3)z이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 방향족 환을 포함할 수 있다. 방향족 환을 포함하는 예시적인 화합물은 화학식 A-IIa-e의 화합물을 포함한다:
화학식 A-IIa
Figure 112017042324131-pct00021
화학식 A-IIb
Figure 112017042324131-pct00022
화학식 A-IIc
Figure 112017042324131-pct00023
화학식 A-IId
Figure 112017042324131-pct00024
화학식 A-IIe
Figure 112017042324131-pct00025
여기서, 각각의 R3 및 X는 상기 변수에 대해 제공된 의미를 갖고, 각각의 X2는 독립적으로 N(R3)z 및 C(R3)z로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 점도-저하제는 화학식 A-IIa-i의 화합물이다:
화학식 A-IIa-i
Figure 112017042324131-pct00026
여기서, R4는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소 또는 CH3이고;
여기서, R6은 C1 - 12헤테로아릴이고, 이는 C1 - 6알킬로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 상기 C1 - 6알킬은 OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -SO3H, -SO2NR4-, -SO2R4, -PO3H2, -NHC(=O)R4, -NHC(=O)N(R4)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4)2, -OR4b, -SR4b, 또는 -N(R4b)2로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서, R4는 상기 제공된 의미를 갖거나;
Figure 112017042324131-pct00027
여기서, R4는 상기 정의된 바와 같고, R7은 SR4 및 -C(=O)R4로부터 선택된다. 상기 그룹에서 이중 결합은 E 또는 Z 기하학 중 어느 하나일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, R6은 하기 구조를 갖는 헤테로사이클이다:
Figure 112017042324131-pct00028
여기서, X4는 칼코겐이고, R6a는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 여기서, C1 - 6알킬은 -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 또는 -C(=O)OH로 1회 이상 치환될 수 있다. 더욱 보다 바람직한 실시형태에서, R6은 하기 구조를 갖는 헤테로사이클이고:
Figure 112017042324131-pct00029
여기서, R6a는 치환되지 않은 C1 - 6알킬 및 -OH로 1회 이상 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
점도-저하제는 화학식 A-IIb-i의 이미다졸일 수 있다:
화학식 A-IIb-i
Figure 112017042324131-pct00030
여기서, 각각의 R3은 독립적으로 상기 정의된 바와 같다. 특정 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, NO2, 및 R4로부터 선택된다. 특정한 바람직한 실시형태에서, 화학식 A-IIb-i의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112017042324131-pct00031
여기서, 각각의 R3은 독립적으로 C1 -6 알킬로부터 선택되고, 이는 치환되지 않을 수 있거나, OH, NH2, SR4, F, Cl, Br 및 I로 선택된 그룹으로 1회 이상 치환될 수 있고;
R3g는 수소 또는 NO2 중 어느 하나이다.
다른 실시형태에서, 점도-저하제는 화학식 A-IIa-ii 또는 화학식 A-IIc-i의 구조를 갖는다:
화학식 A-IIa-ii
Figure 112017042324131-pct00032
화학식 A-IIc-i
Figure 112017042324131-pct00033
여기서, 각각의 R3은 독립적으로 OH, Cl, Br, F, I, N(R4a)2, C(=O)OH, 및 C(=O)NH2로부터 선택된다.
추가의 실시형태에서, 적어도 하나의 R3 치환체는 NHR4이고, 여기서, R4는 C1 -6알킬이고, 이는 Cl, Br, F, I, OH, C(=O)OH, NH2, NH(C1 - 6알킬), 및 N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
다른 실시형태에서, 점도-저하제는 화학식 A-IIa-iii의 피리디늄 염이다:
화학식 A-IIa-iii
Figure 112017042324131-pct00034
여기서, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
다른 실시형태에서, 점도-저하제는 헤테로아릴 환이 아닌 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 예시적인 비-방향족 환은 화학식 A-IIf 내지 A-IIk의 화합물을 포함한다:
화학식 A-IIf
Figure 112017042324131-pct00035
화학식 A-IIg
Figure 112017042324131-pct00036
화학식 A-IIh
Figure 112017042324131-pct00037
화학식 A-IIi
Figure 112017042324131-pct00038
화학식 A-IIj
Figure 112017042324131-pct00039
화학식 A-IIk
Figure 112017042324131-pct00040
여기서, 각각의 R3, X, 및 X1은 상기된 의미를 갖고, X3은 칼코겐 또는 N(R3)z이다.
특정 실시형태에서, 화학식 A-IIf의 화합물은 화학식 A-IIf-i의 베타-락탐이다:
화학식 A-IIf-i
Figure 112017042324131-pct00041
여기서, 각각의 R3은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 A-IIf-i의 베타 락탐은 페니실린-형 화합물, 또한 화학식 A-IIf-ii 및 A-IIf-iii의 세팔로스포린-형 및 세파마이신-형 화합물을 포함한다:
화학식 A-IIf-ii
Figure 112017042324131-pct00042
화학식 A-IIf-iii
Figure 112017042324131-pct00043
여기서, X 및 각각의 R3은 독립적으로 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 실시형태에서, X는 황이다.
특정 실시형태에서, 화학식 A-IIi의 화합물은 화학식 A-IIi-i의 화합물이다:
화학식 A-IIi-i
Figure 112017042324131-pct00044
여기서, 각각의 X 및 각각의 R3은 독립적으로 상기 정의된 바와 같다. 특정 실시형태에서, X는 둘 다의 경우 NR4이고, 여기서, 각각의 R4는 독립적으로 상기 제공된 의미를 갖고, R3은 둘 다의 경우 수소이다.
다른 실시형태에서, 화학식 A-II의 화합물은 화학식 A-IIi-ii의 화합물로 나타낸다:
화학식 A-IIi-ii
Figure 112017042324131-pct00045
여기서, X, X1, 및 각각의 R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 A-IIj의 화합물은 화학식 A-IIj-i의 화합물로 나타낼 수 있다:
화학식 A-IIj-i
Figure 112017042324131-pct00046
여기서, X3 및 각각의 R3은 상기 정의된 바와 같고, R8은 NHC(=O)R2 및 OC(=O)R2로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, X3은 N+(CH3)2이고, R3은 둘 다 수소이거나, R3은 함께 에폭사이드 또는 이중 결합을 형성한다.
화학식 A-IIk의 화합물은 화학식 A-IIk-i의 화합물로 나타낼 수 있다:
화학식 A-IIk-i
Figure 112017042324131-pct00047
여기서, X3 및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
다른 실시형태에서, 점도-저하제는 화학식 A-III의 구조의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다;
화학식 A-III
Figure 112017042324131-pct00048
여기서, R5는 각각의 경우 독립적으로 수소 및 R2로부터 선택되고,
R5'는 R5이거나 부재하고;
단, 적어도 하나의 R5 치환체는 수소가 아니고,
여기서, R2는 화학식 A-I의 화합물에 제공된 의미를 갖는다.
특정 실시형태에서, 점도-저하제는 화학식 A-I, 화학식 A-II, 화학식 A-III의 화합물 및 이의 본원에 기재된 변형으로부터 선택된 2개 이상의 화합물의 혼합물이다.
바람직한 실시형태에서, 점도-저하제는 캄포르설폰산(CSA), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염이다. 캄포르설폰산 또는 이의 염은 하나 이상의 화학식 A-I, A-II, 또는 A-III의 화합물과 배합되어 혼합물, 예를 들면, CSA-피페라진, CSA-트리스, CSA-4-아미노 피리딘, CSA-1-(o-톨릴)비구아나이드, CSA-프로카인, CSA-Na-아미노사이클로헥산 카복실산, CSA-Na-크레아티닌, 및 CSA-Na-오르니다졸을 제공한다. 다른 바람직한 점도-저하제는 티아민, 프로카인, 비오틴, 크레아티닌, 메토클로프라미드, 스코폴라민, 시메티딘, 클로로퀸 포스페이트, 메피바카인, 그라니세트론, 수크랄로스, HEPES-트리스, 니코틴아미드, 락토비온산-트리스, 글루쿠론산-트리스, 설프아세트아미드, CSA-4-아미노피리딘, CSA-피페라진, 및 세파졸린을 포함한다. 상기 열거된 점도-저하제 중 임의의 2개 이상은 추가로 동일한 제형에서 배합될 수 있다.
다른 실시형태에서, 점도-저하제는 오가노설폰산이다. 예시적인 오가노설폰산은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캄포르설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 사이클로헥실설폰산, 크실렌설폰산(p-크실렌-2-설폰산, m-크실렌-2-설폰산, m-크실렌-4-설폰산 및 o-크실렌-3-설폰산 포함), 메탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산, 2-하이드록시에탄-1-설폰산, 3-하이드록시프로판-1-설폰산, 시멘설폰산, 및 4-하이드록시부탄-1-설폰산, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 오가노설폰산은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘 염의 형태로 존재할 수 있다. 오가노설폰산(또는 이의 염)을 화학식 A-II 또는 화학식 A-III의 화합물 중 하나 이상과 배합할 수 있다.
특정 실시형태에서, 점도-저하제는 적어도 하나의 카복실산을 함유한다. 카복실산은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘 염의 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 카복실산 화합물은 락토비온산, 글루쿠론산, 1-아미노사이클로헥산 카복실산, 비오틴, 브로크리나트, 사이클로펜탄 프로피온산, 하이드록시나프토산, 페닐프로피온산, 겐티스산, 살리실산, 캄포르산, 만델산, 설포살리실산, 하이드록시벤조일 벤조산, 페닐 아세트산, 아세틸 살리실산, 신남산, t-부틸 아세트산, 프탈산, 트리메틸아세트산, 및 안트랄산, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 카복실산(또는 이의 염)은 하나 이상의 화학식 A-II 또는 화학식 A-III의 화합물과 배합될 수 있다.
하기 화합물은 또한 점도-저하제로서 사용될 수 있다: 콜리스틴, 아르티카인, 테트라카인, 프록시메타카인, 메토클로프라미드, 프로카인, 리도카인, 사이클로메틸카인, 피페로카인, 클로로프로카인, 에티도카인, 벤조카인, 페닐에프린, 부피바카인, 메피바카인, 또는 신코카인, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 혼합물.
점도-저하제로서 사용할 수 있는 다른 제제는 1-아미노사이클로헥산 카복실산, 1-(o-톨릴)비구아나이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 브로크리나트, 칼슘 카라기난, 칼슘 사이클라메이트, 칼코부트롤, 칼록세트산, 캄포르설폰산, 크레아티닌, 달팜프리딘, 데하이드로아세트산, 디아졸리디닐 우레아, 디클로로벤질 알콜, 디메틸 이소소르바이드, 에피테트라사이클린, 에틸 말톨, 에틸 바닐린, 오르니다졸, 겐티스산 에탄올아미드, HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산), 겐티스산, 글루쿠론산, 요오독삼산, 멘톨, 갈락토스, 메드론산, m-크레졸, 글루타티온, 락토비온산, 말티톨, 옥티살레이트, 옥시퀴놀린, 펜테트산, 피페라진, 프로페닐 구아에톨, 프로필 갈레이트, 프로필렌 카보네이트, 프로필파라벤, 프로타민 설페이트, 쿼터늄-15, 쿼터늄-52, 사티알긴 H, 나트륨 1,2-에탄디설포네이트, 나트륨 코코일 사르코시네이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 나트륨 폴리메타포스페이트, 나트륨 피로포스페이트, 피로글루탐산, 나트륨 트리메타포스페이트, 나트륨 트리폴리포스페이트, 소르비탄, 타르타르산, 락트산, 이오페타민, 수크랄로스, 1-(4-피리딜)피리디늄 클로라이드, 아미노벤조산, 설프아세트아미드 나트륨, 나프탈렌-2-설폰산, 3급-부틸하이드로퀴논, 티메로살, 트롤아민, 트로만타딘, 바닐린, 베르세타미드, 니옥심, 니아신아미드, 메틸이소티아졸리논, 만노스 D, 말토스, 리도페닌, 락토스, 락티톨, 이소말트, 이미드우레아, 글루코놀락톤, 메탄설폰산, 크실렌설폰산, 및 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 점도-저하제는 나트륨 트리메타포스페이트이다.
특정 실시형태에서, 점도-저하제는 유기 염기를 포함한다. 예시적인 유기 염기는 N-메틸글루카민, 모르폴린, 피페리딘, 및 1급, 2급, 3급, 및 4급 아민, 치환된 아민, 및 사이클릭 아민을 포함한다. 예를 들면, 이들은 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 리도카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, N-에틸피페리딘, 또는 N-메틸피페리딘폴리아민일 수 있다. 특히 바람직한 유기 염기는 아르기닌, 히스티딘, 리신, 에탄올아민, 티아민, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(트리스), 4-아미노피리딘, 아미노사이클로헥산 카복실산, 1-o-톨리비구아나이드, 오르니다졸, 우레아, 닉토인아미드, 벤즈에토늄 클로라이드, 5-아미노-1-펜탄올, 2-(2-아미노에톡시)에탄올, 트랜스-사이클로헥산-1,4-디아민, 트랜스-사이클로헥산-1R,2R-디아민, 에틸렌디아민, 프로판-1,3-디아민, 부탄-1,4-디아민, 펜탄-1,5-디아민, 헥산-1,6-디아민, 옥탄-1,8-디아민, 5-아미노-1-펜탄올, 2-(2-아미노에톡시)에탄아민, 2-(2-(2-아미노에톡시)-에톡시)에탄아민, 3-(4-(3-아미노프로폭시)-부톡시)프로판-1-아민, 3-(2-(2-(3-아미노프로폭시)-에톡시)-에톡시)프로판-1-아민, N-(2-(2-아미노에틸아미노)에틸)에탄-1,2-디아민, N-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민, N-1-(2-(2-(2-아미노에틸아미노)에틸아미노)-에틸)에탄-1,2-디아민, N,N-디메틸헥산-1,6-디아민, N,N,N,N-테트라메틸부탄-1,4-디아민, 페닐트리메틸암모늄 염, 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메타민, 콜린, 1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-이미다졸, 피페라진, 1-(2-아미노에틸)피페라진, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]피페라진, 1-(2-아미노에틸)피페리딘, 또는 2-(2-아미노에틸-1-메틸피롤리딘, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 혼합물이다.
