JP7284877B2

JP7284877B2 - ロピニロール含有貼付剤及びロピニロールの皮膚透過性向上方法

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Publication number: JP7284877B2
Application number: JP2022559066A
Authority: JP
Inventors: 尚志内田; 智史天野
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2020-10-29
Filing date: 2021-10-21
Publication date: 2023-05-31
Anticipated expiration: 2041-10-21
Also published as: US20240016758A1; KR102577838B1; EP4238563A1; KR20230088789A; TWI821765B; CN116322658A; WO2022091925A1; TW202227052A; JPWO2022091925A1

Description

本発明は貼付剤及び薬物の皮膚透過性向上方法に関するものであり、より詳しくは、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤、並びに、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性向上方法に関する。

ロピニロールはパーキンソン病やレストレスレッグ症候群等の治療に有用な薬物として知られており、近年では、投与回数の低減、コンプライアンスの向上、投与及びその中止の容易さといった観点から、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する製剤の経皮投与に関する検討がなされている。

例えば、国際公開第２０１０／１３４４３３号（特許文献１）には、支持体とロピニロール又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する粘着剤層とを備える経皮吸収製剤が記載されており、国際公開第２０１２／１６５２５３号（特許文献２）及び国際公開第２０１２／１６５２５４号（特許文献３）には、支持体層とロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する粘着剤層とを備えるロピニロール含有貼付剤が記載されている。

また、国際公開第２００９／１０７４７８号（特許文献４）には、ロピニロールの類縁物質の発生を抑制することを目的として、支持体と粘着剤層とを備える貼付剤において、前記粘着剤層にロピニロールの酸付加塩と脱塩剤との反応により生じせしめたロピニロール及び金属塩を含有せしめることが記載されており、国際公開第２００９／１０７４７９号（特許文献５）には、金属塩の経時的な凝集や成長を抑制することを目的として、前記金属塩の含有量を特定の範囲内とすることが記載されている。

また、例えば、国際公開第２０１８／１５５３９０号（特許文献６）には、粘着剤層における結晶析出の抑制及び優れたロピニロールの皮膚透過性を目的として、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤において、前記粘着剤層にロピニロールの酸付加塩と炭酸水素カリウムとの混合物を含有せしめることが記載されている。

ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する製剤の経皮投与においては、その皮膚透過性に優れることが求められており、特許文献１～６には、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収を促進させることを目的として吸収促進剤を用いてもよいことが記載されている。また、製造中又は製造された製剤中においてロピニロールの酸付加塩を脱塩剤で脱塩することによってロピニロールフリー体（遊離体）を経皮吸収させることも知られており、例えば、特許文献１～５には、前記脱塩剤として、水酸化ナトリウム等の強塩基が挙げられている。

しかしながら、上記の吸収促進剤を用いた構成や、水酸化ナトリウム等の脱塩剤を用いた構成以外には、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を向上させる方法について、未だ十分な研究がなされていない。

国際公開第２０１０／１３４４３３号国際公開第２０１２／１６５２５３号国際公開第２０１２／１６５２５４号国際公開第２００９／１０７４７８号国際公開第２００９／１０７４７９号国際公開第２０１８／１５５３９０号

本発明は上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、従来のロピニロール含有貼付剤の構成とは別の観点から、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性に優れたロピニロール含有貼付剤、並びに、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性向上方法を提供することを目的とする。

本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層と粘着剤層とを備え、前記粘着剤層がロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と粘着基剤とを含有する貼付剤において、前記粘着剤層中に、ペンタン酸ナトリウム、グルタル酸二ナトリウム、及びヘキサン酸ナトリウムからなる群から選択される特定のカルボン酸ナトリウム塩をさらに含有させることにより、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性に優れた貼付剤とできることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明のロピニロール含有貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層が、ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、ペンタン酸ナトリウム、グルタル酸二ナトリウム、及びヘキサン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種のカルボン酸ナトリウム塩と、粘着基剤と、を含有する、貼付剤である。

