KR20120093239A - 디클로페낙 나트륨 함유 수성 패치 - Google Patents

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Abstract

디클로페낙 나트륨 함유 수성 패치로, 상기 패치는 플라스터에 디클로페낙 나트륨의 균일한 혼합 용액을 함유하고, 상기 용액은 크로타미톤, 디클로페낙 나트륨 및 물을, 크로타미톤/디클로페낙 나트륨의 배합비 8.0 이하 및 (물+크로타미톤)/디클로페낙 나트륨의 배합비 3.0 ~ 20.0의 범위로 혼합하여 얻어지는 것인 디클로로페낙 나트륨 함유 수성 패치가 제공된다.

Description

디클로페낙 나트륨 함유 수성 패치{WATER-BASED PASTE CONTAINING DICLOFENAC SODIUM}
본 발명은 활성성분으로서 디클로페낙 나트륨을 함유하는, 경피흡수용 수성 패치에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 디클로페낙 나트륨의 우수한 용해안정성, 높은 약물 초기 방출속도 및 약물의 지효성을 나타내는, 디클로로페낙 나트륨 함유 경피흡수용 수성 패치에 관한 것이다.
최근, 많은 경피용 비스테로이드성 항-염증 진통제가 제제화되었고, 만성 류마티스, 골관절염, 변형성척추증 및 요통증과 같은 다양한 염증성 질병에 널리 사용되고 있다. 특히, 디클로페낙 나트륨은 우수한 항-염증성 진통 작용을 나타내고, 따라서, 임상적 의미에서 경구 약제 또는 좌약으로 널리 사용된다. 그러나, 디클로페낙 나트륨은 또한 소화기계통의 질병과 같은 다양한 부작용을 일으킨다고도 알려져 있다.
이러한 부작용을 경감시키기 위해, 디클로페낙 나트륨의 경피흡수용 외용제가 조사되어왔다.
구체적으로, 외용 패치가 유효하고 연속적인 처리일 수 있는데, 왜냐하면 이것은 약물 투여량을 조절할 수 있고 약물을 패치 바로 밑의 유효 면적에 직접 전이시킬 수 있기 때문이다. 그러나, 디클로페낙 나트륨은 물이나 오일 성분에 대한 용해도가 매우 낮다. 그러므로, 디클로페낙 나트륨이 완전히 용해된 패치를 제조하는 것은 어렵고, 이와 같은 패치가 디클로페낙 나트륨 가용제와 같은 약제를 충분한 양으로 첨가함으로써 제조될 수 있다 하더라도, 이와 같은 패치를 디클로페낙 나트륨이 장기간 패치에 결정의 석출없이 용해 상태를 유지하면서 보존하는 것은 어렵다. 또한, 디클로페낙 나트륨을 많이 용해시킬 수 있는 오일성분이 수성 패치에 높은 농도로 함유된 경우, 다른 성분들 간의 양립성이 악화 되고, 상 분리가 쉽게 발생하고, 그리고 장기간의 안정한 저장을 불가능해진다. 이에 더하여, 디클로페낙 나트륨의 경피 흡수성은 일반적으로 낮기 때문에, 지금까지 이들 문제를 해결하는데 다양한 조사와 수고가 수행되어왔다. 그러나, 상기 문제를 해결할 수 있는 제제는 아직까지 얻어지지 않았다.
예를 들면, 아래의 특허문헌 1은 약물을 유리산으로 전환시키기 위해 디클로페닉 나트륨에 크로타미톤과 약 지방산을 첨가하여 제조한, 디클로페낙 나트륨의 경피흡수성이 강화된 패치를 제안한다. 그러나, 디클로페낙 나트륨의 안정성은 디클로페낙 나트륨을 유리산으로 전환함에 의해 낮아질 수 있고, 약물의 경피흡수성은 충분히 높지 않다.
특허문헌 2는 두 개 층, 즉 디클로페낙 나트륨을 함유하는 약제 층 및 디클로페낙 나트륨을 함유하지 않는 기본 층으로 이루어진, 디클로페낙 나트륨의 경피흡수능이 우수하고 시간에 따른 변화가 작은 패치를 제안한다. 그러나, 이 패치의 제조는 약제 층과 기본 층을 개별적으로 제조하고, 바른(spread) 후 이들을 붙이는 공정을 요구하기 때문에, 복잡한 공정 관리, 경제적 효율성 등의 문제가 있다.
특허문헌 3은 디클로페낙 나트륨, 1-멘톨과 프로필렌 글리콜로 이루어진 흡수 강화제, 및 주성분으로서 수용성 중합체를 포함하는 친수성 기재를 함유하는 수성 패치를 제안한다. 그러나, 패치 중의 디클로페낙 나트륨의 용해도는 낮고 장기간 보관 후 약물의 결정화의 우려가 있고, 그리고 더욱이 약물의 경피 흡수성이 충분히 높지 않다.