예시적인 베타-락탐은 벤질페니실린(페니실린 G), 페녹시메틸페니실린(페니실린 V), 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 테모실린, 아목시실린, 암피실린, 메실리남, 카르베니실린, 티카르실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 피페라실린, 세폭시틴, 세파졸린, 세팔렉신, 세팔로스포린 C, 세팔로틴, 세파클로르, 세파만돌, 세푸록심, 세포테탄, 세픽심, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세페핌, 세프피롬, 세프토비프롤, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴 파로페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 라주페넴, 테비페넴, 티에나마이신, 아즈트레오남, 티제모남, 노카르디신 a, 타브독시닌, 클라불란산, 클라불란산, 타조박탐, 또는 설박탐, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
다른 점도-저하제는 트로판 N-헤테로사이클, 예를 들면, 아트로핀, 히오스시아민, 또는 스코폴라민, 또는 이의 염, 뿐만 아니라 티오트로퓸 및 이프라트로퓸 염, 티아민, 알리티아민, 프로술티아민, 푸르설티아민, 벤포티아민, 설부티아민, 쿼터늄 15; 1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-이미다졸 디하이드로클로라이드; 크레아티닌; 비오틴, 시메티딘, 피페로카인, 사이클로메틸카인, 그라니세트론, 목시플록사신, 클로로퀸, 메피바카인, 레베티라세탐, 부피바카인, 신코카인, 또는 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 티아민이 특히 바람직한 점도-저하제이다.
특정한 제형에서, 하기 화합물은 바람직하지 않다: 크레아티닌, 카다베린, 리도카인, 아르기닌, 및 리신, 상기 화학식의 범위 및 유용한 점도-저하제의 정의에서 배제된다.
2. 이온성 액체
하나의 측면에서, 점도-저하제는 이온성 액체이다. 일부 실시형태에서, 이온성 액체는 2 내지 50개의 탄소 원자, 3 내지 30개의 탄소 원자, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 또는 알키닐 치환체를 갖는 양이온성 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 양이온성 구성성분을 함유한다. 적합한 음이온성 구성성분은 할라이드 이온, 설페이트, 설포네이트, 설파이트, 설피네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 포스파이트, 포스포나이트, 카보네이트, 및 카복실레이트 음이온을 포함하고, 이는 바람직하게는 1 내지 20개 또는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 임의로 치환된다. 예시적인 음이온성 구성성분은 클로라이드, 브로마이드, 메틸포스페이트, 메틸-에틸-포스페이트, 메틸설페이트, 메틸설포네이트, 포메이트, 아세테이트, 부티레이트, 시트레이트, 카보네이트, 메틸 카보네이트, 및 락테이트를 포함한다. 양이온성 헤테로사이클릭 그룹은 포화되거나 불포화될 수 있다. 포화된 양이온성 헤테로사이클릭 그룹은 피롤리디늄, 옥사졸리디늄, 피페리디늄, 피페라지늄, 모르폴리늄, 티오모르폴리늄, 및 아제파늄 그룹 등을 포함한다. 불포화된 양이온성 헤테로사이클릭 그룹은 피롤리늄, 이미다졸리늄, 1,2,3-트리아졸륨, 1,2,4-트리아졸륨, 티아졸륨, 1,2,4-디티아졸륨, 1,4,2-디티아졸륨, 테트라졸륨, 피라졸리늄, 옥사졸리늄, 피리디늄, 및 아제피늄 그룹 등을 포함한다. 양이온성 헤테로사이클릭 그룹은 2, 3, 4 이상의 융합된 환을 갖는 융합된 환 구조일 수 있다. 양이온성 헤테로사이클릭 그룹은 바이사이클릭 양이온성 헤테로사이클, 예를 들면, 벤즈옥사졸륨, 벤조티아졸륨, 벤조트리아졸륨, 벤즈이미다졸륨, 및 인돌륨 그룹 등일 수 있다. 양이온성 헤테로사이클릭 그룹은 하나 이상의 추가의 치환체로 치환될 수 있고, 이는 하이드록실 및 1 내지 30, 바람직하게는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로알콕시, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹을 포함한다.
이온성 액체는 하기 나타낸 구조를 갖는 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 메탄설포네이트(BMI Mes) 또는 이의 유도체일 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00049
BMI Mes의 유도체는, 예를 들면, 메탄설포네이트 구성성분으로 다른 음이온성 구성성분을 치환함, 하나 이상의 탄소를 헤테로원자로 대체함, N-부틸 또는 N-메틸 그룹을 하나 이상의 고차 N-알킬 그룹으로 대체함, 추가의 치환체를 하나 이상의 탄소 원자에 부착함, 또는 이의 조합으로 수득할 수 있다. 예시적인 음이온성 구성성분은 상기 기재되어 있다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, P, 및 S를 포함한다. 예시적인 고차 N-알킬 그룹은 1 내지 30개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 N-알킬 및 N-헤테로알킬 그룹을 포함한다. 고차 N-알킬 그룹의 예는 N-에틸, N-프로필, N-부틸, N-2급-부틸, 및 N-3급-부틸을 포함한다. 추가의 치환체는 하이드록실 및 1 내지 30, 바람직하게는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로알콕시, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹을 포함할 수 있다.
이온성 액체는 하기 나타낸 구조를 갖는 1-부틸-1-메틸피롤리디늄 클로라이드(BMP 클로라이드) 또는 이의 유도체일 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00050
BMP 클로라이드의 유도체는, 예를 들면, 클로라이드 구성성분으로 또다른 음이온성 구성성분을 치환함, 하나 이상의 환 탄소를 헤테로원자로 대체함, N,N-부틸-메틸 그룹을 하나 이상의 고차 N,N-디알킬 그룹으로 대체함, 하나 이상의 추가의 치환체를 탄소 원자에 부착함, 또는 이의 조합으로 수득할 수 있다. 예시적인 음이온성 구성성분은 상기한 것들을 포함한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, P, 및 S를 포함한다. 예시적인 고차 N,N-디알킬 그룹은 2 내지 30개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형, 분지형, 및 사이클릭 N-알킬 및 N-헤테로알킬 그룹을 포함한다. 고차 N,N-디알킬 그룹의 예는 N-에틸-N-메틸; N-이소프로필-N-메틸; N-부틸-N-메틸; N,N-디에틸; N-에틸-N-이소프로필; N,N-디이소프로필 그룹 등을 포함한다. 추가의 치환체는 하이드록실, 및 1 내지 30, 바람직하게는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로알콕시, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알케닐, 및 알키닐 그룹을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이온성 액체는 화학식 B-I에 따른 구조를 갖는 양이온성 구성성분을 함유하고, 여기서, 각 발생의 R1은 독립적으로 수소 및 1 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 20개의 탄소 원자, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 각 발생의 R2는 독립적으로 수소, 할라이드, 하이드록실, 및 1 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 20개의 탄소 원자, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로알콕시, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알케닐, 및 알키닐 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 적어도 1회, 적어도 2회, 또는 적어도 3회 발생의 R1 또는 R2는 수소가 아니다.
화학식 B-I
Figure 112017042324131-pct00051
상기 화학식 B-I에서,
R2는 또한 독립적으로 수소, R1, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 및 -N(R4a)2로부터 선택될 수 있고;
여기서, 각각의 R1은 독립적으로 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴, 및 C2-12헤테로사이클릴로부터 선택되고,
여기서, 각각의 C1 - 12알킬은 C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, (=O), (=NR4a), -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C3 - 12사이클로알킬은 C1 - 12알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C6 - 12아릴은 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C1 - 12헤테로아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C1 - 12헤테로아릴은 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C2 - 12헤테로사이클릴은 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1-12헤테로아릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴 및 C2 - 12헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)OH, -SO3H, -PO3H2, 또는 -C(=O)NH2로 1회 이상 치환될 수 있고;
각각의 R4a는 독립적으로 R4 또는 수소이고;
여기서, R2, R3, R4 및 R4a 그룹 중 어느 2개 이상은 함께 환을 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이온성 액체는 화학식 B-II에 따른 구조를 갖는 양이온성 구성성분을 함유한다.
화학식 B-II
Figure 112017042324131-pct00052
여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, 각각의 R3은 상기 정의된 R2 중 어느 하나이거나, 동일한 탄소 원자상 2개의 R3 치환체는 함께 (=O), (=NR4a) 또는 (=CR22)를 형성할 수 있다. 이온성 액체는 또한 화학식 B-III에 따른 구조를 갖는 양이온성 구성성분를 함유할 수 있다:
화학식 B-III
Figure 112017042324131-pct00053
여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 이온성 액체는 화학식 B-IV에 따른 구조를 갖는 양이온성 구성성분을 함유한다.
화학식 B-IV
Figure 112017042324131-pct00054
여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 이온성 액체는 화학식 B-V-IX 중 어느 하나에 따른 구조를 갖는 양이온성 구성성분을 함유하고, 여기서, 각 발생의 A는 독립적으로 C, N, O, S, 및 P로부터 선택되고; 여기서, 각각의 파선(
Figure 112017042324131-pct00055
)은 독립적으로 단일, 이중, 또는 삼중 결합이고; 여기서, 각각의 R10 및 R10'는, 개별적으로 취해져서(when taken separately), 독립적으로 부재하거나, H, 하이드록실, 할라이드, 및 1 내지 30개의 탄소 원자, 2 내지 20개의 탄소 원자, 또는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 원자에 부착되고 함께 합쳐지는 경우, 각각의 R10 및 R10'는 =O이거나, 이들이 부착된 원자와 함께, 2 내지 30, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하는데; 적어도 1회 발생의 A가 정규 양전하를 갖는 한 그러하다. 바람직한 실시형태에서, 적어도 1회 발생의 R10 또는 R10'는 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 알킬 그룹은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 헥실, 옥틸, 및 데실 그룹을 포함한다. 예시적인 헤테로알킬 그룹은 시아노에틸, 시아노부틸, 및 시아노프로필 그룹을 포함한다. 예시적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 및 부톡시 그룹을 포함한다.
화학식 B-V
Figure 112017042324131-pct00056
화학식 B-VI
Figure 112017042324131-pct00057
화학식 B-VII
Figure 112017042324131-pct00058
화학식 B-VIII
Figure 112017042324131-pct00059
화학식 B-IX
Figure 112017042324131-pct00060
일부 실시형태에서, 이온성 액체는 화학식 B-V-IX 중 어느 하나에 따른 구조를 갖는 양이온성 구성성분을 함유하고, 여기서, 적어도 1회 발생의 A는 정규 양전하를 갖는 질소 원자이고, 나머지 A는 각각 독립적으로 C, N, O, S, 및 P로부터 선택되고; 각각의 파선(
Figure 112017042324131-pct00061
)은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 여기서, 각각의 R10 및 R10'는, 개별적으로 취해져서, 독립적으로 부재하거나, H, 하이드록실, 할라이드, 및 1 내지 30개의 탄소 원자, 2 내지 20개의 탄소 원자, 또는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로알콕시, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알케닐, 및 알키닐 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 원자에 부착되고 함께 합쳐지는 경우, 각각의 R10 및 R10'는 =O이거나, 이들이 부착된 원자와 함께, 1 내지 30, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 바람직한 실시형태에서, 적어도 1회 발생의 R10 또는 R10'는 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 알킬 그룹은 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 옥틸, 및 데실 그룹, 뿐만 아니라 이의 이성체를 포함한다. 예시적인 헤테로알킬 그룹은 시아노부틸 및 시아노프로필 그룹을 포함한다. 예시적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 및 부톡시 그룹을 포함한다.
이온성 액체는 화학식 B-X의 암모늄 염일 수 있다:
화학식 B-X
Figure 112017042324131-pct00062
여기서, R1은 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 이온성 액체는 화학식 B-XI에 따른 구조를 갖는 양이온성 구성성분을 함유하고, 여기서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹이고; R12는 부재하거나, 1 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 20개의 탄소 원자, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹이고; 각 발생의 R13은 독립적으로 수소 및 1 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 20개의 탄소 원자, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이온성 액체는 화학식 B-XI에 따른 구조를 갖는 양이온성 구성성분을 함유하고, 여기서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 벤질 그룹이고; 여기서, R12는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알킬 그룹, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시형태에서, 화학식 B-XI의 화합물은 -COOH, -SO3H, 및 -PO3H2로부터 선택된 적어도 하나의 그룹의 존재로 특성규명된다.
화학식 B-XI
Figure 112017042324131-pct00063
이온성 액체는 포스포늄 염일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이온성 액체는 화학식 B-XII에 따른 구조를 갖는 양이온성 구성성분을 함유하고, 여기서, 각 발생의 R14는 독립적으로 수소 및 1 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 20개의 탄소 원자, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로알콕시, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알케닐, 및 알키닐 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 적어도 1회, 적어도 2회, 또는 적어도 3회 발생의 R14는 수소가 아니다. 일부 실시형태에서, 적어도 1회 발생의 R14는 2 내지 30개의 탄소 원자 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 아르알킬, 또는 아르알콕시 그룹이다. 일부 실시형태에서, 화학식 B-XII의 화합물은 -COOH, -SO3H, 및 -PO3H2로부터 선택된 적어도 하나의 그룹의 존재로 특성규명된다.
화학식 B-XII
Figure 112017042324131-pct00064
일부 실시형태에서, 이온성 액체는 화학식 B-XIII에 따른 구조를 갖는 양이온성 구성성분을 함유하고, 여기서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹이고; R15는 부재하거나, 2 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 20개의 탄소 원자, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 헤테로알콕시, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알케닐, 또는 알키닐 그룹이고; 각 발생의 R16은 독립적으로 수소 및 1 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 20개의 탄소 원자, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로알콕시, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알케닐, 및 알키닐 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이온성 액체는 화학식 B-XIII에 따른 구조를 갖는 양이온성 구성성분을 함유하고, 여기서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 벤질 그룹이고; 여기서, R15는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알킬 그룹이고, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시형태에서, 화학식 B-XIII의 화합물은 -COOH, -SO3H, 및 -PO3H2로부터 선택된 적어도 하나의 그룹의 존재로 특성규명된다.
화학식 B-XIII
Figure 112017042324131-pct00065
이온성 액체는 화학식 B-XIV에 따른 구조를 갖는 구아니디늄 염일 수 있다:
화학식 B-XIV
Figure 112017042324131-pct00066
여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
이온성 액체는 화학식 B-XV에 따른 구조를 갖는 염일 수 있다:
화학식 B-XV
Figure 112017042324131-pct00067
여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, X는 O, S, SO2, NR1 또는 C(R2)2일 수 있다.
