JP7202450B2 - ロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法、及びロピニロール含有保持力改善貼付剤 - Google Patents

Description

本発明はロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法、及びロピニロール含有保持力改善貼付剤に関するものであり、より詳しくは、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩と粘着剤とを含有するロピニロール含有貼付剤の粘着剤層の保持力向上方法、並びに、ロピニロール含有保持力改善貼付剤に関する。

ロピニロールはパーキンソン病やレストレスレッグ症候群等の治療に有用な薬物として知られており、近年では、投与回数の低減、コンプライアンスの向上、投与及びその中止の容易さといった観点から、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する製剤の経皮投与に関する検討がなされている。

例えば、国際公開第２０１０／１３４４３３号（特許文献１）には、支持体とロピニロール又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する粘着剤層とを備える経皮吸収製剤が記載されており、国際公開第２０１２／１６５２５３号（特許文献２）には、支持体層とロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を特定量含有する粘着剤層とを備えるロピニロール含有貼付剤が記載されている。

さらに、国際公開第２０１８／１５５３９０号（特許文献３）には、支持体層と、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとの混合物を含有する粘着剤層と、を備える貼付剤が記載されている。

また、国際公開第２０１２／１６５２５４号（特許文献４）には、ロピニロール遊離体が粘着基剤を可塑化させて粘着剤層の凝集力を低下させることが記載されており、同文献には、ロピニロールの優れた皮膚透過性及び十分な粘着性のために、支持体層とロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する粘着剤層とを備えるロピニロール含有貼付剤において、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量と粘着剤層の単位面積当たりの質量とを特定の範囲内とし、かつ前記粘着剤層に特定量のアルカリ金属水酸化物を含有させることが記載されており、また、前記アルカリ金属水酸化物として水酸化ナトリウム等が挙げられている。

国際公開第２０１０／１３４４３３号 国際公開第２０１２／１６５２５３号 国際公開第２０１８／１５５３９０号 国際公開第２０１２／１６５２５４号

貼付剤は、粘着剤層を皮膚に貼付させることで薬物を継続的に経皮投与するものであるため、例えば、粘着剤層の皮膚への粘着力（一般に、１８０°方向又は９０°方向に引き剥がす力で示される力）、特許文献４に記載されているような凝集力、タック性（一般に、傾斜面にセットした粘着剤層表面にボールを転がした距離（ボールタック試験）で示されるベタツキの程度）、保持力（粘着剤の流動性によってずれる力に抵抗する力）といった様々な物性が要求される。

本発明者がロピニロール含有貼付剤についてさらなる研究をおこなったところ、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩と粘着剤とを粘着剤層に含有する貼付剤においては、かかる物性のうち、保持力が特に低下する傾向にあることを見い出した。

また、前記保持力の向上のためには、従来、特許文献１～４に記載されているような炭酸カルシウム等の充填剤が用いられていたが、これらの充填剤を前記粘着剤層に含有させると、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性が低下する場合があることも本発明者らは見い出した。

本発明は上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を維持しつつ、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩と粘着剤とを含有する粘着剤層の保持力を向上させることができる、ロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法、並びに、粘着剤層の保持力に優れるロピニロール含有保持力改善貼付剤を提供することを目的とする。

本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層と粘着剤層とを備え、かつ、前記粘着剤層がロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と粘着剤とを含有するロピニロール含有貼付剤に対して、炭酸のナトリウム塩を前記粘着剤層中にさらに含有せしめることにより、驚くべきことに、特許文献４に記載されているような水酸化ナトリウムを用いた場合に比べて、前記粘着剤層の保持力を十分に向上させられることを見い出した。さらに、従来から粘着剤層の充填剤として知られていた炭酸カルシウム等を用いた場合には、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性が低下してしまうのに対して、前記炭酸のナトリウム塩を用いた場合には前記皮膚透過性を十分に維持できることを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明のロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法は、支持体層及び粘着剤層を備え、かつ、前記粘着剤層がロピニロール塩酸塩と粘着剤とを含有するロピニロール含有貼付剤において、前記粘着剤層の保持力を向上させる方法であり、
前記粘着剤が、カルボキシ基を有しないアクリル系粘着剤、及びシリコーン系粘着剤からなる群から選択される少なくとも１種であり、
炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の炭酸のナトリウム塩を前記粘着剤層にさらに含有せしめる方法である。

さらに、本発明のロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法においては、前記炭酸のナトリウム塩を、前記粘着剤層の全質量に対する含有量が０．５～３３質量％となるように前記粘着剤層に含有せしめることが好ましく、また、前記ロピニロール塩酸塩のロピニロールフリー体換算での含有量１．０モルに対する含有量が０．１～５．０モルとなるように前記粘着剤層に含有せしめることも好ましい。

