CN114727986A - 含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法及含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法是对下述贴附剂使其粘合剂层保持力提升的方法，所述贴附剂具备支持体层和粘合剂层，且所述粘合剂层含有选自由罗匹尼罗及其药学上允许的盐组成的组中的至少一种以及粘合剂，进而，所述粘合剂层中含有碳酸的钠盐。

Description

含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法及含罗匹尼 罗的保持力改善的贴附剂
技术领域
本发明涉及一种含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法、以及含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂，更详细而言，本发明涉及一种含有罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐及粘合剂的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层的保持力提升方法、以及含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂。
背景技术
已知罗匹尼罗是对帕金森氏症、下肢不宁腿症候群等的治疗有用的药物，近年来，从减少给药次数、提升依从性、给药及给药中止的容易性的观点出发，关于含有罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的制剂的经皮给药进行了研究。
例如，国际公开第2010/134433号(专利文献1)中记载有一种具备支持体和含有罗匹尼罗或其药学上容许的酸加成盐的粘合剂层的经皮吸收制剂，国际公开第2012/165253号(专利文献2)中记载有一种具备支持体层和含有特定量的罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的粘合剂层的含罗匹尼罗的贴附剂。
进而，国际公开第2018/155390号(专利文献3)中记载有一种具备支持体层和含有罗匹尼罗的药学上容许的酸加成盐与碳酸氢钾的混合物的粘合剂层的贴附剂。
另外，国际公开第2012/165254号(专利文献4)中记载有罗匹尼罗游离体使粘合基剂塑化而使粘合剂层的凝聚力降低，且该文献中记载有为了表现罗匹尼罗的优异的皮肤透过性及充分的粘合性，在具备支持体层和含有罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的粘合剂层的含罗匹尼罗的贴附剂中，将罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的含量及粘合剂层的每单位面积的质量设为特定范围内，且使上述粘合剂层中含有特定量的碱金属氢氧化物，另外，作为上述碱金属氢氧化物，列举了氢氧化钠等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/134433号
专利文献2：国际公开第2012/165253号
专利文献3：国际公开第2018/155390号
专利文献4：国际公开第2012/165254号
发明内容
发明要解决的问题
贴附剂，由于通过使粘合剂层贴附于皮肤而持续地经皮给予药物，因此，要求各种物性，例如，粘合剂层对皮肤的粘合力(通常用沿180°方向或90°方向剥离的力所表示的力)、如专利文献4所记载那样的凝聚力、粘性(通常是用设置于倾斜面的粘合剂层表面球滚动的距离(滚球粘性试验)所表示的粘腻程度)、保持力(对因粘合剂的流动性而偏移的力的阻力)等。
本发明者们对含罗匹尼罗的贴附剂进行了进一步研究，结果发现，在粘合剂层中含有罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐和粘合剂的贴附剂中，上述物性中，有保持力特别降低的倾向。
另外，为了提升上述保持力，以往使用如专利文献1～4所记载的碳酸钙等填充剂，但本发明者发现，若上述粘合剂层中含有这些填充剂，则存在罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的皮肤透过性降低的情况。
本发明是鉴于上述现有技术所具有的问题而完成的发明，其目的在于提供一种含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法以及粘合剂层的保持力优异的含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂，所述含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法可在维持罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的皮肤透过性的同时，使含有罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐和粘合剂的粘合剂层的保持力提升。
解决课题的手段
