JP7425726B2 - 体内送達のためのイオン液体 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年11月17日に提出された米国仮出願第62/588,008号、2018年6月7日に提出された米国仮出願第62/681,852号、2018年6月7日に提出された米国仮出願第62/681,856号、2018年6月7日に提出された米国仮出願第62/681,861号、2018年6月7日に提出された米国仮出願第62/681,866号に、米国特許法第119条(e)に基づく恩典を主張する。これらの内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される技術は、活性化合物の安定化および送達のためのイオン液体、例えばCAGEに関する。
多くの活性化合物、例えば薬学的に活性な化合物の取り込みは、溶媒中で化合物を送達することにより改善できる。しかしながら、そのような溶媒のほとんどは有毒な副作用を示し、および/または送達の時点で刺激物質として作用するため、そのようなアプローチはインビボでの使用にはしばしば不適切である。これらの毒性および刺激性の影響は、活性化合物の取り込みまたは性能におけるいかなる増加をも抑えるほど十分に深刻である。
本明細書に示されるように、本発明者らは、特定のイオン液体であるCAGEが、驚くべきことに有害な副作用を引き起こさずに、活性化合物の取り込み動態の改善をもたらすことを見出した。この驚くべき効果は、担体溶媒によって引き起こされる毒性および刺激の影響を通常受けやすい多数の送達経路に当てはまる。CAGEは抗菌特性を有することが知られているため、この有毒な副作用の欠落は特に驚くべきことである。
[本発明1001]
イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含む組成物と組み合わせた活性化合物を経口投与する工程を含む、少なくとも1つの活性化合物の経口送達方法。
[本発明1002]
CAGEと組み合わせた活性化合物を皮下、皮内、または静脈内投与する工程を含む、少なくとも1つの活性化合物の送達方法。
[本発明1003]
CAGEと組み合わせた活性化合物を粘膜に投与する工程を含む、少なくとも1つの活性化合物の送達方法。
[本発明1004]
粘膜が、鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
CAGEと組み合わせた活性化合物を非経口投与する工程を含む、少なくとも1つの活性化合物の非経口送達方法。
[本発明1006]
投与が腫瘍への送達を含む、本発明1005の方法。
[本発明1007]
それを必要とする対象に、CAGEと組み合わせた活性化合物を注射により罹患組織中へ投与することにより、対象において疾患を治療する方法。
[本発明1008]
疾患が、がん、脂肪、過形成、または組織増殖に起因する任意の他の疾患である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
CAGEが少なくとも0.1% w/vの濃度である、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1012]
CAGEが、約1:2から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1013]
イオン液体の陰イオンがゲラネートおよび/またはゲラン酸を含む、本発明1001~1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
CAGEと組み合わせた活性化合物が1回投与される、本発明1001~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
CAGEと組み合わせた活性化合物が複数回用量で投与される、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
活性化合物が核酸分子を含む、本発明1001~1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
活性化合物が小分子を含む、本発明1001~1015のいずれかの方法。
[本発明1018]
活性化合物がポリペプチドを含む、本発明1001~1015のいずれかの方法。
[本発明1019]
活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、本発明1001~1015のいずれかの方法。
[本発明1020]
活性化合物が化学療法化合物を含む、本発明1001~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
活性化合物がインスリンを含む、本発明1001~1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
活性化合物がGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、本発明1001~1020のいずれかの方法。
[本発明1023]
活性化合物が1~20 mg/kgの投与量で提供される、本発明1021~1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
CAGEと組み合わせた活性化合物を含む、組成物。
[本発明1025]
CAGEが少なくとも0.1% w/vまたは5% w/wの濃度である、本発明1024の組成物。
[本発明1026]
CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1024~1025のいずれかの組成物。
[本発明1027]
CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1024~1026のいずれかの組成物。
[本発明1028]
CAGEが、約1:2から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1024~1027のいずれかの組成物。
[本発明1029]
活性化合物が核酸分子を含む、本発明1024~1028のいずれかの組成物。
[本発明1030]
活性化合物が小分子を含む、本発明1024~1028のいずれかの組成物。
[本発明1031]
活性化合物がポリペプチドを含む、本発明1024~1028のいずれかの組成物。
[本発明1032]
活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、本発明1024~1031のいずれかの組成物。
[本発明1033]
活性化合物が化学療法化合物を含む、本発明1024~1032のいずれかの組成物。
[本発明1034]
活性化合物がインスリンを含む、本発明1024~1030のいずれかの組成物。
[本発明1035]
活性化合物がGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、本発明1024~1031のいずれかの組成物。
[本発明1036]
活性化合物が1~20 mg/kgの投与量で提供される、本発明1034~1035のいずれかの組成物。
[本発明1037]
さらなる薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1024~1036のいずれかの組成物。
[本発明1038]
経口、皮下、または非経口製剤として製剤化された、本発明1024~1037のいずれかの組成物。
[本発明1039]
粘膜への投与のために製剤化された、本発明1024~1038のいずれかの組成物。
[本発明1040]
粘膜が、鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、本発明1039の組成物。
[本発明1041]
経口製剤が、活性化合物およびCAGEの組み合わせを含む分解性カプセルである、本発明1038の組成物。
[本発明1042]
活性化合物の生物活性が、CAGEの非存在下における活性と比較して改善または安定化される、本発明1024~1041のいずれかの組成物。
[本発明1043]
活性化合物およびCAGEの組み合わせが混和物である、本発明1001~1042のいずれかの方法または組成物。
[本発明1044]
活性化合物およびCAGEの組み合わせが、活性化合物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子が、CAGEを含む組成物における溶液または懸濁液中にある、本発明1001~1042のいずれかの方法または組成物。
[本発明1045]
イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含む組成物と組み合わせた核酸分子を細胞と接触させる工程を含む、核酸分子を細胞へ送達する方法。
[本発明1046]
細胞が対象中の細胞であり、接触工程が、イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含む組成物と組み合わせた核酸分子を対象に投与することを含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
核酸分子が、ベクター、発現ベクター、または阻害性核酸分子を含む、本発明1045~1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
CAGEが少なくとも0.1% w/vまたは5% w/wの濃度である、本発明1045~1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1045~1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1045~1047のいずれかの方法。
[本発明1051]
CAGEが、約1:2から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1045~1047のいずれかの方法。
[本発明1052]
イオン液体の陰イオンがゲラネートおよび/またはゲラン酸を含む、本発明1045~1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
核酸分子およびCAGEの組み合わせが混和物である、本発明1045~1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
核酸分子およびCAGEの組み合わせが、核酸分子を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子が、CAGEを含む組成物における溶液または懸濁液中にある、本発明1045~1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
経口送達、粘膜への送達、非経口送達、または疾患の治療に使用するための、イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含む組成物と組み合わせた少なくとも1つの活性化合物。
[本発明1056]
粘膜が、鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、本発明1055の組み合わせ。
[本発明1057]
非経口投与が腫瘍への送達を含む、本発明1055の組み合わせ。
[本発明1058]
治療が、罹患組織への前記組成物の注射を含む、本発明1055の組み合わせ。
[本発明1059]
疾患が、がん、脂肪、過形成、または組織増殖に起因する任意の他の疾患である、本発明1058の組み合わせ。
[本発明1060]
CAGEが少なくとも0.1% w/vまたは5% w/wの濃度である、本発明1055~1059のいずれかの組み合わせ。
[本発明1061]
CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1055~1059のいずれかの組み合わせ。
[本発明1062]
CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1055~1061のいずれかの組み合わせ。
[本発明1063]
CAGEが、約1:2から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1055~1061のいずれかの組み合わせ。
[本発明1064]
イオン液体の陰イオンがゲラネートおよび/またはゲラン酸を含む、本発明1055~1063のいずれかの組み合わせ。
[本発明1065]
CAGEと組み合わせた活性化合物が1回投与される、本発明1055~1064のいずれかの組み合わせ。
[本発明1066]
CAGEと組み合わせた活性化合物が複数回用量で投与される、本発明1055~1064のいずれかの組み合わせ。
[本発明1067]
活性化合物が核酸分子を含む、本発明1055~1066のいずれかの組み合わせ。
[本発明1068]
活性化合物が小分子を含む、本発明1055~1066のいずれかの組み合わせ。
[本発明1069]
活性化合物がポリペプチドを含む、本発明1055~1066のいずれかの組み合わせ。
[本発明1070]
活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、本発明1055~1066のいずれかの組み合わせ。
[本発明1071]
活性化合物が化学療法化合物を含む、本発明1055~1066のいずれかの組み合わせ。
[本発明1072]
活性化合物がインスリンを含む、本発明1055~1066のいずれかの組み合わせ。
[本発明1073]
活性化合物がGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、本発明1055~1066のいずれかの組み合わせ。
[本発明1074]
活性化合物が1~20 mg/kgの投与量で提供される、本発明1073の組み合わせ。
[本発明1075]
イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含む組成物を対象に経口投与する工程を含む、肥満の治療、体重増加の予防、または対象の体重の低減方法。
[本発明1076]
CAGEが少なくとも0.1% w/vの濃度である、本発明1075の方法。
[本発明1077]
CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1075~1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1075~1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
イオン液体の陰イオンがゲラネートおよび/またはゲラン酸を含む、本発明1075~1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
組成物が活性化合物をさらに含む、本発明1075~1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
活性化合物が、肥満の治療に治療効果がある、本発明1080の方法。
[本発明1082]
活性化合物が、肥満に関連する疾患の治療に治療効果がある、本発明1080の方法。
[本発明1083]
活性化合物が小分子を含む、本発明1080~1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
活性化合物がポリペプチドを含む、本発明1080~1082のいずれかの方法。
[本発明1085]
活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、本発明1080~1082のいずれかの方法。
[本発明1086]
肥満の治療、体重増加の予防、または対象の体重の低減方法に使用するための、イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含み、対象に経口投与される、組成物。
[本発明1087]
CAGEが少なくとも0.1% w/vの濃度である、本発明1086の組成物。
[本発明1088]
CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1086~1087のいずれかの組成物。
[本発明1089]
CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1086~1087のいずれかの組成物。
[本発明1090]
イオン液体の陰イオンがゲラネートおよび/またはゲラン酸を含む、本発明1086~1089のいずれかの組成物。
[本発明1091]