また、本発明のロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法においては、前記ロピニロール塩酸塩のロピニロールフリー体換算での含有量を前記粘着剤層の全質量に対して５～３０質量％とすることが好ましい。

本発明によれば、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を維持しつつ、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩と粘着剤とを含有する粘着剤層の保持力を向上させることができる、ロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法、並びに、粘着剤層の保持力に優れるロピニロール含有保持力改善貼付剤を提供することが可能となる。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。

本発明のロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法（以下、場合により、単に「本発明の方法」という）は、支持体層及び粘着剤層を備え、かつ、前記粘着剤層がロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と粘着剤とを含有するロピニロール含有貼付剤において、前記粘着剤層の保持力を向上させる方法であり、
炭酸のナトリウム塩を前記粘着剤層にさらに含有せしめる方法である。

本発明の方法に係るロピニロール含有貼付剤（以下、場合により、単に「本発明の貼付剤」という）は、支持体層及び粘着剤層を備え、かつ、前記粘着剤層がロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と粘着剤とを少なくとも含有する貼付剤である。

本発明に係る支持体層としては、後述の粘着剤層を支持し得るものであれば特に制限されず、貼付剤の支持体層として公知のものを適宜採用することができる。本発明に係る支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミニウムなどの金属が挙げられる。これらの中でも、薬物非吸着性や薬物非透過性の観点からは、ポリエステルが好ましい。前記支持体層の形態としては、例えば、フィルム；シート、シート状多孔質体、シート状発泡体等のシート類；織布、編布、不織布等の布帛；箔；及びこれらの積層体が挙げられる。また、前記支持体層の厚みとしては、特に制限されないが、貼付剤を貼付する際の作業容易性及び製造容易性の観点からは、５～１０００μｍの範囲内であることが好ましい。

本発明に係る貼付剤は、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に離型ライナーをさらに備えるものであってもよい。かかる離型ライナーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミ、紙などの材質からなるフィルムやシート及びこれらの積層体が挙げられる。これらの離型ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるよう、該粘着剤層と接触する側の面に含シリコーン化合物コート、含フッ素化合物コート等の離型処理が施されたものであることが好ましい。

本発明に係る粘着剤層は、薬物として、ロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種（本明細書中、場合により「ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩」という）を含有する。

本発明に係る粘着剤層に含有されるロピニロールとしては、フリー体（本明細書中、場合により「ロピニロールフリー体」という）であってもその薬学的に許容される塩であってもよく、製造中及び／又は製造後の製剤中においてロピニロールの薬学的に許容される塩が脱塩されてフリー体となったものであってもよく、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の混合物であってもよい。

前記ロピニロールの薬学的に許容される塩としては、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩（本明細書中、場合により「ロピニロール酸付加塩」という）であることが好ましい。前記ロピニロール酸付加塩の酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、及びフマル酸が挙げられる。

前記ロピニロール酸付加塩を本発明に係る貼付剤の原材料として粘着剤層中に含有せしめる場合、該ロピニロール酸付加塩は、下記の炭酸のナトリウム塩が弱塩基でもあることから、これと製造時に混合されることにより、製造過程及び／又は製造後の製剤の粘着剤層中において前記ロピニロール酸付加塩の全部又は一部が脱塩（中和）されて遊離塩基の状態のロピニロールフリー体が得られ、結果的に、製剤を貼付する際に、より組織吸収性が高いロピニロールフリー体を粘着剤層中に存在せしめることができる。

本発明に係るロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量（ロピニロールフリー体の含有量又はロピニロールの薬学的に許容される塩の含有量、或いは、ロピニロールフリー体及びロピニロールの薬学的に許容される塩をいずれも含有する場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、ロピニロールフリー体換算で、前記粘着剤層の全質量（本明細書中、「粘着剤層の全質量」は、製造後（炭酸のナトリウム塩を含有させた後）の貼付剤における粘着剤層の全質量、より好ましくは、下記の粘着剤層組成物の全質量から溶媒の質量を除いた質量を示す）に対して、５～３０質量％であることが好ましく、５～２５質量％であることがより好ましく、５～２０質量％であることがさらに好ましく、５～１５質量％であることがさらにより好ましく、５～１３．２質量％であることが特に好ましい。前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が前記下限未満である場合には、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性（以下、場合により「ロピニロールの皮膚透過性」という）が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤層中における絶対量が多くなるために前記粘着剤層の形成時に粘着剤層組成物を展延しにくくなり、均一な製剤を得ることが困難となったりする傾向にある。