특허문헌 4는 디클로페낙 나트륨의 경피흡수 강화제로서 1-멘톨과 피롤리돈(피롤리돈 또는 그것의 유도체 중 적어도 하나)의 첨가를 제안한다. 그러나, 수성 패치에서 디클로페낙 나트륨의 용해도는 낮고 장기간 보관 후 약물의 결정화의 우려가 있고, 그리고 더욱이 약물의 경피 흡수성은 충분히 높지 않다.
특허문헌 1: JP 07-089853 A
특허문헌 2: WO 2004/071499
특허문헌 3: JP 05-032544 A
특허문헌 4: JP 11-222443 A
본 발명의 목적은 디클로페낙 나트륨의 우수한 용해안정성 및 우수한 경피 흡수성을 나타내는 수성 패치를 제공하는 것이다. 다시 말하면, 본 발명의 목적은 장기간 보관 후에도 플라스터(plaster)에 약제의 결정 석출을 야기하지 않고, 우수한 약물의 초기 방출 속도 및 약물의 지효성을 나타내는 수성 패치를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 문제들을 해결하기 위해 진정으로 연구하여 왔고, 그 결과, 크로타미톤, 물, 그리고 디클로페낙 나트륨 (이것은 크로타미톤 또는 물에 단독으로 거의 용해되지 않는다)로 이루어진 혼합용액 (여기서 크로타미톤/디클로페낙 나트륨의 배합비는 8.0 이하이고 (물+크로타미톤)/ 디클로페낙 나트륨의 배합비는 3.0~20.0의 범위이다)이 놀랍게도 디클로페낙 나트륨의 용해도를 증가시키고 동종의 디클로페낙 나트륨-완전 용해 용액(이하, 본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액이라 한다)을 제조할 수 있게 한다는 것을 발견하였다.
따라서, 이 혼합 용액을 사용함에 의해, 플라스터에서 결정화가 일어나지 않고, 디클로페낙 나트륨의 우수한 용해안정성, 높은 약물의 초기 방출속도, 및 약물의 지효성을 나타내는 수성 패치를 얻을 수 있다.
다시 말하면, 본 발명은 크로타미톤, 디클로페낙 나트륨 및 물을, 0.8 이하의 크로타미톤/디클로페낙 나트륨의 배합비 및 3.0~20.0의 (물+크로타미톤)/디클로페낙 나트륨의 배합비로 혼합하여 얻어진 균질한 혼합 용액 (본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액)을 사용하여, 디클로페낙 나트륨의 우수한 용해안정성, 약물의 높은 초기 방출속도, 그리고 약물의 지효성을 나타내는 수성 패치를 제공한다.
도 1은 실험예 3에 기재된 털이 제거된 래트 피부를 관통한 디클로페낙 나트륨의 투과속도와 기재된 시간 사이의 각각의 관계를 나타내는 그래프이다.
지금부터, 본 발명의 디클로페낙 나트륨 함유 수성 패치의 바람직한 구현예에 관한 더욱 상세한 설명을 제공한다.
플라스터 중, 본 발명의 수성 패티의 활성 성분인 디클로페낙 나트륨의 양은 0.1-5 중량%, 바람직하기는 0.5-2.5 중량%이다. 0.1중량% 미만의 양은 불충분한 약동학적 효과를 가져오므로 바람직하지 않다. 한편, 그 양이 5 중량%를 넘으면, 이러한 양은 디클로페낙 나트륨의 결정 석출을 쉽게 일으키고 제제의 물리적 성질을 약화시킨다.
플라스터 중 크로타미톤의 양은 1.5-5 중량%, 바람직하기는 2-4 중량%이다. 그 양이 1.5 중량% 미만이면, 디클로페낙 나트륨/물/크로타미톤의 균질한 혼합 용액이 제조될 수 없고, 플라스터 중의 디클로페낙 나트륨의 용해도가 감소하고, 그리고 초기 경피흡수성이 불충분해진다. 한편, 그 양이 5 중량%를 초과하면, 다른 성분들과의 양립성이 악화되고, 크로타미톤이 플라스터 표면에서 유출되고, 제제의 점착능이 감소하고, 제제의 우수한 물리적 성질을 장기간 유지하는 것이 어려워진다.
본 발명에서, 물은 디클로페낙 나트륨-주약액 제제에서 주성분이고, 또한 수용성 중합체와 같은 수성 패치의 플라스터의 성분의 용해제로서 필수 성분이다. 본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액 제조에서의 물의 양은 플라스터 중량에 대해 0.5-20%, 바람직하기는 1-10%이다. 물의 양이 범위를 벗어나면, 균질한 디클로페낙 나트륨-주약액을 제조할 수 없다. 또한, 플라스터의 성분을 용해시키기 위한 물의 양 (이것은 20% 폴리아크릴산 수용액 중 함유된 물의 양과 같이, 구성성분이 이미 함유된 물의 양을 포함한다)은 플라스터의 조성과 디클로페낙 나트륨을 제조하기 위한 물의 양과의 균형을 고려하여 결정되고, 플라스터 중량에 대해 20-50 중량%, 바람직하기는 30-45 중량%이다.