活性化合物をさらに含む、本発明1086~1090のいずれかの組成物。
[本発明1092]
活性化合物が、肥満の治療に治療効果がある、本発明1091の組成物。
[本発明1093]
活性化合物が、肥満に関連する疾患の治療に治療効果がある、本発明1091の組成物。
[本発明1094]
活性化合物が小分子を含む、本発明1091~1093のいずれかの組成物。
[本発明1095]
活性化合物がポリペプチドを含む、本発明1091~1093のいずれかの組成物。
[本発明1096]
活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、本発明1091~1093のいずれかの組成物。
[本発明1097]
塩含有組成物と組み合わせた活性化合物を投与し、塩が少なくとも0.05Mの濃度で存在する、少なくとも1つの活性化合物の送達方法。
[本発明1098]
塩がイオン液体である、本発明1097の方法。
[本発明1099]
イオン液体がコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)である、本発明1098の方法。
[本発明1100]
陽イオンがコリンである、本発明1099の方法。
[本発明1101]
陰イオンがゲラネートまたはゲラン酸である、本発明1099~1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
送達が、経口、皮下、皮内、静脈内、非経口、または粘膜に対してである、本発明1097~1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
送達が経口である、本発明1097~1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
塩が少なくとも0.05M、0.1M、0.5M、1M、1.5M、2M、2.5M、3M、3.5M、4M、またはより高い濃度で存在する、本発明1097~1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
塩が約0.05Mから約4Mの濃度で存在する、本発明1097~1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
塩が投与後に溶解する、本発明1097~1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
塩が、純粋な液体または無水の液体である、本発明1097~1105のいずれかの方法。
[本発明1108]
塩が水溶液である、本発明1097~1105のいずれかの方法。
[本発明1109]
投与が対象への投与である、本発明1097~1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
投与が、細胞および/または組織に接触させることである、本発明1097~1108のいずれかの方法。
[本発明1111]
活性化合物が、核酸分子、化学療法化合物、小分子、ペプチド、および/または抗体もしくは抗体試薬を含む、本発明1097~1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
活性化合物が、塩の構成成分である、本発明1111の方法。
[本発明1113]
活性化合物が、インスリンまたはGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、本発明1111の方法。
[本発明1114]
a. 少なくとも0.05Mの濃度で存在する塩;および
b. 活性化合物
を含む、組成物。
[本発明1115]
塩がイオン液体である、本発明1114の組成物。
[本発明1116]
イオン液体がコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)である、本発明1115の組成物。
[本発明1117]
陽イオンがコリンである、本発明1116の組成物。
[本発明1118]
陰イオンがゲラネートまたはゲラン酸である、本発明1116または1117の組成物。
[本発明1119]
塩が少なくとも0.05M、0.1M、0.5M、1M、1.5M、2M、2.5M、3M、3.5M、4M、またはより高い濃度で存在する、本発明1114~1118のいずれかの組成物。
[本発明1120]
塩が約0.05Mから約4Mの濃度で存在する、本発明1114~1119のいずれかの組成物。
[本発明1121]
塩が、純粋な液体または無水の液体である、本発明1114~1120のいずれかの組成物。
[本発明1122]
塩が水溶液である、本発明1114~1120のいずれかの組成物。
[本発明1123]
活性化合物が、核酸分子、化学療法化合物、小分子、ペプチド、および/または抗体もしくは抗体試薬を含む、本発明1114~1121のいずれかの組成物。
[本発明1124]
活性化合物が、塩の構成成分である、本発明1123の組成物。
[本発明1125]
活性化合物が、インスリンまたはGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、本発明1123の組成物。
[本発明1126]
送達方法または治療方法に使用するための、本発明1114~1125のいずれかの組成物。
[本発明1127]
活性化合物の生物活性が、塩の非存在下における活性と比較して改善または安定化される、本発明1097~1126のいずれかの方法または組成物。
[本発明1128]
活性化合物および塩の組み合わせが混和物である、本発明1097~1127のいずれかの方法または組成物。
[本発明1129]
活性化合物および塩の組み合わせが、活性化合物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子が、塩を含む組成物における溶液または懸濁液中にある、本発明1097~1128のいずれかの方法または組成物。
[本発明1130]
それを必要とする対象に、イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含みかつさらなる治療活性作用物質を含まない組成物を投与する工程を含む、対象において糖尿病、潰瘍、がん、または線維症を治療する方法。
[本発明1131]
投与が注射を介する、本発明1130の方法。
[本発明1132]
投与が経口である、本発明1130の方法。
[本発明1133]
CAGEが少なくとも0.1% w/vの濃度である、本発明1130~1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1130~1133のいずれかの方法。
[本発明1135]
CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1130~1133のいずれかの方法。
[本発明1136]
CAGEが、約1:2から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1130~1133のいずれかの方法。
[本発明1137]
イオン液体の陰イオンがゲラネートおよび/またはゲラン酸を含む、本発明1130~1136のいずれかの方法。
[本発明1138]
それを必要とする対象において糖尿病、潰瘍、がん、または線維症を治療する方法に使用するための、イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含みかつさらなる治療活性作用物質を含まない、組成物。
[本発明1139]
投与が注射を介する、本発明1138の組成物。
[本発明1140]
投与が経口である、本発明1138の組成物。
[本発明1141]
CAGEが少なくとも0.1% w/vの濃度である、本発明1138~1140のいずれかの組成物。
[本発明1142]
CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1138~1141のいずれかの組成物。
[本発明1143]
CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1138~1141のいずれかの組成物。
[本発明1144]
CAGEが、約1:2から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、本発明1138~1141のいずれかの組成物。
[本発明1145]
イオン液体の陰イオンがゲラネートおよび/またはゲラン酸を含む、本発明1138~1144のいずれかの組成物。
本明細書に記載されるように、本発明者らは、イオン液体CAGE(コリンおよびゲラネートまたはゲラン酸(gernanic acid))が経口および/または非経口での使用に安全なだけでなく、ほとんどの溶媒について通常観察される負の副作用を伴わずに、CAGEの溶液中に含まれる活性化合物の送達を有意に改善することを実証した。実際に、部類としての溶媒は毒性という一般的な問題をもたらすため、「溶媒曝露」は、1つまたは複数の溶媒との接触の危険性を包含することを意味する、広く使用される医学用語である。溶媒曝露は、一般的に、選ばれた個々の溶媒への曝露と同様に、多数の病状の病因に寄与することが示されている。これを踏まえると、体の自然防御の多くを迂回する、特に経口および非経口投与経路を介した、本明細書で実証されたCAGEの安全性プロファイルは、特に驚くべき予期しないものである。
1. 有機陽イオンおよび有機/無機陰イオンを有する塩のグループを含む、イオン液体または溶媒。
2. 有機陽イオンおよび有機/無機陰イオンが、それぞれコリンおよびゲラネートもしくはゲラン酸である、項1のイオン液体または溶媒。
3. 100℃未満で液体として存在する、項1または2のイオン液体または溶媒。
4. 室温で液体として存在する、項1、2、または3のイオン液体または溶媒。
5. イオン液体または溶媒が存在しない対照インスリンと比較して、皮膚を横切るインスリンの透過を大幅に増強する、項1~4のいずれかのイオン液体または溶媒。
6. 項1~5のいずれかのイオン液体とインスリンとを含む、組成物。
7. 薬学的に許容される担体をさらに含む、項6の組成物。
8. 経口製剤として製剤化された、項6または7の組成物。
9. コリンおよびゲラネートを含むイオン液体とインスリンとを含む、組成物。
10. 薬学的に許容される担体をさらに含む、項9の組成物。
11. コリンおよびゲラネートを含むイオン液体、インスリン、ならびに薬学的に許容される担体を含む、経口製剤。
12. 項1~5のいずれかのイオン液体を含む、経口送達用のインスリン製剤。
13. 薬学的に許容される担体をさらに含む、項12の経口送達用のインスリン製剤。
14. 項1~5のいずれかのイオン液体を治療薬物と混和し、混和物を対象に経口投与する工程を含む、治療薬物の経口送達方法。
15. 混和物が経口製剤である、項14の方法。
16. コリンおよびゲラネートとインスリンとを含むインスリンの経口製剤を経口投与する工程を含み、コリンおよびゲラネートがイオン液体溶媒を形成する、糖尿病の治療方法。
17. 組成物または製剤中のイオン液体濃度が約0.1 mM~20 mMである、項6~10のいずれかの組成物、または項11~13のいずれかの製剤、または項14~16のいずれかの方法。
18. 組成物または製剤中のイオン液体濃度が、約0.5 mM~20 mM、0.5 mM~18 mM、0.5 mM~16 mM、0.5 mM~14 mM、0.5 mM~12 mM、0.5 mM~10 mM、0.5 mM~8 mM、1 mM~20 mM、1 mM~18 mM 、1 mM~16 mM、1 mM~14 mM、1 mM~12 mM、1 mM~10 mM、1 mM~8 mM、2 mM~20 mM、2 mM~18 mM、2 mM~16 mM、2 mM~14 mM、2 mM~12 mM、2 mM~10 mM、2 mM~8 mM、4 mM~20 mM、4 mM~18 mM、4 mM~16 mM、4 mM~14 mM、4 mM~12 mM、4 mM~10 mM、4 mM~8 mM、6 mM~20 mM、6 mM~18 mM、6 mM~14 mM、6 mM~12 mM、6 mM~10 mM、6 mM~8 mM、8 mM~20 mM、8 mM~18 mM、8 mM~16 mM、8 mM~14 mM、8 mM~12 mM、8 mM~10 mM、10 mM~20 mM、10 mM~18 mM、10 mM~16 mM、10 mM~14 mM、10 mM~12 mM、12 mM~20 mM、12 mM~18 mM、12 mM~16 mM、12 mM~14 mM、14 mM~20 mM、14 mM~18 mM、14 mM~16 mM、16 mM~20 mM、16 mM~18 mM、または18 mM~20 mMである、項6~10のいずれかの組成物、または項11~13のいずれかの製剤、または項14~16のいずれかの方法。
19. 組成物中のイオン液体濃度が、約1 mM、約2 mM、約3 mM、約4 mM、約5 mM、約6 mM、約7 mM、約8 mM、約9 mM、約10 mM、約11 mM、約12 mM、約13 mM、約14 mM、約15 mM、約16 mM、約17 mM、約18 mM、約19 mM、または約20 mMである、項17の組成物。
1. イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含む組成物と組み合わせた活性化合物を経口投与する工程を含む、少なくとも1つの活性化合物の経口送達方法。
2. CAGEと組み合わせた活性化合物を皮下、皮内、または静脈内投与する工程を含む、少なくとも1つの活性化合物の送達方法。
3. CAGEと組み合わせた活性化合物を粘膜に投与する工程を含む、少なくとも1つの活性化合物の送達方法。
4. 粘膜が、鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、項3の方法。
5. CAGEと組み合わせた活性化合物を非経口投与する工程を含む、少なくとも1つの活性化合物の非経口送達方法。
6. 投与が腫瘍への送達を含む、項5の方法。
7. それを必要とする対象に、CAGEと組み合わせた活性化合物を注射により罹患組織中へ投与することにより、対象において疾患を治療する方法。
8. 疾患が、がん、脂肪、いぼ、過形成、または組織増殖に起因する任意の他の疾患である、項7の方法。
9. CAGEが少なくとも0.1% w/vの濃度である、項1~8の方法。
10. CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項1~9の方法。
11. CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項1~9の方法。
12. CAGEが、約1:2から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項1~9の方法。
13. イオン液体の陰イオンがゲラネートおよび/またはゲラン酸を含む、項1~12の方法。
14. CAGEと組み合わせた活性化合物が1回投与される、項1~13の方法。
15. CAGEと組み合わせた活性化合物が複数回用量で投与される、項1~14の方法。
16. 活性化合物が核酸分子を含む、項1~15の方法。
17. 活性化合物が小分子を含む、項1~15の方法。
18. 活性化合物がポリペプチドを含む、項1~15の方法。
19. 活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、項1~15の方法。
20. 活性化合物が化学療法化合物を含む、項1~19の方法。
21. 活性化合物がインスリンを含む、項1~20の方法。
22. インスリンが1~20 mg/kgの投与量で提供される、項21の方法。
23. CAGEと組み合わせた活性化合物を含む、組成物。
24. CAGEが少なくとも0.1% w/vの濃度である、項23の組成物。
25. CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項23~24の組成物。
26. CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項23~24の組成物。
27. CAGEが、約1:2から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項23~24の組成物。
28. 活性化合物が核酸分子を含む、項23~27の組成物。
29. 活性化合物が小分子を含む、項23~27の組成物。
30. 活性化合物がポリペプチドを含む、項23~27の組成物。
31. 活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、項23~27の組成物。