本発明に係る粘着剤層は、粘着剤を含有する。本発明に係る粘着剤としては、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。これらの中でも、本発明に係る粘着剤としては、ゴム系粘着剤、カルボキシ基を有しないアクリル系粘着剤、及びシリコーン系粘着剤からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましく、少なくともゴム系粘着剤を含有することがより好ましい。

本発明に係る粘着剤層において、前記粘着剤の含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～９０質量％であることが好ましく、１７～８５質量％であることが好ましく、２０～７０質量％であることがさらに好ましい。

本発明に係るゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成ゴムが挙げられ、粘着剤層の凝集力とロピニロールの皮膚透過性により優れる傾向にあるという観点からは、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン－ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリブテン等の水酸基及びカルボキシ基を有しない合成ゴムからなる群から選択される少なくともいずれか１種であることがより好ましい。本発明において、「水酸基及びカルボキシ基を有しない合成ゴム」とは、水酸基及びカルボキシ基を実質的に有さない、好ましくは、分子中の水酸基及びカルボキシ基の含有量が、いずれも、３質量％未満である合成ゴムを示す。

本発明に係る粘着剤層が前記ゴム系粘着剤を含有する場合、その含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～５５質量％であることが好ましく、１５～３５質量％であることがより好ましい。前記ゴム系粘着剤の含有量が前記下限未満である場合には、粘着剤層の凝集力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤層が硬くなりすぎて貼付剤の粘着力が低下する傾向にある。

本発明に係るアクリル系粘着剤としては、「医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）」に粘着剤として収載されているものが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよいが、カルボキシ基を有しないアクリル系粘着剤であることが好ましく、官能基を有しないアクリル系粘着剤であることがより好ましい。本発明において、「カルボキシ基を有しないアクリル系粘着剤」及び「官能基を有しないアクリル系粘着剤」とは、それぞれ、カルボキシ基及び官能基を実質的に有さない、好ましくは、高分子中のカルボキシ基及び官能基（カルボキシ基を含む）の含有量が、それぞれ、３質量％未満であるアクリル系高分子を示す。

前記カルボキシ基を有しないアクリル系粘着剤としては、例えば、アクリル酸－２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸メチル・アクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体等の官能基を実質的に有しないアクリル系粘着剤；（メタ）アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸２－ヒドロキシエチル共重合体、（メタ）アクリル酸２－ヒドロキシエチル共重合体、（メタ）アクリル酸２－ヒドロキシプロピル共重合体、（メタ）アクリル酸３－ヒドロキシプロピル共重合体、（メタ）アクリル酸４－ヒドロキシブチル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体等のヒドロキシ基を有するアクリル系粘着剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。

前記カルボキシ基を有しないアクリル系粘着剤としては、市販のものを適宜用いてもよく、例えば、ＭＡＳ ８１１、ＭＡＳ ６８３（コスメディ製薬株式会社製）；Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル社製）の８７－９００Ａ、８７－９０１Ａ、８７－９３０１、８７－４０９８、８７－９０８８、８７－９０８５；ＧＥＬＶＡ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル社製）のＧＭＳ ３０８３、ＧＭＳ ３２５３、ＧＭＳ３２３５等に含有されるアクリル系高分子や、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル社製）の８７－２０２Ａ、８７－２２８７、８７－２５１６、８７－２５１０、８７－４２８７、８７－２５２５、８７－２０１Ａ、８７－２０２Ａ、８７－２０８Ａ、８７－５０２Ａ、８７－５０３Ａ、８７－５０４Ａ；ＧＥＬＶＡ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル社製）のＧＭＳ ７８８、ＧＭＳ ７３７等に含有されるアクリル系高分子等を適宜用いることができる。

本発明に係る粘着剤層が前記アクリル系粘着剤を含有する場合、その含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～９０質量％であることが好ましく、２０～８５質量％であることがより好ましく、２０～７０質量％であることがさらに好ましい。前記アクリル系粘着剤の含有量が前記下限未満である場合には、粘着剤層の凝集力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ロピニロールの皮膚透過性が低下する傾向にある。