플라스터 당 물의 총량은 20-70 중량%, 바람직하기는 30-60 중량%이다. 그 양이 70 중량%를 넘으면, 플라스터의 점도가 낮아지고, 그 결과 플라스터의 형태 유지능이 감소하고 플라스터가 끈적이게 된다. 더욱이, 이와 같은 많은 양은 바람직하지 않은데, 제제의 점착능을 상당히 감소시키고, 그 결과 제제를 적용부위에 강하게 부착할 수 없기 때문이다. 한편, 그 양이 20 중량% 미만이면, 플라스터의 점도는 지나치게 높아지고 제조시 작업능이 악화된다. 이에 더하여, 이와 같이 적은 양은 바람직하지 않은데, 제제의 점착능을 지나치게 강하게 하고, 그러므로 피부에서 제제를 떼어낼 때 통증과 같은 피부 자극이 일어나기 때문이다.
본 발명의 특징인, 본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액은 크로타미톤/디클로페낙 나트륨 8.0 이하 및 (물 + 크로타미톤)/디클로페낙 나트륨 3.0-20.0의 조성비로 각각의 성분을 함유한다. 각각의 성분의 비가 이 조성비 범위를 벗어나면, 균일한 디클로페낙 나트륨-주약액은 제조될 수 없다.
수성 패치를 구성하는 플라스터의 구성성분들은 통상의 수성 패치의 제조에 사용되는 것일 수 있고, 예를 들면, 수용성 중합체, 보습제, 부형제, 안정화제, 가교제, 항산화제, 감열소염제 또는 발온물질 등과 같은 구성성분들이 플라스터에 함유될 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
수용성 중합체로서, 예를 들면, 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 나트륨, 부분적으로 중성화된 폴리아크릴산, 전분 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시 프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르멜로스 나트륨염, 카르복시비닐 중합체, 메톡시에틸렌-말레산 무수물 공중합체, N-비닐아세트아미드 공중합체, 크산검 또는 아라비아 검 등이 단독으로 또는 그들의 조합으로 사용될 수 있다. 특히, 폴리아크릴산, 특히 부분적으로 중화된 폴리아크릴산과 카르멜로스 나트륨의 조합이 바람직하다.
보습제로서, 예를 들면, 농축된 글리세린, D-소르비톨 용액, 1,3-부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜 등이 단독으로 또는 그들의 조합으로 사용될 수 있다.
부형제로서, 예를 들면, 카올린, 티타늄 옥사이드, 무수 실린산, 산화아연 또는 벤토나이트 등이 단독으로 또는 그들의 조합으로 사용될 수 있다.
안정화제로서, 예를 들면, 에데테이트, 타르타르산, 시트르산, 아황산수소나트륨, 또는 디이소프로파놀아민 등이 단독으로 또는 그들의 조합으로 사용될 수 있다.
가교제로서, 예를 들면, 건조 수산화알루미늄 겔, 합성 알루미늄 실리케이트, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 합성 히드로탈사이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 또는 마그네슘 알루미노실리케이트 등과 같은 다가 금속 화합물이 단독으로 또는 그들의 조합으로 사용될 수 있다.
항산화제로서, 예를 들면, 토코페롤 아세테이트, 아스코르브산, 부틸히드록시톨루엔, 또는 토코페롤 등이 단독으로 또는 그들의 조합으로 사용될 수 있다.
감열소염제로서, 멘타 오일, dl-캄포, 또는 d-보르네올 등이 단독으로 또는 그들의 조합으로 사용될 수 있다.
발온물질로서, 분말화 캡시쿰, 캡시쿰 추출물 또는 캡시쿰 틴크 등과 같은 캡시쿰-유래 물질, 디히드록시 캡사이신 또는 캡시노이드 등과 같은 캡사이신 또는 캡사이신 유사체, 노닐산 바닐릴아미드 또는 벤질 니코티네이트가 단독으로 또는 그들의 조합으로 사용될 수 있다.
이에 더하여, 본 발명의 수성 패치를 구성하는 플라스터의 구성성분으로서, 보존제, 가소제, 에멀젼화제 또는 계면활성제 등이 함유될 수 있다.
추가로, 본 발명의 플라스터 조성물의 pH는 피부 자극의 면에서 pH 3.5~7.0이 바람직하고, 더욱 바람직하기는 pH 4.0~6.0의 범위이다.