32. 活性化合物が化学療法化合物を含む、項23~31の組成物。
33. 活性化合物がインスリンを含む、項23~32の組成物。
34. インスリンが1~20 mg/kgの投与量で提供される、項233の組成物。
35. さらなる薬学的に許容される担体をさらに含む、項23~34の組成物。
36. 経口、皮下、または非経口製剤として製剤化された、項23~35の組成物。
37. 粘膜への投与のために製剤化された、項23~36の組成物。
38. 粘膜が、鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、項37の組成物。
39. 経口製剤が、活性化合物およびCAGEの組み合わせを含む分解性カプセルである、項36の組成物。
40. 活性化合物の生物活性が、CAGEの非存在下における活性と比較して改善または安定化される、項23~39の組成物。
41. 活性化合物およびCAGEの組み合わせが混和物である、項1~40の方法または組成物。
42. 活性化合物およびCAGEの組み合わせが、活性化合物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子が、CAGEを含む組成物における溶液または懸濁液中にある、項1~40の方法または組成物。
43. イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含む組成物と組み合わせた核酸分子を細胞と接触させる工程を含む、核酸分子を細胞へ送達する方法。
44. 細胞が対象中の細胞であり、接触工程が、イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含む組成物と組み合わせた核酸分子を対象に投与することを含む、項43の方法。
45. 核酸分子が、ベクター、発現ベクター、または阻害性核酸分子を含む、項43~44の方法。
46. CAGEが少なくとも0.1% w/vの濃度である、項43~45の方法。
47. CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項43~46の方法。
48. CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項43~46の方法。
49. CAGEが、約1:2から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項43~46の方法。
50. イオン液体の陰イオンがゲラネートおよび/またはゲラン酸を含む、項43~49の方法。
51. 核酸分子およびCAGEの組み合わせが混和物である、項43~50の方法。
52. 核酸分子およびCAGEの組み合わせが、核酸分子を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子が、CAGEを含む組成物における溶液または懸濁液中にある、項43~50の方法。
53. 経口送達、粘膜への送達、非経口送達、または疾患の治療に使用するための、イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)を含む組成物と組み合わせた少なくとも1つの活性化合物。
54. 粘膜が、鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、項53の組み合わせ。
55. 非経口投与が腫瘍への送達を含む、項53の組み合わせ。
56. 治療が、罹患組織への前記組成物の注射を含む、項53の組み合わせ。
57. 疾患が、がん、脂肪、いぼ、過形成、または組織増殖に起因する任意の他の疾患である、項56の組み合わせ。
58. CAGEが少なくとも0.1% w/vの濃度である、項53~57の組み合わせ。
59. CAGEが、約2:1から約1:10の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項53~58の組み合わせ。
60. CAGEが、約1:1から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項53~59の組み合わせ。
61. CAGEが、約1:2から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸またはゲラネートを含む、項53~59の組み合わせ。
62. イオン液体の陰イオンがゲラネートおよび/またはゲラン酸を含む、項53~61の組み合わせ。
63. CAGEと組み合わせた活性化合物が1回投与される、項53~62の組み合わせ。
64. CAGEと組み合わせた活性化合物が複数回用量で投与される、項53~62の組み合わせ。
65. 活性化合物が核酸分子を含む、項53~64の組み合わせ。
66. 活性化合物が小分子を含む、項53~65の組み合わせ。
67. 活性化合物がポリペプチドを含む、項53~65の組み合わせ。
68. 活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、項53~65の組み合わせ。
69. 活性化合物が化学療法化合物を含む、項53~65の組み合わせ。
70. 活性化合物がインスリンを含む、項53~65の組み合わせ。
71. インスリンが1~20 mg/kgの投与量で提供される、項70の組み合わせ。
略語
AUC 濃度曲線下面積
BSM 基礎播種培地
CAGE コリンおよびゲラネート
CD 円偏光二色性
CLSM 共焦点レーザー走査顕微鏡法
DAPI 4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール、二塩酸塩
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキシド
F バイオアベイラビリティ
FBS ウシ胎仔血清
FITC フルオレセインイソチオシアネート
GIT 胃腸管
IC50 半最大阻害濃度
IJ 空腸内
Kel 消失速度定数
MTT 3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド
PBS リン酸緩衝生理食塩水
P/S ペニシリンおよびストレプトマイシン
RT 室温
SQ 皮下
t1/2 半減期
TEER 経上皮電気抵抗
本発明者らは、10 mM CAGEまたは生理食塩水を使用した、Caco-2単層を横切るFITC-インスリンの5時間長の輸送実験を設計した。この研究では、インスリン-CAGE処理細胞は、インスリン-生理食塩水処理群と比較して、開始から有意に高い輸送を示した(図1)。両群について、FITC-インスリン輸送は時間とともに着実に増加し、研究全体を通して、CAGEで処理された単層では、インスリン-生理食塩水処理細胞と比較して、すべての時点にわたってインスリンの少なくとも3倍高い輸送が観察された。研究の最後の5時間の時点には、インスリン-CAGE処理細胞におけるFITC-インスリン輸送は30%に達したが、インスリン-生理食塩水処理細胞では10%であった。
インスリン-CAGEの血糖値を低下させる有効性を計測するために、3~5 U/kgのインスリンをその対照と同時にCAGE中に分散させ、麻酔したラットの空腸内に投与し、続いて合計5時間にわたって0.5時間ごとに血中グルコースをモニターした(図4)。3 U/kgのインスリン-CAGEを投与したラットでは、血液は0.5から着実に降下し始め、2.5時間までに初期値の55%(55.37±5.64%)に到達した。この時点を超えると、血中グルコースの降下はプラトーに達し、研究の最後の5時間の時点までに初期値の53%(53.12±3.16%)に到達した。5 U/kgのインスリン-CAGEで処理した群は血糖値の急激な減少を示し、1.5時間および2時間以内に約65%の降下に至った(それぞれ36.73±4.46および35.37±5.25%)。血糖値の急速な降下にさらされた非糖尿病ラットで通常観察されるように、体のグルコース恒常性機構が作動することが原因で、血糖値はその後増加した。5時間の最後には、血糖値は初期レベルの約74%(73.93±5.72%)であった。2 U/kgのインスリンを皮下注射したラットも、5 U/kgのインスリン-CAGE空腸内投与と類似した血中グルコース降下パターンを示した。しかしながら、血中グルコース降下の程度は、空腸内投与された5 U/kgのインスリン-CAGEよりも低かった。51%という最大の降下が1時間で観察され(初期レベルの48.76±7.55%)、研究の最後の5時間の時点では100%に急速に回復した(101.61±6.69%)。より早い時点では、皮下投与されたインスリンと5 U/kg インスリン-CAGEとの間で有効性に有意差は指摘されなかった。しかしながら、図6に明らかに見られるように、CAGEは研究の最後までインスリンの作用を有意に持続させた。3 U/kgのインスリン-CAGE空腸内投与でも類似した持続的なインスリンの生物活性が指摘された。CAGEのみ、生理食塩水、または3 U/kgのインスリン-生理食塩水の空腸内投与などの他の製剤対照は、前述の群で観察されたような、血糖値の急速な降下をもたらさなかった。これらすべての対照群において、血中グルコースは5時間で初期レベルの約25%までゆっくりと(継続した絶食が原因である可能性が最も高い)低下した。
空腸内投与された際のインスリンの経口バイオアベイラビリティを増強するCAGEのかなりの有効性により、本発明者らは、カプセル中で経口送達されたインスリン-CAGEを使用して類似した有効性が達成できるかどうかを調査しようと考えた。この目的のために、本発明者らは10 U/kgのインスリン-CAGEおよびその対照を、図6に説明するように細長いサイズ9のカプセル中に配置し、それらを一晩絶食させたラットに経口経管栄養を使用して投与した。
組織学的検査では、CAGEまたは生理食塩水で処理されたラットの間で小腸組織の形態に顕著な差は示されなかった(図8A~8E)。腸組織は、空腸内投与の5時間後または経口投与の12時間後のいずれかに収集され、小腸組織に著しい構造的損傷は示されなかった。特に、すべての組織に指状の絨毛が存在する。結果は、CAGEの腸との優れた生体適合性を明らかに示し、それにより、その経口投与への適合性が検証された。
インスリンは、その受容体結合、したがって生物活性に必須の固有のアルファヘリックスコンフォメーションを有する。以前の研究によって、インスリンは室温(RT、25℃)で17時間保存された後に、CAGE中でそのアルファヘリックスコンフォメーションを保持することが実証されている[Banerjee et al, AHM, 2017]。しかしながら、インスリンをCAGE中により長期間分散させた場合、コンフォメーションが守られるかどうかは不明である。この目的のために、本発明者らはインスリン-CAGEをRT(直射日光を避けて)または4℃の冷蔵下で保存し、CDを使用して、4か月間の期間にわたって二次構造を毎月査定した。結果は、およそ207および222 nmに二重の負の底値が存在したことを示し、これはCDグラフにおけるアルファヘリックスの典型的な表現である(図9)。新鮮なインスリンと、RTで最大3か月間または冷蔵下で最大4か月間保存されたものとの間で、楕円率の形状または度合いに差は見られなかった。この結果は、CAGEが長期間にわたってインスリンの安定性を保持するのに役立つことを示唆し、このことは引き続いてインビボの生物活性評価を通じて確認された。一般的に、凍結乾燥された標準的なインスリンは室温で最大3~4週間にわたって安定であるが、4℃で保存されたインスリン溶液は2~7日間だけしか安定ではない(例えば、ワールドワイドウェブ上のprospecbio.com/Insulin_Humanで利用可能な記録を参照されたい)。
CD安定性研究で得られた励みになる結果により、本発明者らは、安定性の結果を確認するために、インスリンの生物活性を非糖尿病ラットにおいて査定しようと考えた。この目的のために、一晩絶食させたラットに、(CAGEから単離し、滅菌生理食塩水に再懸濁した)1 U/kgのインスリンを皮下注射し、血中グルコースを8時間の期間にわたってモニターした(図10)。新たに調製されたインスリン溶液(生理食塩水中のインスリン)は、1時間で約50%の血糖値の降下(50.73±2.47%)をもたらし、次の1時間も保持された(49.59±4.4%)。その後、血糖値は5時間で元のレベルの約92%(92.05±4.8%)に上昇し、継続的な絶食の結果として、再びゆっくりと初期値の約30%まで落ち込んだ。比較すると、様々な温度および異なる時点で保存されたCAGEから単離されたインスリンは類似したパターンに従い、注射後1および2時間で類似した血糖値の降下を示し、新鮮なインスリンと比較して降下率に有意差はなかった。しかしながら、RTで3か月間保存されたインスリンについては、有効性の有意な減衰が観察された。この群では、インスリン注射の1および2時間後に血糖値の38%の降下だけが指摘され(それぞれ61.57±2.38%および61.98±3.19%)、RTでの2か月の保存後にインスリンがその生物活性のいくらかを喪失することを示していた。しかしながら、CAGEとともに4℃で保存されたインスリンは、4か月の保存後ですら生物活性のいかなる喪失も示さなかった。このことは、インスリンの長期保存についてCAGEが優れた溶媒であることを明らかに説明している。4℃におけるCAGE中のインスリンの安定性の最長時間を決定するために、さらなる研究が必要である。
過去数十年間にわたって、糖尿病の有病率はそれほどまでに着実に成長したため、現在では「世紀の蔓延」と称されている(1)。糖尿病症例の上昇はすべての国で報告されており、低中所得国で最も急速に成長し、中東および北アフリカ地域で最大の有病率である(1~3)。最近の世界保健機関の報告によると、糖尿病は2012年に全世界で150万人の死亡の原因であり、高血糖症関連の併存疾患が原因でさらに320万人が死亡した(3)。米国では、2015年に3030万人(人口の約9.4%)がこの疾患に悩まされていると報告され、毎年150万の新しい症例が診断される(4)。この疾患の管理についての現在の提案には、単独またはメトホルミンなどの経口血糖降下薬と組み合わせたインスリン療法が含まれる(5)。インスリン療法を単独で受けている個体は、しばしば1日2回の中等度作用型インスリンまたは1日1回の長時間作用型インスリンのいずれかの投与を必要とする(5)。インスリンは、外来診療所で経口丸薬として利用可能ではなく、専ら皮下注射として投与される。しかしながら、高血糖症の管理ならびに神経障害、腎症、および網膜症のリスクを和らげるその効き目にもかかわらず、注射可能なインスリンは、疼痛、日常活動への干渉、およびきまりの悪さが原因で患者のコンプライアンスがより低く、60%もの患者における意図的な怠慢および長期的な血糖制御不良という結果になる(6、7)。これは、ヘモグロビンA1Cレベルの上昇および糖尿病関連合併症が原因となる入院の増加へとつながる(6)。この問題を避けるために、MannKind Corporationは、食後血糖管理のための吸入可能な速効型インスリン製剤Afrezza(登録商標)を開発したが、肺がんおよび糖尿病性ケトアシドーシスのより高い発生率、肺機能の減少、ならびに慢性肺疾患患者における急性気管支痙攣のより高い発症リスクなどの関連する肺リスクは、患者がインスリン吸入療法へと切り替えるのを思いとどまらせるかもしれない(8)。糖尿病の指数関数的成長および規模を考えると、患者に訴求し、製剤に基づく不利益な影響を回避するインスリン療法を開発することが必要不可欠である。
CAGEの調製
本発明者らの以前の研究[Zakrewsky PNAS 2014]に従ってCAGE溶媒を合成した。手短に言えば、不純物を除去するために<-70℃のアセトン中で少なくとも5回再結晶させた2当量のゲラン酸のみ(20 g、0.119モル、Sigma-Aldrich、St. Louis、MO)を500 mL丸底フラスコ内の1当量の重炭酸コリン(80 wt%溶液、12.275 g、0.059モル、Sigma-Aldrich、St. Louis、MO)に添加した。CO2の放出が止まるまで混合物を40℃で攪拌し、60℃で2時間の回転蒸発、続いて真空オーブンにおいて60℃で48時間乾燥させることにより水を除去した。25℃における物理的特徴評価は、以前の値と良好な一致を示した。NMRスペクトル(500-MHz Varian機器、Palo Alto、CAを使用して収集)も以前の調製物と良好に一致した:
ヒト上皮結腸直腸腺がん細胞(Caco-2、ATCC、Manassas、VA)を1,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、10% ウシ胎仔血清(FBS)および1% ペニシリン-ストレプトマイシン(P/S)(ThermoFisher Scientific、Waltham、MA)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)において37℃、5% CO2で21日間培養して完全に分化させ、コンフルエントな単層を形成させた。この期間の間、第1週は2日ごと、ならびに第2週および第3週は隔日で細胞培地を交換した。
