CN103561738B - 含有罗匹尼罗的贴附剂及其包装体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有罗匹尼罗的贴附剂，其为具备粘着剂层和支持体层，且上述粘着剂层含有罗匹尼罗和/或其可药用盐的含有罗匹尼罗的贴附剂，上述粘着剂层中的上述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的含量相对于上述粘着剂层的总质量为5～13.2质量%。

Description

含有罗匹尼罗的贴附剂及其包装体
技术领域
本发明涉及含有罗匹尼罗的贴附剂及其包装体。
背景技术
一直以来，作为帕金森病的疾病治疗，已知通过作为其治疗制剂而已知的左旋多巴(L－Dopa)的施与而补充多巴胺的L－Dopa疗法。然而，L－Dopa疗法具有下述问题：长期的持续施与是必要的，或伴随长期的持续施与而药物的效果逐渐降低，或症状的日间变化变强烈。因此，作为解决这样的L－Dopa疗法中的问题的药物而开发了罗匹尼罗，近年来，以帕金森病、下肢不宁综合征(restlesslegsyndrome)等疾病治疗作为目的，针对含有罗匹尼罗和/或其可药用盐的制剂进行了各种研究。
例如，作为可以避免肠胃的副作用的外用制剂，在日本特表2009－518376号公报(专利文献1)和日本特表2007－516265号公报(专利文献2)中，公开了含有罗匹尼罗的局部施与用的组合物。此外，从产生副作用的情况下取下容易，或更容易调整药物的施与量这样的观点出发，还尝试了关于经皮吸收制剂的研究，例如，日本特表2001－518058号公报(专利文献3)和日本特表平11－506462号公报(专利文献4)中，作为含有罗匹尼罗的经皮吸收制剂，公开了具备支持体层和含有罗匹尼罗的粘着剂层的贴附剂。然而，上述专利文献3～4所记载的贴附剂中，具有罗匹尼罗的皮肤透过性尚不充分，难以将罗匹尼罗的血浆中浓度维持在充分高的水平这样的问题。
此外，通常，药物从其操作性、稳定性方面考虑，以酸加成盐的形态在市场上出现，但在将药物的酸加成盐直接用于经皮吸收制剂等的情况下，有药物的皮肤透过性变低的倾向，在皮肤透过性方面，已知优选使用药物的游离体。例如，国际公开第2009/107478号(专利文献5)中公开了，在粘着剂层中含有通过罗匹尼罗的酸加成盐和该酸加成盐的等倍摩尔以下的含有金属离子的脱盐剂的反应而产生的罗匹尼罗的游离体和金属盐、与不具有羟基和羧基的粘着基剂的贴附剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2009－518376号公报
专利文献2：日本特表2007－516265号公报
专利文献3：日本特表2001－518058号公报
专利文献4：日本特表平11－506462号公报
专利文献5：国际公开第2009/107478号
发明内容
发明所要解决的课题
本发明人等发现，如上述专利文献5所记载地那样，以提高罗匹尼罗的皮肤透过性作为目的，尝试制造在制造中或制剂中使罗匹尼罗酸加成盐进行了脱盐的经皮吸收制剂，结果在粘着剂层中的罗匹尼罗酸加成盐的含量如该文献的实施例所记载地那样为5质量%的情况下(换算成罗匹尼罗游离体为4.4质量%)，有罗匹尼罗的皮肤透过量尚不充分这样的问题。此外，另一方面，本发明人等发现，如果以使罗匹尼罗的皮肤透过量为充分量的方式调整粘着剂层中的罗匹尼罗和/或其可药用盐的含量，则难以维持贴附剂的粘着特性，贴附剂的粘着性降低，以及其原因，令人惊讶的是，尽管罗匹尼罗游离体在室温下为固体，但是具有使粘着剂层中所含有的粘着基剂塑化，使粘着剂层的凝集力降低的作用。
本发明是鉴于上述现有技术所具有的课题而提出的，其目的是提供罗匹尼罗的皮肤透过性优异，且具有充分的粘着性的含有罗匹尼罗的贴附剂及其包装体，该包装体是罗匹尼罗的经时稳定性优异的包装体。
用于解决课题的方法
本发明人等为了实现上述目的而反复进行深入研究的结果发现，在具备粘着剂层和支持体层，且上述粘着剂层含有罗匹尼罗和/或其可药用盐的含有罗匹尼罗的贴附剂中，如果上述粘着剂层中的上述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的含量在特定的范围内，则可发挥优异的罗匹尼罗的皮肤透过性，并且可实现充分的粘着性。此外，本发明人等发现，通过将这样的含有罗匹尼罗的贴附剂与脱氧剂一起密封保存，可进一步提高罗匹尼罗的经时稳定性，由此完成本发明。
即，本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂为具备粘着剂层和支持体层，且上述粘着剂层含有罗匹尼罗和/或其可药用盐的含有罗匹尼罗的贴附剂，上述粘着剂层中的上述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的含量，相对于上述粘着剂层的总质量为5～13.2质量%。
作为本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂，优选上述粘着剂层进一步含有相对于上述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的质量100质量份为5～50质量份的选自苄醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基异山梨醇中的至少任一种化合物。