本発明に係る粘着剤層が前記シリコーン系粘着剤を含有する場合、前記シリコーン系粘着剤としては、ＡＳＴＭ規格（ＡＳＴＭ Ｄ １４１８）において、ＭＱ（ポリジメチルシロキサン）、ＶＭＱ（ポリメチルビニルシロキサン）、ＰＭＱ（ポリメチルフェニルシロキサン）、ＰＶＭＱ（ポリフェニルビニルメチルシロキサン）と表されるシリコーンゴムや、これらのうちの少なくとも１種とポリジトリメチルシリルシロキサン等のシリコーンゴム以外のシリコーン樹脂との混合物等が挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。なお、前記シリコーンゴム以外のシリコーン樹脂が混合される場合には、シリコーン系粘着剤の全質量に対して０．１～２０質量％であることが好ましい。

また、これらのシリコーン系粘着剤としては、市販されているものを適宜用いてもよく、例えば、デュポン・東レ・スペシャルティ・マテリアル株式会社より次の型番：ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４１０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４２０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４３０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４４０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４５０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４６０Ｘ（前記各Ｘは、それぞれ独立に１又は２である）、ＢＩＯ－ＰＳＡ ＡＣ７－４２０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ ＡＣ７－４３０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ ＡＣ７－４３０２、ＭＤ７－４５０２、ＭＤ７－４６０２、７－９７００、ＭＧ７－９８００、ＭＧ７－９８５０；ホットメルトシリコーン粘着剤であるＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４５６０等で提供されるシリコーン系粘着剤等を適宜用いることができる。

さらに、本発明に係るシリコーン系粘着剤としては、例えば、メチル基を有する場合には過酸化物を配合することによって当該メチル基の水素原子を脱水素させて同メチル基間を架橋させたもの；ビニル基を有する場合にはＳｉＨ基含有シロキサン化合物からなる架橋剤を結合させて同ビニル基間を架橋させたもの；水酸基を有する場合（すなわちシラノール基を有する場合）には脱水縮合によって同シラノール基間を架橋させたもの等であってもよい。

本発明に係る粘着剤層が前記シリコーン系粘着剤を含有する場合、その含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～９０質量％であることが好ましく、２０～８５質量％であることがより好ましく、２０～７０質量％であることがさらに好ましい。前記シリコーン系粘着剤の含有量が前記下限未満である場合には、粘着剤層の凝集力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ロピニロールの皮膚透過性が低下する傾向にある。

本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、ロピニロール及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物；吸収促進剤（経皮吸収促進剤）；吸着剤、粘着付与剤、可塑剤、溶解剤、充填剤、安定化剤、保存剤等の添加剤等をさらに含有していてもよい。

前記ロピニロール及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物としては、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アンフェナク等）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、ホモクロルシクロジン等）、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル等）、抗パーキンソン剤（ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン等）、気管支拡張剤（ツロブテロール、イソプロテレノール、サルブタモール等）、抗アレルギー剤（ケトチフェン、ロラタジン、アゼラスチン、テルフェナジン、セチリジン、アシタザノラスト等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン等）、麻酔系鎮痛剤（モルヒネ等）、泌尿器官用剤（オキシブチニン、タムスロシン等）、精神神経用剤（プロマジン、クロルプロマジン等）、ステロイドホルモン剤（エストラジオール、プロゲステロン、ノルエチステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン等）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム等）、抗痴呆薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン等）、中枢神経興奮剤（メチルフェニデート等）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネート等）、乳がん予防薬（タモキシフェン等）、抗肥満薬（マジンドール、ジブトラミン等）、不眠症改善薬（メラトニン等）、抗リウマチ薬（アクタリット等）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記吸収促進剤としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、グリセリンモノオレエート（ＧＭＯ）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアラート（Ｔｗｅｅｎ６５）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ラウリン酸ジエタノールアミド（ＬＡＤＡ）等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記吸着剤としては、吸湿性を有する無機及び／又は有機の物質が挙げられ、より具体的には、タルク、カオリン、ベントナイト等の鉱物；フュームドシリカ（アエロジル（登録商標）等）、含水シリカ等のケイ素化合物；酸化亜鉛、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の金属化合物；乳酸、酢酸等の弱酸；デキストリン等の糖；ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマー及びブチルメタクリレートメチルメタクリレートコポリマー等の高分子ポリマーが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記粘着付与剤は、主に前記粘着剤の粘着力を高めることを目的として配合される。このような粘着付与剤としては、例えば、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂（脂環族飽和炭化水素樹脂等）、フェノール系樹脂、及びキシレン系樹脂が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような粘着付与剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量）としては、前記粘着剤層の粘着力の向上及び／又は剥離時の局所刺激性の緩和という観点から、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～８０質量％であることがより好ましく、２０～６０質量％であることがさらに好ましい。

