JP2022527825A - 薬物送達のためのイオン液体 - Google Patents

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Abstract

本明細書に記載される技術は、イオン液体および薬物送達の方法に関する。TIFF2022527825000019.tif112148

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年4月3日提出の米国特許仮出願第62/828,539号の、米国特許法第119条（e）に基づく恩典を主張し、その内容は全体として参照により本明細書に組み入れられる。
配列表
本出願は配列表を含み、これはASCIIフォーマットで電子的に提出しており、全体として参照により本明細書に組み入れられる。この2020年3月24日に作成したASCIIコピーは、002806-094500WOPT_SL.txtなるファイル名で、2,891バイトのサイズである。
技術分野
本明細書に記載の技術は、活性化合物の安定化および送達のためのイオン液体に関する。
背景
多くの活性化合物、例えば、薬学的に活性な化合物の取り込みは、溶媒中で化合物を送達することにより改善できる。しかしながら、そのような溶媒のほとんどは有毒な副作用を示し、かつ/または送達の時点で刺激物質として作用するため、そのようなアプローチはインビボでの使用にはしばしば不適切である。これらの毒性および刺激性の影響は、活性化合物の取り込みまたは性能におけるいかなる増加をも抑えるほど十分に深刻である。
概要
本明細書に示すとおり、本発明者らは、驚くほどすぐれた活性化合物の取り込み動態を提供するイオン液体の特徴を特定した。したがって、予想外に高い有効性を有するこれらのイオン液体（IL）に関連する組成物および方法を本明細書に記載する。
任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、少なくとも1つの活性化合物を投与する方法であって、活性化合物を、i）少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびにii）4級アンモニウムを含むカチオンを含む少なくとも1つのイオン液体（IL）と組み合わせて投与する段階を含む方法である。任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、薬物送達法において使用するための、少なくとも1つの活性化合物と、i）少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびにii）4級アンモニウムを含むカチオンを含む、少なくとも1つのイオン液体（IL）との組み合わせである。
任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、それを必要とする対象における体重/体重増加を低減する、または肥満、糖尿病、潰瘍、がん、もしくは線維症を処置する方法であって、i）少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびにii）4級アンモニウムを含むカチオンを含む少なくとも1つのイオン液体を含む組成物を対象に投与する段階を含む方法である。任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、それを必要とする対象における体重/体重増加を低減する、または肥満、糖尿病、潰瘍、がん、もしくは線維症を処置する方法において使用するための、i）少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびにii）4級アンモニウムを含むカチオンを含む少なくとも1つのイオン液体を含む組成物である。いくつかの態様において、対象に、少なくとも1つのイオン液体以外の治療剤もしくは活性化合物を投与せず、かつ/または組成物は少なくとも1つのイオン液体以外の治療剤もしくは活性化合物を含まない。いくつかの態様において、対象に、少なくとも1つのイオン液体以外の治療剤もしくは活性化合物を（例えば、少なくとも1つのILと同じ製剤中、または別の製剤中で）投与し、かつ/または組成物は少なくとも1つのイオン液体以外の治療剤もしくは活性化合物をさらに含む。
1つの局面において、本明細書において提供するのは、i）少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびにii）4級アンモニウムを含むカチオンを含む少なくとも1つのイオン液体を含む組成物である。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも1つのイオン液体と組み合わせた治療剤または活性化合物をさらに含む。
任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは少なくとも4.5のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは少なくとも5.0のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは少なくとも2.0のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは少なくとも2.5のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは少なくとも2.75のLogPを有する。
任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは、少なくとも8炭素の炭素鎖骨格を含む。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンはアルケンである。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンはゲラン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である。
任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはコリン以上のモル質量を有する。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはコリンよりも大きいモル質量を有する。任意の局面のいくつかの態様において、4級アンモニウムはNR4 +の構造を有し、少なくとも1つのR基はヒドロキシ基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級アンモニウムはNR4 +の構造を有し、1つのR基だけがヒドロキシ基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC1、C6、またはC7である。
任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンはシトロネル酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC1であり、アニオンはシトロネル酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC1、C6、およびC7から選択され、アニオンはゲラン酸である。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体はコリン：シトロネル酸、C1：ゲラン酸、またはC1：シトロネル酸である。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体はCAGEではない。
任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体は、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に20未満、10未満、または5未満のクロスピークを有する。
任意の局面のいくつかの態様において、投与は経皮投与である。任意の局面のいくつかの態様において、投与は経皮投与、粘膜への投与、経口投与、皮下投与、皮内投与、非経口投与、腫瘍内投与、または静脈内投与である。任意の局面のいくつかの態様において、組成物または組み合わせは経皮投与用に製剤化される。任意の局面のいくつかの態様において、組成物または組み合わせは経皮、粘膜、経口、皮下、皮内、非経口、腫瘍内、または静脈内投与用に製剤化される。任意の局面のいくつかの態様において、粘膜は鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である。
任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体は少なくとも0.1％w/vの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体は約10～約70％w/vの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体は約30～約50％w/vの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体は約30～約40％w/vの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体は、約2：1～約1：10のカチオン対アニオンの比を含む。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体は、約1：1～約1：4のカチオン対アニオンの比を含む。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体は、約1：2のカチオン対アニオンの比を含む。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体は、1：1未満のカチオン：アニオン比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体は、過剰のアニオンを含むカチオン：アニオン比を有する。
任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は疎水性である。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は親水性である。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物はポリペプチドを含む。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は、450より大きい分子量を有する。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は、500より大きい分子量を有する。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は抗体または抗体試薬を含む。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物はインスリン、アカルボース、ルキソリチニブ、もしくはGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む。
任意の局面のいくつかの態様において、組み合わせおよび/または組成物を1回投与する。任意の局面のいくつかの態様において、組み合わせおよび/または組成物を複数用量で投与する。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物および/または組成物を1～20mg/kgの投与量で提供する。
任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物およびイオン液体はさらに、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤との組み合わせである。任意の局面のいくつかの態様において、組み合わせおよび/または組成物は、さらなる薬学的に許容される担体をさらに含む。任意の局面のいくつかの態様において、投与は経口投与であり、組み合わせおよび/または組成物は分解性カプセル剤で提供する。任意の局面のいくつかの態様において、組み合わせは混和物である。任意の局面のいくつかの態様において、組み合わせおよび/または組成物は1つまたは複数のナノ粒子で提供する。任意の局面のいくつかの態様において、組み合わせは活性化合物を含む1つまたは複数のナノ粒子の形態で提供し、ナノ粒子はイオン液体を含む組成物における溶液または懸濁液中にある。
図1Aは、コリンおよびゲラン酸の化学構造を示す。図1Bは、モル比1：2の重炭酸コリンおよびゲラン酸の塩メタセシスにより調製したCAGEを示す。 図2は、本試験で評価した2つの薬物：アカルボースおよびルキソリチニブを示す。アカルボースはモデル親水性薬物（MW：646、LogP：-6.8）として用い、ルキソリチニブはモデル疎水性薬物（MW：306およびLogP：2.9）として用いた。 図3は、様々なCAGE組成物から局所適用後に皮膚中に、および皮膚を通過して送達されたアカルボースまたはルキソリチニブの量を示す。両方の薬物をCAGEに1mg/mlの濃度で溶解した（N＝3、誤差バーはSEMである）。 図4は、ゲラン酸の代替物として用いたアニオンを示す。アニオンは一定範囲の分子量、pKaおよびLogP値を包含するように選択した。 図5A～5Dは、アニオン代替物の全輸送ランクと、（図5A）分子量、（図5B）pKa、（図5C）LogPおよび（図5D）アニオン中の炭素の数との間の関係を示す。 図6A～6Bは、（図6A）コリン：シトロネル酸および（図6B）コリン：グルタル酸のNOESYスペクトルを示す。丸印をつけたクロスピークは分子の部分が互いの5nm以内にあることを示す。クロスピークの数は試験したIL間の有意差を示す。 図7は、輸送ランキングとNOSEYクロス相関ピークの数との間の相関を示す。コリン：シトロネル酸およびコリン：グルタル酸のNOSEYデータは図6A～6Bからのものである。他のILのNOSEYデータはSIで示す。輸送ランキングおよび略語は表2に示す。 図8は、コリンのカチオン代替物として合成した一連の4級アンモニウムを示す。 図9Aは、ルキソリチニブ（1mg/ml）のイオン液体による24時間の期間の皮膚の異なる部分への輸送を示す（L-R、水平の縞はC1：シトロネル酸であり、斜めの縞はC1：ゲラン酸であり、黒塗りはCAGEであり、ドットはコリン：シトロネル酸である）。Eは表皮であり、Dは真皮であり、Aはアクセプター流体である。誤差バーはSEM（n＝3）である。図9Bは、1つのクロスピーク（丸印）を示す、C1：シトロネル酸の2D NOESYスペクトルを示す。 図10は、ルキソリチニブ（1mg/ml）のPBS（白いカラム、検出されなかった）およびイオン液体（2：1は斜めの縞で示し、1：1は黒塗りであり、1：2は水平の縞であり、かつ1：4はドットである）による24時間の期間の皮膚の異なる部分への輸送を示す。Eは表皮であり、Dは真皮であり、Aはアクセプター流体である。誤差バーは平均のSEである。ルキソリチニブを皮膚から抽出するために純粋なメタノールを使用するが、これは同時にかなりのSC脂質も抽出して、HPLCで見られる薬物ピークを矮化することに留意されたい。したがって、SCデータはルキソリチニブ分析から除外した。 図11は、アカルボース（1mg/ml）のPBS（白いカラム、検出されなかった）およびCAGEイオン液体（2：1は斜めの縞で示し、1：1は黒塗りであり、1：2は水平の縞であり、かつ1：4はドットである）による24時間の期間の皮膚の異なる部分への輸送を示す。SCは角質層であり、Eは表皮であり、Dは真皮であり、Aはアクセプター流体である。誤差バーは平均のSEである。 図12は、アカルボースのイオン液体による24時間の期間の皮膚の異なる部分への輸送を示す（L-R、黒塗りはCAGEであり、ドットはシトロネル酸コリンであり、下向き斜線はヘキサン酸コリンであり、波線はデカン酸コリンであり、水平線はサリチル酸コリンであり、織り目はグルタル酸コリンであり、紙吹雪はグリコール酸コリンであり、上向き斜線はオクテン酸コリンであり、かつ格子はオクタン酸コリンである）。SCは角質層であり、Eは表皮であり、Dは真皮であり、Aはアクセプター流体である。誤差バーは平均のSEである。 図13は、ルキソリチニブ（1mg/ml）のイオン液体による24時間の期間の皮膚の異なる部分への輸送を示す（L-R、黒塗りはCAGEであり、水平線はサリチル酸コリンであり、織り目はグルタル酸コリンであり、紙吹雪はグリコール酸コリンであり、ドットはシトロネル酸コリンであり、下向き斜線はヘキサン酸コリンであり、波線はデカン酸コリンであり、上向き斜線はオクテン酸コリンであり、かつ格子はオクタン酸コリンである）。Eは表皮であり、Dは真皮であり、Aはアクセプター流体である。誤差バーは平均のSEである。 図14は、コリンオクテン酸塩（1：2）の2D NOESYスペクトルを示す。 図15は、コリンオクタン酸塩（1：2）の2D NOESYスペクトルを示す。 図16は、コリンデカン酸塩（1：2）の2D NOESYスペクトルを示す。 図17は、コリンサリチル酸塩（1：2）の2D NOESYスペクトルを示す。 図18は、コリングリコール酸塩（1：2）の2D NOESYスペクトルを示す。 図19は、コリンヘキサン酸塩（1：2）の2D NOESYスペクトルを示す。 図20は、コリンゲラン酸塩（CAGE、1：2）の2D NOESYスペクトルを示す（Tanner et al., 2018から）。 図21は、コリン代替物1とゲラン酸（1：2）との2D NOESYスペクトルを示す。 図22は、インスリンと表示のイオン液体の腸投与を示す。インスリンをイオン液体と混合し、腸に投与した。血糖濃度および血漿インスリン濃度を測定した。図22の説明文において用いられる「C-」は、イオン液体中のカチオンとしてのコリンを指す。
詳細な説明
本明細書において提供するデータは、イオン液体（IL）のアニオンは、活性剤が生体バリア（例えば、真皮などの上皮層）を通過して輸送されるかどうかに主な影響を発揮することを示す。高い疎水性および高い質量のアニオンは、低い疎水性および低い質量のアニオンよりも改善された薬物送達特性を提供する。アニオンと対形成するカチオンを選択する際に、主な関心事はカチオンがアニオンと密接に関連しすぎないことであり、密接な関連はアニオンが生体バリアの最初の側に保持される原因となる。
したがって、任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、i）少なくとも4.0のpKaおよび/または少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびにii）4級アンモニウムを含むカチオンを含む、イオン液体である。任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、少なくとも1つのイオン液体と組み合わせた活性化合物であって、イオン液体はi）少なくとも4.0のpKaおよび/または少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびにii）4級アンモニウムを含むカチオンを含む、活性化合物である。したがって、任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、少なくとも1つの活性化合物を投与する方法であって、活性化合物を少なくとも1つのイオン液体と組み合わせて投与する段階を含み、イオン液体はi）少なくとも4.0のpKaおよび/または少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびにii）4級アンモニウムを含むカチオンを含む、方法である。
本明細書において用いられる「イオン液体（IL）」という用語は、室温で液体状態にある有機塩または有機塩の混合物を指す。このクラスの溶媒は、工業処理、触媒、薬剤、および電気化学を含む、様々な分野で有用であることが示されている。イオン液体は、少なくとも1つのアニオン成分および少なくとも1つのカチオン成分を含む。イオン液体は、追加の水素結合供与体（すなわち-OHまたは-NH基を提供し得る任意の分子）を含むことができ、例にはアルコール、脂肪酸、およびアミンが含まれるが、それらに限定されない。少なくとも1つのアニオン成分および少なくとも1つのカチオン成分は、任意のモル比で存在し得る。例示的なモル比（カチオン：アニオン）には、1：1、1：2、2：1、1：3、3：1、2：3、3：2、およびこれらの比の間の範囲が含まれるが、それらに限定されない。イオン液体のさらなる考察のために、例えば、Hough, et ah, ''The third evolution of ionic liquids: active pharmaceutical ingredients'', New Journal of Chemistry, 31 : 1429 (2007)およびXu, et al., ''Ionic Liquids: Ion Mobilities, Glass Temperatures, and Fragilities'', Journal of Physical Chemistry B, 107(25): 6170-6178 (2003)を参照されたく、そのそれぞれは全体として参照により本明細書に組み入れられる。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体または溶媒は100℃未満で液体として存在する。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体または溶媒は室温で液体として存在する。
本明細書に記載のとおり、高い疎水性および高い質量のアニオンは、低い疎水性および低い質量のアニオンよりも改善された薬物送達特性を提供する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは疎水性である。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンはカルボン酸を含む。
任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも4.0、例えば、4.0以上のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも4.5、例えば、4.5以上のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも5.0、例えば、5.0以上のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも約4.0、例えば、約4.0以上のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも約4.5、例えば、約4.5以上のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも約5.0、例えば、約5.0以上のpKaを有する。
任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは少なくとも4.895のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは4.5～5.5のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは4.895～5.19のpKaを有する。
任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは少なくとも約4.895のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは約4.5～約5.5のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは約4.895～約5.19のpKaを有する。
疎水性は、logPの分析によって評価してもよい。「LogP」とは、P（分配係数）の対数を指す。Pは、物質が脂質（油）と水との間でいかにうまく分配するかの尺度である。P自体は定数である。中性分子としての、水相中の化合物の濃度の非混和性溶媒中の化合物の濃度に対する比として定義される。
分配係数、P＝[有機]/[水性]、ここで[ ]＝濃度
Log P＝log10(分配係数)＝log10 P
実際には、LogP値は測定条件および分配溶媒の選択によって変動することになる。1のLogP値は、化合物の濃度が有機相で水相の10倍高いことを意味する。1のlogP値の増加は、水相と比較して有機相中の化合物濃度の10倍の増加を示す。
任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも1.0、例えば、1.0以上のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも2.0、例えば、2.0以上のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも2.5、例えば、2.5以上のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも2.75、例えば、2.75以上のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも約1.0、例えば、約1.0以上のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも約2.0、例えば、約2.0以上のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも約2.5、例えば、約2.5以上のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも約2.75、例えば、約2.75以上のLogPを有する。
任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも2.0のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも2.5のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも2.75のLogPを有する。
任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも4.5のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも4.5のpKaおよび少なくとも2.0のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも4.5のpKaおよび少なくとも2.5のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも4.5のpKaおよび少なくとも2.75のLogPを有する。
任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも5.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも5.0のpKaおよび少なくとも2.0のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも5.0のpKaおよび少なくとも2.5のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のILのアニオンは、少なくとも5.0のpKaおよび少なくとも2.75のLogPを有する。
任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは少なくとも2.75のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは少なくとも2.8のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは2.5～3.5のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは2.8～3.01のLogPを有する。
任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは少なくとも約2.75のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは少なくとも約2.8のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは約2.5～約3.5のLogPを有する。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは約2.8～約3.01のLogPを有する。
任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は、8炭素を有する炭素骨格鎖を含み、2.8以上のLog Pおよび4.8～5.2の間のpKaを有する。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は、2.9以上のLog Pおよび4.8～5.1の間のpKaを有する。
アニオンのpKaおよびLogP値は、当技術分野において公知であり、かつ/または当業者であれば計算することができる。例えば、PubChemおよびSpiderChemは様々なアニオンについてのこれらの値を提供し、化学製造業者は典型的にはその製品のカタログリストの一部としてそれらを提供する。例示的アニオンのpKaおよびLogP値を、本明細書の表5に提供する。
任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は、少なくとも6炭素の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は、少なくとも7炭素の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は、少なくとも8炭素の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は、少なくとも9炭素の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は、少なくとも10炭素の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は、少なくとも11炭素の炭素鎖を含む。
任意の局面のいくつかの態様において、アニオンはアルカンである。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンはアルケンである。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは単一のカルボキシル基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸の炭素鎖は1つまたは複数の置換基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸の炭素鎖骨格は1つまたは複数の置換基を含み、ここで各置換基は少なくとも1つの炭素原子を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸の炭素鎖骨格は1つまたは複数の置換基を含み、ここで少なくとも1つの置換基はメチル基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸の炭素鎖骨格は2つの置換基を含み、ここで各置換基は少なくとも1つの炭素原子を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸の炭素鎖骨格は2つの置換基を含み、ここで1つの置換基はメチル基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸の炭素鎖骨格は2つの置換基を含み、ここで各置換基はメチル基を含む。
任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは無置換アルカンである。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは無置換アルケンである。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸の炭素鎖骨格は1つまたは複数の置換基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸の炭素鎖は1つまたは複数の置換基を含み、ここで各置換基は少なくとも1つの炭素原子を含む。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸の炭素鎖は1つまたは複数の置換基を含み、ここで各置換基はアルキル、アリール、ヘテロアルカイル、ヘテロアリール、アルカン、またはアルケンである。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸の炭素鎖は1つまたは複数の置換基を含み、ここで各置換基は無置換アルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアルカイル、無置換ヘテロアリール、無置換アルカン、または無置換アルケンである。
任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は8炭素を有する炭素骨格鎖を含み、任意にモノアルケンであり、かつ任意に2つの置換基を有する。任意の局面のいくつかの態様において、置換基の少なくとも1つはメチル基である。任意の局面のいくつかの態様において、両方の置換基はメチル基である。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は下記からなる群より選択される：オクタン酸；2-オクテン酸；3-オクテン酸；4-オクテン酸；5-オクテン酸；6-オクテン酸；7-オクテン酸；2,2-ジメチルオクタン酸；2,3-ジメチルオクタン酸；2,4-ジメチルオクタン酸；2,5-ジメチルオクタン酸；2,6-ジメチルオクタン酸；2,7-ジメチルオクタン酸；3,3-ジメチルオクタン酸；3,4-ジメチルオクタン酸；3,5-ジメチルオクタン酸；3,6-ジメチルオクタン酸；3,7-ジメチルオクタン酸；4,4-ジメチルオクタン酸；4,5-ジメチルオクタン酸；4,6-ジメチルオクタン酸；4,7-ジメチルオクタン酸；5,5-ジメチルオクタン酸；5,6-ジメチルオクタン酸；5,7-ジメチルオクタン酸；6,6-ジメチルオクタン酸；6,7-ジメチルオクタン酸；7,7-ジメチルオクタン酸；2,3-ジメチル-2-オクテン酸；2,4-ジメチル-2-オクテン酸；2,5-ジメチル-2-オクテン酸；2,6-ジメチル-2-オクテン酸；2,7-ジメチル-2-オクテン酸；3,4-ジメチル-2-オクテン酸；3,5-ジメチル-2-オクテン酸；3,6-ジメチル-2-オクテン酸；3,7-ジメチル-2-オクテン酸；4,4-ジメチル-2-オクテン酸；4,5-ジメチル-2-オクテン酸；4,6-ジメチル-2-オクテン酸；4,7-ジメチル-2-オクテン酸；5,5-ジメチル-2-オクテン酸；5,6-ジメチル-2-オクテン酸；5,7-ジメチル-2-オクテン酸；6,6-ジメチル-2-オクテン酸；6,7-ジメチル-2-オクテン酸、7,7-ジメチル-2-オクテン酸；2,2-ジメチル-3-オクテン酸；2,3-ジメチル-3-オクテン酸；2,4-ジメチル-3-オクテン酸；2,5-ジメチル-3-オクテン酸；2,6-ジメチル-3-オクテン酸；2,7-ジメチル-3-オクテン酸；3,4-ジメチル-3-オクテン酸；3,5-ジメチル-3-オクテン酸；3,6-ジメチル-3-オクテン酸；3,7-ジメチル-3-オクテン酸；4,5-ジメチル-3-オクテン酸；4,6-ジメチル-3-オクテン酸；4,7-ジメチル-3-オクテン酸；5,5-ジメチル-3-オクテン酸；5,6-ジメチル-3-オクテン酸；5,7-ジメチル-3-オクテン酸；6,6-ジメチル-3-オクテン酸；6,7-ジメチル-3-オクテン酸；7,7-ジメチル-3-オクテン酸；2,2-ジメチル-4-オクテン酸；2,3-ジメチル-4-オクテン酸；2,4-ジメチル-4-オクテン酸；2,5-ジメチル-4-オクテン酸；2,6-ジメチル-4-オクテン酸；2,7-ジメチル-4-オクテン酸；3,3-ジメチル-4-オクテン酸；3,4-ジメチル-4-オクテン酸；3,5-ジメチル-4-オクテン酸；3,6-ジメチル-4-オクテン酸；3,7-ジメチル-4-オクテン酸；4,5-ジメチル-4-オクテン酸；4,6-ジメチル-4-オクテン酸；4,7-ジメチル-4-オクテン酸；5,6-ジメチル-4-オクテン酸；5,7-ジメチル-4-オクテン酸；6,6-ジメチル-4-オクテン酸；6,7-ジメチル-4-オクテン酸；7,7-ジメチル-4-オクテン酸；2,2-ジメチル-5-オクテン酸；2,3-ジメチル-5-オクテン酸；2,4-ジメチル-5-オクテン酸；2,5-ジメチル-5-オクテン酸；2,6-ジメチル-5-オクテン酸；2,7-ジメチル-5-オクテン酸；3,3-ジメチル-5-オクテン酸；3,4-ジメチル-5-オクテン酸；3,5-ジメチル-5-オクテン酸；3,6-ジメチル-5-オクテン酸；3,7-ジメチル-5-オクテン酸；4,4-ジメチル-5-オクテン酸；4,5-ジメチル-5-オクテン酸；4,6-ジメチル-5-オクテン酸；4,7-ジメチル-5-オクテン酸；5,6-ジメチル-5-オクテン酸；5,7-ジメチル-5-オクテン酸；6,7-ジメチル-5-オクテン酸；7,7-ジメチル-5-オクテン酸；2,2-ジメチル-6-オクテン酸；2,3-ジメチル-6-オクテン酸；2,4-ジメチル-6-オクテン酸；2,5-ジメチル-6-オクテン酸；2,6-ジメチル-6-オクテン酸；2,7-ジメチル-6-オクテン酸；3,3-ジメチル-6-オクテン酸；3,4-ジメチル-6-オクテン酸；3,5-ジメチル-6-オクテン酸；3,6-ジメチル-6-オクテン酸；3,7-ジメチル-6-オクテン酸（シトラネル酸）；4,4-ジメチル-6-オクテン酸；4,5-ジメチル-6-オクテン酸；4,6-ジメチル-6-オクテン酸；4,7-ジメチル-6-オクテン酸；5,5-ジメチル-6-オクテン酸；5,6-ジメチル-6-オクテン酸；5,7-ジメチル-6-オクテン酸；6,7-ジメチル-6-オクテン酸；2,2-ジメチル-7-オクテン酸；2,3-ジメチル-7-オクテン酸；2,4-ジメチル-7-オクテン酸；2,5-ジメチル-7-オクテン酸；2,6-ジメチル-7-オクテン酸；2,7-ジメチル-7-オクテン酸；4,4-ジメチル-7-オクテン酸；3,4-ジメチル-7-オクテン酸；3,5-ジメチル-7-オクテン酸；3,6-ジメチル-7-オクテン酸；3,7-ジメチル-7-オクテン酸；4,4-ジメチル-7-オクテン酸；4,5-ジメチル-7-オクテン酸；4,6-ジメチル-7-オクテン酸；4,7-ジメチル-7-オクテン酸；5,5-ジメチル-7-オクテン酸；5,6-ジメチル-7-オクテン酸；5,7-ジメチル-7-オクテン酸；6,6-ジメチル-7-オクテン酸；6,7-ジメチル-7-オクテン酸；およびその異性体。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は下記からなる群より選択される：オクタン酸；2-オクテン酸；3-オクテン酸；4-オクテン酸；5-オクテン酸；6-オクテン酸；7-オクテン酸；2,2-ジメチルオクタン酸；2,4-ジメチルオクタン酸；2,5-ジメチルオクタン酸；2,6-ジメチルオクタン酸；2,7-ジメチルオクタン酸；3,3-ジメチルオクタン酸；3,5-ジメチルオクタン酸；3,6-ジメチルオクタン酸；3,7-ジメチルオクタン酸；4,4-ジメチルオクタン酸；4,5-ジメチルオクタン酸；4,6-ジメチルオクタン酸；5,5-ジメチルオクタン酸；5,6-ジメチルオクタン酸；5,7-ジメチルオクタン酸；6,6-ジメチルオクタン酸；7,7-ジメチルオクタン酸；3,7-ジメチル-2-オクテン酸；3,7-ジメチル-3-オクテン酸；3,7-ジメチル-4-オクテン酸；2,7-ジメチル-6-オクテン酸；3,7-ジメチル-6-オクテン酸（シトラネル酸）；2,2-ジメチル-7-オクテン酸；2,3-ジメチル-7-オクテン酸；およびその異性体。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は、シトラネル酸、オクタン酸、2-オクテン酸およびその異性体からなる群より選択される。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は、シトラネル酸、オクタン酸またはトランス-2-オクテン酸からなる群より選択される。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書において用いられるオクテン酸（例えば表5）はトランス-2-オクテン酸を指す。
任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は8炭素を有する炭素骨格鎖を含み、任意にモノアルケンである。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸の炭素骨格鎖は置換されていない。任意の局面のいくつかの態様において、カルボン酸は、オクタン酸、2-オクテン酸、3-オクテン酸、4-オクテン酸、5-オクテン酸、6-オクテン酸、7-オクテン酸およびその異性体からなる群より選択される。いくつかの選択肢において、カルボン酸はオクタン酸またはトランス-2-オクテン酸（オクテン酸）である。
例示的、非限定的アニオンを以下の表5に提供する。
（表５）
Figure 2022527825000002
任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群1から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群2から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の第3群から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群4から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群5から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群6から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群7から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群8から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群1～2から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群1～3から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群1～4から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群1～5から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群1～6から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群1～7から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群9から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群10から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは表5の群9～10から選択される。
