JP6872527B2 - ゾニサミド含有経皮吸収型貼付製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、粘着剤、および経皮吸収促進剤を含有する粘着剤層を備えた経皮吸収型貼付製剤に関する。
ゾニサミド（化学名：３−スルファモイルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾールまたは１，２−ベンズイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミド）は、現在、小児または成人のてんかん発作（部分発作、全般発作、混合発作）治療薬またはパーキンソン病治療薬として、世界各国にて広く使用されている。日本国内ではエクセグラン（登録商標）の販売名にて、てんかん発作の予防薬として使用されており、トレリーフ（登録商標）の販売名にて、パーキンソン病治療薬として経口投与剤が提供されている。
近年、ゾニサミドを配合した経皮吸収型貼付製剤について検討が行われている。特許文献１には、乳酸、並びにα―モノイソステアリルグリセリルエーテルおよびラウロマクロゴール等の吸収促進剤を配合したゾニサミド含有経皮吸収型製剤が開示されている。また、特許文献２には、特定のエーテル型添加剤を含有するゾニサミド含有経皮吸収型製剤が開示されている。
国際公開第２０１２／１０５６２５号パンフレット 国際公開第２０１４／０２１３９３号パンフレット
一般に、経皮吸収型貼付製剤は、血中薬物濃度を持続的に維持できることや、嚥下困難な患者への投与が可能である等の点で、経口投与型製剤よりも優れている。一方、経皮吸収型貼付製剤は、皮膚のバリア機能を回避して薬物を投与する必要があるため、薬物種によっては有効量を体内へ送り込むことが困難である。また、高い経皮吸収性を付与するためには、多くの薬物を製剤中に溶解状態で含有させる必要がある。しかしながら、吸収促進剤、粘着剤等の基剤成分によっては、製剤の保存中に粘着剤中に薬物の結晶が析出する等して、安定性を保持することが困難である。一方、皮膚のバリア機能を弱める効果を期待して吸収促進剤を製剤中に添加すると、皮膚刺激等の副作用が発生する場合が多い。
上記特許文献１および特許文献２に記載されている経皮吸収型貼付製剤は、一定の経皮吸収性を示すものではあるが、安全性および経皮吸収性をさらに向上させた経皮吸収型貼付製剤が望まれている。
本発明の目的は、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩を含む経皮吸収型貼付製剤であって、製剤中に高濃度の薬物を溶解状態で保持することができ、十分かつ持続的な薬効を発揮するゾニサミド含有経皮吸収型貼付製剤を提供することにある。さらに、本発明の目的は、長時間投与においても、皮膚刺激性が低く、安全性の高いゾニサミド含有経皮吸収型貼付製剤を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、粘着剤としてピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体（以下、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体と呼ぶ場合がある。）と、経皮吸収促進剤としてＮ−アルキルピロリドンとを組み合わせて用いることで、長時間、高濃度のゾニサミドを溶解状態に保持することができ、十分かつ持続的な経皮吸収性を実現できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
さらに、上記粘着剤に、カルボキシル基を有する（メタ）アクリル系共重合体（以下、カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体と呼ぶ場合がある。）を含有させることにより、長時間に亘って、薬物の透過性を低下させることなく、皮膚刺激性を抑え、高い安全性を実現した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［項１］下記を含有する粘着剤層を含む、経皮吸収型貼付製剤：
ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、
ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体を含む粘着剤、および
Ｎ−アルキルピロリドンを含む経皮吸収促進剤。
［項２］前記Ｎ−アルキルピロリドンが、Ｎ−ラウリルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、Ｎ−へプチルピロリドン、Ｎ−ヘキシルピロリドン、Ｎ−ノニルピロリドン、Ｎ−デシルピロリドン、Ｎ−ウンデシルピロリドン、Ｎ−トリデシルピロリドン、Ｎ−テトラデシルピロリドン、Ｎ−ペンタデシルピロリドン、Ｎ−ヘキサデシルピロリドン、Ｎ−ヘプタデシルピロリドン、またはＮ−オクタデシルピロリドンである、項１に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項３］前記Ｎ−アルキルピロリドンが、Ｎ−ラウリルピロリドン、またはＮ−オクチルピロリドンである、項２に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項４］前記Ｎ−アルキルピロリドンが、Ｎ−ラウリルピロリドンである、項３に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項５］前記粘着剤が、ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体、およびカルボキシル基を有する（メタ）アクリル系共重合体を含有する、項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項６］前記経皮吸収促進剤が、Ｎ−ラウリルピロリドン、並びに
モノラウリン酸ポリエチレングリコール、ラウロマクロゴール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、およびラウリン酸ヘキシルよりなる群から選択される少なくとも１種以上を含有する、項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項７］前記経皮吸収促進剤が、 Ｎ−ラウリルピロリドン、並びに
モノラウリン酸ポリエチレングリコール、およびミリスチン酸イソプロピルよりなる群から選択される少なくとも１種以上を含有する、項６に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項８］前記経皮吸収促進剤が、Ｎ−ラウリルピロリドン、およびミリスチン酸イソプロピルを含有する、項７に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項９］前記ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体が、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ヒドロキシエチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ブチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸シクロヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、メタクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、メタクリル酸シクロヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メチルビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシエチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・メチルビニルピロリドン共重合体である、項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項１０］前記ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体が、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ヒドロキシエチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ブチル・ビニルピロリドン共重合体、メタクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メチルビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシエチル・ビニルピロリドン共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体である、項９に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項１１］前記ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体が、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体である、項１０に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項１２］前記カルボキシル基を有する（メタ）アクリル系共重合体が、