본 발명의 디클로페낙 나트륨을 함유하는 수성 패치의 제조방법은 특정 방법으로 한정되지 않으며, 주약, 즉 디클로페낙 나트륨을 본 발명의 상기 디클로페낙 나트륨-주약액으로 제조하고, 그리고 나서 용액을 수성 패치의 다른 플라스터 조성물에 첨가하는 것을 제외하고는 공지의 방법일 수 있다. 예를 들면, 디클로페낙 나트륨을 함유하는 수성 패치는 지지체 위에 상기 예시된 성분들을 갖는 플라스터 조성물을 바르고, 필요에 따라 플라스터 조성물 표면을 플라스틱 필름으로 코팅함으로써 형성될 수 있다.
플라스터 조성물의 표면을 코팅하기 위한 플라스틱 필름으로서, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 또는 폴리비닐 클로라이드의 단일층 또는 복합 필름이 사용될 수 있고 그리고 추가로 필름의 표면은 실리콘 처리, 코로나 방전 처리, 거칠기 처리(roughening treatment) 또는 플라즈마 처리 등을 받을 수 있다.
지지체로서, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에스테르, 나일론, 또는 폴리우레탄 등과 같은 다공체, 발포체, 직물 또는 부직물, 그리고 부가적으로, 플라스틱 필름 또는 시트를 다공체, 발포체, 직물 또는 부직물로의 적층체가 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예 및 실험예들에 의해 더욱 구체적으로 설명되지만, 본 발명이 이것으로 제한되는 것은 아니다. 또한, 실시예에서, "실시예 1S"와 같이 "S"로 표시되는 것은 실험 등에 사용된 본 발명의 디클로테낙 나트륨-주약액을 나타내고, "S" 없이 표기된 것은 본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액을 함유하는 본 발명의 최종 제제로서의 패치를 나타낸다.
실험예 1
<약물 용해도 시험>
디클로페낙 나트륨/크로타미톤/정제수를 소정의 비율로 혼합하여 얻은 각각의 디클로페낙 나트륨-주약액에서 디클로페낙 나트륨의 용해도를 시각적으로 관찰하였다. (실시예 1(S)~11(S) 및 비교예 1(S) ~12(S)). 그 결과를 각각 표 1-1과 표 1-2에 나타내었다.
[0028]
표 1-1
Figure pct00001
표 1-2
Figure pct00002
실시예 1
디클로페낙 나트륨 (10.0 g)과 정제수 (10.0 g)를 크로타미톤 (20.0 g)에 첨가하고, 그리고 나서 균일하게 교반하고 용해시켜 본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액 (실시에 1S에 해당)을 제조하였다. 카올린 (30 g)을 70% D-솔비톨 용액 (150 g)에 첨가하고, 그리고 나서 교반하고 분산시켜 혼합물 A를 제조하였다. 뿐만 아니라, 농축 글리세린 (250 g), 카멜로스 나트륨 (40 g), 부분적으로 중화된 폴리아크릴산 (50 g), 히드록시프로필셀룰로스 (20.0 g), 및 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트 (0.6 g)를 혼합하고, 그리고 나서 교반하고 분산시켜 혼합물 B를 제조하였다. 혼합물 A, 20% 폴리아크릴산 수용액 (200.0 g), 본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액, 디소듐 에데테이트 (0.8 g), 정제수 (191.6 g), 및 혼합물 B를 순차적으로 첨가하고 반죽하여 균질한 겔을 얻었다. 부가적으로 폴리비닐 알콜 (8.0 g) 및 타르타르산 (5.0 g)을 상기 함수 겔에 균일하게 분산시켰다. 최종적으로 1-메탄올 (2.5 g), 메틸파라벤 (1.0 g), 및 프로필파라벤 (0.5 g)을 1,3-부틸렌 글리콜 (10.0 g)에 용해시키고, 그리고 나서, 용액을 위에서 제조된 함수 겔 중에 균일하게 분산시켜 패치용 플라스터를 얻었다. 이 플라스터를 폴리에스테르 부직물에 바르고, 플라스터 표면을 프로필렌 필름으로 코팅하여 수성 패치를 형성하였다.