本发明者们为了达成上述目的而反复进行了深入研究，结果发现，对于具备支持体层和粘合剂层，且所述粘合剂层含有选自由罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种及粘合剂的含罗匹尼罗的贴附剂，通过使上述粘合剂层中进一步含有碳酸的钠盐，令人惊讶的发现，与使用如专利文献4所记载的氢氧化钠的情况相比，可以充分提升上述粘合剂层的保持力。进而发现，与以往作为粘合剂的填充剂使用已知的碳酸钙等的情况下的罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的皮肤透过性降低相对，使用上述碳酸的钠盐的情况下可充分维持上述皮肤透过性，从而完成了本发明。
即，本发明的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法，是针对具备支持体层和粘合剂层，且所述粘合剂层含有选自由罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种及粘合剂的含罗匹尼罗的贴附剂，使上述粘合剂层的保持力提升的方法，
该方法使上述粘合剂层中进一步含有碳酸的钠盐。
在本发明的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法中，上述粘合剂优选为选自由橡胶系粘合剂、不具有羧基的丙烯酸系粘合剂、及有机硅系粘合剂所组成的组中的至少一种。
另外，在本发明的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法中，上述碳酸的钠盐优选为选自由碳酸钠及碳酸氢钠所组成的组中的至少一种。
进而，在本发明的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法中，优选使上述碳酸的钠盐以相对于上述粘合剂层的总质量的含量成为0.5～33质量％的方式含有在上述粘合剂层中，另外，也优选使上述碳酸的钠盐以相对于选自由上述罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种以罗匹尼罗游离体换算计的含量1.0摩尔的含量成为0.1～5.0摩尔的方式含有在上述粘合剂层中。
另外，在本发明的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法中，优选为将选自由上述罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种以罗匹尼罗游离体换算计的含量相对于上述粘合剂层的总质量设为5～30质量％。
本发明的含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂，具备支持体层及粘合剂层，且上述粘合剂层含有选自由罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种、碳酸的钠盐及粘合剂。
发明的效果
根据本发明，能够提供一种含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法以及粘合剂层的保持力优异的含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂，上述含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法，可在维持罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的皮肤透过性的同时，使含有罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐及粘合剂的粘合剂层的保持力提升。
具体实施方式
以下，对本发明依据其优选的实施方式详细地进行说明。
本发明的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法(以下，视情况，简称为「本发明的方法」)是针对具备支持体层及粘合剂层，且上述粘合剂层含有选自由罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种及粘合剂的含罗匹尼罗的贴附剂，使上述粘合剂层的保持力提升的方法，
该方法使碳酸的钠盐进一步含有在上述粘合剂层中。
本发明的方法涉及的含罗匹尼罗的贴附剂(以下，视情况，简称为「本发明的贴附剂」)是具备支持体层及粘合剂层，且上述粘合剂层至少含有选自由罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种及粘合剂的贴附剂。
作为本发明涉及的支持体层，只要为能够支持下述粘合剂层的支持体层，则并无特别限制，可适当采用作为贴附剂的支持体层公知者。作为本发明涉及的支持体层的材质，可列举例如：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨基甲酸酯等合成树脂；铝等金属。这些中，从药物非吸附性、药物非透过性的观点出发，优选为聚酯。作为上述支持体层的形态，可列举例如：膜；片、片状多孔质体、片状发泡体等片类；织布、编织布、无纺布等布帛；箔；及这些的层叠体。另外，作为上述支持体层的厚度，并无特别限制，从贴附贴附剂时的作业容易性及制造容易性的观点出发，优选为5～1000μm的范围内。
本发明涉及的贴附剂，也可在上述粘合剂层的与上述支持体层相反的面上进一步具备脱模衬垫。作为该脱模衬垫，可列举包含如下材质的膜或片及它们的层叠体：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨基甲酸酯等合成树脂；铝、纸等。作为这些脱模衬垫，优选为在与该粘合剂层接触侧的面实施过含有机硅化合物涂布、含氟化合物涂布等脱模处理者，以使其可容易自上述粘合剂层剥离。
