JP2016535781A - 経皮薬物送達のためのイオン性液体 - Google Patents

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Abstract

本明細書に記述される組成物および方法は、皮膚の刺激が無視できる程度のまたはない状態で皮膚に局所的に適用され、皮膚を通る輸送を方向付けまたは防止することができる。組成物は、ニートのイオン性液体を、送達される薬物と任意選択で組み合わせて含有する。好ましい実施形態では、組成物は、送達される薬物の経皮輸送を増大させる。一部の実施形態では、組成物は、細菌性バイオフィルムを破壊する。これは、抗生物質耐性皮膚感染症の処置に特に有益である。他の実施形態では、組成物は皮膚内での送達を方向付ける。さらに他の実施形態では、組成物は、角質層を通る物質の移動を防止する。開示された組成物および方法は、様々な異なる疾患および障害を処置しまたは予防するのに使用することができるよう、調整し改変することができる。

Description

関連出願の引用
本願は、２０１３年１１月３日に出願した仮出願である米国出願第６１／８９９，２９４号に対する優先権を主張する。この出願の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明の分野は、経皮薬物送達製剤と、感染症の処置などのために局所的に投与される製剤と、これらの製剤およびデバイスを作製し使用するための方法である。
発明の背景
局所的および経皮的薬物送達は、経口、皮下、および静脈内のような他の一般的な送達経路に勝る、多くの利点をもたらす。これらの利点には、ＧＩ管に関連した主要な分解経路の回避、全身毒性に関連した副作用の低減、および無針薬物投与が含まれる。Brownら、「Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects」、Drug Delivery、１３巻：１７５〜８７頁（２００６年）。残念ながら、皮膚の最外層、角質層（ＳＣ：stratum corneum）は、ほとんどの異物に対する障壁として機能し、多くの分子の受動的拡散を厳しく制限する。この障壁を克服するために、化学浸透増強剤（ＣＰＥ：chemical penetration enhancers）の使用を含めたいくつかの戦略が用いられてきた。ＣＰＥは、ＳＣ内の脂質組成物および組織を破壊することにより、様々な分子に関して皮膚を通る輸送を増強することが示されてきた。Karandeら、「Design principles of chemical penetration enhancers for transdermal drug delivery」、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、１０２巻：４６８８〜９３頁（２００５年）。しかし、脂質破壊の程度は、皮膚の刺激にしばしば密接に相関する。Karande ２００５年。したがって、輸送の増強と皮膚の刺激との間のバランスは、ＣＰＥをベースにした薬物製剤を商業化することができる前に、しばしば必要とされる。
同時に、細菌性皮膚感染症の処置では、薬物送達に対する第２の輸送障壁−細菌性バイオフィルムが存在する。バイオフィルムで保護された細菌は、ヒトの細菌性感染症の６５％を占め、保護されていない細菌よりも、抗生物質に対して５０〜５００倍の耐性がある。Palmerら、「Molecular techniques to detect biofilm bacteria in long bone nonunion: a case report」、Clinical orthopaedics and related research、４６９巻：３０３７〜４２頁（２０１１年）。抗生物質耐性は、細胞外ポリマー物質（ＥＰＳ：extracellular polymeric substances）、例えば多糖、フミン酸、および核酸によってもたらされた輸送障壁に起因する。ＳＣおよび細菌性バイオフィルムの化学組成は独特であるが、ＳＣおよびバイオフィルムによってもたらされた輸送障壁の克服は、適切な溶媒による障壁成分の流動化または抽出によるなど、類似の手法で実現することができる。
Brownら、「Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects」、Drug Delivery、１３巻：１７５〜８７頁（２００６年） Karandeら、「Design principles of chemical penetration enhancers for transdermal drug delivery」、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、１０２巻：４６８８〜９３頁（２００５年） Palmerら、「Molecular techniques to detect biofilm bacteria in long bone nonunion: a case report」、Clinical orthopaedics and related research、４６９巻：３０３７〜４２頁（２０１１年）
経皮輸送を改善するが皮膚を刺激しない、組成物および方法が求められている。生体表面および合成表面での微生物の成長を阻害する、改善された組成物も求められている。
したがって本発明の目的は、治療剤、予防剤、または診断剤の経皮輸送を改善するための組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、感染症などの皮膚における疾患および障害を処置するための改善された組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、微生物の成長を阻害するための方法および組成物を提供することである。
本発明のまたさらなる目的は、治療剤、予防剤、または診断剤の経皮輸送を改善するための方法を提供することである。
本発明のまたさらなる目的は、皮膚の疾患および障害を処置するための、改善された方法を提供することである。
本明細書に記述される組成物および方法は、皮膚の刺激（発赤、灼熱、および／または掻痒感によって明らかにされる）が無視できる程度のまたはそれがない状態で、皮膚に局所的に適用され、皮膚を通る輸送を方向付けまたは防止することができる。組成物は、ニートのイオン性液体を、送達される薬物と任意選択で組み合わせて含有する。好ましい実施形態では、組成物は、皮膚の浸透を増強する。これらの組成物は、皮膚の表面に局所的に適用され、送達される薬物の経皮輸送を増大させる。
一部の実施形態では、組成物は、細菌性バイオフィルムを破壊する。これは、抗生物質耐性皮膚感染症の処置に特に有益である。
他の実施形態では、組成物は、皮膚内での送達を方向付けることができるＩＬを含有する。さらに他の実施形態では、組成物は、角質層を通る物質の移動を防止することができる。そのような組成物は、皮膚上の保護コーティングとして有用であり得る。
組成物は、様々な異なる疾患および障害を処置しまたは予防するのに使用することができるように、調整し修正することができる。
図１は、皮膚輸送実験の組み立ておよび分析の概略図である。ブタの皮膚を、角質層（ＳＣ）を上に向けた状態で、Ｆｒａｎｚ拡散セル（ＦＤＣ：Franz diffusion cell）内に投入した。皮膚を、ドナー溶液に溶解した３Ｈ標識薬物に接触させて、３７℃で２４時間、撹拌しながらインキュベートした。２４時間後、ドナー溶液を除去し、皮膚を完全に洗浄した。ＳＣを、テープ剥離によって表皮から分離した。１０個のテープ細片を適用した（applied）。各テープは、ＳＣの１つの「層」に対応した。１０個のテープ細片は、ＳＣ全体を除去すると見なした。表皮を、カミソリの刃を使用して真皮から分離した。アクセプター溶液を収集し、様々な組織層内への薬物輸送を、シンチレーションカウンターにより定量した。
図２Ａおよび２Ｂは、イオン性液体によるブタの皮膚内への輸送増強（ＰＢＳ対照に対する）の棒グラフである。図２Ａ：０．５μＭの３Ｈ−マンニトールを、ＩＬ（ＬＡＮＬ−６、ＬＡＮＬ−１３、ＬＡＮＬ−１４、ＬＡＮＬ−１９、ＬＡＮＬ−２１）のそれぞれに添加し、ブタの皮膚に適用した。図２Ｂ：１４．３μＭの３Ｈ−セファドロキシルをＩＬ（ＬＡＮＬ−２１）に添加し、ブタの皮膚に適用した。エラーバーは、ｎ＝３に関する平均値±ｓ．ｅ．を表す。 図２Ａおよび２Ｂは、イオン性液体によるブタの皮膚内への輸送増強（ＰＢＳ対照に対する）の棒グラフである。図２Ａ：０．５μＭの３Ｈ−マンニトールを、ＩＬ（ＬＡＮＬ−６、ＬＡＮＬ−１３、ＬＡＮＬ−１４、ＬＡＮＬ−１９、ＬＡＮＬ−２１）のそれぞれに添加し、ブタの皮膚に適用した。図２Ｂ：１４．３μＭの３Ｈ−セファドロキシルをＩＬ（ＬＡＮＬ−２１）に添加し、ブタの皮膚に適用した。エラーバーは、ｎ＝３に関する平均値±ｓ．ｅ．を表す。
図３は、細菌性バイオフィルム成長、ＩＬチャレンジ、およびアッセイ処理ステップを示す概略図である。ＭＢＥＣ（商標）ＨＴＰアッセイプレートを、バイオフィルムを増殖させるのに使用した。ＭＢＥＣ（商標）ＨＴＰアッセイプロトコールの修正版を使用した。（Ｃ）Ｉｎｎｏｖｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｅｄｍｏｎｔｏｎ、ＡＢ、カナダ。
図４Ａ〜Ｃは、２時間のＩＬチャレンジ、超音波処理、および回収後の、バイオフィルムのサイズ（ｃｆｕ／ｍｌ）の棒グラフである。試験をした材料は、ＬＡＮＬ−２、ＬＡＮＬ−５、ＬＡＮＬ−６、ＬＡＮＬ−７、ＬＡＮＬ−１２、ＬＡＮＬ−１３、ＬＡＮＬ−１４、ＬＢ媒体（陽性対照）、１０％ブリーチ（bleach）（陰性対照）であった。図４Ａ：ｎ＝６に関する平均ｃｆｕ／ｍＬセルカウント、全データポイント。誤差＝標準偏差（ｎ＝６）。図４Ｂ：バイオフィルム寿命（biofilm age）比較−７２時間ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（斜線棒）および２４時間ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（白抜きの棒）；図４Ｃ：バイオフィルム種比較−２４時間ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（斜線棒）および２４時間ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（白抜きの棒）。 図４Ａ〜Ｃは、２時間のＩＬチャレンジ、超音波処理、および回収後の、バイオフィルムのサイズ（ｃｆｕ／ｍｌ）の棒グラフである。試験をした材料は、ＬＡＮＬ−２、ＬＡＮＬ−５、ＬＡＮＬ−６、ＬＡＮＬ−７、ＬＡＮＬ−１２、ＬＡＮＬ−１３、ＬＡＮＬ−１４、ＬＢ媒体（陽性対照）、１０％ブリーチ（bleach）（陰性対照）であった。図４Ａ：ｎ＝６に関する平均ｃｆｕ／ｍＬセルカウント、全データポイント。誤差＝標準偏差（ｎ＝６）。図４Ｂ：バイオフィルム寿命（biofilm age）比較−７２時間ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（斜線棒）および２４時間ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（白抜きの棒）；図４Ｃ：バイオフィルム種比較−２４時間ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（斜線棒）および２４時間ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（白抜きの棒）。 図４Ａ〜Ｃは、２時間のＩＬチャレンジ、超音波処理、および回収後の、バイオフィルムのサイズ（ｃｆｕ／ｍｌ）の棒グラフである。試験をした材料は、ＬＡＮＬ−２、ＬＡＮＬ−５、ＬＡＮＬ−６、ＬＡＮＬ−７、ＬＡＮＬ−１２、ＬＡＮＬ−１３、ＬＡＮＬ−１４、ＬＢ媒体（陽性対照）、１０％ブリーチ（bleach）（陰性対照）であった。図４Ａ：ｎ＝６に関する平均ｃｆｕ／ｍＬセルカウント、全データポイント。誤差＝標準偏差（ｎ＝６）。図４Ｂ：バイオフィルム寿命（biofilm age）比較−７２時間ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（斜線棒）および２４時間ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（白抜きの棒）；図４Ｃ：バイオフィルム種比較−２４時間ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（斜線棒）および２４時間ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（白抜きの棒）。