이온성 액체는 이미다졸륨 염, 예를 들면, 1-알릴-3-메틸이미다졸륨 비스(트리플루오로메틸설포닐); 1-알릴-3-메틸이미다졸륨 브로마이드; 1-알릴-3-메틸이미다졸륨 클로라이드; 1-알릴-3-메틸이미다졸륨 디시안아미드; 1-알릴-3-메틸이미다졸륨 요오다이드; 1-벤질-3-메틸이미다졸륨 클로라이드; 1-벤질-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트; 1-벤질-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트; 1,3-비스(시아노메틸)이미다졸륨 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드; 1,3-비스(시아노메틸)이미다졸륨 클로라이드; 1-부틸-2,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드; 1-부틸-2,3-디메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트; 1-부틸-2,3-디메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 아세테이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 브로마이드; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 디부틸 포스페이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 디시안아미드; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로안티모네이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 수소 설페이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 요오다이드; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 메탄설포네이트; 1-부틸-3-메틸-이미다졸륨 메틸 카보네이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 메틸 설페이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 니트레이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 옥틸 설페이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라클로로알루미네이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 티오시아네이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 토실레이트; 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 트리플루오로메탄설포네이트; 1-(3-시아노프로필)-3-메틸이미다졸륨 비스(트리플루오로메틸설포닐)아미드; 1-(3-시아노프로필)-3-메틸이미다졸륨 클로라이드; 1-(3-시아노프로필)-3-메틸이미다졸륨 디시안아미드; 1-데실-3-메틸이미다졸륨; 1-데실-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트; 1,3-디에톡시이미다졸륨 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드; 1,3-디에톡시이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트; 1,3-디하이드록시이미다졸륨 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드; 1,3-디하이드록시-2-메틸이미다졸륨 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드; 1,3-디메톡시이미다졸륨 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드; 1,3-디메톡시이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트; 1,3-디메톡시-2-메틸이미다졸륨 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드; 1,3-디메톡시-2-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트; 1,3-디메틸이미다졸륨 디메틸 포스페이트; 1,3-디메틸이미다졸륨 메탄설포네이트; 1,3-디메틸이미다졸륨 메틸 설페이트; 1,2-디메틸-3-프로필이미다졸륨 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드; 1-도데실-3-메틸이미다졸륨 요오다이드; 1-에틸-2,3-디메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트; 1-에틸-2,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드; 1-에틸-2,3-디메틸이미다졸륨 에틸 설페이트; 1-에틸-2,3-디메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 아세테이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 아미노아세테이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨(S)-2-아미노프로피오네이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 비스(펜타플루오로에틸설포닐)이미드; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 브로마이드; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 디부틸 포스페이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 디시안아미드; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 디에틸 포스페이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 에틸 설페이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 수소 카보네이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 수소 설페이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 하이드록사이드; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 요오다이드; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 L-(+)-락테이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 메탄설포네이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 메틸 설페이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 니트레이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 테트라클로로알루미네이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 테트라클로로알루미네이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 1,1,2,2-테트라플루오로에탄설포네이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 티오시아네이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 토실레이트; 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 트리플루오로메탄설포네이트; 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 비스(트리플루오르메틸설포닐)이미드; 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 클로라이드; 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트; 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 요오다이드; 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트; 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 트리플루오로메탄설포네이트; 1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸이미다졸륨 디시안아미드; 1-메틸이미다졸륨 클로라이드; 1-메틸이미다졸륨 수소 설페이트; 1-메틸-3-옥틸이미다졸륨 클로라이드; 1-메틸-3-옥틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트; 1-메틸-3-옥틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트; 1-메틸-3-옥틸이미다졸륨 트리플루오로메탄설포네이트; 1-메틸-3-프로필이미다졸륨 요오다이드; 1-메틸-3-프로필이미다졸륨 메틸 카보네이트; 1,2,3-트리메틸이미다졸륨 메틸 설페이트; 이의 유도체 및 이의 조합일 수 있다. 유도체는 음이온성 구성성분으로 다른 음이온성 구성성분을 치환함, 하나 이상의 탄소를 헤테로원자로 대체함, N-알킬 그룹을 하나 이상의 고차 N-알킬 그룹으로 대체함, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 예시적인 음이온성 구성성분 및 헤테로원자는 상기 기재되어 있다. 예시적인 고차 N-알킬 그룹은 1 내지 30개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형 및 분지형 N-알킬 및 N-헤테로알킬 그룹을 포함할 수 있다. 고차 N-알킬 그룹의 예는 N-에틸, N-프로필, N-이소프로필, N-부틸, N-2급-부틸, 및 N-3급-부틸을 포함한다.
이온성 액체는 피롤리디늄 염, 예를 들면, 1-부틸-1-메틸피롤리디늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드; 1-부틸-1-메틸피롤리디늄 브로마이드; 1-부틸-1-메틸피롤리디늄 클로라이드; 1-부틸-1-메틸피롤리디늄 디시안아미드; 1-부틸-1-메틸피롤리디늄 헥사플루오로포스페이트; 1-부틸-1-메틸피롤리디늄 요오다이드; 1-부틸-1-메틸피롤리디늄 메틸 카보네이트; 1-부틸-1-메틸피롤리디늄 테트라플루오로보레이트; 1-부틸-1-메틸피롤리디늄 트리플루오로메탄설포네이트; 1-에틸-1-메틸피롤리디늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드; 1-에틸-1-메틸피롤리디늄 브로마이드; 1-에틸-1-메틸피롤리디늄 헥사플루오로포스페이트; 1-에틸-1-메틸피롤리디늄 테트라플루오로보레이트; 이의 유도체 및 이의 조합일 수 있다. 유도체는 음이온성 구성성분으로 다른 음이온성 구성성분을 치환함, 하나 이상의 탄소를 헤테로원자로 대체함, N-알킬 또는 N-메틸 그룹을 하나 이상의 고차 N-알킬 그룹으로 대체함, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 예시적인 음이온성 구성성분, 헤테로원자, 및 고차 N-알킬 그룹은 상기 기재되어 있다.
쯔비터이온성 액체
이온성 액체는 쯔비터이온(즉, 내부 염), 예를 들면, 4-(3-부틸-1-이미다졸리오)-1-부탄 설포네이트; 3-(1-메틸-3-이미다졸리오)프로판설포네이트; 4-(3-메틸-1-이미다졸리오)-1-부탄설포네이트; 또는 3-(트리페닐포스포니오)프로판-1-설포네이트일 수 있다.
쯔비터이온성 액체는 하기 나타낸 구조 또는 이의 유도체를 갖는 4-(3-부틸-1-이미다졸리오)-1-부탄 설포네이트(BIM)일 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00068
BIM의 유도체는 설포네이트 그룹으로 다양한 음이온성 치환체를 치환함, 하나 이상의 탄소를 헤테로원자로 대체함, N-부틸 그룹을 하나 이상의 저차 또는 고차 N-알킬 그룹으로 대체함, 추가의 치환체를 하나 이상의 탄소 원자에 첨가함, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 예시적인 음이온성 치환체는 설페이트[-OSO3 -], 설포네이트[-SO3 -], 설파이트[-OSO2 -], 설피네이트[-SO2 -], 포스페이트[-OP(OH)O2 -], 알킬포스페이트[-OP(OR2)O2 -], 포스포네이트[-P(OH)O2 -], 알킬포스포네이트[-P(OR2)O2 -], 포스파이트[-OP(OH)O-], 알킬포스파이트[-OP(OR2)O-]. 포스포나이트[-P(OH)O-], 알킬포스포나이트[-P(OR2)O-], 카보네이트[-OCO2 -], 및 카복실레이트[-CO2 -]를 포함하고, 여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다. 예시적인 헤테로원자 및 고차 N-알킬 그룹은 상기 기재되어 있다. 추가의 치환체는 하이드록실, 및 1 내지 30, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 헤테로알콕시, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알케닐, 및 알키닐 그룹을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이온성 액체는 2 내지 50개의 탄소 원자, 3 내지 30개의 탄소 원자, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹에 의해 연결된 양이온성 헤테로사이클릭 치환체 및 음이온성 치환체를 함유하는 쯔비터이온이다. 양이온성 헤테로사이클릭 치환체는 포화되거나 불포화될 수 있다. 이의 예는 피롤리디늄, 이미다졸리늄, 옥사졸리디늄, 피페리디늄, 피페라지늄, 모르폴리늄, 티오모르폴리늄, 아제파늄, 피롤리늄, 1,2,3-트리아졸륨, 1,2,4-트리아졸륨, 티아졸륨, 1,2,4-디티아졸륨, 1,4,2-디티아졸륨, 테트라졸륨, 피라졸리늄, 옥사졸리늄, 피리디늄, 및 아제피늄 그룹을 포함한다. 양이온성 헤테로사이클릭 치환체는 2개 이상의 융합된 환을 갖는 융합된 환 구조일 수 있다. 양이온성 헤테로사이클릭 치환체는 바이사이클릭 양이온성 헤테로사이클, 예를 들면, 벤즈옥사졸륨, 벤조티아졸륨, 벤조트리아졸륨, 벤즈이미다졸륨, 및 인돌륨일 수 있다. 양이온성 헤테로사이클릭 치환체는 추가로 하나 이상의 추가의 치환체로 치환될 수 있다. 예시적인 음이온성 치환체는 설페이트[-OSO3 -], 설포네이트[-SO3 -], 설파이트[-OSO2 -], 설피네이트[-SO2 -], 포스페이트[-OP(OH)O2 -], 알킬포스페이트[-OP(OR2)O2 -], 포스포네이트[-P(OH)O2 -], 알킬포스포네이트[-P(OR2)O2 -], 포스파이트[-OP(OH)O-], 알킬포스파이트[-OP(OR2)O-]. 포스포나이트[-P(OH)O-], 알킬포스포나이트[-P(OR2)O-], 카보네이트[-OCO2 -], 및 카복실레이트[-CO2 -]를 포함하고, 여기서, R2는 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 이온성 액체는 화학식 B-XVI, B-XVII, B-XVIII 또는 B-XIV에 따른 구조를 갖는 쯔비터이온이다:
화학식 B-XVI
Figure 112017042324131-pct00069
화학식 B-XVII
Figure 112017042324131-pct00070
화학식 B-XVIII
Figure 112017042324131-pct00071
화학식 B-XVIV
Figure 112017042324131-pct00072
화학식 B-XX
Figure 112017042324131-pct00073
화학식 B-XXI
Figure 112017042324131-pct00074
여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, 단, 화학식 B-XVI, B-XVII, B-XVIII, B-XVIV, B-XX 및 B-XXI의 화합물은 각각 적어도 하나의 -COOH, -SO3H, 또는 -PO3H2 치환체를 함유한다.
3. 오가노포스페이트
하나의 측면에서, 점도-저하제는 오가노포스페이트이다. 저-분자량 및/또는 고-분자량 폴리삭카라이드 및 핵산을 포함하는 액체 폴리삭카라이드 및 핵산 제형의 점도는, 하나 이상의 오가노포스페이트를 첨가하여 감소된다. 약제학적 제형은 일부의 경우 하나 이상의 오가노포스페이트의 유효량을 첨가하여 비-뉴턴에서 뉴턴 유체로 전환될 수 있다. 본원의 "오가노포스페이트"는 하나 이상의 포스포릴 그룹을 함유하는 화합물이고, 이의 적어도 하나는 유기 그룹에 포스포에스테르 결합을 통해 공유결합으로 연결된다. 오가노포스페이트는 인산 또는 폴리인산의 모노에스테르일 수 있다. 오가노포스페이트는 인산 또는 폴리인산의 디에스테르일 수 있다. 오가노포스페이트는 염 또는 쯔비터이온일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "쯔비터이온"은 전체적으로 중성으로 하전된 화학적 분자를 기술하고, 이는 분자 내에서 다양한 화학적 그룹 상에 정규 양전하 및 음전하를 갖는다.
오가노포스페이트는 염 또는 쯔비터이온일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "쯔비터이온"은 전체적으로 중성으로 하전된 화학적 분자를 기술하고, 이는 분자 내에서 다양한 화학적 그룹 상에 정규 양전하 및 음전하를 갖는다.
오가노포스페이트가 염 형태인 경우, 카운터 이온은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면, 나트륨, 칼슘, 리튬, 칼륨 등일 수 있다. 다른 실시형태에서, 카운터 이온은 질소-함유 화합물일 수 있고, 이는 순차적인 메틸렌 및/또는 메틴 그룹, 벤젠, 나프탈렌, 캄포르, 아다만탄, 톨루엔, 퀴논, 안트라센, 펜안트렌, 피리딘, 피라진, 피페라진, 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 티오펜, 벤즈이미다졸, 또는 이의 치환된 유사체를 갖는 질소 함유 화합물을 포함한다. 예시적인 질소-함유 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, L-리신, L-아르기닌, L-히스티딘, 펜탄-1,5- 및 헥산-1,6-디아민, 아다만틸아민, 1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-이미다졸, 아미노메틸에틸 피롤리딘, 디메틸아미노프로필피페라진, 아미노에틸피페리딘, 아미노에틸피페라진, 및 에탄올아민을 포함한다. 예를 들면, 오가노포스페이트는 티아민 피로포스페이트의 염 및 1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-이미다졸일 수 있고, TPP-APMI로 언급된다.
일반적으로 임의의 오가노포스페이트가 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형의 점도를 저하시킬 수 있지만, 일부 실시형태에서, 점도-저하 오가노포스페이트는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체이거나, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체를 함유한다. 점도-저하 오가노포스페이트는 뉴클레오티드 모노포스페이트, 뉴클레오티드 디포스페이트, 뉴클레오티드 트리포스페이트, 또는 이의 유도체일 수 있다. 점도-저하 오가노포스페이트는 뉴클레오사이드 모노포스페이트, 뉴클레오사이드 디포스페이트, 뉴클레오사이드 트리포스페이트, 또는 이의 유도체일 수 있다. 점도-저하 오가노포스페이트는 핵염기 또는 이의 유도체를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 점도-저하 오가노포스페이트는 핵염기 및 포스포릴 그룹의 접합체; 당 및 포스포릴 그룹의 접합체; 또는 핵염기, 당, 및 포스포릴 그룹의 접합체이다. 당은 5-탄소 당, 6-탄소 당, 또는 7-탄소 당일 수 있고, 이는 임의로 하나 이상의 치환체를 갖는다. 핵염기는 푸린, 아데닌, 구아닌, 하이포크산틴, 크산틴, 7-메틸구아닌, 피리미딘, 티민, 시토신, 우라실, 5,6-디하이드로우라실, 5-메틸시토신, 5-하이드록시메틸시토신, 또는 이의 유도체일 수 있다. 뉴클레오사이드는 아데노신, 구아노신, 5-메틸우리딘, 우리딘, 시티딘, 데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 티미딘, 데옥시우리딘, 데옥시시티딘, 또는 이의 유도체일 수 있다. 뉴클레오티드는 상기한 뉴클레오사이드 중 어느 것의 모노포스페이트, 디포스페이트, 또는 트리포스페이트일 수 있다.