本发明涉及的粘合剂层，作为药物，含有选自由罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种(本说明书中，视情况，称为「罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐」)。
作为本发明涉及的粘合剂层中所含有的罗匹尼罗，可为游离体(本说明书中，视情况，称为「罗匹尼罗游离体」)，也可为其药学上容许的盐，也可为在制造中和/或制造后的制剂中罗匹尼罗的药学上容许的盐脱盐而成为游离体者，可为这些中的单独一种，也可为两种以上的混合物。
作为上述罗匹尼罗的药学上容许的盐，优选为罗匹尼罗的药学上容许的酸加成盐(本说明书中，视情况，称为「罗匹尼罗酸加成盐」)。作为上述罗匹尼罗酸加成盐的酸，可列举例如：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸及富马酸。
在粘合剂层中含有上述罗匹尼罗酸加成盐作为本发明涉及的贴附剂的原材料的情况下，该罗匹尼罗酸加成盐，由于下述碳酸的钠盐也为弱碱，故而通过在制造时与其混合，而在制造过程和/或制造后的制剂的粘合剂层中，上述罗匹尼罗酸加成盐的全部或一部经脱盐(中和)而获得游离碱状态的罗匹尼罗游离体，结果，在贴附制剂时，可使粘合剂层中存在组织吸收性更高的罗匹尼罗游离体。
本发明涉及的罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的含量(罗匹尼罗游离体的含量或罗匹尼罗的药学上容许的盐的含量，或者在含有罗匹尼罗游离体及罗匹尼罗的药学上容许的盐的两者的情况下为它们的合计含量，以下相同)，以罗匹尼罗游离体换算计，相对于上述粘合剂层的总质量(本说明书中，「粘合剂层的总质量」表示制造后(含有碳酸的钠盐后)的贴附剂中的粘合剂层的总质量，更优选为表示自下述粘合剂层组合物的总质量除去溶剂的质量所得的质量)，优选为5～30质量％，更优选为5～25质量％，进一步优选为5～20质量％，进一步更优选为5～15质量％，特别优选为5～13.2质量％。在上述罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的含量未达上述下限的情况下，有罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的皮肤透过性(以下，视情况，称为「罗匹尼罗的皮肤透过性」)降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有因粘合剂层中的绝对量变多而在上述粘合剂层的形成时难以延展粘合剂层组合物，而难以获得均匀的制剂的倾向。
本发明涉及的粘合剂层含有粘合剂。作为本发明涉及的粘合剂，可列举橡胶系粘合剂、丙烯酸系粘合剂、有机硅系粘合剂等，可为这些中的单独一种，也可为两种以上的组合。这些中，作为本发明涉及的粘合剂，优选为选自由橡胶系粘合剂、不具有羧基的丙烯酸系粘合剂、及有机硅系粘合剂所组成的组中的至少一种，更优选为至少含有橡胶系粘合剂。
在本发明涉及的粘合剂层中，作为上述粘合剂的含量(在两种以上的情况下为它们的合计含量，以下相同)，相对于上述粘合剂层的总质量，优选为10～90质量％，更优选为17～85质量％，进一步优选为20～70质量％。
作为本发明涉及的橡胶系粘合剂，可列举天然橡胶、合成橡胶，从粘合剂层的凝聚力及罗匹尼罗的皮肤透过性有更优异的倾向的观点出发，更优选为选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、异戊二烯橡胶、聚异丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、聚丁烯等不具有羟基及羧基的合成橡胶所组成的组中的至少任一种。在本发明中，「不具有羟基及羧基的合成橡胶」表示实质上不具有羟基及羧基，优选为分子中的羟基及羧基的含量均未达3质量％的合成橡胶。
在本发明涉及的粘合剂层含有上述橡胶系粘合剂的情况下，作为其含量(在两种以上的情况下为它们的合计含量，以下相同)，相对于上述粘合剂层的总质量，优选为10～55质量％，更优选为15～35质量％。在上述橡胶系粘合剂的含量未达上述下限的情况下，有粘合剂层的凝聚力降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有粘合剂层变得过硬而贴附剂的粘着力降低的倾向。
作为本发明涉及的丙烯酸系粘合剂，可列举「医药品添加物事典2016(日本医药品添加剂协会编辑)」中作为粘合剂收录的丙烯酸系粘合剂，可为这些中的单独一种，也可为两种以上的组合，优选为不具有羧基的丙烯酸系粘合剂，更优选为不具有官能基的丙烯酸系粘合剂。在本发明中，「不具有羧基的丙烯酸系粘合剂」表示实质上不具有羧基，优选为高分子中的羧基的含量未达3质量％的丙烯酸系高分子，「不具有官能基的丙烯酸系粘合剂」表示实质上不具有官能基，优选为高分子中的官能基(包含羧基)的含量未达3质量％的丙烯酸系高分子。
作为上述不具有羧基的丙烯酸系粘合剂，例如可列举：丙烯酸-2-乙基己酯/乙烯基吡咯啶酮共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/甲基丙烯酸-2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等实质上不具有官能基的丙烯酸系粘合剂；(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸2-羟基乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸2-羟基丙酯共聚物、(甲基)丙烯酸3-羟基丙酯共聚物、(甲基)丙烯酸4-羟基丁酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸羟基乙酯/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物等不具有羟基的丙烯酸系粘合剂；可以为这些中的单独一种，也可为两种以上的组合。