図５Ａ〜５Ｃは、２時間のＩＬチャレンジ、超音波処理、および回収後の、生存細胞のパーセンテージの棒グラフである。ＬＢ（陽性対照）＝１００％。ｎ＝６に関する平均生存パーセント。試験をした材料は、ＬＡＮＬ−２、ＬＡＮＬ−５、ＬＡＮＬ−６、ＬＡＮＬ−７、ＬＡＮＬ−１２、ＬＡＮＬ−１３、ＬＡＮＬ−１４、ＬＢ培地（陽性対照）、１０％ブリーチ（陰性対照）であった。図５Ａ：全てのデータポイント。図５Ｂ：バイオフィルム寿命比較（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）に関する７２時間（斜線棒）対２４時間（白抜きの棒））。図５Ｃ：２４時間後のバイオフィルム種比較（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）白抜きの棒、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）斜線棒）。 図５Ａ〜５Ｃは、２時間のＩＬチャレンジ、超音波処理、および回収後の、生存細胞のパーセンテージの棒グラフである。ＬＢ（陽性対照）＝１００％。ｎ＝６に関する平均生存パーセント。試験をした材料は、ＬＡＮＬ−２、ＬＡＮＬ−５、ＬＡＮＬ−６、ＬＡＮＬ−７、ＬＡＮＬ−１２、ＬＡＮＬ−１３、ＬＡＮＬ−１４、ＬＢ培地（陽性対照）、１０％ブリーチ（陰性対照）であった。図５Ａ：全てのデータポイント。図５Ｂ：バイオフィルム寿命比較（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）に関する７２時間（斜線棒）対２４時間（白抜きの棒））。図５Ｃ：２４時間後のバイオフィルム種比較（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）白抜きの棒、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）斜線棒）。 図５Ａ〜５Ｃは、２時間のＩＬチャレンジ、超音波処理、および回収後の、生存細胞のパーセンテージの棒グラフである。ＬＢ（陽性対照）＝１００％。ｎ＝６に関する平均生存パーセント。試験をした材料は、ＬＡＮＬ−２、ＬＡＮＬ−５、ＬＡＮＬ−６、ＬＡＮＬ−７、ＬＡＮＬ−１２、ＬＡＮＬ−１３、ＬＡＮＬ−１４、ＬＢ培地（陽性対照）、１０％ブリーチ（陰性対照）であった。図５Ａ：全てのデータポイント。図５Ｂ：バイオフィルム寿命比較（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）に関する７２時間（斜線棒）対２４時間（白抜きの棒））。図５Ｃ：２４時間後のバイオフィルム種比較（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）白抜きの棒、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）斜線棒）。
図６は、試験をした材料のＷａｌｄｅｎプロットである（Ｌｏｇ（モル伝導率）（Ｓ／ｃｍ／Ｍを単位とするモル伝導率）対Ｌｏｇ（１／粘度）（ポアズを単位とする粘度）。
発明の詳細な説明
組成物は、ニートのイオン性液体を含有し、これは標準的な貯蔵および適用条件下（例えば、室温および圧力）でエマルジョンもマイクロエマルジョンも形成せずまたは含有しない。イオン性液体は、典型的には、少なくとも１つのカチオン成分および少なくとも１つのアニオン成分を含有する。好ましくは、イオン性液体の成分の少なくとも１つは、化学浸透増強剤であり、好ましくはカチオン成分およびアニオン成分の両方が化学浸透増強剤である。組成物は、好ましくは、送達される薬物も含有する。任意選択で、イオン成分の１つは、送達される薬物でもある。
組成物は、経皮薬物送達を増大させるのに有効な量で、個体の皮膚に局所的に適用する。個体の皮膚に適用する場合、組成物は、発赤、灼熱、および／または掻痒感によって明らかにされるような過度な刺激を引き起こさない。
一部の実施形態では、皮膚を通る薬物輸送の速度および／または量の増大に加え、組成物は細菌性バイオフィルムを破壊する。したがって、これらの組成物は、細菌性感染症、任意選択で抗生物質耐性皮膚感染症を処置するのに使用されてもよい。これらの実施形態では、組成物は任意選択で、送達される薬物を含まず、組成物は、感染症を処置するために有効量のイオン性液体を含有していてもよい。
Ｉ．標的化薬物送達のための薬物含有組成物
組成物は少なくとも２つの成分を含有し、それは少なくとも２つのイオン成分であり得るか、または少なくとも１つのイオン成分および送達される薬物であり得る。好ましくは、イオン性液体は、２つまたはそれ超の、より好ましくは２つのイオン成分を含有する。一部の実施形態では、組成物は、経皮的に送達される薬物も含有する。組成物は、広範な薬物を投与するのに使用されてもよい。一部の実施形態では、ＩＬは、細菌性バイオフィルムを皮膚部位から除去する際に有効である。これらの実施形態では、任意選択で、組成物は、送達される追加の薬物を含有しない。一部の実施形態では、組成物は、微生物の成長を阻害するために、医療用デバイスの表面などの合成表面に適用する。
Ａ．イオン性液体
本明細書で使用される「イオン性液体（ＩＬ：ionic liquid）」という用語は、室温で液体状態にある、有機塩または有機塩の混合物を指す。この種類の溶媒は、工業的な処理、触媒、医薬品、および電気化学を含めた様々な分野で有用であることが示されてきた。イオン性液体は、少なくとも１種のアニオン成分および少なくとも１種のカチオン成分を含有する。任意選択で、ＩＬは、追加の水素結合ドナー（即ち、−ＯＨ基または−ＮＨ基を提供することができる任意の分子）を含有し、その例には、アルコール、脂肪酸、およびアミンが含まれるが、これらに限定するものではない。
一部の実施形態では、カチオン成分またはアニオン成分も薬物である。
少なくとも１つのアニオン成分および少なくとも１つのカチオン成分は、任意のモル比で存在していてもよい。例示的なモル比（カチオン：アニオン）を、表２に示す。例示的なモル比（カチオン：アニオン）には、１：１、１：２、２：１、１：３、３：１、２：３、３：２およびこれらの比の間の範囲が含まれるが、これらに限定するものではない。
本明細書に開示される組成物は、典型的にはイオン性液体を含有する。カチオンまたはアニオンを個々に調節する能力は、ＩＬの１次機能を犠牲にすることなく２次特性および３次特性を調整するための有利なフレームワークをもたらす。Houghら、「The third evolution of ionic liquids: active pharmaceutical ingredients」、New Journal of Chemistry、３１巻：１４２９頁（２００７年）。
ＩＬ中の成分のそれぞれ（即ち、アニオン成分およびカチオン成分）またはＩＬ中のイオン成分（複数可）および薬物は、それ自体では皮膚に対して刺激性である可能性がある。しかし、組成物に使用されるイオン成分（またはイオン成分と薬物）の組合せは、皮膚の表面に適用するときに非刺激性である。
例示的なイオン性液体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるGrinstaffらに対する国際特許出願公開番号ＷＯ０７／１２４３９７に記載されている。抗菌特性を有する例示的なイオン性液体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるGrinstaffらに対するＷＯ２０１１／０５６５４５に記載されている。
イオン性液体は、アザチオゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキソチアゾール、オキサジン、オキサゾリン（oxazo line）、オキサゾボロール（oxazoborole）、ジチオアゾール、トリアゾール、セレノゾール、オキサフォフォール、ピロール、ボロール、フラン、チオフェン、フォスフォール、ペンタゾール、インドール、インドリン、オキサゾール、イソオザゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チアジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ピピジン、モルホレン、ピラン、アンノリン（annoline）、フタルジン、キナゾリン、キノキサリン、キノリン（quino line）、イソキノリン、タジン、オキサジン、およびアザアンヌレンからなる群から選択される複素環を、出現するごとに独立して含有する有機カチオンを含んでいてもよい。イオン性液体は、非環式有機カチオン、例えばアミン、例えばアミジン、イミン、グアニジン、ホスフィン、例えばホスフィニミン、アルシン、スチビン、エーテル、チオエーテル、およびセレノエーテルを含んでいてもよい。
イオン性液体は、カルボン酸、スルホン酸、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェート、ビス−トリフルオロメタン−スルホンイミド、およびこれらの誘導体を、出現するごとに独立して含有する有機アニオンおよび無機アニオンを含んでいてもよい。イオン性液体に含めることができる追加のアニオン種には、脂肪酸、アルコール、ボレート、ホスフェート、ナイトレート、スルフェート、トリフレート、アンチモネート、カルボラン、ポリオキソメタレート、およびメタロボランが含まれるが、これらに限定するものではない。