此外，作为本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂，更优选上述粘着剂层进一步含有相对于上述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的质量100质量份为10～150质量份的选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇、甘油单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、月桂酸二乙醇酰胺中的至少任一种化合物。
此外，作为本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂，优选上述粘着剂层进一步含有相对于上述粘着剂层的总质量为15～35质量%的橡胶系粘着剂，此外，进一步含有相对于上述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的摩尔数1摩尔为0.5～1.0摩尔的氢氧化钠。
本发明的包装体是上述本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂与脱氧剂一起被密封在包装袋内的包装体。
发明的效果
根据本发明，能够提供罗匹尼罗的皮肤透过性优异，且具有充分的粘着性的含有罗匹尼罗的贴附剂及其包装体，该包装体是罗匹尼罗的经时稳定性优异的包装体。
附图说明
图1为示意性示出本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂的优选一实施方式的概略纵截面图。
图2为显示对实施例1～2和比较例1～2中获得的贴附剂进行皮肤透过试验而得的结果的图。
图3为显示对实施例3～8中获得的贴附剂进行皮肤透过试验而得的结果的图。
图4为显示对实施例3、9～12中获得的贴附剂进行皮肤透过试验而得的结果的图。
图5为显示对实施例13～19中获得的贴附剂进行皮肤透过试验而得的结果的图。
图6为显示对实施例20、23、25、29中获得的贴附剂进行皮肤透过试验而得的结果的图。
具体实施方式
以下，参照附图根据其优选实施方式详细地说明本发明。另外，以下的说明和附图中，对相同或相当的要素附上相同的符号，省略重复的说明。
图1为示意性示出本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂的优选一实施方式的概略纵截面图。图1中，贴附剂1具备支持体层2、叠层于支持体层2上的粘着剂层3、以及贴着于粘着剂层3上的剥离片4。本实施方式中，使用贴附剂1时剥下剥离片4再使用。另外，本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂不限定于图1所示的实施方式。例如，粘着剂层可以2层以上叠层，也可以不仅叠层于支持体层2的一个面而且叠层于两个面。在存在多个粘着剂层的情况下，只要其中的至少一个为本发明涉及的粘着剂层3即可。
作为支持体层2的材料，没有特别限制，可以适宜使用通常可以作为贴附剂的支持体层所使用的材料，可以为伸缩性也可以为非伸缩性。具体而言，可举出聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯乙酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯等合成树脂、纸材。作为支持体层2的形态，可举出膜、片、和它们的叠层体；多孔质膜；发泡体；织布和无纺布。
作为剥离片4的材料，没有特别限制，可以适宜使用通常可以作为贴附剂的剥离片所使用的材料，可举出例如，包含聚酯、聚丙烯、聚乙烯、纸、或它们的叠层体的膜，作为这样的膜，优选实施了有机硅涂布等脱模处理的膜比便可以容易剥离。
粘着剂层3至少含有粘着基剂、和罗匹尼罗和/或其可药用盐。
作为上述粘着基剂，可举出橡胶系粘着剂、丙烯酸系粘着剂、有机硅系粘着剂等，可以单独使用其中的1种也可以组合使用2种以上。其中，从凝集力强，抑制由罗匹尼罗游离体引起的粘着基剂的塑化作用这样的观点出发，上述粘着基剂中的至少任一种优选为橡胶系粘着剂。作为上述橡胶系粘着剂，可举出天然橡胶、合成橡胶，从可以充分地抑制粘着剂层3中的罗匹尼罗的分解生成物(罗匹尼罗类似物)的产生，进一步提高罗匹尼罗的经时稳定性这样的观点出发，更优选为选自苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物(以下，简写为“SIS”)、异戊二烯橡胶、聚异丁烯(以下，简写为“PIB”)、苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物(以下，简写为“SBS”)、丁苯橡胶(以下，简写为“SBR”)、聚丁烯等不具有羟基和羧基的合成橡胶中的至少任一种。此外，作为这些橡胶系粘着剂，可以单独使用1种也可以组合使用2种以上，从具有理想的凝集力，且发挥对于贴附剂而言理想的粘着力，特别是在与氢氧化钠组合的情况下进一步提高罗匹尼罗的经时稳定性这样的观点出发，特别优选单独使用SIS，或以质量比(SIS的质量:PIB的质量)为9:1～1:1的范围的方式组合使用SIS与PIB。
作为上述橡胶系粘着剂的含量，优选相对于粘着剂层3的总质量为15～35质量%。在上述含量小于上述下限的情况下，在以高浓度含有罗匹尼罗游离体的本发明的贴附剂中，有难以使粘着剂层3具有充分的凝集力，将贴附剂贴附于皮肤并剥离后皮肤上残留粘着基剂的倾向。另一方面，在上述含量超过上述上限的情况下，有粘着剂层3变得过硬而贴附剂的粘着性降低的倾向。