作为上述不具有羧基的丙烯酸系粘合剂，也可适当使用市售者，例如可适当使用MAS 811、MAS 683(CosMED制药股份有限公司制造)；Duro-Tak(注册商标)丙烯酸系粘合剂系列(Henkel公司制造)的87-900A、87-901A、87-9301、87-4098、87-9088、87-9085；GELVA(注册商标)丙烯酸系粘合剂系列(Henkel公司制造)的GMS 3083、GMS 3253、GMS 3235等所含有的丙烯酸系高分子；或Duro-Tak(注册商标)丙烯酸系粘合剂系列(Henkel公司制造)的87-202A、87-2287、87-2516、87-2510、87-4287、87-2525、87-201A、87-202A、87-208A、87-502A、87-503A、87-504A；GELVA(注册商标)丙烯酸系粘合剂系列(Henkel公司制造)的GMS788、GMS 737等所含有的丙烯酸系高分子等。
在本发明涉及的粘合剂层含有上述丙烯酸系粘合剂的情况下，作为其含量(在两种以上的情况下为它们的合计含量，以下相同)，相对于上述粘合剂层的总质量，优选为10～90质量％，更优选为20～85质量％，进一步优选为20～70质量％。在上述丙烯酸系粘合剂的含量未达上述下限的情况下，有粘合剂层的凝聚力降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有罗匹尼罗的皮肤透过性降低的倾向。
在本发明涉及的粘合剂层含有上述有机硅系粘合剂的情况下，作为上述有机硅系粘着剂，可列举：在ASTM标准(ASTM D 1418)中表示为MQ(聚二甲基硅氧烷)、VMQ(聚甲基乙烯基硅氧烷)、PMQ(聚甲基苯基硅氧烷)、PVMQ(聚苯基乙烯基甲基硅氧烷)的有机硅橡胶、或这些中的至少一种与聚二-三甲基硅烷基硅氧烷等除了有机硅橡胶以外的有机硅树脂的混合物等，可以是这些中的单独一种，也可以是两种以上的组合。再者，在混合上述除了有机硅橡胶以外的有机硅树脂的情况下，相对于有机硅系粘着剂的总质量，优选为0.1～20质量％。
另外，作为这些有机硅系粘合剂，可适当使用市售者，例如可适当使用由DuPontToray Specialty Materials股份有限公司以如下的型号：BIO-PSA7-410X、BIO-PSA7-420X、BIO-PSA7-430X、BIO-PSA7-440X、BIO-PSA7-450X、BIO-PSA7-460X(上述各X分别独立地为1或2)、BIO-PSA AC7-4201、BIO-PSA AC7-4301、BIO-PSA AC7-4302、MD7-4502、MD7-4602、7-9700、MG7-9800、MG7-9850；作为热熔有机硅粘合剂的BIO-PSA 7-4560等所提供的有机硅系粘合剂等。
进而，作为本发明涉及的有机硅系粘合剂，例如在具有甲基的情况下，可为通过配合过氧化物使该甲基的氢原子脱氢而使相同甲基间交联而成者；在具有乙烯基的情况下，可为使包含具有SiH基的硅氧烷化合物的交联剂键合而使相同乙烯基间交联而成者；在具有羟基的情况下(即具有硅烷醇基的情况下)，可为通过脱水缩合使相同硅烷醇基间交联而成者等。
在本发明的粘合剂层含有上述有机硅系粘合剂的情况下，作为其含量(在两种以上的情况下为它们的合计含量，以下相同)，相对于上述粘合剂层的总质量，优选为10～90质量％，更优选为20～85质量％，进一步优选为20～70质量％。在上述有机硅系粘合剂的含量未达上述下限的情况下，有粘合剂层的凝聚力降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有罗匹尼罗的皮肤透过性降低的倾向。
作为本发明涉及的粘合剂层，在不妨碍本发明的效果的范围内，可进一步含有罗匹尼罗及其药学上容许的盐以外的其他药物；吸收促进剂(经皮吸收促进剂)；吸附剂、粘着赋予剂、塑化剂、溶解剂、填充剂、稳定剂、保存剂等添加剂等。
作为上述罗匹尼罗及其药学上容许的盐以外的其他药物，例如可列举：非类固醇性消炎镇痛剂(双氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、联苯乙酸、洛索洛芬、布洛芬、氟比洛芬、噻洛芬、阿西美辛、舒林酸、依托度酸、托美汀、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、萘普生、阿扎丙宗、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、伐地昔布、塞来昔布、罗非昔布、氨芬酸等)、抗组胺剂(苯海拉明、扑尔敏、美喹他嗪、高氯环嗪等)、降压剂(地尔硫卓、尼卡地平、尼伐地平、美托洛尔、比索洛尔、群多普利等)、抗帕金森氏症剂(培高利特、溴麦角环肽、美喹他嗪等)、支气管扩张剂(妥布特罗、异丙肾上腺素、沙丁胺醇等)、抗过敏剂(酮替芬、氯雷他定、氮卓斯汀、特非那定、西替利嗪、阿扎司特等)、局部麻醉剂(利多卡因、狄布卡因等)、麻醉系镇痛剂(吗啡等)、泌尿器官用剂(奥昔布宁、坦索洛新等)、精神神经用剂(普马嗪、氯丙嗪等)、类固醇激素剂(雌二醇、黄体素、炔诺酮、可的松、氢化可的松等)、抗抑郁剂(舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等)、抗痴呆药(多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏等)、抗精神病药(利培酮、奥氮平等)、中枢神经兴奋剂(哌醋甲酯等)、骨质疏松症治疗药(雷洛昔芬、阿仑膦酸盐等)、乳癌预防药(他莫昔芬等)、抗肥胖药(马吲哚、西布曲明等)、失眠症改善药(褪黑素等)、抗风湿药(阿他利特等)，可单独使用这些中的一种，也可组合两种以上使用。