一部の実施形態では、ＩＬは、深共晶溶媒（ＤＥＳ：deep eutectic solvent）である。ＤＥＳは、融点が個々の成分のいずれかよりも非常に低い共晶物を形成する混合物で構成される、特殊な性質を持つイオン性溶媒の一種である。例示的なＤＥＳには、オレイン酸コリン、ヘキサン酸コリン、ゲラン酸コリン、マロン酸コリン（choline malonate）（マロン酸コリン二ナトリウム（choline disodium malonate））、および尿素−コリンが含まれるが、これらに限定するものではない。これらの中で、製剤はＤＥＳであり真のイオン性液体ではないが、それは過剰なカルボキシレートが１：１のイオン対を排除するからである。
成分の１つまたは複数は、化学浸透増強剤であってもよい。
好ましくは、イオン性液体は、アニオン成分と組み合わせて［Ｐ（Ｃ１４Ｈ２９）（Ｃ６Ｈ１３）３］＋（「ＰＲ４」）を含有し、好ましくはアニオン成分は、脂肪酸の塩である。例示的な脂肪酸には、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゲラン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ノナコシル酸（nonacosylic acid）、メリシン酸、ヘナトリアコンチル酸（henatriacontylic acid）、ラセロイン酸、プシリン酸、ゲダ酸、セロプラスチン酸、またはヘキサトリアコンチル酸（hexatriacontylic acid）が含まれるが、これらに限定するものではない。好ましい脂肪酸塩には、オレイン酸ナトリウム、ゲラン酸ナトリウム、またはヘキサン酸ナトリウムが含まれる。
ＩＬのカチオン成分およびアニオン成分に関する物理的性質
好ましくは、経皮送達剤として使用される材料は、Ｖｉｓｃｏｌａｂ ３０００粘度計（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ、Ｍｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）などの標準的な粘度計を使用して測定した場合、室温で約１５００ｃＰよりも低い粘度を有する。
イオン性液体の粘度と伝導率との関係は、ＩＬ中のイオンの移動度に関する洞察をもたらし得、例えば、カチオンおよびアニオンは、カチオン−アニオン対として密接に結びついている、または自由に流動する。モル伝導率と粘度との積が一定の値であるというＷａｌｄｅｎ則は、純粋なイオン性液体に適用される。Xuら、「Ionic Liquids: Ion Mobilities, Glass Temperatures, and Fragilities」、Journal of Physical Chemistry B、１０７巻（２５号）：６１７０〜６１７８頁（２００３年）。図６は、完全に解離したＫＣｌの希釈水溶液に関する理想的なＷａｌｄｅｎ線が、勾配＝１を有するＷａｌｄｅｎプロットを示す。低い伝導率は、カチオン−アニオン対が高度に結びついており、経皮送達に好ましいと考えられることを示す。低い粘度も、皮膚を通る輸送の助けとなる。
一部の実施形態では、経皮薬物製剤用のイオン性液体は、Ｗａｌｄｅｎプロットの右下側に室温の値を有する。実施例に示されるように、最良の皮膚輸送特性を示す材料の一部は、ＰＲ４−オレエートおよびゲラン酸コリンのようにプロットの右下部分に包含される。
イオン性液体は、Ｗａｌｄｅｎプロット上にプロットしたときのそれらの室温での伝導率および粘度が、Ｗａｌｄｅｎプロットの右下部分（the lower right potion）に位置付けられるように選択されてもよい。
化学浸透増強剤
本明細書で使用される「化学浸透増強剤」または「ＣＰＥ」は、一般に、例えば細胞膜の構造（経細胞経路）および／または角質層の細胞間の密接な接合（傍細胞経路）を変化させることによって、皮膚の上皮（角質層）を横断する輸送を補助する化学物質を意味する。
例示的なカチオン性ＣＰＥには、カチオン界面活性剤、カチオンポリマー（例えば、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリアルギニン）、脂肪アミン、および窒素含有環が含まれるが、これらに限定するものではない。
例示的なアニオン性ＣＰＥには、アニオン界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム）、および脂肪酸の塩が含まれるが、これらに限定するものではない。
下記の表１は、電荷（電荷は括弧内に示す）およびカテゴリーによって特徴付けられる一部の例示的なＣＰＥを列挙する。一部は帯電していないが、帯電できるようになるまたは帯電した誘導体を有する可能性がある。追加のＣＰＥは公知であり、参照によりその開示が本明細書に組み込まれるKARNADE ２００５年に開示されている。
Figure 2016535781
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標的化送達
組成物は、薬物を、特定の部位、例えば、角質層、表皮、および／または真皮内に、あるいは皮膚の層の全てを通してかつ超えて、送達するように選択されてもよい。実施例に示されるように、種々のＩＬは、用いられるＩＬに応じて３つの異なる輸送レジームを実証した：１）ドナー溶液中での薬物保持。２）ＳＣ、表皮、および真皮内での増強された局在化および保持。３）皮膚の全ての層を通る、およびアクセプター溶液中への、増強された経皮浸透。実施形態の全てにおいて、組成物は皮膚に対して非刺激性であるが、成分の１つまたは複数は、それ自体では刺激性である可能性がある。
一部の実施形態では、組成物の成分（例えば、カチオン成分、アニオン成分、および／または薬物）は、送達される薬物が皮膚の層内に送達されるように選択される。これは、感染症、切創、火傷、または発疹の処置など、皮膚の疾患または障害の処置に特に有用であり得る。
他の実施形態では、組成物の成分（例えば、カチオン成分、アニオン成分、および／または薬物）は、送達される薬物が皮膚を通って輸送されるように選択される。
さらに他の実施形態では、組成物の成分は、角質層を通る薬物（または他の物質）の移動を防止するように選択されてもよい。これは、皮膚を保護しまたは大きな開放創を処置するためのコーティングとして有用であり得る。
Ｂ．送達される薬物
経皮的に送達される薬物は、治療効果、診断効果、または予防効果をｉｎ ｖｉｖｏでもたらす任意の化学的または生物学的分子であってもよい。薬物含有組成物は、任意の適切な薬物を含有していてもよい。薬物は、処置しまたは予防する疾患または障害に基づいて選択される。薬物は、小分子または高分子、例えばタンパク質またはペプチドであり得る。好ましい実施形態では、薬物は、タンパク質またはペプチドである。しかし、広範な薬物が組成物中に含まれてもよい。本明細書に記述される製剤で使用するのに企図される薬物には、下記のカテゴリーおよび薬物の例、ならびにこれらの薬物の代替形態、例えば代替の塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態、および水和物が含まれるが、これらに限定するものではない：
鎮痛剤／解熱剤（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ブプレノルフィン、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプシレート、塩酸メペリジン、塩酸ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、ペンタゾシン、重酒石酸ヒドロコドン、レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミン、塩酸ナルブフィン、メフェナム酸、ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタール、クエン酸フェニルトロキサミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、メトトリメプラジン、塩酸シンナメドリン、およびメプロバメート）；
抗喘息薬（例えば、ケトチフェンおよびトラキサノクス）；
抗生物質（例えば、ネオマイシン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、テトラサイクリン、およびシプロフロキサシン）；
抗うつ薬（例えば、ネホパム、オキシペルチン、ドキセピン、アモキサピン、トラゾドン、アミトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トラニルシプロミン、フルオキセチン、ドキセピン、イミプラミン、パモ酸イミプラミン、イソカルボキサジド、トリミプラミン、およびプロトリプチリン）；
抗糖尿病薬（例えば、ビグアニドおよびスルホニル尿素誘導体）；
抗真菌剤（例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコニゾール、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、およびカンジシジン）；
降圧剤（例えば、プロプラノロール、プロパフェノン、オキシプレノロール、ニフェジピン、レセルピン、トリメタファン、フェノキシベンザミン、塩酸パルギリン、デセルピジン、ジアゾキシド、モノ硫酸グアネチジン（guanethidine monosulfate）、ミノキシジル、レシナミン、ニトロプルシドナトリウム、ｒａｕｗｏｌｆｉａ ｓｅｒｐｅｎｔｉｎａ、アルセロキシロン、およびフェントラミン）；抗炎症薬（例えば、（非ステロイド系）インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン、ピロキシカム、（ステロイド系）コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコルト、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、およびプレドニゾン）；
抗腫瘍薬（例えば、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、パクリタキセルおよびその誘導体、ドセタキセルおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ならびにピポスルファン）；
抗不安剤（例えば、ロラゼパム、ブスピロン、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロルメザノン、およびダントロレン）；
免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、およびＦＫ５０６（タクロリムス））；
抗片頭痛剤（例えば、エルゴタミン、プロプラノロール、ムチン酸イソメテプテン（isometheptene mucate）、およびジクロラルフェナゾン）；
鎮静薬／催眠薬（例えば、ペントバルビタール、ペントバルビタール、およびセコバルビタールなどのバルビツレート；ならびに塩酸フルラゼパム、トリアゾラム、およびミダゾラムなどのベンゾジアザピン）；
抗狭心症剤（例えば、ベータ−アドレナリン作用遮断薬；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬；ならびにニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、および四硝酸エリスリチルなどの硝酸薬）；