本発明のロピニロール含有貼付剤においては、前記カルボン酸ナトリウム塩の含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して、０．１～４５質量％であることが好ましい。また、前記粘着剤層において、前記ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の、ロピニロールフリー体換算での含有量１．０モルに対して、０．１～５．０モルであることも好ましい。

さらに、本発明のロピニロール含有貼付剤においては、ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の、ロピニロールフリー体換算での含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して、５～３０質量％であることが好ましい。

また、本発明のロピニロール含有貼付剤においては、前記粘着基剤が、ゴム系粘着基剤、カルボキシ基を有しないアクリル系粘着基剤、及びシリコーン系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。

本発明のロピニロールの皮膚透過性向上方法は、支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層が、ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、粘着基剤と、を含有するロピニロール含有貼付剤において、
ペンタン酸ナトリウム、グルタル酸二ナトリウム、及びヘキサン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種のカルボン酸ナトリウム塩を前記粘着剤層にさらに含有せしめる工程を含む、
ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の皮膚透過性向上方法である。

本発明によれば、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性に優れたロピニロール含有貼付剤、並びに、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性向上方法を提供することが可能となる。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。

本発明のロピニロール含有貼付剤（以下、場合により、単に「本発明の貼付剤」という）は、支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層が、ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、ペンタン酸ナトリウム、グルタル酸二ナトリウム、及びヘキサン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種のカルボン酸ナトリウム塩と、粘着基剤と、を含有する。

本発明の貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備え、好ましくは、前記支持体層の一方の面上に、前記粘着剤層が配置される。

本発明に係る支持体層としては、後述の粘着剤層を支持し得るものであれば特に制限されず、貼付剤の支持体層として公知のものを適宜採用することができる。本発明に係る支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミニウムなどの金属が挙げられる。これらの中でも、薬物非吸着性や薬物非透過性の観点からは、ポリエステルが好ましい。前記支持体層の形態としては、例えば、フィルム；シート、シート状多孔質体、シート状発泡体等のシート類；織布、編布、不織布等の布帛；箔；及びこれらの１種又は２種以上を組み合わせた積層体が挙げられる。また、前記支持体層の厚みとしては、特に制限されないが、貼付剤を貼付する際の作業容易性及び製造容易性の観点からは、５～１０００μｍの範囲内であることが好ましい。

本発明の貼付剤は、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に剥離ライナーをさらに備えるものであってもよい。かかる剥離ライナーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミ、紙などの材質からなるフィルムやシート及びこれらの積層体が挙げられる。前記剥離ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるよう、該粘着剤層と接触する側の面に含シリコーン化合物コート、含フッ素化合物コート等の剥離処理が施されたものであることが好ましい。

本発明に係る粘着剤層は、薬物として、ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種（本明細書中、場合により「ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩」という）を含有する。

本発明に係る粘着剤層に含有されるロピニロールとしては、フリー体（本明細書中、場合により「ロピニロールフリー体」という）であってもその薬学的に許容される塩であってもよく、製造中及び／又は製造後の製剤中においてロピニロールの薬学的に許容される塩が脱塩されてロピニロールフリー体となったものであってもよく、これらのうちの１種であっても２種以上の混合物であってもよい。

前記ロピニロールの薬学的に許容される塩としては、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩（本明細書中、場合により「ロピニロール酸付加塩」という）が好ましい。前記ロピニロール酸付加塩の酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、及びフマル酸が挙げられ、これらの酸付加塩のうちの１種であっても２種以上の混合物であってもよい。

前記ロピニロール酸付加塩を本発明の貼付剤の原材料として粘着剤層中に含有せしめる場合、該ロピニロール酸付加塩は、下記のカルボン酸ナトリウム塩が弱塩基でもあることから、これと製造時に混合されることにより、製造過程及び／又は製造後の製剤の粘着剤層中において前記ロピニロール酸付加塩の全部又は一部が脱塩（中和）されて遊離塩基の状態のロピニロールフリー体が得られ、結果的に、製剤を貼付する際に、より経皮吸収性が高いロピニロールフリー体を粘着剤層中に存在せしめることができる。