任意の局面のいくつかの態様において、アニオンはゲラン酸、オクタン酸、および/またはシトロネル酸である。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンはゲラン酸である。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンはオクタン酸である。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンはシトロネル酸である。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンは8炭素骨格の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンはゲラン酸、オクテン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である。任意の局面のいくつかの態様において、アニオンはオクテン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である。
本明細書に記載のとおり、アニオンと対形成するカチオンを選択する際に、主な関心事はカチオンがアニオンと密接に関連しすぎないことであり、密接な関連はアニオンが生体バリアの最初の側に保持される原因となる。コリンおよびその誘導体は、本明細書に記載のアニオンの種類に対するILカチオンとして特に適切であることが示されている。したがって、本明細書に記載のILのカチオンは、4級アンモニウムを含むカチオンであり得る。4級アンモニオン（ammonion）は、構造NR4 +の正に帯電した多原子イオンであり、各Rは独立にアルキル基またはアリール基である。
任意の局面のいくつかの態様において、カチオンは、コリン以上のモル質量、例えば、104.1708g/mol以上のモル質量を有する。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンは、コリンよりも大きいモル質量、例えば、104.1708g/molよりも等しい大きいモル質量を有する。
任意の局面のいくつかの態様において、4級アンモニウン（ammoniun）の各R基は独立にアルキル、アルカン、アルケン、またはアリールを含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級アンモニウムの各R基は独立にアルキル、アルカン、またはアルケンを含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級アンモニウンの各R基は独立にアルカンまたはアルケンを含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、長さ10炭素原子以下、例えば、長さ10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、または30炭素原子以下の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、長さ12炭素原子以下の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、長さ15炭素原子以下の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、長さ20炭素原子以下の炭素鎖を含む。
任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、10炭素原子以下、例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、または30炭素原子以下の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、12炭素原子以下の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、15炭素原子以下の炭素鎖を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、20炭素原子以下の炭素鎖を含む。
任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、10炭素原子以下、例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、または30炭素原子以下のアルキル基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、12炭素原子以下のアルキル基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、15炭素原子以下のアルキル基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、20炭素原子以下のアルキル基を含む。
任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、アルカン、アルケン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはヘテロアルキルを含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、無置換アルカン、無置換アルケン、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、無置換アルキル、または無置換ヘテロアルキルを含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、無置換アルカン。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R群は独立に、無置換アルケン。任意の局面のいくつかの態様において、4級（quaternernary）アンモニウムの各R基は独立に、1つまたは複数の置換基を含む。
任意の局面のいくつかの態様において、4級アンモニウムの少なくとも1つのR基はヒドロキシ基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級アンモニウムの1つのR基はヒドロキシ基を含む。任意の局面のいくつかの態様において、4級アンモニウムの1つのR基のみがヒドロキシ基を含む。
例示的、非限定的カチオンには、コリンおよび以下の構造によって規定されるC1～C7と名称付けられた任意のカチオンが含まれ得る。
Figure 2022527825000003
カチオンのさらなる非限定例には下記が含まれる：
1-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン-1-イウム
1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルピロリジン-1-イウム
1-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-1-イウム
1-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピロリジン-1-イウム
1-(4-ヒドロキシブチル)-1-メチルピロリジン-1-イウム
1-エチル-1-(4-ヒドロキシブチル)ピロリジン-1-イウム
1-(4-ヒドロキシブチル)-1-プロピルピロリジン-1-イウム
1-(5-ヒドロキシペンチル)-1-プロピルピロリジン-1-イウム
1-エチル-1-(5-ヒドロキシペンチル)ピロリジン-1-イウム
1-(5-ヒドロキシペンチル)-1-メチルピロリジン-1-イウム
1-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-1-イウム
1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルピペリジン-1-イウム
1-エチル-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イウム
1-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-イウム
1-(3-ヒドロキシプロピル)-1-プロピルピペリジン-1-イウム
1-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピペリジン-1-イウム
1-(4-ヒドロキシブチル)-1-メチルピペリジン-1-イウム
1-エチル-1-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-1-イウム
1-(4-ヒドロキシブチル)-1-プロピルピペリジン-1-イウム
1-ブチル-1-(5-ヒドロキシペンチル)ピペリジン-1-イウム
1-(5-ヒドロキシペンチル)-1-プロピルピペリジン-1-イウム
1-エチル-1-(5-ヒドロキシペンチル)ピペリジン-1-イウム
1-(5-ヒドロキシペンチル)-1-メチルピペリジン-1-イウム
3-エチル-1-メチル-1H-イミダゾル-3-イウム
1-メチル-3-プロピル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾル-3-イウム
1-メチル-3-ペンチル-1H-イミダゾル-3-イウム
1,2-ジメチル-3-ペンチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-ブチル-1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-3-イウム
1,2-ジメチル-3-プロピル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(4-ヒドロキシブチル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(5-ヒドロキシペンチル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(5-ヒドロキシペンチル)-1-メチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(4-ヒドロキシブチル)-1-メチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4,5-テトラメチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4,5-テトラメチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,2,4,5-テトラメチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(4-ヒドロキシブチル)-1,2,4,5-テトラメチル-1H-イミダゾル-3-イウム
3-(5-ヒドロキシペンチル)-1,2,4,5-テトラメチル-1H-イミダゾル-3-イウム
1-(5-ヒドロキシペンチル)ピリジン-1-イウム
1-(4-ヒドロキシブチル)ピリジン-1-イウム
1-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-1-イウム
1-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-1-イウム
1-(ヒドロキシメチル)ピリジン-1-イウム
1-ヒドロキシピリジン-1-イウム
(ヒドロキシメチル)トリメチルホスホニウム
トリエチル(ヒドロキシメチル)ホスホニウム
トリエチル(2-ヒドロキジエチル)ホスホニウム
(2-ヒドロキシエチル)トリプロピルホスホニウム
(3-ヒドロキシプロピル)トリプロピルホスホニウム
トリブチル(3-ヒドロキシプロピル)ホスホニウム
(3-ヒドロキシプロピル)トリペンチルホスホニウム
(4-ヒドロキシブチル)トリペンチルホスホニウム
(5-ヒドロキシペンチル)トリペンチルホスホニウム
任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはコリン、C1、C6、および/またはC7である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC1、C6、および/またはC7である。
任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはコリン、C1、C6、および/またはC7から選択され、アニオンはシトロネル酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはコリンであり、アニオンはシトロネル酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC1であり、アニオンはシトロネル酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC6であり、アニオンはシトロネル酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC7であり、アニオンはシトロネル酸である。
任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC1、C6、および/またはC7から選択され、アニオンはゲラン酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC1であり、アニオンはゲラン酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC6であり、アニオンはゲラン酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC7であり、アニオンはゲラン酸である。
任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはコリン、C1、C6、および/またはC7から選択され、アニオンはオクタン酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはコリンであり、アニオンはオクタン酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC1であり、アニオンはオクタン酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC6であり、アニオンはオカタン酸である。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはC7であり、アニオンはオカタン酸である。
任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンはシトロネル酸、オクタン酸、およびオクテン酸から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、カチオンはコリンであり、アニオンはシトロネル酸、オクタン酸、およびオクテン酸から選択される。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体はコリン：シトロネル酸、コリン：オクタン酸、またはコリン：オクテン酸である。
任意の局面のいくつかの態様において、オクテン酸は2-オクテン酸である。
カチオンおよびアニオンの非限定的、例示的組み合わせを、以下の表6に提供する。
（表６）
Figure 2022527825000004
任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体はCAGE（Choline And GEranate、コリンおよびゲラネート）ではない。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体のカチオンはコリンではない。任意の局面のいくつかの態様において、イオン液体のアニオンはゲラネートまたはゲラン酸ではない。
本明細書において示すとおり、所定のILに対して核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）によって測定したクロスピークの数は、薬物送達におけるその性能と相関し、クロスピークが少ないほど薬物送達性能が良好であることを示す。基本的に、クロスピークの数は、プロトンによって媒介されるイオン間の分子内相互作用を示す。すなわち、各同位相ピーク（1Dの斜線と同じ色）は、分子が液体全体の平均として互いの5nm以内にあることを示す。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、NOESYによって1つまたは複数のILのクロスピーク数を測定する段階をさらに含む。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のイオン液体は、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）によって測定された場合に20未満のクロスピーク、例えば、20未満、15未満、10未満、9未満、8未満、7未満、6未満、または5未満のクロスピークを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のイオン液体は、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）によって測定された場合に10未満のクロスピークを有する。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載のイオン液体は、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）によって測定された場合に5未満のクロスピークを有する。NOESYを実施する方法は、当技術分野において公知で、本明細書の実施例において記載する。
任意の態様の1つの局面において、本明細書において提供するのは、イオン液体を設計、選択、および/または同定する方法である。イオン液体は、1つまたは複数の活性化合物の投与、特定の経路（例えば、経皮、粘膜、経口、皮下、皮内、非経口、腫瘍内、または静脈内）による投与、および/または送達もしくは投与のために設計、選択、および/または同定することができる。本明細書に記載のとおり、イオン液体は、カチオンおよびアニオンのイオン間相互作用が低減する場合に、1つまたは複数の活性化合物の投与、特定の経路（例えば、経皮、粘膜、経口、皮下、皮内、非経口、腫瘍内、または静脈内）による投与、および/または送達もしくは投与のために最も有利である。したがって、イオン間相互作用を最小限に抑えるカチオンとアニオンの対を選択することができる。例えば、対は、相互作用を本明細書において提供する閾値未満に最小化する、相互作用を参照レベル未満に最小化する、および/またはプールもしくはカチオンおよびアニオンからのカチオンおよびアニオンの任意の対の組み合わせのカチオンおよびアニオンの最も最小化を提供するように選択することができる。
したがって、任意の態様の1つの局面において、本明細書において提供するのは、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を設計および/または同定する方法であって、以下の段階を含む方法である：
第1の選択肢において：
a. イオン液体の2つのイオンの一方を選択する段階；および
b. イオン間相互作用を最小限に抑えるように他方のイオンを選択する段階；
第2の選択肢において：
a. カチオンを選択する段階；および
b. イオン間相互作用を最小限に抑えるようにアニオンを選択する段階；または
第3の選択肢において：
a. アニオンを選択する段階；および
b. イオン間相互作用を最小限に抑えるようにカチオンを選択する段階。
任意の態様の1つの局面において、本明細書において提供するのは、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を候補カチオンのプールおよび候補アニオンのプールから設計および/または同定する方法であって、以下の段階を含む方法である：
第1の選択肢において：
a. 候補イオンのプールからイオン液体の2つのイオンの一方を選択する段階；および
b. 候補イオンの他方のプールから、段階aで選択したイオンとのイオン間相互作用を最も最小限に抑えるイオンを選択する段階；
第2の選択肢において：
a. 候補カチオンのプールからカチオンを選択する段階；
b. 候補アニオンのプールから、段階aで選択したカチオンとのイオン間相互作用を最も最小限に抑えるアニオンを選択する段階または
第3の選択肢において：
a. 候補アニオンのプールからカチオンを選択する段階；
b. 候補カチオンのプールから、段階aで選択したアニオンとのイオン間相互作用を最も最小限に抑えるアニオンを選択する段階。
任意の局面のいくつかの態様において、イオン間相互作用が最小限のイオン液体は、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）によって測定された場合に20未満のクロスピーク、例えば、20未満、15未満、10未満、9未満、8未満、7未満、6未満、または5未満のクロスピークを有する。任意の局面のいくつかの態様において、イオン間相互作用が最小限のイオン液体は、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）によって測定された場合に10未満のクロスピークを有する。任意の局面のいくつかの態様において、イオン間相互作用が最小限のイオン液体は、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）によって測定された場合に5未満のクロスピークを有する。
任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも0.01％w/vの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも0.05％w/vの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも0.1％w/vの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも0.2％w/v、少なくとも0.3％w/v、少なくとも0.4％w/v、少なくとも0.5％w/v、少なくとも1％w/vまたはそれ以上の濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約0.01％w/vから約1％w/vの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは0.01％w/vから1％w/vの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約0.05％w/vから約0.5％w/vの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは0.05％w/vから0.5％w/vの濃度である。
任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも25％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは水中で少なくとも25％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは食塩水または生理的に適合する緩衝液中で少なくとも25％w/wの濃度である。
任意の局面のいくつかの態様において、ILは約5％w/wから約75％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは5％w/wから75％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは水、食塩水または生理的に適合する緩衝液中で約5％w/wから約75％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは水、食塩水または生理的に適合する緩衝液中で5％w/w～75％w/wの濃度である。
任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも約0.1％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも0.1％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約10％w/wから約70％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは10％w/wから70％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約30％w/wから約50％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは30％w/wから40％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約30％w/wから約50％w/wの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは30％w/wから40％w/wの濃度である。
任意の局面のいくつかの態様において、ILの％w/w濃度は水、食塩水、または生理的に適合する緩衝液中の％w/w濃度である。
任意の局面のいくつかの態様において、ILは100％w/wまたは100％w/vである。
いくつかの態様において、ILは無水塩、例えば、水に希釈または溶解していないイオン液体である。いくつかの態様において、ILは水溶液として提供される。
任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも25％w/wの濃度であり、少なくとも1：3のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは水中で少なくとも25％w/wの濃度であり、少なくとも1：3のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも25％w/wの濃度であり、1：3または1：4のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは水中で少なくとも25％w/wの濃度であり、1：3または1：4のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILはゲル、またはずり減粘ニュートンゲルである。
任意の局面のいくつかの態様において、ILは約10：1から約1：10のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは10：1から1：10のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約5：1から約1：5のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは5：1から1：5のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約2：1から約1：4のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは2：1から1：4のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約2：1から約1：10のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは2：1から1：10のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILはより多くのアニオン量があるようなカチオン：アニオンの比、例えば、1：1未満の比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは過剰のアニオンがあるようなカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約1：1から約1：10のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは1：1から1：10のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約1：1から約1：4のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは1：1から1：4のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約1：1から約1：3のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは1：1から1：3のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約1：1から約1：2のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは1：1から1：2のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約1：1、1：2、1：3、または1：4のカチオン：アニオンの比を有する。任意の局面のいくつかの態様において、ILは1：1、1：2、1：3、または1：4のカチオン：アニオンの比を有する。理論に縛られたくはないが、カチオンに対してより高い量のアニオンを有する組成物は、より大きい疎水性を示す。
任意の局面のいくつかの態様において、例えば、1つまたは複数の核酸分子をILと組み合わせて提供する場合、カチオン：アニオンの比は1：1より大きく、例えば、1：2より大きい、約1：2から約1：4、または1：2から1：4である。
任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも20mMの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも約20mMの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも25mMの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも約25mMの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも50mMの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも約50mMの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも100mM、500mM、1M、2M、3Mまたはそれ以上の濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは少なくとも約100mM、500mM、1M、2M、3Mまたはそれ以上の濃度である。
任意の局面のいくつかの態様において、ILは約50mMから約4Mの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは50mMから4Mの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約500mMから約4Mの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは500mMから4Mまでの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約1Mから約4Mの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは1Mから4Mの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは約2Mから約4Mの濃度である。任意の局面のいくつかの態様において、ILは2Mから4Mの濃度である。
任意の局面のいくつかの態様において、組成物または製剤中のIL濃度は約0.1mM～20mMである。任意の局面のいくつかの態様において、組成物または製剤中のIL濃度は約0.5mM～20mM、0.5mM～18mM、0.5mM～16mM、0.5mM～14mM、0.5mM～12mM、0.5mM～10mM、0.5mM～8mM、1mM～20mM、1mM～18mM、1mM～16mM、1mM～14mM、1mM～12mM、1mM～10mM、1mM～8mM、2mM～20mM、2mM～18mM、2mM～16mM、2mM～14mM、2mM～12mM、2mM～10mM、2mM～8mM、4mM～20mM、4mM～18mM、4mM～16mM、4mM～12mM、4mM～10mM、4mM～8mM、6mM～20mM、6mM～18mM、6mM～14mM、6mM～12mM、6mM～10mM、6mM～8mM、8mM～20mM、8mM～18mM、8mM～16mM、8mM～14mM、8mM～12mM、8mM～10mM、10mM～20mM、10mM～18mM、10mM～16mM、10mM～14mM、10mM～12mM、12mM～20mM、12mM～18mM、12mM～16mM、12mM～14mM、14mM～20mM、14mM～18mM、14mM～16mM、16mM～20mM、16mM～18mM、または18mM～20mMである。任意の局面のいくつかの態様において、組成物または製剤中のIL濃度は約1mM、約2mM、約3mM、約4mM、約5mM、約6mM、約7mM、約8mM、約9mM、約10mM、約11mM、約12mM、約13mM、約14mM、約15mM、約16mM、約17mM、約18mM、約19mMまたは約20mMである。
本明細書に記載の組成物または組み合わせは、本明細書に記載の構成要素の任意の種類の1、2、3つ、またはそれ以上を含み得ることが具体的に企図される。例えば、組成物は、複数の異なるイオン液体の混合物、溶液、組み合わせ、もしくは乳濁液、および/または複数の異なる非イオン性界面活性剤の混合物、溶液、組み合わせ、もしくは乳濁液、および/または複数の異なる活性化合物の混合物、溶液、組み合わせ、または乳濁液を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「と組み合わせた」は、任意の分子的または物理的配置で同じ製剤中、例えば混和物中、溶液中、混合物中、懸濁液中、コロイド中、エマルション中に存在する2つ以上の物質を指す。製剤は、均質または不均質な混合物であり得る。いずれかの局面のいくつかの態様において、活性化合物はILとともに溶液中、混合物中、混和物中、懸濁液中などで、超構造、例えばナノ粒子、リポソーム、ベクター、細胞、足場などにより含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「活性化合物」または「活性作用物質」は、標的細胞または標的生物に効果を及ぼす任意の作用物質である。「化合物」および「作用物質」という用語は、普通は存在しないか、または細胞、組織、もしくは対象に投与および／または提供されるレベルでは存在しない任意の実体を指す。作用物質は、以下を含む群より選択できる：化学物質；小さい有機または無機分子；シグナル伝達分子；核酸配列；核酸類似体；タンパク質；ペプチド；酵素；アプタマー；ペプチド模倣体、ペプチド誘導体、ペプチド類似体、抗体；細胞内抗体（intrabody）；生体高分子、細菌、植物、菌類、または動物の細胞もしくは組織などの生物材料から作られた抽出物；天然または合成の組成物またはその機能的断片。いくつかの態様において、作用物質は、合成および天然の非タンパク質性実体を含むがこれらに限定されない、任意の化学物質、実体、または部分である。作用物質は、所望の活性および／または特性を有することが知られ得るか、または多様な化合物のライブラリーから選択できる。本明細書に記載される方法での使用が企図される活性化合物の非限定的な例には、小分子、ポリペプチド、核酸、化学治療／化学療法化合物、抗体、抗体試薬、ワクチン、GLP-1ポリペプチドもしくはその模倣体／類似体、インスリン、アカルボース、またはルキソリチニブが含まれる。
本明細書に記載される場合、核酸分子は、ベクター、発現ベクター、阻害性核酸、アプタマー、鋳型分子もしくはカセット（例えば、遺伝子編集用）、またはターゲティング分子（例えば、CRISPR-Cas技術用）、または細胞への送達が望まれる任意の他の核酸分子であり得る。核酸分子は、RNA、DNA、またはそれらの合成もしくは修飾バージョンであり得る。
いずれかの態様の1つの局面において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載のとおりにILと組み合わせた核酸分子を細胞と接触させる工程を含む、核酸分子を細胞へ送達する方法である。いずれかの局面のいくつかの態様において、細胞は対象中の細胞であり、接触工程は、ILと組み合わせた核酸分子を対象に投与する工程を含む。いずれかの局面のいくつかの態様において、細胞はインビトロ、インビボ、またはエクスビボである。いずれかの局面のいくつかの態様において、細胞は真核生物である。いずれかの局面のいくつかの態様において、細胞は哺乳動物細胞である。いずれかの局面のいくつかの態様において、細胞は上皮細胞、例えば腸上皮細胞である。
本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は、ペプチド、ペプチド模倣体、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、アプタマー、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、1モル当たり約10,000グラム未満の分子量を有する有機または無機化合物（すなわち、ヘテロ有機および有機金属化合物を含む）、1モル当たり約5,000グラム未満の分子量を有する有機または無機化合物、1モル当たり約1,000グラム未満の分子量を有する有機または無機化合物、1モル当たり約500グラム未満の分子量を有する有機または無機化合物、ならびにそのような化合物の塩、エステル、および他の薬学的に許容される形態を含み得るがこれらに限定されない化学作用物質を指す。
いずれかの局面のいくつかの態様において、活性化合物は治療化合物または薬物、例えば対象における少なくとも1つの病状の治療に治療効果がある作用物質または化合物であり得る。様々な病状の治療化合物が当技術分野において公知であり、例えばワールドワイドウェブ上のdrugs.comで利用可能なデータベースまたはワールドワイドウェブ上のcatalog.data.gov/dataset/drugsfda-databaseで利用可能なFDA承認化合物のカタログを参照されたく、これらのそれぞれは全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療において治療的有用性を有する任意の化学的または生物学的作用物質を指す。そのような疾患は、腫瘍、新生物、およびがんならびに過形成増殖によって特徴付けられる疾患を含む。これらの作用物質は、継続した増殖のためにがん細胞が依存する細胞活性を阻害するように機能し得る。すべての態様のいくつかの局面において、化学療法剤は細胞周期阻害剤または細胞分裂阻害剤である。本発明の方法において有用な化学療法剤の範疇には、アルキル化／アルカロイド剤、代謝拮抗剤、ホルモンもしくはホルモン類似体、および多岐にわたる抗腫瘍薬が含まれる。これらの作用物質のほとんどは、がん細胞に対して直接的または間接的に傷害性である。1つの態様において、化学療法剤は放射性分子である。
いずれかの局面のいくつかの態様において、活性化合物は疎水性分子、例えばエストラジオール、テストステロン、コルチコステロン、パクリタキセル、ドキソルビシン、シスプラチン、および／またはカンプトテシンである。いずれかの局面のいくつかの態様において、活性化合物は親水性分子である。
任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は抗体または抗体試薬である。本明細書において用いられる「抗体試薬」という用語は、少なくとも1つの免疫グロブリン可変ドメインまたは免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、所与の抗原に特異的に結合するポリペプチドを指す。抗体試薬は、抗体または抗体の抗原結合ドメインを含むポリペプチドを含み得る。いくつかの態様において、抗体試薬はモノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の抗原結合ドメインを含むポリペプチドを含み得る。例えば、抗体は重（H）鎖可変領域（本明細書ではVHと略される）および軽（L）鎖可変領域（本明細書ではVLと略される）を含み得る。別の例において、抗体は2つの重（H）鎖可変領域および2つの軽（L）鎖可変領域を含む。「抗体試薬」という用語は、抗体の抗原結合断片（例えば一本鎖抗体、FabおよびsFab断片、F(ab')2、Fd断片、Fv断片、scFv、およびドメイン抗体（dAb）断片ならびに完全抗体を包含する。
任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は、約450より大きい分子量を有する。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は、約500より大きい分子量を有する。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は、450より大きい、例えば、450より大きい、500より大きい、550より大きい、600より大きい、1000より大きい、またはそれ以上の分子量を有する。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は極性である。
任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つのILおよび任意で活性化合物を含む、本明細書に記載の組成物または組み合わせは、経口、皮下、静脈内、内皮、または非経口製剤として製剤化することができる。任意の局面のいくつかの態様において、経口製剤は、少なくとも1つのILおよび任意で活性化合物を含む組成物を含む分解性カプセル剤であり得る。
任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載するのは、本明細書に記載の少なくとも1つのILおよび少なくとも1つの活性化合物を含む組成物である。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載するのは、本明細書に記載の少なくとも1つのILおよび少なくとも1つの活性化合物から本質的になる組成物である。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載するのは、本明細書に記載の少なくとも1つのILおよび少なくとも1つの活性化合物からなる組成物である。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の少なくとも1つのILを含む組成物および少なくとも1つの活性化合物を単剤療法として投与し、例えば、その条件に対する別の処置は対象に投与しない。
任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、少なくとも1つの活性化合物を本明細書に記載の少なくとも1つのILと組み合わせて含む薬学的組成物である。いくつかの態様において、薬学的組成物は、本明細書に記載の少なくとも1つのILおよび1つまたは複数の活性化合物を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、本明細書に記載の少なくとも1つのILおよび1つまたは複数の活性化合物から本質的になる。いくつかの態様において、薬学的組成物は、本明細書に記載の少なくとも1つのILおよび1つまたは複数の活性化合物からなる。いくつかの態様において、薬学的組成物は、本明細書に記載の少なくとも1つのILおよび1つまたは複数の活性化合物の水溶液から本質的になる。いくつかの態様において、薬学的組成物は、本明細書に記載の少なくとも1つのILおよび1つまたは複数の活性化合物の水溶液からなる。