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル・アクリル酸メチル・アクリル酸・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・メチルビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸・アクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ヒドロキシエチル共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体である、項５〜１１のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項１３］前記カルボキシル基を有する（メタ）アクリル系共重合体が、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル・アクリル酸メチル・アクリル酸・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ヒドロキシエチル共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体である、項５〜１１のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項１４］前記カルボキシル基を有する（メタ）アクリル系共重合体が、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体である、項１２記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項１５］前記カルボキシル基を有する（メタ）アクリル系共重合体が、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体である、項１４記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項１６］前記経皮吸収型貼付製剤における前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の含有量が、ゾニサミド換算で、前記粘着剤層全量に対して、１質量％〜２０質量％である、項１〜１５のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項１７］前記経皮吸収型貼付製剤における前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の含有量が、ゾニサミド換算で、前記粘着剤層全量に対して、３質量％〜１０質量％である、項１６に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項１８］前記経皮吸収型貼付製剤における前記粘着剤の含有量が、前記粘着剤層全量に対して、３０質量％〜９８質量％である、項１〜１５いずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項１９］前記経皮吸収型貼付製剤における前記粘着剤の含有量が、前記粘着剤層全量に対して、６０質量％〜８５質量％である、項１〜１５、１７または１８のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項２０］前記経皮吸収型貼付製剤における前記ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体の含有量が、前記粘着剤層全量に対して、５０質量％〜８５質量％である、項１〜１５、または１７〜１９のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項２１］前記経皮吸収型貼付製剤における前記ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体の含有量が、前記粘着剤層全量に対して、５０質量％〜７０質量％である、項１〜１９のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項２２］前記経皮吸収型貼付製剤における前記カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量が、前記粘着剤層全量に対して、１質量％〜２０質量％である、項１〜１７または２１のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項２３］前記経皮吸収型貼付製剤における前記カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量が、前記粘着剤層全量に対して、５質量％〜１５質量％である、項１〜１７または１９〜２２のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項２４］前記経皮吸収型貼付製剤における前記経皮吸収促進剤の含有量が、前記粘着剤層全量に対して、１質量％〜４０質量％である、項１〜１７、２２または２３のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項２５］前記経皮吸収型貼付製剤における前記経皮吸収促進剤の含有量が、前記粘着剤層全量に対して、２５質量％〜３５質量％である、項１〜１７または２２〜２４のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項２６］前記経皮吸収型貼付製剤における前記Ｎ−アルキルピロリドンの含有量が、前記粘着剤層全量に対して、１質量％〜３０質量％である、項１〜１７または２１〜２５のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項２７］前記経皮吸収型貼付製剤における前記Ｎ−アルキルピロリドンの含有量が、前記粘着剤層全量に対して、１３質量％〜２０質量％である、項１〜１７または２１〜２６のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項２８］前記経皮吸収型貼付製剤における前記粘着剤の配合量が、前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、１．５質量部〜４０質量部である、項１〜２７のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項２９］前記経皮吸収型貼付製剤における前記粘着剤の配合量が、前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、１０質量部〜２５質量部である、項２８に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項３０］前記経皮吸収型貼付製剤における前記経皮吸収促進剤の配合量が、前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、０．０５質量部〜４０質量部である、項１〜２９のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項３１］前記経皮吸収型貼付製剤における前記経皮吸収促進剤の配合量が、前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、０．１質量部〜３０質量部である、項１〜３０のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項３２］前記経皮吸収型貼付製剤における前記経皮吸収促進剤の配合量が、前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、１質量部〜１０質量部である、項３１に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項３３］前記粘着剤が、ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体を含み、
前記経皮吸収促進剤が、Ｎ−ラウリルピロリドンを含み、
前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、前記粘着剤の配合量が１．５質量部〜４０質量部であり、前記経皮吸収促進剤の配合量が１質量部〜３０質量部である、項１に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項３４］前記粘着剤が、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体を含み、
前記経皮吸収促進剤が、Ｎ−ラウリルピロリドンを含み、
前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、前記粘着剤の配合量が５質量部〜３０質量部であり、前記経皮吸収促進剤の配合量が１質量部〜２０質量部である、項１に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項３５］前記粘着剤が、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体を含み、
前記経皮吸収促進剤が、Ｎ−ラウリルピロリドンおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、前記粘着剤の配合量が１０質量部〜３０質量部であり、前記経皮吸収促進剤の配合量が１質量部〜１５質量部である、項１に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項３６］前記粘着剤が、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体およびアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体を含み、