本発明に係るロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量（ロピニロールフリー体の含有量又はロピニロールの薬学的に許容される塩の含有量、或いは、ロピニロールフリー体及びロピニロールの薬学的に許容される塩をいずれも含有する場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、ロピニロールフリー体換算で、前記粘着剤層の全質量に対して、５～３０質量％であることが好ましく、５～２５質量％であることがより好ましく、５～２０質量％であることがさらに好ましく、５～１３．２質量％であることがさらにより好ましい。前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が前記下限未満である場合には、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性（本明細書中、場合により「ロピニロールの皮膚透過性」という）が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤層中における絶対量が多くなるために前記粘着剤層の形成時に粘着剤層組成物を展延しにくくなったり、均一な製剤を得ることが困難となったりする傾向にある。

本発明に係る粘着剤層は、ペンタン酸ナトリウム、グルタル酸二ナトリウム、及びヘキサン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種のカルボン酸ナトリウム塩（本明細書中、特に断りのない場合、「カルボン酸ナトリウム塩」を同義で用いる）を含有する。これらの本発明に係るカルボン酸ナトリウム塩は、それぞれ、ペンタン酸、グルタル酸、及びヘキサン酸のナトリウム塩である。これらのカルボン酸ナトリウム塩を用いることにより、これらが弱塩基であるにもかかわらず、優れたロピニロールの皮膚透過性が達成される。かかる効果は、ロピニロール酸付加塩を用いた場合であっても、カルボン酸ナトリウム塩による単なる脱塩作用から予想される効果とは別異の効果である。

本発明に係るカルボン酸ナトリウム塩の含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して、０．１～４５質量％であることが好ましく、１～３０質量％であることがより好ましく、５～２０質量％であることがさらに好ましく、６～１０質量％であることがさらにより好ましい。前記カルボン酸ナトリウム塩の含有量が前記下限未満である場合には、ロピニロールの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。なお、本発明に係るカルボン酸ナトリウム塩の含有量には、当該カルボン酸ナトリウム塩の含有量に加えて、下記のカルボン酸ナトリウム塩由来成分を含有する場合には、そのカルボン酸ナトリウム塩換算での含有量を含む。

また、本発明に係る粘着剤層において、前記カルボン酸ナトリウム塩の含有量としては、カルボキシ基残基（ＣＯＯ）数換算で、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩のロピニロールフリー体換算での含有量１．０モルに対して、０．１～５．０モルであることが好ましく、０．２～４．０モルであることがより好ましく、０．５～３．０モルであることがさらに好ましく、０．６～３．０モルであることがさらにより好ましく、０．８～１．５モルであることが特に好ましい。前記カルボン酸ナトリウム塩の含有量が前記下限未満である場合には、ロピニロールの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。

前記ロピニロール酸付加塩を本発明の貼付剤の原材料として粘着剤層中に含有せしめる場合、上記のように、該ロピニロール酸付加塩は、弱塩基でもあるカルボン酸ナトリウム塩により、製造過程及び／又は製造後の製剤の粘着剤層中において全部又は一部が脱塩される。したがって、この場合、本発明に係る粘着剤層としては、下記の粘着基剤の他に、少なくとも、前記ロピニロール酸付加塩と前記カルボン酸ナトリウム塩との混合物を含有するものであればよく、前記混合物としては、前記ロピニロール酸付加塩と前記カルボン酸ナトリウム塩との脱塩反応生成物として、ロピニロールフリー体及び前記カルボン酸ナトリウム塩に由来する成分（カルボン酸ナトリウム塩由来成分）を含有していてもよい。

前記カルボン酸ナトリウム塩由来成分としては、カルボン酸、カルボン酸イオン、ナトリウム塩、ナトリウムイオンが挙げられ、これらのうちの１種であっても２種以上の組み合わせであってもよい。前記ナトリウム塩としては、前記ロピニロール酸付加塩の酸、又は必要に応じて粘着剤層に含有されていてもよい酸の種類にもよるが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、フマル酸とのナトリウム塩が挙げられる。