本明細書に記載の組成物、製剤、および組み合わせは、本明細書に記載の少なくとも1つのIL、例えば、1つのIL、2つのIL、3つのIL、またはそれ以上を含み得る。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の組成物、製剤、または組み合わせは、本明細書に記載の少なくとも1つのILおよびCAGE（コリンおよびゲラネート）を含み得る。
任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの活性化合物および少なくとも1つのイオン液体は、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤とのさらなる組み合わせである。本明細書において用いられる「非イオン性界面活性剤」とは、正味イオン電荷を欠き、水性媒質中で目に見える程度に分離しない界面活性剤を指す。非イオン性界面活性剤の特性は、分子内の親水性基と疎水性基の割合に大きく依存する。親水性基にはオキシエチレン基（--OCH2 CH2--）およびヒドロキシ基が含まれる。脂肪酸などの疎水性分子中でこれらの基の数を変化させることにより、モノステアリン酸グリセリンなどの強疎水性および水不溶性化合物から、マクロゴールなどの強親水性および水溶性化合物までの範囲の物質が得られる。これら2つの極端なタイプの間には、マクロゴールエステルおよびエーテルならびにソルビタン誘導体などの、親水性および疎水性基の割合がより均一に均衡のとれたものが含まれる。適切な非イオン性界面活性剤は、Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th Edition, 1982, The Pharmaceutical Press, London, Great Britain, pp. 370 to 379において見いだされ得る。非イオン性界面活性剤の非限定例には、ポリソルベート、Tween(商標)、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体、脂肪酸およびそれらの誘導体のグリコールおよびグリセリルエステル、脂肪酸のポリオキシエチレンエステル（マクロゴールエステル）、脂肪酸およびそれらの誘導体のポリオキシエチレンエーテル（マクロゴールエーテル）、ポリビニルアルコール、およびソルビタンエステル、ソルビタンモノエステル、脂肪アルコールおよびポリエチレングリコールから生成されるエーテル、ポリオキシエチレン-ポリプロピレングリコール、アルキルポリグリコシド、セトマクロゴール1000、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コカミドDEA、コカミドMEA、デシルグルコシド、デシルポリグルコース、モノステアリン酸グリセロール、IGEPAL CA-630、イソセテス-20、ラウリルグルコシド、マルトシド、モノラウリン、マイコスブチリン、ノニデットP-40、ノノキシノール-9、ノノキシノール、NP-40、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、N-オクチルβ-D-チオグルコピラノシド、オクチルグルコシド、オレイルアルコール、PEG-10ヒマワリグリセリド、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ポリドカノール、ポロクサマー、ポロクサマー407、ポリエトキシル化獣脂アミン、ポリリシノール酸ポリグリセロール、ソルビタン、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ステアリルアルコール、サーファクチン、トリトンX-100などが含まれる。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤は中性親水性ヘッド基を有する。
本明細書において用いられる「ポリソルベート」とは、脂肪酸でエステル化されたエトキシル化ソルビタン（ソルビトールの誘導体）に由来する界面活性剤を指す。ポリソルベートの一般的な商標名には、Scattics(商標)、Alkest(商標)、Canarcel(商標)、およびTween（商標)が含まれる。例示的ポリソルベートには、ポリソルベート20（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート40（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート60（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート）、およびポリソルベート80（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート）が含まれる。
任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤（例えば、少なくとも1つのポリソルベート）は約0.1％～約50％w/vの濃度で存在する。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤（例えば、少なくとも1つのポリソルベート）は0.1％～50％w/vの濃度で存在する。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤（例えば、少なくとも1つのポリソルベート）は約1％～約5％w/vの濃度で存在する。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤（例えば、少なくとも1つのポリソルベート）は1％～5％w/vの濃度で存在する。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤（例えば、少なくとも1つのポリソルベート）は約3％～約10％w/vの濃度で存在する。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤（例えば、少なくとも1つのポリソルベート）は3％～10％w/vの濃度で存在する。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤（例えば、少なくとも1つのポリソルベート）は約5％w/v未満の濃度で存在する。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤（例えば、少なくとも1つのポリソルベート）は5％w/v未満の濃度で存在する。
任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の少なくとも1つの活性化合物と少なくとも1つのILの組み合わせは、1つまたは複数のナノ粒子で提供される。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の少なくとも1つの活性化合物と少なくとも1つのILの組み合わせは、活性化合物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は本明細書に記載の少なくとも1つのILを含む組成物における溶液または懸濁液中にある。
いずれかの局面のいくつかの態様において、本明細書に記載される組成物、例えば少なくとも1つのILおよび活性化合物を含む組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含み得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」、「生理学的に忍容される」という用語およびそれらの文法上のバリエーションは、組成物、担体、希釈剤、および試薬を指す場合、互換的に使用され、吐き気、めまい、胃の不調などの望ましくない生理学的効果を産生することなく、材料を哺乳動物へまたは哺乳動物上に投与できることを表す。薬学的に許容される担体は、そのように望まれない限り、それと混和されている作用物質に対する免疫応答の上昇を促進しない。その中に溶解または分散された有効成分を含む薬理学的組成物の調製は、当技術分野においてよく理解されており、製剤に基づいて限定される必要はない。通常そのような組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとして注射可能なように調製されるが、使用前に液体中で溶解に適切または懸濁液に適切な固体の形態でも調製し得る。調製物は乳化することもでき、またはリポソーム組成物として提示することもできる。活性成分は、薬学的に許容され、活性成分と適合する賦形剤と、本明細書に記載される治療的方法での使用に適切な量で混合できる。適切な賦形剤には、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組み合わせが含まれる。さらに、所望の場合、組成物は、活性成分の効き目を増強する湿潤剤もしくは乳化剤、pH緩衝剤などの少量の補助物質を含み得る。本開示の治療組成物は、その中の成分の薬学的に許容される塩を含み得る。薬学的に許容される塩には、例えば塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸と形成される（ポリペプチドの遊離アミノ基と形成される）、酸付加塩が含まれる。遊離カルボキシル基と形成された塩は、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基からも由来し得る。生理学的に忍容される担体は、当技術分野において周知である。例示的な液体担体は、有効成分および水に加えて材料を含まないか、または生理学的pH値のリン酸ナトリウム、生理学的生理食塩水、または両方、例えばリン酸緩衝生理食塩水などの緩衝液を含む無菌水溶液である。さらに加えて、水性担体は複数の緩衝塩ならびに塩化ナトリウムおよび塩化カリウム、デキストロース、ポリエチレングリコール、および他の溶質などの塩を含み得る。液体組成物は、水に加えておよび水を除外して、液相も含み得る。そのような追加の液相の例は、グリセリン、綿実油などの植物油、および水油エマルションである。本明細書に記載される方法で使用される、特定の障害または病状の治療に効果がある活性作用物質の量は、障害または病状の本質に依存し、標準的な臨床技術によって決定できる。適切な薬学的担体は、技術の本分野における標準的な参照テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences, A. Osolに記載されている。例えば、注射による投与に適切な非経口組成物は、1.5重量％の活性成分を0.9％塩化ナトリウム溶液に溶解することで調製される。
薬学的担体の文脈における「担体」という用語は、治療薬が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を指す。そのような薬学的担体は、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの、石油、動物、植物、または合成起源のものを含む、水および油などの無菌液体であり得る。薬学的組成物が静脈内投与される場合は、水が好ましい担体である。生理食塩水溶液ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール溶液も、特に注射可能な溶液のための液体担体として使用できる。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。所望の場合、組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤も含み得る。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤などの形態をとり得る。組成物は、トリグリセリドなどの昔ながらの結合剤かつ担体を用いて、坐剤として製剤化できる。経口製剤は、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含み得る。適切な薬学的担体の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed. (Mack Publishing Co., 1990)に説明されている。製剤は投与方式に適したものであるべきである。
薬学的に許容される担体および希釈剤には、生理食塩水、水性緩衝溶液、溶媒および／または分散媒質が含まれる。そのような担体および希釈剤の使用は、当技術分野において周知である。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料のいくつかの非限定的な例には、以下が含まれる：（1）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；（2）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（3）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、および酢酸セルロース；（4）粉末トラガント；（5）麦芽；（6）ゼラチン；（7）ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの潤滑剤；（8）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（9）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油；（10）プロピレングリコールなどのグリコール；（11）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール（PEG）などのポリオール；（12）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（13）寒天；（14）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（15）アルギン酸；（16）発熱物質を含まない水；（17）等張生理食塩水；（18）リンゲル液；（19）エチルアルコール；（20）pH緩衝溶液；（21）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；（22）ポリペプチドおよびアミノ酸などの増量剤（23）血清アルブミン、HDL、およびLDLなどの血清成分；（22）エタノールなどのC2～C12アルコール；ならびに（23）薬学的製剤に使用される他の非毒性適合性物質。湿潤剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、および抗酸化剤も製剤中に存在し得る。「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容される担体」などの用語は、本明細書において互換的に使用される。いくつかの態様において、担体は活性化合物の分解を阻害する。「薬学的に許容される担体」という用語は、組織培養培地を除く。
任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の組成物、例えば、本明細書に記載の少なくとも1つのILおよび活性化合物を含む組成物を、経口、皮下、静脈内、皮内、または非経口製剤として製剤化することができる。任意の局面のいくつかの態様において、経口製剤は、本明細書に記載の組成物、例えば、本明細書に記載の少なくとも1つのILおよび活性化合物を含む組成物を含む分解性カプセル剤であり得る。
本明細書に記載の任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物の生物学的活性は、少なくとも1つのIL非存在下での活性と比較して改善または安定化される。本明細書に記載の任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つのILが存在しない対照と比較して、皮膚を通過しての活性化合物の浸透性を大きく増強する。
任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、本明細書に記載の少なくとも1つのILでコーティングされたカテーテルを用いて、対象に少なくとも活性化合物を投与する方法である。任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、本明細書に記載の少なくとも1つのILでコーティングされたカテーテルを体内に配置することによって体液を採取する方法である。
任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載の組成物または組み合わせは、例えば、疾患の処置のための、少なくとも1つの活性化合物の投与法または送達法のためのものである。任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、少なくとも1つの活性化合物を投与する方法であって、活性化合物を本明細書に記載の少なくとも1つのILと組み合わせて投与する段階を含む方法である。任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、少なくとも1つの活性化合物を投与することによる疾患の処置法であって、活性化合物を本明細書に記載の少なくとも1つのILと組み合わせて投与する段階を含む方法である。
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、状態を有する、または有すると診断された対象を、例えば、少なくとも1つのILおよび活性化合物を含む、本明細書に記載の組成物で処置することに関する。状態、例えば、糖尿病を有する対象は、現行の糖尿病診断法を使用して医師によって特定することができる。これらの状態を特徴付け、診断を助ける、糖尿病の症状および/または合併症は、当技術分野において周知で、体重減少、遅い治癒、多尿、多飲、多食（polyphagiam）頭痛、皮膚のかゆみ、および疲労が含まれるが、それらに限定されない。例えば、糖尿病の診断に役立ち得る検査には、血液検査（例えば、空腹時グルコースレベル）が含まれるが、それに限定されない。糖尿病の家族歴、または糖尿病の危険因子（例えば、太りすぎ）への暴露は、対象が糖尿病を有する可能性があるかどうかを判定する、または糖尿病の診断を行う際にも役立ち得る。
本明細書に記載の組成物および方法は、本明細書に記載の状態を有する、または有すると診断された対象に投与することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の状態の症状を軽減するために、本明細書に記載の組成物、例えば本明細書に記載の少なくとも1つのILおよび活性化合物を含む組成物の有効量を対象に投与する段階を含む。本明細書において用いられる「症状を軽減すること」とは、状態に関連する任意のマーカーまたは症状を改善することである。同等の未処理対照と比較して、そのような低減は、任意の標準の技術で測定して、少なくとも5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％、99％またはそれ以上である。本明細書に記載の組成物を対象に投与するための様々な手段は当業者には公知である。そのような方法には、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、肺、皮膚、注射、または腫瘍内投与が含まれるが、それらに限定されない。投与は局所または全身であり得る。
任意の局面のいくつかの態様において、投与は経皮投与である。任意の局面のいくつかの態様において、投与は経皮投与、粘膜（例えば、鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜）への投与、経口投与、皮下投与、皮内投与、非経口投与、腫瘍内投与、または静脈内投与である。
経口投与は、錠剤（割線またはコーティング錠を含むが、それらに限定されない）、丸剤、カプレット、カプセル剤、チュアブル錠、粉末パケット、カシェ剤、トローチ、ウエハー、エアロゾルスプレー、または水性液体、非水性液体、水中油乳剤、もしくは油中水乳剤中のシロップ剤、エリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤などであるが、それらに限定されない、液体を提供することを含み得る。経口製剤は、錠剤（割線またはコーティング錠を含むが、それらに限定されない）、丸剤、カプレット、カプセル剤、チュアブル錠、粉末パケット、カシェ剤、トローチ、ウエハー、エアロゾルスプレー、または水性液体、非水性液体、水中油乳剤、もしくは油中水乳剤中のシロップ剤、エリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤などであるが、それらに限定されない、液体などであるが、それらに限定されない、分離した剤形を含み得る。そのような組成物は、本明細書に記載のイオン液体の所定量および少なくとも1つの活性化合物を含み、当業者には周知の調剤法によって調製され得る。一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia PA. (2005)参照。
任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、皮下、皮内または静脈内投与による少なくとも1つの活性化合物の送達法であって、活性化合物を本明細書に記載の少なくとも1つのILと組み合わせて投与する段階を含む方法である。任意の局面のいくつかの態様において、皮下、皮内または静脈内投与は、注射、カテーテル、ポートなどを介した投与を含む。
任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、少なくとも1つの活性化合物の非経口送達法であって、活性化合物を本明細書に記載の少なくとも1つのILと組み合わせて非経口投与する段階を含む方法である。いくつかの態様において、非経口投与は、腫瘍、例えば、がん腫瘍への送達を含む。任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の組成物または組み合わせは、非経口剤形であり得る。非経口剤形の投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然な防御を迂回するため、非経口剤形は、好ましくは、患者への投与前に無菌であるか、または滅菌可能である。非経口剤形の例には、注射可能な液剤、注射用の薬学的に許容される媒体中に溶解または懸濁可能な乾燥製剤、注射可能な懸濁剤、および乳剤が含まれるが、それらに限定されない。加えて、DUROS(登録商標)型の剤形および用量ダンピング（dose-dumping）を含むが、それらに限定されない、制御放出非経口剤形を、患者の投与のために調製することができる。
本明細書に記載のイオン液体を範囲内に開示する少なくとも1つの活性化合物と組み合わせて含む組成物の非経口剤形を提供するために使用し得る適切な媒体は、当業者には周知である。例には：滅菌水；米国薬局方注射用水；食塩液；グルコース溶液；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル液などであるが、それらに限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールなどであるが、それらに限定されない、水混和性媒体；およびトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどであるが、それらに限定されない、非水性媒体が含まれるが、それらに限定されない。本明細書に開示される組成物中の成分の溶解性を変更または改変する化合物を、通常および制御放出非経口剤形を含む、本開示の非経口剤形中に組み込むこともできる。
通常の剤形は一般に、製剤からの急速または即時薬物放出を提供する。薬物の薬理学および薬物動態に依存して、通常の剤形の使用は、患者の血液および他の組織中の薬物濃度の広い変動につながり得る。これらの変動は、投与頻度、作用発現、有効性の持続時間、治療的血中レベルの維持、毒性、副作用などのいくつかのパラメータに影響を及ぼし得る。本明細書で前述したとおり、本明細書に記載のイオン液体を少なくとも1つの活性化合物と組み合わせて含む組成物は、制御放出製剤を用いる一定の理由を排除することができるが、この方法および組成物は、いくつかの態様において制御放出製剤中で利用し得ることが本明細書において企図される。例えば、制御放出製剤を、薬物の作用発現、作用の持続時間、治療ウィンドウ内の血漿レベル、およびピーク血中レベルを制御するために使用することができる。特に、制御または持続放出剤形または製剤を、薬物の過少量投与（すなわち、最小治療レベルを下回る）ならびに薬物の毒性レベル超過の両方から起こり得る、潜在的な副作用および安全性の懸念を最小限に抑えながら、薬物の最大の有効性を確実に達成するために使用することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載のイオン液体を少なくとも1つの活性化合物と組み合わせて含む組成物は、持続放出製剤で投与することができる。
放出制御薬学的製品は、それらの非放出制御対応物によって達成されるよりも薬物療法を改善させるという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療において最適に設計された放出制御調製物の使用は、最小限の量の時間で病状を治癒または制御するために使用される最小限の薬物物質によって特徴付けられる。放出制御製剤の利点には、以下が含まれる：1）薬物の活性の延長；2）投与頻度の低減；3）患者のコンプライアンスの向上；4）より少ない総薬物の使用；5）局所的または全身的な副作用の低減；6）薬物の蓄積の最小化；7）血中レベルの揺らぎの低減；8）治療の有効性の改善；9）薬物活性の相乗作用または喪失の低減；および10）疾患または病状の制御速度の改善。Kim, Cherng-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 (Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000)。
ほとんどの放出制御製剤は、所望の治療効果を即座に産生する量の薬物（活性成分）を最初に放出し、長期間にわたってこの治療効果または予防効果のレベルを維持するように、他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。体内でこの一定レベルの薬物を維持するためには、代謝されて体から排泄されている薬物の量に置き換わる速度で薬物が剤形から放出されなければならない。活性成分の放出制御は、pH、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水、および他の生理学的条件または化合物を含むがこれらに限定されない様々な条件によって刺激され得る。
本開示の塩および組成物での使用のために、様々な公知の放出制御または持続放出剤形、製剤、およびデバイスを適合させることができる。例として米国特許第3,845,770号；米国特許第3,916,899号；米国特許第3,536,809号；米国特許第3,598,123号；米国特許第4,008,719号；米国特許第5674,533号；米国特許第5,059,595号；米国特許第5,591,767号；米国特許第5,120,548号；米国特許第5,073,543号；米国特許第5,639,476号；米国特許第5,354,556号；米国特許第5,733,566号；および米国特許第6,365,185 B1号に説明されているものが含まれるがこれらに限定されず、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。所望の放出プロファイルを様々な割合で提供するために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム（OROS（登録商標）（Alza Corporation, Mountain View, Calif. USAなど））、またはそれらの組み合わせを使用して、1つまたは複数の有効成分の徐放または制御放出を提供するために、これらの剤形を使用できる。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、疾患または障害の少なくとも1つまたは複数の症状を緩和するのに必要な組成物の量を指し、所望の効果をもたらすための薬理学的組成物の十分な量に関する。したがって、「治療的有効量」という用語は、典型的な対象に投与された場合に特定の効果をもたらすのに十分な組成物の量を指す。本明細書で使用される有効量は、様々な文脈において、疾患の症状の発症を遅らせ、症状疾患の経過を改変し（例えば、疾患の症状の進行を遅延させるが、これに限定されない）、または疾患の症状を逆転させるのに十分な量も含む。したがって、正確な「有効量」を特定することは、一般的に実行可能ではない。しかしながら、任意の所与の場合について、当業者はルーチン的な実験だけを使用して適した「有効量」を決定できる。
有効量、毒性、および治療的有効性は、例えばLD50（集団の50％に致死的な用量）およびED50（集団の50％に治療効果がある用量）を決定するために、細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順によって決定できる。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて変わり得る。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、LD50/ED50の比率として表すことができる。大きい治療指数を呈する組成物および方法が好ましい。治療的有効用量は、細胞培養アッセイから最初に推定できる。また、細胞培養または適した動物モデルにおいて決定されたIC50（すなわち、症状の半最大阻害を達成する活性化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルで用量を策定できる。血漿中のレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定できる。任意の特定の投与量の効果は適切なバイオアッセイ、例えば、中でも血中グルコースのアッセイによってモニターできる。投与量は医師によって決定されることができ、観察された治療効果に合わせて必要に応じて調整され得る。
本明細書で使用される場合、「糖尿病」は、膵臓によるインスリン分泌の欠乏または欠如によって特徴付けられる代謝性疾患である真性糖尿病を指す。本明細書全体を通して使用される場合、本明細書で別に特定されない限り、「糖尿病」は1型、2型、3型、および4型糖尿病を含む。糖尿病の開始は、通常、遺伝的原因と環境的原因の組み合わせが原因であり、異常に高い血糖値（高血糖症）という結果になる。糖尿病の最もよく見られる2つの形態は、インスリンの産生の下落（1型において）またはインスリンに対する体の応答の下落（2型および妊娠性において）のいずれかが原因である。どちらも高血糖症につながり、糖尿病の急性徴候：過剰な尿の産生、結果として代償性口渇および水分摂取の増加、霧視、原因不明の体重減少、嗜眠、およびエネルギー代謝の変化を主に引き起こす。糖尿病は多くの合併症を引き起こし得る。疾患が適当に制御されていないと急性合併症（低血糖症、ケトアシドーシス、または非ケトン性高浸透圧性昏睡）が生じることがある。重い長期的合併症（すなわち、慢性の副作用）は、心血管疾患（リスクの倍増）、慢性腎不全、網膜の損傷（失明につながり得る）、神経の損傷（数種類に及ぶ）、ならびにインポテンスおよび創傷治癒不良を引き起こすことのある微小血管の損傷を含む。創傷の治癒不良、特に足の創傷治癒不良は、壊疽そしておそらく切断につながり得る。いくつかの態様において、糖尿病は2型糖尿病であり得る。2型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）または成人発症型糖尿病）は、主としてインスリン抵抗性（インスリンに対する体の応答の下落）、相対的なインスリン欠乏、および高血糖症によって特徴付けられる代謝障害である。いくつかの態様において、対象は前糖尿病であり得、これは例えば空腹時血糖の上昇または食後血糖の上昇を有するとして特徴付けることができる。
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、ヒトにおいて食物摂取および空腹感を低減することが知られており、グルコース恒常性に寄与するプログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するインクレチンである。GLP-1模倣体は、現在2型糖尿病の治療に使用されている。最近の臨床試験において、これらの治療がグルコース恒常性を改善するだけでなく、体重減少の誘導にも成功することが示された。本明細書で使用される場合、「GLP-1ポリペプチド」はGLP-1の様々なプレおよびプロペプチドならびに切断産物を指し、例えばヒトの場合はGLP-1(1-37)（SEQ ID NO: 2）、GLP-1(7-36)（SEQ ID NO: 3）、およびGLP-1(7-37)（SEQ ID NO: 4）などである。いくつかの態様において、GLP-1ポリペプチドは、GLP-1(7-36)および／またはGLP-1(7-37)またはヒト以外の種に由来する相互に関連したポリペプチドであり得る。GLP-1ポリペプチドの配列は、当技術分野において多数の種について知られており、例えばヒトGLP-1（NCBI Gene ID: 2641）ポリペプチド（例えば、NCBI Ref Seq: NP_002045.1；SEQ ID NO: 1）およびSEQ ID NO: 2～4などである。いくつかの態様において、GLP-1のプレまたはプロペプチド、例えばグルカゴンプレプロタンパク質（例えば、SEQ ID NO: 1）を、本明細書に記載される方法または組成物で使用できる。本明細書に記載されるいずれかのポリペプチドの天然対立遺伝子または変異体も、本明細書に記載される方法および組成物で使用することが具体的に企図される。
Figure 2022527825000005
様々なGLP-1模倣体が当技術分野において公知であり、糖尿病の治療に使用されている。GLP-1模倣体（または類似体）は、エキセンディン-4（ヒトGLP-1と相同性を有するドクトカゲ属（Heloderma）トカゲポリペプチド）およびその誘導体、DPP-IV耐性となるように修飾されたGLP-1類似体、または、例えば半減期を延長するために、様々なさらなる作用物質にコンジュゲートされたヒトGLP-1ポリペプチドを含み得る。GLP-1模倣体／類似体は、例えばエクセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、LY2189265、リラグルチド、およびタスポグルチドを含み得る。そのような分子の例ならびにそれらの製造および活性のさらなる考察は、当技術分野において、例えばGupta. Indian J. Endocrinol Metab 17:413-421 (2013)；Garber. Diabetes Treatments 41:S279-S284 (2018)；米国特許公開第US 2009/0181912号；および国際特許公報第WO 2011/080103号に見出すことができ、これらのそれぞれは全体として参照により本明細書に組み込まれる。
いずれかの局面のいくつかの態様において、活性化合物は、化学療法剤またはがんの治療に有効な薬剤であることができる。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、一般的に異常な細胞が制御なく分裂し、近くの組織に侵入し得る疾患または病状の部類に関する。がん細胞は、血液およびリンパ系を通じて体の他の部分にも展開し得る。いくつかの主な種類のがんが存在する。上皮性悪性腫瘍は、皮膚または内臓を裏打ちもしくは覆う組織で発生するがんである。非上皮性悪性腫瘍は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、または他の結合組織もしくは支持組織で発生するがんである。白血病は、骨髄などの造血組織で発生するがんで、多数の異常な血液細胞の産生および血液への侵入を引き起こす。リンパ腫および多発性骨髄腫は、免疫系の細胞で発生するがんである。中枢神経系がんは、脳および脊髄の組織で発生するがんである。
いずれかの局面のいくつかの態様において、がんは原発性がんである。いずれかの局面のいくつかの態様において、がんは悪性がんである。本明細書で使用される場合、「悪性」という用語は、腫瘍細胞群が1つまたは複数の制御されない増殖（すなわち、正常限界を超える分裂）、侵入（すなわち、隣接組織への侵入および破壊）、ならびに転移（すなわち、リンパまたは血液を介した体内の他の場所への展開）を見せるがんを指す。本明細書で使用される場合、「転移する」という用語は、体の一部分から別の部分へのがんの展開を指す。展開した細胞によって形成された腫瘍は、「転移性腫瘍」または「転移がん」と呼ばれる。転移性腫瘍は、元の（原発性の）腫瘍中の細胞に似た細胞を含む。本明細書で使用される場合、「良性」または「非悪性」という用語は、より大きく増殖してもよいが体の他の部分には展開しない腫瘍を指す。良性腫瘍は自己限定的であり、通常は侵入または転移しない。
「がん細胞」または「腫瘍細胞」は、がん性増殖または組織の個々の細胞を指す。腫瘍は一般的に、細胞の異常増殖によって形成される腫脹または病変を指し、良性、前悪性、または悪性であってよい。ほとんどのがん細胞は腫瘍を形成するが、白血病などのいくつかは必ずしも腫瘍を形成しない。腫瘍を形成するがん細胞については、がん（細胞）および腫瘍（細胞）という用語が互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「新生物」という用語は、組織の任意の新しくかつ異常な増殖、例えば、その増殖が正常組織の増殖を超過および非協調的である異常な組織塊を指す。したがって、新生物は良性新生物、前悪性新生物、または悪性新生物であり得る。
がんまたは腫瘍を有する対象は、対象の体内に存在する客観的に測定可能ながん細胞を有する対象である。この定義に含まれるのは、悪性で活発に増殖するがん、ならびに潜在的に休眠中の腫瘍もしくは微小転移巣である。元の場所から遊走して他の重要な臓器に播種したがんは、罹患した臓器の機能劣化を通じて最終的に対象の死亡につながり得る。
がんの例には、上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、芽細胞腫、非上皮性悪性腫瘍、白血病、基底細胞がん、胆道がん；膀胱がん；骨がん；脳およびCNSがん；乳がん；腹膜のがん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸および直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼がん；頭頸部のがん；胃がん（胃腸がんを含む）；膠芽腫（GBM）；肝がん；肝細胞がん；上皮内新生物；腎臓がんまたは腎がん；喉頭がん；白血病；肝臓がん；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、および肺の扁平上皮がん）；ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（例えば唇、舌、口、および咽頭）；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；子宮または子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ならびに他の上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍；ならびにB細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（NHL）；小リンパ球性（SL）NHL；中悪性度／濾胞性NHL；中悪性度びまん性NHL；高悪性度免疫芽球性NHL；高悪性度リンパ芽球性NHL；高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL；巨大腫瘤病変NHL；マントル細胞リンパ腫；AIDS関連リンパ腫；およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ球性白血病（CLL）；急性リンパ芽球性白血病（ALL）；有毛細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；および移植後リンパ増殖性疾患（PTLD）、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、およびメイグス症候群に関連する異常な血管増殖が含まれるが、これらに限定されない。
「がん細胞」は、必ずしも新しい遺伝材料の取り込みを伴わない自然発生的または誘導性の表現型変化を有する、インビボ、エクスビボのいずれかもしくは組織培養中の、がん性、前がん性、または形質転換細胞である。形質転換は、形質転換ウイルスによる感染および新しいゲノム核酸の組み込み、または外因性核酸の取り込みに起因し得るが、自然発生的または発がん物質への曝露に続いて、これにより内因性遺伝子が突然変異することにも起因し得る。形質転換／がんは、例えばヌードマウスなどの適切な動物宿主における形態学的変化、細胞の不死化、異常な増殖制御、病巣形成、足場非依存性、悪性腫瘍、増殖の接触阻害および密度制限の喪失、増殖因子または血清非依存性、腫瘍特異的マーカー、侵襲性または転移、および腫瘍増殖に関連する。
いずれかの局面のいくつかの態様において、本明細書に記載される組成物、例えば本明細書に記載される少なくとも1つのILを少なくとも1つの活性化合物と組み合わせて含む組成物は、例えば病状についての別の治療を対象に行わない、単剤療法として投与される。