실시예 2
디클로페낙 나트륨 (10.0 g) 및 정제수 (60.0 g)를 크로타미톤 (20.0 g)에 첨가하고, 그리고 나서 균일하게 교반하고 용해시켜 본 발명의 디클로페낙 나트륨 주약액을 제조하였다 (실시예 2S에 해당). 카올린(30 g) 및 티타늄 옥사이드 (5.0 g)를 70% D-솔비톨 용액(150 g)에 첨가하고 그리고 나서 교반하고 분산시켜 혼합물 A를 제조하였다. 뿐만 아니라, 농축 글리세린 (250.0 g), 카라멜로스 나트륨 (40.0 g), 부분적으로 중화된 폴리아크릴산 (50.0 g), 히드록시프로필셀룰로스 (20.0 g), 및 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트 (0.6 g)를 혼합하고, 그리고 나서 교반하고 분산시켜 혼합물 B를 제조하였다. 혼합물 A, 20% 폴리아크릴산 수용액 (200.0 g), 본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액, 디소듐 에데테이트 (0.8 g), 정제수 (136.6 g), 및 혼합물 B를 순차적으로 첨가하고 반죽하여 균일한 겔을 얻었다. 이에 더하여, 폴리비닐 알콜 (8.0 g) 및 타르타르산 (5.0 g) 을 상기 함수 겔에 균일하게 분산시켰다. 최종적으로, 1-멘톨 (2.5 g), 메틸파라벤 (1.0 g), 및 프로필렌파라벤 (0.5 g)을 1,3-부틸렌 글리콜 (10.0 g)에 용해시키고, 그리고 나서 용액을 위에서 제조된 함수 겔에 균일하게 분산시켜 패치용 플라스터를 얻었다. 이 플라스터를 폴리에스테르 부직포 위에 바르고, 플라스터 표면을 폴리프로필렌 필름으로 코팅하여 수성 패치를 형성하였다.
실시예 3
디클로페낙 나트륨 (10.0 g) 및 정제수 (20.0 g)를 크로타미톤 (40.0 g)에 첨가하고, 그리고 나서 균일하게 교반하고 용해시켜 본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액을 제조하였다 (실시예 3S에 해당). 카올린 (30.0 g)을 70% D-솔비톨 용액 (150.0 g)에 첨가하고, 그리고 나서 교반하고 분산시켜 혼합물 A를 제조하였다. 뿐만 아니라, 농축 글리세린 (250.0 g), 카라멜로스 나트륨 (40.0 g), 부분적으로 중화된 폴리아크릴산 (50.0 g), 히드록시프로필셀룰로스 (30.0 g), 및 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트 (0.6 g)를 혼합하고, 그리고 나서 교반하고 분산시켜 혼합물 B를 제조하였다. 혼합물 A, 20% 폴리아크릴산 수용액 (200.0 g), 본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액, 디소듐 에데테이트 (0.8 g), 정제수 (151.6 g), 및 혼합물 B를 순차적으로 첨가하고 반죽하여 균일한 겔을 얻었다. 부가적으로, 폴리비닐 알콜 (8.0 g) 및 타르타르산 (5.0 g)을 상기 함수 겔에 균일하게 분산시켰다. 최종적으로, 1-멘톨 (2.5 g) 및 메틸파라벤 (1.5 g)을 1,3-부틸렌 글리콜 (10.0 g)에 용해시키고, 그리고 나서 이 용액을 위에서 제조된 함수 겔에 균일하게 분산시켜 패치용 플라스터를 얻었다. 이 플라스터를 폴리에스테르 부직포 위에 바르고, 플라스터 표면을 폴리에스테르 필름으로 코팅하여 수성 패치를 형성하였다.
실시예 4
디클로페낙 나트륨 (10.0 g) 및 정제수 (20.0 g)를 크로타미톤(20.0 g)에 첨가하고, 그리고 나서 균일하게 교반하고 용해시켜 본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액을 제조하였다 (실시예 4S에 해당). 카올린 (30.0 g)을 70% D-솔비톨 용액(150.0 g)에 첨가하고, 그리고 나서 교반하고 분산하여 혼합물 A를 제조하였다. 더욱이, 농축 글리세린 (250.0 g), 카멜로스 나트륨 (40.0 g), 부분적으로 중화된 폴리아크릴산 (50.0 g), 히드록시프로필셀룰로스 (20.0 g), 및 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트 (0.4 g)를 혼합하고, 그리고 나서 교반하고 분산시켜 혼합물 B를 제조하였다. 혼합물 A, 20% 폴리아크릴산 수용액 (200.0 g), 본 발명의 디클로페낙 나트륨-주약액, 디소듐 에데테이트 (0.4 g), 정제수 (182.2 g), 및 혼합물 B를 순차적으로 첨가하고 반죽하여 균일한 겔을 얻었다. 부가적으로, 폴리비닐 알콜(8.0 g) 및 타르타르산 (5.0 g) 을 상기 함수 겔에 균일하게 분산시켰다. 최종적으로 1-멘톨 (2.5 g), 메틸파라벤 (1.0 g), 및 프로필파라벤 (0.5 g)을 1,3-부틸렌 글리콜 (10.0 g)에 용해시키고, 그리고 나서 이 용액을 위에서 제조된 함수 겔에 균일하게 분산시켜 패치용 플라스터를 얻었다. 이 플라스터를 폴리에스테르 부직포 위에 바르고, 플라스터 표면을 폴리프로필렌 필름으로 코팅하여 수성 패치를 형성하였다.