前記可塑剤は、主に前記粘着剤層の粘着物性、前記粘着剤層の製造における流動特性、前記薬物の経皮吸収特性等を調整することを目的として配合される。このような可塑剤としては、例えば、シリコーンオイル；流動パラフィン等のパラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン、スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；液状ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム；ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記可塑剤としては、シリコーンオイル、流動パラフィン、及び液状ポリブテンからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。このような可塑剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量）としては、貼付剤としての粘着力がより良好になるという観点から、前記粘着剤層の全質量に対して、５～６０質量％であることがより好ましく、７～４０質量％であることがさらに好ましい。

前記溶解剤は、主に前記薬物の溶解を促進することを目的として配合される。このような溶解剤としては、例えば、酢酸等の有機酸、脂肪族アルコール、界面活性剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記溶解剤としては、有機酸、及び脂肪族アルコールからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。

前記充填剤は、主に前記粘着剤層の粘着力や保持力を調整することを目的として配合される。このような充填剤としては、例えば、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明の方法によれば、これらの充填剤を配合しなくとも粘着剤層の保持力に優れた貼付剤が得られるため、ロピニロールの皮膚透過性を維持する観点からも実質的に配合されなくともよく、この場合、より具体的には、前記充填剤の配合量（２種以上である場合にはそれらの合計配合量）が、前記粘着剤層の全質量に対して、１質量％以下であることが好ましく、０．１質量％以下であることがより好ましい。

本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、下記の炭酸のナトリウム塩以外の、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩の脱塩剤として機能する成分をさらに用いてもよい。かかる成分としては、例えば、金属イオン含有脱塩剤、及び塩基性窒素原子含有脱塩剤が挙げられ、前記金属イオン含有脱塩剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基が挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。また、酢酸ナトリウム（無水酢酸ナトリウムを含む）、水酸化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等の弱塩基も脱塩剤として機能し得る成分である。本発明の方法によれば、これらの成分を配合しなくともロピニロールの皮膚透過性に優れるため、実質的に配合されなくともよく、この場合より具体的には、前記成分の配合量（２種以上である場合にはそれらの合計配合量）が、前記粘着剤層の全質量に対して、１質量％以下であることが好ましく、０．１質量％以下であることがより好ましい。

本発明に係る粘着剤層の厚さ（製造後（炭酸のナトリウム塩を含有させた後）の厚さ、以下同じ）としては、特に制限されないが、例えば、前記粘着剤層の単位面積当たりの質量が２５～２５０ｇ／ｍ^２となる厚さが好ましく、５０～２００ｇ／ｍ^２となる厚さがより好ましく、５０～１５０ｇ／ｍ^２となる厚さがさらに好ましく、５０～１２０ｇ／ｍ^２となる厚さがさらにより好ましい。本発明に係る貼付剤の貼付面積としては、１～３００ｃｍ^２であることが好ましく、５～３０ｃｍ^２であることがより好ましい。

本発明の方法においては、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩と前記粘着剤とを含有する粘着剤層に、炭酸のナトリウム塩を含有させる。本発明において「炭酸のナトリウム塩」とは、炭酸及び炭酸水素からなる群から選択される酸とナトリウムとからなる塩であって、炭酸イオン（ＣＯ_３ ^２－）又は炭酸水素イオン（ＨＣＯ_３ ^－）とナトリウムイオン（Ｎａ^＋）とが結合した化合物を示す。本発明に係る炭酸のナトリウム塩として、より具体的には、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。

本発明の方法においては、前記炭酸のナトリウム塩を、前記粘着剤層の全質量に対する含有量（２種以上である場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）が０．５～３３質量％となるように前記粘着剤層に含有せしめることが好ましく、０．５～２５質量％となるように含有せしめることがより好ましく、１～２０質量％となるように含有せしめることがさらに好ましい。得られる粘着剤層における炭酸のナトリウム塩の含有量が前記下限未満である場合には、粘着剤層の保持力向上効果が十分に奏されない傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。なお、本発明に係る炭酸のナトリウム塩の含有量には、当該炭酸のナトリウム塩の含有量に加えて、下記の炭酸のナトリウム塩由来成分を含有する場合には、当該成分の炭酸のナトリウム塩換算での含有量を含む。