本発明に係る粘着剤層は、粘着基剤を含有する。本発明に係る粘着基剤としては、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤等が挙げられ、これらのうちの１種であっても２種以上の組み合わせであってもよい。これらの中でも、本発明に係る粘着基剤としては、ゴム系粘着基剤、カルボキシ基を有しないアクリル系粘着基剤、及びシリコーン系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましく、ゴム系粘着基剤、及びカルボキシ基を有しないアクリル系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１種であることがより好ましく、少なくともゴム系粘着基剤を含有することがさらに好ましい。

本発明に係る粘着剤層において、前記粘着基剤の含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～９０質量％であることが好ましく、２０～７０質量％であることがより好ましい。

本発明に係るゴム系粘着基剤としては、天然ゴム、合成ゴムが挙げられ、粘着剤層の凝集力及びロピニロールの皮膚透過性により優れる傾向にあるという観点からは、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン－ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリブテン等の水酸基及びカルボキシ基を有しない合成ゴムからなる群から選択される少なくともいずれか１種であることがより好ましい。本発明において、「水酸基及びカルボキシ基を有しない合成ゴム」とは、水酸基及びカルボキシ基を実質的に有さない、好ましくは、分子中の水酸基及びカルボキシ基の含有量が、いずれも、３質量％未満である合成ゴムを示す。

本発明に係る粘着剤層が前記ゴム系粘着基剤を含有する場合、その含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～８０質量％であることが好ましく、１０～７０質量％であることがより好ましく、１０～５５質量％であることがさらに好ましく、１５～３５質量％であることがさらにより好ましい。前記ゴム系粘着基剤の含有量が前記下限未満である場合には、前記粘着剤層の凝集力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、前記粘着剤層が硬くなりすぎて貼付剤の粘着性が低下する傾向にある。

本発明に係るアクリル系粘着基剤としては、「医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）」に粘着剤として収載されているものが挙げられ、これらのうちの１種であっても２種以上の組み合わせであってもよいが、カルボキシ基を有しないアクリル系粘着基剤であることが好ましく、官能基を有しないアクリル系粘着基剤であることがより好ましい。本発明において、「カルボキシ基を有しないアクリル系粘着基剤」及び「官能基を有しないアクリル系粘着基剤」とは、それぞれ、カルボキシ基及び官能基を実質的に有さない、好ましくは、高分子中のカルボキシ基及び官能基の含有量が、それぞれ、３質量％未満であるアクリル系高分子を示す。

前記カルボキシ基を有しないアクリル系粘着基剤としては、例えば、アクリル酸－２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸メチル・アクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体等の官能基を実質的に有しないアクリル系粘着基剤；（メタ）アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸２－ヒドロキシエチル共重合体、（メタ）アクリル酸２－ヒドロキシエチル共重合体、（メタ）アクリル酸２－ヒドロキシプロピル共重合体、（メタ）アクリル酸３－ヒドロキシプロピル共重合体、（メタ）アクリル酸４－ヒドロキシブチル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体等のヒドロキシ基を有するアクリル系粘着基剤が挙げられ、これらのうちの１種であっても２種以上の組み合わせであってもよい。

前記カルボキシ基を有しないアクリル系粘着基剤としては、市販のものを適宜用いてもよく、例えば、ＭＡＳ８１１、ＭＡＳ６８３（コスメディ製薬株式会社製）；Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル社製）の８７－９００Ａ、８７－９０１Ａ、８７－９３０１、８７－４０９８、８７－９０８８、８７－９０８５；ＧＥＬＶＡ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル社製）のＧＭＳ３０８３、ＧＭＳ３２５３、ＧＭＳ３２３５等に含有されるアクリル系高分子や、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル社製）の８７－２０２Ａ、８７－２２８７、８７－２５１６、８７－２５１０、８７－４２８７、８７－２５２５、８７－２０１Ａ、８７－２０２Ａ、８７－２０８Ａ、８７－５０２Ａ、８７－５０３Ａ、８７－５０４Ａ；ＧＥＬＶＡ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル社製）のＧＭＳ７８８、ＧＭＳ７３７等に含有されるアクリル系高分子等を適宜用いることができる。