비교예 1
정제수 (10.0 g)가 첨가되지 않은 것을 제외하고, 실시예 1 (실시예 1S)에서 디클로페낙 나트륨-주약액의 제조방법과 동일한 제조방법에 따라, 디클로페낙 나트륨이 용해되지 않고 분산된 디클로페낙 나트륨-주약액 (비교예 1S에 해당)을 제조하였다. 제조를 위한 이후의 공정을 실시예 1과 동일하였고, 그에 따라 패치용 플라스터를 얻었다. 이 플라스터를 폴리에스테르 부직포 위에 바르고, 플라스터 표면을 폴리에스테르 필름으로 코팅하여 수성 패치를 형성하였다.
비교예 2
크로타미톤 (20.0 g) 대신 정제수 (20.0 g)가 첨가된 것을 제외하고, 실시예 1 (실시예 1S)에서 디클로페낙 나트륨-주약액의 제조방법과 동일한 제조방법에 따라, 디클로페낙 나트륨이 용해되지 않고 분산된 디클로페낙 나트륨-주약액 (비교예 2S에 해당)을 제조하였다. 제조를 위한 이후의 공정을 실시예 1과 동일하였고, 그러므로 패치용 플라스터를 얻었다. 이 플라스터를 폴리에스테르 부직포 위에 바르고, 플라스터 표면을 폴리프로필렌 필름으로 코팅하여 수성 패치를 형성하였다.
비교예 9
디클로페낙 나트륨 (10.0 g)을 프로필렌 글리콜 (30.0 g)에 첨가하고, 그리고 나서 균일하게 교반하고 용해시켜 디클로페낙 나트륨-주약액을 제조하였다 (비교예 9S에 해당). 농축 글리세린 (180.0 g), 카라멜로스 나트륨 (40.0 g), 부분적으로 중화된 폴리아크릴산 (20.0 g), 폴리아크릴산 나트륨 (20.0 g), 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (1.5 g), 및 건조 알루미늄 히드록시드 겔 (0.2 g)을 혼합하고, 그리고 나서 교반하고 분산시켜 혼합물 A를 제조하였다. 혼합물 A, 70% D-솔비톨 용액 (250.0 g), 디클로페낙 나트륨-주약액, 디소듐 에데테이트 (0.5 g), 및 정제수 (390.8 g)를 순차적으로 첨가하고 반죽하여 균일한 겔을 얻었다. 이에 더하여, 폴리비닐알콜 (40.0 g) 및 타르타르산 (3.0 g)을 상기 함수 겔에 균일하게 분산시켰다. 최종적으로 1-멘톨 (2.5 g), 메틸파라벤 (1.0 g), 및 프로필파라벤 (0.5 g)을 1,3-부틸렌 글리콜 (10.0 g)에 용해시키고, 그리고 나서 이 용액을 위에서 제조한 함수 겔 중에 균일하게 분산시켜 패치용 플라스터를 얻었다. 이 플라스터를 폴리에스테르 부직물 위에 바르고, 그리고 플라스터 표면을 폴리에스테르 필름으로 코팅하여 수성 패치를 형성하였다.
비교예 10
디클로페낙 나트륨 (10.0 g), 디이소프로필 아디페이트 (10.0 g), 및 크로타미톤 (5.0 g)을 라우로마크로골 (20.0 g)에 첨가하고, 그리고 나서 균일하게 교반하고 용해시켜 디클로페낙 나트륨-주약액을 제조하였다 (비교예 10S에 해당). 농축 글리세린 (250.0 g), 카라멜로스 나트륨 (40.0 g), 폴리아크릴레이트 나트륨 (60.0 g), 히드록시프로필렌셀룰로스 (5.0 g), 및 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트 (1.2 g) 를 혼합하고, 그리고 나서 교반하고 분산하여 혼합물 A를 제조하였다. 혼합물 A, 1-멘톨 (2.5 g), 메틸파라벤 (1.0 g), 프로필파라벤 (0.5 g), 20% 폴리아크릴산 수용액 (80.0 g), 디이소프로판올아민 (10.0 g), 70% D-솔비톨 용액 (180.0 g), 디클로페낙 나트륨-주약액, 디소듐 이데테이트 (0.8 g), 및 정제수 (308.0 g)를 순차적으로 첨가하고 반죽하여 균일한 겔을 얻었다. 이에 더하여, 폴리비닐알콜 (13.0 g) 및 타르타르산 (3.0 g)을 상기 함수 겔 중에 균일하게 분산시켜 패치용 플라스터를 얻었다. 이 플라스터를 폴리에스테르 부직포 위에 바르고, 그리고 나서 플라스터 표면을 폴리에스테르 필름으로 코팅하여 수성 패치를 형성하였다.