점도-저하 오가노포스페이트는 화학식 C-I에 따른 구조를 가질 수 있고, 여기서, X는 포스페이트, 바람직하게는 디포스페이트 또는 트리포스페이트이고; Y는 부재하거나, 당, 바람직하게는 리보스, 데옥시리보스, 또는 이의 유도체이고; Z는 핵염기, 바람직하게는 상기한 것들 중 하나 또는 이의 유도체이다.
화학식 C-I
Figure 112017042324131-pct00075
점도-저하 오가노포스페이트는 화학식 C-II에 따른 구조를 가질 수 있고, 여기서, n은 1 내지 20, 1 내지 10, 2 내지 10, 또는 2 내지 6의 정수이고; 여기서, R1은 3 내지 50개의 탄소 원자, 5 내지 30개의 탄소 원자, 또는 7 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 그룹이고, 바람직하게는 R1은 핵염기, 뉴클레오사이드, 또는 이의 유도체이고; 여기서, 각 발생의 R2는 독립적으로 부재하거나, 수소, 일가 양이온성 그룹, 및 1 내지 50개의 탄소 원자, 1 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 30개의 탄소 원자, 또는 7 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일가 양이온성 그룹은 칼륨, 나트륨, 리튬, 암모늄, 및 알킬 암모늄 그룹을 포함한다. R1 및 R2는, R2가 유기 그룹일 때마다, 3 내지 50개의 탄소 원자, 5 내지 30개의 탄소 원자, 또는 7 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클 또는 헤테로사이클일 수 있다. R1은 뉴클레오사이드, 예를 들면, 상기한 것들 중 하나 또는 이의 유도체일 수 있다.
화학식 C-II
Figure 112017042324131-pct00076
점도-저하 오가노포스페이트는 화학식 C-III에 따른 구조를 가질 수 있고, 여기서, n은 1 내지 20, 1 내지 10, 2 내지 10, 또는 2 내지 6의 정수이고; 여기서, R3은 부재하거나, 1 내지 30개의 탄소 원자, 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 4 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 당, 바람직하게는 모노삭카라이드 또는 디삭카라이드이고; 여기서, R4는 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있는 벌키(bulky) 사이클릭 그룹, 바람직하게는 3 내지 50개의 탄소 원자, 5 내지 30개의 탄소 원자, 또는 7 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클 또는 헤테로사이클이고; 여기서, 각 발생의 R5는 독립적으로 부재하거나, 수소, 일가 양이온성 그룹, 및 1 내지 50개의 탄소 원자, 1 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 30개의 탄소 원자, 또는 7 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R3은 데옥시리보스, 프룩토스, 갈락토스, 겐티오비울로스, 겐티오비오스, 글루코스, 케스토스, 이소말토스, 이소말토트리오스, 코지비오스, 라미나리비오스, 말토스, 말툴로스, 말토트리오스, 말토트리울로스, 만노비오스, 만노스, 멜리비오스, 멜리비울로스, 니게로스, 니게로트리오스, 라피노스, 리보스, 루티노스, 루티눌로스, 소포로스, 트레할로스, β,β-트레할로스, α,β-트레할로스, 또는 투라노스일 수 있고, 이는 임의로 하나 이상의 치환체를 함유한다. 특정 실시형태에서, 치환체 R3 및 R5는 함께 환을 예를 들면, 사이클릭 아데노신 모노포스페이트에서 발견된 바와 같이 형성할 수 있다.
R4는 질소-함유 헤테로사이클일 수 있다. 질소-함유 헤테로사이클은 포화되거나 불포화될 수 있다. 질소-함유 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘, 피롤, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 옥사졸, 이속사졸, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피리딘, 피리딘, 피리미딘, 피페라진, 이의 폴리사이클릭 및 융합된 환 구조, 및 이의 유도체를 포함할 수 있다. R4는 벌키 사이클릭 그룹일 수 있다. 적합한 벌키 사이클릭 그룹은 5-원 카보사이클 및 헤테로사이클, 예를 들면, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 피롤리딘, 피롤, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 옥사졸, 이속사졸, 테트라하이드로푸란, 푸란, 디옥솔란, 티올란, 티오펜, 디티올란, 티아졸, 이소티아졸, 포스폴, 실롤, 트리아졸, 옥사디아졸, 및 이의 유도체를 포함할 수 있다. 적합한 벌키 사이클릭 그룹은 6-원 카보사이클 및 헤테로사이클, 예를 들면, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사-1,3-디엔, 사이클로헥사-1,4-디엔, 벤젠, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피리딘, 피리딘, 옥산, 피란, 피페라진, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 모르폴린, 1,3,5-트리아진, 및 이의 유도체를 포함할 수 있다. 적합한 벌키 사이클릭 그룹은 7-원 카보사이클 및 헤테로사이클, 예를 들면, 사이클로헵탄, 사이클로헵텐, 아제판, 아제핀, 티에핀, 디아제핀, 티아제핀, 및 이의 유도체를 포함할 수 있다. 적합한 벌키 사이클릭 그룹은 폴리사이클릭 화합물, 예를 들면, 상기한 카보사이클 및 헤테로사이클 중 어느 것의 폴리사이클릭 및 융합된 환 구조, 예를 들면, 나프탈렌, 안트라센, 테트라센, 아크리딘, 디벤조티오펜, 카바졸, 디벤조푸란, 데칼린, 브릿징된 카보사이클 및 헤테로사이클, 예를 들면, 노르보르난, 아다만탄, 및 스피로사이클릭 화합물, 예를 들면, 스피로[2.2]펜탄을 포함할 수 있다.
화학식 C-III
Figure 112017042324131-pct00077
점도-저하 오가노포스페이트는 디뉴클레오티드 포스페이트일 수 있다. 점도-저하 오가노포스페이트는 화학식 C-IV에 따른 구조를 가질 수 있고, 여기서, n은 1 내지 20, 1 내지 10, 2 내지 10, 또는 2 내지 6의 정수이고; 여기서, 각 발생의 R6은 독립적으로 부재하거나, 1 내지 30개의 탄소 원자, 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 4 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 당, 바람직하게는 모노삭카라이드 또는 디삭카라이드로부터 선택되고; 여기서, 각 발생의 R7은 독립적으로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있는 벌키 사이클릭 그룹이고, 바람직하게는 3 내지 50개의 탄소 원자, 5 내지 30개의 탄소 원자, 또는 7 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클 또는 헤테로사이클이고; 여기서, 각 발생의 R8은 독립적으로 부재하거나, 수소, 일가 양이온성 그룹, 및 1 내지 50개의 탄소 원자, 1 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 30개의 탄소 원자, 또는 7 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 각각의 R6은 독립적으로 데옥시리보스, 프룩토스, 갈락토스, 겐티오비울로스, 겐티오비오스, 글루코스, 케스토스, 이소말토스, 이소말토트리오스, 코지비오스, 라미나리비오스, 말토스, 말툴로스, 말토트리오스, 말토트리울로스, 만노비오스, 만노스, 멜리비오스, 멜리비울로스, 니게로스, 니게로트리오스, 라피노스, 리보스, 루티노스, 루티눌로스, 소포로스, 트레할로스, β,β-트레할로스, α,β-트레할로스, 또는 투라노스일 수 있고, 이는 임의로 하나 이상의 치환체를 함유한다. 각각의 R7은 독립적으로 질소-함유 헤테로사이클일 수 있다. 질소-함유 헤테로사이클은 포화되거나 불포화될 수 있다. 질소-함유 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘, 피롤, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 옥사졸, 이속사졸, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피리딘, 피리딘, 피리미딘, 피페라진, 이의 폴리사이클릭 및 융합된 환 구조, 및 이의 유도체를 포함할 수 있다. 각각의 R7은 독립적으로 벌키 사이클릭 그룹일 수 있다. 적합한 벌키 사이클릭 그룹은 5-원 카보사이클 및 헤테로사이클, 예를 들면, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 피롤리딘, 피롤, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 옥사졸, 이속사졸, 테트라하이드로푸란, 푸란, 디옥솔란, 티올란, 티오펜, 디티올란, 티아졸, 이소티아졸, 포스폴, 실롤, 트리아졸, 옥사디아졸, 및 이의 유도체를 포함할 수 있다. 적합한 벌키 사이클릭 그룹은 6-원 카보사이클 및 헤테로사이클, 예를 들면, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사-1,3-디엔, 사이클로헥사-1,4-디엔, 벤젠, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피리딘, 피리딘, 옥산, 피란, 피페라진, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 모르폴린, 1,3,5-트리아진, 및 이의 유도체를 포함할 수 있다. 적합한 벌키 사이클릭 그룹은 7-원 카보사이클 및 헤테로사이클, 예를 들면, 사이클로헵탄, 사이클로헵텐, 아제판, 아제핀, 티에핀, 디아제핀, 티아제핀, 및 이의 유도체를 포함할 수 있다. 적합한 벌키 사이클릭 그룹은 폴리사이클릭 화합물, 예를 들면, 상기한 카보사이클 및 헤테로사이클 중 어느 것의 폴리사이클릭 및 융합된 환 구조, 예를 들면, 나프탈렌, 안트라센, 테트라센, 아크리딘, 디벤조티오펜, 카바졸, 디벤조푸란, 데칼린; 브릿징된 카보사이클 및 헤테로사이클, 예를 들면, 노르보르난, 아다만탄, 및 스피로사이클릭 화합물, 예를 들면, 스피로[2.2]펜탄을 포함할 수 있다.
화학식 C-IV
Figure 112017042324131-pct00078
점도-저하 오가노포스페이트는 티아민 피로포스페이트(TPP)일 수 있고, 이의 구조는 클로라이드 염, 또는 이의 유도체로서 하기에 나타낸다. TPP의 유도체는 디포스페이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 모노포스페이트 내지 트리포스페이트로 대체함; 클로라이드 음이온을 다른 음이온성 구성성분으로 대체함; 하나 이상의 메틸 치환체를 고차 알킬 또는 N-알킬 치환체로 대체함; 하나 이상의 아미노 치환체를 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹으로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 음이온성 구성성분은 할라이드 이온, 설페이트, 설포네이트, 설파이트, 설피네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 포스파이트, 포스포나이트, 카보네이트, 및 카복실레이트 음이온을 포함하고, 이는 바람직하게는 1 내지 20개 또는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 임의로 치환된다. 예시적인 음이온성 구성성분은 클로라이드, 브로마이드, 메틸포스페이트, 메틸-에틸-포스페이트, 메틸설페이트, 메틸설포네이트, 포메이트, 아세테이트, 부티레이트, 시트레이트, 및 락테이트 및 벌키 소수성 음이온, 예를 들면, 캄포르 설폰산(CSA), 벤젠설폰산(BSA), 톨루엔설폰산(TSA), 1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-이미다졸(APMI), 또는 메탄설폰산(MSA)을 포함한다. 유도체는 통상의 무기 염기, 예를 들면, NaOH 또는 상기한 예시적인 소수성 염기를 사용하는 TPP의 염기 부가 염을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00079
다른 실시형태에서, 점도-저하 오가노포스페이트는 벤포티아민 또는 상응하는 디포스페이트 또는 트리포스페이트 유사체일 수 있다. 점도-저하 오가노포스페이트는 푸르설티아민 모노포스페이트, 프로술티아민 모노포스페이트, 또는 알리티아민 모노포스페이트, 뿐만 아니라 상기한 것 중 어느 것의 상응하는 디포스페이트 또는 트리포스페이트일 수 있다.