また、本発明の方法においては、前記炭酸のナトリウム塩を、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩のロピニロールフリー体換算での含有量１．０モルに対する含有量が、炭酸又は炭酸水素換算（ＣＯ_３又はＨＣＯ_３数換算）で、０．１～５．０モルとなるように前記粘着剤層に含有せしめることが好ましい。十分なロピニロールの皮膚透過性の維持と粘着剤層の保持力向上効果とのバランスの観点からは、０．５～５．０モルとなるように前記粘着剤層に含有せしめることがより好ましく、１．０～５．０モルとなるように含有せしめることがさらに好ましい。また、粘着剤層の凝集力もさらに十分に維持する観点からは、０．２～４．０モルとなるように前記粘着剤層に含有せしめることがより好ましく、０．５～３．０モルとなるように含有せしめることがさらに好ましく、１．０～２．０モルとなるように含有せしめることがさらにより好ましい。得られる粘着剤層における炭酸のナトリウム塩の含有量が前記下限未満である場合には、ロピニロールの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。

本発明に係る炭酸のナトリウム塩を前記粘着剤層にさらに含有せしめる方法としては、例えば、ロピニロール含有貼付剤の製造方法において、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩、前記炭酸のナトリウム塩、及び前記粘着剤を混合し、得られた粘着剤層組成物を成型して前記粘着剤層を得る方法が挙げられる。

前記ロピニロール含有貼付剤の製造方法として、より具体的には、例えば次の製造方法が挙げられる。先ず、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩、前記炭酸のナトリウム塩、及び前記粘着剤、並びに、必要に応じて前記他の薬物、前記吸収促進剤、前記添加剤、及び溶媒等を、常法に従って混合して均一な粘着剤層組成物を得る。前記溶媒としては、例えば、水、無水エタノール、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ヘプタン、酢酸ブチル、エタノール、メタノール、キシレン、イソプロパノール、及びこれらのうちの２種以上の混合液等が挙げられる。次いで、この粘着剤層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に展延した後、必要に応じて前記溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成し、さらに必要に応じて所望の形状に裁断する。

また、前記ロピニロール含有貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上に前記離型ライナーを貼り合わせる工程をさらに含んでいてもよく、前記粘着剤層組成物を先ず前記離型ライナーの一方の面上に展延して前記粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記離型ライナーと反対の面上に前記支持体層を貼り合わせ、必要に応じて所定の形状に裁断することによって貼付剤を得る製造方法であってもよい。

これにより、得られたロピニロール含有貼付剤において、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を低下させることなく、粘着剤層の保持力を十分に向上させることができる。そのため、本発明は、粘着剤層の保持力が向上されて改善された貼付剤として、前記支持体層及び前記粘着剤層を備え、かつ、前記粘着剤層が前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩と前記炭酸のナトリウム塩と前記粘着剤とを含有する、ロピニロール含有保持力改善貼付剤も提供する。

本発明のロピニロール含有保持力改善貼付剤において、支持体層、粘着剤層、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩、炭酸のナトリウム塩、及び粘着剤としては、その好ましい態様及び好ましい含有量も含めて、上記の本発明の方法に係るロピニロール含有貼付剤と対応する。

前記ロピニロール酸付加塩を貼付剤の原材料として粘着剤層中に含有せしめた場合、上記のように、該ロピニロール酸付加塩は、弱塩基でもある炭酸のナトリウム塩により、製造過程及び／又は製造後の製剤の粘着剤層中において全部又は一部が脱塩される。したがって、この場合に得られる本発明のロピニロール含有保持力改善貼付剤における粘着剤層としては、前記粘着剤の他に、少なくとも、前記ロピニロール酸付加塩と前記炭酸のナトリウム塩との混合物を含有するものであればよく、前記混合物としては、前記ロピニロール酸付加塩と前記炭酸のナトリウム塩との脱塩反応生成物として、ロピニロールフリー体及び前記炭酸のナトリウム塩に由来する成分（炭酸のナトリウム塩由来成分）を含有していてもよい。

前記炭酸のナトリウム塩由来成分としては、炭酸、炭酸イオン、炭酸水素、炭酸水素イオン、ナトリウムイオン、ナトリウム塩が挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。前記ナトリウム塩としては、前記ロピニロール酸付加塩の酸、又は必要に応じて粘着剤層に含有されていてもよい酸の種類にもよるが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、フマル酸等の酸のナトリウム塩が挙げられる。

このようなロピニロール含有保持力改善貼付剤としては、製造後から使用時までの間、包装容器内に包装（好ましくは封入）されていてもよい。前記包装容器としては、特に制限されず、貼付剤の包装容器として通常使用できるものを適宜用いることができ、例えば、プラスチック製包装袋、金属層（例えばアルミニウム層）が形成されたプラスチック製包装袋、金属製包装袋（例えばアルミニウム性包装袋）等を用いることが好ましい。