비교예 11
디클로페낙 나트륨(10.0 g)을 N-메틸-2-피롤리돈 (20.0 g)에 첨가하고, 그리고 나서 균일하게 교반하고 용해시켜 디클로페낙 나트륨-주약액을 제조하였다 (비교예 11S에 해당). 농축 글리세린 (180.0 g), 카라멜로스 나트륨 (40.0 g), 부분적으로 중화된 폴리아크릴산 (20.0 g), 폴리아크릴산 나트륨 (20.0 g), 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (1.5 g), 및 건조 알루미늄 히드록사이드 겔 (0.2 g)을 혼합하고, 그리고 나서 교반하고 분산하여 혼합물 A를 제조하였다. 혼합물 A, 70% D-솔비톨 용액 (250.0 g), 디클로페낙 나트륨-주약액, 디소듐 에데테이트 (0.5 g), 및 정제수 (400.8 g)를 순차적으로 첨가하고 반죽하여 균일한 겔을 얻었다. 이에 더하여, 폴리비닐 알콜 (40.0 g) 및 타르타르산 (3.0 g)을 상기 함수 겔에 균일하게 분산하였다. 최종적으로, 1-멘톨 (2.5 g) 및 메틸파라벤 (1.5 g)을 1,3-부틸렌 글리콜 (10.0 g)에 용해시키고, 그리고 나서 이 용액을 위에서 제조된 함수 겔에 균일하게 분산시켜 패치용 플라스터를 얻었다. 이 플라스터를 폴리에스테르 부직포 위에 바르고, 플라스터 표면을 폴리에스테르 필름으로 코팅하여 수성 패치를 형성하였다.
비교예 12
올레산 (20.0 g) 및 크로타미톤 (20.0 g)을 디클로페낙 나트륨 (10.0 g)에 첨가하고, 그리고 나서 균일하게 교반하고 용해시켜 디클로페낙 나트륨-주약액을 제조하였다 (비교예 12S에 해당). 카올린 (30.0 g)을 70% D-솔비톨 용액 (150.0 g)에 첨가하고 그리고 나서 교반하고 분산시켜 혼합물 A를 제조하였다. 추가로, 농축 글리세린 (250.0 g), 카라멜로스 나트륨 (40.0 g), 부분적으로 중화된 폴리아크릴산 (50.0 g), 히드록시프로필셀룰로스 (20.0 g), 및 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트 (0.4 g)를 혼합하고, 그리고 나서 교반하고 분산하여 혼합물 B를 제조하였다. 혼합물 A, 20% 폴리아크릴산 수용액 (200.0 g), 디클로페낙 나트륨-주약액, 디소듐 에데테이트 (0.4 g), 정제수 (182.2 g), 및 혼합물 B를 순차적으로 첨가하고 반죽하여 균일한 겔을 얻었다. 이에 더하여, 폴리비닐 알콜 (8.0 g) 및 타르타르산 (5.0 g)을 상기 함수 겔에 균일하게 분산시켰다. 최종적으로, 1-멘톨 (2.5 g), 메틸파라벤 (1.0 g), 및 프로필파라벤 (0.5 g)을 1,3-부틸렌 글리콜 (10.0 g)에 용해시키고, 그리고 나서 이 용액을 위에서 제조된 함수 겔에 균일하게 분산시켜 패치용 플라스터를 얻었다. 이 플라스터를 폴리에스터 부직포 위에 바르고, 그리고 플라스터 표면을 폴리프로필렌 필름으로 코팅하여 수성 패치를 형성하였다.
실시예와 비교예의 처방의 리스트를 각각 표 2와 표 3에 나타내었다.
표 2
Figure pct00003
표 3
Figure pct00004
실험예 2
<플라스터에서 디클로페낙 나트륨의 결정 석출 유무 관찰>
실시예 1~4, 비교예 1-2, 9~11 및 12의 각각의 패치를 사용하여, 각각의 패치를 20℃에서 24시간 및 40℃에서 2 개월 방치한 후, 플라스터에서 디클로페낙 나트륨의 결정 석출 유무를 편광현미경으로 관찰하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
표 4
Figure pct00005
실험예 3
<약물의 래트 피부 투과성 시험>
실시예 1~4, 비교예 1~2, 9~11 및 12의 각각의 패치에 대한 디클로페낙 나트륨의 피부 투과성을 털이 제거된 래트 피부를 사용하여 평가하였다. 털이 제거된 레트의 등 피부를 벗기고 진피측을 수용측으로서 Franz 확산 세포 (1.77 cm2, 10 mL) 위에 고정시키고 37℃의 온수를 세포의 주변에 순환시켰다. 제제를 피부의 각질층측에 부착시키고, 수용체에 인산염 완충액 (PBS) pH 7.4을 채우고, 수용체 용액의 샘플링을 매시간 수행하였다. 매시간 당 샘플로 취해진 수용체 용액을 사용하여, 피부를 투과한 디클로페낙 나트륨의 양을 고성능 액체 크로마토그래피법으로 측정하였다. 얻은 자료로부터 단위 시간 단위 면적당 피부 투과 속도를 산출하였다. 2시간 후와 24시간 후의 실시예 1~4, 비교예 1~2, 9~11 및 12의 결과를 표 5에 나타내었다.