この研究では、96ウェルプレートで増殖させたCaco-2細胞を利用した。CAGEをDMEMで希釈して25~3.125 mMの範囲の濃度にした。CAGE希釈液の3つの異なる組を作製した(3つの希釈複製物)。培地を各ウェルから吸引し、各希釈液を6ウェルへ分配した(ウェルあたり100 uL)(6細胞複製物)。対照ウェルは培地だけで満たした。細胞を37℃、5% CO2で12、24、または48時間インキュベートした。各時点でCAGE-培地混合物をウェルから吸引し、MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイを使用して細胞生存率を評価した。MTT粉末(ThermoFisher Scientific、Waltham、MA)を培地と混合して0.5 mg/mLの濃度にし、各ウェル(100 uL)に添加して、37℃、5% CO2で4時間インキュベートした。MTT溶液を除去し、100 uLのジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma-Aldrich、St. Louis、MO)を各ウェルに添加した。プレートをホイルで包んで20分間振盪し、次にマイクロプレートリーダー(M220 Infinite Pro、Tecan Group Ltd、Morrisville、NY)を使用して570 nmで吸光度を読み取った。未処理細胞の生存率の値を使用して、吸光度の読み取り値を正規化した。
実験を開始する前に、頂端側(200μl)および基底外側(600μl)の両方において、トランスウェル中の既存の培地を、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに置き換え、細胞を30分間インキュベートした。その後、頂端側の培地を、10 mM CAGEを含ませてまたは含ませずに調製し、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに可溶化した200μlの500μg/ml FITC-インスリンに置き換えた。頂端側にFITC-インスリンを添加した直後に、100μlのアリコートを基底外側から取り除き、等量の新鮮なDMEMに置き換えた。これを1、2、3、4、および5時間の時点で繰り返した。研究の間、トランスウェルプレートを37℃、5% CO2のインキュベーターの内部で100 rpmで回転している振盪機の上に配置し、前述の期間にだけ取り出してアリコートを除去した。研究の最後の5時間の時点の後に、プレートリーダー(Tecan、Infinite M1000、Mannedorf、Switzerland)を使用して、495/520 nmの励起/発光波長でアリコートのFITC-インスリン濃度を測定し、時間に対するFITC-インスリン輸送の%としてプロットした。さらに、トランスウェルからアリコートを取り除いたすべての時点でTEERを測定し、時間に対する初期値からの%変化としてプロットした。
インスリン-CAGEの空腸内投与の有効性を、一晩絶食させたが水の自由な利用を与えた非糖尿病のWistar成雄ラットにおいて決定した。研究を開始する前にラットを麻酔し、腹部の毛を刈り取り、70% エタノールおよびベタジンを使用してその領域の手術の準備をした。腹部に切開を加え、腸を露出させた。空腸の位置を特定し、CAGEに分散させた3もしくは5 U/kg インスリンのいずれかを100μl、または対照(生理食塩水中の3 U/kg インスリン、CAGEのみ、および生理食塩水)を100μl注射した。3匹のラットだけで試験した生理食塩水を除いて、各製剤は6匹のラットで試験した。その後、腸の区域を腹部へ戻し、筋肉および皮膚を縫合した。最初および研究の最後の5時間の時点まで0.5時間ごとに、市販のグルコースメーターを使用して血中グルコースを決定した。動物は研究全体を通して麻酔されたままであり、その最後に安楽死させ、もしあれば毒性を決定するためのさらなる組織学的検査のために注射部位の周りの腸の区域を除去した。有効性を比較するために、3匹のラットからなる別の群に、生理食塩水中の2 U/kg インスリンを皮下注射した。時間に対するt=0での最初の読み取り値に関する血糖値の%変化として結果をプロットした。
経口経路を通じて投与されたインスリン-CAGEの有効性を決定するために、80μlのCAGEを収容できる細長いサイズ9のカプセル(Torpac、Fairfield、NJ)を使用した。これらのカプセルに、80μlの10 U/kg インスリン-CAGE、CAGEのみ、または空のままのいずれかを充填した。これに続いて、胃の酸性環境でのカプセルの分解を予防し、カプセル化されたCAGEの腸部位特異的送達を提供するために、イソプロパノールに溶解した12.5% w/v Eudragit(登録商標)L-100でカプセルを3回腸溶性コーティングした。経口有効性の研究のために、非糖尿病のWistar成雄ラットを一晩絶食させたが水の自由な利用を与えた。翌日、経口経管栄養を用いてカプセルをラットに投与し、続いて胃内容排出を促進するために5 mg/kgの塩酸メトクロプラミドを皮下投与した。その後、市販のグルコースメーターを使用して血中グルコースを測定し、引き続いて1時間ごとに12時間まで測定した。研究期間の全体を通してラットを絶食させた。生理食塩水中の10 U/kg インスリンという対照も、製剤を溶液として(カプセル中ではなく)経口投与することで試験した。さらに、皮下注射した2 U/kg インスリン-生理食塩水の有効性も査定した。10 U/kg インスリン-CAGEおよびCAGEのみについては製剤あたり6匹のラット群を使用したが、空のカプセル、10 U/kg インスリン溶液、および皮下注射した2 U/kg インスリン-生理食塩水の有効性を研究するためには群あたり3匹のラットを利用した。時間に対する血糖値の変化率として結果をプロットした。
組織を10% 緩衝ホルマリンで固定し、エタノールで脱水し、パラフィンに包埋した。腸組織の5ミクロン断面を脱パラフィンし、再水和させ、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。光学顕微鏡を10倍および40倍の倍率で使用して組織学的形態を検査した(Olympus BX60(商標)正立複式顕微鏡)。
ヒトインスリンを含む試料(100 U、3.5 mg、Sigma-Aldrich、St. Louis、MO)を2 mLマイクロ遠心チューブ内の1 mLのCAGEまたはPBSのいずれかに懸濁し、室温(25℃)または冷蔵下(4℃)でインキュベートした。1か月後およびその後だいたい毎月、合計4か月間にわたって試料を10000×gで10分間遠心分離し、ピペットを介してCAGEを除去し、1 mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で柔らかいインスリンペレットを洗浄し、再び遠心分離した。PBS-CAGEを除去し、遠心分離の間にインスリンがペレットを形成しなくなるまで洗浄/遠心分離の工程を繰り返した。
タンパク質の二次構造を示す遠UV領域(190~250 nm)のスペクトルを収集するために、400 uLの試料を搭載した長方形の石英セル(経路長1 mm、Starna Cells、1-Q-q、Atascadero、CA)を用いて円偏光二色性分光光度法(Jasco J-1500、Easton、MD)を実行した。
こうして得られたインスリンを非糖尿病のWistar成雄ラットに1 U/kgの用量で皮下注射することにより、CAGEから単離されたインスリンの生物活性を査定した。市販のグルコースメーターを使用して血糖値を8時間モニターし、新たに調製されたインスリン溶液と比較した。すべての動物実験は、University of California Santa Barbaraの動物福祉委員会のガイドライン(animal care committee guidelines)およびNational Research Councilの実験動物資源研究所の動物の管理と使用に関するガイド(Guide for the Care and Use of Animals of the Institute of Laboratory Animal Resources)に従って実行した。インスリン注射の前にラットを一晩絶食させたが水の自由な利用を与え、食物消費が原因の血中グルコースの変動を排除するために、研究全体を通して絶食を継続した。時間に対する初期レベルと比較した血中グルコースの%変化として結果をプロットした。
すべてのデータは平均±標準誤差(S.E.)として表示される。統計解析のために、スチューデントT-検定を利用した。p<0.05で有意差とみなした。すべての実験は少なくとも三重に行った。
疎水性薬物の可溶化は、昔から薬物送達における主要なハードルである。化学療法薬物を含む多くの小分子は、非常に疎水的な性質であり、可溶化のために複雑な戦略を必要とする。本発明は、この目的のためのイオン液体の使用を説明する。この開示の別の目的は、注射部位から組織への薬物の分散を増強するためのイオン液体の使用を実証することである。この開示の別の目的は、皮下または皮内空間への送達後の薬物のバイオアベイラビリティを増強するためのイオン液体の使用を実証することである。
CAGEの調製
コリンゲラネート深共晶を合成した。手短に言えば、2当量のゲラン酸のみ(50.0 g、0.297モル、Sigma Aldrich、St. Louis、MO)を500 mL丸底フラスコ内で、アセトン中において-70℃で5回再結晶させ、1当量の重炭酸コリン(80% wt溶液、30.7 g、0.297モル、Sigma Aldrich、St. Louis、MO)に添加した。CO2の放出が止まるまで混合物を室温で攪拌した。60℃で2時間の回転蒸発および真空オーブンにおいて60℃で96時間の乾燥により残存H2Oを除去した。25℃における物理的特徴評価は公表値と良好に一致しており、以下のとおりである:密度、0.989±0.00l g/mL;および導電率、0.0427±0.0005 mS/cm。NMRスペクトルが提供される。NMRの割り当ても公表された割り当てと良好に一致し、以下に含まれる:
最終生成物の同一性を検証するために、NMR分光法を実行した。DMSO-d6中で約50 mMの試料濃度を使用して、600-MHz Varian機器上で1Hおよび13C NMRスペクトルを収集した。1Hスペクトルは、パルス間の2秒間の緩和遅延で128スキャンにわたって平均化した。13Cスペクトルは、パルス間の2秒間の緩和遅延で512スキャンにわたって平均化した。1 mLメスフラスコおよび分析天秤を使用して密度を3回測定した。導電率は、KCl標準溶液で較正されたフロータイプの導電率電極(Horiba、Kyoto、Japan)を備えたDS-71導電率計(Horiba、Kyoto、Japan)で測定した。0.25 mLの試料を使用して、試料ごとに導電率を25℃で3回測定した。
正常ラットにおいて、CAGEからのインスリン送達の有効性を評価した。実験日の前に、動物を一晩絶食させたが水の自由な利用を与えた。投与前にインスリンをCAGEに懸濁した。動物を麻酔し、インスリン-CAGEを皮下注射した。対照実験のために、CAGE単独またはインスリン-生理食塩水を注射した。市販の血中グルコースメーターを使用して、異なる時間間隔で尾静脈からの血糖値を測定した。
カルセイン-AM細胞生存率アッセイ(Life Technologies)を使用して、薬物搭載リポソームのインビトロ抗がん有効性を決定した。4T1細胞を96ウェル細胞培養プレートに、総量100μLの培地にウェルあたり11,000細胞またはウェルあたり1,000細胞の密度で播種し、一晩接着させた。次に、リポソームを含む新鮮な培地に培地を置き換え、4T1細胞とともにそれぞれ48時間インキュベートした。薬物とインキュベートした後、培地を吸引し、PBS中の1μM カルセイン-AMに室温で30分間置き換えた。細胞内で加水分解されたカルセイン-AMの蛍光強度を、490 nmおよび520 nmの励起および発光波長を使用して測定した。未処理細胞の蛍光から実験ウェル中の生細胞の蛍光を差し引いて、未処理細胞に対して正規化することで分数細胞阻害(fractional cell inhibition)を計算した。
注射した点から組織内への分子の分布を増強するのにCAGEを使用できるかを決定するために実験を実行した。これらの実験は、モデル組織として皮膚を使用して行った。この目的のために、1 mg/mlの標識(FITCまたはAntoniaRed)した150 kDaのデキストランを、1:1 CAGEのみ、50% CAGE(生理食塩水で希釈)、10% CAGE(生理食塩水で希釈)、または生理食塩水のいずれかに懸濁した。5 cm×5 cmの正方形のブタ皮膚の片側に50 ulの各試料を皮内注射した。2種類に異なって標識された同じCAGE濃度の試料を同じ正方形へ注射した。試料をRTで2時間(本発明者らがトレーニングを受けている間)インキュベートし、次に撮像した。試料を37℃でさらに2時間インキュベートし、再度撮像した。2時間の試料は異なる露出であった(本発明者らは、まだシステムを学習していた)。4時間の試料はすべて同じ露出で撮影した。各試料および時点について、ImageJ(商標)を使用して領域の周りに手動で輪郭を描くことにより蛍光領域の大きさを推定した。
溶解度:
2つの疎水性薬物、パクリタキセルおよびカンプトテシンのCAGE中の溶解度を決定した。両薬物は実際に水に不溶性であり、可溶化戦略または薬物化学の改変を必要とする。例えば、水中でのパクリタキセルの溶解性の欠落は、現在外来診療所で使用されているクレモホールという溶媒の使用につながった。しかしながら、クレモホールは毒性の問題に悩まされている。一方、カンプトテシンは、溶媒の欠落が原因で臨床的に使用されておらず、代替となる化学形態であるイリノテカンが臨床的に使用されている。両薬物を可溶化するCAGEの能力は、代替物に対して明らかな利点をもたらす。
パクリタキセル:200 +/- 48 mg/ml
カンプトテシン:54 mg/ml
CAGE中に可溶化されたカンプトテシンおよびパクリタキセルの4T1がん細胞に対する効果を試験した。DMSO中に溶解された同じ薬物という陽性対照を使用した。DMSOはインビトロ研究で使用される溶媒ではあるが、臨床的に許容される代替物ではないことを注記する。
CAGEから送達されたインスリンは、生物活性が非常に高かった。CAGE中のインスリンの単純な懸濁液を皮下注射した。この製剤は、生理食塩水中のインスリン溶液よりも優れた実質的な低血糖をもたらした(図12)。
CAGEにおけるインスリンの安定性を評価した。インスリンをCAGEに懸濁し、室温または4℃で放置した。1か月または2か月後、インスリンを皮下注射し、その生物活性を血糖応答に基づいて評価した(図13)。室温で保存されたインスリン-CAGEの生物活性は2か月後の天然インスリンに匹敵したため、生体分子の安定化に対するCAGEの効果が実証された。
AntoniaRedで標識したすべてのデキストラン試料は、2時間時点と4時間時点との間で中程度に展開するように見えた。FTICで標識したデキストラン試料は、面積が約2倍に増加したCAGEのみの試料を除いて、2時間と4時間との間では展開するように見えなかった。(例えば、図14を参照)
世界中の糖尿病症例の上昇および注射可能なインスリンを用いた血糖管理に対する患者の順守の欠落に伴い、効率的な経口インスリン製剤の開発が緊急に必要とされている。しかしながら、胃腸管は生物学的製剤の経口送達に対する厄介な障壁をもたらす。本明細書に記載されるのは、コリンおよびゲラネート(CAGE)イオン液体を使用した非常に効果がある経口インスリン製剤の開発である。CAGEはインスリンの傍細胞輸送を有意に増強し、それを酵素分解から保護し、粘液層と相互作用することでそれを薄くするという結果になった。インビボにおいて、ラットにおける空腸投与の後、インスリン-CAGEは並外れた薬物動態および薬力学の結果を示した。低用量のインスリン(3~10 U/kg)は、皮下注射されたインスリンと異なり、より長期間(最大12時間)持続する血糖値の有意な減少をもたらした。10 U/kgのインスリン-CAGEが経口経管栄養を用いて腸溶性コーティングカプセルで経口送達された場合、最大45%の血中グルコースの持続的な減少が観察された。製剤は高い生体適合性を呈し、室温で2か月間および冷蔵下で少なくとも4か月間安定であった。まとめると、結果は、注射物質として現在販売されているインスリンおよび他の生物学的製剤の経口送達について、CAGEが有望な経口送達媒体であることを示している。