作为上述吸收促进剂，例如可列举：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇、月桂酸己酯、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇、苄醇、甘油单油酸酯(GMO)、丙二醇单月桂酸酯(PGML)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯(Tween65)、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯山梨醇酐单肉桂酸酯(Tween20)、月桂酸二乙醇酰胺(LADA)等，可单独使用这些中的一种，也可组合两种以上使用。
作为上述吸附剂，可列举具有吸湿性的无机和/或有机的物质，更具体而言，可列举：滑石、高岭土、膨润土等矿物；气相法二氧化硅(アエロジル(注册商标)等)、含水二氧化硅等硅化合物；氧化锌、干燥氢氧化铝凝胶等金属化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯吡咯啶酮、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、交联聚维酮、羧基乙烯基聚合物及甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等高分子聚合物；可单独使用这些中的一种，也可组合两种以上使用。
上述粘着赋予剂主要是以提高上述粘合剂的粘着力为目的而进行配合的。作为这样的粘着赋予剂，可列举例如：松香系树脂、萜烯系树脂、石油系树脂(脂环族饱和烃树脂等)、酚系树脂及二甲苯系树脂，可单独使用这些中的一种，也可组合两种以上使用。在上述粘合剂层中进一步含有这样的粘着赋予剂的情况下，作为其含量(在两种以上的情况下为它们的合计含量)，从提升上述粘合剂层的粘着力和/或缓和剥离时的局部刺激性的观点出发，相对于上述粘合剂层的总质量，更优选为10～80质量％，进一步优选为20～60质量％。
上述塑化剂主要是以调整上述粘合剂层的粘着物性、上述粘合剂层的制造中的流动特性、上述药物的经皮吸收特性等为目的而进行配合的。作这样的塑化剂，可列举例如：硅油；液态石蜡等石蜡系加工处理油、环烷系加工处理油及芳香族系加工处理油等石油系油；角鲨烷、角鲨烯；橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油及花生油等植物系油；邻苯二甲酸二丁酯及邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；液态聚丁烯及液态异戊二烯橡胶等液态橡胶；二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等；可单独使用这些中的一种，也可组合两种以上使用。这些之中，作为上述塑化剂，优选为选自由硅油、液态石蜡及液态聚丁烯所组成的组中的至少一种。在上述粘合剂层中进一步含有这样的塑化剂的情况下，作为其含量(在两种以上的情况下为它们的合计含量)，从使作为贴附剂的粘着力变得更良好的观点出发，相对于上述粘合剂层的总质量，更优选为5～60质量％，进一步优选为7～40质量％。
上述溶解剂主要是为了促进上述药物的溶解的目的而配合的。作为这样的溶解剂，例如可列举乙酸等有机酸、脂肪族醇、表面活性剂，可单独使用这些中的一种，也可组合两种以上使用。这些之中，作为上述溶解剂，优选为选自由有机酸及脂肪族醇所组成的组中的至少一种。
上述填充剂主要是为了调整上述粘合剂层的粘着力或保持力的目的而配合的。作为这样的填充剂，例如可列举：氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁；硅酸铝或硅酸镁等硅酸盐；硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛；可单独使用这些中的一种，也可组合两种以上使用。根据本发明的方法，即便不配合这些填充剂，也能够获得粘合剂层的保持力优异的贴附剂，因此从维持罗匹尼罗的皮肤透过性的观点出发，也可实质上不配合，在该情况下，更具体而言，上述填充剂的配合量(在两种以上的情况下为他们的合计配合量)相对于上述粘合剂层的总质量，优选为1质量％以下，更优选为0.1质量％以下。
作为本发明涉及的粘合剂层，在不阻碍本发明的效果的范围内，也可进一步使用下述碳酸的钠盐以外的作为罗匹尼罗的药学上容许的酸加成盐的脱盐剂发挥功能的成分。作为该成分，例如可列举含金属离子的脱盐剂及含碱性氮原子的脱盐剂，作为上述含金属离子的脱盐剂，可列举氢氧化钠、氢氧化钾等强碱，可为这些中的单独一种，也可为两种以上的组合。另外，乙酸钠(包含无水乙酸钠)、氢氧化镁、柠檬酸钠、乳酸钠等弱碱也为能够作为脱盐剂发挥功能的成分。根据本发明的方法，即便不配合这些成分，罗匹尼罗的皮肤透过性也优异，因此也可实质上不配合，在该情况下，更具体而言，上述成分的配合量(在两种以上的情况下为它们的合计配合量)相对于上述粘合剂层的总质量，优选为1质量％以下，更优选为0.1质量％以下。