いずれかの局面のいくつかの態様において、本明細書に記載される方法は、第2の作用物質および／または治療を、本明細書に記載される組成物、例えば本明細書に記載される少なくとも1つのILを少なくとも1つの活性化合物と組み合わせて含む組成物中で、もしくは別の製剤としてのいずれかにおいて、例えば併用療法の一部として対象に投与することをさらに含み得る。例えば、がん治療のための第2の作用物質および／または治療の非限定的な例は、放射線療法、手術、ゲムシタビン、シスプラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、ボルテゾミブ、AMG479、ボリノスタット、リツキシマブ、テモゾロミド、ラパマイシン、ABT-737、PI-103；チオテパおよびCYTOXAN（登録商標）シクロスホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルオロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；CC-1065（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、KW-2189およびCB1-TM1を含む）；エレウテロビン；パンクラティスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ranimnustine）などのニトロスウレア（nitrosurea）；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ1IおよびカリケアマイシンオメガI1（例えば、Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)を参照）などの抗生物質；ダイネマイシンAを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連クロモプロテインエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCIN（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル（5-FU）などの代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補充物質；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；2-エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK（登録商標）多糖類複合体（JHS Natural Products, Eugene, Oreg.）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；2,2',2”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にT-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、およびアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ara-C」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばTAXOL（登録商標）パクリタキセル（Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、ABRAXANE（登録商標）パクリタキセルのクレモフォールフリーでアルブミン操作されたナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.）、およびTAXOTERE（登録商標）ドキセタキセル（Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；クロランブシル；GEMZAR（登録商標）ゲムシタビン；6-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（VP-16）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；NAVELBINE.RTM.ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（カンプトサール、CPT-11）（イリノテカンとともに5-FUおよびロイコボリンの治療計画を含む）；トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000；ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；コンブレタスタチン；ロイコボリン（LV）；オキサリプラチン治療計画（FOLFOX）を含むオキサリプラチン；ラパチニブ（Tykerb.RTM.）；細胞増殖を低減するPKC-アルファ阻害剤、Raf阻害剤、H-Ras阻害剤、EGFR阻害剤（例えば、エルロチニブ（Tarceva（登録商標）））およびVEGF-A阻害剤ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体を含み得る。加えて、治療方法は放射線または放射線療法の使用をさらに含み得る。さらに、治療方法は外科的治療の使用をさらに含み得る。
本明細書に記載のILの優れた経皮薬物送達特性ゆえに、本明細書に記載の組成物および組み合わせは、皮膚疾患および脱毛症（alopoeica）、例えば、円形脱毛症（alopoecia areta）の処置に有効な活性化合物との使用に適している。脱毛症（alopoeica）の処置に適した活性化合物には、例えば、コルチコステロイド（例えば、クロベタゾールまたはフルオシノニド）、ミノキシジル、エロコン（モメタゾン）、刺激剤（例えば、アントラリンまたは局所コールタール）、およびシクロスポリンが含まれ得る。
一定の態様において、本明細書に記載の組成物、例えば、本明細書に記載の少なくとも1つのILを少なくとも1つの活性化合物と組み合わせて含む組成物の有効用量を、患者に1回投与することができる。一定の態様において、本明細書に記載の組成物、例えば、本明細書に記載の少なくとも1つのILを少なくとも1つの活性化合物と組み合わせて含む組成物の有効用量を、患者に繰り返し投与することができる。全身投与の場合、対象に本明細書に記載の組成物、例えば、本明細書に記載の少なくとも1つのILを少なくとも1つの活性化合物と組み合わせて含む組成物の治療量、例えば0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、またはそれ以上を投与することができる。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの活性化合物は約1.0～20.0mg/kgの用量で組み合わせ中に存在する。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つの活性化合物は1.0～20.0mg/kgの用量で組み合わせ中に存在する。
いくつかの態様において、活性化合物はインスリンであり、インスリンの濃度または投与量は約1U/kg～約20U/kgであり得る。いくつかの態様において、活性化合物はインスリンであり、インスリンの濃度または投与量は1U/kg～20U/kgであり得る。いくつかの態様において、活性化合物はインスリンであり、インスリンの濃度または投与量は20U/kg未満であり得る。いくつかの態様において、活性化合物はインスリンであり、インスリンの濃度または投与量は約2U/kg～約10U/kgであり得る。いくつかの態様において、活性化合物はインスリンであり、インスリンの濃度または投与量は、2U/kg～10U/kgであり得る。いくつかの態様において、活性化合物はインスリンであり、インスリンの濃度または投与量は、約2U/kg～約5U/kgであり得る。いくつかの態様において、活性化合物はインスリンであり、インスリンの濃度または投与量は、2U/kg～5U/kgであり得る。いくつかの態様において、活性化合物はインスリンであり、インスリンの濃度または投与量は、約5U/kg～約10U/kgであり得る。いくつかの態様において、活性化合物はインスリンであり、インスリンの濃度または投与量は5U/kg～10U/kgであり得る。いくつかの態様において、活性化合物はインスリンであり、インスリンの濃度または投与量は、2U/kg、5U/kg、または10U/kgであり得る。
任意の態様の1つの局面において、本明細書に記載するのは、それを必要とする対象における疾患の処置法であって、対象に本明細書に記載の少なくとも1つのILと組み合わせた活性化合物を注射により罹患組織中へ投与することによる方法である。いくつかの態様において、罹患組織は病変細胞を含む組織である。いくつかの態様において、罹患組織は疾患の症状を示す組織である。適切な罹患組織の非限定例には、腫瘍組織、脂肪組織（fat tissue）、脂肪組織（adipose tissue）などが含まれる。任意の局面のいくつかの態様において、疾患は組織の増殖、例えば、不要な、異常な、または病的な組織の増殖に起因する疾患である。組織の増殖に起因する疾患は、健康な対象における組織の種類について正常なものとは異なる、組織の増殖の速度、組織の増殖の場所、または組織の増殖のパターン/構造によって引き起こされるか、または特徴付けられる任意の疾患であり得る。そのような疾患の非限定例は、腫瘍、がん、脂肪/肥満、および/または過形成である。任意の局面のいくつかの態様において、そのような疾患は、腫瘍、がん、脂肪/肥満、および/または過形成である。
酵素阻害剤は、糖尿病を含むいくつかの状態の処置選択肢であり、例えば、インスリン分解酵素阻害剤、ACE阻害剤、およびアラファ（alapha）-グルコシダーゼ阻害剤はすべて治療アプローチとして検討されてきた。したがって、安全で有効な酵素阻害剤は、いくつかの状態の処置における関心対象である。理論に縛られたくはないが、本明細書に記載のILは酵素阻害活性を示し得ることが本明細書において企図される。したがって、任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載するのは、それを必要とする対象における糖尿病、潰瘍、がん、または線維症の処置法であって、対象に本明細書に記載の少なくとも1つのILを含む組成物を投与する段階を含む方法である。いくつかの態様において、組成物はさらなる治療活性作用物質を含まない。
線維症状態は、細胞外マトリックスに有利に瘢痕組織の蓄積を低減させることにより、細胞外マトリックスを産生および/または維持することで恩恵を受ける。本明細書において用いられる「線維症」は、臓器または組織の正常な構成要素としてよりも、修復または反応過程としての線維組織の形成を指す。線維症は、任意の特定の組織における線維芽細胞の蓄積および正常な沈着を超えるコラーゲンの沈着によって特徴付けられる。線維症は、炎症、刺激、または治癒の結果として生じ得る。線維症状態の処置を必要とする対象は、線維症状態を有する、または有すると診断された、または有するリスクがある、任意の対象である。線維症状態の非限定例には、肺線維症；瘢痕；皮膚の瘢痕；外傷；創傷；慢性創傷（例えば、糖尿病患者の場合）、角膜欠損；角膜潰瘍；角膜創傷；糖尿病性潰瘍；潰瘍；敗血症；関節炎；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；肝硬変；心内膜心筋線維症；縦隔線維症；骨髄線維症；後腹膜線維症；進行性塊状線維症；腎性全身性線維症；クローン病；ケロイド；強皮症；全身性硬化症；関節線維症；癒着性関節包炎；肺線維症；肝線維症；腎線維症；心臓線維症；血管線維症；皮膚線維症；目の線維症；骨髄線維症；喘息；サルコイドーシス；COPD；気腫；住血吸虫症（nschistomasomiasis）；胆管炎；糖尿病性腎症；ループス腎炎；血管形成術後の動脈（aterial）再狭窄；アテローム性動脈硬化症；火傷の瘢痕；肥厚性瘢痕；腎性線維化皮膚症；白内障手術後；増殖性硝子体網膜症；ペロニー病；デュピュイトラン拘縮（Duputren's contracture）；皮膚筋炎；および移植片対宿主病が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「潰瘍」は、体膜の破損または破壊を指す。いくつかの態様において、潰瘍は罹患組織の炎症および/または壊死によって引き起こされ得る。潰瘍は、皮膚潰瘍（例えば褥瘡、糖尿病性潰瘍、潰瘍性皮膚炎など）、角膜潰瘍、口腔潰瘍、消化性潰瘍、静脈性潰瘍、ストレス潰瘍、または潰瘍性大腸炎であり得る。
いくつかの態様において、最初の処置計画の後、処置をより低頻度で行うことができる。例えば、隔週で3か月間の処置の後、6か月間または1年間以上、処置を月に1回繰り返すことができる。本明細書に記載の方法による処置は、状態のマーカーまたは症状のレベルを、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％またはそれ以上低減させることができる。
本明細書に記載の組成物の投与量は、医師が決定することができ、観察された処置効果に合わせて適宜調整し得る。処置の期間および頻度に関して、熟練した臨床医は、処置がいつ治療的な恩恵をもたらすかを決定し、投与量を増加もしくは減少させるか、投与頻度を増加もしくは減少させるか、処置を中断するか、処置を再開するか、または処置計画に他の変更を加えるかを決定するために、対象をモニターすることが典型的である。投薬スケジュールは、活性化合物に対する対象の感受性などの、いくつかの臨床因子に応じて、週に1回から毎日まで変わり得る。活性物質の所望の用量または量は1回で投与することができ、または部分用量、例えば、2～4つの部分用量に分割し、一定の期間にわたって、例えば、1日を通して適切な間隔で、または他の適切なスケジュールで投与することができる。いくつかの態様において、投与は慢性的、例えば、数週間または数か月の期間にわたって毎日1つまたは複数の用量および/または処置で行い得る。投薬および/または処置スケジュールの例は、1週間、2週間、3週間、4週間、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、もしくは6か月、またはそれ以上の期間にわたって、毎日、1日2回、1日3回、または1日4回以上の投与である。本明細書に記載の組成物、例えば、少なくとも1つのILを少なくとも1つの活性化合物と組み合わせて含む組成物は、一定の期間にわたって、例えば5分間、10分間、15分間、20分間、または25分間の期間にわたって投与することができる。
本明細書に記載の方法による、本明細書に記載の組成物の投与についての投与量範囲は、例えば、活性化合物の形態、その効力、および本明細書に記載の状態の症状、マーカー、または指標を低減させたいと所望する程度、例えば、症状またはマーカーについて所望される低減のパーセンテージに依存する。投与量は、有害副作用を引き起こすほど多くすべきでない。一般に、投与量は患者の年齢、状態、および性別によって変動し、当業者によって決定され得る。任意の合併症の場合、投与量は個々の医師が調整することもできる。
例えば、本明細書に記載の状態の処置において記載される組成物の有効性、または本明細書に記載の応答を誘導するための組成物の有効性は、熟練した臨床医が決定することができる。しかしながら、本明細書に記載の状態の徴候または症状の1つまたは複数が有益な様式で変更されるか、他の臨床的に認められている症状が改善もしくは寛解さえするか、または所望の応答が、例えば、本明細書に記載の方法による処置後に少なくとも10％誘導されれば、「有効な処置」という用語が本明細書において用いられる場合に、処置は「有効な処置」と考えられる。有効性は、例えば、本明細書に記載の方法によって処置した状態のマーカー、指標、症状、および/もしくは発生率、または任意の他の適切な測定可能なパラメーターを測定することで評価することができる。有効性は、入院によって評価される個人の悪化の欠如、または医学的介入の必要性の欠如（すなわち、疾患の進行が停止）によっても測定することができる。これらの指標を測定する方法は、当業者には公知で、かつ/または本明細書に記載されている。処置には、個人または動物（いくつかの非限定例にはヒトまたは動物が含まれる）における疾患の任意の処置が含まれ、かつ下記が含まれる：（1）疾患を阻害する、例えば、症状（例えば、疼痛または炎症）の悪化を予防する；または（2）疾患の重症度を軽減する、例えば、症状の後退を引き起こす。疾患の処置のための有効量は、それを必要とする対象に投与する場合、その疾患について、有効な処置という用語が本明細書で定義されるように、有効な処置をもたらすのに十分な量を意味する。作用物質の有効性は、状態または所望の応答の物理的指標を評価することで決定することができる。そのようなパラメーターの任意の1つ、またはパラメーターの任意の組み合わせを測定することで投与および/または処置の有効性をモニターすることは、十分に当業者の能力の範囲内である。有効性は、本明細書に記載の状態の動物モデル、例えば、糖尿病またはがんの処置において評価することができる。実験動物モデルを使用する場合、マーカーにおいて統計的に有意な変化が観察される場合に、処置の有効性が証明される。
本明細書に記載の組成物、例えば、少なくとも1つのILを少なくとも1つの活性化合物と組み合わせて含む組成物の所与の用量の評価を可能にする、インビトロおよび動物モデル検定を本明細書で提供する。非限定例として、少なくとも1つのILをインスリンと組み合わせて含む組成物の用量の効果を、本明細書の実施例に記載のモデルを用いることによって評価することができる。
肥満の発生率は上昇しており、食事療法などの既存の処置は、長期成功率が低いことで悪名が高い。肥満を低減させる、または体重増加率を低減させるための追加の処置および戦略は、肥満自体ならびに過剰な体重によって引き起こされるかまたは憎悪する状態の数の両方に対処するために非常に重要である。理論に縛られたくはないが、本明細書に記載のILは腸内の疎水性/親油性分子の取り込みを低減させ得ることが本明細書において企図される。したがって、本明細書で提供するのは、そのようなことを必要とする対象に本明細書に記載の少なくとも1つのILを投与することで肥満を処置する方法および/または体重/体重増加を低減させる方法である。任意の局面のいくつかの態様において、本発明の方法によって処置される対象は、糖尿病を有さないか、または有すると診断されていない対象である。任意の局面のいくつかの態様において、本発明の方法によって処置される対象は、インスリンを投与されていない対象である。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つのILを含む組成物はインスリンを含まない。任意の局面のいくつかの態様において、少なくとも1つのILを含む組成物は、別の薬学的に活性な成分および/または糖尿病の処置において治療効果がある別の作用物質を含まない。
任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は肥満の処置において治療効果がある。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は肥満に関連する疾患の処置において治療効果がある。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は肥満によって引き起こされる疾患の処置において治療効果がある。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物は肥満を引き起こす疾患の処置において治療効果がある。任意の局面のいくつかの態様において、活性化合物はメタボリックシンドロームの処置において治療効果がある。
任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の少なくとも1つのILを、例えば、活性化合物と組み合わせて含む組成物が投与される対象は、肥満、過剰体重を有する、有すると診断された、または肥満、過剰体重の処置もしくは体重増加の予防を必要とする対象である。いくつかの態様において、対象は過体重である。本明細書に記載の方法は、肥満の処置、体重増加の低減、体重増加の防止、体重減少の促進などの方法を含む。そのような方法は、例えば、代謝の健康を促進し、審美的理由のために追求され、かつ/または高いBMIもしくは体重を有する患者に対して禁忌である外科的介入のために患者を準備させることができる。いくつかの態様において、例えば、対象が過体重および/または肥満である場合、体重減少は医学的に必要であり得、かつ/または医学的に指示され得る。いくつかの態様において、例えば、体重減少が医学的に必要であり、かつ/または医学的に指示されているかどうかにかかわらず、対象が減量を所望する場合、減量は美容目的であり得る。
「肥満」という用語は、体内の過剰な脂肪を指す。肥満は、当業者に認められ利用されている任意の尺度によって決定することができる。現在のところ、認められている肥満の尺度は肥満度指数（BMI）であり、これは、メートルでの身長の2乗に対するキログラムでの体重の尺度である。一般に、20歳を超える成人については、約18.5～24.9の間のBMIが正常とみなされ、約25.0～29.9の間のBMIは過体重とみなされ、約30.0以上のBMIは肥満とみなされ、かつ約40以上のBMIは病的な肥満とみなされる。（例えば、Gallagher et al. (2000) Am J Clin Nutr 72:694-701を参照されたい。）これらのBMI範囲は、疾患のリスク増加に対する体重の影響に基づいている。高いBMIおよび肥満に関連するいくつかの一般的な状態には、心血管疾患、高血圧（すなわち、高血圧症）、骨関節症、がん、および糖尿病が含まれる。BMIは体脂肪と相関するが、BMIと実際の体脂肪との間の関係は年齢および性別によって異なる。例えば、同じBMIの場合、女性は男性よりも高い体脂肪率を有する可能性がより高い。さらに、正常、過体重、および肥満を区別するBMI閾値は、他の因子の中でも、例えば年齢、性別、民族性、健康度、および体型によって変動し得る。いくつかの態様において、肥満を有する対象は、本明細書に記載の処置を行う前に、少なくとも約25kg/m2の肥満度指数を有する対象であり得る。いくつかの態様において、肥満を有する対象は、本明細書に記載の処置を行う前に、少なくとも約30kg/m2の肥満度指数を有する対象であり得る。
任意の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の少なくとも1つのILを、例えば、少なくとも1つの活性化合物と組み合わせて含む組成物が投与される対象は、代謝障害またはメタボリックシンドロームを有する、有すると診断された、またはその処置を必要とする対象である。「代謝障害」という用語は、例えば、インスリン抵抗性などの、グルコース調節または血糖制御が障害または改変されていることに関連するか、またはそれによって深刻化する任意の障害を指す。そのような障害には、肥満；過剰な脂肪組織；糖尿病；脂肪肝疾患；非アルコール性脂肪肝疾患；メタボリックシンドローム；異脂肪血症；高血圧症；高血糖症；および心血管疾患が含まれるが、それらに限定されない。「メタボリックシンドローム」は代謝障害とは異なり、一緒に発生すると心血管疾患および糖尿病を発症するリスクを増加させる、医学的障害の組み合わせを指す。メタボリックシンドロームのいくつかの定義が、例えば、American Heart AssociationおよびInternational Diabetes Foundationによって確立されている。ほんの一例として、WHOはメタボリックシンドロームを糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常またはインスリン抵抗性のいずれか1つ、ならびに：140/90mmHg以上の血圧、脂質異常症、中心性肥満、および微量アルブミン尿のうちの2つの存在と定義している。いくつかの態様において、代謝障害は、下記からなる群より選択され得る：肥満；過剰な脂肪組織；糖尿病；および心血管疾患。
多くの活性化合物、例えば、薬学的に活性な化合物の取り込みは、溶媒中で化合物を送達することにより改善することができる。しかしながら、そのような溶媒のほとんどは有毒な副作用を示し、かつ/または送達の時点で刺激物質として作用するため、そのようなアプローチはインビボでの使用にはしばしば不適切である。本明細書に記載するのは、改善された送達動態とともに低い毒性を提供し得る方法および組成物である。
便宜上、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲において用いられるいくつかの用語および語句の意味を以下に提供する。特に記載がないかぎり、または文脈から暗示される場合を除き、以下の用語および語句は、以下に提供する意味を含む。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本定義は特定の態様の説明を助けるために提供され、特許請求の範囲に係る発明を限定することを意図しない。特に定義されていない限り、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。当技術分野における用語の用法と本明細書で提供されるその定義との間に明らかな矛盾がある場合、本明細書内で提供される定義が優先されるものとする。
便宜上、本明細書において、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用される一定の用語をここに収集する。
カルボン酸は、式RCOOHを有するカルボニル担持官能基であり、ここでRは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキル、またはヘテロアルキルである。
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、炭素原子の鎖を有する直鎖または分岐、飽和脂肪族ラジカルを意味する。用語「アルキル」は、シクロアルキルまたは環状アルキルを含む。CxアルキルおよびCx～Cyアルキルが典型的に用いられ、ここでXおよびYは鎖内の炭素原子数を示す。例えば、C1～C6アルキルには1～6炭素の鎖を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）が含まれる。別のラジカルと共に表されるアルキル（例えば、アリールアルキルのように）は、示された数の原子を有するか、または原子が示されていない場合には結合を意味する、直鎖または分岐、飽和アルキル二価ラジカルを意味し、例えば、(C6～C10)アリール(C0～C3)アルキルにはフェニル、ベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピルなどが含まれる。アルキルの骨格は、任意にN、O、またはSなどの1つまたは複数のヘテロ原子を挿入することができる。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、およびn-オクチルラジカルが含まれる。
好ましい態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格内に30以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合はC1～C30、分岐鎖の場合はC3～C30）、より好ましくは20以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造内に3～10個の炭素原子、より好ましくは環構造内に5、6または7個の炭素を有する。本明細書、実施例、および特許請求の範囲の全体にわたって用いられる「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「無置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上の水素を置換する1つまたは複数の置換基を有するアルキル部分を指す。
炭素数が特に指定されない限り、本明細書において用いられる「低級アルキル」は、前述の定義のとおりであるが、その骨格構造内に1～10個の炭素、より好ましくは1～6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。本出願全体を通して、好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい態様において、本明細書でアルキルと示される置換基は低級アルキルである。
置換アルキルの置換基には、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、-CF3、-CNなどが含まれ得る。
本明細書において用いられる「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、不飽和直鎖、分岐鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。CxアルケニルおよびCx～Cyアルケニルが典型的に用いられ、ここでXおよびYは鎖内の炭素原子数を示す。例えば、C2～C6アルケニルには、1～6炭素および少なくとも1つの二重結合の鎖を有するアルケニル、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチルアリル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、3-ヘキセニルなど）が含まれる。別のラジカルと共に表されるアルケニル（例えば、アリールアルケニルのように）は、示された数の原子を有する、直鎖または分岐、アルケニル二価ラジカルを意味する。アルケニルの骨格は、任意にN、O、またはSなどの1つまたは複数のヘテロ原子を挿入することができる。
本明細書において用いられる「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素ラジカルを指す。CxアルキニルおよびCx～Cyアルキニルが典型的に用いられ、ここでXおよびYは鎖内の炭素原子数を示す。例えば、C2～C6アルキニルには、1～6炭素および少なくとも1つの三重結合の鎖を有するアルキニル、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、イソペンチニル、1,3-ヘキサ-ジイン-イル、n-ヘキシニル、3-ペンチニル、1-ヘキセン-3-イニルなどが含まれる。別のラジカルと共に表されるアルキニル（例えば、アリールアルキニルのように）は、示された数の原子を有する、直鎖または分岐、アルキニル二価ラジカルを意味する。アルキニルの骨格は、任意にN、O、またはSなどの1つまたは複数のヘテロ原子を挿入することができる。
本明細書において用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。用語「ハロゲン放射性同位体」または「ハロ同位体」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子の放射性核種を指す。単離された群またはより大きな群の一部としての「ハロゲン置換部分」または「ハロ置換部分」とは、そのような用語が本出願において定義される、1つまたは複数の「ハロ」原子で置換された、本明細書に記載の脂肪族、脂環式、または芳香族部分を意味する。例えば、ハロ置換アルキルには、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどが含まれる（例えばハロ置換(C1-C3)アルキルには、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（-CF3）、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロロ-1,1-ジクロロエチルなどが含まれる）。
「シクリル」または「シクロアルキル」という用語は、3～12個の炭素、例えば、3～8個の炭素、および例えば、3～6個の炭素を有する、飽和および部分不飽和環状炭化水素基を指す。CxシクリルおよびCx～Cyシクリルが典型的に用いられ、ここでXおよびYは環系における炭素原子数を示す。シクロアルキル基はさらに、例えば、1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され得る。シクリル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,5-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンタン-l-イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イルなどが含まれるが、それらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」は、単環式の場合は1～3個のヘテロ原子、二環式の場合は1～6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1～9個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子はO、N、またはSから選択される（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合はそれぞれ、炭素原子および1～3個、1～6個、または1～9個のN、O、またはSのヘテロ原子を有する）、非芳香族5～8員単環式、8～12員二環式、または11～14員三環式環系を指す。CxヘテロシクリルおよびCx～Cyヘテロシクリルが典型的に用いられ、ここでXおよびYは環系における炭素原子数を示す。いくつかの態様において、各環の1、2または3個の水素原子は置換基によって置換され得る。例示的ヘテロシクリル基には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、4-モルホリル、4-ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、1,4-ジアザペルヒドロエピニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
「二環式」および「三環式」という用語は、縮合、架橋、または一重結合によって連結された多環式環集合体を指す。本明細書において用いられる「縮合環」という用語は、両方の環に共通の環原子が互いに直接結合している、二環式構造を有する化合物を形成するように、別の環に結合している環を指す。一般的な縮合環の非排他的な例には、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどが含まれる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分飽和、シクリル、ヘテロシクリル、芳香族、ヘテロ芳香族などであり得る。
「アリール」という用語は、単環式、二環式、または三環式縮合芳香環系を指す。CxアリールおよびCx～Cyアリールが典型的に用いられ、ここでXおよびYは環系における炭素原子数を示す。例示的アリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aHカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3 b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルなどが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの態様において、各環の1、2、3、または4個の水素原子は置換基によって置換され得る。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は1～3個のヘテロ原子、二環式の場合は1～6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1～9個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子はO、N、またはSから選択される（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合はそれぞれ、炭素原子および1～3個、1～6個、または1～9個のN、O、またはSのヘテロ原子を有する）、芳香族5～8員単環式、8～12員縮合二環式、または11～14員縮合三環式環系を指す。CxヘテロアリールおよびCx～Cyヘテロアリールが典型的に用いられ、ここでXおよびYは環系における炭素原子数を示す。ヘテロアリールには、ベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ[4,5-c]ピリジン、キナゾリン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、インドリジン、イミダゾ[l,2a]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ[l,5-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、イミダゾ[l,2-a]ピリミジン、イミダゾ[l,2-c]ピリミジン、イミダゾ[l,5-a]ピリミジン、イミダゾ[l,5-c]ピリミジン、ピロロ[2,3-b]ピリジン、ピロロ[2,3cjピリジン、ピロロ[3,2-c]ピリジン、ピロロ[3,2-b]ピリジン、ピロロ[2,3-d]ピリミジン、ピロロ[3,2-d]ピリミジン、ピロロ[2,3-b]ピラジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、ピロロ[l,2-b]ピリダジン、ピロロ[l,2-c]ピリミジン、ピロロ[l,2-a]ピリミジン、ピロロ[l,2-a]ピラジン、トリアゾ[l,5-a]ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、l,2-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]インドール、インドリジン、ピリド[l,2-a]インドール、2(lH)-ピリジノン、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベン図チアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンジイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキセパニル、オキセタニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルから誘導されるものが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの例示的ヘテロアロール基には、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、ナフチリジニル、2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピテリジン-6-イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの態様において、各環の1、2、3、または4個の水素原子は置換基によって置換され得る。
本明細書において用いられる「置換された」という用語は、置換部分上の1つまたは複数の水素原子の、アルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボニル、アシル、アリールおよびヘテロアリール基から独立に選択されるが、それらに限定されない、置換基による独立の置き換えを指す。
本明細書において用いられる「置換された」という用語は、置換部分上の1つまたは複数（典型的には1、2、3、4、または5個）の水素原子の、「置換基」の定義において以下に挙げる、またはそれ以外に指定する置換基の群より独立に選択される置換基による独立の置き換えを指す。一般に、非水素置換基は、置換されると指定される所与の部分の原子に結合し得る任意の置換基であり得る。置換基の例には、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、脂環式、脂肪族、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカリール、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルバノイル、アルキレン、アルキリデン、アルキルチオ、アルキニル、アミド（amide）、アミド（amido）、アミノ、アミノ、アミノアルキル、アラルキル、アラルキルスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アレンスルホニル、芳香族、アリール、アリールアミノ、アリールカルバノイル、アリールオキシ、アジド、カルバモイル、カルボニル、カルボニル類（ケトン、カルボキシ、カルボキシレートを含む、CF3、シアノ（CN）、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、エーテル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、イミノ、イミノケトン、ケトン、メルカプト、ニトロ、オキサアルキル、オキソ、オキソアルキル、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、シリル基、スルホンアミド、スルホニル（スルフェート、スルファモイルおよびスルホネートを含む）、チオール、およびウレイド部分が含まれるが、それらに限定されず、そのそれぞれは置換されていても、または無置換でもよい。いくつかの場合に、2つの置換基が、それらが結合している炭素と共に、環を形成することもできる。
アリールおよびヘテロアリールは、1つまたは複数の位置で1つまたは複数の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、-CF3、-CNなどで置換されていてもよい。
本明細書において用いられる「アルコキシル」または「アルコキシ」と言う用語は、それに結合した酸素ラジカルを有する、前述の定義のアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert-ブトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシなどが含まれる。「エーテル」とは、酸素によって共有結合された2つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、-O-アルキル、-O-アルケニル、および-O-アルキニルの1つで表し得るなどの、アルコキシルであるか、またはそれに似る。アロキシは、-O-アリールまたはO-ヘテロアリールで表すことができ、ここでアリールおよびヘテロアリールは以下の定義のとおりである。アルコキシおよびアロキシ基は、アルキルについて前述したとおりに置換され得る。
本明細書において用いられる「アラルキル」という用語は、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において用いられる「アルキルチオ」という用語は、それに結合した硫黄ラジカルを有する、前述の定義のアルキル基を指す。好ましい態様において、「アルキルチオ」部分は、-S-アルキル、-S-アルケニル、および-S-アルキニルの一つによって表される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが含まれる。用語「アルキルチオ」は、シクロアルキル基、アルケンおよびシクロアルケン基、およびアルキン基も包含する。「アリールチオ」は、アリールまたはヘテロアリール基を指す。
「スルフィニル」という用語は、ラジカル-SO-を意味する。スルフィニルラジカルは、様々な置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、スルホキシドなどを含む、異なるスルフィニル基を形成し得ることに留意されたい。
「スルホニル」という用語は、ラジカル-SO2-を意味する。スルホニルラジカルは、様々な置換基でさらに置換されて、スルホン酸（-SO3H）、スルホンアミド、スルホネートエステル、スルホンなどを含む、異なるスルホニル基を形成し得ることに留意されたい。
「チオカルボニル」という用語は、ラジカル-C(S)-を意味する。チオカルボニルラジカルは、様々な置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、チオケトンなどを含む、異なるチオカルボニル基を形成し得ることに留意されたい。
本明細書において用いられる「アミノ」という用語は、-NH2を意味する。「アルキルアミノ」という用語は、窒素に結合した少なくとも1つの直鎖または分岐不飽和脂肪族、シクリル、またはヘテロシクリルラジカルを有する、窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基には、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(C1-C10アルキル)、-N(C1-C10アルキル)2などが含まれる。用語「アルキルアミノ」は、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「シクリルアミノ」、および「ヘテロシクリルアミノ」を含む。「アリールミノ」という用語は、窒素に結合した少なくとも1つのアリールラジカルを有する、窒素部分を意味する。例えば、-NHアリール、および-N(アリール)2。「ヘテロアリールアミノ」という用語は、窒素に結合した少なくとも1つのヘテロアリールラジカルを有する、窒素部分を意味する。例えば、-NHヘテロアリール、および-N(ヘテロアリール)2。任意に、2個の置換基は窒素と共に環を形成することもできる。特に記載がないかぎり、アミノ部分を含む本明細書に記載の化合物は、その保護誘導体を含むことができる。アミノ部分に適した保護基には、アセチル、tertブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。