점도-저하 오가노포스페이트는 아데노신 트리포스페이트(ATP)일 수 있고, 이의 구조는 나트륨 염, 또는 이의 유도체로서 하기에 나타낸다. ATP의 유도체는 트리포스페이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 모노포스페이트 또는 디포스페이트로 대체함; 아미노 치환체를 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00080
점도-저하 오가노포스페이트는 데옥시아데노신 트리포스페이트(dATP)일 수 있고, 이의 구조는 하기에 나타내고, 또는 이의 유도체일 수 있다. dATP의 유도체는 트리포스페이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 모노포스페이트 또는 디포스페이트으로 대체함; 아미노 치환체를 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 그룹으로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00081
점도-저하 오가노포스페이트는 데옥시구아노신 트리포스페이트(dGTP)일 수 있고, 이의 구조는 하기에 나타내고, 또는 이의 유도체일 수 있다. dGTP의 유도체는 트리포스페이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 모노포스페이트 또는 디포스페이트로 대체함; 아미노 치환체를 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹으로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00082
점도-저하 오가노포스페이트는 데옥시티미딘 트리포스페이트(dTTP)일 수 있고, 이의 구조는 하기에 나타내고, 또는 이의 유도체일 수 있다. dTTP의 유도체는 트리포스페이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 모노포스페이트 또는 디포스페이트로 대체함; 메틸 치환체를 고차 알킬 또는 N-알킬 치환체로 대체함; 하나 이상의 아미노 치환체를 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹으로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00083
점도-저하 오가노포스페이트는 데옥시시티딘 트리포스페이트(dCTP)일 수 있고, 이의 구조는 하기에 나타내고, 또는 이의 유도체일 수 있다. dCTP의 유도체는 트리포스페이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 모노포스페이트 또는 디포스페이트로 대체함; 아미노 치환체를 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 그룹으로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00084
점도-저하 오가노포스페이트는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)일 수 있고, 이의 구조는 하기에 나타내고, 또는 이의 유도체일 수 있다. cAMP의 유도체는 모노포스페이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 디포스페이트 또는 트리포스페이트로 대체함; 아미노 치환체를 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 그룹으로 대체함; 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00085
점도-저하 오가노포스페이트는 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)일 수 있고, 이의 구조는 하기에 나타내고, 또는 이의 유도체일 수 있다. cGMP의 유도체는 모노포스포네이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 디포스페이트 또는 트리포스페이트로 대체함; 아미노 치환체를 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 그룹으로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00086
점도-저하 오가노포스페이트는 사이클릭 티미딘 모노포스페이트(cTMP)일 수 있고, 이의 구조는 하기에 나타내고, 또는 이의 유도체일 수 있다. cTMP의 유도체는 모노포스포네이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 디포스페이트 또는 트리포스페이트로 대체함; 메틸 치환체를 고차 알킬 또는 N-알킬 치환체로 대체함; 하나 이상의 아미노 치환체를 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 그룹으로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00087
점도-저하 오가노포스페이트는 사이클릭 시티딘 모노포스페이트(cCMP)일 수 있고, 이의 구조는 하기에 나타내고, 또는 이의 유도체일 수 있다. cCMP의 유도체는 모노포스포네이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 디포스페이트 또는 트리포스페이트로 대체함; 아미노 치환체를 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 그룹으로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00088
점도-저하 오가노포스페이트는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP)일 수 있고, 이의 구조는 하기에 나트륨 염으로서 나타내고, 또는 이의 유도체이다. NADP의 유도체는 디포스페이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 모노포스페이트 또는 트리포스페이트로 대체함; 디포스포네이트를 다양한 포스페이트로 대체함; 하나 이상의 아미노 치환체를 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹으로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00089
점도-저하 오가노포스페이트는 피리독살 포스페이트일 수 있고, 이의 구조는 하기에 나타내고, 또는 이의 유도체일 수 있다. 피리독살 포스페이트의 유도체는 모노포스페이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 디포스페이트 또는 트리포스페이트로 대체함; 메틸 치환체를 고차 알킬 또는 N-알킬 치환체로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00090
점도-저하 오가노포스페이트는 디포스페이트 또는 트리포스페이트로서 리보플라빈-5h일 수 있고; 이의 메틸 치환체를 대체한다. 리보플라빈-5'-포스페이트의 유도체는 포스페이트를 다양한 포스페이트, 예를 들면, 디포스페이트 또는 트리포스페이트로 대체함; 나트륨 카운터 이온을 다른 양이온성 구성성분으로 대체함; 하나 이상의 메틸 치환체를 고차 알킬 또는 N-알킬 치환체로 대체함; 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-아실 또는 O-알킬 그룹으로 대체함; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
Figure 112017042324131-pct00091
4. 약제학적으로 허용되는 수용성 유기 염료
하나의 측면에서, 점도-저하제는 수용성 유기 염료이다. 저-분자량 및/또는 고-분자량 폴리삭카라이드 및 핵산을 포함하는 액체 폴리삭카라이드 및 핵산 제형의 점도는 하나 이상의 수용성 유기 염료를 첨가하여 감소된다. 약제학적 제형은 유효량의 하나 이상의 수용성 유기 염료를 첨가하여 비-뉴턴 유도체에서 뉴턴 유체로 전환될 수 있다. "수용성 유기 염료"는 25℃ 및 pH 7에서 적어도 0.001 M의 수중 몰 용해도를 갖는 유기 분자로서, 광의 특정 파장을, 바람직하게는 전자기파 스펙트럼의 가시광선 내지 적외선 영역에서 흡수하면서 가능하게는 광의 다른 파장을 전달하거나 반사한다. 수용성 유기 염료는 아크리딘 염료, 안트라퀴논 염료, 디아릴 메탄 염료, 트리아릴 메탄 염료, 아조 염료, 디아조늄 염료, 니트로페닐 염료, 니트로소 페닐 염료, 프탈로시아닌 염료, 퀴논 염료, 티아졸 염료, 크산텐 염료, 또는 이의 조합일 수 있다. 유기 염료는 염 또는 쯔비터이온일 수 있다.
일반적으로 임의의 수용성 유기 염료가 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형의 점도를 저하시킬 수 있지만, 일부 실시형태에서, 유기 염료는 500 M-1 cm-1 초과, 1,000 M-1 cm-1 초과, 10,000 M-1 cm-1 초과, 20,000 M-1 cm-1 초과, 또는 50,000 M-1 cm-1 초과인 전자기파 스펙트럼의 가시광선 내지 적외선 영역에서 몰흡광계수를 갖는다.
유기 염료는 화학식 D-I에 따른 융합된-환 구조를 가질 수 있고, 여기서, X는 탄소 원자 또는 헤테로원자이고, 임의로 하나 이상의 치환체를 갖고; 각각의 A는 독립적으로 3 내지 50개의 탄소 원자, 3 내지 30개의 탄소 원자, 또는 6 내지 25개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹이다. X는 하나 이상의 수소 원자 또는 원자가를 만족시키는 다른 치환체를 가질 수 있고, 예를 들면, X가 탄소인 경우 X는 CH 그룹, CH2 그룹, CHR 그룹, CR 그룹, 또는 CR2 그룹일 수 있고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 다수의 탄소 원자를 갖는 임의의 유기 그룹임을 이해할 수 있다.
화학식 D-I
Figure 112017042324131-pct00092
일부 실시형태에서, 유기 염료는 화학식 D-I에 따른 구조를 갖고, 여기서, X는 C, N, O, 또는 S이고; 또는 여기서, A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 그룹, 또는 이들 둘 다이다. 이러한 화합물의 예는 아크리딘이고, 여기서, X는 CH 그룹이고, 각각의 A는 치환되지 않은 페닐 그룹이다.
Figure 112017042324131-pct00093
아크리딘
유기 염료는 아크리딘 염료일 수 있다. 유기 염료는 화학식 D-II에 따른 구조를 가질 수 있다:
화학식 D-II
Figure 112017042324131-pct00094
여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, R2, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 및 -N(R4a)2로부터 선택되고;
여기서, R2는 독립적으로 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴, 및 C2-12헤테로사이클릴로부터 선택되고,
여기서, 각각의 C1 - 12알킬은 C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, (=O), (=NR4a), -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C3 - 12사이클로알킬은 C1 - 12알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C6 - 12아릴은 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C1 - 12헤테로아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C1 - 12헤테로아릴은 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C2 -12헤테로사이클릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 C2 - 12헤테로사이클릴은 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1-12헤테로아릴, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a, 또는 -N(R4a)2로 1회 이상 치환될 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 C1 - 12알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 12아릴, C1 - 12헤테로아릴 및 C2 - 12헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)OH, -SO3H, -PO3H2, 또는 -C(=O)NH2로 1회 이상 치환될 수 있고;
각각의 R4a는 독립적으로 R4 또는 수소일 수 있고;
여기서, R2, R3, R4, 및 R4a 그룹 중 어느 2개 이상은 함께 환을 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 적어도 1회, 적어도 2회, 또는 적어도 3회 발생의 R1은 수소가 아니다. 일부 실시형태에서, 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 또는 적어도 4회 발생의 R1은 아민 그룹, 예를 들면, 디메틸아민 또는 다른 디알킬아민이다. 다른 바람직한 R1 그룹은 NO2, SO3H, 및 CO2H를 포함한다.
수용성 유기 염료는 또한 안트라퀴논 염료:
Figure 112017042324131-pct00095
디아릴 메탄 염료:
Figure 112017042324131-pct00096
또는
트리아릴 메탄 염료:
Figure 112017042324131-pct00097
일 수 있고,
여기서, 각각의 R1은 상기 제공된 의미를 갖는다. 다른 실시형태에서, 수용성 유기 염료는 하기 화학식으로 나타낸 아조 염료일 수 있다:
Figure 112017042324131-pct00098
여기서, 각각의 R1은 상기 정의된 바와 같고, Ra는 아릴 또는 헤테로아릴 환이다. 예시적인 환 시스템은 다음을 포함한다:
Figure 112017042324131-pct00099
여기서, X는 O, S, SO2 또는 NR2이고, X1은 질소 원자 또는 CR1일 수 있고, R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같다.
수용성 유기 염료는 또한 니트로페닐 염료, 니트로소 페닐 염료, 프탈로시아닌 염료, 퀴논 염료, 티아졸 염료 또는 크산텐 염료일 수 있다.
예시적인 염료는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 옐로우 5, 오렌지 G, 퀴놀론 옐로우, 베타닌, 레드 40, 카르모신, 아주르 C, 콩고 레드, 아마란트, 폰소 S, 에리쓰로신, 파턴트 블루, 브릴리언트 블랙 BN, 산 푹신, 나프톨 옐로우 S, 퀴놀린 옐로우, 인디고 카민, 패스트 그린 FCF, 오렌지 2, 천연 레드, 크실렌 시아놀 FF, 크레실 바이올렛 아세테이트, 라이트 그린 SF 옐로위시, 티아오즐 옐로우 G, 크리스탈 바이올렛, 나일 블루 A, 및 카디오그린을 포함한다.
본 발명의 폴리삭카라이드 및 핵산 제형에서, 본원에 기재된 하나 이상의 점도-저하제(예를 들면, 화학식 A-I, A-II, A-III의 점도-저하 화합물 및 이의 변형, 이온성 액체, 오가노포스페이트, 수용성 유기 염료, 및 본원에 기재된 다른 점도-저하 화합물)를 서로 배합할 수 있거나, 당해 기술 분야에 공지된 다른 유형의 점도-저하제와 배합할 수 있다. 예를 들면, 화학식 A-I, A-II, A-III의 점도-저하 화합물, 또는 본원에 기재된 이의 변형은, 점도-저하 이온성 액체, 및/또는 점도-저하 오가노포스페이트, 및/또는 점도-저하 수용성 유기 염료, 및/또는 본원에 기재된 또다른 점도-저하 화합물(예를 들면, 오가노설폰산, 카복실산, 유기 염기 등)과 배합될 수 있다.
다른 점도-저하제가 또한 본 발명의 폴리삭카라이드 및 핵산 제형에서 사용될 수 있고, 예를 들면, 전형적으로 벌키 극성 유기 화합물, 예를 들면, 소수성 화합물, 다수의 GRAS(US Food and Drug Administration List of compounds Generally Regarded As Safe) 및 불활성 주사가능한 성분 및 FDA 승인된 치료제, PCT 출원 PCT/US14/55203(Arsia Therapeutics에 의해 "LIQUID PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING WATER-SOLUBLE ORGANIC DYES"로 표제됨)에 기술된 수용성 유기 염료; 및 PCT 출원 PCT/US14/55210(Arsia Therapeutics에 의해 "LIQUID PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING ORGANOPHOSPHATES"로 표제됨)에 기술된 오가노포스페이트 점도-저하제; PCT 출원 PCT/US14/055245(Arsia Therapeutics에 의해 "LIQUID PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING IONIC LIQUIDS"로 표제됨)에 기술된 이온성 액체 점도-저하제; 및 PCT 출원 PCT/US14/55254에 기술된 점도-저하제(Arsia Therapeutics에 의해 "LIQUID PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING VISCOSITY-LOWERING AGENTS"로 표제됨)이다.
C. 부형제
액체 폴리삭카라이드 및 핵산 제형에 유용한 광범위한 약제학적 부형제는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된다. 이들은 하나 이상의 첨가제, 예를 들면, 액체 용매 또는 공-용매; 당 또는 당 알콜, 예를 들면, 만니톨, 트레할로스, 수크로스, 소르비톨, 프룩토스, 말토스, 락토스, 또는 덱스트란; 계면활성제, 예를 들면, TWEEN® 20, 60, 또는 80(폴리소르베이트 20, 60, 또는 80); 완충제; 보존제, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 3급 암모늄 염, 및 클로르헥시딘디아세테이트; 담체, 예를 들면, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG); 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트, 및 메티오닌; 킬레이트제, 예를 들면, EDTA 또는 시트르산; 또는 생분해성 중합체, 예를 들면, 수용성 폴리에스테르; 동결방지제; 동결건조보호제; 벌크제; 및 안정화제를 포함한다.
다른 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제, 예를 들면, 문헌에 기재된 것들(참조: Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Alfonso R. Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000))을 또한 본원에 기재된 제형에 포함할 수 있고, 단, 이들은 제형의 목적하는 특성에 유해한 영향을 미치지 않는다.
III. 제조 방법
폴리삭카라이드 및 핵산을 제조하기 위한 발효 방법은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: Fermentation and Biochemical Engineering Handbook, 3 rd ed. H.C. Vogel and C.M. Todaro, eds. Elsevier, Waltham, 2014]에 기술되어 있다. 점도-저하제(예를 들면, 화학식 A-I, A-II, A-III의 점도-저하 화합물 및 이의 변형, 이온성 액체, 오가노포스페이트, 수용성 유기 염료, 및 본원에 기재된 다른 점도-저하 화합물)를 점도-저하 농도, 예를 들면, 0.010 M 내지 1.0 M, 바람직하게는 0.050 M 내지 0.50 M, 가장 바람직하게는 0.01 M 내지 0.10 M로 포함하는 것은, 약제학적으로 활성인 폴리삭카라이드 또는 핵산의 용액을, 이에 제한되는 것은 아니지만 크로마토그래피(즉 크기 배재), 이온 교환, 접선 유동 여과, 원심 농축(centrifugal concentration), 및 투석을 포함하는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법을 사용하여, 점도-저하제 없이 그렇지 않은 경우 허용되는 것보다 더 높은 농도로 제조하고 정제하고 및/또는 농축하게 한다. 점도-저하제는 발효 공정의 시작에서 발효 공정의 과정 동안, 또는 발효 공정의 마무리에서 첨가될 수 있다.
헤파린 및 다른 헤파린 유사-화합물(분획 헤파린, 미분획 헤파린, 탈-황산화 헤파린 등)을 일반적으로 동물 조직을 추출하여 수득된다. 단백질분해 후 조 가수분해물을 음이온 교환 수지를 사용하여 여과하고 세미-정제하고, 이는 높은 음이온성 헤파린 분자를 선택적으로 결합한다. 이어서, 헤파린을 수지로부터 산으로 처리하여 방출시키고, 침전, 여과 및 크로마토그래피의 조합을 사용하여 추가로 정제한다. 다수의 LMWH 화합물을 정제된 헤파린의 화학적 변형으로 제조한다. 점도-저하제를 상기한 순서의 임의의 단계에서 헤파린에 첨가하여 프로세싱을 가능하게 하고 보다 고농축된 용액이 되게 한다.