作为本发明涉及的粘合剂层的厚度(制造后(含有碳酸的钠盐后)的厚度，以下相同)，并无特别限制，例如优选为上述粘合剂层的每单位面积的质量成为25～250g/m2的厚度，更优选为成为50～200g/m2的厚度，进一步优选为成为50～150g/m2的厚度，进而更优选为成为50～120g/m2的厚度。作为本发明涉及的贴附剂的贴附面积，优选为1～300cm2，更优选为5～30cm2。
在本发明的方法中，使含有上述罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐及上述粘合剂的粘合剂层中含有碳酸的钠盐。在本发明中，「碳酸的钠盐」为包含选自由碳酸及碳酸氢所组成的组中的酸及钠的盐，表示碳酸根离子(CO3 2-)或碳酸氢根离子(HCO3 -)与钠离子(Na+)键合而成的化合物。作为本发明涉及的碳酸的钠盐，更具体而言，可列举碳酸钠及碳酸氢钠，可为这些中的单独一种，也可为两种以上的组合。
在本发明的方法中，优选为使上述碳酸的钠盐以相对于上述粘合剂层的总质量的含量(在两种以上的情况下为它们的合计含量，以下相同)成为0.5～33质量％的方式含有在上述粘合剂层中，更优选为含有0.5～25质量％，进一步优选为含有1～20质量％。在获得的粘合剂层中的碳酸的钠盐的含量未达上述下限的情况下，有无法充分发挥粘合剂层的保持力提升效果的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有粘合剂层的凝聚力降低的倾向。再者，本发明涉及的碳酸的钠盐的含量除该碳酸的钠盐的含量以外，在含有下述的源自碳酸的钠盐的成分的情况下，包含该成分以碳酸的钠盐换算计的含量。
另外，在本发明的方法中，优选为使上述碳酸的钠盐以相对于上述罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐以罗匹尼罗游离体换算计的含量1.0摩尔的含量以碳酸或碳酸氢换算(CO3或HCO3数换算)计成为0.1～5.0摩尔的方式含有在上述粘合剂层中。从充分维持罗匹尼罗的皮肤透过性与粘合剂层的保持力提升效果的平衡的观点出发，更优选为以成为0.5～5.0摩尔的方式含有在上述粘合剂层中，进一步优选为含有1.0～5.0摩尔。另外，从也进一步充分维持粘合剂层的凝聚力的观点出发，更优选为以成为0.2～4.0摩尔的方式含有在上述粘合剂层中，进一步优选为含有0.5～3.0摩尔，进而更优选为含有1.0～2.0摩尔。在获得的粘合剂层中的碳酸的钠盐的含量未达上述下限的情况下，有罗匹尼罗的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有粘合剂层的凝聚力降低的倾向。
作为使本发明涉及的碳酸的钠盐进一步含有在上述粘合剂层中的方法，例如可列举如下方法：在含罗匹尼罗的贴附剂的制造方法中，将上述罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐、上述碳酸的钠盐及上述粘合剂混合，使所得的粘合剂层组合物成型而获得上述粘合剂层。
作为上述含罗匹尼罗的贴附剂的制造方法，更具体而言，例如可列举以下的制造方法。首先，依据惯例将上述罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐、上述碳酸的钠盐及上述粘合剂、以及根据需要的上述其他药物、上述吸收促进剂、上述添加剂及溶剂等混合，获得均匀的粘合剂层组合物。作为上述溶剂，可列举例如：水、无水乙醇、甲苯、己烷、乙酸乙酯、环己烷、庚烷、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、二甲苯、异丙醇及这些中的两种以上的混合液等。其次，在将该粘合剂层组合物延展于上述支持体层的面上(通常为一面上)后，根据需要将上述溶剂干燥去除而形成粘合剂层，进而根据需要裁成为所需的形状。
另外，作为上述含罗匹尼罗的贴附剂的制造方法，也可为如下方法：可进一步包括在上述粘合剂层的与上述支持体层相反的面上贴合上述脱模衬垫的工序，将上述粘合剂层组合物首先在上述脱模衬垫的一面上延展而形成上述粘合剂层后，在上述粘合剂层的与上述脱模衬垫相反的面上贴合上述支持体层，根据需要裁成特定的形状，由此获得贴附剂。
由此，在所得的含罗匹尼罗的贴附剂中，可不使罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的皮肤透过性降低，而充分提升粘合剂层的保持力。因此，本发明也提供一种含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂，作为粘合剂层的保持力得到提升改善的贴附剂，其具备上述支持体层及上述粘合剂层，且上述粘合剂层含有上述罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐、上述碳酸的钠盐及上述粘合剂。
在本发明的含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂中，作为支持体层、粘合剂层、罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐、碳酸的钠盐及粘合剂，也包括其优选的样态及优选的含量在内，对应于上述的本发明的方法涉及的含罗匹尼罗的贴附剂。