「アミノアルキル」という用語は、1つまたは複数の置換または無置換窒素原子（-N-）がアルキル、アルケニル、またはアルキニルの炭素原子の間に位置する場合を除く、前述の定義のアルキル、アルケニル、およびアルキニルを意味する。例えば、(C2-C6)アミノアルキルとは、2～6個の炭素および炭素原子の間に位置する1つまたは複数の窒素原子を含む鎖を指す。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、-O-(アルキル)-O-(アルキル)、例えば-OCH2CH2OCH3などを意味する。「アルコキシカルボニル」という用語は、-C(O)O-(アルキル)、例えば-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3などを意味する。「アルコキシアルキル」という用語は、-(アルキル)-O-(アルキル)、例えば--CH2OCH3、-CH2OCH2CH3などを意味する。「アリールオキシ」という用語は、-O-(アリール)、例えば-O-フェニル、-O-ピリジニルなどを意味する。「アリールアルキル」という用語は、-(アルキル)-(アリール)、例えばベンジル（すなわち、-CH2フェニル）、-CH2-ピリンジニルなどを意味する。「アリールアルキルオキシ」という用語は、-O-(アルキル)-(アリール)、例えば-O-ベンジル、-O-CH2-ピリジニルなどを意味する。「シクロアルキルオキシ」という用語は、-O-(シクロアルキル)、例えば-O-シクロヘキシルなどを意味する。「シクロアルキルアルキルオキシ」という用語は、-O-(アルキル)-(シクロアルキル、例えば-OCH2シクロヘキシルなどを意味する。「アミノアルコキシ」という用語は、-O-(アルキル)-NH2、例えば-OCH2NH2、-OCH2CH2NH2などを意味する。「モノまたはジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ-NH(アルキル)または-N(アルキル)(アルキル)、例えば-NHCH3、-N(CH3)2などを意味する。「モノまたはジアルキルアミノアルコキシ」という用語は、それぞれ-O-(アルキル)-NH(アルキル)または-O-(アルキル)-N(アルキル)(アルキル)、例えば-OCH2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2などを意味する。「アリールアミノ」という用語は、-NH(アリール)、例えば-NH-フェニル、-NH-ピリジニルなどを意味する。「アリールアルキルアミノ」という用語は、-NH-(アルキル)-(アリール)、例えば-NH-ベンジル、-NHCH2-ピリジニルなどを意味する。「アルキルアミノ」という用語は、-NH(アルキル)、例えば-NHCH3、-NHCH2CH3などを意味する。「シクロアルキルアミノ」という用語は、-NH-(シクロアルキル)、例えば-NH-シクロヘキシルなどを意味する。「シクロアルキルアルキルアミノ」という用語は、-NH-(アルキル)-(シクロアルキル)、例えば-NHCH2-シクロヘキシルなど。
本明細書で提供されるすべての定義に関して、定義は、指定されたもの以外のさらなる置換基が含まれ得るという意味で、開放形式であると解釈されるべきであることに留意されたい。したがって、C1アルキルは、炭素原子が1つあることを示すが、炭素原子上の置換基が何であるかを示すものではない。したがって、C1アルキルはメチル（すなわち、-CH3）ならびにCRaRbRcを含み、ここでRa、Rb、およびRcはそれぞれ独立に水素または炭素に対してアルファの原子がヘテロ原子またはシアノである任意の他の置換基であり得る。したがって、CF3、CH2OHおよびCH2CNはすべてC1アルキルである。
特に記載がないかぎり、本明細書に示す構造は、1つまたは複数の同位体濃縮原子の存在だけが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素原子の置き換え、または13C-もしくは14C-濃縮炭素による炭素原子の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
本明細書において用いられる「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、構造が異なる化合物を指す。立体配置および/または立体構造のみが異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。「異性体」という用語は、鏡像異性体を指すためにも使用される。
「鏡像異性体」という用語は、互いの鏡像であり、重ね合わせ不可能である、分子異性体の対の1つを記載するために用いられる。鏡像異性体を指定またはそれに言及するために使用される他の用語には、「立体異性体」（キラル中心の周りの異なる配置または立体化学のため；すべての鏡像異性体はステレオ異性体であるが、すべての立体異性体が鏡像異性体ではない）または「光学異性体」（純粋な鏡像異性体の光学活性のため、これは異なる純粋な鏡像異性体が異なる方向で平面偏光を回転させる能力である）が含まれる。鏡像異性体は一般に、融点および沸点などの同じ物理的性質を有し、また、同じ分光的性質も有する。鏡像異性体は、平面偏光とのそれらの相互作用に関して、および生物活性に関して、互いに異なり得る。
「ラセミ混合物」、「ラセミ化合物」または「ラセミ体」という用語は、1つの化合物の2つの鏡像異性体の混合物を指す。理想的なラセミ混合物は、(+)鏡像異性体の旋光度が(-)鏡像異性体の旋光度を相殺するような、化合物の両方の鏡像異性体の50：50混合物があるものである。
ラセミ混合物に関して使用する場合の「分割すること」または「分割」という用語は、ラセミ体のその2つの鏡像形態（すなわち、(+)および(-)；または(R)および(S)形態）への分離を指す。この用語はまた、ラセミ体の1つの異性体の生成物への鏡像選択的変換を指すこともできる。
「鏡像異性体過剰率」または「ee」という用語は、一方の鏡像異性体が他方より過剰に生成される反応生成物を指し、モルまたは重量または体積比F(+)およびF(-)（F(+)およびF(-)の合計＝1）で示す組成の、(+)-および(-)-鏡像異性体の混合物と定義される。鏡像異性体過剰率は*F(+)-F(-)*と定義され、鏡像異性体過剰率パーセントは100×*F(+)-F(-)*による。鏡像異性体の「純度」は、そのeeまたはパーセントee値（％ee）によって記載される。
「精製された鏡像異性体」または「純粋な鏡像異性体」または「分割された鏡像異性体」または「鏡像異性体過剰の化合物」のいずれで表されていても、この用語は、一方の鏡像異性体の量が他方の量を超えることを示すことが意図される。したがって、鏡像異性体製剤に言及する場合、主要な鏡像異性体のパーセント（例えば、モルまたは重量または体積）および（または）主要な鏡像異性体の鏡像異性体過剰率パーセントの両方（またはいずれか）を使用して、その製剤が精製された鏡像異性体製剤を表すかどうかを判定してもよい。
異性体の「鏡像異性純度」または「鏡像異性体純度」という用語は、精製された鏡像異性体の定性的または定量的尺度を指し；典型的には、測定値はeeまたは鏡像異性体過剰率に基づいて表す。
「実質的に精製された鏡像異性体」、「実質的に分割された鏡像異性体」「実質的に精製された鏡像異性体製剤」という用語は、一方の鏡像異性体が他方よりも濃縮されており、より好ましくは、他の鏡像異性体が鏡像異性体または鏡像異性体製剤の20％未満、より好ましくは10％未満、より好ましくは5％未満、さらにより好ましくは、2％未満である、製剤（例えば、非光学活性の出発原料、基質、または中間体から誘導される）を示すことが意図される。
「精製された鏡像異性体」、「分割された鏡像異性体」および「精製された鏡像異性体製剤」という用語は、一方の鏡像異性体（例えば、R-鏡像異性体）が他方よりも濃縮されており、より好ましくは、他の鏡像異性体（例えば、S-鏡像異性体）が製剤の30％未満、好ましくは20％未満、より好ましくは10％未満（例えば、この特定の場合に、R-鏡像異性体はS-鏡像異性体を実質的に含まない）、より好ましくは5％未満、さらにより好ましくは、2％未満である、製剤（例えば、非光学活性の出発原料、基質、または中間体から誘導される）を示すことが意図される。精製された鏡像異性体は、他の鏡像異性体を実質的に含まずに合成してもよく、または精製された鏡像異性体は、立体優先的手順で合成し、続いて分離段階を行ってもよく、または精製された鏡像異性体は、ラセミ混合物から誘導してもよい。
「鏡像選択性」という用語は、記号「E」によって示される鏡像異性体比とも呼ばれ、ラセミ基質から、生成物ラセミ混合物中の他の鏡像異性体に対して、一方の鏡像異性体を生成する酵素の選択的能力を指し；すなわち、酵素が鏡像異性体を区別する能力の尺度である。非選択的反応はEが1であるが、Eが20以上の分割は一般に合成または分割において有用と考えられる。鏡像選択性は、問題の鏡像異性体間の変換速度の差にある。鏡像異性体の一方が濃縮された反応生成物が得られ；逆に、残りの基質は他方の鏡像異性体が濃縮されている。実際的な目的のために、一般には一方の鏡像異性体が大過剰で得られるのが望ましい。これは、一定程度の変換で変換工程を終了することにより達成される。
CAGE（コリンおよびゲラネート）は、陽イオンであるコリン（例えば、構造Iを参照）と陰イオンであるゲラネートまたはゲラン酸（例えば、構造IIおよびIIIを参照）とを含むイオン液体である。CAGEの調製は、例えば国際特許公開WO 2015/066647に記載されているとおりであることができ、これは全体として参照により本明細書に組み込まれ、または本明細書の実施例に記載されているとおりであり得る。
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「減少する」、「低減した」、「低減」、または「阻害する」という用語はすべて、本明細書において統計的に有意な量の減少を意味するために使用される。いくつかの態様において、「低減する」、「低減」または「減少する」または「阻害する」は、参照レベル（例えば、所与の治療または作用物質の非存在）と比較して少なくとも10％の減少を通常意味し、例えば少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約55％、少なくとも約60％、少なくとも約65％、少なくとも約70％、少なくとも約75％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、またはそれより大きい減少を含み得る。本明細書で使用される場合、「低減」または「阻害」は、参照レベルと比較して完全な阻害または低減を包含しない。「完全阻害」は、参照レベルと比較して100％の阻害である。減少は、好ましくは、所与の障害のない個体について正常範囲内として認められるレベルまで下げることができる。
「増加した」、「増加」、「増強する」、または「活性化する」という用語はすべて、本明細書において静的に有意な量の増加を意味するために使用される。いくつかの態様において、「増加した」、「増加する」、「増強する」、または「活性化する」という用語は、参照レベルと比較して少なくとも10％の増加、例えば少なくとも約20％、または少なくとも約30％、または少なくとも約40％、または少なくとも約50％、または少なくとも約60％、または少なくとも約70％、または少なくとも約80％、または少なくとも約90％の増加、または100％を含むそれ以下の増加、または参照レベルと比較して10～100％の間の任意の増加、または少なくとも約2倍、または少なくとも約3倍、または少なくとも約4倍、または少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍の増加、または参照レベルと比較して2倍から10倍以上の間の任意の増加を意味し得る。マーカーまたは症状の文脈では、「増加」はそのようなレベルにおける統計的に有意な増加である。
本明細書で使用される場合、「対象」はヒトまたは動物を意味する。通例、動物は霊長類、げっ歯類、家畜、または狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類にはチンパンジー、カニクイザル、クモザル、およびアカゲザルなどのマカクが含まれる。げっ歯類にはマウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ、およびハムスターが含まれる。家畜および狩猟動物にはウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、家ネコなどのネコ種、イヌ、キツネ、オオカミなどのイヌ種、ニワトリ、エミュー、ダチョウなどの鳥種、ならびにマス、ナマズ、およびサケなどの魚が含まれる。いくつかの態様において、対象は哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒトである。「個体」、「患者」、および「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
好ましくは、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシであり得るが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、本明細書に記載される病状の動物モデルを表す対象として有利に使用できる。対象は男性／雄または女性／雌であり得る。
対象は、治療を必要とする病状またはそのような病状に関連する1つまたは複数の合併症であると以前に診断されているか、または悩まされていると特定されているか、または有するものであることができ、任意で、その病状または病状に関連する1つまたは複数の合併症について既に治療を受けたものであり得る。あるいは、対象はその病状または病状に関連する1つまたは複数の合併症を有すると以前に診断されていないものでもあり得る。例えば、対象はその病状または病状に関連する1つまたは複数の合併症についての1つまたは複数のリスク因子を呈するもの、またはリスク因子を呈さない対象であり得る。
特定の病状について治療を「必要とする対象」は、その病状を有するか、その病状を有すると診断されたか、またはその病状を発症するリスクがある対象であり得る。
本明細書で使用される場合、「タンパク質」および「ポリペプチド」という用語は、隣接する残基のアルファアミノ基とカルボキシ基との間のペプチド結合によって互いに接続された一連のアミノ酸残基を表すために本明細書において互換的に使用される。「タンパク質」および「ポリペプチド」という用語は、そのサイズまたは機能に関係なく、修飾アミノ酸（例えば、リン酸化、糖化、グリコシル化など）およびアミノ酸類似体を含む、アミノ酸のポリマーを指す。「タンパク質」および「ポリペプチド」はしばしば比較的大きいポリペプチドに関して使用される一方で、「ペプチド」という用語はしばしば小さいポリペプチドに関して使用されるが、当技術分野におけるこれらの用語の用法は重複する。「タンパク質」および「ポリペプチド」という用語は、遺伝子産物およびその断片を指す場合、本明細書において互換的に使用される。したがって、例示的なポリペプチドまたはタンパク質には、遺伝子産物、天然のタンパク質、ホモログ、オルソログ、パラログ、断片および他の同等物、変異体、断片、ならびに前述のものの類似体が含まれる。
本明細書に記載される様々な態様において、記載された特定のポリペプチドのいずれかの変異体（天然またはその他）、対立遺伝子、ホモログ、保存的修飾変異体、および／または保存的置換変異体が包含されることがさらに企図される。アミノ酸配列に関して、当業者は、コードされた配列中の単一のアミノ酸または少ないパーセンテージのアミノ酸を改変する、核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列への個々の置換、欠失、または付加は、改変が化学的に類似したアミノ酸とのアミノ酸の置換という結果になりかつポリペプチドの所望の活性が保持される「保存的修飾変異体」であることを認識する。そのような保存的修飾変異体は、本開示と一貫した多型変異体、種間ホモログ、および対立遺伝子に追加され、これらを除くものではない。
所与のアミノ酸は、ある脂肪族残基で別のものを置換する（例えば、Ile、Val、Leu、またはAlaを互いに置換する）、またはある極性残基で別のものを置換する（例えば、LysおよびArg；GluおよびAsp；またはGlnおよびAsnの間）など、類似した生理化学的特徴を有する残基で置き換えることができる。他のそのような保存的置換、例えば類似した疎水性特徴を有する領域全体の置換は周知である。保存的アミノ酸置換を含むポリペプチドは、本明細書に記載されるアッセイのいずれか1つにおいて試験し、所望の活性、例えば、天然または参照ポリペプチドの活性および特異性が保持されていることを確認できる。
アミノ酸は、それらの側鎖の特性における類似性によってグループ化することができる（A. L. Lehninger, in Biochemistry, second ed., pp. 73-75, Worth Publishers, New York (1975)において）：（1）非極性：Ala（A）、Val（V）、Leu（L）、Ile（I）、Pro（P）、Phe（F）、Trp（W）、Met（M）；（2）非荷電極性：Gly（G）、Ser（S）、Thr（T）、Cys（C）、Tyr（Y）、Asn（N）、Gln（Q）；（3）酸性：Asp（D）、Glu（E）；（4）塩基性：Lys（K）、Arg（R）、His（H）。あるいは、天然の残基は、共通する側鎖の特性に基づいてグループに分類できる：（1）疎水性：ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile；（2）中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；（3）酸性：Asp、Glu；（4）塩基性：His、Lys、Arg；（5）鎖配向に影響を与える残基：Gly、Pro；（6）芳香族：Trp、Tyr、Phe。非保守的置換は、これらのクラスの1つのメンバーを別のクラスに交換することを伴う。特定の保存的置換には、例えばAlaをGlyまたはSerに；ArgをLysに；AsnをGlnまたはHisに；AspをGluに；CysをSerに；GlnをAsnに；GluをAspに；GlyをAlaまたはProに；HisをAsnまたはGlnに；IleをLeuまたはValに；LeuをIleまたはValに；LysをArg、Gln、またはGluに；MetをLeu、Tyr、またはIleに；PheをMet、Leu、またはTyrに；SerをThrに；ThrをSerに；TrpをTyrに；TyrをTrpに；および／またはPheをVal、Ile、またはLeuにすることが含まれる。
いくつかの態様において、本明細書に記載されるポリペプチド（またはそのようなポリペプチドをコードする核酸）は、本明細書に記載されるアミノ酸配列の1つの機能的断片であり得る。本明細書で使用される場合、「機能的断片」は、本明細書で以下に記載されるアッセイによって野生型参照ポリペプチドの活性の少なくとも50％を保持するペプチドの断片または区分である。機能的断片は、本明細書に開示される配列の保存的置換を含み得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載されるポリペプチドは、本明細書に記載される配列の変異体であり得る。いくつかの態様において、変異体は保存的修飾変異体である。保存的置換変異体は、例えば、天然ヌクレオチド配列の突然変異によって得ることができる。本明細書で称される「変異体」は、天然または参照ポリペプチドと実質的に相同であるが、1つまたは複数の欠失、挿入、または置換のために天然または参照ポリペプチドのものとは異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドである。変異体ポリペプチドをコードするDNA配列は、天然または参照DNA配列と比較した場合、1つまたは複数のヌクレオチドの付加、欠失、または置換を含むが、活性を保持する変異体タンパク質またはその断片をコードする配列を包含する。多種多様な、PCRに基づく部位特異的変異誘発アプローチが当技術分野において公知であり、当業者によって適用され得る。
変異アミノ酸またはDNA配列は、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、またはそれを超えて、天然または参照配列と同一であり得る。天然配列と突然変異配列との間の相同性の度合い（同一性率）は、例えばワールドワイドウェブ上でこの目的のために広く使用される自由に利用可能なコンピュータープログラム（例えば、デフォルト設定のBLASTpまたはBLASTn）を用いて2つの配列を比較することで決定できる。
いずれかの局面のいくつかの態様において、変異体は、本明細書で提供される参照配列の1つに対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％以上の配列相同性を有し、その参照配列の野生型活性、例えばインクレチン活性を保持するポリペプチドであり得る。いずれかの局面のいくつかの態様において、変異体は、本明細書で提供される天然の参照配列の1つに対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％以上の配列相同性を有し、その参照配列の野生型活性、例えばインクレチン活性を保持するポリペプチドであり得る。いずれかの局面のいくつかの態様において、変異体は、本明細書で提供される参照配列の1つに対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％以上の配列相同性を有し、その参照配列の野生型活性、例えばインクレチン活性を保持する天然のポリペプチドであり得る。
天然アミノ酸配列の改変は、当業者に公知の多数の技術のいずれかによって達成できる。突然変異は、例えば天然配列の断片へのライゲーションを可能にする制限部位の側面に位置する突然変異配列を含むオリゴヌクレオチドを合成することにより、特定の遺伝子座に導入できる。ライゲーション後に、結果として得られた再構築配列は、所望のアミノ酸の挿入、置換、または欠失を有する類似体をコードする。あるいは、必要な置換、欠失、または挿入によって改変された特定のコドンを有する改変ヌクレオチド配列を提供するために、オリゴヌクレオチド指定部位特異的突然変異誘発手順を使用できる。そのような改変を加えるための技術はとてもよく確立されており、例えばWalderら（Gene 42:133, 1986）；Bauerら（Gene 37:73, 1985）；Craik（BioTechniques, January 1985, 12-19）；Smithら（Genetic Engineering: Principles and Methods, Plenum Press, 1981）；ならびに米国特許第4,518,584号および第4,737,462号に開示されたものを含み、これらは全体として参照により本明細書に組み込まれる。ポリペプチドの正しいコンフォメーションの維持に関与しない任意のシステイン残基も、分子の酸化安定性の改善および異常な架橋の予防のために、一般的にはセリンで置換できる。逆に、システイン結合をポリペプチドに追加して、その安定性を改善し、またはオリゴマー化を促進することができる。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指す。この用語は、例えば免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab'、F（ab'）2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、単一ドメイン抗体（dAb）、ダイアボディ、多重特異性抗体、二重特異性抗体（dual specific antibody）、抗イディオタイプ抗体、二重特異性抗体（bispecific antibody）、それらの機能的に活性なエピトープ結合部分、および／または二機能性ハイブリッド抗体を含む、2つの免疫グロブリン重鎖および2つの免疫グロブリン軽鎖からなる抗体、ならびに完全長抗体およびその抗原結合部分を含む様々な形態も指す。各重鎖は、重鎖の可変領域（ここではHCVRまたはVHと略される）および前記重鎖の定常領域で構成される。重鎖定常領域は、3つのドメインCH1、CH2、およびCH3からなる。各軽鎖は、軽鎖の可変領域（ここではLCVRまたはVLと略される）および前記軽鎖の定常領域で構成される。軽鎖定常領域はCLドメインからなる。VHおよびVL領域は、相補性決定領域（CDR）と称され、フレームワーク領域（FR）と称される保存領域が織り交ざった超可変領域にさらに分割されてよい。したがって、各VHおよびVL領域は、N末端からC末端へと次の順序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置された3つのCDRおよび4つのFRからなる。この構造は、当業者には周知である。
本明細書で使用される場合、「抗体試薬」という用語は、少なくとも1つの免疫グロブリン可変ドメインまたは免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、所与の抗原に特異的に結合するポリペプチドを指す。抗体試薬は、抗体または抗体の抗原結合ドメインを含むポリペプチドを含み得る。いくつかの態様において、抗体試薬はモノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の抗原結合ドメインを含むポリペプチドを含み得る。例えば、抗体は重（H）鎖可変領域（本明細書ではVHと略される）および軽（L）鎖可変領域（本明細書ではVLと略される）を含み得る。別の例において、抗体は2つの重（H）鎖可変領域および2つの軽（L）鎖可変領域を含む。「抗体試薬」という用語は、抗体の抗原結合断片（例えば一本鎖抗体、FabおよびsFab断片、F（ab'）2、Fd断片、Fv断片、scFv、およびドメイン抗体（dAb）断片ならびに完全抗体を包含する。
抗体および／または抗体試薬は、免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Fab、Fab'、F（ab'）2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体、二重特異性抗体（dual specific antibody）、抗イディオタイプ抗体、二重特異性抗体（bispecific antibody）、およびそれらの機能的に活性なエピトープ結合部分を含み得る。
本明細書において用いられる「ナノボディ」または単一ドメイン抗体（sdAb）という用語は、ラクダおよびヒトコブラクダから得られた抗体の小さい単一可変ドメインを含む抗体（VHH）を指す。ラマ種（アルパカ（Lama paccos）、ラマ（lama glama）、ビクーニャ（lama vicugna））などの新世界メンバーを含む、ラクダおよびヒトコブラクダ（フタコブラクダ（Camelus baclrianus）およびヒトコブラクダ（Calelus dromaderius））科のメンバーから得られた抗体タンパク質は、サイズ、構造の複雑さ、およびヒト対象に対する抗原性に関して特徴付けられている。天然に見出される哺乳類のこの科からの一定のIgG抗体は軽鎖を欠き、したがって他の動物由来の抗体の、2つの重鎖および2つの軽鎖を有する典型的な4鎖四級構造と構造的に区別される。PCT/EP93/02214（1994年3月3日公開のWO 94/04678；これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる）を参照されたい。
VHHとして同定された小さい単一可変ドメインであるラクダ抗体の領域は、標的に対して高い親和性を有する小さなタンパク質を生成するための遺伝子工学により得て、「ラクダナノボディ」として公知の低分子量抗体由来タンパク質を得ることができる。1998年6月2日発行の米国特許第5,759,808号を参照されたく；Stijlemans, B. et al., 2004 J Biol Chem 279: 1256-1261；Dumoulin, M. et al., 2003 Nature 424: 783-788；Pleschberger, M. et al. 2003 Bioconjugate Chem 14: 440-448；Cortez-Retamozo, V. et al. 2002 Int J Cancer 89: 456-62；およびLauwereys, M. et al. 1998 EMBO J. 17: 3512-3520も参照されたく；そのそれぞれは全体が参照により本明細書に組み入れられる。ラクダ抗体および抗体断片の改変ライブラリーは、例えば、Ablynx, Ghent, Belgiumから市販されている。非ヒト起源の他の抗体と同様に、ラクダ抗体のアミノ酸配列は、組み換えによって改変されて、より厳密にヒト配列に類似した配列を得ることができ、すなわち、ナノボディを「ヒト化」することができる。したがって、ヒトに対するラクダ抗体の天然の低抗原性をさらに低下させることができる。
ラクダナノボディはヒトIgG分子の約10分の1の分子量を有し、タンパク質はわずか数ナノメートルの物理的直径を有する。小さいサイズの1つの意義は、ラクダナノボディはより大きい抗体タンパク質には機能的に不可視の抗原部位に結合可能であることであり、すなわち、ラクダナノボディは古典的な免疫学的技術を用いると不明瞭な抗原を検出する試薬として、および可能性のある治療剤として有用である。したがって、小さいサイズのもう一つの意義は、ラクダナノボディは標的タンパク質の溝または狭い裂け目の特定の部位に結合した結果として阻害することができ、したがって、古典的な低分子量薬物の機能に、古典的な抗体よりも厳密に類似した能力ではたらき得る。低分子量および小さいサイズはさらに、非常に耐熱性であり、極端なpHおよびタンパク質分解性消化に対して安定で、抗原性が低い、ラクダナノボディをもたらす。2004年8月19日公開の米国特許出願第20040161738号を参照されたく；これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。ヒトに対する低い抗原性と組み合わせたこれらの特徴は、大きい治療可能性を示す。
本明細書で使用される場合、「核酸」または「核酸配列」という用語は、リボ核酸、デオキシリボ核酸、またはそれらの類似体の単位が組み込まれた任意の分子、好ましくはポリマー分子を指す。核酸は一本鎖または二本鎖のいずれかであり得る。一本鎖核酸は変性二本鎖DNAの1本の核酸鎖であり得る。あるいは、いかなる二本鎖DNAにも由来しない一本鎖核酸であり得る。1つの局面において、核酸はDNAであり得る。別の局面において、核酸はRNAであり得る。適切なDNAは、例えばcDNAを含み得る。適切なRNAは、例えばmRNAを含み得る。
本明細書で使用される場合、「阻害性核酸」は、標的、例えば二本鎖RNA（dsRNA）、阻害性RNA（iRNA）などの発現を阻害できる核酸分子を指す。
二本鎖RNA分子（dsRNA）は、RNA干渉（RNAi）として知られる高度に保存された調節機構において遺伝子発現を遮断することが示されている。本明細書に記載される阻害性核酸は、長さが30ヌクレオチド以下、すなわち長さが15～30ヌクレオチド、一般的に長さが19～24ヌクレオチドであり、標的とされるmRNA転写物の少なくとも一部分に実質的に相補的な領域を有するRNA鎖（アンチセンス鎖）を含み得る。これらのiRNAを使用すると、mRNA転写物を標的とした分解が可能になり、標的の発現および／または活性の減少という結果になる。
本明細書で使用される場合、「iRNA」という用語は、RNA（または本明細書で以下に記載されるような修飾核酸）を含み、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）経路を介してRNA転写物を標的とした切断を媒介する作用物質を指す。いずれかの局面のいくつかの態様において、本明細書に記載されるiRNAは、標的の発現および／または活性の阻害をもたらす。いずれかの局面のいくつかの態様において、細胞を阻害剤（例えばiRNA）と接触させると、細胞中の標的mRNAレベルにおいて、iRNAが存在しない場合に細胞中で見出される標的mRNAレベルの少なくとも約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約99％、100％を含むそれ以下の減少という結果になる。いずれかの局面のいくつかの態様において、阻害剤（例えばiRNA）を対象に投与すると、対象中の標的mRNAレベルにおいて、iRNAが存在しない場合に対象中で見出される標的mRNAレベルの少なくとも約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約99％、100％を含むそれ以下の減少という結果になる。
いずれかの局面のいくつかの態様において、iRNAはdsRNAであり得る。dsRNAは、dsRNAが使用される条件下でハイブリダイズして二重鎖構造を形成するのに十分に相補的な2本のRNA鎖を含む。dsRNAの一方の鎖（アンチセンス鎖）は、標的配列に実質的に相補的な、および一般的に完全に相補的な相補性領域を含む。標的配列は、標的の発現の間に形成されたmRNAの配列に由来することができ、例えば、それは1つまたは複数のイントロン境界に及ぶことができる。他方の鎖（センス鎖）は、適切な条件下で組み合わせた場合、2本の鎖がハイブリダイズして二重鎖構造を形成するような、アンチセンス鎖に相補的な領域を含む。一般的に、二重鎖構造は、長さが15および30塩基対を含む15～30塩基対の間、より一般的には長さが18および25塩基対を含む18～25塩基対の間、さらにより一般的には長さが19および24塩基対を含む19～24塩基対の間、最も一般的には長さが19および21塩基対を含む19～21塩基対の間である。同様に、標的配列に対する相補性領域は、長さが15および30塩基対を含む15～30塩基対の間、より一般的には長さが18および25塩基対を含む18～25塩基対の間、さらにより一般的には長さが19および24塩基対を含む19～24塩基対の間、最も一般的には長さがヌクレオチド長で19および21塩基対を含む19～21塩基対の間である。いずれかの局面のいくつかの態様において、dsRNAは、長さが15および20ヌクレオチドを含む15～20ヌクレオチドの間であり、別の態様において、dsRNAは、長さが25および30ヌクレオチドを含む25～30ヌクレオチドの間である。当業者が認識するように、切断のための標的となるRNAの標的とされる領域は、ほとんどの場合、より大きいRNA分子の部分であり、しばしばmRNA分子である。関連する場合、mRNA標的の一「部分」は、RNAi指定切断（RNAi-directed cleavage）（すなわち、RISC経路を通じた切断）の基質となるのに十分な長さのmRNA標的の連続する配列である。9塩基対という短い二重鎖を有するdsRNAが、ある状況下では、RNAi指定RNA切断を媒介し得る。ほとんどの場合、標的は少なくとも15ヌクレオチド長、好ましくは15～30ヌクレオチド長である。
阻害性核酸の種類の例示的な態様は、当技術分野において周知の、例えばsiRNA、shRNA、miRNA、および／またはamiRNAを含み得る。
いずれかの局面のいくつかの態様において、iRNAのRNA、例えばdsRNAは、安定性または他の有益な特徴を増強するために化学的に修飾される。本明細書に記載される核酸は、“Current protocols in nucleic acid chemistry,” Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USAに記載されるような、当技術分野においてよく確立されている方法によって合成および／または修飾されてよく、これは参照により本明細書に組み込まれる。修飾は、例えば（a）末端修飾、例えば5'末端修飾（リン酸化、コンジュゲーション、逆結合（inverted linkage）など）、3'末端修飾（コンジュゲーション、DNAヌクレオチド、逆結合など）、（b）塩基修飾、例えば安定化塩基、不安定化塩基、またはパートナーの拡張レパートリーと塩基対を形成する塩基での置換、塩基の除去（脱塩基ヌクレオチド）、または共役塩基、（c）糖修飾（例えば2’位または4’位）または糖の置換、ならびに（d）ホスホジエステル結合の修飾または置換を含む骨格修飾、を含む。本明細書に記載される態様において有用なRNA化合物の具体例は、修飾骨格を含むか、または天然のヌクレオシド間結合を含まないRNAが含まれるが、これらに限定されない。修飾骨格を有するRNAは、とりわけ、骨格にリン原子を有さないものが含まれる。この明細書の目的のために、および当技術分野においてときどき参照されるように、それらのヌクレオシド間骨格にリン原子を有さない修飾RNAもオリゴヌクレオシドとみなされ得る。いずれかの局面のいくつかの態様において、修飾RNAは、そのヌクレオシド間骨格にリン原子を有する。
修飾RNA骨格は、例えばホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、3'-アルキレンホスホネートおよびキラルホスホネートを含むメチルおよび他のアルキルホスホネート、ホスフィネート、3'-アミノホスホルアミデートおよびアミノアルキルホスホルアミデートを含むホスホルアミデート、チオノホスホルアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、および通常の3'-5'結合を有するボラノホスフェート、これらの2'-5'結合類似体、ならびにヌクレオシド単位の隣接対が3'-5'から5'-3'または2'-5'から5'-2'に結合している、逆の極性を有するもの）を含み得る。様々な塩、混合塩、および遊離酸の形態も含まれる。その中にリン原子を含まない修飾RNA骨格は、短鎖アルキルまたはシクロアルキルヌクレオシド間結合、混合ヘテロ原子およびアルキルまたはシクロアルキルヌクレオシド間結合、または1つまたは複数の短鎖ヘテロ原子または複素環ヌクレオシド間結合によって形成される骨格を有する。これらには、モルホリノ結合（一部はヌクレオシドの糖部分から形成される）；シロキサン骨格；スルフィド、スルホキシド、およびスルホン骨格；ホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格；メチレンホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格；アルケン含有骨格；スルファメート骨格；メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ骨格；スルホネートおよびスルホンアミド骨格；アミド骨格；他の、混合N、O、S、およびCH2の成分部分を有するもの、ヘテロ原子骨格を有するオリゴヌクレオシド、および特に-CH2-NH-CH2-、-CH2-N（CH3）-O-CH2-[メチレン（メチルイミノ）またはMMI骨格として知られる]、-CH2-O-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)-N(CH3)-CH2-および-N(CH3)-CH2-CH2-[ここで、天然ホスホジエステル骨格は-O-P-O-CH2-として表される]、を有するものが含まれる。
iRNAでの使用に適切または企図される他のRNA模倣体では、ヌクレオチド単位の糖およびヌクレオシド間結合の両方、すなわち骨格が、新規の基によって置き換えられる。塩基単位は、適した核酸標的化合物とのハイブリダイゼーションのために維持される。そのようなオリゴマー化合物の1つである、優れたハイブリダイゼーション特性を有することが示されているRNA模倣体は、ペプチド核酸（PNA）と称される。PNA化合物では、RNAの糖骨格が、アミド含有骨格、特にアミノエチルグリシン骨格で置き換えられる。核酸塩基は保持され、骨格のアミド部分のアザ窒素原子に直接的または間接的に結合している。
iRNAのRNAは、1つまたは複数のロックド核酸（LNA）を含むようにも修飾され得る。ロックド核酸は、リボース部分が2'および4'炭素を接続する追加の橋を含む、修飾リボース部分を有するヌクレオチドである。この構造は、リボースを3'-エンド構造コンフォメーション中に効果的に「ロック」する。ロックド核酸をsiRNAに追加すると、血清中のsiRNAの安定性が増加し、非特異的な効果が低減することが示されている（Elmen, J. et al., (2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447；Mook, OR. et al., (2007) Mol Canc Ther 6(3):833-843；Grunweller, A. et al., (2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193）。
修飾RNAは、1つまたは複数の置換糖部分も含み得る。本明細書に記載されるiRNA、例えばdsRNAは、2'位に以下の1つを含み得る：OH；F；O-、S-、もしくはN-アルキル；O-、S-、もしくはN-アルケニル；O-、S-、もしくはN-アルキニル；またはO-アルキル-O-アルキル、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、置換または非置換C1～C10アルキルまたはC2～C10アルケニルおよびアルキニルであってよい。例示的な適切な修飾は、O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2).nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2、およびO(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2、ここでnおよびmは1～約10である。いずれかの局面のいくつかの態様において、dsRNAは2'位に以下の1つを含む：C1～C10低級アルキル、置換低級アルキル、アルカリル、アラルキル、O-アルカリルまたはO-アラルキル、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、RNA切断基、レポーター基、インターカレーター、iRNAの薬物動態特性を改善するための基、またはiRNAの薬力学的特性を改善するための基、および類似した特性を有する他の置換基。いずれかの局面のいくつかの態様において、修飾は2'メトキシエトキシ（2'-O-CH2CH2OCH3、2'-O-(2-メトキシエチル)または2'-MOEとしても知られる）（Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78:486-504）、すなわちアルコキシ-アルコキシ基を含む。別の例示的な修飾は、本明細書の以下の実施例に記載されるように、2'-ジメチルアミノオキシエトキシ、すなわち2'-DMAOEとしても知られるO(CH2)2ON(CH3)2基、ならびに本明細書の以下の実施例にも記載される2'-ジメチルアミノエトキシエトキシ（当技術分野において2'-O-ジメチルアミノエトキシエチルまたは2'-DMAEOEとしても知られる）、すなわち2'-O-CH2-O-CH2-N(CH2)2である。
他の修飾は、2'-メトキシ（2'-OCH3）、2'-アミノプロポキシ（2'-OCH2CH2CH2NH2）および2'-フルオロ（2'-F）を含む。類似した修飾は、iRNAのRNA上の他の位置、特に3'末端ヌクレオチド上または2'-5'結合dsRNA中の糖の3'位および5'末端ヌクレオチドの5'位にも加え得る。iRNAは、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル部分などの糖模倣体も有してよい。