前記経皮吸収促進剤が、Ｎ−ラウリルピロリドンおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、前記粘着剤の配合量が１０質量部〜２５質量部であり、前記経皮吸収促進剤の配合量が１質量部〜１０質量部である、項１に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項３７］前記粘着剤が、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体およびアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体を含み、
前記経皮吸収促進剤が、Ｎ−ラウリルピロリドンおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、前記アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体の配合量が１０質量部〜２０質量部であり、前記アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体の配合量が１質量部〜３質量部であり、前記Ｎ−ラウリルピロリドンの配合量が１質量部〜５質量部であり、前記ミリスチン酸イソプロピルの配合量が１質量部〜５質量部である、項１に記載の経皮吸収型貼付製剤。
［項３８］粘着剤層（ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩と、経皮吸収促進剤と、粘着剤と、必要に応じて他の添加剤を含む層）の厚みが、３０μｍ〜２００μｍである、項１〜３７のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
本発明のゾニサミド含有経皮吸収型貼付製剤は、特定の粘着剤と特定の経皮吸収促進剤を組み合わせて構成されているため、安全でかつ長時間、優れた経皮吸収性を発揮することができる。
以下、本発明の好適な実施形態に関して詳細に説明する。
１．ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩
本発明では、ゾニサミド（化学名：３−スルファモイルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール、または１，２−ベンズイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミド）またはそのアルカリ金属塩が用いられる。好ましくは、ゾニサミドが挙げられる。
ゾニサミドのアルカリ金属塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩が挙げられる。好ましくは、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。より好ましくは、ナトリウム塩が挙げられる。ゾニサミドは例えば、特公昭６０−３３１１４号公報、特公昭６１−５９２８８号公報および米国特許第４，１７２，８９６号明細書に記載の方法に従って製造することができる。
ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩は、結晶多型が存在する場合があり、本発明におけるゾニサミドには、あらゆる結晶形のものが含まれる。
本発明のゾニサミドは、水和物および溶媒和物の一方又は両方の形で存在することもあるので、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の水和物および溶媒和物の一方又は両方もまた本発明の化合物に包含される。
本発明における薬物の溶解とは、製剤中にすべての薬物が溶解している状態の他、薬物の一部が溶解している状態を意味する。
本発明の経皮吸収型貼付製剤におけるゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の含有量（ゾニサミドアルカリ金属塩の場合は、ゾニサミドに換算したときの値）は、粘着剤層の全量を１００質量％としたときの質量％として把握され、製剤化が可能な限り特に限定されない。経皮吸収型貼付製剤におけるゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の含有量として好ましくは、１質量％〜２０質量％が挙げられる。より好ましくは、３質量％〜２０質量％が挙げられる。さらに好ましくは、３質量％〜１５質量％が挙げられる。最も好ましくは、３質量％〜１０質量％が挙げられる。
経皮吸収型貼付製剤におけるゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の含有量の下限として好ましくは、１質量％以上が挙げられる。より好ましくは、３質量％以上が挙げられる。
経皮吸収型貼付製剤におけるゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の含有量の上限として好ましくは、２０質量％以下、より好ましくは１５質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下、さらにより好ましくは６質量％以下が挙げられる。
なお、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の含有量が１質量％未満であると、持続的な経皮吸収効果が得られない。一方、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の含有量が２０質量％を超えると、薬物の溶解性が不十分となるおそれがある。
２．粘着剤
本発明の経皮吸収型貼付製剤の基剤成分である粘着剤は、ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体を含有する。ゾニサミドは難溶解性の薬物であり、粘着剤がピロリドン基を有していない場合、薬物の十分な溶解性を得ることができない。ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体を用いることで、粘着剤に対するゾニサミドの溶解性を向上させることができる。
本発明の経皮吸収型貼付製剤における粘着剤の含有量として、好ましくは、粘着剤層の全量を１００質量％としたとき、３０質量％〜９８質量％が挙げられる。より好ましくは、４０質量％〜９５質量％が挙げられる。さらに好ましくは、５０質量％〜９０質量％が挙げられる。最も好ましくは、６０質量％〜８５質量％が挙げられる。
本発明の経皮吸収型貼付製剤における粘着剤の配合量として好ましくは、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、１．５質量部〜４０質量部の割合が挙げられる。より好ましくは、５質量部〜３０質量部の割合が挙げられる。さらに好ましくは、１０質量部〜３０質量部の割合が挙げられる。最も好ましくは、１０質量部〜２５質量部の割合が挙げられる。
本発明のピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体は、ピロリドン基を有していれば特に限定されない。ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体は、少なくとも１種以上の（メタ）アクリル酸エステル系モノマーと、少なくとも１種以上のピロリドン基を有するモノマー（以下、ピロリドン基含有モノマーと呼ぶ場合がある。）との共重合体である。
なお、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体は、カルボキシル基を有していてもよい。
上記（メタ）アクリル酸エステル系モノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸、またはこれらの誘導体が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、あるいは２種類以上を組み合わせて使用することができる。上記誘導体として、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルが挙げられる。
アクリル酸エステルの具体例として、好ましくは、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ｎ−ヘキシル、アクリル酸ｎ−オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸イソノニル、アクリル酸ｎ−デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸シクロヘキシルが挙げられる。
メタクリル酸エステルの具体例として、好ましくは、メタクリル酸−ｎ−デシル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸シクロヘキシルなどが挙げられる。
なお、（メタ）アクリル酸エステルは、それぞれ単独で、あるいは２種類以上を組み合わせて使用することができる。
上記ピロリドン基含有モノマーの具体例として、好ましくは、ビニルピロリドン、またはメチルビニルピロリドンが挙げられる。より好ましくは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンが挙げられる。
なお、ピロリドン基含有モノマーは、それぞれ単独で、あるいは２種類以上を組み合わせて使用することができる。
ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体の具体例として、好ましくは、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ヒドロキシエチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ブチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸シクロヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、メタクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、メタクリル酸シクロヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メチルビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシエチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・メチルビニルピロリドン共重合体が挙げられる。
ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体の具体例として、より好ましくは、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ヒドロキシエチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ブチル・ビニルピロリドン共重合体、メタクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メチルビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシエチル・ビニルピロリドン共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体が挙げられる。
ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体の具体例として、さらに好ましくは、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体が挙げられる。
本発明に用いられるピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体の粘着剤は、市販品を用いることができる。具体的には、例えば、コスメディ社製のＭＡＳ６８３などのアクリル系粘着剤が挙げられる。
本発明の経皮吸収型貼付製剤におけるピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量（単独で含むときは当該単独の含有量であり、２種類以上の成分を含むときはそれらの合計量である。）として、好ましくは、粘着剤層の全量を１００質量％としたとき、３０質量％〜９８質量％が挙げられる。より好ましくは、４０質量％〜９５質量％が挙げられる。さらに好ましくは、５０質量％〜９０質量％が挙げられる。さらにより好ましくは、５０質量％〜８５質量％が挙げられる。最も好ましくは、５０質量％〜７０質量％が挙げられる。
経皮吸収型貼付製剤におけるピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量の下限として、好ましくは３０質量％以上が挙げられる。より好ましくは４０質量％以上が挙げられる。さらに好ましくは５０質量％以上が挙げられる。
経皮吸収型貼付製剤におけるピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量の上限として、好ましくは９８質量％以下が挙げられる。より好ましくは９５質量％以下が挙げられる。さらに好ましくは９０質量％以下が挙げられる。さらにより好ましくは８５質量％以下が挙げられる。最も好ましくは７０質量％以下が挙げられる。
なお、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量が３０質量％未満であると、粘着剤層の凝集力が十分でなく肌に粘着剤が残るという問題、または薬物の溶解性の低下によって、結晶が析出する等の問題が生じる。一方、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量が９８質量％を超えると、薬物濃度が低くなり、製剤からの薬物放出性が低くなるため、十分な薬物の経皮吸収性が得られない。
本発明の経皮吸収型貼付製剤における、粘着剤であるピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体の配合量（単独で含むときは当該単独の含有量であり、２種類以上を含むときはこれらの合計量である。）として好ましくは、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、１．５質量部〜４０質量部の割合が挙げられる。より好ましくは、５質量部〜３０質量部の割合が挙げられる。さらに好ましくは、１０質量部〜３０質量部の割合が挙げられる。最も好ましくは、１０質量部〜２０質量部の割合が挙げられる。
本発明に用いられる粘着剤は、ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体に加え、さらに、カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体を含むことが好ましい。経皮吸収促進剤の種類または添加量によっては、皮膚刺激性が懸念されるが、適量のカルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体を共存させることにより、薬物の経皮吸収性を向上させるとともに、吸収促進剤による皮膚刺激性を抑制することが可能である。カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体は、カルボキシル基を有していれば特に限定されず、アクリル酸の共重合相手成分中にカルボキシル基を有していてもよい。カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体として、少なくとも２種以上の（メタ）アクリル酸系モノマーの共重合体、または少なくとも１種以上の（メタ）アクリル酸系モノマーと酢酸ビニルモノマーとの共重合体が挙げられる。
上記（メタ）アクリル酸系モノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸、またはこれらの誘導体が挙げられる。誘導体の具体例として、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーが挙げられる。
アクリル酸エステルの具体例として、好ましくは、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ｎ−ヘキシル、アクリル酸ｎ−オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸イソノニル、アクリル酸ｎ−デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ヒドロキシエチルが挙げられる。
メタクリル酸エステルの具体例として、メタクリル酸−ｎ−デシル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸グリシジルなどが挙げられる。
（メタ）アクリル酸エステル系モノマーの具体例として、好ましくは、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸シクロヘキシル、メタアクリル酸オクチル、メタアクリル酸２−エチルヘキシル、メタアクリル酸ブチル、またはメタアクリル酸シクロヘキシルが挙げられる。
なお、（メタ）アクリル酸エステルは、それぞれ単独で、あるいは２種類以上を組み合わせて使用することができる。
カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の具体例として、好ましくは、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル・アクリル酸メチル・アクリル酸・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・メチルビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸・アクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ヒドロキシエチル共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体が挙げられる。
カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の具体例として、より好ましくは、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル・アクリル酸メチル・アクリル酸・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ヒドロキシエチル共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体が挙げられる。
カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の具体例として、さらに好ましくは、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体が挙げられる。
カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の具体例として、さらにより好ましくは、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体が挙げられる。
なお、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体とカルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の両方に分類されるものは、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体として用いても良いし、カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体として用いても良い。
本発明に用いられるカルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の粘着剤は、市販品を用いることができる。カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の具体例として、ヘンケル社のＤｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２００Ａ、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２１９４、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２３５３、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２０５１、またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２３５Ａ等が挙げられる。
本発明の経皮吸収型貼付製剤におけるカルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量（単独で含むときは当該単独の含有量であり、２種類以上を含むときはこれらの合計量である。）として、好ましくは、粘着剤層の全量を１００質量％としたとき、２０質量％以下が挙げられる。より好ましくは、１質量％〜２０質量％が挙げられる。さらに好ましくは、５質量％〜２０質量％が挙げられる。さらにより好ましくは、５質量％〜１５質量％が挙げられる。
経皮吸収型貼付製剤におけるカルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量の下限として好ましくは、１質量％以上が挙げられる。より好ましくは、５質量％以上が挙げられる。
経皮吸収型貼付製剤におけるカルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量の上限として好ましくは、２０質量％以下が挙げられる。より好ましくは、１５質量％以下が挙げられる。
なお、カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量が１質量％未満であると、吸収促進剤の皮膚刺激性に対する抑制効果が低くなる。一方、カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量が２０質量％を超えると、相対的にピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量が低下し、薬物の溶解性が低下し、結晶が析出する等の好ましくない影響が生じる。
本発明の経皮吸収型貼付製剤における、粘着剤であるカルボキシル基を有する（メタ）アクリル系共重合体の配合量（単独で含むときは当該単独の含有量であり、２種類以上を含むときはこれらの合計量である。）として好ましくは、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、２０質量部以下の割合が挙げられる。より好ましくは、１０質量部以下の割合が挙げられる。さらに好ましくは、０．０５質量部〜５質量部の割合が挙げられる。最も好ましくは、１質量部〜３質量部の割合が挙げられる。
３．経皮吸収促進剤
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、経皮吸収促進剤として、Ｎ−アルキルピロリドンを含む。Ｎ−アルキルピロリドンを用いることにより、十分かつ持続的な薬物経皮吸収を実現することができる。
Ｎ−アルキルピロリドンの「アルキル」は、「アルキル基」を意味し、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−３０アルキル基」とは炭素原子数が１〜３０のアルキル基を意味する。他の数字の場合も同様である。Ｎ−アルキルピロリドンの「アルキル」として好ましくは、「Ｃ１−２５アルキル基」が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ３−２０アルキル基」が挙げられる。さらに好ましくは、「Ｃ５−１５アルキル基」が挙げられる。最も好ましくは、「Ｃ６−１５アルキル基」が挙げられる。
Ｎ−アルキルピロリドンの具体例として好ましくは、Ｎ−ラウリルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、Ｎ−へプチルピロリドン、Ｎ−ヘキシルピロリドン、Ｎ−ノニルピロリドン、Ｎ−デシルピロリドン、Ｎ−ウンデシルピロリドン、Ｎ−トリデシルピロリドン、Ｎ−テトラデシルピロリドン、Ｎ−ペンタデシルピロリドン、Ｎ−ヘキサデシルピロリドン、Ｎ−ヘプタデシルピロリドン、またはＮ−オクタデシルピロリドンが挙げられる。より好ましくは、Ｎ−ラウリルピロリドン、またはＮ−オクチルピロリドンが挙げられる。さらに好ましくは、Ｎ−ラウリルピロリドンが挙げられる。
本発明の経皮吸収型貼付製剤における経皮吸収促進剤は、粘着剤層の全量を１００質量％としたとき、好ましくは、１質量％〜４０質量％が挙げられる。より好ましくは、５質量％〜４０質量％が挙げられる。さらに好ましくは、１５質量％〜３５質量％が挙げられる。最も好ましくは、２５質量％〜３５質量％が挙げられる。
本発明の経皮吸収型貼付製剤における、経皮吸収促進剤の配合量として好ましくは、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、０．０５質量部〜４０質量部の割合が挙げられる。より好ましくは、０．１質量部〜３０質量部の割合が挙げられる。さらに好ましくは、０．５質量部〜３０質量部の割合が挙げられる。さらにより好ましくは、１質量部〜３０質量部の割合が挙げられる。より一層好ましくは、１質量部〜２０質量部の割合が挙げられる。さらに一層好ましくは、１質量部〜１５質量部の割合が挙げられる。最も好ましくは、１質量部〜１０質量部の割合が挙げられる。
本発明の経皮吸収型貼付製剤におけるＮ−アルキルピロリドンの含有量（単独で含むときは当該単独の含有量であり、２種類以上を含むときはこれらの合計量である。）は、粘着剤層の全量を１００質量％としたとき、好ましくは、１質量％〜３０質量％が挙げられる。より好ましくは、５質量％〜３０質量％が挙げられる。さらに好ましくは、１３質量％〜２５質量％が挙げられる。最も好ましくは、１３質量％〜２０質量％が挙げられる。
経皮吸収型貼付製剤におけるＮ−アルキルピロリドンの含有量の下限として好ましくは、１質量％以上が挙げられる。より好ましくは、５質量％以上が挙げられる。さらに好ましくは、１３質量％以上が挙げられる。
経皮吸収型貼付製剤におけるＮ−アルキルピロリドンの含有量の上限として好ましくは、３０質量％以下が挙げられる。より好ましくは、２５質量％以下が挙げられる。さらに好ましくは、２０質量％以下が挙げられる。
なお、Ｎ−アルキルアルキルピロリドンの含有量が１質量％未満であると、十分な薬物の経皮吸収性が得られない。さらに一方、Ｎ−アルキルピロリドンの含有量が３０質量％を超えると、発赤、浮腫等の皮膚刺激性の問題が生じるおそれがある。
本発明の経皮吸収型貼付製剤における、経皮吸収促進剤であるＮ−アルキルピロリドンの配合量（単独で含むときは当該単独の含有量であり、２種類以上を含むときはこれらの合計量である。）として好ましくは、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、１質量部〜３０質量部の割合が挙げられる。より好ましくは、１質量部〜２０質量部の割合が挙げられる。さらに好ましくは、１質量部〜１０質量部の割合が挙げられる。最も好ましくは、１質量部〜５質量部の割合が挙げられる。
本発明に用いられる経皮吸収促進剤は、さらに、Ｎ−アルキルピロリドン以外の吸収促進剤（以下、他の吸収促進剤と呼ぶ場合がある。）を含んでいてもよい。他の吸収促進剤の具体例として、好ましくは、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、ラウロマクロゴール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ＰＯＥステアリルエーテル、およびモノステアリン酸ＰＥＧよりなる群から選択される少なくとも１種以上が挙げられる。より好ましくは、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、ラウロマクロゴール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、およびラウリン酸ヘキシルよりなる群から選択される少なくとも１種以上が挙げられる。さらに好ましくは、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、およびミリスチン酸イソプロピルよりなる群から選択される少なくとも１種以上が挙げられる。最も好ましくは、ミリスチン酸イソプロピルを含むことが挙げられる。