在使用上述丙烯酸系粘着剂的情况下，作为上述丙烯酸系粘着剂，可举出“医药品添加物辞典2000(日本医药品添加剂协会编集，2000年4月28日第1刷发行)”中作为粘着剂所收载的丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2－乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2－乙基己酯/甲基丙烯酸2－乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸2－乙基己酯共聚树脂乳液、丙烯酸树脂烷醇胺液中含有的丙烯酸系高分子等，其中，优选使用市售的DURO－TAK丙烯酸系粘着剂系列(ナショナルスターチアンドケミカル社制)、EUDRAGIT系列(樋口商会社制)等。
使用上述有机硅系粘着剂的情况下，作为上述有机硅系粘着剂，优选使用具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物。在上述具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物具有羟基(例如硅烷醇基)的情况下，更优选其羟基的至少一部分通过三甲基甲硅烷基而被封闭。此外，进一步优选上述具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物具有粘着性。另外，作为通过上述三甲基甲硅烷基进行的封闭，包含通过三甲基甲硅烷基将具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物的末端硅烷醇基进行封端(endcapping)的方式。作为这样的具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物，可举出聚二甲基硅氧烷(在ASTMD－1418的表示中表示为MQ的聚合物等)、聚甲基乙烯基硅氧烷(在ASTMD－1418的表示中表示为VMQ的聚合物等)、聚甲基苯基硅氧烷(在ASTMD－1418的表示中表示为PVMQ的聚合物等)等。
在使用上述丙烯酸系粘着剂和/或上述有机硅系粘着剂的情况下，作为其合计含量，从粘着剂层3的形成性和有效成分的皮肤透过性优异这样的观点出发，相对于粘着剂层3的总质量，优选为10～90质量%，更优选为15～80质量%，特别优选为20～70质量%。
作为粘着剂层3所含有的罗匹尼罗，可以为游离体也可以为其可药用盐，可以为在制造中和/或制造出的制剂中罗匹尼罗的可药用盐脱盐而成为游离体，可以为其中的1种也可以混合2种以上。作为这样的罗匹尼罗和/或其可药用盐在粘着剂层3中的含量，换算成罗匹尼罗游离体需要为5～13.2质量%。在上述含量小于上述下限的情况下，罗匹尼罗的皮肤透过量变少，此外，不能长时间维持充分量的皮肤透过量，不能高水平地维持罗匹尼罗的血浆中浓度。另一方面，在上述含量超过上述上限的情况下，由于由罗匹尼罗游离体引起的使粘着基剂塑化的作用变强，因此粘着剂层3的凝集力降低而贴附剂的粘着性降低，此外，罗匹尼罗的经时稳定性降低而易于产生罗匹尼罗类似物。
作为上述罗匹尼罗的可药用盐，优选为罗匹尼罗酸加成物。作为上述酸，可举出盐酸、氢溴酸、甲磺酸等一元酸；富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等多元酸。
此外，在粘着剂层3中含有这样的罗匹尼罗酸加成物作为本发明的贴附剂的原材料的情况下，作为本发明涉及的粘着剂层3，优选进一步包含含有金属离子的脱盐剂(中和剂)。通过在制造时使粘着剂层3中含有上述含有金属离子的脱盐剂和上述罗匹尼罗酸加成物，从而在制造过程和/或制造出的制剂中上述罗匹尼罗酸加成物的全部或一部分脱盐而获得游离碱的状态的罗匹尼罗游离体，结果在贴附制剂时，可以使粘着剂层3中存在组织吸收性更高的罗匹尼罗游离体。作为上述含有金属离子的脱盐剂，具体而言，可举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁等碱金属氢氧化物，其中，从制造时操作容易，且与橡胶系粘着剂(更优选为SIS)组合的情况下罗匹尼罗的经时稳定性进一步提高这样的观点出发，优选为氢氧化钠。
在包含上述含有金属离子的脱盐剂的情况下，其添加在制造工序中可以1次进行，也可以分几次进行，可以单独添加1种也可以组合添加2种以上。此外，关于其含量，从不引起由过剩的含有金属离子的脱盐剂导致的罗匹尼罗的分解这样的观点出发，优选相对于上述罗匹尼罗酸加成物的酸碱当量为0.5～4当量的量。
此外，如果添加超过上述罗匹尼罗酸加成物的酸碱当量的等倍的当量的含有金属离子的脱盐剂，则有罗匹尼罗的经时稳定性降低而罗匹尼罗类似物大量生成，产生粘着剂层的着色的倾向，另一方面，如果为等倍以下的当量，则特别是在与橡胶系粘着剂(更优选为SIS)组合的情况下，从有罗匹尼罗类似物的生成变少，粘着剂层的着色也不产生的倾向这样的观点出发，上述含有金属离子的脱盐剂的含量相对于上述罗匹尼罗酸加成物的酸碱当量，更优选为成为0.5～1当量的量，进一步优选为成为0.6～1当量的量。即，作为本发明涉及的粘着剂层3，优选进一步含有相对于上述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的摩尔数1摩尔为0.5～1.0摩尔、进一步优选为0.6～1.0摩尔的氢氧化钠。