일부 실시형태에서, 폴리삭카라이드 및 핵산의 동결건조된 제형이 제공되고, 및/또는 저-점도, 농축된 제형의 준비 및 제조에 사용된다. 일부 실시형태에서, 분말 형태의 예비-동결건조된 폴리삭카라이드 또는 핵산을 수성 용액 중에 용해시켜 재구성한다. 이러한 실시형태에서, 액체 제형을 특정 용량 단위 컨테이너, 예를 들면, 바이알 또는 프리필드 혼합 주사기(pre-filled mixing syringe)에 충전시키고, 임의로 동결건조보호제, 보존제, 항산화제, 및 다른 전형적 약제학적으로 허용되는 부형제로 동결건조시키고, 이후에 사용 직전까지 멸균 저장 상태하에 보관하고, 사용시 한정된 용적의 희석제로 재구성하여 액체를 목적하는 농도 및 점도로 되게 한다.
본원에 기재된 제형은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 방법으로 보관될 수 있다. 저장을 위해 폴리삭카라이드 및 핵산 제형을 제조하는 방법의 비-제한적 예는 액체 제형을 냉동, 동결건조, 및 분무건조시킴을 포함한다. 일부의 경우, 동결건조된 제형을 영하의 온도, 예를 들면, 약 -80℃에서 또는 액체 질소에서 저장하기 위해 냉동시킨다. 일부의 경우, 동결건조된 또는 수성 제형을 2 내지 8℃에 저장한다.
주사 전에 동결건조된 제형을 재구성하기 위해 사용되는 희석제의 비-제한적 예는 멸균수, 주사용 정균수(BWFI), pH 완충된 용액(예를 들면, 포스페이트-완충된 염수), 멸균 염수 용액, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 또는 염 및/또는 완충액의 수성 용액을 포함한다. 일부의 경우, 제형을 분무-건조시키고 이어서 저장한다.
IV. 이를 필요로 하는 개체에 투여
이에 제한되는 것은 아니지만, 재구성된 제형을 포함하는 폴리삭카라이드 및 핵산 제형을, 이를 필요로 하는 사람에게 근육내, 복강내(즉, 체강내로), 뇌척수내, 또는 18 내지 32 게이지 바늘(임의로 박벽(thin-walled) 바늘)을 사용하는 피하 주사로, 약 5mL 미만, 약 3mL 미만, 바람직하게는 약 2mL 미만, 보다 바람직하게는 약 1mL 미만의 용적으로 투여한다.
폴리삭카라이드 또는 핵산의 적합한 용량("치료학적 유효량")은 치료될 상태, 중증도 및 질환 또는 상태의 과정, 상기 제제가 예방적 목적 또는 치료학적 목적을 위해 투여되는지의 여부, 이전 요법, 환자의 임상적 병력 및 폴리삭카라이드 또는 핵산에 대한 반응, 사용된 폴리삭카라이드 또는 핵산의 타입, 및 담당의사의 재량에 좌우될 것이다. 폴리삭카라이드 또는 핵산은 단일 또는 다중 주사로 한번에, 또는 단독 치료로서 일련의 치료 동안, 또는 다른 약물 또는 요법과 함께 적합하게 투여된다.
용량 제형은 주사가 주사 부위에 자극의 유의한 징후를 야기하지 않도록 설계되고, 예를 들면, 여기서, 일차 자극 지수(primary irritation index)는 드레이즈 스코어링 시스템(Draize scoring system)을 사용하여 평가하는 경우 3 미만이다. 대안적인 실시형태에서, 주사는 동등한 용적의 염수 용액의 주사와 비교하여 거시적으로 유사한 수준의 자극을 야기한다. 또다른 실시형태에서, 폴리삭카라이드 또는 핵산의 생체이용률은 동일한 방식으로 투여되는 상기 점도-저하제(들)가 없지만 그외에는 동일한 제형과 비교하여 더 높다. 또다른 실시형태에서, 제형은 적어도 대략적으로 정맥내 주입으로 투여되는 대략 동일한 용량의 폴리삭카라이드 또는 핵산 만큼 약제학적으로 효과적이다.
바람작한 실시형태에서, 제형을 주사하여 치료학적 폴리삭카라이드 또는 핵산의 증가된 수준을 야기한다. 예를 들면, AUC 값은 동일한 방식으로 투여되는 상기 점도-저하제(들)가 없지만 그외에는 동일한 제형에 대해 산출된 동일한 값 보다 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20% 클 수 있다.
점도-저하제(들)는 또한 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 폴리삭카라이드 또는 핵산의 퍼센트 생체이용률은 동일한 방식으로 투여되는 상기 점도-저하제(들)가 없지만 그외에는 동일한 제형의 퍼센트 생체이용률의 적어도 1.1배, 바람직하게는 적어도 1.2배일 수 있다.
점도-저하제(들)는 또한 약동학에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, SC 또는 IM 주사 후 CMAX는 대략적으로 동등한 약제학적으로 효과적인 정맥내 투여된 용량의 CMAX 보다 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20% 적을 수 있다.
일부 실시형태에서, 폴리삭카라이드 및 핵산은 상기 점도-저하제(들)가 없지만 그외에는 동일한 제형 보다 더 높은 용량 및 더 낮은 빈도로 투여된다.
더 낮은 점도 제형은 더 적은 주사 힘을 요구한다. 예를 들면, 주사 힘은 동일한 방식으로 투여되는 상기 점도-저하제(들)가 없지만 그외에는 동일한 제형에 대한 주사 힘보다 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20% 적을 수 있다. 하나의 실시형태에서, 주사는 27 게이지 바늘로 투여되고, 주사 힘은 30 N 미만이다. 제형은 대부분의 경우 매우 작은 게이지 바늘, 예를 들면, 27 내지 31 게이지, 전형적으로 27, 29 또는 31 게이지를 사용하여 투여될 수 있다.
점도-저하제(들)는 피하 또는 근육내 주사용 액체 약제학적 제형을 만들기 위해 재구성에 적합한 용량 단위 제형을 제조하는데 사용된다. 용량 단위는 하나 이상의 폴리삭카라이드 또는 핵산의 건조 분말; 하나 이상의 점도-저하제; 및 다른 부형제를 함유할 수 있다. 폴리삭카라이드 및 핵산은 약제학적으로 허용되는 용매에서 재구성 후, 수득한 제형이 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도 1mL 당 약 100mg 내지 약 2,000mg(mg/mL)를 갖도록 용량 단위로 존재한다. 이러한 재구성된 제형은 25℃에서 약 1cP 내지 약 50cP의 절대 점도를 가질 수 있다.
저점도 제형은 용액으로서 또는 용량 단위 형태로 제공될 수 있고, 여기서, 폴리삭카라이드 또는 핵산은 하나의 바이알 내에, 점도-저하제(들) 및 다른 부형제, 및 용매의 존재 또는 부재하에 동결건조되고, 점도-저하제(들) 및 다른 부형제의 존재 또는 부재하에, 제2 바이알에 제공한다. 이러한 실시형태에서, 용매는 균일한 혼합 및 용해를 보장하기 위해 주사 직전에 또는 주사시에 폴리삭카라이드 또는 핵산에 첨가된다.
점도-저하제(들)는 피하, 근육내, 또는 다른 형태의 주사를 통해 투여된 경우 제형 내에 유의한 징후의 독성 및/또는 비가역적 징후의 독성을 야기하지 않는 농도로 존재한다. 본원에 사용된 "유의한 징후의 독성"는 중독, 기면, 행동 수정, 예를 들면, 중추신경계에 손상을 일으키는 것들, 불임증, 심각한 심장독성의 징후, 예를 들면, 심장부정맥, 심근병증, 심근경색증, 및 심장 또는 울혈성심장 기능상실, 신장 기능상실, 간 기능상실, 호흡곤란, 및 사망을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 제형은 1일 2회 이하, 1일 1회, 매주 2회, 매주 1회, 또는 1개월에 1회 투여되는 경우 유의한 자극을 야기하지 않는다. 제형은 투여되어 주사 부위에 유의한 징후의 자극을 야기하지 않을 수 있는데, 드레이즈 스코어링 시스템을 사용하여 평가하는 경우 3 미만, 2 미만, 또는 1 미만의 일차 자극 지수로 측정된다. 본원에 사용된 "자극의 유의한 징후"는 10 cm 초과, 5 cm 초과, 또는 2.5 cm 초과의 직경을 갖는 주사 부위에 홍반, 발적, 및/또는 부기, 주사 부위에 괴사, 주사 부위에 박탈피부염, 및 일상적 활동을 방해하고 및/또는 의학적 치료 또는 입원을 요구하는 심한 통증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리삭카라이드 및 핵산 제형의 주사는 동등한 용적의 염수 용액의 주사와 비교하는 경우 거시적으로 유사한 수준의 자극을 야기한다.
폴리삭카라이드 및 핵산 제형은 피하 또는 근육내 주사를 통해 투여하는 경우 상기 점도-저하제(들)가 없지만 그외에는 동일한 제형과 비교하여 증가된 생체이용률을 나타낼 수 있다. "생체이용률"은 생물활성 종이 순환 또는 작용 부위에 도달하는 범위 및 속도를 언급한다. 전체 생체이용률은 상기 점도-저하제(들)가 없지만 그외에는 동일한 제형과 비교하여 SC 또는 IM 주사에서 증가될 수 있다. "퍼센트 생체이용률"은 정맥내 투여된 용량에 대해 측정된 순환에 도입되는 생물활성 종의 투여된 용량의 분획을 언급한다. 생체이용률의 하나의 측정 방식은 시간의 함수로서 혈장 농도의 기울기내의 "곡선하 면적"(AUC)을 비교하는 것이다. 선형 사다리꼴 법칙을 사용하여 AUC가 계산될 수 있다. 본원에 사용된 "AUC∞"는 시간 0에서 혈장 농도가 기준선 수준으로 돌아오는 시간까지 혈장 농도 곡선하 면적을 언급한다. 본원에 사용된 "AUC0 -t"는 시간 0에서 시간 t까지, 이후에, 예를 들면, 기준선 도달 시간까지 혈장 농도 곡선하 면적을 언급한다. 시간은, 문맥에서 명백해 질 수 있는 바와 같이 시간(hour)이 또한 사용될 수 있지만, 전형적으로 일 단위로 측정할 것이다. 예를 들면, AUC는 동일한 방식으로 투여되는 상기 점도-저하제(들)가 없지만 그외에는 동일한 제형과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 초과로 증가될 수 있다.
본원에 사용된 "tmax"는 혈장 농도가 최대에 도달하는 투여 후 시간을 언급한다.
본원에 사용된 "CMAX"는 용량 투여 후, 및 후속적인 용량 투여 전 최대 혈장 농도를 언급한다.
본원에 사용된 "Cmin" 또는 "Ctrough"는 용량 투여 후, 및 후속적인 용량 투여 전 최소 혈장 농도를 언급한다.
SC 또는 IM 주사 후 CMAX는, 예를 들면, 정맥내 투여된 용량의 CMAX 보다 적어도 10%, 보다 바람직하게는 적어도 20% 미만일 수 있다. CMAX의 이러한 감소는 또한 감소된 독성을 야기할 수 있다.
약동학적 및 약력학적 파라미터는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 접근법을 사용하는 종에 걸쳐서 비슷할 수 있다. 폴리삭카라이드 및 핵산 치료제의 약동학 및 약력학은 제형을 기준으로 하여 현저하게 상이할 수 있다.
저-점도 폴리삭카라이드 및 핵산 제형은, 점도-저하제(들)가 없는 이들 제형과 비교하여, 투약에서 더 큰 유연성을 가능하게 하고, 투약 빈도를 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 주사당 투여되는 용량을 수배 증가시켜, 투약 빈도가 일부 실시형태에서, 2주마다 1회에서 6주마다 1회로 감소될 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니지만, 재구성된 제형을 포함하는 폴리삭카라이드 및 핵산 제형은, 가열된 및/또는 자가-혼합(self-mixing) 주사기 또는 자기주사기(autoinjector)를 사용하여 투여될 수 있다. 폴리삭카라이드 및 핵산 제형은 또한 주사기를 충전하기 전에 개별적인 가온 유닛에서 예비-가열될 수 있다.
i. 가열된 주사기
가열된 주사기는 주사기 워머(warmer)를 사용하여 예비-가열된 표준 주사기일 수 있다. 주사기 워머는 일반적으로 각각 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형을 함유하는 주사기를 수용할 수 있는 하나 이상의 개구 및 사용전에 특정한(전형적으로 주위 온도 위) 온도에서 주사기를 가열하고 유지하는 수단을 가질 수 있을 것이다. 이는 예비-가열된 주사기로서 본원에 언급될 것이다. 적합한 가열된 주사기 워머는 Vista Dental Products and Inter-Med에서 시판되는 것을 포함한다. 워머는 다양한 크기 주사기 및 1℃ 이내까지, 전형적으로 약 130℃ 이하의 임의의 온도까지의 가열을 수용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사기를 가열 욕(bath), 예를 들면, 목적하는 온도에서 유지된 물 세척(water bather)에서 예비-가열된다.
가열된 주사기는 자기-가열 주사기일 수 있고, 즉, 액체 제형을 주사기 내에서 특정한 온도에서 가열하고 유지할 수 있다. 자기-가열 주사기는 또한 이에 부착된 가열 장치를 갖는 표준 의료용 주사기일 수 있다. 주사기에 부착될 수 있는 적합한 가열 장치는 주사기 가열기 또는 주사기 가열기 테이프(제조원: Watlow Electric Manufacturing Co., St. Louis, MO에 소재함), 및 주사기 가열기 블록, 스테이지 가열기, 및 인라인 관류 가열기(제조원: Warner Instruments of Hamden, CT에 소재함), 예를 들면, SW-61 모델 주사기 워머를 포함한다. 가열기는 중앙 제어장치, 예를 들면, TC-324B 또는 TC-344B 모델 가열기 제어장치(제조원: Warner Instruments)을 통해 제어될 수 있다.