本発明の経皮吸収型貼付製剤における他の吸収促進剤（単独で含むときは当該単独の含有量であり、２種類以上を含むときはこれらの合計量である。）の含有量は、粘着剤層の全量を１００質量％としたとき、好ましくは、１質量％〜３０質量％が挙げられる。より好ましくは、５質量％〜３０質量％が挙げられる。さらに好ましくは、１０質量％〜３０質量％が挙げられる。最も好ましくは、１０質量％〜２０質量％が挙げられる。
経皮吸収型貼付製剤における他の吸収促進剤の含有量の下限として好ましくは、１質量％以上が挙げられる。より好ましくは、５質量％以上が挙げられる。さらに好ましくは、１０質量％以上が挙げられる。
経皮吸収型貼付製剤における他の吸収促進剤の含有量の上限として好ましくは、３０質量％以下が挙げられる。より好ましくは、２０質量％以下が挙げられる。
なお、他の吸収促進剤の含有量が１質量％未満であると、十分な薬物の経皮吸収性が得られない場合がある。一方、上記他の吸収促進剤の含有量が３０質量％を超えると、発赤、浮腫等の皮膚刺激性の問題が生じる上に、製剤物性が悪化し、製剤の貼付後、糊残り等が生じるおそれがある。
本発明の経皮吸収型貼付製剤における、上記他の吸収促進剤（単独で含むときは当該単独の含有量であり、２種類以上を含むときはこれらの合計量である。）の配合量として好ましくは、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、０．１質量部〜２０質量部の割合が挙げられる。より好ましくは、１質量部〜１０質量部の割合が挙げられる。最も好ましくは、１質量部〜５質量部の割合が挙げられる。
ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、経皮吸収促進剤、粘着剤等の含有量は、以下に述べるような添加剤を加える場合、添加剤を加えた粘着剤層全体（支持体と剥離ライナーは含まない）に対する質量％と理解すべきである。
４．その他
本発明の製剤は、上記のゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、経皮吸収促進剤、および粘着剤を含有する粘着剤層を備える。本発明の製剤には、上記の他、経皮吸収型貼付製剤に通常用いられる添加剤を、必要に応じて、本発明の作用を阻害しない範囲で含むことができる。
例えば、上記アクリル系粘着剤を粘着基剤として用い、粘着基剤の接着性・安定性の調整のために、ポリイソブチレン、ポリブテン、流動パラフィン等の軟化剤、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物、シリカ類等の無機充填剤、およびジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤を適量含有させることができる。さらに必要に応じて防腐剤、清涼剤、殺菌剤、着香剤、および着色剤を適量含んでもよい。
以上、本発明の製剤を構成する成分について説明した。
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、上述したゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、経皮吸収促進剤および粘着剤を含む粘着剤組成物を粘着剤層とし、これを支持体上に積層し、粘着剤層の上に剥離ライナーを被覆した積層構造体として用いることができる。使用に際しては、剥離ライナーを剥がして、粘着剤層の面を所望の皮膚に貼り付ければよい。
本発明に用いられる支持体は、特に限定されず、貼付剤用として通常用いられる伸縮性または非伸縮性のものが用いられる。支持体の具体例として好ましくは、ポリエチレンテレフタレート（以下、ＰＥＴと呼ぶ場合がある）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂で形成されたフィルムもしくはシート、またはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布、不織布、あるいは紙材が挙げられる。
本発明の経皮吸収型貼付製剤に使用される剥離ライナーは、貼付剤用として通常用いられているものであれば特に限定されない。剥離ライナーの具体例として、好ましくはポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、紙等が挙げられる。より好ましくは、ポリエチレンテレフタレートが挙げられる。剥離ライナーは剥離力を最適にするため、必要に応じてシリコン処理を行ってもよい。
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、例えば以下の方法によって製造することができる。
ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、経皮吸収促進剤および粘着剤（必要に応じて他の添加成分）を、適当な溶媒に溶解させて粘着剤溶液を得る。上記溶媒は、構成成分の種類によって適宜最適なものを選択すればよいが、例えば、トルエン、酢酸エチル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エタノール、またはメタノール等を単独で、または２種以上を混合して用いることができる。次に、このようにして得られた粘着剤溶液を、剥離ライナーまたは支持体上に伸展して溶媒を乾燥、除去した後、支持体または剥離ライナーと貼り合わせることにより、本発明の経皮吸収型貼付製剤を得ることができる。
粘着剤層（ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、経皮吸収促進剤、および粘着剤、ならびに必要に応じて他の添加剤を含む層）の厚みとして好ましくは、３０μｍ〜２００μｍが挙げられる。より好ましくは、５０μｍ〜２００μｍが挙げられる。さらに好ましくは、５０μｍ〜１５０μｍが挙げられる。
上記粘着剤層の厚みが３０μｍ未満であると、薬物放出の持続性が低下する。好ましくは３０μｍ以上、より好ましくは５０μｍ以上である。一方、上記粘着剤層の厚みが２００μｍを超えると、粘着剤層中の薬物含量が増え、残存する薬物量が増加したり、製造コストの増加を招く。好ましくは２００μｍ以下、より好ましくは１５０μｍ以下である。
本願は、２０１６年３月２５日に出願された日本国特許出願第２０１６−０６２５３１号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１６年３月２５日に出願された日本国特許出願第２０１６−０６２５３１号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、以下では特に断らない限り、「％」は粘着剤層の全量を１００質量％としたときの「質量％」を意味する。
検討１−１：各種吸収促進剤の検討
ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩として、ゾニサミドを用いて以下の実験を行った。
実施例１
ゾニサミド４ｇおよびＮ−ラウリルピロリドン（Ｎ−ラウリル−２−ピロリドン）７．５ｇを、Ｎ−メチル−２−ピロリドン２０ｍＬに溶解し、主薬溶液を調製した。主薬溶液と、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体（アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体）８８．５ｇを溶解させた酢酸エチル溶液２９５ｇとを混合し、さらに酢酸エチルを加えて全量４００ｇとし、均一になるまで撹拌混合して、粘着剤溶液を得た。次に、この粘着剤溶液を適量、剥離ライナー（ＰＥＴフィルム）上に伸展した後、Ｎ−メチル−２−ピロリドンと酢酸エチルとを乾燥により除去し、厚さ５０μｍの粘着剤層を形成した。次いで、支持体（ＰＥＴフィルム）を貼り合わせることにより、実施例１を得た。表１に各成分の含有量を示す。なお、表１中、空欄は添加していないことを示す。
比較例１
Ｎ−ラウリルピロリドンを使用せず、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体の含有量を表１に示す含有量としたこと以外は、実施例１と同様の製法により比較例１を得た。表１に各成分の含有量を示す。
比較例２〜４
Ｎ−ラウリルピロリドンの代わりに表１に記載の経皮吸収促進剤を使用したこと以外は、実施例１と同様の製法により比較例２〜４を得た。表１に各成分の含有量を示す。
比較例５〜１３
Ｎ−ラウリルピロリドンの代わりに表１に記載の経皮吸収促進剤を使用し、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体と経皮吸収促進剤の含有量を表１に示す含有量としたこと以外は、実施例１と同様の製法により比較例５〜１３を得た。表１に各成分の含有量を示す。
実施例２
ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体と上記Ｎ−ラウリルピロリドンの含有量を表２に示す含有量としたこと以外は、実施例１と同様の製法により実施例２を得た。表２に各成分の含有量を示す。なお、表２中、空欄は添加していないことを示す。
比較例１４〜１９
上記Ｎ−ラウリルピロリドンの代わりに表２に記載の経皮吸収促進剤を使用し、上記ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体と経皮吸収促進剤の含有量を表２に示す含有量としたこと以外は、実施例１と同様の製法により比較例１４〜１９を得た。表２に各成分の含有量を示す。