上述罗匹尼罗酸加成物的脱盐(中和)反应中，通过使上述罗匹尼罗酸加成物与该酸加成物的酸碱当量的等倍以下的当量的上述含有金属离子的脱盐剂进行反应，从而获得上述罗匹尼罗酸加成物的酸碱当量的等倍摩尔以下的罗匹尼罗游离体和金属盐。因此，作为本发明涉及的粘着剂层3，可以进一步含有这样的金属盐。作为上述金属盐，只要通过上述脱盐(中和)反应产生，就没有特别限制，通过上述罗匹尼罗酸加成盐与用于将其脱盐的上述含有金属离子的脱盐剂(中和剂)的组合来决定，但优选为选自金属氯化物、金属溴化物、金属碘化物、有机酸金属盐中的至少1种，其中，更优选为选自氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化亚锡、氯化铁、氯化镁、氯化钾、柠檬酸钠、草酸钠、酒石酸钠、溴化钠、琥珀酸钠中的至少1种。
此外，关于上述那样的通过中和反应而产生的金属盐，在制造工序中所使用的水等极性溶剂极微量地残留在粘着剂层3中的情况下，有在生成后片刻作为结晶而凝集、生长的倾向。因此，为了抑制这样的金属盐的结晶的凝集、生长，或使结晶均匀分散，作为本发明涉及的粘着剂层3，更优选进一步含有吸附剂。
作为上述吸附剂，只要是具有吸湿性的无机和/或有机的物质即可，只要不损害本发明的效果，就没有特别限制，一般而言，可举出在“医药品添加物辞典2000(日本医药品添加剂协会编集，2000年4月28日第1刷发行)”所举出的添加物中，记载为具有吸湿性、防湿性、吸附性的无机物质和有机物质，以及上述“医药品添加物辞典2000”中没有记载但已知具有吸湿性的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、氧化锌等，可以单独使用其中的1种也可以组合使用2种以上。作为这样的吸附剂，可举出滑石、高岭土、膨润土等矿物；煅制氧化硅(アエロジル(注册商标)等)、含水二氧化硅等硅化合物；氧化锌、干燥氢氧化铝凝胶等金属化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、交联聚维酮和羧基乙烯基聚合物等高分子聚合物。
在含有上述吸附剂的情况下，其含量相对于粘着剂层3的总质量，优选为0.5～50质量%。在上述含量小于上述下限的情况下，有不能充分地得到抑制金属盐的结晶的凝集、生长，使结晶均匀地分散的效果的倾向。另一方面，在上述含量超过上述上限的情况下，有粘着剂层3的粘着力降低而贴附变困难的倾向。
此外，本发明的贴附剂中，粘着剂层3优选进一步含有选自苄醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基异山梨醇中的至少任一种化合物(以下，根据情况称为化合物(A)。)，其中，更优选进一步含有辛基十二烷醇。本发明人等发现，本发明的贴附剂中，在使粘着剂层3中含有高浓度的罗匹尼罗游离体的情况下，有时在粘着剂层3中来源于罗匹尼罗游离体的结晶经时地析出，此外，通过使粘着剂层3进一步含有上述化合物(A)(特别是辛基十二烷醇)，可以抑制这样的罗匹尼罗游离体的结晶化。
作为这样的化合物(A)的含量，相对于上述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的质量100质量份，优选为1～80质量份，更优选为5～50质量份，特别优选为10～40质量份。在上述含量小于上述下限的情况下，有不能充分地抑制结晶的析出的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有不能维持充分的罗匹尼罗的皮肤透过性的倾向。
此外，本发明的贴附剂中，从罗匹尼罗的皮肤透过性进一步提高这样的观点出发，粘着剂层3优选进一步含有选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇、甘油单油酸酯(GMO)、丙二醇单月桂酸酯(PGML)、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(Tween80)、月桂酸二乙醇酰胺(LADA)中的至少任一种化合物(以下，根据情况称为化合物(B)。)，其中，特别优选进一步含有棕榈酸异丙酯。本发明人等发现，本发明的贴附剂中，在使粘着剂层3含有上述化合物(A)(特别是辛基十二烷醇)的情况下，有时罗匹尼罗的皮肤透过性降低，此外，通过使粘着剂层3进一步含有上述化合物(B)(特别是棕榈酸异丙酯)而抑制这样的皮肤透过性的降低，此外，以极其高水平长时间维持罗匹尼罗的皮肤透过量。
作为这样的化合物(B)的含量，相对于上述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的质量100质量份，优选为5～200质量份，更优选为10～150质量份，特别优选为15～120质量份。在上述含量小于上述下限的情况下，有难以实现罗匹尼罗的皮肤透过性的提高效果的倾向，另一方面，即使超过上述上限而含有上述化合物(B)，也有不仅得不到更好的皮肤透过性的提高效果，而且上述化合物(B)从粘着剂层3渗出而贴附剂的粘着力降低的倾向。
在本发明中，从可以充分地抑制罗匹尼罗游离体的结晶化，且进一步提高罗匹尼罗的皮肤透过性，此外，以极其高的水平长时间维持罗匹尼罗的皮肤透过量这样的观点出发，粘着剂层3进一步优选含有上述化合物(A)和上述化合物(B)，特别优选含有上述辛基十二烷醇和上述棕榈酸异丙酯。作为上述化合物(A)与上述化合物(B)的混合比(化合物(A)的质量/化合物(B)的质量)，优选为1/10～1/2。在上述混合比小于上述下限的情况下，有不能充分地抑制罗匹尼罗的结晶的析出的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有罗匹尼罗的皮肤透过性降低，或粘着剂层3发生渗出的倾向。