本発明に係る粘着剤層が前記アクリル系粘着基剤を含有する場合、その含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～９０質量％であることが好ましく、１０～８０質量％であることがより好ましく、２０～７０質量％であることがさらに好ましい。前記アクリル系粘着基剤の含有量が前記下限未満である場合には、粘着剤層の凝集力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ロピニロールの皮膚透過性が低下する傾向にある。

本発明に係るシリコーン系粘着基剤としては、ＡＳＴＭ規格（ＡＳＴＭＤ１４１８）において、ＭＱ（ポリジメチルシロキサン）、ＶＭＱ（ポリメチルビニルシロキサン）、ＰＭＱ（ポリメチルフェニルシロキサン）、ＰＶＭＱ（ポリフェニルビニルメチルシロキサン）と表されるシリコーンゴムや、これらのうちの少なくとも１種とポリジトリメチルシリルシロキサン等のシリコーンゴム以外のシリコーン樹脂との混合物等が挙げられ、これらのうちの１種であっても２種以上の組み合わせであってもよい。なお、前記シリコーンゴム以外のシリコーン樹脂が混合される場合には、シリコーン系粘着基剤の全質量に対して０．１～２０質量％であることが好ましい。

また、これらのシリコーン系粘着基剤としては、市販されているものを適宜用いてもよく、例えば、デュポン・東レ・スペシャルティ・マテリアル株式会社より次の型番：ＢＩＯ－ＰＳＡ－７－４１０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ－７－４２０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ－７－４３０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ－７－４４０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ－７－４５０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ－７－４６０Ｘ（前記各Ｘは、それぞれ独立に１又は２である）、ＢＩＯ－ＰＳＡＡＣ７－４２０１、ＢＩＯ－ＰＳＡＡＣ７－４３０１、ＢＩＯ－ＰＳＡＡＣ７－４３０２、ＭＤ７－４５０２、ＭＤ７－４６０２、７－９７００、ＭＧ７－９８００、ＭＧ７－９８５０；ＢＩＯ－ＰＳＡ－７－４５６０（ホットメルトシリコーン粘着基剤）等で提供されるシリコーン系粘着基剤等を適宜用いることができる。

さらに、本発明に係るシリコーン系粘着基剤としては、例えば、メチル基を有する場合には過酸化物を配合することによって当該メチル基の水素原子を脱水素させて同メチル基間を架橋させたもの；ビニル基を有する場合にはＳｉＨ基含有シロキサン化合物からなる架橋剤を結合させて同ビニル基間を架橋させたもの；水酸基を有する場合（すなわちシラノール基を有する場合）には脱水縮合によって同シラノール基間を架橋させたもの等であってもよい。

本発明に係る粘着剤層が前記シリコーン系粘着基剤を含有する場合、その含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～９０質量％であることが好ましく、１０～８０質量％であることがより好ましく、２０～７０質量％であることがさらに好ましい。前記シリコーン系粘着基剤の含有量が前記下限未満である場合には、粘着剤層の凝集力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ロピニロールの皮膚透過性が低下する傾向にある。

本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、ロピニロール及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物；吸収促進剤（経皮吸収促進剤）；吸着剤、粘着付与剤、可塑剤、溶解剤、充填剤、安定化剤、保存剤等の添加剤等をさらに含有していてもよい。