阻害性核酸は、核酸塩基（当技術分野において、しばしば単に「塩基」と称される）の修飾または置換も含み得る。本明細書で使用される場合、「非修飾」または「天然」の核酸塩基は、プリン塩基アデニン（A）およびグアニン（G）、ならびにピリミジン塩基チミン（T）、シトシン（C）、およびウラシル（U）を含む。修飾核酸塩基は、5-メチルシトシン（5-me-C）、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、6-メチルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、2-プロピルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、2-チオウラシル、2-チオチミンおよび2-チオシトシン、5-ハロウラシルおよびシトシン、5-プロピニルウラシルおよびシトシン、6-アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5-ウラシル（プソイドウラシル）、4-チオウラシル、8-ハロ、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシル アナル（8-hydroxyl anal）他の8-置換アデニンおよびグアニン、5-ハロ、特に5-ブロモ、5-トリフルオロメチルならびに他の5-置換ウラシルおよびシトシン、7-メチルグアニンおよび7-メチルアデニン、8-アザグアニンおよび8-アザアデニン、7-デアザグアニンおよび7-ダアザアデニン（7-daazaadenine）および3-デアザグアニンおよび3-デアザアデニンなどの他の合成および天然核酸塩基を含む。これらの核酸塩基のいくつかは、本発明で特徴とされる阻害性核酸の結合親和性を増加させるのに特に有用である。これらは、2-アミノプロピルアデニン、5-プロピニルウラシル、および5-プロピニルシトシンを含む、5-置換ピリミジン、6-アザピリミジンならびにN-2、N-6、および0-6置換プリンを含む。5-メチルシトシン置換は、核酸二重鎖の安定性を0.6～1.2℃増加させることが示されており（Sanghvi, Y. S., Crooke, S. T. and Lebleu, B., Eds., dsRNA Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278）、さらにいっそう特に2'-O-メトキシエチル糖修飾と組み合わせた場合、例示的な塩基置換である。
上記に記載された修飾核酸、骨格、および核酸塩基の調製は、当技術分野において周知である。
本発明で特徴とされる阻害性核酸の別の修飾は、iRNAの活性、細胞分布、薬物動態特性、または細胞取り込みを増強する1つまたは複数のリガンド、部分、またはコンジュゲートを阻害性核酸へ化学的に結合させることを伴う。そのような部分には、コレステロール部分（Letsinger et al., Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 1989, 86: 6553-6556）、コール酸（Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1994, 4: 1053-1060）、チオエーテル、例えばベリル-S-トリチルチオール（Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306-309；Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765-2770）、チオコレステロール（Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533-538）、脂肪族鎖、例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基（Saison-Behmoaras et al., EMBO J, 1991, 10:1111-1118；Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259:327-330；Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49-54）、リン脂質、例えばジヘキサデシル-rac-グリセロールまたはトリエチルアンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-ホスホネート（Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654；Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777-3783）、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖（Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969-973）、またはアダマンタン酢酸（Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654）、パルミチル部分（Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229-237）、またはオクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ-カルボニルオキシコレステロール部分（Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923-937）などの脂質部分が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ベクター」という用語は、宿主細胞への送達のために、または異なる宿主細胞間の移動のために設計された核酸構築物を指す。本明細書中で使用される場合、ベクターは、ウイルス性または非ウイルス性であり得る。「ベクター」という用語は、正しい制御要素と関連した場合に複製することができ、遺伝子配列を細胞に移動できる任意の遺伝要素を包含する。ベクターは、クローニングベクター、発現ベクター、組換えベクター、プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、染色体、ウイルス、ビリオンなどを含み得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「発現ベクター」という用語は、ベクター上の転写調節配列に結合した配列からのRNAまたはポリペプチドの発現を指示するベクターを指す。発現される配列は、必ずしもではないが、しばしば細胞にとって異種である。発現ベクターは追加の要素を含んでよく、例えば発現ベクターは2つの複製系を有してよく、したがってそれが2つの生物、例えば発現のためにヒト細胞において、ならびにクローニングおよび増幅のために原核生物宿主において維持されることを可能にする。「発現」という用語は、該当する場合、例えば転写、転写プロセシング、翻訳、ならびにタンパク質の折り畳み、修飾、およびプロセシングを含むが、これらに限定されない、RNAおよびタンパク質の産生、ならびに必要に応じてタンパク質の分泌に関与する細胞過程を指す。「発現産物」は、遺伝子から転写されたRNA、および遺伝子から転写されたmRNAの翻訳によって得られたポリペプチドを含む。「遺伝子」という用語は、適した調節配列に機能的に連結された場合にインビトロまたはインビボでRNAに転写（DNA）される核酸配列を意味する。遺伝子は、コード領域の前後の領域、例えば5'非翻訳（5' UTR）または「リーダー」配列および3' UTRまたは「トレーラー」配列、ならびに個々のコード区分（エクソン）の間の介在配列（イントロン）を含んでも含まなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「ウイルスベクター」という用語は、ウイルス起源の少なくとも1つの要素を含み、ウイルスベクター粒子にパッケージされる能力を有する核酸ベクター構築物を指す。ウイルスベクターは、非必須ウイルス遺伝子の代わりに本明細書に記載されるようなポリペプチドをコードする核酸を含み得る。ベクターおよび／または粒子は、インビトロまたはインビボのいずれかで細胞中に任意の核酸を移動させる目的で利用されてよい。ウイルスベクターの多数の形態が当技術分野において公知である。
「組換えベクター」によって意味するのは、インビボで発現することができる異種核酸配列または「導入遺伝子」を含むベクターである。本明細書に記載されるベクターは、いくつかの態様において、他の適切な組成物および療法と組み合わせられることを理解されたい。いくつかの態様において、ベクターはエピソーム性である。適切なエピソームベクターの使用により、対象において、染色体DNA外に高コピー数で関心対象のヌクレオチドを維持し、それにより染色体組み込みの潜在的な影響を排除する手段が提供される。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、「治療している」、または「改良」という用語は、例えば本明細書に記載される病状または疾患などの、疾患または障害に関連する病状の進行または重症度を逆転、緩和、改良、阻害、遅延、または停止することが目的である治療的処置を指す。「治療している」という用語は、病状、疾患、または障害の少なくとも1つの不利益な影響または症状を低減または緩和していることを含む。1つまたは複数の症状または臨床マーカーが低減されれば、治療は一般的に「有効」である。あるいは、疾患の進行が低減または停止されれば、治療は「有効」である。すなわち、「治療」には症状またはマーカーの改善だけでなく、治療を行わない場合に予期されるものと比較した、症状の進行もしくは悪化の中止または少なくとも遅延も含まれる。有益または望ましい臨床結果は、検出可能であろうと検出不可能であろうと、1つまたは複数の症状の緩和、疾患の程度の下落、疾患の状態の安定化（すなわち悪化しない）、疾患の進行の遅れまたは遅延、疾患状態の改良または一時緩和、（部分であろうと完全であろうと）寛解、および／または死亡率の減少を含むが、これらに限定されない。疾患の「治療」という用語は、疾患の症状または副作用の軽減をもたらすこと（対症療法を含む）も含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される担体、例えば製薬業界において広く使用される担体と組み合わせた活性作用物質を指す。「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症を伴わない、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切な化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用される。いずれかの局面のいくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、水以外の担体であり得る。いずれかの局面のいくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、クリーム、エマルション、ゲル、リポソーム、ナノ粒子、および／または軟膏であり得る。いずれかの局面のいくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、人工的または操作された担体、例えば有効成分が自然界で生じることが見出されない担体であり得る。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、所望の部位での少なくとも部分的な作用物質の送達という結果になる方法または経路により、本明細書に開示されるような化合物を対象中に配置することを指す。本明細書に開示される化合物を含む薬学的組成物は、対象において有効な治療という結果になる任意の適した経路によって投与できる。
本明細書において用いられる「接触」とは、少なくとも1つの細胞に作用物質を送達、または曝露するための任意の適切な手段を指す。例示的送達法には、細胞培養培地への直接送達、灌流、注射、または当業者には周知の他の送達法が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの態様において、接触は、物理的な人間の活動、例えば、注射；分配、混合、および/もしくはデカントの行為；ならびに/または送達装置もしくは機械の操作を含む。
「有効量」という用語は、病状に関連する症状の少なくともいくらかの改良をもたらすのに十分な組成物の量を意味する。1つの態様において、「有効量」は、病状を有する対象において、病状のマーカーまたは症状を減少させる組成物の量を意味する。
「統計的に有意な」または「有意に」という用語は統計的有意性を指し、一般的に、2つの標準偏差（2SD）より大きい差を意味する。
作業例以外において、または別段の指示がない限り、本明細書で使用される成分量または反応条件を表すすべての数は、すべての場合に「約」という用語で修飾されると理解されるべきである。パーセンテージに関連して使用される場合、「約」という用語は±1％を意味し得る。
本明細書で使用される場合、「含んでいる」または「含む」という用語は、必須であろうとなかろうと特定されていない要素を包含する可能性があるものの、本発明に必須の方法および組成物ならびにその各々の成分に関して使用される。本明細書で使用される場合、「含んでいる」という用語は、提示された定義済みの要素に加えて、他の要素も存在できることを意味する。「含んでいる」の使用は、限定というよりはむしろ包含を示す。
「からなる」という用語は、本明細書に記載される組成物、方法、およびその各々の成分を指し、その態様の説明に記載されていない任意の要素を含まない。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という用語は、所与の態様に必要な要素を指す。この用語は、本発明のその態様の基本的および新規または機能的な特徴に実質的に影響を与えない追加の要素の存在を可能にする。
本明細書において用いられる「特異的結合」という用語は、第1の実体が第2の標的実体に、非標的である第3の実体に結合するよりも大きい特異性および親和性で結合する、2つの分子、化合物、細胞および/または粒子の間の化学的相互作用を指す。いくつかの態様において、特異的結合は、第1の実体の第2の標的実体に対する親和性を指し、これは第3の非標的実体に対する親和性よりも少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍またはそれ以上である。所与の標的に特異的な試薬は、使用している検定の条件下でその標的に特異的な結合を示すものである。
「ある（a）」、「ある（an）」、および「その（the）」という単数形の用語は、文脈が他に明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「または」という言葉は、文脈が他に明確に示さない限り、「および」を含むことを意図している。本開示の実施または試験において、本明細書に記載されるものと類似したまたは同等の方法および材料を使用できるが、適切な方法および材料は以下に記載されている。「例えば（e.g.）」という略語はラテン語のexempli gratiaに由来し、本明細書では非限定的な例を示すために使用される。したがって、「例えば（e.g.）」という略語は、「例えば」という用語と同義である。
本明細書に開示される本発明の代替要素または態様のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループのメンバーは、個別にまたはグループの他のメンバーもしくは本明細書に見出される他の要素との任意の組み合わせで、言及および主張されることができる。グループの1つまたは複数のメンバーは、利便性および／または特許性の理由により、グループに包含させ、またグループから削除することができる。そのような任意の包含または削除が生じた場合、本明細書において、明細書は修正されたグループを含むとみなされ、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュグループの書面による記載を充足する。
本明細書で別段の定義がない限り、本出願に関連して使用される科学用語および技術用語は、本開示が属する当技術分野における当業者によって広く理解される意味を有するものとする。本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコール、および試薬などに限定されず、したがって変わり得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を説明することだけを目的とし、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、これは特許請求の範囲によって専ら定義される。免疫学および分子生物学における一般用語の定義は、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, l9th Edition, published by Merck Sharp & Dohme Corp., 2011 (ISBN 978-0-911910-19-3)；Robert S. Porter et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Cell Biology and Molecular Medicine, published by Blackwell Science Ltd., 1999-2012 (ISBN 9783527600908)；およびRobert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8)；Immunology by Werner Luttmann, published by Elsevier, 2006；Janeway's Immunobiology, Kenneth Murphy, Allan Mowat, Casey Weaver (eds.), Taylor & Francis Limited, 2014 (ISBN 0815345305, 9780815345305)；Lewin's Genes XI, published by Jones & Bartlett Publishers, 2014 (ISBN-1449659055)；Michael Richard Green and Joseph Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., USA (2012) (ISBN 1936113414)；Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier Science Publishing, Inc., New York, USA (2012) (ISBN 044460149X)；Laboratory Methods in Enzymology: DNA, Jon Lorsch (ed.) Elsevier, 2013 (ISBN 0124199542)；Current Protocols in Molecular Biology (CPMB), Frederick M. Ausubel (ed.), John Wiley and Sons, 2014 (ISBN 047150338X, 9780471503385)、Current Protocols in Protein Science (CPPS), John E. Coligan (ed.), John Wiley and Sons, Inc., 2005；およびCurrent Protocols in Immunology (CPI) (John E. Coligan, ADA M Kruisbeek, David H Margulies, Ethan M Shevach, Warren Strobe, (eds.) John Wiley and Sons, Inc., 2003 (ISBN 0471142735, 9780471142737)に見出すことができ、これらの内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
当業者は、使用する化学療法剤を容易に特定できる（例えば、Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2014, Edward Chu, Vincent T. DeVita Jr., Jones & Bartlett Learning；Principles of Cancer Therapy, Chapter 85 in Harrison's Principles of Internal Medicine, 18th edition；Therapeutic Targeting of Cancer Cells: Era of Molecularly Targeted Agents and Cancer Pharmacology, Chs. 28-29 in Abeloff s Clinical Oncology, 2013 Elsevier；およびFischer D S (ed): The Cancer Chemotherapy Handbook, 4th ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 2003を参照されたい）。
他の用語は、本発明の様々な局面の説明内において、本明細書で定義される。
本出願の全体を通して引用される、参考文献、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属中の特許出願を含む、すべての特許および他の出版物は、例えば、本明細書に記載される技術に関連して使用されてもよい、そのような出版物に記載される方法論を説明および開示する目的のために、参照により本明細書に明白に組み込まれる。これらの出版物は、本出願の出願日よりも前のそれらの開示について専ら提供される。これに関して、先行発明という理由で、または他のいかなる理由によっても、そのような開示に先行する権利が本発明者らに与えられないことを承認するものと解釈されるべきではない。これらの書類の内容に関する日付または表示に関するすべての陳述は、本出願人らが利用可能な情報に基づいており、これらの書類の日付または内容の正確さに関するいかなる承認も構成しない。
本開示の態様の説明は、包括的であることも、または開示された精密な形態に本開示を限定することも意図しない。本開示の具体的な態様および例は、例示を目的として本明細書に記載されるが、関連技術分野における当業者が認識するように、本開示の範囲内で様々な同等の修正が可能である。例えば、方法の工程または機能は所与の順序で示されるが、代替となる態様では機能を異なる順序で実行してもよいか、または機能は実質的に同時に実行されてもよい。本明細書で提供される本開示の教示は、必要に応じて、他の手順または方法に適用できる。本明細書に記載される様々な態様を組み合わせて、さらなる態様を提供することができる。本開示の局面は、もし必要であれば、上記の参考文献および出願の組成物、機能、および概念を使用するために修正することができ、本開示のなおさらなる態様を提供することができる。さらに、生物学的な機能の同等性を考慮すれば、種類または量において生物学的または化学的作用に影響を与えずに、タンパク質構造にいくつかの変化を加えることができる。詳細な説明に照らして、これらのおよび他の変化を本開示に加えることができる。そのような修正はすべて、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
前述の態様のいずれかの具体的な要素を、他の態様の要素と組み合わせるか、または置換することができる。さらに、本開示の特定の態様に関連する利点を、これらの態様の文脈において説明してきたが、他の態様もそのような利点を呈してよく、かつ必ずしもすべての態様がそのような利点を呈して本開示の範囲内にある必要はない。
本明細書に記載される技術を、以下の実施例によってさらに例示するが、これらの実施例は決してさらなる限定であると解釈されるべきではない。
本明細書に記載される技術のいくつかの態様は、以下の番号が付けられた項のいずれかによって定義できる：
1. 少なくとも1つの活性化合物を投与する方法であって、該活性化合物を、
少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン、ならびに
4級アンモニウムを含むカチオン
を含む少なくとも1つのイオン液体と組み合わせて投与する段階を含む、方法。
2. それを必要とする対象における体重/体重増加を低減する、または肥満、糖尿病、潰瘍、がん、もしくは線維症を処置する方法であって、
少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびに
4級アンモニウムを含むカチオン
を含む少なくとも1つのイオン液体を含む組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
3. 前記組成物が、前記少なくとも1つのイオン液体以外の治療剤を含まない、項2の方法。
4. 前記組成物が、前記少なくとも1つのイオン液体以外の活性化合物をさらに含む、項2の方法。
5. アニオンが、少なくとも4.5のpKaを有する、前記項のいずれかの方法。
6. アニオンが、少なくとも5.0のpKaを有する、前記項のいずれかの方法。
7. アニオンが、少なくとも2.0のLogPを有する、前記項のいずれかの方法。
8. アニオンが、少なくとも2.5のLogPを有する、前記項のいずれかの方法。
9. アニオンが、少なくとも2.75のLogPを有する、前記項のいずれかの方法。
10. アニオンが、少なくとも8炭素の炭素鎖を含む、前記項のいずれかの方法。
11. アニオンがアルケンである、前記項のいずれかの方法。
12. アニオンがゲラン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、前記項のいずれかの方法。
13. カチオンが、コリン以上のモル質量を有する、前記項のいずれかの方法。
14. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、少なくとも1つのR基がヒドロキシ基を含む、前記項のいずれかの方法。
15. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、1つのR基だけがヒドロキシ基を含む、前記項のいずれかの方法。
16. カチオンがC1、C6、またはC7である、前記項のいずれかの方法。
17. カチオンがコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンがシトロネル酸である、前記項のいずれかの方法。
18. カチオンがC1であり、アニオンがシトロネル酸である、前記項のいずれかの方法。
19. カチオンがC1、C6、およびC7から選択され、アニオンがゲラン酸である、前記項のいずれかの方法。
20. イオン液体がコリン：シトロネル酸、C1：ゲラン酸、またはC1：シトロネル酸である、前記項のいずれかの方法。
21. イオン液体がCAGEではない、前記項のいずれかの方法。
22. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に20未満のクロスピークを有する、前記項のいずれかの方法。
23. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に10未満のクロスピークを有する、前記項のいずれかの方法。
24. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に5未満のクロスピークを有する、前記項のいずれかの方法。
25. 投与が経皮投与である、前記項のいずれかの方法。
26. 投与が経皮投与、粘膜への投与、経口投与、皮下投与、皮内投与、非経口投与、腫瘍内投与、または静脈内投与である、前記項のいずれかの方法。
27. 粘膜が鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、項26の方法。
28. イオン液体が少なくとも0.1％w/vの濃度である、前記項のいずれかの方法。
29. イオン液体が約10～約70％w/vの濃度である、前記項のいずれかの方法。
30. イオン液体が約30～約50％w/vの濃度である、前記項のいずれかの方法。
31. イオン液体が約30～約40％w/vの濃度である、前記項のいずれかの方法。
32. イオン液体が、約2：1～約1：10のカチオン対アニオンの比を含む、前記項のいずれかの方法。
33. イオン液体が、約1：1～約1：4のカチオン対アニオンの比を含む、前記項のいずれかの方法。
34. イオン液体が、約1：2のカチオン対アニオンの比を含む、前記項のいずれかの方法。
35. イオン液体が、1：1未満のカチオン：アニオン比を有する、前記項のいずれかの方法。
36. 活性化合物が疎水性である、前記項のいずれかの方法。
37. 活性化合物が親水性である、前記項のいずれかの方法。
38. 活性化合物がポリペプチドを含む、前記項のいずれかの方法。
39. 活性化合物が、450より大きい分子量を有する、前記項のいずれかの方法。
40. 活性化合物が、500より大きい分子量を有する、前記項のいずれかの方法。
41. 活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、前記項のいずれかの方法。
42. 活性化合物がインスリン、アカルボース、ルキソリチニブ、もしくはGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、前記項のいずれかの方法。
43. 組み合わせおよび/または組成物を1回投与する、前記項のいずれかの方法。
44. 組み合わせおよび/または組成物を複数用量で投与する、前記項のいずれかの方法。
45. 活性化合物および/または組成物を1～20mg/kgの投与量で提供する、前記項のいずれかの方法。
46. 活性化合物およびイオン液体がさらに、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤との組み合わせである、前記項のいずれかの方法。
47. 組み合わせおよび/または組成物が、さらなる薬学的に許容される担体をさらに含む、前記項のいずれかの方法。
48. 投与が経口投与であり、組み合わせおよび/または組成物が分解性カプセル剤で提供される、前記項のいずれかの方法。
49. 組み合わせが混和物である、前記項のいずれかの方法。
50. 組み合わせおよび/または組成物を1つまたは複数のナノ粒子で提供する、前記項のいずれかの方法。
51. 組み合わせが、活性化合物を含む1つまたは複数のナノ粒子の形態で提供され、ナノ粒子が、イオン液体を含む組成物における溶液または懸濁液中にある、前記項のいずれかの方法。
52. 少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびに
4級アンモニウムを含むカチオン
を含む少なくとも1つのイオン液体を含む、組成物。
53. アニオンが、少なくとも4.5のpKaを有する、項52の組成物。
54. アニオンが、少なくとも5.0のpKaを有する、項52～53のいずれかの組成物。
55. アニオンが、少なくとも2.0のLogPを有する、項52～54のいずれかの組成物。
56. アニオンが、少なくとも2.5のLogPを有する、項52～55のいずれかの組成物。
57. アニオンが、少なくとも2.75のLogPを有する、項52～56のいずれかの組成物。
58. アニオンが、少なくとも8炭素の炭素鎖を含む、項52～57のいずれかの組成物。
59. アニオンがアルケンである、項52～58のいずれかの組成物。
60. アニオンがゲラン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、項52～59のいずれかの組成物。
61. カチオンが、コリン以上のモル質量を有する、項52～60のいずれかの組成物。
62. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、少なくとも1つのR基がヒドロキシ基を含む、項52～61のいずれかの組成物。
63. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、1つのR基だけがヒドロキシ基を含む、項52～62のいずれかの組成物。
64. カチオンがC1、C6、またはC7である、項52～63のいずれかの組成物。
65. カチオンがコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンがシトロネル酸である、項52～64のいずれかの組成物。
66. カチオンがC1であり、アニオンがシトロネル酸である、項52～65のいずれかの組成物。
67. カチオンがC1、C6、およびC7から選択され、アニオンがゲラン酸である、項52～66のいずれかの組成物。
68. イオン液体がコリン：シトロネル酸、C1：ゲラン酸、またはC1：シトロネル酸である、項52～67のいずれかの組成物。
69. イオン液体がCAGEではない、項52～68のいずれかの組成物。
70. イオン液体が、約2：1～約1：10のカチオン対アニオンの比を含む、項52～69のいずれかの組成物。
71. イオン液体が、約1：1～約1：4のカチオン対アニオンの比を含む、項52～70のいずれかの組成物。
72. イオン液体が、約1：2のカチオン対アニオンの比を含む、項52～71のいずれかの組成物。
73. イオン液体が、1：1未満のカチオン：アニオン比を有する、項52～72のいずれかの組成物。
74. イオン液体が、過剰のアニオンを含むカチオン：アニオン比を有する、項52～73のいずれかの組成物。
75. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に20未満のクロスピークを有する、項52～74のいずれかの組成物。
76. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に10未満のクロスピークを有する、項52～75のいずれかの組成物。
77. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に5未満のクロスピークを有する、項52～76のいずれかの組成物。
78. 前記少なくとも1つのイオン液体と組み合わせた少なくとも1つの活性化合物をさらに含む、項52～77のいずれかの組成物。
79. 活性化合物が疎水性である、項78の方法。
80. 活性化合物が親水性である、項78～79のいずれかの組成物。
81. 活性化合物がポリペプチドを含む、項78～80のいずれかの組成物。
82. 活性化合物が、450より大きい分子量を有する、項78～81のいずれかの組成物。
83. 活性化合物が、500より大きい分子量を有する、項78～82のいずれかの組成物。
84. 活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、項78～83のいずれかの組成物。
85. 活性化合物がインスリン、アカルボース、ルキソリチニブ、もしくはGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、項78～84のいずれかの組成物。
86. イオン液体が少なくとも0.1％w/vの濃度である、項52～85のいずれかの組成物。
87. イオン液体が約10～約70％w/vの濃度である、項52～86のいずれかの組成物。
88. イオン液体が約30～約50％w/vの濃度である、項52～87のいずれかの組成物。
89. イオン液体が約30～約40％w/vの濃度である、項52～88のいずれかの組成物。
90. 経皮投与用に製剤化されている、項52～89のいずれかの組成物。
91. 経皮、粘膜、経口、皮下、皮内、非経口、腫瘍内、または静脈内投与用に製剤化されている、項52～90のいずれかの組成物。
92. 粘膜が鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、項91の組成物。
93. 活性化合物を1～20mg/kgの投与量で提供する、項78～92のいずれかの組成物。
94. 少なくとも1つの非イオン性界面活性剤をさらに含む、項52～93のいずれかの組成物。
95. 薬学的に許容される担体をさらに含む、項52～94のいずれかの組成物。
96. 分解性カプセル剤で提供される、項52～95のいずれかの組成物。
97. 混和物である、項78～96のいずれかの組成物。
98. 1つまたは複数のナノ粒子で提供される、項52～97のいずれかの組成物。
99. 活性化合物を含む1つまたは複数のナノ粒子を含み、ナノ粒子が、イオン液体を含む組成物における溶液または懸濁液中にある、項52～98のいずれかの組成物。
本明細書に記載される技術のいくつかの態様は、以下の番号が付けられた項のいずれかによって定義できる：
1. 少なくとも1つの活性化合物を投与する方法であって、該活性化合物を、
少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびに
4級アンモニウムを含むカチオン
を含む少なくとも1つのイオン液体と組み合わせて投与する段階を含む、方法。
2. それを必要とする対象における体重/体重増加を低減する、または肥満、糖尿病、潰瘍、がん、もしくは線維症を処置する方法であって、
少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびに
4級アンモニウムを含むカチオン
を含む少なくとも1つのイオン液体を含む組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
3. 前記組成物が、前記少なくとも1つのイオン液体以外の治療剤を含まない、項2の方法。
4. 前記組成物が、前記少なくとも1つのイオン液体以外の活性化合物をさらに含む、項2の方法。
5. アニオンが、少なくとも4.5のpKaを有する、前記項のいずれかの方法。
6. アニオンが、少なくとも5.0のpKaを有する、前記項のいずれかの方法。
7. アニオンが、少なくとも4.895のpKaを有する、前記項のいずれかの方法。
8. アニオンが、4.5～5.5のpKaを有する、前記項のいずれかの方法。
9. アニオンが、4.895～5.19のpKaを有する、前記項のいずれかの方法。
10. アニオンが、少なくとも2.0のLogPを有する、前記項のいずれかの方法。
11. アニオンが、少なくとも2.5のLogPを有する、前記項のいずれかの方法。
12. アニオンが、少なくとも2.75のLogPを有する、前記項のいずれかの方法。
13. アニオンが、少なくとも2.8のLogPを有する、前記項のいずれかの方法。
14. アニオンが、2.5～3.5のLogPを有する、前記項のいずれかの方法。
15. アニオンが、2.8～3.01のLogPを有する、前記項のいずれかの方法。
16. アニオンが、少なくとも8炭素の炭素鎖を含む、前記項のいずれかの方法。
17. アニオンが、8炭素骨格の炭素鎖を含む、前記項のいずれかの方法。
18. アニオンがゲラン酸、オクテン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、前記項のいずれかの方法。
19. アニオンがオクテン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、前記項のいずれかの方法。
20. アニオンがアルケンである、前記項のいずれかの方法。
21. アニオンがゲラン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、前記項のいずれかの方法。
22. カチオンが、コリン以上のモル質量を有する、前記項のいずれかの方法。
23. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、少なくとも1つのR基がヒドロキシ基を含む、前記項のいずれかの方法。
24. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、1つのR基だけがヒドロキシ基を含む、前記項のいずれかの方法。
25. カチオンがC1、C6、またはC7である、前記項のいずれかの方法。
26. カチオンがコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンがシトロネル酸である、前記項のいずれかの方法。
27. カチオンがC1であり、アニオンがシトロネル酸である、前記項のいずれかの方法。
28. カチオンがC1、C6、およびC7から選択され、アニオンがゲラン酸である、前記項のいずれかの方法。
29. イオン液体がコリン：シトロネル酸、C1：ゲラン酸、またはC1：シトロネル酸である、前記項のいずれかの方法。
30. カチオンがコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンがシトロネル酸、オクタン酸、およびオクテン酸から選択される、項1～16のいずれかの方法。
31. カチオンがコリンであり、アニオンがシトロネル酸、オクタン酸、およびオクテン酸から選択される、項1～16のいずれかの方法。
32. イオン液体がコリン：シトロネル酸、コリン：オクタン酸、またはコリン：オクテン酸である、項1～16のいずれかの方法。
33. イオン液体がCAGEではない、前記項のいずれかの方法。
34. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に20未満のクロスピークを有する、前記項のいずれかの方法。
35. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に10未満のクロスピークを有する、前記項のいずれかの方法。
36. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に5未満のクロスピークを有する、前記項のいずれかの方法。
37. 投与が経皮投与である、前記項のいずれかの方法。
38. 投与が経皮投与、粘膜への投与、経口投与、皮下投与、皮内投与、非経口投与、腫瘍内投与、または静脈内投与である、前記項のいずれかの方法。
39. 粘膜が鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、項26の方法。
40. 投与が経口投与である、前記項のいずれかの方法。
41. イオン液体が少なくとも0.1％w/vの濃度である、前記項のいずれかの方法。
42. イオン液体が約10～約70％w/vの濃度である、前記項のいずれかの方法。
43. イオン液体が約30～約50％w/vの濃度である、前記項のいずれかの方法。
44. イオン液体が約30～約40％w/vの濃度である、前記項のいずれかの方法。
45. イオン液体が、約2：1～約1：10のカチオン対アニオンの比を含む、前記項のいずれかの方法。
46. イオン液体が、約1：1～約1：4のカチオン対アニオンの比を含む、前記項のいずれかの方法。
47. イオン液体が、約1：2のカチオン対アニオンの比を含む、前記項のいずれかの方法。
48. イオン液体が、1：1未満のカチオン：アニオン比を有する、前記項のいずれかの方法。
49. 活性化合物が疎水性である、前記項のいずれかの方法。
50. 活性化合物が親水性である、前記項のいずれかの方法。
51. 活性化合物がポリペプチドを含む、前記項のいずれかの方法。
52. 活性化合物が、450より大きい分子量を有する、前記項のいずれかの方法。
53. 活性化合物が、500より大きい分子量を有する、前記項のいずれかの方法。
54. 活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、前記項のいずれかの方法。
55. 活性化合物がインスリン、アカルボース、ルキソリチニブ、もしくはGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、前記項のいずれかの方法。