作为本发明的贴附剂，除了上述组合物以外，根据需要，在不损害本发明的效果的范围内，粘着剂层3可以进一步含有增粘剂、增塑剂、吸收促进剂、抗氧化剂、填充剂、保存剂、紫外线吸收剂等。
作为上述增粘剂，可举出例如，“エステルガム(商品名，荒川化学工业社制)”、“ハリエスター(商品名，ハリマ化成社制)”、“ペンタリン(商品名，イーストマンケミカル社制)”、“フォーラル(商品名，イーストマンケミカル社制)”等松香系树脂；“YSレジン(商品名，ヤスハラケミカル社制)”、“ピコライト(商品名，ルースアンドディルワース社制)”等萜系树脂；“アルコン(商品名，荒川化学工业社制)”、“リガレッツ(商品名，イーストマンケミカル社制)”、“ピコラスチック(商品名，イーストマンケミカル社制)”、“エスコレッツ(商品名，エクソン社制)”、“ウイングタック(商品名，グッドイヤー社制)”、“クイントン(商品名，日本ゼオン社制)”等石油树脂；酚系树脂、二甲苯系树脂等脂环族烃树脂，可以单独使用其中的1种也可以组合使用2种以上。在使粘着剂层3含有这样的增粘剂的情况下，作为其含量，如果考虑贴附剂的充分的粘着力和剥离时的局部刺激性，则相对于粘着剂层3的总质量，优选为10～80质量%，更优选为15～70质量%，进一步优选为20～60质量%。
作为上述增塑剂，可举出例如，石蜡系加工油、环烷系加工油和芳香族系加工油等石油系油；角鲨烷、角鲨烯；橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油和花生油等植物系油；邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯和液态异戊二烯橡胶等液态橡胶；二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、双丙甘醇等，可以单独使用其中的1种也可以组合使用2种以上。作为上述增塑剂，从可以对粘着剂层3赋予理想的粘着力这样的观点出发，优选为液体石蜡、液态聚丁烯。在使粘着剂层3含有这样的增塑剂的情况下，作为其含量，考虑到作为贴附剂的充分的粘着力的维持，相对于粘着剂层3的总质量，优选为5～60质量%，更优选为5～50质量%，进一步优选为7～40质量%。
作为上述吸收促进剂，可举出除了上述化合物(B)以外的异硬脂醇等脂肪族醇；癸酸等脂肪酸；脂肪酸衍生物；聚乙二醇等，可以单独使用其中的1种也可以组合使用2种以上。在使粘着剂层3含有这样的吸收促进剂的情况下，作为其含量，如果考虑作为制剂的有效成分对组织的充分的透过性和局部刺激性等，则相对于粘着剂层3的总质量，除上述化合物(B)的含量以外，优选为1～30质量%，更优选为3～20质量%，进一步优选为5～15质量%。
作为上述抗氧化剂，可举出生育酚和它们的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基羟基甲苯(以下，简写为BHT)、丁基羟基茴香醚等，可以单独使用其中的1种也可以组合使用2种以上。
作为上述填充剂，可举出氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁；硅酸铝、硅酸镁等硅酸盐；硅酸；硫酸钡、硫酸钙；锌酸钙；氧化锌、氧化钛等。作为上述保存剂，可举出乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸四钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。作为上述紫外线吸收剂，可举出对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物等。
在使粘着剂层3含有上述抗氧化剂、上述填充剂、上述保存剂、上述紫外线吸收剂的情况下，作为其含量，以合计计，相对于粘着剂层3的总质量，优选为5质量%以下，更优选为3质量%以下，进一步优选为1质量%以下。
作为本发明涉及的粘着剂层3的厚度，优选使粘着剂层3的每单位面积的质量成为25～200g/m2的厚度，更优选成为25～180g/m2的厚度。在上述厚度小于上述下限的情况下，有难以维持充分量的罗匹尼罗的皮肤透过量的倾向，另一方面，即使成为超过上述上限的厚度，罗匹尼罗的皮肤透过量的持续性也不会提高至更高，此外，与厚度增加对应地，必要的罗匹尼罗和/或其可药用盐的量也增加，因此有制造成本变贵的倾向。
作为本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂，每一张的贴附面的面积优选为0.5～100cm2。在上述面积小于上述下限或超过上述上限的情况下，有操作变困难的倾向。
此外，作为本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂，其贴附期间可以进行适宜调整，但优选为每1～7天贴附1次。
作为本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂的制造方法，可举出例如，将上述粘着基剂、上述罗匹尼罗和/或其可药用盐、以及根据需要的其它上述组合物在溶剂中混合，将所得的粘着剂层组合物在支持体层2上直接延展来形成粘着剂层3后，使用于保护粘着剂层3的剥离片4粘着在粘着剂层3上的方法；将上述粘着剂层组合物在剥离片4上延展而形成粘着剂层3，在其上载置支持体层2，使粘着剂层3压接转印至支持体层2上的方法。