前記ロピニロール及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物としては、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アンフェナク等）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、ホモクロルシクロジン等）、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル等）、抗パーキンソン剤（ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン等）、気管支拡張剤（ツロブテロール、イソプロテノロール、サルブタモール等）、抗アレルギー剤（ケトチフェン、ロラタジン、アゼラスチン、テルフェナジン、セチリジン、アシタザノラスト等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン等）、麻酔系鎮痛剤（モルヒネ等）、泌尿器官用剤（オキシブチニン、タムスロシン等）、精神神経用剤（プロマジン、クロルプロマジン等）、ステロイドホルモン剤（エストラジオール、プロゲステロン、ノルエチステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン等）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム等）、抗痴呆薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン等）、中枢神経興奮剤（メチルフェニデート等）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネート等）、乳がん予防薬（タモキシフェン等）、抗肥満薬（マジンドール、ジブトラミン等）、不眠症改善薬（メラトニン等）、抗リウマチ薬（アクタリット等）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記吸収促進剤としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、グリセリンモノオレエート（ＧＭＯ）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアラート（Ｔｗｅｅｎ６５）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ラウリン酸ジエタノールアミド（ＬＡＤＡ）等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記吸着剤としては、吸湿性を有する無機及び／又は有機の物質が挙げられ、より具体的には、タルク、カオリン、ベントナイト等の鉱物；フュームドシリカ（アエロジル（登録商標）等）、含水シリカ等のケイ素化合物；酸化亜鉛、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の金属化合物；乳酸、酢酸等の弱酸；デキストリン等の糖；ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマー及びブチルメタクリレートメチルメタクリレートコポリマー等の高分子ポリマーが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記粘着付与剤は、主に前記粘着基剤の粘着性を高めることを目的として配合される。このような粘着付与剤としては、例えば、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂（脂環族飽和炭化水素樹脂等）、フェノール系樹脂、及びキシレン系樹脂が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような粘着付与剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量）としては、前記粘着剤層の粘着力の向上及び／又は剥離時の局所刺激性の緩和という観点から、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～８０質量％であることがより好ましく、２０～６０質量％であることがさらに好ましい。

前記可塑剤は、主に前記粘着剤層の粘着物性、前記粘着剤層の製造における流動特性、前記薬物の経皮吸収特性等を調整することを目的として配合される。このような可塑剤としては、例えば、シリコーンオイル；パラフィン系プロセスオイル（流動パラフィン等）、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン、スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；液状ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム；ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記可塑剤としては、シリコーンオイル、流動パラフィン、及び液状ポリブテンからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。このような可塑剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量）としては、貼付剤としての粘着力がより良好になるという観点から、前記粘着剤層の全質量に対して、５～６０質量％であることがより好ましく、７～４０質量％であることがさらに好ましい。

前記溶解剤は、主に前記薬物の溶解を促進することを目的として配合される。このような溶解剤としては、例えば、酢酸等の有機酸、脂肪族アルコール、界面活性剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記溶解剤としては、有機酸、及び脂肪族アルコールからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。

前記充填剤は、主に前記粘着剤層の粘着力を調整することを目的として配合される。このような充填剤としては、例えば、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、本発明に係るカルボン酸ナトリウム塩とは別の、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩の脱塩剤として機能する成分をさらに用いてもよい。かかる成分としては、例えば、金属イオン含有脱塩剤、及び塩基性窒素原子含有脱塩剤が挙げられ、前記金属イオン含有脱塩剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基が挙げられ、これらのうちの１種であっても２種以上の組み合わせであってもよい。また、水酸化マグネシウム、酢酸ナトリウム（無水酢酸ナトリウムを含む）、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等の弱塩基も脱塩剤として機能し得る成分である。本発明においては、これらの成分を配合しなくともロピニロールの皮膚透過性に優れるため、実質的に配合されないことが好ましく、より具体的には、前記に挙げた成分の配合量（２種以上である場合にはそれらの合計配合量）が、前記粘着剤層の全質量に対して、１質量％以下であることが好ましく、０．１質量％以下であることがより好ましい。

本発明に係る粘着剤層の厚さとしては、特に制限されないが、例えば、前記粘着剤層の単位面積当たりの質量が２５～２５０ｇ／ｍ^２となる厚さが好ましく、５０～２００ｇ／ｍ^２となる厚さがより好ましく、５０～１５０ｇ／ｍ^２となる厚さがさらに好ましく、５０～１２０ｇ／ｍ^２となる厚さがさらにより好ましい。

本発明の貼付剤としては、製造後から使用時までの間、包装容器内に包装（好ましくは封入）されていてもよい。前記包装容器としては、特に制限されず、貼付剤の包装容器として通常使用できるものを適宜用いることができ、例えば、プラスチック製包装袋、金属層（例えばアルミニウム層）が形成されたプラスチック製包装袋、金属製包装袋（例えばアルミニウム性包装袋）等を用いることが好ましい。