インスリンはCAGE中で長期間にわたって安定であった
インスリンは、その受容体相互作用、およびしたがって生物活性に必須の固有のアルファヘリックスコンフォメーションを有する(13)。CAGEとともに経口送達の機能的試験を実行する前に、インスリンがCAGE中で長期間にわたって安定かどうかを評価した。インスリン-CAGEを室温(直射日光を避けて)または4℃の冷蔵下で保存し、円偏光二色性(CD)を使用して、CAGEから単離したインスリンの二次構造を4か月間の期間にわたって毎月査定した。結果は、およそ207および222 nmに二重の負の底値が存在したことを示し、これはCDグラフにおけるアルファヘリックスの典型的な表現である(図15)。新しく調製されたインスリン溶液と、RTまたは4℃でそれぞれ最大3か月間および4か月間CAGE中で保存されたインスリンとの間で、楕円率の形状または度合いに差は見られなかった。この結果は、CAGEが長期間にわたってインスリンの二次構造を守ることを示している。
インスリン-CAGEの血糖値を低下させる有効性を計測するために、3~5 U/kgのインスリンをCAGE中に分散させ、麻酔した非糖尿病ラットの空腸内に投与し、続いて合計5時間にわたって0.5時間ごとに血中グルコースをモニターした(図16)。3 U/kgのインスリン-CAGEを投与したラットは、0.5時間から血糖値の着実な降下を示し、2.5時間で初期値の45%降下した(55±6%)。この時点を超えると、血糖値はプラトーに達し、5時間で47%に終わった。5 U/kgのインスリン-CAGEで処理した群は血糖値の急激な減少を示し、1.5および2時間以内に約65%の降下に至った(それぞれ37±5および35±5%)。その後血中グルコースは増加したが、これは血糖値の突然かつ急速な減少にさらされた非糖尿病ラットにおける通常の恒常性反応である。5時間の最後には、血糖値は初期レベルの74%であった。2 U/kgのインスリンを皮下注射したラットも類似した血中グルコース降下パターンを示したが、5 U/kgのインスリン-CAGEと比較してより低い程度であった。51%という最大の降下が1時間で観察され(初期レベルの49±8%)、研究の最後の5時間の時点では100%に急速に回復した(101±7%)。CAGEのみ、生理食塩水、または3 U/kgのインスリン-生理食塩水の空腸内投与などの対照は、血中グルコースの有意な降下をもたらさなかった。これらすべての対照群において、血中グルコースは5時間で初期レベルの約25%までゆっくりと(継続した絶食が原因である可能性が最も高い)減少した。インスリンの吸収および排出の薬物動態を、異なる時点での血清インスリンレベルを測定することにより決定した(図17)。インスリン濃度は、2 U/kg インスリンのSQ注射および5 U/kg インスリン-CAGEの空腸内(IJ)投与後1時間以内に急速に増加し、引き続いて降下し、排出は類似したパターンに従った。血清インスリン濃度を用いて計算された薬物動態パラメーターにより、空腸内投与されたインスリン-CAGEの排出半減期は、SQインスリンよりも概ね2倍高いことが示された(表2)。このように計算された5 U/kg IJインスリン-CAGEの経口バイオアベイラビリティは51%であることが見出された。有効性のプロットから計算された製剤の薬力学的バイオアベイラビリティは66%であった。逆に、IJ投与された5 U/kgのインスリン-生理食塩水は、時間とともにインスリンレベルのいかなる増加も示さなかった。
*消失速度定数(Kel);半減期(t1/2);濃度曲線下面積(AUC);バイオアベイラビリティ(F)
空腸内投与された際のインスリンの経口バイオアベイラビリティを増強するCAGEの顕著な有効性により、本発明者らは、カプセルを使用した経口送達の際のその有効性を調査しようと考えた。この目的のために、10 U/kgのインスリン-CAGEまたはその対照を、腸溶性コーティングされた細長いサイズ9のカプセル中に配置し、経口経管栄養を使用して非糖尿病ラットに投与した。
空腸投与の5時間後、経口カプセル投与の12時間後、または1日1回の反復投与の7日後に収集された小腸試料の組織学的検査は、CAGEと生理食塩水処理動物/インスリン処理動物との間で形態に顕著な差を示さなかった(図19)。さらに、小腸組織に著しい構造的損傷は指摘されなかった。特に、すべての組織に指状の絨毛が見出された。結果は、CAGEの腸組織との優れた生体適合性を明らかに見せ、それにより、製剤の経口投与への適合性を検証する。
過去数十年間にわたって、糖尿病の有病率があまりに着実に成長したため、現在では「世紀の蔓延」と称されている(14)。糖尿病症例の上昇はすべての国で報告されており、低中所得国で最も急速に成長し、中東および北アフリカ地域で最大の有病率である(14~16)。最近の世界保健機関の報告によると、糖尿病は2012年に全世界で150万人の死亡の原因であり、高血糖症関連の併存疾患が原因でさらに320万人が死亡した(16)。米国では、2015年に3030万人(人口の約9.4%)がこの疾患に悩まされていると報告され、毎年150万の新しい症例が診断される(17)。この疾患の管理についての現在の提案には、単独またはメトホルミンなどの経口血糖降下薬と組み合わせたインスリン療法が含まれる(18)。インスリン療法を単独で受けている個体は、しばしば1日2回の中等度作用型インスリンまたは1日1回の長時間作用型インスリンのいずれかの投与を必要とする(18)。インスリンは、外来診療所で経口丸薬として利用可能ではなく、専ら皮下注射として投与される。しかしながら、高血糖症の管理ならびに神経障害、腎症、および網膜症のリスクを和らげるその効き目にもかかわらず、注射可能なインスリンは、疼痛、日常活動への干渉、およびきまりの悪さが原因で患者のコンプライアンスがより低く、60%もの患者における意図的な怠慢および長期的な血糖制御不良という結果になる(5、19)。これは、ヘモグロビンA1Cレベルの上昇、および糖尿病関連合併症が原因となる入院の増加へとつながる(19)。この問題を避けるために、MannKind Corporationは、食後血糖管理のための吸入可能な速効型インスリン製剤Afrezza(登録商標)を開発したが、肺がんおよび糖尿病性ケトアシドーシスのより高い発生率、肺機能の減少、ならびに慢性肺疾患患者における急性気管支痙攣のより高い発症リスクなどの肺リスクと関連している(20)。糖尿病の急速な成長および規模を考えると、患者に訴求し、製剤に基づく不利益な影響を回避するインスリン療法を開発することが必要不可欠である。
材料
ゲラン酸、重炭酸コリン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、FITC-インスリン、FITC-デキストラン、カプリン酸ナトリウム(純度98%)、ムチン、およびヒトインスリンはSigma-Aldrich(St. Louis、MO、USA)から購入し、ウシトリプシンはMP Biomedicals(Santa Ana、CA、USA)から得た。Caco-2ヒト結腸直腸腺がん細胞はAmerican Type Culture Collection(Manassas、VA、USA)から買い、フェノールレッド、ウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)溶液を含むまたは含まないダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)、ならびに0.25% トリプシン溶液はThermo Fisher Scientific(Waltham、MA、USA)から購入した。基礎播種培地(BSM)を含む腸上皮増殖培地、腸細胞分化培地(EDM)、およびMITO+ シーラムイクステンダーはCorning(Corning、NY、USA)から購入した。Millicell(登録商標)-PCF細胞培養インサート(孔径3.0μm、直径12 mm)およびTEER測定デバイスMillicell(登録商標)-ERSはMillipore Sigma(Burlington、MA、USA)から得て、TEER測定電極はWorld Precision Instruments, Inc(Sarasota、FL、USA)から得た。パラホルムアルデヒド(16% w/v)および塩酸メトクロプラミドはAlfa Aesar(Ward Hill、MA、USA)から購入し、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール、二塩酸塩(DAPI)とともにVectashield Hardset(商標)をVector laboratories Inc(Burlingame、CA、USA)から得た。3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)細胞毒性キットおよびヒトインスリンELISAキットはThermoFisher Scientific(Waltham、MA、USA)から得た。200~300 gの間の重量のWistar雄ラットはCharles River Laboratories(Wilmington、MA、USA)から購入し、血中グルコース測定メーター(Aimstrip plus)をそのストリップとともにFisher Scientific(Pittsburgh、PA、USA)から購入した。カプセル経口経管栄養およびサイズ9の細長いカプセルはTorpac(Fairfield、MA、USA)から得た。ヘマトキシリンおよびエオシン溶液はSigma Aldrich(St. Louis、MO、USA)から購入した。使用した他のすべての試薬は分析グレードのものであった。
本発明者らの以前の研究(38)に従ってCAGEを合成した。手短に言えば、不純物を除去するために<-70℃のアセトン中で少なくとも5回再結晶させた2当量のゲラン酸のみ(20 g、0.119モル)を500 mL丸底フラスコ内の1当量の重炭酸コリン(80 wt%溶液、12.275 g、0.059モル)に添加した。CO2の放出が止まるまで混合物を40℃で攪拌し、60℃で2時間の回転蒸発、続いて真空オーブンにおいて60℃で48時間乾燥させることにより水を除去した。25℃における物理的特徴評価は、以前の値と良好な一致を示した。NMRスペクトル(500-MHz Varian機器、Palo Alto、CAを使用して収集)も以前の調製物と良好に一致した:
インスリン-CAGEは、所定の量のインスリン粉末を特定の体積のCAGEに添加し、続いて5分間ボルテックスすることにより調製した。
ヒトインスリンを含む試料(100 U、3.5 mg)を2 mLマイクロ遠心チューブ内の1 mLのCAGEまたはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)のいずれかに懸濁し、室温(25℃)または冷蔵下(4℃)でインキュベートした。1か月後およびその後だいたい毎月、合計4か月間にわたって試料を10000×gで10分間遠心分離し、ピペットを介してCAGEを除去し、1 mLのPBSで柔らかいインスリンペレットを洗浄し、再び遠心分離した。PBS-CAGEを除去し、遠心分離の間にインスリンがペレットを形成しなくなるまで洗浄/遠心分離の工程を繰り返した。収集されたインスリンは、CDを使用してその安定性を、およびインビボの生物活性を解析した(SIで記載)。タンパク質の二次構造を示す遠UV領域(190~250 nm)のスペクトルを収集するために、400μLの試料を搭載した長方形の石英セル(経路長1 mm、Starna Cells、1-Q-q、Atascadero、CA)を用いてCD分光光度法(Jasco J-1500、Easton、MD)を実行した。
空腸内注射されたインスリン-CAGEの有効性を、一晩絶食させたが水の自由な利用を与えた非糖尿病のWistar成雄ラットにおいて決定した。抗糖尿病有効性研究の前の絶食はルーチン的に行っている(29、62、63)。食物摂取の量および時間に基づいて動物間で変わり得る、摂食の結果としての血糖値の揺らぎを回避するのに役立つ。すべての動物実験はUniversity of California Santa Barbaraの動物福祉委員会のガイドライン(animal care committee guidelines)およびNational Research Councilの実験動物資源研究所の動物の管理と使用に関するガイド(Guide for the Care and Use of Animals of the Institute of Laboratory Animal Resources)に従って実行した。研究を開始する前にラットを麻酔し、腹部の毛を刈り取り、70% エタノールおよびベタジンを使用して手術の領域の準備をした。腹部に切開を加え、腸を露出させた。空腸の位置を特定し、3もしくは5 U/kg インスリン-CAGEのいずれかを100μL、または対照を100μL注射した。腸を露出させた後、すなわち注射の直前に0時間の血中グルコースを測定した。3匹のラットだけで試験した生理食塩水を除いて、各製剤は6匹のラットで試験した。その後、腸の区域を腹部へ戻し、筋肉および皮膚を縫合した。最初および研究の最後の5時間の時点まで0.5時間ごとに、市販のグルコースメーターを使用して血中グルコースを決定した。麻酔の間の動物における体温の喪失は、手術前には温度制御された加温パッドの上に動物を配置し、続いて手術後は追加のタオルカバーで予防した。動物は研究全体を通して麻酔されたままであり、5時間後に安楽死させた。研究の最後の5時間の時点で、もしあれば毒性を決定するためのさらなる組織学的検査のために注射部位の周りの腸の区域を除去した。有効性を比較するために、3匹のラットからなる別の群に、生理食塩水中の2 U/kg インスリンを皮下注射した。時間に対する最初の読み取り値に関する血糖値の%変化として結果をプロットした。さらに、生理食塩水群を絶食対照とみなし、生理食塩水群の血糖値を差し引いた後でグラフをプロットした。5 U/kgのインスリン-CAGEを空腸内に、5 U/kgのインスリン-生理食塩水を空腸内に、および2 U/kgのインスリン-生理食塩水を皮下に注射されたラットから0、1、2、3、および5時間の時点でおよそ250μLの血液をBD Vacutainer(登録商標)レッドトップチューブ(Becton, Dickinson and Company、Franklin Lanes、NJ、USA)に収集することで、インスリン-CAGEの薬物動態を査定した。標準的なプロトコールに従って全血から血清を分離した。手短に言えば、血液試料をRTで15~30分間静置して凝固させ、続いて2,000 gで10分間遠心分離した。次に、透明な上澄み(血清)を清潔なチューブに収集し、手順の間は氷中に、その後インスリン含量をさらに解析するまで-20℃で保存した。血清試料中のインスリン濃度を査定するために、ヒトインスリンELISAを使用し、製造業者のプロトコールに従って各時点でのインスリン濃度を決定した。時間に対する血清インスリン濃度のプロットから消失速度定数(Kel)、半減期(t1/2)、濃度曲線下面積(AUC)、および%バイオアベイラビリティ(F)などの薬物動態パラメーターを計算した。有効性のプロットから得られたAUCを使用して薬力学的バイオアベイラビリティを計算した。
経口経路を通じて投与されたインスリン-CAGEの有効性を決定するために、細長いサイズ9のカプセルを使用した。これらのカプセルに、80μLの10 U/kg インスリン-CAGE、CAGEのみ、または空のままのいずれかを充填した。これに続いて、イソプロパノールに溶解した12.5% w/v Eudragit(登録商標)L-100でカプセルを3回腸溶性コーティングした。経口有効性の研究のために、非糖尿病のWistar成雄ラットを一晩絶食させたが水の自由な利用を与えた。翌日、経口経管栄養を用いてカプセルをラットに投与し、続いて胃内容排出を促進するために5 mg/kgの塩酸メトクロプラミドを皮下投与した。その後、市販のグルコースメーターを使用して血中グルコースを測定し、引き続いて1時間ごとに12時間まで測定した。研究期間の全体を通してラットを絶食させた。生理食塩水中の10 U/kg インスリンという対照も、製剤を溶液として(カプセルなしで)経口投与することで試験した。さらに、皮下注射した2 U/kg インスリン-生理食塩水の有効性を査定した。10 U/kg インスリン-CAGEおよびCAGEのみについては製剤あたり6匹のラット群を使用したが、空のカプセル、10 U/kg インスリン溶液、および皮下注射した2 U/kg インスリン-生理食塩水の有効性を研究するためには群あたり3匹のラットを利用した。時間に対する血糖値の変化率として結果をプロットした。さらに、空のカプセル群を絶食対照とみなし、空のカプセル群の血糖値を差し引いた後でグラフをプロットした。研究の12時間後、ラットを安楽死させ、小腸切片を組織の組織学のために収集した。