抗精神病剤（例えば、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、クエン酸リチウム、およびプロクロルペラジン）；
抗躁剤（例えば、炭酸リチウム）；
抗不整脈薬（例えば、トシル酸ブレチリウム、エスモロール、ベラパミル、アミオダロン、エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、メキシレチン、リン酸ジソピラミド、プロカインアミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、酢酸フレカイニド、トカイニド、およびリドカイン）；
抗関節炎剤（例えば、フェニルブタゾン、スリンダク、ペニシラミン、サルサレート、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナメート、金チオリンゴ酸ナトリウム、ケトプロフェン、オーラノフィン、アウロチオグルコース、およびトルメチンナトリウム）；
抗痛風剤（例えば、コルヒチンおよびアロプリノール）；
抗凝固薬（例えば、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、およびワルファリンナトリウム）；
血栓溶解剤（例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、およびアルテプラーゼ）；
抗線維素溶解剤（例えば、アミノカプロン酸）；
血行動態学的薬剤（hemorheologic agent）（例えば、ペントキシフィリン）；
抗血小板剤（例えば、アスピリン）；
抗痙攣薬（例えば、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビトール、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メホバルビタール、メフェニトイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビトールナトリウム、クロラゼペート二カリウム、およびトリメタジオン）；
抗パーキンソン剤（例えば、エトスクシミド）；
抗ヒスタミン薬／鎮痒薬（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、フマル酸クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、マレイン酸デキスクロルフェニラミン、メトジラジン、および）；
カルシウム調節に有用な薬剤（例えば、カルシトニンおよび副甲状腺ホルモン）；
抗細菌剤（例えば、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、コリスチメテートナトリウム、および硫酸コリスチン）；
抗ウイルス剤（例えば、インターフェロンアルファ、ベータ、またはガンマ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、およびアシクロビル）；
抗菌薬（例えば、セファゾリンナトリウム、セフラジン、セファクロル、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフロキシムｅアゾチル（cefuroxime e azotil）、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファレキシン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン一水和物、セファマンドールナフェート、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジン、およびセフロキシムナトリウムなどのセファロスポリン；アンピシリン、アモキシシリン、ペニシリンＧベンザチン、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アズロシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、ペニシリンＧプロカイン、メチシリンナトリウム、およびナフシリンナトリウムなどのペニシリン；エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、およびエチルコハク酸エリスロマイシンなどのエリスロマイシン；ならびにテトラサイクリン、例えば塩酸テトラサイクリン、ドキシサイクリンヒクレート、および塩酸ミノサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン）；
抗感染症薬（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）；
気管支拡張薬（例えば、塩酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン、メシル酸イソエタリン、塩酸イソエタリン、硫酸アルブテロール、アルブテロール、ビトルテロルメシレート、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、重酒石酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、エピネフリン、および重酒石酸エピネフリンなどの交感神経作用薬；臭化イプラトロピウムなどの抗コリン作用剤；アミノフィリン、ジフィリン、硫酸メタプロテレノール、およびアミノフィリンなどのキサンチン；クロモリンナトリウムなどの肥満細胞安定化薬；ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）およびジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物などの吸入コルチコステロイド；サルブタモール；臭化イプラトロピウム；ブデソニド；ケトチフェン；サルメテロール；キシナホエート；硫酸テルブタリン；トリアムシノロン；テオフィリン；ネドクロミルナトリウム；硫酸メタプロテレノール；アルブテロール；フルニソリド；プロピオン酸フルチカゾン（fluticasone proprionate）；
ステロイド系化合物、ホルモン、およびホルモン類似体（例えば、ＧＬＰ−１およびエキセナチドなどのインクレチンおよびインクレチン模倣体、ダナゾール、シピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、エチルテストステロン、エナント酸テストステロン（testosterone enathate）、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、およびシピオン酸テストステロンなどのアンドロゲン；エストラジオール、エストロピペート、および結合型エストロゲンなどのエストロゲン；酢酸メトキシプロゲステロンおよび酢酸ノルエチンドロンなどのプロゲスチン；トリアムシノロン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸メチルプレドニゾロン懸濁液、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、トリアムシノロンヘキサアセトニド、ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、テブト酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムなどのコルチコステロイド；ならびにレボチロキシンナトリウムなどの甲状腺ホルモン）；
血糖降下剤（例えば、ヒトインスリン、精製したウシのインスリン、精製したブタのインスリン、組換え生成したインスリン、インスリン類似体、グリブリド、クロルプロパミド、グリピジド、トルブタミド、およびトラザミド）；
脂質低下剤（例えば、クロフィブレート、デキストロチロキシンナトリウム、プロブコール、プラバスタチン（pravastitin）、アトルバスタチン、ロバスタチン、およびナイアシン）；
ペプチド；
タンパク質（例えば、ＤＮａｓｅ、アルギナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、およびリパーゼ）；
核酸（例えば、本明細書に記述されるタンパク質のいずれかを含めた任意の治療上有用なタンパク質をコードするセンスまたはアンチセンス核酸、およびｓｉＲＮＡ）；
赤血球新生刺激に有用な薬剤（例えば、エリスロポイエチン）；
抗潰瘍／抗逆流剤（例えば、ファモチジン、シメチジン、およびラニチジン塩酸塩）；
制吐薬／抗嘔吐薬（例えば、塩酸メクリジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリナート、塩酸プロメタジン、チエチルペラジン、およびスコポラミン）；
油溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、およびＫなど）；
ならびにミトタン、ハロニトロソ尿素、アンスロサイクリン、およびエリプチシンなどの他の薬物。
これらおよび他の種類の有用な薬物の記述と、各クラス内の種の列挙は、参照によりその開示の全体が本明細書に組み込まれるMartindale、The Extra Pharmacopoeia、第３０版（The Pharmaceutical Press、London １９９３年）に見出すことができる。
Ｃ．剤形
皮膚への送達に適した任意の剤形を使用してもよい。組成物は、フィルム、デポー、パッチ、またはニートの液体、クリーム、ローションの形態をとってもよい。
一実施形態では、ＩＬは、ＩＬを保持するためのリザーバを含有する薬物送達デバイスによって、皮膚表面に送達される。好ましい実施形態では、リザーバは、１種または複数種の薬物も含有する。
別の実施形態では、ＩＬは、薬物送達デバイス内に含有されていてもよい。様々な異なる幾何形状および構造を有する様々な異なるデバイスを形成してもよい。例えば、デバイスは、ＩＬも含有する複数区画デバイス（multicompartment device）であってもよい。
ＩＩ．組成物の使用
本明細書に記述される組成物は、経皮薬物送達に使用されてもよい。
組成物は、アトピー性皮膚炎、にきび、創傷、発疹、毛包炎、フルンケル症、カルブンケル症、真菌感染症、および感染症由来のその他の疾患を含むがこれらに限定するものではない皮膚の疾患または障害を処置するために、皮膚の表面に適用してもよい。
一部の実施形態では、組成物の成分（例えば、カチオン成分、アニオン成分、および／または薬物）は、送達される薬物が皮膚の層内に送達されるように選択される。これは、感染症、切創、火傷、または発疹の処置など、皮膚の疾患または障害を処置するのに特に有用である。
他の実施形態では、組成物の成分（例えば、カチオン成分、アニオン成分、および／または薬物）は、送達される薬物が皮膚を通って輸送されるように選択される。
さらに他の実施形態では、組成物の成分は、それらが、角質層を通る薬物（または他の物質）の移動を防止するように選択されてもよい。これらの実施形態では、組成物は、皮膚を保護するかまたは大きな開放創を処置するためのコーティングを形成するよう、皮膚の表面に適用してもよい。