また、本発明の貼付剤が前記包装容器内に包装された包装体としては、脱酸素手段をさらに有していてもよい。前記脱酸素手段としては、前記包装容器内に封入される、鉄粉を用いた脱酸素剤やビタミンＣを主成分とする脱酸素剤（より具体的には、エージレスシリーズ（三菱ガス化学株式会社製）、ファーマキープシリーズ（三菱ガス化学株式会社製）等）；脱酸素機能を有する層（より具体的には、アルミニウム、亜鉛、マンガン、銅、鉄、ハイドロサルファイト、活性炭等の粉末が混合された層等）を備える前記包装容器が挙げられる。

本発明の貼付剤は、例えば、次の製造方法により製造することができる。先ず、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩、前記カルボン酸ナトリウム塩、及び前記粘着基剤、並びに、必要に応じて前記他の薬物、前記吸収促進剤、前記添加剤、及び溶媒等を、常法に従って混合して均一な粘着剤層組成物を得る。前記溶媒としては、例えば、水、無水エタノール、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ヘプタン、酢酸ブチル、エタノール、メタノール、キシレン、イソプロパノール、及びこれらのうちの２種以上の混合液等が挙げられる。次いで、この粘着剤層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に展延した後、必要に応じて前記溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成し、さらに必要に応じて所望の形状に裁断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。

また、本発明の貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上に前記剥離ライナーを貼り合わせる工程をさらに含んでいてもよく、前記粘着剤層組成物を先ず前記剥離ライナーの一方の面上に展延して前記粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナーと反対の面上に前記支持体層を貼り合わせ、必要に応じて所定の形状に裁断することによって本発明の貼付剤を得る製造方法であってもよい。さらに、得られた貼付剤は、必要に応じて、前記包装容器内に包装（好ましくは封入）して包装体としてもよい。

本発明のロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性向上方法は、
支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層が、ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、粘着基剤と、を含有するロピニロール含有貼付剤において、
ペンタン酸ナトリウム、グルタル酸二ナトリウム、及びヘキサン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種のカルボン酸ナトリウム塩を前記粘着剤層にさらに含有せしめる工程を含む、
方法である。

前記支持体層、前記粘着剤層、前記ロピニロール及びその薬学的に許容される塩、前記粘着基剤、並びに、前記カルボン酸ナトリウム塩としては、その好ましい態様も含めて、それぞれ、前述のとおりである。

本発明に係るカルボン酸ナトリウム塩を前記粘着剤層にさらに含有せしめる方法としては、上記の本発明の貼付剤の製造方法において述べたように、例えば、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩、前記カルボン酸ナトリウム塩、及び前記粘着基剤、並びに、必要に応じて前記他の薬物、前記吸収促進剤、前記添加剤、及び前記溶媒等を混合し、得られた粘着剤層組成物を形成して前記粘着剤層を得る方法が挙げられる。これにより、得られたロピニロール含有貼付剤において、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を向上させることができる。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例、及び比較例で得られた貼付剤の皮膚透過試験は、以下に示す方法により行った。

＜皮膚透過試験（インビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）ヘアレスマウス皮膚透過試験）＞
先ず、ヘアレスマウス胴体部の皮膚を剥離して脂肪を除去し、その表皮側に３．１４ｃｍ^２の大きさに切断して剥離ライナーを除去した貼付剤を貼付した。これを真皮側がレセプター液に接するようにフロースルータイプのフランツ型透過試験セルにセットし、前記セルにレセプター溶液（ＰＢＳ）を満たした。次いで、レセプター溶液が３２℃に保温されるように、温めた循環水を外周部に循環させながら約２．５ｍＬ／ｈｒの流速でレセプター溶液を送液し、４時間毎に２４時間までレセプター溶液を採取した。採取したレセプター溶液中のロピニロールの濃度（ロピニロール濃度：ロピニロール塩酸塩換算濃度）を高速液体クロマトグラフ法により測定し、次式：
ロピニロール皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）＝{レセプター溶液中のロピニロール濃度（μｇ／ｍＬ）×流量（ｍＬ）}／貼付剤面積（ｃｍ^２）
により、粘着剤層の単位面積あたりにおけるロピニロール皮膚透過量を算出し、１時間あたりの皮膚透過量（皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ））を求めた。貼付開始から２４時間における前記皮膚透過速度の最大値を最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ、μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ）とした。また、貼付開始から２４時間までの累積皮膚透過量を２４ｈｒ累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）とした。