ゾニサミドのインビトロヘアレスラット皮膚透過性試験
本発明の経皮吸収型貼付製剤におけるゾニサミドの経皮吸収性を検討するため、実施例１、２、および比較例１〜１９の製剤について、ヘアレスラットにおけるインビトロ皮膚透過性試験を行った。雄性ヘアレスラット（ＨＷＹ系、７週齢）の腹部摘出皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、円形（φ１４ｍｍ）に裁断した上記の各試験製剤を貼付した。レセプター側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには、３７℃の温水を還流した。経時的にレセプター液をサンプリングし、皮膚を透過したゾニサミドの含有量を液体クロマトグラフ法により測定して、試験開始２４時間後の累積薬物透過量を算出した。液体クロマトグラフ法の条件は以下のとおりである。
〔ＨＰＬＣ測定条件〕
カラム ：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（粒子径１．７μｍ、内径×長さ；２．１×１００ｍｍ）
流速 ：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
波長 ：２８５ｎｍ
移動相 ：メタノール／水／酢酸＝１８：８２：１
これらの結果を表１、２に示す。
Figure 0006872527
Figure 0006872527
表１、２より、以下のように考察することができる。
表１の実施例１は、本発明の構成要件を満たす例であり、比較例１〜１３は本発明で規定する経皮吸収促進剤（Ｎ−アルキルピロリドン）を使用していない例、または他の経皮吸収促進剤を使用した例である。実施例１は、比較例１〜１３よりも累積薬物透過量が大きく増加し、優れた経皮吸収性を示した。
このうち比較例５〜１３は、経皮吸収促進剤の含有量が１０質量％であり、実施例１（７．５質量％）よりも経皮吸収促進剤の含有量が多い例である。実施例１は、比較例５〜１３よりも経皮吸収促進剤の含有量が少ないにもかかわらず、比較例５〜１３の約１．２〜４倍の経皮吸収性を示した。
表２の実施例２は、本発明の構成要件を満たす例であり、比較例１４〜１９は、本発明で規定する経皮吸収促進剤（Ｎ−アルキルピロリドン）を使用せずに他の経皮吸収促進剤を使用した例である。実施例２は、他の経皮吸収促進剤を用いた比較例１４〜１９の約１．７〜４．８倍の経皮吸収性を示した。
以上より、本発明では、粘着剤としてピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体を使用するだけでは不十分であり、経皮吸収促進剤としてＮ−ラウリルピロリドン（Ｎ−アルキルピロリドン）を使用することが経皮吸収性の向上に重要である。
検討１−２：Ｎ−ラウリルピロリドンと他の吸収促進剤の組み合わせ、およびピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体とカルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体の組み合わせの検討
実施例３〜７
表３に記載の経皮吸収促進剤を使用し、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体と経皮吸収促進剤の含有量を表３に示す含有量としたこと以外は、実施例１と同様の製法により実施例３〜７を得た。表３に各成分の含有量を示す。なお、表３中、空欄は添加していないことを示す。
比較例２０
Ｎ−ラウリルピロリドンの代わりに表３に記載の経皮吸収促進剤を使用し、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体、および経皮吸収促進剤の含有量を表３に示す含有量としたこと以外は、実施例１と同様の製法により比較例２０を得た。表３に各成分の含有量を示す。
実施例８〜１１
表４に記載の経皮吸収促進剤を使用して、ゾニサミド、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体、経皮吸収促進剤の含有量を表４に示す含有量としたこと以外は、実施例１と同様の製法により実施例８〜１１を得た。表４に各成分の含有量を示す。なお、表４中、空欄は添加していないことを示す。
実施例１２
カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体（アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体）を使用し、ゾニサミド、アクリル系共重合体、および経皮吸収促進剤の含有量を表４に示す含有量としたこと以外は、実施例１と同様の製法により実施例１２を得た。表４に各成分の含有量を示す。
実施例１３〜２１
表４に記載の経皮吸収促進剤を使用し、アクリル系共重合体、および経皮吸収促進剤の含有量を表４に示す含有量としたこと以外は、実施例１２と同様の製法により実施例１３〜２１を得た。表４に各成分の含有量を示す。
比較例２１
Ｎ−ラウリルピロリドンの代わりに表４に記載の経皮吸収促進剤を使用し、ゾニサミド、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体、および経皮吸収促進剤の含有量を表４に示す含有量としたこと以外は、実施例１と同様の製法により比較例２１を得た。表４に各成分の含有量を示す。
ゾニサミドのインビトロヘアレスラット皮膚透過性試験
実施例３〜２１および比較例２０、２１の製剤について、上記インビトロヘアレスラット皮膚透過性試験と同様な方法にて、ヘアレスラットにおけるインビトロ皮膚透過性試験を行った。表３、４に結果を示す。
Figure 0006872527
Figure 0006872527
表３、４より、以下のように考察することができる。
表３の実施例３〜７は、本発明で規定する経皮吸収促進剤（Ｎ−アルキルピロリドン）と他の経皮吸収促進剤を使用した本発明の構成要件を満たす例である。また、表３の比較例２０は、本発明で規定する経皮吸収促進剤を使用せずに他の経皮吸収促進剤を２種類使用した例である。実施例３〜７は、比較例２０よりも、累積薬物透過量が増加し、優れた経皮吸収性を示した。このうち、他の経皮吸収促進剤としてミリスチン酸イソプロピルを使用した実施例４は、最も累積薬物透過量が高くなっていた。
以上より、本発明では、Ｎ−ラウリルピロリドンおよびその他の経皮吸収促進剤を使用することも有効であることが明らかとなった。特にＮ−ラウリルピロリドンとミリスチン酸イソプロピルの組み合わせが経皮吸収性の向上に有効であることが明らかとなった。
表４の実施例８〜１１は、本発明で規定する経皮吸収促進剤（Ｎ−アルキルピロリドン）と、他の経皮吸収促進剤を１種または２種使用した本発明の構成要件を満たす例である。また、表４の比較例２１は、本発明で規定する経皮吸収促進剤を使用せずに他の経皮吸収促進剤を２種類使用した例である。実施例８〜１１は、比較例２１よりも、累積薬物透過量が増加し、優れた経皮吸収性を示した。
表４の実施例１２は、粘着剤として、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体およびカルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体を用い、さらに、本発明で規定する経皮吸収促進剤（Ｎ−アルキルピロリドン）を使用した本発明の構成要件を満たす例である。実施例１２は、比較例２１よりも、累積薬物透過量が増加し、優れた経皮吸収性を示した。
表４の実施例１３〜２１は、粘着剤として、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体およびカルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体を用い、さらに、本発明で規定する経皮吸収促進剤（Ｎ−アルキルピロリドン）および他の経皮吸収促進剤を１種または２種使用した本発明の構成要件を満たす例である。実施例１３〜２１は、比較例２１よりも、累積薬物透過量が増加し、優れた経皮吸収性を示した。
表４の実施例１１および実施例１７を比較すると、カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体を含む実施例１７は、実施例１１よりも、累積薬物透過量が増加し、優れた経皮吸収性を示した。
以上より、本発明では、粘着剤としてピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体に加えて、カルボキシル基含有（メタ）アクリル系共重合体を使用することも経皮吸収性の向上に有効であることが明らかとなった。
検討２：皮膚刺激性に関する検討
比較例２２
Ｎ−ラウリルピロリドンの代わりに表５に記載の経皮吸収促進剤を使用し、ピロリドン基含有（メタ）アクリル系共重合体および経皮吸収促進剤の含有量を表５に示す含有量としたこと以外は、実施例１と同様の製法により比較例２２を得た。表５に各成分の含有量を示す。なお、表５中、空欄は添加していないことを示す。
ウサギ皮膚一次刺激性試験
実施例２、１１、および１７、比較例１、および２２の各製剤についてウサギ皮膚一次刺激性試験を行った。それぞれの貼付剤を除毛したウサギの背部に２４時間貼付し、下記のＤｒａｉｚｅ法に従って、剥離後１時間後、２４時間後、４８時間後における紅斑評点と浮腫評点を加えた平均値より皮膚一次刺激指数（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ：Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を求めた。Ｐ．Ｉ．Ｉ．値を表５に示す。また、安全性評価基準を表６に示す。なお、実施例１１のＰ．Ｉ．Ｉ．値に関しては、剥離後の糊残りが生じたので参考値とした。