非糖尿病ラットにおいて、CAGEのみのカプセル、10 U/kgのインスリン-CAGEカプセル、およびカプセル中の10 U/kg インスリンを7日間の期間にわたって1日1回反復投与した後で、反復用量投与の際のCAGEの生体適合性を査定した。8日目にすべての動物を安楽死させ、それらの小腸組織切片を組織の組織学のために収集した。
小腸組織を10% 緩衝ホルマリンで固定し、エタノールで脱水し、パラフィンに包埋した。腸組織の5ミクロン断面を脱パラフィンし、再水和させ、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。光学顕微鏡を10倍および40倍の倍率で使用して組織学的形態を検査した(Olympus BX60(商標)正立複式顕微鏡)。
すべてのデータは平均±標準誤差(S.E.)として表示される。統計解析のために、スチューデントT-検定を利用した。p<0.05で有意差とみなした。すべての実験は少なくとも三重に行った。
結果
CAGEから単離されたインスリンの生物活性は、長期保存後も保持されていた
CDを使用して得たインスリン-CAGEの長期安定性データを検証するために、異なる月にCAGEから単離されたインスリンの生物活性を非糖尿病ラットにおいて査定した(図10)。新たに調製されたインスリン溶液(生理食塩水中のインスリン)は、1時間で約49%の血糖値の降下(51±2%)をもたらし、次の1時間も持続した(50±4%)。その後、血糖値は5時間で92%(92±5%)に上昇し、継続的な絶食の結果として、再びゆっくりと初期値の約30%まで落ち込んだ。比較すると、様々な温度および異なる時点で保存されたCAGEから単離されたインスリンは、注射後1および2時間で類似したパターンおよび血糖値の降下に従い、新鮮なインスリンと比較して降下率に有意差はなかった。しかしながら、室温(RT)で3か月間保存されたインスリンについては、有効性の有意な低減が観察された。この群では、インスリン注射の1および2時間後に血糖値の有意により低い38%の降下が指摘され(それぞれ62±2%および62±3%)、RTでの2か月の保存後にインスリンがその生物活性のいくらかを喪失することを示していた。しかしながら、CAGEとともに4℃で保存されたインスリンは、少なくとも4か月の保存についてその生物活性を保持した。
CAGEのみおよび10 U/kgのインスリンを0.5時間後に別々に投与した場合、血中グルコースはゆっくりと降下し、10 U/kgのインスリン溶液と比較して、どの時点でも有意差は得られなかった(図20)。研究の10時間の時点で、両群について血中グルコースの降下は初期レベルのおよそ34%であった(連続投与およびインスリン溶液について、それぞれ66.3±4.9および66.9±7.1%)。これは、CAGEが腸膜のいかなる長期透過化も引き起こさず、有意な血中グルコース低下有効性は、インスリン-CAGE混和物としてインスリンおよびCAGEを同時投与した際にだけ達成できることを示していた。
Caco-2腸細胞に対するCAGEの効果をインビトロで研究した。MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)細胞増殖アッセイを使用して最初に細胞生存率を決定した。様々な濃度のCAGEに単層を5時間曝露し、細胞生存率の値をCAGE処理なしの対照に対して正規化した(図21)。10 mM CAGEでは細胞増殖への不利益な影響は観察されず、25 mM CAGEを使用すると86%の高い細胞生存率が得られた。50 mM CAGEでは、わずかに下落した69%の生存率が得られた。
0、10、25、および50 mMのCAGEを使用して、Caco-2単層を横切るフルオレセインイソチオシアネート(FITC)-インスリンの5時間長の輸送実験を開発した。両群において、FITC-インスリン輸送は研究全体を通して時間とともに着実に増加した(データは示さず)。
腸上皮を横切る分子の輸送は、傍細胞性または経細胞性のいずれかであり得る。Caco-2単層を横切る薬物の輸送をCAGEが増強する機構を査定するために、様々な濃度のCAGEの存在下において、傍細胞および受動経細胞輸送の両方を、それらの輸送に特異的なマーカーを使用して調査した。この目的のために、4 kDa FITC-デキストラン(傍細胞輸送の特異的マーカー)の輸送を評価した(1)。
模擬粘液(SM)とともにインキュベートされたCAGEは、粘度におけるとても著しい降下という結果になった(図21)。SMは、胃粘液について報告されたのと類似した剪断減粘プロファイルを呈し(4)、SM粘度プロファイルは、健常ヒト十二指腸胃粘液についての文献値と比較して遜色がなかった(5)。例えば46 1/sの剪断速度では、50.12 1/sで測定されたSM平均値11.3 cPと比較して、文献値は12.3 cPであった。1および5%のCAGE(それぞれ23および115 mM)を添加すると、測定された全剪断範囲の全体を通して粘度が低減した。粘度の低減は、CAGEがインビボで粘液浸透を手助けし、したがって腸管上皮へのインスリンの送達を促進する一方で、管腔、粘膜、および上皮部位におけるタンパク質分解から保護することを示している。
CAGE中のインスリンの長期安定性のインビボ評価
CAGEから単離された1 U/kgのインスリンを非糖尿病のWistar成雄ラットに皮下注射することにより、RTまたは4℃で保存されたインスリン-CAGEの生物活性を異なる月に査定した。市販のグルコースメーターを使用して血糖値を8時間モニターし、新たに調製され、皮下注射された1 U/kgのインスリン溶液と比較した。インスリン注射の前にラットを一晩絶食させたが水の自由な利用を与え、食物消費が原因の血中グルコースの変動を排除するために、研究全体を通して絶食を継続した。時間に対する初期レベルと比較した血中グルコースの%変化として結果をプロットした。
非糖尿病のWistarラットを一晩8時間絶食させたが、自由裁量での水の利用を与えた。その後、腸溶性コーティングカプセル中のCAGEのみをラットに経口投与し、続いて胃内容排出を誘導するために5 mg/kgのメトクロプラミドを注射した。この時点で0時間の血中グルコースを査定した。約0.5時間後、腸溶性コーティングカプセル中の10 U/kgのインスリン粉末をラットに投与した。研究の最後の12時間の時点まで、水を自由に利用させながら絶食を継続し、様々な時点で血中グルコースを査定した。時間に対する、初期レベルと比較した血中グルコースの%変化として結果をプロットした。
トランスウェルにおける輸送実験のために、3日間の急速なCaco-2増殖システムを使用した。MITOシーラム+ イクステンダーを補充したCorning(登録商標)の基礎播種培地(BSM)に細胞を配置し、24ウェルプレートの内部に配置されたMillicell(登録商標)のPCFインサート上に400,000細胞/mLの密度で播種した。製造業者の推奨に従って、培地を含む500μLの細胞を頂端側に配置し、1000μLの無細胞BSMを基底外側に置いた。37℃、5% CO2で24時間インキュベートした後、さらに2~4日間にわたって、MITOシーラム+ イクステンダーを補充した同量の腸細胞分化培地に培地を置き換えた。定期的にTEERを測定し、細胞間の十分な密着結合の完全性を示す200 ohms.cm2より上に到達したときに輸送研究を実行した。
この研究では、96ウェルプレートで増殖させたCaco-2細胞を使用した。CAGEをダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)で希釈して10~50 mMの範囲の濃度にした。CAGE希釈液の3つの異なる組を作製した(3つの希釈複製物)。培地を各ウェルから吸引し、各希釈液を6ウェルへ分配した(ウェルあたり100μL)(6細胞複製物)。対照ウェルは培地だけで満たした。異なる濃度のCAGEとともに細胞を37℃、5% CO2で5時間インキュベートし、続いて新鮮なDMEMに培地を置き換えた。さらに19時間(合計で24時間まで)細胞を増殖させ、MTTアッセイを使用して細胞生存率を評価した。MTT粉末を培地と混合して0.5 mg/mLの濃度にし、各ウェル(100μL)に添加して、37℃、5% CO2で4時間インキュベートした。その後、MTT溶液を除去し、100μLのジメチルスルホキシド(DMSO)を各ウェルに添加した。プレートをホイルで包んで20分間振盪し、次にマイクロプレートリーダー(M220 Infinite Pro、Tecan Group Ltd、Morrisville、NY)を使用して570 nmで吸光度を読み取った。未処理細胞の生存率の値を使用して、吸光度の読み取り値を正規化した。
実験を開始する前に、頂端側(200μL)および基底外側(600μL)の両方において、トランスウェル中の既存の培地を、フェノールレッド、ウシ胎仔血清(FBS)、およびペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)を含まないDMEMに置き換え、細胞を30分間インキュベートした。その後、頂端側の培地を、10、25、もしくは50 mM CAGEを含ませてまたは含ませずに調製し、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに可溶化した200μLの500μg/mL FITC-インスリンに置き換えた。頂端側にFITC-インスリンを添加した直後に、100μLのアリコートを基底外側から取り除き、等量の新鮮なDMEMに置き換えた。これを1、2、3、4、および5時間の時点で繰り返した。研究の間、トランスウェルプレートを37℃、5% CO2のインキュベーターの内部で100 rpmで回転している振盪機の上に配置し、前述の期間にだけ取り出してアリコートを除去した。研究の最後の5時間の時点の後に、プレートリーダー(Tecan、Infinite M1000、Mannedorf、Switzerland)を使用して、495/520 nmの励起/発光波長でアリコートのFITC-インスリン濃度を測定し、時間に対するFITC-インスリン輸送の%としてプロットした。さらに、トランスウェルからアリコートを取り除いたすべての時点でTEERを測定し、時間に対する基底外側チャンバー濃度としてプロットした。
実験を開始する前に、頂端側(200μL)および基底外側(600μL)の両方において、トランスウェル中の培地を、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに置き換え、細胞を30分間インキュベートした。その後、頂端側の培地を、10、25、および50 mM CAGEを含ませてまたは含ませずに調製し、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに可溶化した、DMSO中(最終濃度10%)の200μLの500μg/mL 4 kDa FITC-デキストランに置き換えた。頂端側に被験物質を添加した直後に、100μLのアリコートを基底外側から取り除き、等量の新鮮なDMEMに置き換えた。これを1、2、3、4、および5時間の時点で繰り返した。研究の間、トランスウェルプレートを37℃、5% CO2のインキュベーターの内部で100 rpmで回転している振盪機の上に配置し、各時点にだけ取り出してアリコートを除去した。研究の最後の5時間の時点の後に、プレートリーダー(BioTek Synergy NEO HTS(商標)マイクロプレートリーダー(Winooski、VT、USA))を使用して、それぞれ485/530、495/520、および468/568 nmの励起/発光波長でFTIC-デキストラン濃度を有するアリコート中の蛍光を測定した。各被験物質についての較正溶液を調製し、FITC-デキストランの蛍光読み取り値を使用して解析し、時間に対する基底外側チャンバー濃度プロットのプロットに使用した。
実験を開始する前に、頂端側(200μL)および基底外側(600μL)の両方において、トランスウェル中の既存の培地を、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに置き換え、細胞を少なくとも30分間インキュベートした。各インサートについてTEER値を記録した。その後、頂端側の培地を、200μLの10、25、および50 mM CAGEのいずれかまたは10 mM カプリン酸ナトリウムに置き換えた。研究の間、トランスウェルプレートを37℃、5% CO2のインキュベーターの内部で100 rpmで回転している振盪機の上に配置し、1、2、3、4、5、および24時間の時点で追加のTEER測定を実行するためにだけ取り出した。時間に対する初期値からの%変化としてTEERをプロットした。
2%乾燥ブタムチンを生理食塩水と混合し、ムチンが完全に溶解するまでボルテックスすることで模擬粘液を作製した。約1および5%のCAGE(それぞれ23および115 mM)をSMに添加し、40 mm直径のアルミニウム2°円錐形状を有するAR-G2レオメーター(TA Instruments、New Castle、DE、USA)を使用して、1~100 1/sの剪断速度範囲にわたって25℃で粘度を測定した。
GFPプラスミドトランスフェクションプロトコール
Caco-2細胞を、トランスフェクション試薬を添加する前日に、96ウェル半領域または24ウェル組織培養処理プレートのいずれかに80%の密着度で播種した。リポフェクタミントランスフェクション研究のために、リポフェクタミン3000試薬(最終濃度0.07%または0.13%)をOpti-Mem培地で調製し、混合した。P3000エンハンサー試薬(最終濃度0.09%v/v)を含むOpti-Mem培地でGFPプラスミド(96ウェル半領域プレートの場合は50 ng/ウェルまたは24ウェルプレートの場合は250 ng/ウェル)を希釈することにより、プラスミドDNAのマスターミックスを別々に調製した。希釈したリポフェクタミン3000試薬のチューブにプラスミドDNAのマスターミックスを1:1の比率で加えた。混合物を室温で20分間インキュベートして、プラスミドを陽イオン性リポフェクタミンに組み込ませた。次に、完全な細胞培養培地中の細胞にDNA-脂質複合体混合物を0.07%または0.13%の最終濃度で直接的に添加した。96ウェル半領域プレートの総量は100 uL、24ウェルプレートについては500 uLであった。3日間のインキュベーション後にこのトランスフェクション混合物を除去し、DPBSで洗浄し、完全なDMEM細胞培養培地と置き換えた。
コリンおよびゲラン酸共晶混合物(CAGE)などのイオン液体は、刺激的な生物医学的適用を見出したが、水和条件下でのそれらの構造はほとんど理解されていない。本明細書に記載されるのは、モデル両親媒性深共晶溶媒CAGEのナノ構造における水和誘導性および成分依存性の遷移である。広角X線散乱および低温透過型電子顕微鏡で、ナノスケールの形態学的遷移を確認した。水和により、天然の分子クラスターおよびイオンクラスターが破壊され、極性ドメインおよび非極性ドメイン、陽イオンおよび陰イオンの交互配置、ならびに原子の隣接関係が再編成された。水和の度合いが高いと(>75% H20)、ナノスケールのクラスターは、濃度および組成に応じて小胞、ミセル、またはマイクロエマルションへ自己集合する。これらのナノスケールの形態学的変化は、巨視的挙動の変化にもつながった。具体的には、より高いモル比のゲラン酸では、水和CAGEはニュートン溶媒から剪断減粘非ニュートンゲルへの遷移を起こした。これらの結果は、イオン液体のナノ構造は、それらの水和および成分のモル比を制御することによって整えることができることを実証しており、特定の適用のためにこれらの材料をカスタマイズする新しいアプローチを提示している。
本明細書に記載されるのは、CAGE-x:yの簡易な合成経路で、xおよびyは、それぞれコリンおよびゲラン酸のモル当量である。合成には、親水性の重炭酸コリンを様々なモル当量の疎水性のゲラン酸と混合することが含まれる。ゲラン酸の濃度を変えることで、CAGEのナノ構造における水素結合相互作用、ファンデルワールス力、および疎水性の役割を解体することが可能になった。ゲラン酸中のカルボン酸官能基はその水素結合特性で周知であるが、アルケニル尾部は疎水性でファンデルワールス相互作用に従事する。一方、ゲラン酸よりも高いモル当量のコリンを有するCAGEバリアントは、そのような設計は重炭酸塩を含み、これはナノ構造に干渉するかもしれない化学種であり、この研究の目的を妨害するので回避された。全体として、本明細書で提供される戦略は、どのように水和がCAGEの分子クラスターおよびイオンクラスターを破壊して、ナノスケールのレベルで構造遷移を誘導するかの研究を便利に可能にする。