56. 前記組み合わせおよび/または組成物を1回投与する、前記項のいずれかの方法。
57. 前記組み合わせおよび/または組成物を複数用量で投与する、前記項のいずれかの方法。
58. 活性化合物および/または組成物を1～20mg/kgの投与量で提供する、前記項のいずれかの方法。
59. 活性化合物およびイオン液体がさらに、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤との組み合わせである、前記項のいずれかの方法。
60. 前記組み合わせおよび/または組成物が、さらなる薬学的に許容される担体をさらに含む、前記項のいずれかの方法。
61. 投与が経口投与であり、前記組み合わせおよび/または組成物が分解性カプセル剤で提供される、前記項のいずれかの方法。
62. 前記組み合わせが混和物である、前記項のいずれかの方法。
63. 前記組み合わせおよび/または組成物を1つまたは複数のナノ粒子で提供する、前記項のいずれかの方法。
64. 前記組み合わせが、活性化合物を含む1つまたは複数のナノ粒子の形態で提供され、該ナノ粒子が、イオン液体を含む組成物における溶液または懸濁液中にある、前記項のいずれかの方法。
65. 少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびに
4級アンモニウムを含むカチオン
を含む少なくとも1つのイオン液体を含む、組成物。
66. アニオンが、少なくとも4.5のpKaを有する、項65の組成物。
67. アニオンが、少なくとも4.895のpKaを有する、項65の組成物。
68. アニオンが、4.5～5.5のpKaを有する、項65の組成物。
69. アニオンが、4.895～5.19のpKaを有する、項65の組成物。
70. アニオンが、少なくとも5.0のpKaを有する、項65～69のいずれかの組成物。
71. アニオンが、少なくとも2.0のLogPを有する、項65～69のいずれかの組成物。
72. アニオンが、少なくとも2.5のLogPを有する、項65～69のいずれかの組成物。
73. アニオンが、少なくとも2.75のLogPを有する、項65～69のいずれかの組成物。
74. アニオンが、少なくとも2.8のLogPを有する、項65～69のいずれかの組成物。
75. アニオンが、2.5～3.5のLogPを有する、項65～69のいずれかの組成物。
76. アニオンが、2.8～3.01のLogPを有する、項65～69のいずれかの組成物。
77. アニオンが、少なくとも8炭素の炭素鎖を含む、項65～76のいずれかの組成物。
78. アニオンが、8炭素骨格の炭素鎖を含む、項65～76のいずれかの組成物。
79. アニオンがゲラン酸、オクテン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、項65～76のいずれかの組成物。
80. アニオンがオクテン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、項65～76のいずれかの組成物。
81. アニオンがアルケンである、項65～80のいずれかの組成物。
82. アニオンがゲラン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、項65～81のいずれかの組成物。
83. カチオンが、コリン以上のモル質量を有する、項65～82のいずれかの組成物。
84. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、少なくとも1つのR基がヒドロキシ基を含む、項65～83のいずれかの組成物。
85. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、1つのR基だけがヒドロキシ基を含む、項65～84のいずれかの組成物。
86. カチオンがC1、C6、またはC7である、項65～85のいずれかの組成物。
87. カチオンがコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンがシトロネル酸である、項65～86のいずれかの組成物。
88. カチオンがC1であり、アニオンがシトロネル酸である、項65～87のいずれかの組成物。
89. カチオンがC1、C6、およびC7から選択され、アニオンがゲラン酸である、項65～88のいずれかの組成物。
90. イオン液体がコリン：シトロネル酸、C1：ゲラン酸、またはC1：シトロネル酸である、項65～89のいずれかの組成物。
91. カチオンがコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンがシトロネル酸、オクタン酸、およびオクテン酸から選択される、項65～90のいずれかの組成物。
92. カチオンがコリンであり、アニオンがシトロネル酸、オクタン酸、およびオクテン酸から選択される、項65～91のいずれかの組成物。
93. イオン液体がコリン：シトロネル酸、コリン：オクタン酸、またはコリン：オクテン酸である、項65～92のいずれかの組成物。
94. イオン液体がCAGEではない、項65～93のいずれかの組成物。
95. イオン液体が、約2：1～約1：10のカチオン対アニオンの比を含む、項65～94のいずれかの組成物。
96. イオン液体が、約1：1～約1：4のカチオン対アニオンの比を含む、項65～95のいずれかの組成物。
97. イオン液体が、約1：2のカチオン対アニオンの比を含む、項65～96のいずれかの組成物。
98. イオン液体が、1：1未満のカチオン：アニオン比を有する、項65～97のいずれかの組成物。
99. イオン液体が、過剰のアニオンを含むカチオン：アニオン比を有する、項65～98のいずれかの組成物。
100. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に20未満のクロスピークを有する、項65～99のいずれかの組成物。
101. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に10未満のクロスピークを有する、項65～100のいずれかの組成物。
102. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に5未満のクロスピークを有する、項65～101のいずれかの組成物。
103. 前記少なくとも1つのイオン液体と組み合わせた少なくとも1つの活性化合物をさらに含む、項65～102のいずれかの組成物。
104. 活性化合物が疎水性である、項103の組成物。
105. 活性化合物が親水性である、項103～104のいずれかの組成物。
106. 活性化合物がポリペプチドを含む、項103～105のいずれかの組成物。
107. 活性化合物が、450より大きい分子量を有する、項103～106のいずれかの組成物。
108. 活性化合物が、500より大きい分子量を有する、項103～107のいずれかの組成物。
109. 活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、項103～108のいずれかの組成物。
110. 活性化合物がインスリン、アカルボース、ルキソリチニブ、もしくはGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、項103～109のいずれかの組成物。
111. イオン液体が少なくとも0.1％w/vの濃度である、項65～110のいずれかの組成物。
112. イオン液体が約10～約70％w/vの濃度である、項65～111のいずれかの組成物。
113. イオン液体が約30～約50％w/vの濃度である、項65～112のいずれかの組成物。
114. イオン液体が約30～約40％w/vの濃度である、項65～113のいずれかの組成物。
115. 経皮投与用に製剤化されている、項65～114のいずれかの組成物。
116. 経皮、粘膜、経口、皮下、皮内、非経口、腫瘍内、または静脈内投与用に製剤化されている、項65～115のいずれかの組成物。
117. 粘膜が鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、項116の組成物。
118. 経口投与用に製剤化されている、項65～117のいずれかの組成物。
119. 活性化合物を1～20mg/kgの投与量で提供する、項103～118のいずれかの組成物。
120. 少なくとも1つの非イオン性界面活性剤をさらに含む、項65～119のいずれかの組成物。
121. 薬学的に許容される担体をさらに含む、項65～120のいずれかの組成物。
122. 分解性カプセル剤で提供される、項65～121のいずれかの組成物。
123. 混和物である、項65～122のいずれかの組成物。
124. 1つまたは複数のナノ粒子で提供される、項65～123のいずれかの組成物。
125. 活性化合物を含む1つまたは複数のナノ粒子を含み、該ナノ粒子が、イオン液体を含む組成物における溶液または懸濁液中にある、項65～124のいずれかの組成物。
126. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を設計および/または同定する方法：
（a）イオン液体の2つのイオンの一方を選択する段階；および
（b）イオン間相互作用を最小限に抑えるように他方のイオンを選択する段階。
127. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を設計および/または同定する方法：
（a）カチオンを選択する段階；および
（b）イオン間相互作用を最小限に抑えるようにアニオンを選択する段階。
128. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を設計および/または同定する方法：
（a）アニオンを選択する段階；および
（b）イオン間相互作用を最小限に抑えるようにカチオンを選択する段階。
129. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を候補カチオンのプールおよび候補アニオンのプールから設計および/または同定する方法：
（a）候補イオンのプールからイオン液体の2つのイオンの一方を選択する段階；および
（b）候補イオンの他方のプールから、段階aで選択したイオンとのイオン間相互作用を最も最小限に抑えるイオンを選択する段階。
130. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を候補カチオンのプールおよび候補アニオンのプールから設計および/または同定する方法：
（a）候補カチオンのプールからカチオンを選択する段階；
（b）候補アニオンのプールから、段階aで選択したカチオンとのイオン間相互作用を最も最小限に抑えるアニオンを選択する段階。
131. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を候補カチオンのプールおよび候補アニオンのプールから設計および/または同定する方法：
（a）候補アニオンのプールからカチオンを選択する段階；
（b）候補カチオンのプールから、段階aで選択したアニオンとのイオン間相互作用を最も最小限に抑えるアニオンを選択する段階。
132. イオン液体が経皮投与用に選択または設計される、項126～131のいずれかの方法。
133. イオン液体が経皮、粘膜、経口、皮下、皮内、非経口、腫瘍内、または静脈内投与用に選択または設計される、項126～132のいずれかの方法。
134. 粘膜が鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、項133の方法。
135. イオン液体が経口投与用に選択または設計される、項126～134のいずれかの方法。
136. イオン液体が、活性化合物の送達のために選択または設計される、項126～135のいずれかの方法。
137. カチオンが、4級アンモニウムを含むか、またはカチオンを選択する段階が、4級アンモニウムを含むカチオンを選択することを含み；かつ、アニオンが、少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含むか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオンを選択することを含む、項126～136のいずれかの方法。
138. アニオンが、少なくとも4.5のpKaを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも4.5のpKaを有するアニオンを選択することを含む、項126～137のいずれかの方法。
139. アニオンが、少なくとも4.895のpKaを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも4.895のpKaを有するアニオンを選択することを含む、項126～138のいずれかの方法。
140. アニオンが、4.5～5.5のpKaを有するか、またはアニオンを選択する段階が、4.5～5.5のpKaを有するアニオンを選択することを含む、項126～138のいずれかの方法。
141. アニオンが、4.895～5.19のpKaを有するか、またはアニオンを選択する段階が、4.895～5.19のpKaを有するアニオンを選択することを含む、項126～140のいずれかの方法。
142. アニオンが、少なくとも5.0のpKaを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも5.0のpKaを有するアニオンを選択することを含む、項126～141のいずれかの方法。
143. アニオンが、少なくとも2.0のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも2.0のLogPを有するアニオンを選択することを含む、項126～142のいずれかの方法。
144. アニオンが、少なくとも2.5のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも2.5のLogPを有するアニオンを選択することを含む、項126～143のいずれかの方法。
145. アニオンが、少なくとも2.75のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも2.75のLogPを有するアニオンを選択することを含む、項126～144のいずれかの方法。
146. アニオンが、少なくとも2.8のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも2.8のLogPを有するアニオンを選択することを含む、項126～145のいずれかの方法。
147. アニオンが、2.5～3.5のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、2.5～3.5のLogPを有するアニオンを選択することを含む、項126～146のいずれかの方法。
148. アニオンが、2.8～3.01のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、2.8～3.01のLogPを有するアニオンを選択することを含む、項126～147のいずれかの方法。
149. アニオンが、少なくとも8炭素の炭素鎖を含むか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも8炭素の炭素鎖を含むアニオンを選択することを含む、項126～148のいずれかの方法。
150. アニオンが、8炭素骨格の炭素鎖を含むか、またはアニオンを選択する段階が、8炭素骨格の炭素鎖を含むアニオンを選択することを含む、項126～149のいずれかの方法。
151. アニオンが、ゲラン酸、オクテン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるか、またはアニオンを選択する段階が、ゲラン酸、オクテン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるアニオンを選択することを含む、項126～150のいずれかの方法。
152. アニオンが、オクテン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるか、またはアニオンを選択する段階が、オクテン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるアニオンを選択することを含む、項126～151のいずれかの方法。
153. アニオンが、アルケンであるか、またはアニオンを選択する段階が、アルケンであるアニオンを選択することを含む、項126～152のいずれかの方法。
154. アニオンが、ゲラン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるか、またはアニオンを選択する段階が、ゲラン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるアニオンを選択することを含む、項126～153のいずれかの方法。
155. カチオンが、コリン以上のモル質量を有するか、またはカチオンを選択する段階が、コリン以上のモル質量を有するカチオンを選択することを含む、項126～154のいずれかの方法。
156. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、少なくとも1つのR基がヒドロキシ基を含む、項126～155のいずれかの方法。
157. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、1つのR基だけがヒドロキシ基を含む、項126～156のいずれかの方法。
158. カチオンが、C1、C6、もしくはC7であるか、またはカチオンを選択する段階が、C1、C6、もしくはC7であるカチオンを選択することを含む、項126～157のいずれかの方法。
159. カチオンが、コリン、C1、C6、およびC7から選択されるか、またはカチオンを選択する段階が、コリン、C1、C6、およびC7から選択されるカチオンを選択することを含み、かつ、アニオンがシトロネル酸である、項126～158のいずれかの方法。
160. カチオンが、C1、C6、およびC7から選択されるか、またはカチオンを選択する段階が、C1、C6、およびC7から選択されるカチオンを選択することを含み、かつ、アニオンがゲラン酸である、項126～159のいずれかの方法。
161. カチオンが、コリン、C1、C6、もしくはC7であるか、またはカチオンを選択する段階が、コリン、C1、C6、もしくはC7であるカチオンを選択することを含み、かつ、アニオンを選択する段階が、シトロネル酸、オクタン酸、またはオクテン酸であるアニオンを選択することを含む、項126～160のいずれかの方法。
162. カチオンが、コリンであり、アニオンを選択する段階が、シトロネル酸、オクタン酸、またはオクテン酸であるアニオンを選択することを含む、項126～161のいずれかの方法。
163. イオン液体がCAGEではない、項126～162のいずれかの方法。
164. イオン液体が、約2：1～約1：10のカチオン対アニオンの比を含む、項126～163のいずれかの方法。
165. イオン液体が、約1：1～約1：4のカチオン対アニオンの比を含む、項126～164のいずれかの方法。
166. イオン液体が、約1：2のカチオン対アニオンの比を含む、項126～165のいずれかの方法。
167. イオン液体が、1：1未満のカチオン：アニオン比を有する、項126～166のいずれかの方法。
168. イオン液体が、過剰のアニオンを含むカチオン：アニオン比を有する、項126～167のいずれかの方法。
169. イオン間相互作用を最小限に抑える段階が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合のクロスピークの数を最小限に抑えることを含む、項126～168のいずれかの方法。
170. カチオンおよびアニオンが、それらが核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に20未満のクロスピークを有すれば、イオン間相互作用を最小限に抑える、項126～169のいずれかの方法。
171. カチオンおよびアニオンが、それらが核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に10未満のクロスピークを有すれば、イオン間相互作用を最小限に抑える、項126～170のいずれかの方法。
172. カチオンおよびアニオンが、それらが核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に5未満のクロスピークを有すれば、イオン間相互作用を最小限に抑える、項126～171のいずれかの方法。
173. 活性化合物が疎水性である、項126～172のいずれかの方法。
174. 活性化合物が親水性である、項126～173のいずれかの方法。
175. 活性化合物がポリペプチドを含む、項126～174のいずれかの方法。
176. 活性化合物が、450より大きい分子量を有する、項126～175のいずれかの方法。
177. 活性化合物が、500より大きい分子量を有する、項126～176のいずれかの方法。
178. 活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、項126～177のいずれかの方法。
179. 活性化合物がインスリン、アカルボース、ルキソリチニブ、もしくはGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、項126～178のいずれかの方法。
180. イオン液体が少なくとも0.1％w/vの濃度である、項126～179のいずれかの方法。
181. イオン液体が約10～約70％w/vの濃度である、項126～180のいずれかの方法。
182. イオン液体が約30～約50％w/vの濃度である、項126～181のいずれかの方法。
183. イオン液体が約30～約40％w/vの濃度である、項126～182のいずれかの方法。
184. 活性化合物を1～20mg/kgの投与量で提供する、項126～183のいずれかの方法。
185. イオン液体が、分解性カプセル剤での提供のために設計または選択される、項126～184のいずれかの方法。
186. イオン液体および活性化合物が混和物中にある、項126～185のいずれかの方法。
187. イオン液体および任意で活性化合物が、1つまたは複数のナノ粒子での提供のために選択または設計される、項126～186のいずれかの方法。
188. イオン液体が、活性化合物を含む1つまたは複数のナノ粒子を含む組成物における溶液または懸濁液中にある、項126～187のいずれかの方法。
実施例1
コリン系イオン液体、特にコリンおよびゲラン酸（CAGE）は、いくつかの小分子および大分子の皮膚を通過しての送達を増強するために使用されている。しかし、経皮薬物送達のためのILの設計原理を概説する詳細な研究はまだない。親水性が異なる2つのモデル薬物、アカルボースおよびルキソリチニブ、ならびに様々なカチオンおよびアニオンの16のイオン液体を用いて、本発明者らは本明細書においてILの化学的特性に対する皮膚浸透の依存性を調べる。まず、薬物の皮膚浸透に対するイオン化学量論の影響を、代表的ILとしてCAGEを用いて評価し、CAGEの1：2のコリン対ゲラン酸のモル比が最も高い送達をもたらすことを示した。その後、CAGEの変種を、ゲラン酸と構造的類似性を有するアニオンおよびコリンと構造的類似性を有するカチオンを用いて調製した。全ての変種に対して、カチオン対アニオン比を1：2で一定に保持した。CAGE変種の間で一定範囲の浸透増強効果が観察され、いくつかの変種は元のCAGE組成物よりもすぐれていた。機構的試験は、2D NMRにより判定して、経皮薬物送達を増強する際のILの効力がイオン間相互作用と逆相関することを明らかにした。この理解を利用して、新しいCAGE変種を設計し、ここで試験したすべてのILのルキソリチニブの最も高い送達を提供した。全体として、これらの試験は、皮膚浸透性を増強するILを最適化するための一般化された枠組みを提供する。
序論
経皮薬物送達は、薬物投与の無痛様式を提供する一方で、同時に初回通過代謝を回避する[1]。しかし、皮膚の最上層の輸送障壁である角質層（SC）を克服することは、重要な課題である[1]。SCは、脂質に囲まれた角質細胞の緊密に詰まったレンガとモルタルのような構造で構成される[2]。低質量および高い親油性を有する少数の薬物だけが、助けを借りずにSC障壁を通り抜けることができる。特に、超音波[3、4]、マイクロニードル[5、6]、イオン導入[7、8]、ジェットインジェクター[9、10]、および浸透増強剤[11～13]の使用を含む、薬物に対する皮膚浸透性を増強するためにいくつかの方法が設計されている。最近、イオン液体および深共晶溶媒（以下、単純化のためにイオン液体（IL）と総称する）は、経皮薬物送達のために非常に有望であることが判明した[14～19]。本発明者らは以前、CAGEと呼ばれるコリンおよびゲラン酸系IL（図1）が、インスリン[20]ならびに小分子抗菌剤[17]の経皮送達に有効性を示したことを明らかにした。
皮膚浸透性を増強する際のILの有効性は、そのイオン成分および組成に依存すると予想される。しかし、そのような知識ベースは文献にはまったく見られない。ある試験は、インスリン送達におけるCAGEの有効性は、そのイオンの化学量論に強く依存することを示した。この試験はさらに、CAGEが主にSC脂質の相互作用を通じてその増強効果を媒介することを示した[16]。しかし、ILの送達効果を判定する際のイオン特性の役割の一般化された理解はまだない。
本明細書に示す試験は、IL媒介性経皮薬物送達におけるアニオンおよびカチオン特性の役割に関する最初の体系的試験である。疎水性が異なる薬物を、ILの輸送能力を評価するために用いた（図2）。最初の薬物であるアカルボースは、炭水化物を消化する酵素を阻害することによって2型糖尿病を処置するために使用される親水性分子である[27]。現在は経口投与されているが、非常に低いバイオアベイラビリティおよび高い消化管副作用プロファイルを有し、したがって、用途が限られている[28]。第二の薬物であるルキソリチニブは、現在FDAが骨髄線維症で使用するための経口ピルとして承認している疎水性ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤である[29、30]。これはまた、脱毛症の処置において有望であり、したがってその局所送達は興味深い[31、32]。この試験で使用するILは、CAGEの組成を中心に構築した。具体的には、さまざまな分子量、pKaおよび疎水性の8つの有機酸をゲラン酸の代替物として使用し、7つの有機4級アミンをコリンの代替物として使用した。得られたILをNMRによって特徴付け、ルキソリチニブおよびアカルボースを送達する能力をインビトロで測定した。
方法と材料
材料
重炭酸コリン、ゲラン酸、3級アミン、ハロゲン化アルコール、リン酸緩衝食塩水（PBS）、D2Oおよび重水素化DMSOはSigma Aldrich（St. Louis, MO, USA）から入手した。市販のゲラン酸（85％、黄色液体）を使用前に、アセトンで少なくとも5回連続の凍結融解サイクルにより、溶液が透明になるまで精製した。残存アセトンを、使用前に減圧下で除去した。豚皮膚（Lampire Biological Laboratories, Pipersville, PA）は-80℃で維持し、使用直前に解凍した。
方法
CAGEの合成。CAGEを、以前に報告した様々なイオン化学量論で合成した[17]。重炭酸コリンおよびゲラン酸を1：4、1：2、1：1、2：1を含む様々なモル比で混合し、塩メタセシス反応によりCAGEを調製した。各CAGE組成物を、Agilent DD2(商標) 600MHz分光計でDMSO-d6を用いてのNMRにより特徴付けた。
コリン類似体の合成。コリンの7つの変種を調製して、カチオン特性に対する輸送の依存性を評価した。合成をRef[33]で報告されたものに基づいて設計した。すべての変種の出発原料は、トリエチルアミン、トリプロピルアミンまたはトリブチルアミンのいずれかであった。それぞれの場合に、アミンをハロゲン化アルコールと1：1のモル比で、トルエン（30mL）中に溶解し、丸底フラスコ中、所定の温度で12時間加熱することにより反応させた（表4）。様々な反応物、反応温度、および得られた生成物に関する重要な情報を表4に示す。次いで、溶媒の大部分をロータリーエバポレーターを使用し、20mbar、60℃、2時間で除去した。残存溶媒を減圧下、60℃、48時間で除去した。
ゲラン酸のコリン代替物とのIL。以前の報告のCAGE合成[34]と同様に、4級アミンを再結晶ゲラン酸と1：2のモル比で、40℃で12時間反応させた。次いで、ロータリーエバポレーターを使用して、得られたイオン液体を20mbar、60℃で2時間乾燥した。残存水を減圧下、60℃で48時間除去した。
ゲラン酸代替物とのIL。溶解に必要な最少量の超純水（またはサリチル酸の場合はメタノール）（＜5mL）に溶解したカルボン酸を重炭酸コリンと1：2のモル比（コリン：カルボン酸）で、40℃で12時間反応させた。次いで、ロータリーエバポレーターを使用して、得られたイオン液体を20mbar、60℃で2時間乾燥した。残存水を減圧下、60℃で48時間除去した。
NOESY測定。乾燥したILを重水素化DMSOを含む同軸インサート付きのNMRチューブに入れて試料を調製した。Agilent DD2(商標) 600MHz分光計を使用した。11.25の90°パルス幅を用い、増分数（ni）を128に設定し、スキャン回数を4に設定した。スペクトルは測定後に位相補正を行った。
皮膚浸透試験。皮膚浸透試験を、以前に詳細に記載したとおり[35]、フランツ型拡散セル中のブタ皮膚を用いて行った（皮膚面積＝1.7cm2）。簡単に言うと、解凍し、洗浄したブタの皮膚を、SCを上向きにして拡散セルに入れた。セルのアクセプター部分にPBSを充填し、磁気撹拌子を装備した。測定した皮膚透過電流が12μA未満のセルだけを試験で用い、処理を無作為に割り付けた。各IL中の薬物溶液（1mg/mL）300μLを皮膚の上にのせ、完全に覆った。セルを37℃の撹拌機プレート上に24時間置き、その時点で皮膚を取り出し、表面をPBSで穏やかに洗浄した。次いで、各皮膚層を分離した。角質層をテープ剥離（最大10層）により除去し、表皮をメスで真皮から分離し、4mmパンチを3回使用して真皮の3分の1（面積による）を取り出した。次いで、組織をメタノール（ルキソリチニブ）または50％メタノール/PBS混合物（アカルボース）のいずれかに入れ、終夜振盪して薬物を抽出し、これを次いで、以下に記載のとおり、HPLCにより分析した。
HPLC分析。各層に存在する薬物の量の分析を、HPLCにより決定した。それぞれの場合に、2×10-3～1mg/mlの濃度範囲をカバーする10の試料からなる検量線を作成した。アカルボースの場合、250×4.6、5μmのNucleosil-NH2カラムを使用した。均一濃度移動相は1mL/分のアセトニトリル：リン酸緩衝液（1Lは0.6gのKH2PO4および0.48gのNa2HPO4を含んでいた）（76：24）で、UV検出器（210nm）は5.2分で現れたピークを示した。ルキソリチニブの場合、250×4.6mm内径および5μm粒径のInertsil ODS C-18カラムを用いた。均一濃度で溶出するTHF：メタノール：アセトニトリル10：40：50（v/v/v）、流速1ml/分の移動相を用い、3.2分のピークを生成物ピークとして同定した（270nmのUVで検出）。
結果
送達効果のイオン化学量論に対する依存性。最初の試験は、アカルボースおよびルキソリチニブを送達するその能力を判定する際の、CAGEにおけるイオン化学量論の役割を評価するために実施した。CAGEの4つの変種をコリン：ゲラン酸比2：1、1：1、1：2、および1：4で合成した。アカルボースおよびルキソリチニブを1mg/mlの濃度でCAGEに溶解した。両方の薬物はこの濃度ですべてのCAGE変種に完全に溶解した。両方の薬物の皮膚への送達は、CAGE組成に対する強い依存性を示した（図3、アカルボース（赤）およびルキソリチニブ（青））。図3に示す量は、真皮およびアクセプター部分に送達されたものに対応している。様々な皮膚層における薬物の詳細な分布を図11および12に示す。送達された薬物の最も多い量が真皮で見られ、その後にアクセプター、表皮が続いた。PBS（陰性対照）からはいずれの薬物も有意な輸送は認められなかった。アカルボースは1mg/mlの濃度でPBSに可溶であったのに対し、ルキソリチニブは0.2mg/mlの濃度でしか溶解せず、したがってPBS中の飽和溶液をドナーに使用した。ルキソリチニブの場合、ゲラン酸含有量が2倍（2：1 CAGE～1：2 CAGE）に増加すると、送達効果が約4倍に増加し、その後プラトーに達した。アカルボースの場合にも同様の傾向が認められ、1：2 CAGEが親水性ならびに親油性薬物に対して最も高い送達効果を示すことが確認された。これは、1：2 CAGEが提示した4つの変種の中で最良であった、インスリンによる以前の試験と一致している[16]。ルキソリチニブまたはアカルボースを純粋なゲラン酸または80％重炭酸コリン/水に可溶化した場合に、有意な輸送は観察されなかったことに留意されたい。1：2コリン：ゲラン酸比は、薬物親水性に関係なく最大の送達を提供したことを考慮して、その後の変種はこの化学量論で調製した。
送達効果のアニオン化学に対する依存性。IL変種の最初のセットは、ゲラン酸を他の有機酸で置き換えることによって合成した。ゲラン酸の8つの代替物を使用した（図4）。まず、ゲラン酸の最も近い変種は、ゲラン酸に比べて二重結合が1つ少なく、それ以外は同等のシトロネル酸である。オクタン酸は、主骨格にゲラン酸と同じ炭素数を有するが、ゲラン酸に存在する不飽和およびメチル側基を欠いている。オクテン酸は、オクタン酸の不飽和類似体であり、送達効果における不飽和の役割を評価する機会を提供する。デカン酸は、ゲラン酸と同じ数の全炭素を有し、不飽和を欠いているため、送達効果における炭素の総数の役割を評価する機会を提供する。グルタル酸は、リストに含まれる唯一のジカルボン酸であり、サリチル酸は唯一の芳香酸である。分子量、pKa、LogPおよび炭素原子数を含む、アニオンの主要な特性のいくつかを表1に示す。
これらのカルボン酸それぞれのイオン液体を、コリンをコリン：酸1：2の化学量論比での対イオンとして用い、重炭酸コリンの酸との塩メタセシスを用いて合成した。ルキソリチニブおよびアカルボースを、1mg/mlの濃度で各IL変種に溶解した。全てのILは、対照（PBS）と比較して、皮膚へのアカルボースおよびルキソリチニブの送達増強を示した。一般に、薬物の大部分は真皮で見られ、次いで表皮、次いでアクセプターで見られた（図13および14）。送達されたアカルボースおよびルキソリチニブの量、特に真皮に送達された薬物の量は、IL化学に顕著な依存を示した（表2）。アカルボースの場合、ゲラン酸は他のアニオンよりも優れていた。ヘキセン酸およびグリコール酸は2位および3位で、どちらも低いLog Pのアニオンである。しかし、グルタル酸は同様に0.05の低いLog Pを有するが、うまくはたらかず、増強は単純に親油性の関数ではないことを示唆していることに留意されたい。興味深いことに、同じ2つのアニオン、グルタル酸およびヘキセン酸は、ルキソリチニブの送達に対して最も効果の低いアニオンでもあった。シトロネル酸およびオクタン酸は、ルキソリチニブの送達に関してゲラン酸よりも優れていた。すべての変種の全体的なランキングは、ルキソリチニブおよびアカルボース送達のランキングを平均して、幅広い範囲の薬物に浸透増強を提供するILを同定することによって決定した。
ゲラン酸は最高の順位で、次はその近い類似体であるシトロネル酸であった。サリチル酸およびグルタル酸を含む小さいアニオンは、ランキング範囲の下端にあった。興味深いことに、ゲラン酸と同じ数の炭素を有するデカン酸はランクが非常に低く、アカルボースならびにルキソリチニブに対してあまり効果がなかった。ゲラン酸骨格と同じ数の炭素を持つオクタン酸はかなり良好にはたらき、ゲラン酸およびシトロネル酸の次にランク付けされた。オクテン酸は、ゲラン酸の下にランク付けされるシトロネル酸と同様に、オクタン酸のすぐ下にランク付けされ、単一の不飽和結合が送達効果に影響を与えることを示している。
送達効果と分子パラメータとの間の相関。アニオンの輸送ランクが、分子量、pKa、LogP、および炭素数を含むそれらの物理化学的パラメータと相関しているかどうかを評価した（図5A～5D）。これらのパラメータは、主要な化学記述子の一部を捕捉することから選択した。これらのプロットから有意で定量的な傾向は出てこなかった。しかし、いくつかの定性的な所見が見られた。例えば、最高ランクのアニオンは5を超えるpKa値（図5B）および3に近いlogP値（図5C）を有し、弱い疎水性の酸から調製したILが皮膚浸透性を増強する上でより効果的であることを示唆している。酸の単一の物理化学的性質とその輸送効果との間に単純な相関がないことを考慮して、他の可能性を探究した。
ILを使用する際に考慮しなければならない重要なパラメータの1つは、そのイオン構成要素間の相互作用である。具体的には、アニオンとカチオンとの間の強い相互作用は、ILの形成および安定性にとって重要である。しかし、IL構成要素とSC脂質との間の相互作用も、皮膚浸透性を増強する効果を判定する上で重要である。アニオンとカチオンとの間の相互作用の関連性を考慮し、かつアニオンの特性だけでは測定された浸透ランキングと相関しなかったことを考慮して、イオン内相互作用が全体の浸透ランキングと相関するかどうかを判定した。この目標のために、本発明者らは2D核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）を用いてイオン内相互作用を調べた[36]。この技術は、NMRデータを2つの周波数軸にプロットし、対角ピークおよびクロスピークを使用し、クロスピークの数を数えることによって、基になる化学基 （この場合は、アニオンとカチオン） 間の空間的相互作用を明らかにする（図6A、6B）。各クロスピークは、互いに5nm以内にあるプロトンの2つの基を表す。NOSEYは、空間的相互作用を分解する独特の能力ゆえに、タンパク質[37、38]、ペプチド[39、40]およびイオン液体[36、41、42]の構造を研究するために用いられてきた。
例示的なNOESYスペクトルを図6A～6Bに示し、同位相クロスピークは丸で囲い、これは互いに5nm以内にあるイオンの部分を示す。残りのスペクトルはSIで提示する。測定したクロスピークの数は広い範囲にわたって変動した。例えば、コリン：シトロネル酸では10のピークが見られ（図6A）、コリン：グルタル酸では30のピークが見られた（図6B）。ILの全輸送ランキングはNOSEYクロスピークの数と強い相関を示した（図7）。クロスピークの数が最も少ないゲラン酸およびシトロネル酸は、最も高い輸送ランキングを示したが、クロスピークの数が最も多いグルタル酸およびサリチル酸は、最も低い輸送ランキングを示した。
カチオンの改変。次に、カチオンの改変を、コリンのアルキルヘッド基を増加させ、エトキシ鎖を長くすることによって行った。コリンに加えて合計7つのカチオンを合成した（図8）。各カチオンのイオン液体を、ゲラン酸をアニオンとして用い、1：2（ゲラン酸：カチオン）の比で合成し、NMRを用いて特徴付けた。ルキソリチニブおよびアカルボースを1mg/mlの濃度で各ILに溶解し、皮膚への送達を測定した。様々なカチオンで調製したILのアカルボースおよびルキソリチニブを送達する能力を表3に示す。アカルボースの場合、試験したカチオンの間にほとんど差は見られず、新しく合成したカチオンのどれもコリンより優れたものはなかった。これは、おそらくアカルボースの親水性の結果であり、コリンカチオンが試験の中で最も親水性のカチオンであるため、ILに対してより親水性を付与した可能性がある。ルキソリチニブの場合、カチオンに対する輸送の顕著な依存性が観察された。かさばるカチオン、例えば、C6およびC7は、送達量に関してコリンよりも性能が有意に優れていた。多くの新しく合成したコリン代替物はコリンよりも性能が優れ、C1はそれらの中で1位にランク付けされた。ここでも、この改善された性能はNOSEYスペクトルと相関していた。具体的には、C1：ゲラン酸ILは、コリン：ゲラン酸の場合の8つに比べて3つのクロスピークしか示さなかった（図21）。C1に追加された置換基のかさ高さは、カチオンとゲラン酸との密接な接触を減らすとの仮説が立てられる。
アニオンとカチオンにおける同時変化
いくつかのアニオンおよびカチオン代替物を探求し、輸送ランキングとNOSEYクロス相関ピークとの間に相関を確立した後、本発明者らは代表的なILを作製するために2つのアニオンと2つのカチオンを組み合わせた。2つのアニオンはゲラン酸およびその最良の代替物であるシトロネル酸であった。2つのカチオンはコリンおよびその最良の代替物であるC1であった。コリン：ゲラン酸（CAGE）、コリン：シトロネル酸、C1：ゲラン酸およびC1：シトロネル酸の4つのILを比較した。ルキソリチニブの皮膚への送達を、全てのILで測定した。すべてのILについてのNOSEYスペクトルも測定した。IL組成物に対するルキソリチニブ送達の顕著な依存性が見られた（図9A）。C1：シトロネル酸は、24時間後に真皮およびアクセプターで測定して、117.1±12.7μg cm-2ルキソリチニブの最も高い送達を示した。比較すると、C1：ゲラン酸、コリン：ゲラン酸およびコリン：シトロネル酸は、89.9±4.6、68.0±6.1、および97.8±4.6μg cm-2を送達した。この送達効果はここでもNOSEYクロス相関ピークと強い相関を示し、C1：シトロネル酸は、CAGEが8つのピークを示したのに比べて1つのピークのみを示した（図9B）。
考察
イオン液体は最近、薬剤の経皮輸送を促進する上で大きな見込みを示している[14、43]。特に、イミダゾリウム[18]、4級アンモニウム[44、45]、および環状オニウム系[43]カチオンが、無傷の角質層を通って真皮に小分子を輸送する能力に関してエクスビボで調査されてきた。しかし、現在のところ、特に4級アンモニウム系ILの経皮送達のために最適なILをもたらす因子の物理的な理解は依然として限られている。
本明細書で報告した試験は、コリンカルボン酸系イオン液体のアニオンおよびカチオン特性に対する経皮薬物送達の依存性の体系的な評価を提示する。本発明者らはまず、CAGEを例示的ILとして用いて、イオン化学量論に対する輸送の依存性を評価した。その結果、ルキソリチニブならびにアカルボース送達に関して、過剰なアニオン（ゲラン酸）を有するILは、等モルまたはカチオンが多いILによるものよりも高い輸送を示すことが判明した。これらの結論は、インスリンを使用して以前に報告したもの[16]と一致している。ここで示した結果は、インスリン、セフタジジムおよびマンニトールに関する以前の試験と併せて、CAGEが広範な分子（MWが180のマンニトールから約6000のインスリンまで、LogPが-6.8のアカルボースから2.9のルキソリチニブまで、ならびに糖類、ペプチドおよび芳香族を含む様々な分子タイプ）を送達し得ることを示している。多様な分子を増強するCAGEの能力は、CAGEの主な効果がSCに対するものであり、したがって一次バリア機能に対処することを示すものである。
フーリエ変換赤外分光法（FTIR）試験は、脂質抽出および/または流動化の指標である、メチレンピークの減少によって測定して、CAGEがSC脂質に影響を与えることを示した[16]。イミダゾリウム系イオン液体を用いて文献中で行われたFTIR試験も、脂質が多いSCに対するイオン液体の影響についての本発明者らの所見と一致している[18]。ゲラン酸の比率が高い（＞50mol％）CAGE変種は、SC脂質に対してより顕著な影響を生じ、これは分子流動の観察された傾向と一致している。興味深いことに、純粋なゲラン酸はいずれの薬物でも顕著な皮膚流動を生じなかったため、製剤中のゲラン酸濃度について明確な最適条件がある。これはゲラン酸の高い親油性に由来する可能性があり、ルキソリチニブの可溶化に好都合である一方で、皮膚への分配を低減する可能性がある。他の化学物質について、親油性薬物の送達に対する製剤の親油性の有害作用の同様の効果が以前に報告されている[46]。したがって、コリンはアニオン単独の親油性を軽減し、皮膚へのゲラン酸ならびに薬物の分配を可能にするようである。