さらに、各貼付剤に配合したロピニロール塩酸塩の質量（μｇ）と２４ｈｒ累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）とから、次式：
利用率（％）＝｛２４ｈｒ累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）×貼付剤面積（ｃｍ^２）×１００｝／貼付剤に配合したロピニロール塩酸塩の質量（μｇ）
により、貼付剤に配合した薬物（ロピニロール塩酸塩）の利用率（％）を求めた。

（実施例１）
先ず、ロピニロール塩酸塩１５．０質量部、ペンタン酸ナトリウム６．３質量部（ロピニロール塩酸塩のモル数１．０モルに対して１．０モルに相当）、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１３．１２質量部、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）８．７４質量部、脂環族飽和炭化水素樹脂３９．３５質量部、及び流動パラフィン１７．４９質量部を、適量の溶媒（水、メタノール、及びトルエン）に加えて混合し、粘着剤層組成物を得た。次いで、得られた粘着剤層組成物を剥離ライナー（剥離処理が施されたポリエステル製フィルム）上に１００ｇ／ｍ^２の厚さになるように展延し、溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層の前記剥離ライナーと反対の面上に支持体層（ポリエステル製フィルム）を積層し、支持体層／粘着剤層／剥離ライナーの順に積層された貼付剤を得た。

（実施例２～３、比較例１～５）
粘着剤層組成物の組成を下記の表１～２に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。

実施例１～３及び比較例１～５で得られた貼付剤について、それぞれ、上記の皮膚透過試験を行った。結果を各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）と共に下記の表１～２にそれぞれ示す。なお、以下の表中において、ロピニロール塩酸塩の欄の括弧内の数値は、ロピニロールフリー体換算での質量部を示す。

表１に示した結果から明らかなように、ペンタン酸ナトリウム、グルタル酸二ナトリウム、又はヘキサン酸ナトリウムを用いて得られた本発明の貼付剤（例えば、実施例１～３）においては、最大皮膚透過速度、２４ｈｒ累積皮膚透過量、及び利用率のいずれも高く、ロピニロールの皮膚透過性に特に優れることが確認された。他方、表２に示した結果から明らかなように、これらのカルボン酸ナトリウム塩に代えて、芳香族酸の金属塩（例えば、比較例１）や他のカルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、比較例２～５）を用いた場合には、最大皮膚透過速度、２４ｈｒ累積皮膚透過量、及び利用率のいずれも低く、本発明の貼付剤に比べてロピニロールの皮膚透過性に劣ることが確認された。

以上説明したように、本発明によれば、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性に優れたロピニロール含有貼付剤、並びに、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性向上方法を提供することが可能となる。

Claims

支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層が、ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、ペンタン酸ナトリウム、グルタル酸二ナトリウム、及びヘキサン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種のカルボン酸ナトリウム塩と、粘着基剤と、を含有するロピニロール含有貼付剤。
前記カルボン酸ナトリウム塩の含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して、０．１～４５質量％である、請求項１に記載のロピニロール含有貼付剤。
前記粘着剤層において、前記カルボン酸ナトリウム塩の含有量が、前記ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の、ロピニロールフリー体換算での含有量１．０モルに対して、０．１～５．０モルである、請求項１又は２に記載のロピニロール含有貼付剤。
前記ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の、ロピニロールフリー体換算での含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して、５～３０質量％である、請求項１～３のうちのいずれか一項に記載のロピニロール含有貼付剤。
前記粘着剤が、ゴム系粘着基剤、カルボキシ基を有しないアクリル系粘着基剤、及びシリコーン系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１～４のうちのいずれか一項に記載のロピニロール含有貼付剤。
支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層が、ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、粘着基剤と、を含有するロピニロール含有貼付剤において、
ペンタン酸ナトリウム、グルタル酸二ナトリウム、及びヘキサン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種のカルボン酸ナトリウム塩を前記粘着剤層にさらに含有せしめる工程を含む、
ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の皮膚透過性向上方法。