作为上述溶剂，没有特别限制，可以根据所溶解或分散的成分进行适宜选择，可举出例如，甲苯、己烷、乙酸乙酯、环己烷、庚烷、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、二甲苯、异丙醇等，可以单独使用其中的1种也可以组合使用2种以上。
本发明的包装体为本发明的含有罗匹尼罗的贴附剂与脱氧剂一起被密封在包装袋内的包装体。作为本发明的贴附剂，从可以更有效果地抑制罗匹尼罗类似物的产生，罗匹尼罗的经时稳定性进一步提高这样的观点出发，优选从制造后直至使用时为止期间，与上述脱氧剂一起被密封在上述包装袋内。作为上述包装袋，没有特别限制，可以适宜使用通常可以作为贴附剂的包装袋所使用的包装袋，例如，优选使用塑料制包装袋、形成有金属层(例如铝层)的塑料制包装袋、金属制包装袋(例如铝性包装袋)等。作为上述脱氧剂，可举出使用铁粉的脱氧剂、将维生素C作为主成分的脱氧剂，更具体而言，可举出Ageless系列(三菱ガス化学社制)、PharmaKeep系列(三菱ガス化学社制)等。
作为上述脱氧剂的量，可以根据贴附剂的质量、容器的材质、容积等进行适宜调整，优选为使脱氧剂的氧吸收量成为2.0μl以上那样的质量。
实施例
以下，基于实施例和比较例来更具体地说明本发明，但本发明不限定于以下的实施例。另外，各实施例和比较例中，皮肤透过试验、经时稳定性评价试验、粘着剂层的凝集性评价试验、粘着性评价试验、保存稳定性评价试验分别通过以下所示的方法来进行。
(皮肤透过试验(体外))
首先，剥离无毛小鼠的背部皮肤，以使其真皮侧成为接收层侧的方式，安装于外周部循环有32℃的温水的Franz型流通池。接着，在该皮肤的角质层侧贴附切断成5cm2的大小且除去了剥离片的刚制造后(从制造起72小时以内)的贴附剂。在上述流通池的接收层中以一定的流量流过pH7.4的磷酸缓冲溶液(PBS)，从接收层每隔2小时采取试样液直至24小时，对于采取的各个试样液通过高效液相色谱法来定量药物(罗匹尼罗)的浓度，求出每各时间透过皮肤的药物的量，通过以下的式子算出药物的最大透过速度(通量(Flux)：μg/cm2/hr)：
通量(μg/cm2/hr)＝［药物浓度(μg/ml)×流量(ml)］/贴附剂面积(cm2)/时间(hr)。
此外，通过以下的式子算出从测定开始24小时透过的药物的合计质量(累积透过量)相对于贴附剂制造时所含有的药物的质量(初期量)的比例(利用率：%)：
利用率(%)＝［累积透过量(μg/cm2)/初期量(μg/cm2)］×100。
最大透过速度和利用率的值大的制剂被认为是药物的皮肤透过性优异的制剂。
此外，将贴附剂直接或与脱氧剂(AgelessZJ－15PT，三菱ガス化学社制)一起密封包装在由セロニウム制成的包装袋内，在60℃静置2周(14天)进行保存，使用保存后的贴附剂，除此以外，与上述同样地操作，求出最大透过速度(通量)和利用率。
(经时稳定性评价试验)
从刚制造后(从制造起72小时以内)的贴附剂采取6.25cm2作为试样，在其中添加四氢呋喃10ml并使粘着剂层溶解。在该溶液中添加50%甲醇水溶液以使总量为50ml后，通过过滤器过滤而获得测定样品。关于所得的测定样品，使用高效液相色谱装置((株)岛津制作所制，柱：ODS柱，流动相：10mM壬烷磺酸钠－0.2%磷酸水溶液/甲醇(50/50(体积比))，检测波长：250nm)来进行罗匹尼罗和未知化合物(罗匹尼罗类似物)的含量(质量%)的测定。此外，通过以下的式子算出残存药物量(%)：
残存药物量(%)＝罗匹尼罗含量/［罗匹尼罗含量＋罗匹尼罗类似物合计含量］×100。
此外，将贴附剂直接或与脱氧剂(AgelessZJ－15PT，三菱ガス化学社制)一起密封包装在由セロニウム制成的包装袋内，在60℃静置2周(14天)进行保存，使用保存后的贴附剂，除此以外，与上述同样地操作，进行测定，求出残存药物量。
(粘着剂层的凝集性评价试验)
用手指用力按压除去了剥离片的贴附剂的粘着剂层表面，目视观察拉剥时手指上残留的粘着基剂的量，按照以下的基准进行评价：
A：粘着基剂没有残留，具有良好的凝集力
B：粘着基剂为稍微残留的程度，具有凝集力
C：粘着基剂大量残留，凝集力弱。
(粘着剂层的粘着性评价试验)
从刚制造后(从制造起72小时以内)的贴附剂除去剥离片，使用粘着性试验器(TAC－2，RHESCA社制)，以不锈钢探针在接触时间1sec、测定速度5mm/sec的条件下测定粘性值(gF)。粘性值大的制剂被认为是粘着性优异的制剂。
此外，将贴附剂直接或与脱氧剂(AgelessZJ－15PT，三菱ガス化学社制)一起密封包装在由セロニウム制成的包装袋内，在60℃静置2周(14天)进行保存，使用保存后的贴附剂，除此以外，与上述同样地操作，求出粘性值。
(保存稳定性评价试验)
将贴附剂与脱氧剂一起密封包装在包装袋内，在4℃静置30天进行保存。用目视和显微镜观察保存30天后的贴附剂的粘着剂层，按照以下的基准进行评价：
A：在粘着剂层没有观察到结晶析出
B：在粘着剂层的一部分或整面观察到放射状的针状结晶。
(实施例1)
首先，使用混合机，将盐酸罗匹尼罗10.0质量份(换算成罗匹尼罗游离体为8.8质量份)、氢氧化钠(脱盐剂)1.1质量份、液体石蜡29.6质量份、甲苯(溶剂)、苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物(SIS)(SIS5000，JSR社制)29.6质量份、和脂环族烃树脂29.6质量份进行混合，获得粘着剂层组合物。在由通过有机硅进行了脱模处理的膜(聚酯制)形成的剥离片上延展所得的粘着剂层组合物，通过干燥除去甲苯来形成粘着剂层。接着，在上述粘着剂层的与上述剥离片相反的面上叠层作为支持体层的膜(聚酯制)，从而获得贴附剂。将上述粘着剂层组合物的组成(甲苯除外)示于表1中。另外，所得的贴附剂中，粘着剂层的厚度是使粘着剂层的每单位面积的质量为100g/m2的厚度。