가열된 주사기는 액체 제형을 특정한 온도 내지 특정한 온도의 1℃ 이내, 2℃ 이내, 또는 5℃ 이내까지 유지한다. 가열된 주사기는, 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형이 이 온도에서 충분하게 안정하기만 하면, 제형을 실온에서 약 80℃이하, 약 60℃ 이하, 약 50℃ 이하, 또는 약 45℃ 이하까지의 임의의 온도에서 유지할 수 있다. 가열된 주사기는 제형을 20℃ 내지 60℃, 21℃ 내지 45℃, 22℃ 내지 40℃, 25℃ 내지 40℃, 또는 25℃ 내지 37℃의 온도에서 유지할 수 있다. 폴리삭카라이드 및 핵산 제형을 승온에서 주사 동안 유지하여, 액체 제형의 점도를 감소시키거나, 폴리삭카라이드 및 핵산의 제형 중 용해도를 증가시키고, 또는 이들 둘 다이다.
ii. 자가-혼합 주사기
주사기는 자가-혼합일 수 있거나, 부착된 혼합기를 가질 수 있다. 혼합기는 정적 혼합기 또는 동적 혼합기일 수 있다. 정적 혼합기의 예는 미국 특허 제5,819,988호, 제6,065,645호, 제6,394,314호, 제6,564,972호, 및 제6,698,622호에 개시된 것들을 포함한다. 몇몇 동적 혼합기의 예는 미국 특허 제6,443,612호 및 제6,457,609호, 뿐만 아니라 미국 특허 출원 공보 번호 US 2002/0190082에 개시된 것들을 포함할 수 있다. 주사기는 액체 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형의 성분을 혼합하기 위해 다중 배럴(barrels)을 포함할 수 있다. 미국 특허 제5,819,998호는 2개의 배럴 및 2-성분 점성 물질을 혼합하기 위한 혼합 팁(tip)을 갖는 주사기를 기술한다.
iii. 폴리삭카라이드 및 핵산 제형의 자기주사기 및 프리필드 주사기
액체 폴리삭카라이드 및 핵산 제형은 프리필드 주사기 자기주사기 또는 바늘없는 주사 장치를 사용하여 투여할 수 있다. 자기주사기는 교체가능한 프리필드 카트리지를 유지하기 위한 손에 들고 쓰는, 종종 펜형, 카트리지 홀더 및 프리필드 카트리지로부터 액체 약물 용량의 피하 또는 근육내 주사를 위한 스프링 기반 또는 유사한 기계장치를 포함한다. 자기주사기는 전형적으로 자기-투여 또는 교육을 받지 않는 사람에 의한 투여를 위해 설계된다. 자기주사기는 프리필드 카트리지로부터 단일 용량 또는 다중 용량을 제공하는데 이용할 수 있다. 자기주사기는 그중에서도, 주사 깊이, 주사 속도 등을 포함하는 다양한 사용자 설정을 가능하게 한다. 다른 주사 시스템은 미국 특허 제8,500,681호에 기술된 것들을 포함할 수 있다.
동결건조된 폴리삭카라이드 및 핵산 제형은 프리필드 또는 단위-용량(unit-dose) 주사기에 제공될 수 있다. 미국 특허 제3,682,174호; 제4,171,698호; 및 제5,569,193호는 무수 제형으로 예비-충전될 수 있는 2-챔버 및 주사 직전에 혼합될 수 있는 액체를 함유하는 멸균 주사기를 기술한다. 미국 특허 제5,779,668호는 약제학적 조성물의 동결건조, 재구성, 및 투여를 위한 주사기 시스템을 기술한다. 일부 실시형태에서, 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형은 동결건조된 형태로 프리필드 또는 단위-용량 주사기 내에 제공되고, 투여 전에 주사기에서 재구성되고, 단일 피하 또는 근육내 주사로서 투여된다. 단위-용량 동결건조된 약물의 전달을 위한 자기주사기는 WO 2012/010,832에 기술된다. 자기주사기, 예를 들면, Safe Click Lyo™(제조원: Future Injection Technologies, Ltd., Oxford, U.K.)는 단위-용량 제형을 투여하는데 사용될 수 있고, 여기서, 제형은 동결건조된 형태로 보관되고, 투여 직전에 재구성된다. 일부 실시형태에서, 폴리삭카라이드 또는 핵산 제형은 동결건조된 약물을 위한 단위-용량 카트리지로 제공된다(때때로 Vetter 카트리지로서 언급됨). 적합한 카트리지의 예는 미국 특허 제5,334,162호 및 제5,454,786호에 기술된 것들을 포함할 수 있다.
V. 정제 및 농축 방법
점도-저하제는 또한 폴리삭카라이드 및 핵산 정제 및 농도를 조력하는데 사용될 수 있다. 점도-저하제(들) 및 부형제를 폴리삭카라이드 또는 핵산에 폴리삭카라이드 또는 핵산 용액의 점도를 감소시키기에 유효량으로 첨가한다. 예를 들면, 점도-저하제를 약 0.01 M 내지 약 1.0 M, 바람직하게는 약 0.01 M 내지 약 0.50 M, 보다 바람직하게는 약 0.01 M 내지 약 0.25 M, 및 가장 바람직하게는 약 0.01 M 내지 약 0.10 M의 농도로 첨가한다.
이어서, 폴리삭카라이드 또는 핵산을 함유하는 점도-저하제 용액을 한외여과/정용여과(diafiltration), 접선 유동 여과, 원심 농축, 및 투석으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법을 사용하여 정제하거나 농축한다.
실시예
상기 내용은 하기 비-제한적 실시예에 의해 추가로 이해될 것이다.
모든 잘-혼합된 수성 고분자 용액의 점도를 mVROC 미세유체 점도계(RheoSense) 또는 DV2T 원뿔 및 평판 점도계(Brookfield; "C & P")를 사용하여 25℃에서 5분 평형화 후 측정하였다(달리 지시되지 않는 한). mVROC 점도계를 "A" 또는 "B" 칩(chip)에 장착하는데, 이들 각각은 50μm 채널로 제조된다. 전형적으로, 0.10mL 내지 0.50mL의 폴리삭카라이드(또는 핵산) 용액을 기밀 마이크로랩(gastight microlab) 장치 주사기(Hamilton; 100μL 또는 500μL, 적합한 경우) 내로 후-적재(back-load)하고, 칩에 부착시키고, 다중 유속에서 측정하였다. 특히, 샘플을 적어도 20% 최대 칩 압력을 제공하는 전단 속도에서 시작하고, 최대 %가 대략적으로 100%에 도달할 때까지 계속하여 측정하였다. 예를 들면, 대략적으로 70cP의 샘플을 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 및 120μL/min(각각 대략적으로 180.2, 360.5, 540.7, 721.0, 901.2, 1081.4, 1261.7, 1441.9, 1622.2, 1802.4, 1982.6, 2162.9 s-1, 전형적 "B" 칩 상)에서 전형적으로 적어도 30초 후 점도가 안정화될 때까지 측정할 것이다. 이어서, 비-뉴턴 전단박화, 용액에 대해 외삽 영점-전단 점도를 mVROC 미세유체 점도계에서 측정된 샘플에 대해 동점도 대 유속의 플롯으로부터 측정하였다. 뉴턴 용액의 경우, 점도는 3개의 다양한 유속에서 적어도 3개의 측정치의 평균이다. C & P 점도계를 CPE40 또는 CPE52 스핀들(각각 0.8° 및 3.0°의 원뿔각(cone angle))로 장착하고, 0.50mL 샘플을 2 내지 400 s-1의 다중 전단 속도에서 측정하였다. 특히, 샘플을 30초 동안 22.58, 24.38, 26.25, 28.13, 30, 31.88, 45, 67.5, 90, 112.5, 135, 157.5, 180, 202.5, 247, 270, 292.5, 315, 337.5, 360, 382, 400 s-1에서 각각 측정하는데, 적어도 10% 토크를 제공하는 전단 속도에서 시작하고, 장치 토크가 100%에 도달할 때까지 지속하였다. 이어서, 외삽 영점-전단 점도를 DV2T 원뿔 및 평판 점도계에서 측정된 샘플에 대해 동점도 대 전단 속도의 플롯으로부터 측정하였다. 기록된 외삽 영점-전단 점도는 적어도 3개 측정치의 평균 및 표준 편차이다.
실시예 1: 폴리삭카라이드 나트륨 알기네이트의 저-농도 수성 용액은 비-뉴턴 유동을 나타내는 반면, 헤파린 및 덱스트란의 수성 용액은뉴턴 유동을 나타낸다.
물질 및 방법
"저-점도" 및 "중간-점도"의 시판되는 나트륨 알기네이트(각각 Sigma Aldrich #A1112 및 #A2033)를 격렬하게 교반하면서(1100 RPM) 록킹 플레이트 진탕기(rocking plate shaker) 상에서 밤새 혼합하여 하기 지시된 농도까지 MilliQ 물에 용해시켰다. 용액의 pH를 수성 HCl 및/또는 NaOH를 사용하여 7.4로 조정하였다. 보고된 외삽 영점-전단 점도를 mVROC 미세유체 점도계를 사용하여 "B" 칩 상에서 측정하였다.
돼지 장 점막으로부터의 헤파린 나트륨 염(Alfa Aesar #A16198), 및 덱스트란(평균 분자량 150,000, Sigma Aldrich)을 유사하게는 수성 포스페이트 완충액(0.18 M)에서 pH 조정 없이 제조하였다.
결과
표 1에서 데이터는 나트륨 알기네이트의 수중 용액의 점도가 폴리삭카라이드 농도를 증가시킴에 따라 증가함을 보여준다. 표 2에서 데이터는 나트륨 알기네이트의 경우에서처럼, 헤파린 나트륨을 함유하는 용액의 점도가 폴리삭카라이드 농도를 증가시킴에 따라 증가함을 보여준다. 도 1에서 대표적인 데이터는 나트륨 알기네이트 용액이 현저하게 비-뉴턴 유동을 나타내는 반면, 고-농도 헤파린 나트륨 및 덱스트란 용액(각각 대략적으로 300mg/mL 및 200mg/mL에서)이 뉴턴 유동을 나타낸다는 것을 보여준다(데이터 포인트는 그러나, 종종 기호 보다 작은 표준 편차를 포함한다).
Figure 112017042324131-pct00100
Figure 112017042324131-pct00101
실시예 2: 헤파린 나트륨 및 덱스트란의 수성 용액은 점도-저하제의 존재하에 감소된 점도를 나타낸다.
물질 및 방법
헤파린 나트륨 염, 덱스트란, 및 DEAE-덱스트란(디에틸아미노에틸 덱스트란)(비슷한 MW 500,000 Da)을, 달리 기재하지 않는 경우, 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 균질한 용액이 수득된 후, 용액을 80μL 분획으로 분취하였다. 20μL의 수성 농축된 점도-저하제(pH 7, 0.05 내지 1.25 M)를 각각의 분취량에 첨가하여 최종 농도 0.01 내지 0.25 M 제제를 수득하였다. 포스페이트 완충액(pH 7)을 대조군, 비-점도-저하 부형제로서 사용하였다. 분취량을 양변위 피펫으로 혼합하고, 적어도 30분 동안 진탕 플레이트에 위치시켰다. 폴리삭카라이드의 최종 농도는 덱스트란 용액에 대해 약 200mg/mL 및 400mg/mL(각각 표 3 및 도 2), 및 DEAE-덱스트란 용액에 대해 약 340mg/mL(도 3)(EMMC = 4-에틸-4-메틸모르폴리늄 메틸카보네이트)이었다. 300mg/mL 헤파린 샘플(표 4)을 제조하기 위해, 폴리삭카라이드를 150mg 분취량 내로 칭량하고, 500μL의 0.25 M 점도 저하제를 혼합하면서 첨가하였다.
결과
표 3 및 4는 덱스트란의 200mg/mL 용액(표 3) 및 pH 7에서의 헤파린 나트륨의 300mg/mL 용액(표 4)을 사용한 점도-저하제를 포함하는 점도-저하 부형제의 점도 감소 효과를 나타낸다. 암모늄 설페이트, 크레아티닌 및 4-아민피리딘은 수성 덱스트란 용액의 점도를 10% 이하로 감소시킨다. 유사하게는, 암모늄 설페이트 및 4-아미노피리딘은 수성 헤파린 나트륨 용액의 점도를 15% 이하로 감소시킨다. 옐로우 5는 점도를 덱스트란 및 헤파린 나트륨 둘 다의 용액에 대해 대략적으로 10% 감소시킨다.
Figure 112017042324131-pct00102
Figure 112017042324131-pct00103
도 2 및 3은 각각 폴리삭카라이드 덱스트란 및 DEAE-덱스트란으로 시험된 다양한 점도-저하제에 대한 유속에의 점도 의존성을 나타낸다. 샘플의 몇몇은 전단박화 거동을 나타내고, 여기서, 증가된 유속(즉 전단 속도)은 감소된 유체 점도를 야기한다. 가장 높게 측정된 유속에서 이들 둘 다 폴리삭카라이드에 대해, 4-아미노피리딘을 함유하는 용액은 포스페이트 완충액 대조군 보다 대략적으로 10% 낮은 점도를 갖는다. 덱스트란의 경우, 암모늄 설페이트는 또한 비슷한 10% 점도 감소를 수득한다. 중간 유속에서 측정된 덱스트란 용액의 경우, EMMC 및 BMP-Cl를 함유하는 용액은 포스페이트 완충액 대조군 보다 더 낮은 점도를 갖고; 점도 감소의 규모는 BMP-Cl에 대해 약 15%이고, EMMC에 대해 약 10%이다. 중간 전단 속도에서, 덱스트란 및 오가노포스페이트 나트륨 트리메타포스페이트를 함유하는 용액은 포스페이트 완충액 대조군과 비교하여 10%의 비슷한 점도 감소를 갖는다. 옐로우 5를 함유하는 용액은 또한 포스페이트 완충액 대조군 보다 더 낮은 점도를 갖고; 덱스트란의 경우 점도를 약 15% 감소시키고, DEAE-덱스트란의 경우 약 10% 감소시킨다.
예시적인 실시형태
본 발명은 추가로 하기 실시형태에 의해 기술된다. 각 실시형태의 특징은 적합하고 실현가능한 다른 실시형태 중 어느 것과 함께 결합가능하다.
실시형태 1. 하나의 실시형태에서, 본 발명은
(i) 하나 이상의 폴리삭카라이드 및/또는 핵산;
(ii) 하나 이상의 점도-저하제; 및
(iii) 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 주사용 액체 약제학적 제형을 제공하고;
여기서, 상기 폴리삭카라이드 및/또는 핵산이 주사에 적합한 용적으로 상기 용매 및 점도-저하제와 배합되는 경우, 상기 제형은 예를 들면, 원뿔 및 평판 점도계(cone and plate viscometer)를 사용하여 측정하였을 때 25℃에서 절대 점도 약 1cP 내지 약 50cP를 갖고; 상기 제형의 절대 점도는 상기 점도-저하제가 없지만 그외에는 실질적으로 동일한 제형의 절대 점도보다 낮고;
상기 절대 점도는 각각의 경우 외삽 영점-전단 점도이다.