本明細書では、成分の水和の度合いおよびモル比がCAGEのナノ構造にとって決定的であることを説明している。例えば、CAGE-1:4(95%水和)は5%、w/wでo/w型マイクロエマルションを形成したが、20%、w/w(80%水和)は小胞へ自己集合した。20%、w/w、CAGE-1:4または-1:3の小胞ナノ構造は、20%、w/w、CAGE-1:2のミセルナノ構造とは全く異なった。このデータは、水和の増加する度合いによって天然の分子クラスターおよびイオンクラスターが破壊され、極性ドメインおよび非極性ドメイン、原子の隣接関係、ならびに分子内および分子間相互作用に影響を与えるナノスケールの再編成につながることを示している。水和の度合いが高い>75% H2Oでは、CAGEのナノ構造は、前駆体のモル比に応じて小胞、回転楕円体ミセル、およびo/w型マイクロエマルションへ自己集合した。疎水性成分に対する親水性成分のモル比が低い場合、例えばCAGE-1:4では、50%水和のような水の存在により、水素結合相互作用の影響の増加が原因で、ゾル-ゲル遷移が誘導された。データは、CAGEのナノ構造を整え、特定の適用についてそれらをカスタマイズするための新しいパラメーターを明らかにする。
材料
重炭酸コリン(H2O中で80%)、ゲラン酸(85%、テクニカルグレード)、およびピレン(99%、蛍光グレード)はSigma Aldrichから得た。重炭酸コリンおよびピレンは供給元から受領したままで使用し、ゲラン酸は、以前に説明したように、低温(-70℃)のゲラン酸-アセトン溶液(70%、v/v)から再結晶(5×)させて精製した。
以前に説明したプロトコールを使用してCAGEを調製した。手短に言えば、適したモル当量の重炭酸コリンおよび再結晶化させたゲラン酸を混合し、CO2の放出が止まるまで室温で攪拌した。一例として、CAGE-1:2を得るには、1モル当量の重炭酸コリンを2モル当量のゲラン酸と混合した。反応の副産物である水を、最初に60℃で20分間回転蒸発させ、次に40℃の真空オーブンで48時間除去した。この長い乾燥期間は、CAGEのみの水分含量の不一致をごくわずかな量まで低減させるのに適当である。水和CAGEは、適した量の二重脱イオン水をCAGEに添加し、30秒間ボルテックスして一貫した混合物を達成することにより調製した。
Osmicスタガードパラボラ多層光学系(Osmic staggered parabolic multilayer optics)と連動するRigaku 002微小焦点X線源およびDectris Pilatus 300K検出器を用いたSAXSLAB機器を使用して、CAGEのWAXSデータを入手した。異なるパーセンテージの水(0、25、50、および75% H2O、w/w)を含む水和CAGEを1.5 mmの毛細管へ搭載し、水の吸収または蒸発を予防するためにエポキシ接着剤で密封して、次に0.08 mbarまでポンプ排気された大きい真空チャンバーに導入した。実験では0.154 nmのX線波長および109.1 mmのベヘン酸銀で較正された試料-検出器間距離を使用した。すべてのWAXS実験は室温で行った。SAXSGUI v2.15.01ソフトウェアで処理した後、水で満たした毛細管からの寄与を試料の散乱プロファイルから差し引いた。
平行プレート形状(直径:50 mm)が取り付けられたTA ARES G2ひずみ制御レオメーターでCAGEのレオロジー特性を測定した。CAGEのみおよび水和CAGE(0、25、および50% H2O、w/w)に対してフロースイープおよびフロー温度勾配のレオロジー実験を行った。剪断速度および応力に対して粘度データをプロットして、CAGEの剪断減粘およびニュートン挙動を得た。
ピレンプローブを用いた蛍光分光法をHoriba Fluorolog-3蛍光光度計で行い、水和CAGEの臨界ミセル濃度(CMC)の決定に使用した。CAGEバリアントを適した量の二重蒸留水と混合して、ピレンを1×10-6 Mの濃度まで添加したCAGE-H20混合物(20.0、10.0、5.00、2.50、および1.25% CAGE、w/w)を得た。蛍光実験ではピレンを334 nmで励起し、発光を340~550 nmの間でスキャンし、373 nmの第1(I1)および384 nmの第3(I3)振電バンドを記録した。CAGE濃度に対する、I1/I3のプロットの勾配における最大変化に対応する濃度をCMCとした。
低温TEMイメージングのために、本発明者らはHoley Carbonグリッド上で水和CAGEバリアント(80%および95% H20、w/w)を-80℃のエタン中で急速に凍結させ、JEOL 2100 TEMまたはFEI Tecnai Artica CryoTEMを使用して液体窒素温度で試料を撮像した。
非糖尿病のWistar雄ラットにおけるセマグルチド研究
総量250 uL中の0.12 mg/kg(30 nmol/kg)のセマグルチドを、意識のある動物へSC注射した。4時間後、BGを測定した。血清を収集して、0、30、60、120、および240分のセマグルチド濃度を測定した(図32)。
結果
CAGEのCaco-2単層との相互作用をインビトロで研究した。ルシファーイエローの輸送は、CAGEとともに濃度依存的な増強を呈した(図33)。
腸細胞を横切るCAGE媒介薬物輸送は、主として傍細胞性である
腸上皮を横切る分子の輸送は、傍細胞性または経細胞性のいずれかであり得る。Caco-2単層を横切る薬物の輸送をCAGEが増強する機構を査定するために、様々な濃度のCAGEの存在下において、傍細胞および受動経細胞輸送の両方を、それらの輸送に特異的なマーカーを使用して調査した。この目的のために、ルシファーイエローの輸送を評価した。ルシファーイエローの輸送は、10~50 mM CAGEの存在下ですべての時点にわたって有意に増強された(図33)。最も低い10 mMのCAGE濃度では、輸送は約2倍に増強された。
96ウェルプレートおよびトランスウェルにおけるCaco-2単層培養
トランスウェルにおける輸送実験のために、3日間の急速なCaco-2増殖システムを使用した。MITOシーラム+ イクステンダーを補充したCorning(登録商標)の基礎播種培地(BSM)に細胞を配置し、24ウェルプレートの内部に配置されたMillicell(登録商標)のPCFインサート上に400,000細胞/mLの密度で播種した。製造業者の推奨に従って、培地を含む500μLの細胞を頂端側に配置し、1000μLの無細胞BSMを基底外側に置いた。37℃、5% CO2で24時間インキュベートした後、さらに2~4日間にわたって、MITOシーラム+ イクステンダーを補充した同量の腸細胞分化培地に培地を置き換えた。
実験を開始する前に、頂端側(200μL)および基底外側(600μL)の両方において、トランスウェル中の培地を、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに置き換え、細胞を30分間インキュベートした。その後、頂端側の培地を、10、25、および50 mM CAGEを含ませてまたは含ませずに調製し、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに可溶化した、DMSO中(最終濃度10%)の200μLの500μg/mL ルシファーイエロー(LY)または5μg/mL クマリン-6に置き換えた。頂端側に被験物質を添加した直後に、100μLのアリコートを基底外側から取り除き、等量の新鮮なDMEMに置き換えた。これを1、2、3、4、および5時間の時点で繰り返した。研究の間、トランスウェルプレートを37℃、5% CO2のインキュベーターの内部で100 rpmで回転している振盪機の上に配置し、各時点にだけ取り出してアリコートを除去した。研究の最後の5時間の時点の後に、プレートリーダー(BioTek Synergy NEO HTS(商標)マイクロプレートリーダー(Winooski、VT、USA))を使用して、それぞれ485/530、495/520、および468/568 nmの励起/発光波長でLYおよびクマリン-6濃度を有するアリコート中の蛍光を測定した。各被験物質についての較正溶液を調製し、LYおよびクマリン-6の蛍光読み取り値を使用して解析し、時間に対する基底外側チャンバー濃度プロットのプロットに使用した。
ゲラン酸、重炭酸コリン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、FITC-インスリン、FITC-デキストラン、カプリン酸ナトリウム(純度98%)、ムチン、クマリン-6、およびヒトインスリンはSigma-Aldrich(St. Louis、MO、USA)から購入し、ウシトリプシンはMP Biomedicals(Santa Ana、CA、USA)から得た。Caco-2ヒト結腸直腸腺がん細胞はAmerican Type Culture Collection(Manassas、VA、USA)から買い、フェノールレッド、ウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)溶液を含むまたは含まないダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)、ならびに0.25% トリプシン溶液はThermo Fisher Scientific(Waltham、MA、USA)から購入した。基礎播種培地(BSM)を含む腸上皮増殖培地、腸細胞分化培地(EDM)、およびMITO+ シーラムイクステンダーはCorning(Corning、NY、USA)から購入した。Millicell(登録商標)-PCF細胞培養インサート(孔径3.0μm、直径12 mm)およびTEER測定デバイスMillicell(登録商標)-ERSはMillipore Sigma(Burlington、MA、USA)から得て、TEER測定電極はWorld Precision Instruments, Inc(Sarasota、FL、USA)から得た。パラホルムアルデヒド(16% w/v)および塩酸メトクロプラミドはAlfa Aesar(Ward Hill、MA、USA)から購入し、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール、二塩酸塩(DAPI)とともにVectashield Hardset(商標)をVector laboratories Inc(Burlingame、CA、USA)から得た。3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)細胞毒性キットおよびヒトインスリンELISAキットはThermoFisher Scientific(Waltham、MA、USA)から得た。200~300 gの間の重量のWistar雄ラットはCharles River Laboratories(Wilmington、MA、USA)から購入し、血中グルコース測定メーター(Aimstrip plus)をそのストリップとともにFisher Scientific(Pittsburgh、PA、USA)から購入した。カプセル経口経管栄養およびサイズ9の細長いカプセルはTorpac(Fairfield、MA、USA)から得た。ヘマトキシリンおよびエオシン溶液はSigma Aldrich(St. Louis、MO、USA)から購入した。ルシファーイエローはVWR(Radnor、PA、USA)から購入した。使用した他のすべての試薬は分析グレードのものであった。
本発明者らの以前の研究に従ってCAGEを合成した。手短に言えば、不純物を除去するために<-70℃のアセトン中で少なくとも5回再結晶させた2当量のゲラン酸のみ(20 g、0.119モル)を500 mL丸底フラスコ内の1当量の重炭酸コリン(80 wt%溶液、12.275 g、0.059モル)に添加した。CO2の放出が止まるまで混合物を40℃で攪拌し、60℃で2時間の回転蒸発、続いて真空オーブンにおいて60℃で48時間乾燥させることにより水を除去した。25℃における物理的特徴評価は、以前の値と良好な一致を示した。NMRスペクトル(500-MHz Varian機器、Palo Alto、CAを使用して収集)も以前の調製物と良好に一致した:
インスリン-CAGEは、所定の量のインスリン粉末を特定の体積のCAGEに添加し、続いて5分間ボルテックスすることにより調製した。
すべてのデータは平均±標準誤差(S.E.)として表示される。統計解析のために、スチューデントT-検定を利用した。p<0.05で有意差とみなした。すべての実験は少なくとも三重に行った。
CAGEはCaco-2細胞に対して濃度依存的な効果を呈した(図35)。CAGEは濃度依存的なインスリン輸送の増強も呈し、50 mM CAGEでは>10倍の増強であった(図36および36)。増強の機構は、傍細胞経路によって媒介される可能性が高い。さらに、4 kDa FITC-デキストラン(インスリンに匹敵するサイズ)の輸送も濃度依存的に増加し、13倍の増強に達した(図38)。これは、経上皮電気抵抗(TEER)の決定を通じて腸の密着結合の完全性を測定することにより裏付けられた。以前に観察されたように、CAGEに5時間曝露した際にTEERの濃度依存的な減少が観察され、続いて濃度依存的に回復した(図39)。10 mM CAGEで細胞を処理すると、1および5時間の時点でTEERが有意に減少する結果になったが、25および50 mM CAGEで処理すると、すべての時点でTEERの有意な(40~50%)減少ならびに24時間以内にTEERが初期レベルのそれぞれ90および58%へ回復するのにつながった。参考までに、周知の透過促進薬物であるカプリン酸ナトリウムへの曝露後のTEERの降下も測定した。
材料
ゲラン酸、重炭酸コリン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、FITC-インスリン、FITC-デキストラン、カプリン酸ナトリウム(純度98%)、ムチン、およびヒトインスリンはSigma-Aldrich(St. Louis、MO、USA)から購入し、ウシトリプシンはMP Biomedicals(Santa Ana、CA、USA)から得た。Caco-2ヒト結腸直腸腺がん細胞はAmerican Type Culture Collection(Manassas、VA、USA)から買い、フェノールレッド、ウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)溶液を含むまたは含まないダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)、ならびに0.25% トリプシン溶液はThermo Fisher Scientific(Waltham、MA、USA)から購入した。基礎播種培地(BSM)を含む腸上皮増殖培地、腸細胞分化培地(EDM)、およびMITO+ シーラムイクステンダーはCorning(Corning、NY、USA)から購入した。Millicell(登録商標)-PCF細胞培養インサート(孔径3.0μm、直径12 mm)およびTEER測定デバイスMillicell(登録商標)-ERSはMillipore Sigma(Burlington、MA、USA)から得て、TEER測定電極はWorld Precision Instruments, Inc(Sarasota、FL、USA)から得た。パラホルムアルデヒド(16% w/v)および塩酸メトクロプラミドはAlfa Aesar(Ward Hill、MA、USA)から購入し、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール、二塩酸塩(DAPI)とともにVectashield Hardset(商標)をVector laboratories Inc(Burlingame、CA、USA)から得た。3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)細胞毒性キットおよびヒトインスリンELISAキットはThermoFisher Scientific(Waltham、MA、USA)から得た。200~300 gの間の重量のWistar雄ラットはCharles River Laboratories(Wilmington、MA、USA)から購入し、血中グルコース測定メーター(Aimstrip plus)をそのストリップとともにFisher Scientific(Pittsburgh、PA、USA)から購入した。カプセル経口経管栄養およびサイズ9の細長いカプセルはTorpac(Fairfield、MA、USA)から得た。ヘマトキシリンおよびエオシン溶液はSigma Aldrich(St. Louis、MO、USA)から購入した。使用した他のすべての試薬は分析グレードのものであった。