一部の実施形態では、組成物は、細菌性バイオフィルムを破壊するのに有効な量でＩＬを含有する。これらの実施形態では、組成物は、送達される薬物を含まなくてもよい。例えば、組成物は、１つのカチオン成分および１つのアニオン成分を含有し、カチオン成分およびアニオン成分の他に送達される薬物を含有しない、イオン性液体を含有していてもよい。この組成物は、合成表面または生体表面（例えば、皮膚）に適用することができる。
一部の実施形態では、組成物は、合成表面での微生物成長を阻害するのに有効な量でＩＬを含有する。例えば、表面は、埋め込み可能な医療用デバイスなどの、医療用デバイスの表面であり得る。
一般的実験材料
塩化トリヘキシルテトラデシルホスホニウムまたはＣＹＰＨＯＳ １０１（ＣＹ１０１）は、Ｃｙｔｅｃ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｉａｇａｒａ Ｆａｌｌｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ）から寄贈されたものであり、使用する前に、１Ｍ重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、３００ｎｍを超えるＵＶ−Ｖｉｓ吸収が消失しかつ２ｍＬの水のｐＨが２ｍＬのイオン性液体と共に振盪させた際に変化しなくなるまでヘキサンで抽出することによって精製した。次いでＣＹ１０１を、真空下８０℃で２４時間乾燥させた。
ゲラン酸を、市販のテクニカルグレード（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から、７０重量％のゲラン酸／３０重量％のアセトンの溶液から−７０℃で再結晶を繰り返す（５〜７×）ことによって精製した。生成物の純度を、１Ｈ ＮＭＲ分光法および伝導率測定によって評価した。
親油性の決定
２５０ｍＬの体積のｎ−オクタノールを、１００ｍＬのｄｄＨ２Ｏと共に振盪させ、一晩放置した。飽和オクタノールを使用して、５ｍＬの容量フラスコ内に各ＩＬの０．０１Ｍ溶液を調製し、ならびに水に溶かした０．０１Ｍ溶液も調製した。コリン−オレエートおよびＢＺＢＮ材料の場合、アッセイを行った濃度はそれぞれ０．０００５Ｍおよび０．０００１Ｍであったが、それは０．０１Ｍでの吸収が検出器にとって高過ぎたからであった。ＢＭＰ−ＮＴｆ２ ＩＬを０．２Ｍでアッセイしたが、それはより低い濃度での吸収が、許容可能な検出限界よりも低いからであった。２０５から２１５ｎｍの間の吸収最大値を、全ての場合に観察した。
ＩＬ溶液の４ｍＬ部分を、ｄｄＨ２Ｏ ４ｍＬと共に１分間振盪させ、その後、１分間、穏やかに遠心分離（１０００ｒｐｍ、１２９×ｇ、Ｔｈｅｒｍｏ ＩＥＣ Ｃｅｎｔｒａ ＣＬ２遠心分離機、４ホール固定角ローター８０４ＳＦ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）して、２層のきれいな分離を得た。オクタノール層および水層の吸収を測定し、ストック溶液の吸光度と比較した。測定を３回繰り返し、分布係数（distribution coefficient）を平均値として報告した。オクタノール中のＩＬのパーセントは、抽出後のオクタノール層の吸光度を抽出前のオクタノール中のＩＬの吸光度で割った商として計算した。水／オクタノールの分布係数は、オクタノール中のＩＬのパーセントの対数を水中のＩＬのパーセントで割った商として計算した。
粘度およびＤＳＣ
粘度は、１ｍＬの試料に関し、Ｖｉｓｃｏｌａｂ ３０００粘度計（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ、Ｍｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）で測定した。試料を９０℃まで加熱し、粘度を５０℃から９０℃の間において２℃刻みで（in 2 degree increments）記録し、各温度で８分間の平衡状態を保った。低温示差走査熱量測定（ＤＳＣ：differential scanning calorimetry）は、分当たり１０℃のランプ速度（ramp rate）かつアルミニウム坩堝中１８〜２１ｍｇの試料サイズを用いての、−６０℃から１２０℃の温度範囲にわたる２回の完全走査に関して、Ｎ２雰囲気下、ＤＳＣ８８２ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ Ｉｎｃ．、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）で行った。
伝導率および密度
伝導率の決定を、ＩＯＮ４５０ベンチトップメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）で、粘性液体に使用するために設計された２極電極（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＣＤＣ２４１−９）により行い、ＫＣｌで較正した。伝導率は、２５℃で、撹拌した３ｍＬ体積のニートのＩＬに関し、試料当たり３回測定した。密度は、１ｍＬの容量フラスコおよび分析天秤を使用して、ＩＬ当たり３回測定した。
ＵＶ−ＶｉｓおよびＮＭＲ分光法
吸収スペクトルを、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ８４５３ダイオードアレイ分光光度計（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）で、１ｃｍの光路長（pathlength）の石英キュベットで収集した。ＮＭＲデータ集合を、３００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ機器で、ＣＤＣｌ３中５０ｍＭの試料濃度を使用して収集した。
［ＰＲ４］［カルボキシレート］ＩＬの調製
ＰＲ４−オレエートの調製。［Ｐ（Ｃ１４Ｈ２９）（Ｃ６Ｈ１３）３］＋カチオンおよびオレエートアニオンを含有するイオン性液体を、塩メタセシスを介して調製した。オレイン酸ナトリウム（１０．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）をクロロホルムに溶かした溶液５０ｍＬに、塩化トリヘキシルテトラデシルホスホニウム（ＣＹ１０１、１８．３９ｇ、０．３５ｍｏｌ）をクロロホルムに溶かした溶液５０ｍＬを添加した。５０ｍＬの水を５回に分けて撹拌溶液に添加し、そして除去した。その後、除去した水の硝酸銀による試験は、クロリドの存在に関してもはや陽性ではなかった。溶媒をクロロホルム層から取り除き、得られたＩＬを、真空オーブン内で、８０℃で４８時間乾燥させた。
２５℃での物理特性：水への溶解度＝微量；密度＝０．８８２ｇ／ｍＬ；伝導率＝０．０１６ｍＳ／ｃｍ；粘度＝２９９ｃＰ。
ＰＲ４−ヘキサノエートの調製。１．４６ｇ（０．０１１ｍｏｌ）のヘキサン酸ナトリウムを１５ｍＬのメタノールに溶かした溶液に、５．４８ｇ（０．０１１ｍｏｌ）のＣＹ１０１を添加した。混合物を１５分間撹拌し、メタノールを回転蒸発によって除去し、硝酸銀による水の試験がクロリドの存在を示さなくなるまで、ＩＬを分液漏斗で、３×１５ｍＬの水で洗浄した。ＩＬを、真空オーブン内で、８０℃で４８時間乾燥させた。
２５℃での物理特性：水への溶解度＝微量；密度＝０．９１２ｇ／ｍＬ；伝導率＝０．４８８ｍＳ／ｃｍ；粘度＝１５４ｃＰ。
ＰＲ４−ゲラネートの調製。７０％のゲラン酸／３０％のアセトンから−７０℃で５回再結晶させた後、ニートのゲラン酸（１６．２ｇ、０．０９６ｍｏｌ）を、５００ｍＬの丸底フラスコに入れた重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ ｄｄＨ２Ｏ中、８．０９ｇ）に添加し、ｐＨが８．５になるまで撹拌し、気体の発生を停止させ、溶液を単相（single phase）にまとめた。ニートのＣＹ１０１（５０ｇ、０．９６ｍｏｌ）を添加し、２相混合物を２時間撹拌した。ＣＹ１０１層を、ｄｄＨ２Ｏで３回洗浄し、回転蒸発により乾燥させ、かつ真空オーブン内で、６５℃で４８時間乾燥させた。
２５℃での物理特性：水への溶解度＝微量；密度＝０．９３１ｇ／ｍＬ；伝導率＝０．１５６ｍＳ／ｃｍ；粘度＝１２２ｃＰ。
他のＩＬの調製
コリン−ＮＴｆ２の調製。コリン−ＮＴｆ２の合成は、Nockemannら［１］によって記載されたように行い、密度（１．５ｇ／ｍＬ）、ＮＭＲ（１Ｈおよび１３Ｃ）、および融点（３０℃）は、公表された値に一致することがわかった。２５℃での物理特性：水への溶解度＝１．７Ｍ；密度＝１．５３ｇ／ｍＬ；伝導率＝１．４６ｍＳ／ｃｍ；粘度＝１２５ｃＰ。
ＢＭＰ−ＮＴｆ２の調製。１−ブチル−１−メチルピロリジニウム（ＢＭＰ）−ビストリフルイミド（bistriflimide）（ＮＴｆ２）（ＢＭＰ−ＮＴｆ２）の合成を、MacFarlane, D.R.ら、「Pyrrolidinium imides: A new family of molten salts and conductive plastic crystal phases」、Journal of Physical Chemistry B、１０３巻（２０号）：４１６４〜４１７０頁（１９９９年）に記載されているように行い、Baker, S.N.ら、「Fluorescence studies of protein thermostability in ionic liquids」、Chemical Communications、（８巻）：９４０〜１頁（２００４年）に記載されるように改変した。
２５℃での物理特性：水への溶解度＝０．２Ｍ；密度＝１．３９ｇ／ｍＬ；伝導率＝１．９９ｍＳ／ｃｍ；粘度＝７２．７ｃＰ。
Ｂｚｅ−ＺｎＣｌ２−ＢＭＰ−ＮＴｆ２の調製。２種のイオン性液体、ＢＭＰ−ＮＴｆ２およびベンゼトニウム−Ｃｌ−（ＺｎＣｌ２）２を合成し、次いで８０℃で２時間撹拌することによって５０／５０重量％の混合物に組み合わせた。ベンゼトニウム−Ｃｌ−（ＺｎＣｌ２）２の合成は、Lovejoy, K.S.ら、「Utilization of Metal Halide Species Ambiguity to Develop Amorphous, Stabilized Pharmaceutical Agents As Ionic Liquids」、Crystal Growth & Design、１２巻（１１号）：５３５７〜５３６４頁（２０１２年）に記載されるように、塩化ベンゼトニウムと２当量の無水塩化亜鉛との混合物から行い、その後、ＢＭＰ−ＮＴｆ２と合わせた。
２５℃での物理特性：水への溶解度＝０．２Ｍ；密度＝１．４０ｇ／ｍＬ；伝導率＝０．０２６ｍＳ／ｃｍ；粘度＝８１７６ｃＰ。
１−ヘキシル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（ＨＭＩＭ−Ｃｌ）の調製。