（評価基準と評点）
紅斑および痂皮の形成
紅斑なし：０
非常に軽度な紅斑（かろうじて識別できる）：１
はっきりした紅斑：２
中等度から強度な紅斑：３
強度な紅斑から軽度な痂皮形成（深部損傷）：４
浮腫の形成
浮腫なし：０
非常に軽度な浮腫（かろうじて識別できる）：１
軽度な浮腫（はっきりとした膨隆による明確な縁が識別できる）：２
中等度名浮腫（約１ｍｍの膨隆）：３
強度な浮腫（１ｍｍ以上の膨隆と曝露範囲を越えた広がり）：４
Figure 0006872527
Figure 0006872527
表５の実施例２、１１、および１７は、本発明の構成要件を満たす例である。表５の比較例２２は、本発明で規定する経皮吸収促進剤（上記Ｎ−ラウリルピロリドン）の代わりにラウロマクロゴール（ＢＬ-４．２）を使用した例である。ラウロマクロゴール（ＢＬ-４．２）を含む比較例２２の刺激指数が５．８であるのに対し、本発明の実施例２および１１は、経皮吸収促進剤の含有量が比較例２２と同量若しくはそれ以上であるにもかかわらず、刺激指数がそれぞれ２．０前後であり、安全性が高いことが明らかとなった。
さらに、上記カルボキシル基含有アクリル系粘着剤を含む実施例１７の刺激指数は０．９と極めて安全性が高いことが明らかとなった。表４に示すとおり、実施例１７は実施例１１より経皮吸収性が優れており、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤を含むことで、経皮吸収性が向上するとともに、皮膚刺激を低減させることができた。
経皮吸収促進剤を含有しない比較例１の刺激指数が１．５であるのに対し、実施例１７の刺激指数は０．９であり、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤を含むことで、経皮吸収促進剤を含有しない製剤よりも安全性が高くなった。

Claims (17)

  1. 下記を含有する粘着剤層を含む、経皮吸収型貼付製剤：
    ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、
    ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体を含む粘着剤、および
    Ｎ−アルキルピロリドンを含み、前記Ｎ−アルキルピロリドンが、Ｎ−ラウリルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、Ｎ−へプチルピロリドン、Ｎ−ヘキシルピロリドン、Ｎ−ノニルピロリドン、Ｎ−デシルピロリドン、Ｎ−ウンデシルピロリドン、Ｎ−トリデシルピロリドン、Ｎ−テトラデシルピロリドン、Ｎ−ペンタデシルピロリドン、Ｎ−ヘキサデシルピロリドン、Ｎ−ヘプタデシルピロリドン、またはＮ−オクタデシルピロリドンである経皮吸収促進剤。
  2. 前記Ｎ−アルキルピロリドンが、Ｎ−ラウリルピロリドン、またはＮ−オクチルピロリドンである、請求項１に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  3. 前記Ｎ−アルキルピロリドンが、Ｎ−ラウリルピロリドンである、請求項２記載の経皮吸収型貼付製剤。
  4. 前記粘着剤が、ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体、およびカルボキシル基を有する（メタ）アクリル系共重合体を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  5. 前記経皮吸収促進剤が、Ｎ−ラウリルピロリドン、並びに
    モノラウリン酸ポリエチレングリコール、ラウロマクロゴール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、およびラウリン酸ヘキシルよりなる群から選択される少なくとも１種以上を含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  6. 前記経皮吸収促進剤が、Ｎ−ラウリルピロリドン、およびミリスチン酸イソプロピルを含有する、請求項５に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  7. 前記ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体が、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ヒドロキシエチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ブチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸シクロヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、メタクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、メタクリル酸シクロヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メチルビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシエチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸・ビニルピロリドン共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸・メチルビニルピロリドン共重合体である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  8. 前記ピロリドン基を有する（メタ）アクリル系共重合体が、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体である、請求項７に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  9. 前記カルボキシル基を有する（メタ）アクリル系共重合体が、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル・アクリル酸メチル・アクリル酸・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ヒドロキシエチル共重合体、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体である、請求項４〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  10. 前記カルボキシル基を有する（メタ）アクリル系共重合体が、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体である、請求項９に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  11. 前記経皮吸収型貼付製剤における前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の含有量が、ゾニサミド換算で、前記粘着剤層全量に対して、１質量％〜２０質量％である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  12. 前記経皮吸収型貼付製剤における前記粘着剤の含有量が、前記粘着剤層全量に対して、３０質量％〜９８質量％である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  13. 前記経皮吸収型貼付製剤における前記経皮吸収促進剤の含有量が、前記粘着剤層全量に対して、１質量％〜４０質量％である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  14. 前記経皮吸収型貼付製剤における前記粘着剤の配合量が、前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、１．５質量部〜４０質量部である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  15. 前記経皮吸収型貼付製剤における前記経皮吸収促進剤の配合量が、前記ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、０．０５質量部〜４０質量部である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  16. 前記粘着剤が、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体およびアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体を含み、
    前記経皮吸収促進剤が、Ｎ−ラウリルピロリドンおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩１質量部に対して、前記粘着剤の配合量が１０質量部〜２５質量部であり、前記経皮吸収促進剤の配合量が１質量部〜１０質量部である、請求項１に記載の経皮吸収型貼付製剤。
  17. 前記粘着剤層の厚みが、３０μｍ〜２００μｍである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の経皮吸収型貼付製剤。
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