(实施例2、比较例1～2)
使粘着剂层组合物的组成为表1所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。关于实施例1～2和比较例1～2中获得的贴附剂，分别进行皮肤透过试验和粘着剂层的凝集性评价试验。将粘着剂层的凝集性评价试验的结果与各实施例和比较例中的粘着剂层组合物的组成一起示于表1中，将皮肤透过试验的结果示于图2中。
[表1]
由表1和图2所示的结果明确确认了，本发明的贴附剂的罗匹尼罗的皮肤透过性优异，且粘着剂层的凝集力强，可以发挥充分的粘着性。与此相对确认了，罗匹尼罗和/或其可药用盐的含量少的贴附剂(比较例1)，罗匹尼罗的皮肤透过量少，且不能长时间维持充分的皮肤透过量。此外确认了，罗匹尼罗和/或其可药用盐的含量多的贴附剂(比较例2)，粘着剂层的凝集力弱，贴附性极其差，难以作为贴附剂使用。
(实施例3)
使粘着剂层组合物的组成为表2所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。
(实施例4)
使粘着剂层组合物的组成为表2所示的组成，进一步添加5.0质量份的肉豆蔻酸异丙酯，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。
(实施例5)
使粘着剂层组合物的组成为表2所示的组成，进一步添加5.0质量份的棕榈酸异丙酯，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。
(实施例6)
使粘着剂层组合物的组成为表2所示的组成，进一步添加5.0质量份的辛基十二烷醇，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。
(实施例7)
使粘着剂层组合物的组成为表2所示的组成，进一步添加5.0质量份的月桂醇，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。
(实施例8)
使粘着剂层组合物的组成为表2所示的组成，进一步添加5.0质量份的油醇，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。
(实施例9)
使粘着剂层组合物的组成为表2所示的组成，进一步添加5.0质量份的甘油单油酸酯(GMO)，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。
(实施例10)
使粘着剂层组合物的组成为表2所示的组成，进一步添加5.0质量份的丙二醇单月桂酸酯(PGML)，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。
(实施例11)
使粘着剂层组合物的组成为表2所示的组成，进一步添加5.0质量份的聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(Tween80)，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。
(实施例12)
使粘着剂层组合物的组成为表2所示的组成，进一步添加5.0质量份的月桂酸二乙醇酰胺(LADA)，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。
关于实施例3～12中获得的贴附剂，将粘着剂层组合物的组成示于表2中。此外，关于实施例3～12中获得的贴附剂，分别进行皮肤透过试验。将实施例3～8中获得的结果示于图3中，将实施例3、9～12中获得的结果示于图4中。
[表2]
由图3～4所示的结果明确确认了，本发明的贴附剂的罗匹尼罗的皮肤透过性优异，确认了该效果即使进一步并用肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇、甘油单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、月桂酸二乙醇酰胺中的任一化合物也可无变化地实现或进一步提高。
(实施例13～19)
使粘着剂层组合物的组成分别为表3所示的组成，除此以外，与实施例5同样地操作而获得贴附剂。关于实施例13～19中获得的贴附剂，将粘着剂层组合物的组成示于表3中。此外，关于实施例13～19中获得的贴附剂，将分别进行皮肤透过试验的结果示于图5中。
[表3]
由图5所示的结果明确确认了，本发明的贴附剂的罗匹尼罗的皮肤透过性优异，该效果在进一步并用棕榈酸异丙酯的情况下，随着其浓度增加而提高直至棕榈酸异丙酯的浓度成为一定的值。
(实施例20)
使粘着剂层组合物的组成为表4所示的组成，除此以外，与实施例5同样地操作而获得贴附剂。
(实施例21)
使粘着剂层组合物的组成为表4所示的组成，进一步添加5.0质量份的苄醇，除此以外，与实施例20同样地操作而获得贴附剂。
(实施例22)
使粘着剂层组合物的组成为表4所示的组成，进一步添加5.0质量份的油醇，除此以外，与实施例20同样地操作而获得贴附剂。
(实施例23)
使粘着剂层组合物的组成为表4所示的组成，进一步添加5.0质量份的辛基十二烷醇，除此以外，与实施例20同样地操作而获得贴附剂。