ブチル誘導体に関してWilkes, J.S.ら、「Dialkylimidazolium Chloroaluminate Melts - a New Class of Room-Temperature Ionic Liquids for Electrochemistry」、Spectroscopy and Synthesis. Inorganic Chemistry、２１巻（３号）：１２６３〜１２６４頁（１９８２年）に記載されるように、１−メチルイミダゾール（１１．９ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を過剰なクロロヘキサン（２０．９８ｇ、０．１４６ｍｏｌ）とともに３時間還流するか、または数滴の反応混合物をＣｕ（ＳＯ４）の水溶液に添加すると青色が消えることによる試験のとおり反応が終了するまで還流した。Carson, L.ら、「Antibiofilm activities of 1-alkyl-3-methylimidazolium chloride ionic liquids」、Green Chemistry、１１巻（４号）：４９２〜４９７頁（２００９年）。クロロヘキサンを、回転蒸発によって除去した。
２５℃での物理特性：水への溶解度＝０．７Ｍ；密度＝１．００５ｇ／ｍＬ；伝導率＝０．３４０ｍＳ／ｃｍ；粘度＝６８０ｃＰ。
［コリン］［カルボキシレート］２深共晶溶媒の調製
コリン／カルボン酸比の決定。３、２、１、０．５、または０．３３当量の重炭酸コリン（８０重量％溶液）に、ニートのヘキサン酸（２ｇ、０．００７ｍｏｌ）を、２０ｍＬのシンチレーションバイアル内に添加した。混合物を、ＣＯ２の発生が消えるまで室温で撹拌した。溶媒を６０℃で２０分間の回転蒸発によって除去し、各生成物を、真空オーブン内で６０℃で４８時間乾燥させた。融点を、記述されるようにＤＳＣにより決定し、好ましい組成を、最低融点を有するものになるように決定した。
オレイン酸コリンの調製。２当量のカルボキシレートおよび１当量のコリンを含有する深共晶溶媒（ＤＥＳ）を、重炭酸コリンを中和することによって調製した。２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた２当量のニートのオレイン酸（９．３４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）に、重炭酸コリン（２．７３ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）の８０重量％溶液３．４１ｇを添加した。２０ｍＬのメタノールの一部を混合物に添加して、室温での撹拌を改善し、撹拌を、ＣＯ２がもはや発生しなくなるまで継続した。溶媒を、６０℃で２０分間の回転蒸発によって除去し、生成物を、真空オーブン内で６０℃で４８時間乾燥させた。
２５℃での物理特性：水への溶解度＝０．２Ｍ；密度＝０．９８ｇ／ｍＬ；伝導率＝０．０８７ｍＳ／ｃｍ；粘度＝８８０ｃＰ。
ヘキサン酸コリンの調製。５００ｍＬの丸底フラスコに入れた２当量のニートのヘキサン酸（１６ｇ、０．１３８ｍｏｌ）に、重炭酸コリン（１１．３８ｇ、０．０６９ｍｏｌ）の８０重量％溶液の１４．２２ｇを添加した。混合物を、ＣＯ２がもはや発生しなくなるまで室温で撹拌した。６０℃で２０分間の回転蒸発により溶媒を除去し、生成物を、真空オーブン内で６０℃で４８時間乾燥させた。
２５℃での物理特性：水への溶解度＝０．５Ｍ；密度＝１．０１ｇ／ｍＬ；伝導率＝０．８１６ｍＳ／ｃｍ；粘度＝１８１ｃＰ；融点＝−９４℃。
ゲラン酸コリンの調製。５００ｍＬの丸底フラスコ中の、７０％ゲラン酸／３０％アセトンから−７０℃で５×再結晶させたニートのゲラン酸２当量（９．８８ｇ、０．０５９ｍｏｌ）に、１当量の重炭酸コリン（８０重量％溶液、６．０６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＣＯ２がもはや発生しなくなるまで室温で撹拌した。溶媒を、６０℃で２０分間の回転蒸発によって除去し、生成物を、真空オーブン内で６０℃で４８時間乾燥させた。
２５℃での物理特性：水への溶解度＝０．５Ｍ；密度＝０．９９０ｇ／ｍＬ；伝導率＝０．０４３１ｍＳ／ｃｍ；粘度＝１３４５ｃＰ。
マロン酸コリンの調製。マロン酸はジカルボン酸であるので、その１当量を、塩化コリン１当量と共に使用した。２５０ｍＬの丸底フラスコに入れたマロン酸（２．７６ｇ、０．０２７ｍｏｌ）１当量に、塩化コリン（３．７０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）１当量を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、材料を、約５ｐｓｉのＮ２を使用して、セライト約０．５ｍＬを含有するＰａｓｔｅｕｒピペットに通して濾過し、次いで真空オーブン内で４５℃で２４時間乾燥させた。気体が、約８０℃に加熱すると材料から急速に発生するのが観察された。
２５℃での物理特性：水への溶解度＝混和性；密度＝１．２６６ｇ／ｍＬ；伝導率＝０．４２９ｍＳ／ｃｍ；粘度＝９２０ｃＰ。
非カルボキシレートＤＥＳの調製
尿素−コリンの調製。Abbott, A.P.ら、「Novel solvent properties of choline chloride/urea mixtures」、Chem. Commun.（Cambridge、U.K.）、（１巻）：７０〜７１頁 ２００３年）に記載されるように、尿素（１０ｇ、０．１６７ｍｏｌ）２当量を、塩化コリン（１１．６ｇ、０．０８３ｍｏｌ）１当量と、シンチレーションバイアル内で、アルゴン雰囲気下で混合した。材料を、６０℃の真空オーブン内で２４時間乾燥させた。ＤＥＳを、使用前に３０℃に加熱した。
２５℃での物理特性：水への溶解度＝混和性；密度＝１．２１ｇ／ｍＬ；伝導率＝０．５８０ｍＳ／ｃｍ；粘度＝１３９０ｃＰ。
表２は、試験をしたＩＬに関して使用された、略称、開始時のカチオン成分およびアニオン成分、ならびにモル比を列挙する。
Figure 2016535781
生物学的方法
細胞の培養および曝露。正常ヒト気管支上皮（ＮＨＢＥ：normal human bronchial epithelial）細胞を購入し（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）、気管支上皮細胞成長培地（ＢＥＧＭ、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｂｕｌｌｅｔ Ｋｉｔ、Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用して、５０μｇ／ｍＬのＩ型ラット尾部コラーゲン（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）がコーティングされた１００ｍｍの組織培養処理Ｐｅｔｒｉ皿（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）上に培養した。細胞を、３７℃および５％ＣＯ２の加湿雰囲気を持つインキュベーター内に保存した。細胞には週に２回栄養を与え、トリプシン処理を介して継代した。実験は、３から７回の継代から収集した細胞に関して３連で行った。
ＮＨＢＥ細胞を、体積２００μＬ中１．５×１０４細胞／ウェルの濃度で９６ウェル組織培養プレートに播き、一晩順化させた。実験当日、処理プレートを、ＢＥＧＭで希釈したストックイオン性液体を使用して調製し、次いで合計７つの濃度に関して３倍段階希釈した。次いで細胞を含有する９６ウェルプレートを吸引し、処理物（１５０μＬ／ウェル）を調製プレートから細胞に慎重に移した。細胞をイオン性液体に２４時間曝露した。曝露時間が終わる２時間前に、陽性対照細胞ウェルを吸引し、１％Ｔｒｉｔｏｎ−１００の溶液（１５０μＬ／ウェル）を添加した。
増殖および細胞毒性アッセイ。２４時間の曝露後、細胞培養物の上清７５μＬを各ウェルから採取し、後で乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ：lactate dehydrogenase）活性を分析するために新しい平底プレートに移した。プレートをカバーし、分析が行われるまで４℃で保存した。
細胞増殖を評価するために、水溶性テトラゾリウム（ＷＳＴ−１）試薬（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を、残留する培地体積の１：１０希釈（ＷＳＴ−１試薬７．５μＬを、７５μＬの残りの細胞培養培地当たりに添加した）で、細胞に直接添加した。培地のみおよび１％ＴｒｉｔｏｎをＢＥＧＭに加えたものに曝露したＮＨＢＥ細胞を、対照として含めた。試験した最高濃度でのイオン性液体対照を、イオン性液体／アッセイ試薬の干渉を除外するために、細胞のないウェルに含めた。吸光度を、参照波長６００ｎｍとして、Ｂｉｏｔｅｋプレートリーダーで４４０ｎｍで読み取った。
上清中のＬＤＨの量は、細胞膜透過性の間接的尺度として測定し使用することができる。したがって、ＮＨＢＥ細胞に対するイオン性液体の細胞毒性作用は、Martinら、「Impact of physicochemical properties of engineered fullerenes on key biological responses」、Toxicology and Applied Pharmacology、２３４巻（１号）：５８〜６７頁（２００９年）に概説されるように、ＬＤＨ細胞毒性キット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用して、ＬＤＨ活性を測定することによって評価した。
培地のみまたはＢＥＧＭ中１％Ｔｒｉｔｏｎ−１００に曝露したＮＨＢＥ細胞は、対照としての役目をした。試験した最高濃度でのＱＤ対照を、イオン性液体そのものがＬＤＨ反応ミックスに干渉するかどうかを決定するために、細胞のないウェルに含めた。吸光度を、参照波長６００ｎｍとして、４９０ｎｍでＢｉｏｔｅｋプレートリーダーで読み取った。
皮膚輸送の測定
３Ｈ標識したマンニトールおよびセファドロキシルを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．およびＭｏｒａｖｅｋからそれぞれ得た。ＦＤＣは、既に確立されたプロトコールを使用してイオン性液体の輸送増強を評価するのに使用した。Karandeら、「Discovery of transdermal penetration enhancers by high-throughput screening」、Nat Biotechnol、２２巻（２号）：１９２〜７頁（２００４年）。簡単に言うと、アクセプターチャンバーを脱気したＰＢＳで満たし、小さい撹拌棒を加えた。解凍したブタの皮膚を、ＳＣを上に向けた状態で、アクセプターチャンバーおよびドナーチャンバーの間の所定位置にクランプ留めした。気泡がアクセプターチャンバー内に確実に存在しなくなるように、注意を払った。イオン性液体またはＰＢＳ（対照）に、３Ｈ標識した薬物（マンニトールおよびセファドロキシル）をスパイクして、最終濃度１０μＣｉ／ｍｌにした。ドナー溶液３００μＬをドナーチャンバーに加え、ＳＣに接触させて、撹拌しながら３７℃で２４時間インキュベートした。
２４時間後、ドナー溶液を除去し、皮膚を完全に洗浄し乾燥させた。