また、前記ロピニロール含有保持力改善貼付剤が前記包装容器内に包装された包装体としては、脱酸素手段をさらに有していてもよい。前記脱酸素手段としては、前記包装容器内に封入される、鉄粉を用いた脱酸素剤やビタミンＣを主成分とする脱酸素剤（より具体的には、エージレスシリーズ（三菱ガス化学株式会社製）、ファーマキープシリーズ（三菱ガス化学株式会社製）等）；脱酸素機能を有する層（より具体的には、アルミニウム、亜鉛、マンガン、銅、鉄、ハイドロサルファイト、活性炭等の粉末が混合された層等）を備える前記包装容器が挙げられる。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例で得られた貼付剤の皮膚透過試験及び保持力試験は、ぞれぞれ、以下に示す方法により行った。

＜皮膚透過試験（インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ヘアレスマウス皮膚透過試験）＞
先ず、ヘアレスマウス胴体部の皮膚を剥離して脂肪を除去し、表皮側に３．１４ｃｍ^２の大きさに切断して離型ライナーを除去した貼付剤を貼付した。これを真皮側がレセプター液に接するようにフロースルータイプのフランツ型透過試験セルにセットし、前記セルにレセプター溶液（ＰＢＳ）を満たした。次いで、レセプター溶液が３２℃に保温されるように、温めた循環水を外周部に循環させながら約２．５ｍｌ／ｈｒの流速でレセプター溶液を送液し、４時間毎に２４時間までレセプター溶液を採取した。採取したレセプター溶液中のロピニロール（ロピニロール塩酸塩）の濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、次式：
ロピニロール皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）＝{レセプター溶液中のロピニロール濃度（μｇ／ｍＬ）×流量（ｍＬ）}／貼付剤面積（ｃｍ^２）
により、粘着剤層の単位面積あたりにおけるロピニロール皮膚透過量を算出し、貼付開始から２４時間までの累積ロピニロール皮膚透過量を２４ｈｒ累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）とした。

＜保持力試験＞
先ず、貼付剤を幅１０ｍｍ、長さ５０ｍｍの大きさに裁断して試験片を作製した。各試験片から離型ライナーを除去して粘着剤層面を露出させ、試験板であるステンレス板（ＳＵＳ３０４製）の一端の中央に、貼付面積が幅１０ｍｍ、長さ２５ｍｍとなるように置き、１ｋｇのローラを１往復させて圧着して、前記試験片を試験板に貼付した。ローラで圧着後すぐに試験片の長さ方向が鉛直方向となるように試験板を垂下し、上記試験片の自由端（下端）に５００ｇのおもりを取り付け、３２℃、６５％ＲＨの環境下で、おもりを取り付けてから前記試験片が試験板から剥がれ落ちるまでの経過時間を測定した。当該保持力試験において、上記に示す以外の条件は、ＪＩＳ規格（ＪＩＳ－Ｚ－０２３７：２００９）に記載の方法に従って行った。

（実施例１）
先ず、ロピニロール塩酸塩１５．０質量部、炭酸水素ナトリウム４．２質量部（ロピニロール塩酸塩のモル数１．０モルに対して１．０モルに相当）、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１３．４質量部、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）９．０質量部、脂環族飽和炭化水素樹脂４０．４質量部、及び流動パラフィン１８．０質量部を、適量の溶媒（水、メタノール、及びトルエン）に加えて混合し、粘着剤層組成物を得た。次いで、得られた粘着剤層組成物を離型ライナー（離型処理が施されたポリエステル製フィルム）上に１００ｇ／ｍ^２の厚さになるように展延し、溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層の前記離型ライナーと反対の面上に支持体層（ポリエステル製フィルム）を積層し、支持体層／粘着剤層／離型ライナーの順に積層された貼付剤を得た。

（比較例１～２）
粘着剤層組成物の組成を下記の表１に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。

実施例１及び比較例１～２で得られた貼付剤について、それぞれ、上記の皮膚透過試験及び保持力試験を行った。結果を各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）と共に下記の表１にそれぞれ示す。なお、表１中において、ロピニロール塩酸塩の欄の括弧内の数値は、ロピニロールフリー体換算での質量部を示す（以下、表２～３において同じ）。

表１に示した結果から明らかなように、本発明に係る炭酸のナトリウム塩を粘着剤層に含有させた貼付剤（例えば、実施例１）においては、水酸化ナトリウムを含有させた貼付剤（例えば、比較例１）と同様にロピニロールの皮膚透過性に優れることが確認された。他方、炭酸のナトリウム塩と同様に炭酸塩であって、かつ、従来から充填剤として知られている炭酸カルシウムを粘着剤層に含有させた貼付剤（例えば、比較例２）においては、ロピニロールの皮膚透過性が大幅に低下してしまうことが確認された。