(实施例24)
使粘着剂层组合物的组成为表4所示的组成，进一步添加5.0质量份的二甲基异山梨醇，除此以外，与实施例20同样地操作而获得贴附剂。
(实施例25～29)
使粘着剂层组合物的组成分别为表4所示的组成，除此以外，与实施例23同样地操作而获得贴附剂。
关于实施例20～29中获得的贴附剂，分别进行皮肤透过试验和保存稳定性评价试验。将保存稳定性评价试验的结果与各实施例中的粘着剂层组合物的组成一起示于表4中。此外，关于实施例20、23、25、29中获得的贴附剂，将分别进行皮肤透过试验的结果示于图6中。
[表4]
由表4和图6所示的结果明确确认了，在粘着剂层中以特定的含量进一步含有苄醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基异山梨醇中的任一化合物的本发明的贴附剂，即使长期保存也可抑制来源于罗匹尼罗游离体的结晶经时地析出。此外确认了，以特定的含量进一步含有棕榈酸异丙酯、与苄醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基异山梨醇中的任一化合物的本发明的贴附剂，罗匹尼罗的皮肤透过性优异，并且即使长期保存也可抑制来源于罗匹尼罗游离体的结晶经时地析出，此外，可以极其高水平长时间维持罗匹尼罗的皮肤透过量。
(实施例30～31、比较例3～4)
使粘着剂层组合物的组成为表5所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。关于实施例30～31和比较例3～4中获得的贴附剂，分别进行皮肤透过试验、经时稳定性评价试验和粘着剂层的粘着性评价试验。将通过皮肤透过试验求出的利用率和从测定开始起24小时期间的最大透过速度、通过粘着剂层的粘着性评价试验求出的粘性值与各实施例和比较例中的粘着剂层组合物的组成一起示于表5中，将经时稳定性评价试验的结果示于表6中。
[表5]
[表6]
由表5～6所示的结果明确确认了，本发明的贴附剂，罗匹尼罗的皮肤透过性和经时稳定性优异，且可以发挥充分的粘着性。此外确认了，如果罗匹尼罗和/或其可药用盐的含量变多，则罗匹尼罗的皮肤透过性提高，但经时稳定性和粘着性降低。此外确认了，本发明的贴附剂，通过与脱氧剂一起包装并保存，从而罗匹尼罗的经时稳定性进一步提高。
(比较例5～16)
使粘着剂层组合物的组成为表7所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。关于比较例5～16中获得的贴附剂，分别进行皮肤透过试验和经时稳定性评价试验。将通过皮肤透过试验求出的从测定开始起24小时期间的最大透过速度和经时稳定性评价试验的结果示于表8中。
[表7]
[表8]
由表8所示的结果明确确认了，在含有罗匹尼罗的贴附剂中，如果使用丙烯酸系粘着剂作为粘着基剂，则有罗匹尼罗易于分解的倾向。此外确认了，如果将SIS与氢氧化钠进行组合而包含在粘着剂层中，则有抑制罗匹尼罗的分解的倾向。
(实施例32～34)
使粘着剂层组合物的组成为表9所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂。关于实施例32～34中获得的贴附剂，分别进行皮肤透过试验和经时稳定性评价试验。将通过皮肤透过试验求出的利用率和从测定开始起24小时期间的最大透过速度、以及经时稳定性评价试验的结果示于表10中。
[表9]
[表10]
由表10所示的结果明确确认了，如果将SIS与氢氧化钠进行组合而包含在粘着剂层中，进一步使氢氧化钠的含量为相对于罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的摩尔数1摩尔为1摩尔以下，则有罗匹尼罗的分解被进一步抑制的倾向。
产业可利用性
如以上说明地那样，根据本发明，能够提供罗匹尼罗的皮肤透过性优异，且具有充分的粘着性的含有罗匹尼罗的贴附剂及其包装体，该包装体是罗匹尼罗的经时稳定性优异的包装体。
符号的说明
1…贴附剂，2…支持体层，3…粘着剂层，4…剥离片。

Claims (3)

1.一种含有罗匹尼罗的贴附剂，其为具备粘着剂层和支持体层，且所述粘着剂层含有罗匹尼罗和/或其可药用盐的含有罗匹尼罗的贴附剂，所述粘着剂层中的所述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的含量，相对于所述粘着剂层的总质量为5～13.2质量％，所述粘着剂层进一步含有：相对于所述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的摩尔数1摩尔为0.5～1.0摩尔的氢氧化钠，相对于所述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的质量100质量份为5～50质量份的选自苄醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基异山梨醇中的至少任一种化合物，
以及相对于所述罗匹尼罗和/或其可药用盐的换算成罗匹尼罗游离体的质量100质量份为10～150质量份的棕榈酸异丙酯。
2.根据权利要求1所述的含有罗匹尼罗的贴附剂，所述粘着剂层进一步含有相对于所述粘着剂层的总质量为15～35质量％的橡胶系粘着剂。
3.一种包装体，权利要求1或2所述的含有罗匹尼罗的贴附剂与脱氧剂一起被密封在包装袋内。
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