ＳＣを、テープ剥離によって表皮から分離した。１０回のテープ剥離を同一の手法で行った。各テープは１つのＳＣ「層」に対応した。１０回の剥離は、ＳＣの大部分を除去すると想定された。表皮をカミソリの刃で真皮から分離し、アクセプター溶液をアクセプターチャンバーから収集した。各組織層からの試料およびアクセプター溶液を、Ｓｏｌｕｂｌｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に一晩溶解し、放射標識された溶質の濃度を、シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ ２１００ ＴＲ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を使用して測定した。
Ｉｎｎｏｖｏｔｅｃｈ ＭＢＥＣプレートでの細菌性バイオフィルム成長
＊すすぎ、チャレンジ、洗浄、および超音波処理に使用される９６ウェルプレートは、蓋付きＣｏｓｔａｒ平底ポリスチレンＣａｔ＃３３７０であった。９６ウェルプレート
１日目：
ｐｍ：新鮮なＬＢ寒天プレートを画線するのに、グリセロールストックアリコートを使用する。単離したコロニーに関して画線する。３７℃で一晩インキュベートする。
２日目：
ａｍ：インキュベーションから成長寒天プレートを除去し、汚染を検査する。寒天プレートを、その日の遅くまで室温または４℃で保存する。
ｐｍ：成長プレートからの単一コロニーを使用して、５ｍＬ ＬＢ液体培養物に接種する。激しく振盪しながら（２２５〜２５０ｒｐｍ）３７℃で一晩インキュベートする。
３日目：
ａｍ：新鮮な５ｍＬのＬＢ液体培養物に、一晩の液体培養物（１：１００希釈）からの５０ｕＬを接種する。培養物が対数期増殖（約０．５ＯＤ）に到達するまで、激しく振盪しながら３７℃でインキュベートする。これはほとんどの実験室細菌株に関して、およそ３時間である。
対数期増殖培養物を使用して、培養物を新鮮なＬＢ培地へと１：５０に希釈し、必要とされるウェルおよび／またはプレートの数に接種するのに適切な合計体積を使用することにより、バイオフィルム成長プレートを用意する。２００ｕＬの希釈培養物を各ウェルに添加する。ＭＢＥＣプレート蓋（ペグ（peg）付き）を、ウェルプレートの上部に配置し、縁部をパラフィルムで封止する。これは、ウェルからの蒸発を防止するのに最良の方法である。プレートを、２２５ＲＰＭ、３７℃で２４時間インキュベートする。
４日目：
２４時間のバイオフィルム成長で、ＭＢＥＣペグ蓋（peg lid）を、新鮮なＬＢ培地が２００ｕＬ／ウェル入っている新鮮な９６ウェルプレート上に配置することにより、バイオフィルムからプランクトン細胞／培地を除去する。プランクトン細胞／培地を含有するウェルプレートを廃棄する。
２４時間超にわたりバイオフィルムを成長させる場合、２４時間のインキュベーション期間の後ごとに、プランクトン細胞／培地を除去し、バイオフィルムに新鮮な培地を「与える（fed）」べきである。
バイオフィルムに、チャレンジまたは視覚化の用意ができたら、２００ｕＬの穏やかなＬＢ培地の「すすぎ」を行って（プランクトン細胞／培地除去の後）、バイオフィルムに緩く結びついている細胞を除去すべきである。これは、ペグにとりついたバイオフィルムを、２００ｕＬの新鮮なＬＢが入っている９６ウェルプレート上に短時間配置することによって実現される。
イオン性液体による細菌性バイオフィルムチャレンジ。（Ｃ）Ｉｎｎｏｖｏｔｅｃｈ ＭＢＥＣ ＨＴＰアッセイの改変
チャレンジプレートの用意
ステップＩ：ＭＢＥＣペグ上で成長させたバイオフィルムを室温で短時間すすいで、プランクトン細胞および緩く接着した細菌性細胞を除去した。ＭＢＥＣペグ蓋を、２００ｕＬ／ウェルのＬＢが入っている９６ウェルプレート上に短時間配置した。プランクトン細胞を、バイオフィルム成長プレートおよびすすぎプレート（ＭＢＥＣペグ蓋ではない）の両方から、１０％ブリーチが入っている除染バケットへと廃棄した。
ステップＩＩ：次いでＭＢＥＣペグ蓋を、チャレンジプレート上に据えた。イオン性液体および対照溶液を、２００ｕＬ／ウェルで、交互に配置されるように３つ組のウェルに添加した。一般に、３〜４種のイオン性液体、それぞれに関する成分対照、ならびに陽性（ＬＢ）および陰性（ＬＢ／１０％ブリーチ）対照が、各チャレンジプレートを構成していた。粘性のイオン性液体を６０℃に加熱し、その後、チャレンジプレートを用意した。プレート／蓋の縁部をパラフィルムで覆った。
ステップＩＩＩ：バイオフィルムを３７℃、２２５ＰＲＭでチャレンジした。
アッセイ処理
ステップＩＶ：イオン性液体チャレンジの後、室温でバイオフィルムを２００ｕＬ／ウェル ＬＢで短時間洗浄し、次いで希釈のために確保した。
ステップＶ：次いでバイオフィルムを、２００ｕＬ／ウェル ＬＢが入っている別の９６ウェルプレート上に配置した。２００ｕＬのＬＢを、チャレンジプレートレイアウトとは無関係に、プレートの全てのウェルに添加した。プレート／蓋の縁部をパラフィルムで覆い；洗浄プレートを希釈用に確保した。バイオフィルムを、マイクロプレートホーンを備えたＭｉｓｏｎｉｘ（登録商標）３０００を使用して室温で超音波処理した。ＤＩ水をホーンに添加して、水位がプレートの底部に達するようにする。超音波処理は、出力レベル０．５、オン３秒、オフ３秒で１時間進行する（注記：したがって合計超音波処理時間は、３０分である）。
ステップＶＩ：超音波処理が進行する間、チャレンジプレートおよび洗浄プレートからの試料ウェルを、９６ウェル希釈プレートの「Ａ」行（前もって設定した）に下記の通り移した：
ａ．チャレンジプレート：チャレンジウェルあたり１００ｕＬを、１００ｕＬの滅菌１×ＰＢＳを含有する希釈プレートの「Ａ」行に移した。
Ｂ〜Ｈ行は、１８０ｕＬの滅菌Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水を含有していた。チャレンジ溶液／ＰＢＳは、ピペットを少なくとも１０×上下させることによって混合した。
ｂ．洗浄プレート：洗浄ウェル当たり２００ｕＬ（合計体積）を、希釈プレートの「Ａ」行に移した。Ｂ〜Ｈ行は、１８０ｕＬの滅菌Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水を含有していた。
ステップＶＩＩ：チャレンジ試料および洗浄試料をそれらの希釈プレートの「Ａ」行にそれぞれ移した後、各ウェルを垂直方向に１：１０に段階希釈した。２０ｕＬ／ウェルを、マルチチャネルピペッターを使用して１８０ｕＬへと移し、１０×混合した。「Ｈ」行は、「Ａ」行中の試料の１０−７希釈であった。
ステップＶＩＩＩ：超音波処理した試料を、洗浄試料と同じ方法で移し希釈した。
ステップＩＸ：残留する液体体積を、チャレンジから廃棄し、適正に除染し、処分した。
回収プレーティング
ステップＸ：全ての試料を希釈した後、希釈物を大型ＬＢ寒天プレート上に配置した（プレートは室温であった）。濃厚（Ａ）を使用して、１行の１０−２希釈物（Ｃ）、１０−４希釈物（Ｅ）、および１０−６希釈物（Ｇ）を、ピペッター（ピペットチップを１つおきにつけた８チャネルピペッター）を使用して３〜５回混合し；次いで１５ｕＬスポットを大型寒天プレートに移した。これを１０−１希釈物（Ｂ）、１０−３希釈物（Ｄ）、１０−５希釈物（Ｆ）、および１０−７希釈物（Ｈ）に関して繰り返した。
最大６つの試料を１０−７に希釈し、それぞれ（２つの試料から得られた３つ組で）を１つの大型寒天プレート上に播いた。
ステップＸＩ：寒天プレートを反転させる前に、スポットを乾燥させて、一緒に流れないようにした。プレートをパラフィルムで覆い、反転させて３７℃で一晩インキュベートした。
分析
ステップＸＩＩ：寒天プレートをインキュベーションから取り除いた。各試料希釈セットについて、２０〜２００のコロニーを含有するスポットでコロニーをカウントした。コロニーの数および希釈係数を記録した。
ステップＸＩＩＩ：次いでｃｆｕ／ｍＬを下記の通り計算した：
ａ．チャレンジ試料：（コロニーの数）×（希釈係数）／０．０１５ｍＬ×２
ｂ．洗浄／超音波処理試料：（コロニーの数）×（希釈係数）／０．０１５ｍＬ
ステップＸＩＶ：平均ｃｆｕ／ｍＬを、３つ組について計算した。
ステップＸＶ：集団（集団＝３つ組）に関する標準偏差を計算した（例えば、ｓｔｄｅｖ.ｐをＥｘｃｅｌで）。
反復
ステップＸＶＩ：チャレンジアッセイを、バイオフィルム成長から開始して繰り返した。２重成長／チャレンジアッセイに関する平均ｃｆｕ／ｍＬおよびｓｔｄｅｖ.ｐを計算し、次いで２重成長／チャレンジアッセイから得られた６つの試料全てに関する平均ｃｆｕ／ｍＬおよびｓｔｄｅｖ.ｐを計算した。
結果および考察
親油性
表３は、様々なＩＬの親油性データ（date）を、オクタノール／水分配係数に関して示す。
Figure 2016535781
検討中の材料の親油性を、それらの水−オクタノール分布係数に関して決定した。オレイン酸／コリンＤＥＳおよびＢｚｅ−ＺｎＣｌ２−ＢＭＰ−ＮＴｆ２ ＩＬは、最も効率的にオクタノールに分配され、ＤＥＳの９５％および９６％が１分の撹拌後にオクタノール層に移動した。Ｂｚｅ−ＺｎＣｌ２−ＢＭＰ−ＮＴｆ２は、ＢＭＰ−ＮＴｆ２と、塩化亜鉛２当量および塩化ベンゼトニウム１当量から作製されたＢｚｅ−（ＺｎＣｌ２）２ ＩＬとの１：１重量の混合物を含有する。Lovejoy, K.S.ら、「Utilization of Metal Halide Species Ambiguity to Develop Amorphous, Stabilized Pharmaceutical Agents As Ionic Liquids」、Crystal Growth & Design、１２巻（１１号）：５３５７〜５３６４頁（２０１２年）。ＢＭＰ−ＮＴｆのｌｏｇＰｏ／Ｗ（−０．４）とＢＺＢＮのそれ（１．３４）との間の大きな相違の理由は、ＢＭＰ−ＮＴｆ２が、水およびオクタノールと接触すると第３の相を形成したからである。オクタノール中の開始濃度０．２Ｍでは、水相中のＢＭＰ−ＮＴｆ２のパーセンテージは５１％であり、オクタノールまたは水に取り込まれていないパーセンテージは２９％であった。親油性は、他の重要な性質、特に、実際には水酸化コリンからの１：１であるコリン−ナフテン系（choline-naphthenic）「ＩＬ」を参照することができる。Yu, Y.ら、「Biodegradable naphthenic acid ionic liquids: synthesis, characterization, and quantitative structure-biodegradation relationship」、Chem.--Eur. J.、１４巻（３５号）：１１１７４〜１１１８２頁（２００８年）。
増殖および細胞毒性
表４は、２４時間後のＷＳＴ結果を示す。下限が与えられた場合、材料の溶解度は適正なＩＣ５０値を排除した。
Figure 2016535781
初代ヒト細胞における細胞毒性
初代ヒト細胞における材料の毒性を、正常ヒト気管支上皮（ＮＨＢＥ）細胞で試験した。この研究は、ニートのＩＬ／ＤＥＳではなくＩＬおよびＤＥＳ希釈で行ったが、それは血流に吸収された際の毒性をモデル化することが意図されたからであった。全ての材料を、２．０、０．８、０．３、０．１、０．０５、０．０２、および０．００８ｍＭの濃度で試験した。培養培地中でのそれらの高い溶解度により、ＨＭＩＭ−Ｃｌおよびコリン−ヘキサノエートは、それぞれ最大５００ｍＭおよび３０ｍＭの濃度でも試験をした。最も毒性のある材料は、オレイン酸コリン（ＩＣ５０＝０．０３４ｍＭ）およびＢＺＢＮ（ＩＣ５０＝０．０１３ｍＭ）であり、毒性が最小の材料は尿素−コリン（ＩＣ５０＞１０ｍＭ）およびＨＭＩＭ−Ｃｌ（ＩＣ５０＝１０ｍＭ）であった。