在使上述罗匹尼罗酸加成盐作为贴附剂的原材料含有在粘合剂层中的情况下，如上所述，该罗匹尼罗酸加成盐通过也为弱碱的碳酸的钠盐，而在制造过程和/或制造后的制剂的粘合剂层中全部或一部分脱盐。因此，作为该情况下获得的本发明的含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂中的粘合剂层，除上述粘合剂以外，至少含有上述罗匹尼罗酸加成盐与上述碳酸的钠盐的混合物即可，作为上述混合物，作为上述罗匹尼罗酸加成盐与上述碳酸的钠盐的脱盐反应产物，也可含有罗匹尼罗游离体及源自上述碳酸的钠盐的成分(源自碳酸的钠盐的成分)。
作为源自上述碳酸的钠盐的成分，可列举：碳酸、碳酸根离子、碳酸氢、碳酸氢根离子、钠离子、钠盐，可为这些中的单独一种，也可为两种以上的组合。作为上述钠盐，也取决于上述罗匹尼罗酸加成盐的酸或根据需要可含有在粘合剂层中的酸的种类，例如可列举：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、富马酸等酸的钠盐。
作为这样的含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂，可在自制造后至使用前的期间包装(优选为封入)至包装容器内。作为上述包装容器，并无特别限制，可适当使用可通常用作贴附剂的包装容器者，例如优选为使用塑料制包装袋、形成有金属层(例如铝层)的塑料制包装袋、金属制包装袋(例如铝性包装袋)等。
另外，作为上述含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂包装至上述包装容器内而成的包装体，也可进一步具有脱氧手段。作为上述脱氧手段，可列举：封入至上述包装容器内的使用了铁粉的脱氧剂或以维生素C为主要成分的脱氧剂(更具体而言，エージレス系列(三菱ガス化学公司制造)、ファーマキープ系列(三菱ガス化学公司制造)等)；具备具有脱氧功能的层(更具体而言，混合有铝、锌、锰、铜、铁、亚硫酸氢盐、活性碳等的粉末的层等)的上述包装容器。
[实施例]
以下，基于实施例及比较例更具体地说明本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。再者，通过各实施例及比较例所得的贴附剂的皮肤透过试验及保持力试验分别通过以下所示的方法进行。
＜皮肤透过试验(体外(in vitro)无毛小鼠皮肤透过试验)＞
首先，将无毛小鼠躯体部的皮肤剥离并去除脂肪，在表皮侧贴附切成3.14cm2的大小且去除了脱模衬垫的贴附剂。以真皮侧与接受液接触的方式将其设置于流通型的Franz型透过试验池，在上述池中加满接受液(PBS)。其次，一面以使接受液保温至32℃的方式使经加温的循环水在外周部循环，一面以约2.5ml/hr的流速输送接受液，24小时期间每4小时采取接受液。通过高效液相色谱法测定采取的接受液中的罗匹尼罗(罗匹尼罗盐酸盐)的浓度，通过下式：
罗匹尼罗皮肤透过量(μg/cm2)＝{接受液中的罗匹尼罗浓度(μg/mL)×流量(mL)}/贴附剂面积(cm2)，算出粘合剂层的每单位面积中的罗匹尼罗皮肤透过量，将贴附开始后24小时内的累积罗匹尼罗皮肤透过量设为24hr累积皮肤透过量(μg/cm2)。
＜保持力试验＞
首先，将贴附剂裁成宽10mm、长50mm的大小而制作试验片。自各试验片去除脱模衬垫而使粘合剂层面露出，以贴附面积成为宽10mm、长25mm的方式置于作为试验板的不锈钢板(SUS304制)的一端的中央，使1kg的辊往返1次进行压接，将上述试验片贴附于试验板。通过辊压接后立刻以试验片的长度方向为铅直方向的方式使试验板下垂，在上述试验片的自由端(下端)安装500g的配重，在32℃、65％RH的环境下，测定自安装配重后至上述试验片自试验板剥离掉落的经过时间。在该保持力试验中，除上述所示条件以外的条件根据JIS标准(JIS-Z-0237：2009)中记载的方法进行。
(实施例1)
首先，将罗匹尼罗盐酸盐15.0质量份、碳酸氢钠4.2质量份(相对于罗匹尼罗盐酸盐的摩尔数1.0摩尔，相当于1.0摩尔)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)13.4质量份、聚异丁烯(PIB)9.0质量份、脂环族饱和烃树脂40.4质量份及液态石蜡18.0质量份添加至适量的溶剂(水、甲醇及甲苯)中加以混合，获得粘合剂层组合物。其次，将所得的粘合剂层组合物以成为100g/m2的厚度的方式延展于脱模衬垫(实施过脱模处理的聚酯制膜)上，将溶剂干燥去除而形成粘合剂层。在所得的粘合剂层的与上述脱模衬垫相反的面上层叠支持体层(聚酯制膜)，获得按照支持体层/粘合剂层/脱模衬垫的顺序层叠的贴附剂。
(比较例1～2)
使粘合剂层组合物的组成如下述表1所示，除此以外，与实施例1同样地获得各贴附剂。
对于通过实施例1及比较例1～2所得的贴附剂，分别进行上述皮肤透过试验及保持力试验。将结果与各粘合剂层组合物的组成(溶剂除外)一起分别示于下述表1。再者，在表1中，罗匹尼罗盐酸盐的栏的括号内的数值表示以罗匹尼罗游离体换算计的质量份(以下，表2～3中相同)。
[表1]
Figure BDA0003658573510000171
从表1所示的结果明确确认了，在本发明涉及的粘合剂层中含有碳酸的钠盐的贴附剂(例如实施例1)中，与含有氢氧化钠的贴附剂(例如比较例1)同样地罗匹尼罗的皮肤透过性优异。另一方面，确认了在粘合剂层中含有与碳酸的钠盐同样为碳酸盐，且以往作为填充剂已知的碳酸钙的贴附剂(例如比较例2)中，罗匹尼罗的皮肤透过性大幅度降低。
进而，从表1所示的结果明确了，本发明涉及的粘合剂层中含有碳酸的钠盐的贴附剂(例如实施例1)中，与含有氢氧化钠的贴附剂(例如比较例1)相比，保持力大幅度提升，且其提升效果与上述粘合剂层中含有碳酸钙的贴附剂(例如比较例2)同等或更好。