더욱이, 실시예 3과 비교예 9~11의 각각의 패치에 관하여, 털이 제거된 래트 피부를 투고한 디클로페낙 나트륨의 피부 투과 속도와 시간과의 관계를 도 1에 나타내었다.
표 5
Figure pct00006
실험예 4
<제제에서의 약물 안정성>
실시예 1~4, 비교예 1-2, 9~11 및 12에서 얻은 디클로페낙 나트륨을 함유하는 각각의 수성 패치를 차광성 기밀 용기에 놓고, 40℃에서 1개월 및 2개월 동안 배양하였다. 패치를 각각의 측정일에 용기에서 꺼내고 환류하에 가열하면서 메탄올 추출하였다. 충분히 냉각시킨 후, 추출물을 액체 크로마토그래피법으로 측정하고, 제제 중의 디클로페낙 나트륨의 농도를 측정하였다. 그 결과를 표 6에 나타내었다.
표 6
Figure pct00007
상기 실험 결과는 실시예 1~4의 패치가 제제 안정성 및 약물의 피부 투과성 모두에서 우수함을 나타낸다. 한편, 제조 후 보관 시험에서, 비교예 1~2 및 9~11의 각각의 패치는 제제에서 결정 석출이 관찰되었다. 특히, 실험예 6의 결과를 고려하면, 비교예 10의 패치는 결정 석출 뿐 아니라 약물 디클로페낙 나트륨 자체의 안정성 감소를 가져왔다. 더욱이, 비교예 1~2, 9, 11 및 12의 각각의 패치는 실시예의 각각의 패치와 비교하여 약물의 피부 투과성에서 열등하다는 것을 또한 발견하였다.
본 발명에 따르면, 디클로페낙 나트륨의 용해안정성 및 피부흡수성이 우수한 수성 패치가 제공된다

Claims (5)

  1. 디클로페낙 나트륨 함유 수성 패치로, 상기 패치는 플라스터에 디클로페낙 나트륨의 균일한 혼합 용액을 함유하고, 상기 용액은 크로타미톤, 디클로페낙 나트륨 및 물을, 크로타미톤/디클로페낙 나트륨의 배합비 8.0 이하 및 (물+크로타미톤)/디클로페낙 나트륨의 배합비 3.0 ~ 20.0의 범위로 혼합하여 얻어지는 것인 디클로로페낙 나트륨 함유 수성 패치.
  2. 플라스터 중량당 5% 이하의 디클로페낙 나트륨 및 5% 이하의 크로타미톤이 함유된 디클로페낙 나트륨 함유 수성 패치로, 상기 패치는 플라스터에 디클로페낙 나트륨의 균일한 혼합 용액을 함유하고, 상기 용액은 크로타미톤, 디클로페낙 나트륨 및 물을, 크로타미톤/디클로페낙 나트륨의 배합비 8.0 이하 및 (물+크로타미톤)/디클로페낙 나트륨의 배합비 3.0 ~ 20.0의 범위로 혼합하여 얻어지는 것인 디클로로페낙 나트륨 함유 수성 패치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 플라스터 중량당 크로타미톤의 양이 1.5~5%인 디클로로페낙 나트륨 함유 수성 패치.
  4. 디클로로페낙 나트륨 함유 수성 패치의 제조방법으로, 상기 방법은 크로타미톤, 디클로페낙 나트륨 및 물을, 크로타미톤/디클로페낙 나트륨의 배합비 8.0 이하 및 (물+크로타미톤)/디클로페낙 나트륨의 배합비 3.0 ~ 20.0의 범위로 혼합하여 디클로페낙 나트륨의 균일한 혼합 용액을 얻는 단계, 이어서 통상의 방법으로 플라스터의 다른 구성성분들을 이 용액에 첨가하는 단계, 및 그리고 나서 얻어진 플라스터 조성물 (플라스터)를 지지체 위에 바르는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 디클로로페낙 나트륨 함유 수성 패치의 제조방법으로, 상기 방법은 크로타미톤, 디클로페낙 나트륨 및 물을, 크로타미톤/디클로페낙 나트륨의 배합비 8.0 이하 및 (물+크로타미톤)/디클로페낙 나트륨의 배합비 3.0 ~ 20.0의 범위로 혼합하여 디클로페낙 나트륨의 균일한 혼합 용액을 얻는 단계, 이어서 통상의 방법으로 플라스터의 다른 구성성분들을 이 용액에 첨가하여 플라스터 중량당 5% 이하의 디클로페낙 나트륨과 5% 이하의 크로타미톤을 함유하는 플라스터 조성물을 얻는 단계, 및 그리고 나서 상기 조성물을 지지체 위에 바르는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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