可溶化イオン性液体の毒性は、個々のカチオン成分およびアニオン成分の毒性に十分対応することがわかった。特に、より毒性の高い成分（塩化ベンゼトニウムおよびオレイン酸）は、毒性ＤＥＳおよびＩＬをもたらし、毒性が少ない成分（塩化コリンおよび尿素）は、毒性の少ないＤＥＳを生成する。ＮＨＢＥ細胞毒性ならびにバイオフィルム効力の結果を考えると、ヘキサン酸コリン、マロン酸コリン、およびＨＭＩＭ−Ｃｌは、最大「治療域（therapeutic window）」を有していた。それらは、バイオフィルムに対してニートで使用した場合に有効であり、培養培地中のヒト初代細胞に対しては低毒性を有する。これは、ＩＬ溶解が急速に生じる大きい開放創の処置に重要と考えられる。あるいは、溶解後の細胞に対して毒性のあるＩＬは、局所的にまたはＩＬの溶解がより遅い状況で、使用されてもよい。オレイン酸コリンおよびＢＺＢＮを含めた溶液中の初代ヒト細胞に対して非常に毒性のあるイオン性液体は、オクタノールにも十分に分配され、その傾向は毒物学の文献にも記載されている。
ニートで適用すると、これらの結果は、毒性材料の溶解が、大きな開放創においてでさえ非常に遅い制限された毒性であり得ることを示唆し得る。ヒト細胞に対して低毒性を有する材料も、尿素−コリン、マロン酸コリン、およびＢＭＰ−ＮＴｆ２で見出されたようにオクタノールへの分配は不十分であった。
粘度、密度、伝導率、およびイオン強度
様々なＩＬに関する粘度、伝導率、ならびに容量モル濃度およびイオン強度の計算を表５に示す。
Figure 2016535781
カチオンとしてテトラデシルトリヘキシルホスホニウムにより生成されたイオン性液体は、３００、１５４、および１２２ｃＰの粘度をもたらし、その全ては、親ＩＬ、塩化テトラデシルトリヘキシルホスホニウムの粘度よりも高いが、桁数は同じである。この大きいカチオンは、広範なアニオンから作製されたＩＬの粘度を決定する。Del Sesto, R.E.ら、「Tetraalkylphosphonium-based ionic liquids」、Journal of Organometallic Chemistry、６９０巻（１０号）：２５３６〜２５４２頁（２００５年）。コリンおよび２当量のカルボン酸から作製された深共晶溶媒（ＤＥＳ）は、オレイン酸コリンの１６２ｃＰから尿素−コリンの１３９０ｃＰに及ぶ粘度を有し、粘度を決定するのにカルボン酸成分がコリン成分よりも重要であることを示唆していた。４０℃での尿素−コリンの粘度は１７０ｃＰであり、４０℃で１６９ｃＰという文献値と一致していた。Abbott, A.P.ら、「Design of improved deep eutectic solvents using hole theory」、ChemPhysChem、７巻（４号）：８０３〜８０６頁（２００６年）。
これらのＤＥＳの伝導率は、ゲラン酸コリンの０．０４ｍＳ／ｃｍからヘキサン酸コリンの０．８１６ｍＳ／ｃｍに及んでいた。
２当量のカルボキシレートで形成されたコリンベースのＤＥＳの密度は、オレイン酸コリンの０．９８ｇ／ｍＬからマロン酸コリンの１．２７ｇ／ｍＬに及んでいた。これらの密度は、２／１グルコース／コリンＤＥＳに関して測定された密度１．２７ｇ／ｍＬと同様である。Hayyan, A.ら、「Glucose-based deep eutectic solvents: Physical properties」、Journal of Molecular Liquids、１７８巻：１３７〜１４１頁（２０１３年）。公知のイオン性液体、ＢＭＰ−ＮＴｆ２、尿素−コリン、およびコリン−ＮＴｆ２の密度は、合成方法のセクションで示したような文献値と一致していた。
皮膚輸送
表２に列挙されたイオン性液体（ＩＬ）のパネルの輸送増強を、試験した。ＩＬパネルを、３Ｈ−マンニトールを使用して最初にスクリーニングした。結果を図２Ａに示す。
３つの異なる輸送レジームが、用いられるＩＬに応じて出現した：１）ドナー溶液中の薬物保持。２）ＳＣ、表皮、および真皮内での増強した局在化および保持。３）皮膚の全ての層を通る、およびアクセプター溶液中への、増強した経皮浸透。特に、ＬＡＮＬ−６およびＬＡＮＬ−１３は、ＳＣへの薬物透過を阻害した。ＬＡＮＬ−１４は、アクセプター溶液に対するさらなる損失を示さない一方で、深組織層内への輸送を最大５倍増強した。ＬＡＮＬ−１９は、皮膚の全ての層内への輸送を５〜１０倍増強した。ＬＡＮＬ−１４と同様に、アクセプター溶液に対する溶質のさらなる損失は観察されなかった。ＬＡＮＬ−２１は、皮膚の全ての層を通る浸透を５〜１５倍増強し、アクセプター溶液中への分配も増強した。さらに、モデル抗生物質、セファドロキシルをスパイクした場合、真皮およびアクセプター溶液への分配は、対照（ＰＢＳ）よりも１５〜２０倍大きかった。図２Ｂを参照されたい。ＬＡＮＬ−１４、１９、２０、および２２も同様に試験し、全ては、類似の合計薬物増強を示した。
バイオフィルム効力
ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓおよびｓａｌｍｏｎｅｌｌａに対するＩＬの効力を試験した。試験した全てのＩＬは、抗バイオフィルム活性を示したが、その程度は様々であった。７２時間のフィルムは、ＩＬ（ＩＬ２以外）および対照による破壊／死滅化に対してより高い耐性があった。図４および５。いくつかのＩＬは、１０％ブリーチよりもバイオフィルムに対して有効である。図４Ｂ。種に特異的な弁別的ＩＬ効力が存在し得る。これは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ対Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａのプロットに見ることができる。図４Ｃを参照されたい。データは、イオン性液体が、細菌性バイオフィルムＥＰＳを破壊し病原性細菌を死滅させる潜在性を有することを示唆している。図４および５を参照されたい。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、開示された発明が属する分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に引用される刊行物およびそれらが引用される資料は、参照により特に組み込まれる。
当業者なら、通常のものに過ぎない実験方法を使用して、本明細書に記述される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を、認識する、または確認できる。そのような均等物は、下記の特許請求の範囲により包含されるものとする。

Claims (20)

  1. イオン性液体と、送達される薬物とを含む、経皮薬物送達のための組成物であって、皮膚の表面に適用するときに非刺激性である組成物。
  2. イオン性液体を含む、細菌性感染症を処置するための組成物であって、皮膚の表面に適用するときに非刺激性である組成物。
  3. 前記イオン性液体が、少なくとも１つのアニオン成分と少なくとも１つのカチオン成分とを含む、請求項１から２のいずれか一項に記載の組成物。
  4. 送達される薬物または請求項１に記載の組成物をさらに含み、該薬物がイオン性である、請求項２に記載の組成物。
  5. 前記アニオン成分およびカチオン成分の少なくとも１つが、他の成分の非存在下で適用するときに前記皮膚に対して刺激性である、請求項３に記載の組成物。
  6. エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態をとらない、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 液体の形態をとる、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記イオン性液体中の前記成分が、好ましくは１：１のモル比にある、［Ｐ（Ｃ１４Ｈ２９）（Ｃ６Ｈ１３）３］＋（「ＰＲ４」）と脂肪酸塩、好ましくはオレイン酸ナトリウムまたはヘキサン酸ナトリウムである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記イオン性液体中の前記成分が、好ましくは１：１から１：２（カチオン成分対アニオン成分）に及ぶモル比にある、カチオン成分と、ゲラン酸の塩とである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記イオン性液体中の前記成分が、好ましくは１：１のモル比にある、ＰＲ４と、ゲラン酸の塩とである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 送達される前記薬物が、前記イオン性液体の非存在下よりも該イオン性液体の存在下でより安定である、請求項１および３から１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 表面での微生物成長を阻害するための方法であって、該表面に、請求項２から１１のいずれか一項に記載の組成物を、微生物成長を防止するまたは低減させるのに有効な量で適用するステップを含む方法。
  13. 前記表面が、埋め込み可能な医療用デバイス上にある、請求項１２に記載の方法。
  14. 薬物を経皮的に送達するための方法であって、皮膚部位の表面に、請求項１および３から１１のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
  15. 前記イオン性液体が、ドデシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、Ｎ−ラウリルサルコシネート、およびゲラニオールからなる群から選択されるアニオン成分を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記イオン性液体が、ベンジルピリジニウムクロリド、コリン、およびホスホニウムからなる群から選択されるカチオン成分を含む、請求項１４に記載の方法。
  17. 皮膚感染症を処置するための方法であって、処置を必要とする皮膚部位の表面に、請求項２から１１のいずれか一項に記載の組成物を、該皮膚からバイオフィルムを除去するのに有効な量で投与するステップを含む方法。
  18. 前記イオン性液体が、ビストリフルイミド、ゲラン酸の塩、オレイン酸の塩、およびヘキサン酸の塩からなる群から選択されるアニオン成分を含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記イオン性液体が、テトラアルキルホスホニウム、ベンゼトニウム、および亜鉛からなる群から選択されるカチオン成分を含む、請求項１７に記載の方法。
  20. 皮膚の疾患または障害を処置するための方法であって、処置を必要とする皮膚部位の表面に、請求項２から１１のいずれか一項に記載の組成物を有効量で投与するステップを含み、該皮膚の疾患または障害が、アトピー性皮膚炎、にきび、創傷、発疹、毛包炎、フルンケル症、カルブンケル症、真菌感染症、および感染症由来のその他の疾患からなる群から選択される方法。
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