本発明者らの以前の研究(38)に従ってCAGEを合成した。手短に言えば、不純物を除去するために<-70℃のアセトン中で少なくとも5回再結晶させた2当量のゲラン酸のみ(20 g、0.119モル)を500 mL丸底フラスコ内の1当量の重炭酸コリン(80 wt%溶液、12.275 g、0.059モル)に添加した。CO2の放出が止まるまで混合物を40℃で攪拌し、60℃で2時間の回転蒸発、続いて真空オーブンにおいて60℃で48時間乾燥させることにより水を除去した。25℃における物理的特徴評価は、以前の値と良好な一致を示した。NMRスペクトル(500-MHz Varian機器、Palo Alto、CAを使用して収集)も以前の調製物と良好に一致した:
インスリン-CAGEは、所定の量のインスリン粉末を特定の体積のCAGEに添加し、続いて5分間ボルテックスすることにより調製した。
0、10、25、および50 mMのCAGEを使用して、Caco-2単層を横切るフルオレセインイソチオシアネート(FITC)-インスリンの5時間長の輸送実験を開発した。両群において、FITC-インスリン輸送は研究全体を通して時間とともに着実に増加したが、50 mMのインスリン-CAGE処理細胞は、CAGEなしの対照細胞と比較して、開始から有意にとても高い輸送を示した(図36)。50 mM CAGEで処理した単層では、未処理の細胞と比較して、すべての時点において>10倍高いインスリン輸送が観察された。一方、10および25 mMのCAGEは、FITC-インスリン輸送を1.5~2倍増強した。
腸上皮を横切る分子の輸送は、傍細胞性または経細胞性のいずれかであり得る。Caco-2単層を横切る薬物の輸送をCAGEが増強する機構を査定するために、様々な濃度のCAGEの存在下において、傍細胞および受動経細胞輸送の両方を、それらの輸送に特異的なマーカーを使用して調査した。この目的のために、4 kDa FITC-デキストラン(傍細胞輸送の特異的マーカー)の輸送を評価した。
トランスウェルにおける輸送実験のために、3日間の急速なCaco-2増殖システムを使用した。MITOシーラム+ イクステンダーを補充したCorning(登録商標)の基礎播種培地(BSM)に細胞を配置し、24ウェルプレートの内部に配置されたMillicell(登録商標)のPCFインサート上に400,000細胞/mLの密度で播種した。製造業者の推奨に従って、培地を含む500μLの細胞を頂端側に配置し、1000μLの無細胞BSMを基底外側に置いた。37℃、5% CO2で24時間インキュベートした後、さらに2~4日間にわたって、MITOシーラム+ イクステンダーを補充した同量の腸細胞分化培地に培地を置き換えた。定期的にTEERを測定し、細胞間の十分な密着結合の完全性を示す200 ohms.cm2より上に到達したときに輸送研究を実行した。
実験を開始する前に、頂端側(200μL)および基底外側(600μL)の両方において、トランスウェル中の既存の培地を、フェノールレッド、ウシ胎仔血清(FBS)、およびペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)を含まないDMEMに置き換え、細胞を30分間インキュベートした。その後、頂端側の培地を、10、25、もしくは50 mM CAGEを含ませてまたは含ませずに調製し、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに可溶化した200μLの500μg/mL FITC-インスリンに置き換えた。頂端側にFITC-インスリンを添加した直後に、100μLのアリコートを基底外側から取り除き、等量の新鮮なDMEMに置き換えた。これを1、2、3、4、および5時間の時点で繰り返した。研究の間、トランスウェルプレートを37℃、5% CO2のインキュベーターの内部で100 rpmで回転している振盪機の上に配置し、前述の期間にだけ取り出してアリコートを除去した。研究の最後の5時間の時点の後に、プレートリーダー(Tecan、Infinite M1000、Mannedorf、Switzerland)を使用して、495/520 nmの励起/発光波長でアリコートのFITC-インスリン濃度を測定し、時間に対するFITC-インスリン輸送の%としてプロットした。さらに、トランスウェルからアリコートを取り除いたすべての時点でTEERを測定し、時間に対する基底外側チャンバー濃度としてプロットした。
実験を開始する前に、頂端側(200μL)および基底外側(600μL)の両方において、トランスウェル中の培地を、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに置き換え、細胞を30分間インキュベートした。その後、頂端側の培地を、10、25、および50 mM CAGEを含ませてまたは含ませずに調製し、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに可溶化した、DMSO中(最終濃度10%)の200μLの500μg/mL 4 kDa FITC-デキストランに置き換えた。頂端側に被験物質を添加した直後に、100μLのアリコートを基底外側から取り除き、等量の新鮮なDMEMに置き換えた。これを1、2、3、4、および5時間の時点で繰り返した。研究の間、トランスウェルプレートを37℃、5% CO2のインキュベーターの内部で100 rpmで回転している振盪機の上に配置し、各時点にだけ取り出してアリコートを除去した。研究の最後の5時間の時点の後に、プレートリーダー(BioTek Synergy NEO HTS(商標)マイクロプレートリーダー(Winooski、VT、USA))を使用して、それぞれ485/530、495/520、および468/568 nmの励起/発光波長でFTIC-デキストラン濃度を有するアリコート中の蛍光を測定した。各被験物質についての較正溶液を調製し、FITC-デキストランの蛍光読み取り値を使用して解析し、時間に対する基底外側チャンバー濃度プロットのプロットに使用した。
実験を開始する前に、頂端側(200μL)および基底外側(600μL)の両方において、トランスウェル中の既存の培地を、フェノールレッド、FBS、およびP/Sを含まないDMEMに置き換え、細胞を少なくとも30分間インキュベートした。各インサートについてTEER値を記録した。その後、頂端側の培地を、200μLの10、25、および50 mM CAGEのいずれかまたは10 mM カプリン酸ナトリウムに置き換えた。研究の間、トランスウェルプレートを37℃、5% CO2のインキュベーターの内部で100 rpmで回転している振盪機の上に配置し、1、2、3、4、5、および24時間の時点で追加のTEER測定を実行するためにだけ取り出した。時間に対する初期値からの%変化としてTEERをプロットした。
緩衝液対照と比較して、CAGEはインスリンのトリプシン消化を有意に妨害した(図40)。これは、特に1時間からずっと研究の最後の24時間の時点まで指摘された。より早い期間における酵素分解に対する保護は、無傷のインスリンの最大限の経口吸収を可能にするのに決定的である。
インビボにおいてCAGEを用いて観察されたインスリンの薬物動態/薬力学の改善は、腸のタンパク質分解環境におけるCAGE中のインスリンの安定性の改善が原因であり得ると仮定された。この目的のために、CAGE中のインスリンまたは緩衝液中のインスリンをトリプシンとともに24時間インキュベートし、溶液中に残っている無傷のインスリンのパーセンテージを様々な時点で測定した。結果は、CAGEが緩衝液対照と比較して、1時間からずっとインスリンのタンパク質分解を有意に(p<0.001)とても予防したことを示している(図40)。CAGEとともに2時間インキュベートした後では、インスリン分解において29%の差が得られた。研究の最後の24時間の時点には、緩衝液対照中のインスリンは概ね完全に分解されたが(5±0.4%のみが無傷)、CAGE中のインスリンの約4分の1はなお無傷のままであった(24±0.2%)。この研究は、タンパク質分解に対してCAGEがインスリンに有意な安定性を提供し、これは、経口取り込み後の腸の部位および体循環の両方において、薬物の半減期を改善する役割を果たすかもしれないことを明らかに説明した。
材料
ゲラン酸、重炭酸コリン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、FITC-インスリン、FITC-デキストラン、カプリン酸ナトリウム(純度98%)、ムチン、およびヒトインスリンはSigma-Aldrich(St. Louis、MO、USA)から購入し、ウシトリプシンはMP Biomedicals(Santa Ana、CA、USA)から得た。Caco-2ヒト結腸直腸腺がん細胞はAmerican Type Culture Collection(Manassas、VA、USA)から買い、フェノールレッド、ウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)溶液を含むまたは含まないダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)、ならびに0.25% トリプシン溶液はThermo Fisher Scientific(Waltham、MA、USA)から購入した。基礎播種培地(BSM)を含む腸上皮増殖培地、腸細胞分化培地(EDM)、およびMITO+ シーラムイクステンダーはCorning(Corning、NY、USA)から購入した。Millicell(登録商標)-PCF細胞培養インサート(孔径3.0μm、直径12 mm)およびTEER測定デバイスMillicell(登録商標)-ERSはMillipore Sigma(Burlington、MA、USA)から得て、TEER測定電極はWorld Precision Instruments, Inc(Sarasota、FL、USA)から得た。パラホルムアルデヒド(16% w/v)および塩酸メトクロプラミドはAlfa Aesar(Ward Hill、MA、USA)から購入し、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール、二塩酸塩(DAPI)とともにVectashield Hardset(商標)をVector laboratories Inc(Burlingame、CA、USA)から得た。3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)細胞毒性キットおよびヒトインスリンELISAキットはThermoFisher Scientific(Waltham、MA、USA)から得た。200~300 gの間の重量のWistar雄ラットはCharles River Laboratories(Wilmington、MA、USA)から購入し、血中グルコース測定メーター(Aimstrip plus)をそのストリップとともにFisher Scientific(Pittsburgh、PA、USA)から購入した。カプセル経口経管栄養およびサイズ9の細長いカプセルはTorpac(Fairfield、MA、USA)から得た。ヘマトキシリンおよびエオシン溶液はSigma Aldrich(St. Louis、MO、USA)から購入した。使用した他のすべての試薬は分析グレードのものであった。
本発明者らの以前の研究(38)に従ってCAGEを合成した。手短に言えば、不純物を除去するために<-70℃のアセトン中で少なくとも5回再結晶させた2当量のゲラン酸のみ(20 g、0.119モル)を500 mL丸底フラスコ内の1当量の重炭酸コリン(80 wt%溶液、12.275 g、0.059モル)に添加した。CO2の放出が止まるまで混合物を40℃で攪拌し、60℃で2時間の回転蒸発、続いて真空オーブンにおいて60℃で48時間乾燥させることにより水を除去した。25℃における物理的特徴評価は、以前の値と良好な一致を示した。NMRスペクトル(500-MHz Varian機器、Palo Alto、CAを使用して収集)も以前の調製物と良好に一致した:
インスリン-CAGEは、所定の量のインスリン粉末を特定の体積のCAGEに添加し、続いて5分間ボルテックスすることにより調製した。
すべてのデータは平均±標準誤差(S.E.)として表示される。統計解析のために、スチューデントT-検定を利用した。p<0.05で有意差とみなした。すべての実験は少なくとも三重に行った。
インスリンのトリプシン媒介分解に対するCAGEの効果を、等モル濃度のヒトインスリンおよびウシトリプシンを含む溶液において37℃で研究した。手短に言えば、2 mLのCAGEのみまたはインスリンのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)溶液(86μM)を3 mLのトリプシンのDPBS溶液(57μM)に添加し、ボルテックスし、37℃でインキュベートした。ボルテックスの直後(時間=0h;t0)および所定の時間間隔で、0.1 mLのインスリン-トリプシン混合物を等分し、0.1 mLの氷冷0.1% トリフルオロ酢酸/アセトニトリル溶液(69:31、v/v)を添加することにより酵素活性を阻害した。異なる時点における溶液中の無傷のインスリンの量を決定するために、液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)で試料を解析した。解析には、1290 Infinity LC(商標)バイナリポンプ、サーモスタットカラム区画、1290 Infinityオートサンプラー、Agilent 1290ダイオードアレイ検出器、およびAgilent 6140四重極MSDシステムで構成されるAgilent 1290/6140超高性能液体クロマトグラフィー/質量分析計を使用した。解析のために、3μLの試料をAgilent 300SB-C18、2.1×75 mm、5μmへ注入し、25℃に維持し、0.1% ギ酸(FA)(A)および0.1% FAを含むアセトニトリル(B)を含む脱イオン水の勾配混合液からなる移動相で溶出した。95~5%(0分間)、0~100%(10分間)、0~100%(15分間)、95~5%(15.1分間)、95~5%(18分間)のA:B勾配を各実行で使用した。質量分析計は、(M+5H)+5および(M+6H)+6イオンについての選択されたイオンモニターモードで収集するように設定し、試料中に残っているインスリンを定量化するためにピーク面積を抽出した。t0のものと比較した、各時間間隔において残っているインスリンのパーセンテージを計算した。すべての実験は三重に行い、平均±標準偏差で報告されている。
Claims (13)
- イオン液体であるコリンおよびゲラネート(Choline And GEranate;CAGE)と組み合わせた活性化合物を含み、イオン液体の陰イオンがゲラネートおよび/またはゲラン酸を含み、経口製剤として製剤化され、錠剤、丸薬、カプレット、カプセル、カシェー、ウエハース、またはシロップに製剤化された、組成物。
- CAGEが少なくとも0.1% w/vまたは5% w/wの濃度である、および/またはCAGEが約2:1から約1:10、もしくは約1:1から約1:4、もしくは約1:2から約1:4の比率のコリン:ゲラン酸もしくはゲラネートを含む、請求項1記載の組成物。
- 活性化合物が核酸分子、小分子、ポリペプチド、抗体もしくは抗体試薬、化学療法化合物、インスリン、またはGLP-1ポリペプチドもしくはその模倣体もしくは類似体を含む、請求項1または2記載の組成物。
- 活性化合物が1~20 mg/kgの投与量で提供される、請求項3記載の組成物。
- 活性化合物がナノ粒子に含まれ、ナノ粒子がCAGEを含む組成物における溶液または懸濁液中にある、請求項1~4のいずれか一項記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1~5のいずれか一項記載の組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1~6のいずれか一項記載の組成物。
- がん、過形成、または組織増殖に起因する任意の他の疾患より選択される疾患の治療における使用のための、請求項1~6のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも一つの活性化合物の経口送達における使用のための、請求項1~6のいずれか一項記載の組成物。
- 経口製剤が分解性カプセルである、請求項1~6のいずれか一項記載の組成物。
- 経口製剤が腸溶性コーティングカプセルである、請求項1~6のいずれか一項記載の組成物。
- 活性化合物およびCAGEの組み合わせが混和物である、請求項1~6、10および11のいずれか一項記載の組成物。
- 対象における肥満の治療、体重増加の予防、または対象の体重の低減における使用のための、請求項1~6、および10~12のいずれか一項記載の組成物。
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