さらに、表１に示した結果から明らかなように、本発明に係る炭酸のナトリウム塩を粘着剤層に含有させた貼付剤（例えば、実施例１）においては、水酸化ナトリウムを含有させた貼付剤（例えば、比較例１）に比べて保持力が大幅に向上し、かつ、その向上効果は上記の炭酸カルシウムを粘着剤層に含有させた貼付剤（例えば、比較例２）と比べて同等であるか、又は優れるものであった。

（実施例２～３）
粘着剤層組成物の組成を下記の表２に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。

実施例２～３で得られた貼付剤について、それぞれ、上記の皮膚透過試験及び保持力試験を行った。結果を各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）と共に下記の表２にそれぞれ示す。また、表２には、比較例１及び実施例１の結果も合わせて示す。なお、表２中において、水酸化ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの欄の括弧内の数値は、ロピニロール塩酸塩のフリー体換算での含有量を１．０モルとしたときのこれに対するモル数を示す。

表２に示した結果から明らかなように、本発明に係る炭酸のナトリウム塩を粘着剤層に含有させた貼付剤においては、ロピニロールフリー体１．０モルに対するモル数が、３．０モル又は５．０モルであっても（例えば、実施例２～３）、１．０モルであるとき（例えば、実施例１）と同様に、ロピニロールの十分な皮膚透過性を維持しつつ、粘着剤層の保持力を向上させられることが確認された。

（実施例４～５、比較例３～４）
粘着剤層組成物の組成を下記の表３に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。表３中、各粘着剤は、それぞれ次のとおり：
ＭＡＳ－８１１Ｃ：官能基を実質的に有さないアクリル系粘着剤（コスメディ製薬株式会社製）、
Ｂｉｏ－ＰＳＡ－７－４２０２：Ｂｉｏ－ＰＳＡ－７－４２０２、シリコーン系粘着剤（デュポン・東レ・スペシャルティ・マテリアル株式会社製）、
である。

実施例４～５及び比較例３～４で得られた貼付剤について、それぞれ、上記の皮膚透過試験及び保持力試験を行った。結果を各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）と共に下記の表３にそれぞれ示す。なお、表３中において、実施例４、５の保持力は、それぞれ、比較例３、４の保持力を１としたときの相対値である。

表３に示した結果から明らかなように、粘着剤としてゴム系粘着剤（例えば、ＳＩＳ及びＰＩＢ）に代えてアクリル系粘着剤やシリコーン系粘着剤を用いた場合であっても、本発明に係る炭酸のナトリウム塩を粘着剤層に含有させた貼付剤（例えば、実施例４、５）においては、ロピニロールの十分な皮膚透過性を維持しつつ、粘着剤層の保持力を向上させられることが確認された。

これらの結果から、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩と粘着剤とを含有する粘着剤層に炭酸のナトリウム塩をさらに含有せしめることにより、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の十分な皮膚透過性を維持しつつ、前記粘着剤層の保持力を十分に向上させられることが確認された。

以上説明したように、本発明によれば、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩の十分な皮膚透過性を維持しつつ、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩と粘着剤とを含有する粘着剤層の保持力を向上させることができる、ロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法、並びに、粘着剤層の保持力に優れるロピニロール含有保持力改善貼付剤を提供することが可能となる。

Claims (4)

1. 支持体層及び粘着剤層を備え、かつ、前記粘着剤層がロピニロール塩酸塩と粘着剤とを含有するロピニロール含有貼付剤において、前記粘着剤層の保持力を向上させる方法であり、
   前記粘着剤が、カルボキシ基を有しないアクリル系粘着剤、及びシリコーン系粘着剤からなる群から選択される少なくとも１種であり、
   炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の炭酸のナトリウム塩を前記粘着剤層にさらに含有せしめる、ロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法。
2. 前記炭酸のナトリウム塩を、前記粘着剤層の全質量に対する含有量が０．５～３３質量％となるように前記粘着剤層に含有せしめる、請求項１に記載のロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法。
3. 前記炭酸のナトリウム塩を、前記ロピニロール塩酸塩のロピニロールフリー体換算での含有量１．０モルに対する含有量が０．１～５．０モルとなるように前記粘着剤層に含有せしめる、請求項１又は２に記載のロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法。
4. 前記ロピニロール塩酸塩のロピニロールフリー体換算での含有量を前記粘着剤層の全質量に対して５～３０質量％とする、請求項１～３のうちのいずれか一項に記載のロピニロール含有貼付剤の粘着剤層保持力向上方法。