실시형태 2. 실시형태 1의 제형으로서, 여기서, 상기 폴리삭카라이드는 약 0.5 kDa 내지 약 2,000 kDa의 분자량을 갖고, 핵산은 약 1 kDa 내지 약 5,000 kDa의 분자량을 갖는다.
실시형태 3. 실시형태 1 및 2 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 폴리삭카라이드는 약 1 kDa 내지 약 1,000 kDa, 바람직하게는 약 2 kDa 내지 약 500 kDa의 분자량을 갖는다.
실시형태 4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 폴리삭카라이드는 상이한 분자량의 헤파린 및 이들의 유도체, 폴리삭카라이드 백신, 하이알루론산, 데르마탄 설페이트, 콘드로이틴-4-설페이트, 콘드로이틴-6-설페이트, 케라탄 설페이트, 헤파란 설페이트, 커들란 설페이트, 사이클로덱스트린, 알기네이트, 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 상기 핵산은 선형 및 환형 DNA, 단일-가닥 및 이중-가닥 DNA, DNA 압타머, DNA자임, RNA, RNAi, siRNA, shRNA, miRNA, mRNA, lincRNA, 리보자임, 모르폴리노, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 폴리삭카라이드 또는 핵산은 1mL당 약 100mg 내지 약 2,000mg의 배합된 양(mg/mL); 임의로 약 150mg/mL 초과로 존재한다.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 제형은 적어도 2개의 상이한 폴리삭카라이드를 포함하고, 바직하게는 상기 폴리삭카라이드 둘 다가 적어도 약 50 kDa의 분자량을 갖는다.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 점도-저하제를 첨가하기 전 동일한 폴리삭카라이드 또는 핵산 농도에서 상기 초기 절대 점도는 약 60cP를 초과하거나, 약 80cP를 초과하거나, 약 100cP를 초과한다.
실시형태 8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 액체 제형은 약 4.0 내지 약 8.0의 pH를 갖는 수성이다.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 점도-저하제는 약 0.01 M 내지 약 1.0 M의 농도로 존재한다.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 점도-저하제는 약 0.15 M 미만 또는 약 0.10 M 미만의 농도로 존재한다.
실시형태 11. 당 또는 당 알콜, 완충제, 보존제, 담체, 항산화제, 킬레이트제, 천연 또는 합성 중합체, 동결방지제, 동결건조보호제, 계면활성제, 벌크제, 및 안정화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피하(SC) 또는 근육내(IM) 주사를 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 제형.
실시형태 12. 실시형태 11의 제형으로서, 여기서, 상기 하나 이상의 부형제는 폴리소르베이트, 폴록사머 188, 나트륨 라우릴 설페이트; 당 알콜, 예를 들면, 만니톨 및 소르비톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리올; 폴리(에틸렌 글리콜), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 폴리(비닐 알콜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 13. 실시형태 11의 제형으로서, 여기서, 상기 계면활성제는 약 10mg/mL 미만의 농도로 존재한다.
실시형태 14. 약 2mg/mL 내지 약 900mg/mL의 농도로 존재하는 폴리올을 포함하는 실시형태 12의 제형.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 절대 점도는 25℃에서 약 5cP 내지 약 50cP이다.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 점도-저하제를 대략 동일한 농도의 적합한 완충액으로 교체한 것을 제외하고는 동일한 조건하에 측정하였을 때 상기 절대 점도는 상기 점도-저하제가 없는 제형의 절대 점도보다 적어도 약 30% 낮다.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 절대 점도는 상기 점도-저하제를 대략 동일한 농도의 적합한 완충액으로 교체한 것을 제외하고는 동일한 조건하에 측정하였을 때, 상기 점도-저하제가 없는 제형의 절대 점도 보다 적어도 약 2-배 또는 약 4-배 낮다.
실시형태 18. 단위-용량 바이알, 컨테이너, 또는 프리필드 주사기 형태인 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나의 제형.
실시형태 19. 실시형태 18의 제형으로서, 여기서, 상기 폴리삭카라이드 또는 핵산, 상기 점도-저하제 및/또는 부형제가 건조 형태, 바람직하게는 동결건조 형태이다.
실시형태 20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 제형의 용적은, 상기 점도-저하제, 폴리삭카라이드 또는 핵산, 및 용매가 배합되는 경우, SC 주사용으로 약 1.5mL 미만, 및 IM 주사용으로 약 3mL 미만이다.
실시형태 21. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 제형이 사람 혈청에 등장성이다.
실시형태 22. 이를 필요로 하는 사람에게 투여될 수 있는 조건에서 유동학적으로(rheologically) 본질적으로 뉴턴(Newtonian) 액체로서 거동하는, 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나의 제형.
실시형태 23. 정맥내 주입으로 투여되는 상기 폴리삭카라이드 또는 핵산의 동일한 용량(dose)과 비교하여 치료학적으로 효과적인 용량을 성취하는, 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나의 제형.
실시형태 24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 점도-저하제는, SC 또는 IM 주사를 통해 투여하였을 때, 독성 또는 주사 부위 자극의 유의한 징후를 야기하지 않는 농도로 존재한다.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 제형의 절대 점도는, 원뿔 및 평판 점도계를 사용하여 측정하였을 때, 적어도 약 0.5 s-1의 전단 속도에서 측정된다.
실시형태 26. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나의 제형으로서, 여기서, 상기 제형의 절대 점도는, 미세유체 점도계를 사용하여 측정되었을 때, 적어도 약 1.0 s-1의 전단 속도에서 측정된다.
실시형태 27. 하나의 실시형태에서, 본 발명은 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나의 제형의 SC 또는 IM 주사를 포함하는, 폴리삭카라이드 또는 핵산의 치료학적 유효량을 투여하는 방법을 제공한다.
실시형태 28. 실시형태 27의 방법으로서, 여기서, 상기 SC 또는 IM 주사는 가열된 주사기, 자가-혼합(self-mixing) 주사기, 오토-인젝터(auto-injectors), 프리필드 주사기, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 주사기로 수행된다.
실시형태 29. 실시형태 28의 방법으로서, 여기서, 상기 주사기는 가열된 주사기이고, 상기 제형은 25℃ 내지 40℃의 온도에서 투여된다.
실시형태 30. 실시형태 27 내지 29 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 상기 제형은 드레이즈 스코어링 시스템을 사용하여 평가하였을 때, 일차 자극 지수(primary irritation index) 3 미만을 나타낸다.
실시형태 31. 실시형태 27 내지 30 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 상기 주사 힘은 동일한 방식으로 투여되는 상기 점도-저하제가 없지만 그외에는 동일한 제형에 대한 주사 힘보다 적어도 10% 또는 20% 적다.
실시형태 32. 실시형태 27 내지 31 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 상기 주사는 직경 27 내지 31 게이지의 바늘로 투여되고, 상기 주사 힘이 상기 27 게이지 바늘을 사용하여 30 N 미만이다.
실시형태 33. 하나의 실시형태에서, 본 발명은 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나의 상기 폴리삭카라이드 및/또는 핵산, 상기 용매, 및 상기 점도-저하제를 배합하는 단계를 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법을 제공한다.
실시형태 34. 실시형태 33의 제조 방법으로서, 여기서, 상기 제형은 프리필드 주사기 또는 카트리지 형태이다.
실시형태 35. 하나의 실시형태에서, 본 발명은 폴리삭카라이드 및/또는 핵산 용액에 실시형태 1 또는 7 내지 10 중 어느 하나의 점도-저하제의 유효량을 첨가하여 상기 폴리삭카라이드 및/또는 핵산 용액의 점도를 감소시키는 단계를 포함하는, 폴리삭카라이드 또는 핵산의 정제를 촉진시키는 방법을 제공한다.
실시형태 36. 실시형태 35의 방법으로서, 여기서, 상기 폴리삭카라이드 및/또는 핵산-점도-저하제 용액은 한외여과(ultrafiltration)/정용여과(diafiltration), 접선 유동 여과(tangential flow filtration), 원심 농축(centrifugal concentration), 및 투석으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법을 사용하여 정제되거나 농축된다.
실시형태 37. 하나의 실시형태에서, 본 발명은 실시형태 1 또는 7 내지 10 중 어느 하나의 점도-저하제의 존재하에 상기 발효 혼합물의 저점도를 유지하는데 충분한 양으로 발효하는 단계를 포함하는 폴리삭카라이드 또는 핵산의 제조 방법을 제공한다.
예를 들면, 공보, 특허, 특허 출원, 및 공개된 특허 출원에 걸친 모든 참조 문헌은 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
상기 발명이 명확한 이해를 목적으로 예시 및 예의 방식으로 상당히 상세하게 기술되지만, 일부 크지 않은 변경 및 변형이 실행될 것이라는 것은 당해 기술 분야의 숙련가들에게는 명백하다. 따라서, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
상기에 명확하게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기술 분야의 숙련가들에 통상 이해할 수 있는 동일한 의미를 갖는다. 당해 기술 분야의 숙련가는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정한 실시형태의 다수의 등가물을 인지할 수 있거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (37)

  1. (i) 덱스트란 또는 헤파린;
    (ii) 암모늄 설페이트,
    크레아티닌,
    옐로우 5,
    4-아미노피리딘,
    1-부틸-1-메틸피롤리디늄 클로라이드 (BMP-Cl),
    또는 이의 조합
    을 포함하는 하나 이상의 점도-저하제; 및
    (iii) 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 주사용 액체 약제학적 제형으로서;
    여기서, 상기 액체 약제학적 제형이, 주사에 적합한 용적으로 있는 경우, 원뿔 평판 점도계(cone and plate viscometer) 또는 미세유체 점도계를 사용하여 측정하였을 때 25℃에서 1cP 내지 50cP의 절대 점도를 갖고; 상기 액체 약제학적 제형의 절대 점도는, 상기 하나 이상의 점도-저하제가 없지만 상기 덱스트란 또는 헤파린 및 상기 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 대조군 조성물의 절대 점도보다 낮고;
    상기 절대 점도는 외삽 영점-전단(extrapolated zero-shear) 점도인, 액체 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 액체 약제학적 제형이 덱스트란을 포함하는, 액체 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 액체 약제학적 제형이 헤파린을 포함하는, 액체 약제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 액체 약제학적 제형이 4.0 내지 8.0의 pH를 갖는 수성인, 액체 약제학적 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 점도-저하제가 0.01 M 내지 1.0 M의 농도로 존재하는, 액체 약제학적 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 점도-저하제가 0.15 M 미만 또는 0.10 M 미만의 농도로 존재하는, 액체 약제학적 제형.
  7. 제1항에 있어서, 당, 당 알콜, 완충제, 보존제, 담체, 항산화제, 킬레이트제, 천연 중합체, 합성 중합체, 동결방지제, 동결건조보호제, 계면활성제, 벌크제(bulking agent), 안정화제 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 액체 약제학적 제형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 당 알콜이 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는, 액체 약제학적 제형.
  9. 제7항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제가 폴리소르베이트, 폴록사머 188, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리올, 폴리(에틸렌 글리콜), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리(비닐 알콜)을 포함하는, 액체 약제학적 제형.
  10. 제1항에 있어서, 단위-용량(unit-dose) 바이알, 다중-용량 바이알, 카트리지 또는 프리필드 주사기(pre-filled syringe) 형태의 액체 약제학적 제형.
  11. 제1항에 있어서, 상기 액체 약제학적 제형이 동결건조 조성물로부터 재구성되는, 액체 약제학적 제형.
  12. 제1항에 있어서, 상기 액체 약제학적 제형이 사람 혈청에 등장성인, 액체 약제학적 제형.
  13. 제1항에 있어서, 상기 액체 약제학적 제형의 절대 점도가, 원뿔 평판 점도계를 사용하여 측정하였을 때, 적어도 0.5 s-1의 전단 속도, 또는 미세유체 점도계를 사용하여 측정하였을 때, 적어도 1.0 s-1의 전단 속도에서 측정되는, 액체 약제학적 제형.
  14. 제1항에 있어서, 액체 약제학적 제형을 대상체에게 피하 또는 근육내 주사함을 포함하는, 치료학적 유효량의 덱스트란 또는 헤파린을 상기 대상체에게 투여하는 방법을 위해 사용되는, 액체 약제학적 제형.
  15. 제14항에 있어서, 상기 주사가 주사기로 수행되는, 액체 약제학적 제형.
  16. 제15항에 있어서, 상기 주사기가 가열된 주사기, 자가-혼합(self-mixing) 주사기, 오토-인젝터(auto-injectors), 프리필드 주사기, 또는 이의 조합인, 액체 약제학적 제형.
  17. 제15항에 있어서, 상기 주사기가 가열된 주사기이고, 상기 액체 약제학적 제형이 25℃ 내지 40℃의 온도를 갖는, 액체 약제학적 제형.
  18. 제14항에 있어서, 상기 액체 약제학적 제형이, 드레이즈 스코어링 시스템(Draize scoring system)을 사용하여 평가하였을 때, 3 미만의 일차 자극 지수(primary irritation index)를 나타내는, 액체 약제학적 제형.
  19. 제14항에 있어서, 상기 주사가 동일한 방식으로 투여될 때, 상기 하나 이상의 점도-저하제가 없지만 상기 덱스트란 또는 헤파린 및 상기 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 대조군 조성물에 대한 주사 힘 (injection force) 보다 적어도 10% 적은 주사 힘을 갖는, 액체 약제학적 제형.
  20. 제14항에 있어서, 상기 주사가 동일한 방식으로 투여될 때, 상기 하나 이상의 점도-저하제가 없지만 상기 덱스트란 또는 헤파린 및 상기 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 대조군 조성물에 대한 주사 힘 (injection force) 보다 적어도 20% 적은 주사 힘을 갖는, 액체 약제학적 제형.
  21. 제14항에 있어서, 상기 주사가 직경 27 내지 31 게이지의 바늘로 수행되고, 상기 주사 힘이 상기 27 게이지 바늘을 사용하여 30 N 미만인, 액체 약제학적 제형.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 액체 약제학적 제형의 제조 방법으로서, 상기 덱스트란 또는 헤파린, 상기 약제학적으로 허용되는 용매 및 상기 하나 이상의 점도-저하제를 배합하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. (i) 덱스트란 또는 헤파린; 및
    (ii) 암모늄 설페이트,
    크레아티닌,
    옐로우 5,
    4-아미노피리딘,
    1-부틸-1-메틸피롤리디늄 클로라이드 (BMP-Cl),
    또는 이의 조합
    을 포함하는 하나 이상의 점도-저하제를 포함하는, 동결건조된 조성물.
  24. 삭제
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