(实施例2～3)
使粘合剂层组合物的组成如下述表2所示，除此以外，与实施例1同样地获得各贴附剂。
对于通过实施例2～3所得的贴附剂，分别进行上述皮肤透过试验及保持力试验。将结果与各粘合剂层组合物的组成(溶剂除外)一起分别示于下述表2。另外，表2中也一并示出比较例1及实施例1的结果。再者，在表2中，氢氧化钠及碳酸氢钠的栏的括号内的数值表示将罗匹尼罗盐酸盐以游离体换算计的含量设为1.0摩尔时，相对于其的摩尔数。
[表2]
Figure BDA0003658573510000181
从表2所示的结果明确确认了，在本发明涉及的粘合剂层中含有碳酸的钠盐的贴附剂中，即便相对于罗匹尼罗游离体1.0摩尔的摩尔数为3.0摩尔或5.0摩尔(例如实施例2～3)，也与为1.0摩尔时(例如实施例1)同样地维持罗匹尼罗的充分的皮肤透过性，且使粘合剂层的保持力提升。
(实施例4～5、比较例3～4)
使粘合剂层组合物的组成如下述表3所示，除此以外，与实施例1同样地获得各贴附剂。表3中，各粘合剂分别如下所示：
MAS-811C：实质上不具有官能基的丙烯酸系粘合剂(CosMED制药股份有限公司制造)；
Bio-PSA-7-4202：Bio-PSA-7-4202，有机硅系粘合剂(DuPont Toray SpecialtyMaterials股份有限公司制造)。
对于通过实施例4～5及比较例3～4所得的贴附剂，分别进行上述皮肤透过试验及保持力试验。将结果与各粘合剂层组合物的组成(溶剂除外)一起分别示于下述表3。再者，在表3中，实施例4、5的保持力分别为将比较例3、4的保持力设为1时的相对值。
[表3]
Figure BDA0003658573510000191
从表3所示的结果明确确认了，即便在使用丙烯酸系粘合剂或有机硅系粘合剂代替橡胶系粘合剂(例如SIS及PIB)作为粘合剂的情况下，在本发明涉及的粘合剂层中含有碳酸的钠盐的贴附剂(例如实施例4、5)中，在维持罗匹尼罗的充分的皮肤透过性的同时，使粘合剂层的保持力提升。
从这些结果确认了，通过使含有罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐及粘合剂的粘合剂层中进一步含有碳酸的钠盐，可以在维持罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的充分的皮肤透过性的同时，使上述粘合剂层的保持力充分提升。
产业上的可利用性
如以上所说明的那样，根据本发明，能够提供一种含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法、以及粘合剂层的保持力优异的含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂，上述含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法可维持罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐的充分的皮肤透过性的同时，使含有罗匹尼罗和/或其药学上容许的盐及粘合剂的粘合剂层的保持力提升。

Claims (7)

1.一种含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法，其是对于具备支持体层及粘合剂层，且所述粘合剂层含有选自由罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种及粘合剂的含罗匹尼罗的贴附剂，使所述粘合剂层的保持力提升的方法，其中，使上述粘合剂层中进一步含有碳酸的钠盐。
2.根据权利要求1所述的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法，其中所述粘合剂为选自由橡胶系粘合剂、不具有羧基的丙烯酸系粘合剂、及有机硅系粘合剂所组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法，其中所述碳酸的钠盐为选自由碳酸钠及碳酸氢钠所组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法，其中使所述碳酸的钠盐以相对于所述粘合剂层的总质量的含量成为0.5～33质量％的方式含在上述粘合剂层中。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法，其中使所述碳酸的钠盐以相对于选自由所述罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种以罗匹尼罗游离体换算计的含量1.0摩尔的含量成为0.1～5.0摩尔的方式含在所述粘合剂层中。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法，其中将选自由所述罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种以罗匹尼罗游离体换算计的含量相对于所述粘合剂层的总质量设为5～30质量％。
7.一种含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂，其具备支持体层及粘合剂层，且所述粘合剂层含有选自由罗匹尼罗及其药学上容许的盐所组成的组中的至少一种、碳酸的钠盐及粘合剂。
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