CAGEのいくつかの新しい変種を、カチオン：アニオン 1：2の固定化学量論で調製した。1組の変種において、カチオンはコリンの形で同じに維持したが、8つのカルボン酸アニオンを使用した。分子量、pKa、LogPおよび炭素数を含むいかなる単一のアニオンパラメータに対しても薬物輸送の明確な依存性は認められなかった。定性的には、大きい疎水性アニオンは、小さい親水性アニオンよりも上にランク付けされた。具体的には、アニオンおよび/またはカチオンの疎水性テールがSC脂質の流動化において重要な役割を果たす。コリンは非常に親水性であり、脂肪族鎖を欠いているため、アニオンは脂質破壊の主要な様式を提供する。ゲラン酸およびシトロネル酸は、本試験で最も疎水性のアニオンのうちの2つであり、最も効果的なものに含まれるとして浮上した。デカン酸はこの傾向の例外であった。ゲラン酸と比べて、同等のMWおよびpKa、ならびにわずかに高いLogPを有するにもかかわらず、デカン酸はうまく機能しなかった。これは、送達効果を決定する際の不飽和の強い役割を示唆している。化学エンハンサーの文献における試験は以前に、経皮流動増強における不飽和の役割を指摘している。具体的には、不飽和の増加は、おそらくは不飽和によってもたらされる立体制約の増大によるSC脂質破壊を増強するとの仮説が立てられた[49]。
本明細書において、アニオンの効力および皮膚に侵入するその能力の、2つの因子が経皮送達のための理想的なイオン液体の設計を支配すると考えられる。アニオンの効力は、薬物輸送を容易にするために、いかに有効にSC内の脂質を本質的に破壊し得るかに関する。皮膚に侵入するアニオンの能力は、SC脂質と接触する能力に影響を与え得る。広範なイオン内相互作用は、SCに侵入するアニオンの能力を低下させ得る。脂肪酸は、皮膚浸透増強において高い有効性を示し[50、51]、脂肪酸が皮膚に侵入する相対的な能力は、ILの有効性に著しい影響を与え得る。
NOSEYのクロスピークの数と全体の浸透性ランキングとの間に強い相関が見られた。NOSEYスペクトルにおけるクロス相関ピークは、任意の単一の分子パラメータについて測定したものよりもはるかに大きな広い範囲を示した。ピーク数は、C1：シトロネル酸の1つからC1：グルタル酸の30まで変動した。基本的に、クロスピークの数は、プロトンによって媒介されるイオン間の分子内相互作用を示す。すなわち、各同位相ピーク（1D対角線と同じ色）は、分子が液体全体の平均として互いの5nm以内であることを示す。2D NMRは以前、ILのイオン間相互作用を調査するためにニートのイオン液体で使用して成功している[36、41、42]。CAGEによる以前のNOSEY試験も、コリンとゲラン酸との間の相互作用の存在を示しており、これらの相互作用がイオン化学量論により変動することを示している[16]。
理論に縛られたくはないが、本明細書において、ILにおけるイオン内相互作用が少なくとも2つの方法で皮膚輸送を決定する際に重要な役割を果たすと考えられる。第一に、強いイオン内相互作用の存在は、SCへのそれらの侵入と、続くSC脂質の破壊を減少させる、サイズが大きく、かつ/またはエネルギー的に安定した、超分子構造を作り出すことができる。CAGEを用いた分子力学シミュレーション試験は、コリンとゲラン酸との間の強い水素結合を示し[52]、主要な相互作用はゲラン酸のカルボキシル基とコリンのヒドロキシル基との間のものから生じていた。特に、ILの脂質破壊効果は主に疎水性アニオンによって媒介されるため、製剤中のアニオンの可溶化および保持に有利な相互作用は、皮膚に侵入し、皮膚浸透を媒介する能力を低下させることになる。第二に、自身のイオン成分間で高いレベルの相互作用を示すILは、溶媒和薬物とも強く相互作用し、皮膚への分配を低減させる可能性がある。その機構的起源にかかわらず、輸送効果ランキングとクロスピークとの間の相関は非常に顕著であり、CAGEのアニオン変種だけでなく、組み合わされたカチオン-アニオン変種でも観察される。具体的には、最も少ないクロピーク数（1）を示したC1：シトロネル酸は、ルキソリチニブの最も高い送達を示した。
C1のようなかさ高い脂肪族基の存在は、そのヒドロキシル基のシトロネル酸中のカルボキシル基との相互作用を制限する可能性がある。言い換えれば、かさ高い疎水性カチオンおよび大きい疎水性アニオンは、潜在的に経皮薬物送達のための優れたILを作製することができる。ここで示す試験は、2D NMRを皮膚浸透性を増強する際のILの効力を判定するためのふるいとして使用し得ることを明確に示している。
ここで試験したアニオンの中で、いくつかはヒトでの使用歴がある。ゲラン酸以外の最も性能が優れたアニオンの中で、シトロネル酸は、抗ふけ剤およびマスキング剤として化粧品用途に使用される。オクタン酸（カプリル酸）は、一般的に使用される栄養補助食品である。改変コリン分子は、産業用途、すなわち触媒作用においていくつかの使用歴がある[33]。C1は、血液脳関門を調べるラットの灌流試験にも使用されているが、包括的な毒性スクリーニングは行われていない。有望なことに、コリン系カチオンは、特にイミダゾリウム系カチオンに比べて、許容可能な低毒性を示している[53]。
結論
本試験は、経皮薬物送達のためのイオン液体の設計およびスクリーニングのための枠組みを提供する。アカルボースおよびルキソリチニブの2つのモデル薬物、ならびに16のイオン液体を用いて、本発明者らはイオン化学量論ならびに分子組成に対する輸送の依存性を試験した。CAGEの場合、1：2コリン：ゲラン酸を含む組成物は最大の輸送増強をもたらした。アニオンの系統的な改変は、イオン間相互作用が最も少ないILが経皮輸送において最も成功したことを明らかにし、本明細書において、これがアニオンの自由に皮膚に侵入する能力の結果であると考えられる。イオン間相互作用をさらに低下させたカチオンの改変もまた、送達効果を改善した。最も効果的なカチオンとアニオンの組み合わせは、ルキソリチニブ輸送の最も高い増強を提供する新規ILにつながった。本研究は、経皮薬物送達におけるILの最初の体系的な構造試験であり、新しい、効果的な局所製剤を設計するためのパラダイムを提供する。
（表１）新しいILを作製するために用いるカルボン酸の分子特性。LogPおよびpKaは文献に記載の通りに理論的に決定した[54]。
Figure 2022527825000007
（表２）改変アニオンを有する一連のイオン液体による24時間のアカルボースおよびルキソリチニブの真皮およびアクセプターへの輸送（N＝3、誤差バーはSEMを示す）。
Figure 2022527825000008
（表３）改変カチオンを有する一連のイオン液体による24時間のアカルボースおよびルキソリチニブの真皮およびアクセプターへの輸送（N＝3、誤差バーはSEMを示す）。
Figure 2022527825000009
（表４）カチオン前駆体の反応条件
Figure 2022527825000010
1D NMR特徴づけ：
Figure 2022527825000011
Figure 2022527825000012
Figure 2022527825000013
Figure 2022527825000014
参考文献
Figure 2022527825000015
Figure 2022527825000016
Figure 2022527825000017
Figure 2022527825000018
実施例2
様々なイオン液体組成物による腸投与の有効性を、インスリンを用いて試験した。インスリンを、図22に示したイオン液体と混合し、腸内に投与した。血糖濃度および血漿インスリン濃度を測定した。コリン-シトロネル酸、コリン-オクタン酸およびコリン-オクテン酸は、インスリンの腸送達に特に効果的であった。

Claims (188)

  1. 少なくとも1つの活性化合物を投与する方法であって、該活性化合物を、
    少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびに
    4級アンモニウムを含むカチオン
    を含む少なくとも1つのイオン液体と組み合わせて投与する段階を含む、方法。
  2. それを必要とする対象における体重/体重増加を低減する、または肥満、糖尿病、潰瘍、がん、もしくは線維症を処置する方法であって、
    少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびに
    4級アンモニウムを含むカチオン
    を含む少なくとも1つのイオン液体を含む組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
  3. 前記組成物が、前記少なくとも1つのイオン液体以外の治療剤を含まない、請求項2記載の方法。
  4. 前記組成物が、前記少なくとも1つのイオン液体以外の活性化合物をさらに含む、請求項2記載の方法。
  5. アニオンが、少なくとも4.5のpKaを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  6. アニオンが、少なくとも5.0のpKaを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  7. アニオンが、少なくとも4.895のpKaを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  8. アニオンが、4.5～5.5のpKaを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  9. アニオンが、4.895～5.19のpKaを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  10. アニオンが、少なくとも2.0のLogPを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  11. アニオンが、少なくとも2.5のLogPを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  12. アニオンが、少なくとも2.75のLogPを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  13. アニオンが、少なくとも2.8のLogPを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  14. アニオンが、2.5～3.5のLogPを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  15. アニオンが、2.8～3.01のLogPを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  16. アニオンが、少なくとも8炭素の炭素鎖を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  17. アニオンが、8炭素骨格の炭素鎖を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  18. アニオンがゲラン酸、オクテン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  19. アニオンがオクテン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  20. アニオンがアルケンである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  21. アニオンがゲラン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  22. カチオンが、コリン以上のモル質量を有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  23. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、少なくとも1つのR基がヒドロキシ基を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  24. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、1つのR基だけがヒドロキシ基を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  25. カチオンがC1、C6、またはC7である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  26. カチオンがコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンがシトロネル酸である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  27. カチオンがC1であり、アニオンがシトロネル酸である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  28. カチオンがC1、C6、およびC7から選択され、アニオンがゲラン酸である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  29. イオン液体がコリン：シトロネル酸、C1：ゲラン酸、またはC1：シトロネル酸である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  30. カチオンがコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンがシトロネル酸、オクタン酸、およびオクテン酸から選択される、請求項1～16のいずれか一項記載の方法。
  31. カチオンがコリンであり、アニオンがシトロネル酸、オクタン酸、およびオクテン酸から選択される、請求項1～16のいずれか一項記載の方法。
  32. イオン液体がコリン：シトロネル酸、コリン：オクタン酸、またはコリン：オクテン酸である、請求項1～16のいずれか一項記載の方法。
  33. イオン液体がCAGEではない、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  34. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に20未満のクロスピークを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  35. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に10未満のクロスピークを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  36. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に5未満のクロスピークを有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  37. 投与が経皮投与である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  38. 投与が経皮投与、粘膜への投与、経口投与、皮下投与、皮内投与、非経口投与、腫瘍内投与、または静脈内投与である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  39. 粘膜が鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、請求項26記載の方法。
  40. 投与が経口投与である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  41. イオン液体が少なくとも0.1％w/vの濃度である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  42. イオン液体が約10～約70％w/vの濃度である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  43. イオン液体が約30～約50％w/vの濃度である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  44. イオン液体が約30～約40％w/vの濃度である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  45. イオン液体が、約2：1～約1：10のカチオン対アニオンの比を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  46. イオン液体が、約1：1～約1：4のカチオン対アニオンの比を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  47. イオン液体が、約1：2のカチオン対アニオンの比を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  48. イオン液体が、1：1未満のカチオン：アニオン比を有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  49. 活性化合物が疎水性である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  50. 活性化合物が親水性である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  51. 活性化合物がポリペプチドを含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  52. 活性化合物が、450より大きい分子量を有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  53. 活性化合物が、500より大きい分子量を有する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  54. 活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  55. 活性化合物がインスリン、アカルボース、ルキソリチニブ、もしくはGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  56. 前記組み合わせおよび/または組成物を1回投与する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  57. 前記組み合わせおよび/または組成物を複数用量で投与する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  58. 活性化合物および/または組成物を1～20mg/kgの投与量で提供する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  59. 活性化合物およびイオン液体がさらに、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤との組み合わせである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  60. 前記組み合わせおよび/または組成物が、さらなる薬学的に許容される担体をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  61. 投与が経口投与であり、前記組み合わせおよび/または組成物が分解性カプセル剤で提供される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  62. 前記組み合わせが混和物である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  63. 前記組み合わせおよび/または組成物を1つまたは複数のナノ粒子で提供する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  64. 前記組み合わせが、活性化合物を含む1つまたは複数のナノ粒子の形態で提供され、該ナノ粒子が、イオン液体を含む組成物における溶液または懸濁液中にある、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
  65. 少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオン；ならびに
    4級アンモニウムを含むカチオン
    を含む少なくとも1つのイオン液体を含む、組成物。
  66. アニオンが、少なくとも4.5のpKaを有する、請求項65記載の組成物。
  67. アニオンが、少なくとも4.895のpKaを有する、請求項65記載の組成物。
  68. アニオンが、4.5～5.5のpKaを有する、請求項65記載の組成物。
  69. アニオンが、4.895～5.19のpKaを有する、請求項65記載の組成物。
  70. アニオンが、少なくとも5.0のpKaを有する、請求項65～69のいずれか一項記載の組成物。
  71. アニオンが、少なくとも2.0のLogPを有する、請求項65～69のいずれか一項記載の組成物。
  72. アニオンが、少なくとも2.5のLogPを有する、請求項65～69のいずれか一項記載の組成物。
  73. アニオンが、少なくとも2.75のLogPを有する、請求項65～69のいずれか一項記載の組成物。
  74. アニオンが、少なくとも2.8のLogPを有する、請求項65～69のいずれか一項記載の組成物。
  75. アニオンが、2.5～3.5のLogPを有する、請求項65～69のいずれか一項記載の組成物。
  76. アニオンが、2.8～3.01のLogPを有する、請求項65～69のいずれか一項記載の組成物。
  77. アニオンが、少なくとも8炭素の炭素鎖を含む、請求項65～76のいずれか一項記載の組成物。
  78. アニオンが、8炭素骨格の炭素鎖を含む、請求項65～76のいずれか一項記載の組成物。
  79. アニオンがゲラン酸、オクテン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、請求項65～76のいずれか一項記載の組成物。
  80. アニオンがオクテン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、請求項65～76のいずれか一項記載の組成物。
  81. アニオンがアルケンである、請求項65～80のいずれか一項記載の組成物。
  82. アニオンがゲラン酸、オクタン酸、またはシトロネル酸である、請求項65～81のいずれか一項記載の組成物。
  83. カチオンが、コリン以上のモル質量を有する、請求項65～82のいずれか一項記載の組成物。
  84. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、少なくとも1つのR基がヒドロキシ基を含む、請求項65～83のいずれか一項記載の組成物。
  85. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、1つのR基だけがヒドロキシ基を含む、請求項65～84のいずれか一項記載の組成物。
  86. カチオンがC1、C6、またはC7である、請求項65～85のいずれか一項記載の組成物。
  87. カチオンがコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンがシトロネル酸である、請求項65～86のいずれか一項記載の組成物。
  88. カチオンがC1であり、アニオンがシトロネル酸である、請求項65～87のいずれか一項記載の組成物。
  89. カチオンがC1、C6、およびC7から選択され、アニオンがゲラン酸である、請求項65～88のいずれか一項記載の組成物。
  90. イオン液体がコリン：シトロネル酸、C1：ゲラン酸、またはC1：シトロネル酸である、請求項65～89のいずれか一項記載の組成物。
  91. カチオンがコリン、C1、C6、およびC7から選択され、アニオンがシトロネル酸、オクタン酸、およびオクテン酸から選択される、請求項65～90のいずれか一項記載の組成物。
  92. カチオンがコリンであり、アニオンがシトロネル酸、オクタン酸、およびオクテン酸から選択される、請求項65～91のいずれか一項記載の組成物。
  93. イオン液体がコリン：シトロネル酸、コリン：オクタン酸、またはコリン：オクテン酸である、請求項65～92のいずれか一項記載の組成物。
  94. イオン液体がCAGEではない、請求項65～93のいずれか一項記載の組成物。
  95. イオン液体が、約2：1～約1：10のカチオン対アニオンの比を含む、請求項65～94のいずれか一項記載の組成物。
  96. イオン液体が、約1：1～約1：4のカチオン対アニオンの比を含む、請求項65～95のいずれか一項記載の組成物。
  97. イオン液体が、約1：2のカチオン対アニオンの比を含む、請求項65～96のいずれか一項記載の組成物。
  98. イオン液体が、1：1未満のカチオン：アニオン比を有する、請求項65～97のいずれか一項記載の組成物。
  99. イオン液体が、過剰のアニオンを含むカチオン：アニオン比を有する、請求項65～98のいずれか一項記載の組成物。
  100. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に20未満のクロスピークを有する、請求項65～99のいずれか一項記載の組成物。
  101. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に10未満のクロスピークを有する、請求項65～100のいずれか一項記載の組成物。
  102. イオン液体が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に5未満のクロスピークを有する、請求項65～101のいずれか一項記載の組成物。
  103. 前記少なくとも1つのイオン液体と組み合わせた少なくとも1つの活性化合物をさらに含む、請求項65～102のいずれか一項記載の組成物。
  104. 活性化合物が疎水性である、請求項103記載の組成物。
  105. 活性化合物が親水性である、請求項103～104のいずれか一項記載の組成物。
  106. 活性化合物がポリペプチドを含む、請求項103～105のいずれか一項記載の組成物。
  107. 活性化合物が、450より大きい分子量を有する、請求項103～106のいずれか一項記載の組成物。
  108. 活性化合物が、500より大きい分子量を有する、請求項103～107のいずれか一項記載の組成物。
  109. 活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、請求項103～108のいずれか一項記載の組成物。
  110. 活性化合物がインスリン、アカルボース、ルキソリチニブ、もしくはGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、請求項103～109のいずれか一項記載の組成物。
  111. イオン液体が少なくとも0.1％w/vの濃度である、請求項65～110のいずれか一項記載の組成物。
  112. イオン液体が約10～約70％w/vの濃度である、請求項65～111のいずれか一項記載の組成物。
  113. イオン液体が約30～約50％w/vの濃度である、請求項65～112のいずれか一項記載の組成物。
  114. イオン液体が約30～約40％w/vの濃度である、請求項65～113のいずれか一項記載の組成物。
  115. 経皮投与用に製剤化されている、請求項65～114のいずれか一項記載の組成物。
  116. 経皮、粘膜、経口、皮下、皮内、非経口、腫瘍内、または静脈内投与用に製剤化されている、請求項65～115のいずれか一項記載の組成物。
  117. 粘膜が鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、請求項116記載の組成物。
  118. 経口投与用に製剤化されている、請求項65～117のいずれか一項記載の組成物。
  119. 活性化合物を1～20mg/kgの投与量で提供する、請求項103～118のいずれか一項記載の組成物。
  120. 少なくとも1つの非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項65～119のいずれか一項記載の組成物。
  121. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項65～120のいずれか一項記載の組成物。
  122. 分解性カプセル剤で提供される、請求項65～121のいずれか一項記載の組成物。
  123. 混和物である、請求項65～122のいずれか一項記載の組成物。
  124. 1つまたは複数のナノ粒子で提供される、請求項65～123のいずれか一項記載の組成物。
  125. 活性化合物を含む1つまたは複数のナノ粒子を含み、該ナノ粒子が、イオン液体を含む組成物における溶液または懸濁液中にある、請求項65～124のいずれか一項記載の組成物。
  126. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を設計および/または同定する方法：
    （a）イオン液体の2つのイオンの一方を選択する段階；および
    （b）イオン間相互作用を最小限に抑えるように他方のイオンを選択する段階。
  127. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を設計および/または同定する方法：
    （a）カチオンを選択する段階；および
    （b）イオン間相互作用を最小限に抑えるようにアニオンを選択する段階。
  128. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を設計および/または同定する方法：
    （a）アニオンを選択する段階；および
    （b）イオン間相互作用を最小限に抑えるようにカチオンを選択する段階。
  129. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を候補カチオンのプールおよび候補アニオンのプールから設計および/または同定する方法：
    （a）候補イオンのプールからイオン液体の2つのイオンの一方を選択する段階；および
    （b）候補イオンの他方のプールから、段階aで選択したイオンとのイオン間相互作用を最も最小限に抑えるイオンを選択する段階。
  130. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を候補カチオンのプールおよび候補アニオンのプールから設計および/または同定する方法：
    （a）候補カチオンのプールからカチオンを選択する段階；
    （b）候補アニオンのプールから、段階aで選択したカチオンとのイオン間相互作用を最も最小限に抑えるアニオンを選択する段階。
  131. 以下の段階を含む、一方のイオンがカチオンであり他方のイオンがアニオンである2つのイオンを含むイオン液体を候補カチオンのプールおよび候補アニオンのプールから設計および/または同定する方法：
    （a）候補アニオンのプールからカチオンを選択する段階；
    （b）候補カチオンのプールから、段階aで選択したアニオンとのイオン間相互作用を最も最小限に抑えるアニオンを選択する段階。
  132. イオン液体が経皮投与用に選択または設計される、請求項126～131のいずれか一項記載の方法。
  133. イオン液体が経皮、粘膜、経口、皮下、皮内、非経口、腫瘍内、または静脈内投与用に選択または設計される、請求項126～132のいずれか一項記載の方法。
  134. 粘膜が鼻粘膜、口腔粘膜、または膣粘膜である、請求項133記載の方法。
  135. イオン液体が経口投与用に選択または設計される、請求項126～134のいずれか一項記載の方法。
  136. イオン液体が、活性化合物の送達のために選択または設計される、請求項126～135のいずれか一項記載の方法。
  137. カチオンが、4級アンモニウムを含むか、またはカチオンを選択する段階が、4級アンモニウムを含むカチオンを選択することを含み；かつ、アニオンが、少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含むか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも4.0のpKaおよび少なくとも1.0のLogPを有するカルボン酸を含む疎水性アニオンを選択することを含む、請求項126～136のいずれか一項記載の方法。
  138. アニオンが、少なくとも4.5のpKaを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも4.5のpKaを有するアニオンを選択することを含む、請求項126～137のいずれか一項記載の方法。
  139. アニオンが、少なくとも4.895のpKaを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも4.895のpKaを有するアニオンを選択することを含む、請求項126～138のいずれか一項記載の方法。
  140. アニオンが、4.5～5.5のpKaを有するか、またはアニオンを選択する段階が、4.5～5.5のpKaを有するアニオンを選択することを含む、請求項126～138のいずれか一項記載の方法。
  141. アニオンが、4.895～5.19のpKaを有するか、またはアニオンを選択する段階が、4.895～5.19のpKaを有するアニオンを選択することを含む、請求項126～140のいずれか一項記載の方法。
  142. アニオンが、少なくとも5.0のpKaを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも5.0のpKaを有するアニオンを選択することを含む、請求項126～141のいずれか一項記載の方法。
  143. アニオンが、少なくとも2.0のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも2.0のLogPを有するアニオンを選択することを含む、請求項126～142のいずれか一項記載の方法。
  144. アニオンが、少なくとも2.5のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも2.5のLogPを有するアニオンを選択することを含む、請求項126～143のいずれか一項記載の方法。
  145. アニオンが、少なくとも2.75のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも2.75のLogPを有するアニオンを選択することを含む、請求項126～144のいずれか一項記載の方法。
  146. アニオンが、少なくとも2.8のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも2.8のLogPを有するアニオンを選択することを含む、請求項126～145のいずれか一項記載の方法。
  147. アニオンが、2.5～3.5のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、2.5～3.5のLogPを有するアニオンを選択することを含む、請求項126～146のいずれか一項記載の方法。
  148. アニオンが、2.8～3.01のLogPを有するか、またはアニオンを選択する段階が、2.8～3.01のLogPを有するアニオンを選択することを含む、請求項126～147のいずれか一項記載の方法。
  149. アニオンが、少なくとも8炭素の炭素鎖を含むか、またはアニオンを選択する段階が、少なくとも8炭素の炭素鎖を含むアニオンを選択することを含む、請求項126～148のいずれか一項記載の方法。
  150. アニオンが、8炭素骨格の炭素鎖を含むか、またはアニオンを選択する段階が、8炭素骨格の炭素鎖を含むアニオンを選択することを含む、請求項126～149のいずれか一項記載の方法。
  151. アニオンが、ゲラン酸、オクテン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるか、またはアニオンを選択する段階が、ゲラン酸、オクテン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるアニオンを選択することを含む、請求項126～150のいずれか一項記載の方法。
  152. アニオンが、オクテン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるか、またはアニオンを選択する段階が、オクテン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるアニオンを選択することを含む、請求項126～151のいずれか一項記載の方法。
  153. アニオンが、アルケンであるか、またはアニオンを選択する段階が、アルケンであるアニオンを選択することを含む、請求項126～152のいずれか一項記載の方法。
  154. アニオンが、ゲラン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるか、またはアニオンを選択する段階が、ゲラン酸、オクタン酸、もしくはシトロネル酸であるアニオンを選択することを含む、請求項126～153のいずれか一項記載の方法。
  155. カチオンが、コリン以上のモル質量を有するか、またはカチオンを選択する段階が、コリン以上のモル質量を有するカチオンを選択することを含む、請求項126～154のいずれか一項記載の方法。
  156. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、少なくとも1つのR基がヒドロキシ基を含む、請求項126～155のいずれか一項記載の方法。
  157. 4級アンモニウムがNR4 +の構造を有し、1つのR基だけがヒドロキシ基を含む、請求項126～156のいずれか一項記載の方法。
  158. カチオンが、C1、C6、もしくはC7であるか、またはカチオンを選択する段階が、C1、C6、もしくはC7であるカチオンを選択することを含む、請求項126～157のいずれか一項記載の方法。
  159. カチオンが、コリン、C1、C6、およびC7から選択されるか、またはカチオンを選択する段階が、コリン、C1、C6、およびC7から選択されるカチオンを選択することを含み、かつ、アニオンがシトロネル酸である、請求項126～158のいずれか一項記載の方法。
  160. カチオンが、C1、C6、およびC7から選択されるか、またはカチオンを選択する段階が、C1、C6、およびC7から選択されるカチオンを選択することを含み、かつ、アニオンがゲラン酸である、請求項126～159のいずれか一項記載の方法。
  161. カチオンが、コリン、C1、C6、もしくはC7であるか、またはカチオンを選択する段階が、コリン、C1、C6、もしくはC7であるカチオンを選択することを含み、かつ、アニオンを選択する段階が、シトロネル酸、オクタン酸、またはオクテン酸であるアニオンを選択することを含む、請求項126～160のいずれか一項記載の方法。
  162. カチオンが、コリンであり、アニオンを選択する段階が、シトロネル酸、オクタン酸、またはオクテン酸であるアニオンを選択することを含む、請求項126～161のいずれか一項記載の方法。
  163. イオン液体がCAGEではない、請求項126～162のいずれか一項記載の方法。
  164. イオン液体が、約2：1～約1：10のカチオン対アニオンの比を含む、請求項126～163のいずれか一項記載の方法。
  165. イオン液体が、約1：1～約1：4のカチオン対アニオンの比を含む、請求項126～164のいずれか一項記載の方法。
  166. イオン液体が、約1：2のカチオン対アニオンの比を含む、請求項126～165のいずれか一項記載の方法。
  167. イオン液体が、1：1未満のカチオン：アニオン比を有する、請求項126～166のいずれか一項記載の方法。
  168. イオン液体が、過剰のアニオンを含むカチオン：アニオン比を有する、請求項126～167のいずれか一項記載の方法。
  169. イオン間相互作用を最小限に抑える段階が、核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合のクロスピークの数を最小限に抑えることを含む、請求項126～168のいずれか一項記載の方法。
  170. カチオンおよびアニオンが、それらが核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に20未満のクロスピークを有すれば、イオン間相互作用を最小限に抑える、請求項126～169のいずれか一項記載の方法。
  171. カチオンおよびアニオンが、それらが核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に10未満のクロスピークを有すれば、イオン間相互作用を最小限に抑える、請求項126～170のいずれか一項記載の方法。
  172. カチオンおよびアニオンが、それらが核オーバーハウザー効果分光法（NOESY）で測定された場合に5未満のクロスピークを有すれば、イオン間相互作用を最小限に抑える、請求項126～171のいずれか一項記載の方法。
  173. 活性化合物が疎水性である、請求項126～172のいずれか一項記載の方法。
  174. 活性化合物が親水性である、請求項126～173のいずれか一項記載の方法。
  175. 活性化合物がポリペプチドを含む、請求項126～174のいずれか一項記載の方法。
  176. 活性化合物が、450より大きい分子量を有する、請求項126～175のいずれか一項記載の方法。
  177. 活性化合物が、500より大きい分子量を有する、請求項126～176のいずれか一項記載の方法。
  178. 活性化合物が抗体または抗体試薬を含む、請求項126～177のいずれか一項記載の方法。
  179. 活性化合物がインスリン、アカルボース、ルキソリチニブ、もしくはGLP-1ポリペプチドまたはその模倣体もしくは類似体を含む、請求項126～178のいずれか一項記載の方法。
  180. イオン液体が少なくとも0.1％w/vの濃度である、請求項126～179のいずれか一項記載の方法。
  181. イオン液体が約10～約70％w/vの濃度である、請求項126～180のいずれか一項記載の方法。
  182. イオン液体が約30～約50％w/vの濃度である、請求項126～181のいずれか一項記載の方法。
  183. イオン液体が約30～約40％w/vの濃度である、請求項126～182のいずれか一項記載の方法。
  184. 活性化合物を1～20mg/kgの投与量で提供する、請求項126～183のいずれか一項記載の方法。
  185. イオン液体が、分解性カプセル剤での提供のために設計または選択される、請求項126～184のいずれか一項記載の方法。
  186. イオン液体および活性化合物が混和物中にある、請求項126～185のいずれか一項記載の方法。
  187. イオン液体および任意で活性化合物が、1つまたは複数のナノ粒子での提供のために選択または設計される、請求項126～186のいずれか一項記載の方法。
  188. イオン液体が、活性化合物を含む1つまたは複数のナノ粒子を含む組成物における溶液または懸濁液中にある、請求項126～187のいずれか一項記載の方法。
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