KR100469995B1

KR100469995B1 - 천식치료제를 함유한 매트릭스형 패취

Info

Publication number: KR100469995B1
Application number: KR20020027818A
Authority: KR
Inventors: 최영권; 유현석; 신일균; 김희숙
Original assignee: 안국약품 주식회사; 아이큐어 주식회사
Priority date: 2002-05-20
Filing date: 2002-05-20
Publication date: 2005-02-05
Also published as: CN100467020C; US20050220851A1; CN1652756A; AU2003230432A1; WO2003097022A1; AU2003230432A8; JP2005529150A; EP1505957A4; KR20030089908A; EP1505957A1

Abstract

본 발명은 지지체, 약물함유 감압성 점착제층 및 박리층으로 이루어진 매트릭스형 패취에 있어서, 상기 감압성 점착층 내에 주 약성분으로 포모테롤(formoterol), 살메테롤(salmeterol), 툴로부테롤(tulobuterol), 클렌부테롤(clenbuterol) 등과 같은 천식치료제 군으로부터 선택된 1종 이상의 천식치료제, 상기 주 약성분의 피부 투과도를 증가시키는 양이온계 고분자, 상기 주 약성분의 용해 보조제 및 점착성 기제를 포함하는 것을 특징으로 하는 천식치료제를 함유한 매트릭스형 패취에 관한 것이다.

본 발명에 따른 패취는 종래의 천식치료용 제제에 비해 우수한 약물의 피부 투과도를 제공하여 약효 작용시간의 연장 및 우수한 피부 부착성을 나타내며, 피부자극도 적다.

Description

천식치료제를 함유한 매트릭스형 패취 {Matrix Patch Containing Bronchodilators}

천식은 세계 각국에서 주요한 공중 보건 문제로서 간주되는 만성적인 기도 질환으로 기도 근육의 수축, 기도 점막의 염증으로 인해 폐로 드나드는 공기 흐름을 저해하여 호흡곤란, 기침, 천명, 객담, 흉부 압박감 등 다양한 증세가 동반되어 일어나는 호흡기 질환이다.

천식의 유발 원인은 일반적으로 알레르기 단독보다는 외부로부터의 감염, 자율신경계의 실조(失調), 내분비계의 이상, 수용체의 차단상태, 정신적인 요인 등 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용해서 발병하는 것으로 알려져 있다.

그 중 알레르기가 주 원인인 항원성 천식인 경우, 집먼지 진드기, 꽃가루, 애완동물의 털, 곰팡이, 견과류 등에 대한 과민반응으로 생기며, 알레르기성이 아닌 기관지 천식일 경우에는 아황산가스, 오존, 먼지, 매연, 스모그 현상 등의 대기오염물질, 감기와 같은 호흡기 감염, 담배연기나 페인트, 향수와 같은 진한 냄새, 스트레스와 같은 감정, 정서적 요소, 약물부작용 등이 원인으로 작용하여 천식을 유발하게 된다.

천식은 만성적이고 재발이 많은 질환이지만, 장기적인 관리를 잘해주면 증상의 발생을 현저히 감소시킬 수 있다. 천식의 치료는 크게 회피요법, 면역치료요법, 약물치료요법으로 나눌 수 있는데 회피요법은 집먼지 진드기, 꽃가루, 애완동물의 털과 같이 알레르기를 유발할 수 있는 요소를 적절히 회피하거나 대기오염물질을 피하는 것이며, 면역치료요법은 항원을 아주 소량부터 피하 주사하여 서서히 증량시켜 나가는 것으로 적어도 3년에서 5년 이상의 오랜 기간을 필요로 하는 요법이다. 따라서 천식증상이 있는 대부분 환자들의 경우 약물치료요법을 필요로 한다.

약물치료요법에 사용되는 약물은 주로 베타2-교감신경 자극제, 테오필린 제제, 항콜린제제와 같은 기관지 확장제와 항염증제 등이 있다. 기관지 평활근 수축이 주요소인 천식은 통상의 기관지 확장제로 증상이 쉽게 호전되지만, 기관지의 염증성 부종이 주요소인 경우에는 기관지 확장제만으로는 잘 호전되지 않고 부신피질호르몬제(스테로이드)등의 항염증제에 의해 호전된다.

현재 천식치료에 상용되는 약물로는 알부테롤(albuterol), 레발부테롤(levalbuterol), 살메테롤, 포모테롤과 같은 기관지 확장제 등이 있으며, 이중 살메테롤, 포모테롤과 같은 지속성 베타2-자극제(long-acting β₂-agonist)는 12시간 이상 기관지 확장 효과를 나타내는 것으로, 폐기능 개선속도가 빠르며 야간 천식증상에 대한 예방투약과 응급투여 횟수를 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 그 중에서도 포모테롤은 베타2-수용체(β₂-adrenergic receptor)에 선택성이 강하여 상대적으로 다른 약물보다 심장에 대한 부작용이 적기 때문에 빈번히 사용하는 약물로서, 일본에서는 1986년 이후 경구 투여용으로 상용되고 있다.

그러나 현재 시판중인 대부분의 천식 치료제들은 경구 투여제, 주사제, 또는 흡입기(inhaler) 타입으로 사용되고 있으며, 경구 투여제들은 체내에 전달될 때 약물이 간에서 초회 통과 효과(first-pass effect)에 의해 상당 부분 분해되므로 투약시 과량의 약물을 복용해야만 한다. 그리고 일정한 약효를 지속하기 위해서는 투약빈도를 1일 2~3회로 유지시켜야 하는 불편함이 있으며 약물이 위장관에 부담을 줄 우려도 있다.

또한 현재 시판되고 있는 흡입기 타입의 경우, 밸브의 작동이 원활하지 않거나 약물이 용기, 밸브 등의 기벽에 부착되는 경향이 있어, 처방량 보다 적은 양의 약물이 흡입될 수 있으며, 특히 어린이나 노인 환자의 경우, 정확한 흡입기술을 습득하지 못하여 효과적으로 흡입과 호기를 하지 못하면 흡입 용량의 감소로 이어져 원하는 약효를 제대로 얻을 수 없고, 휴대하고 다니기에도 불편하다.

또한 천식은 최근 유병율이 크게 증가하고 있을 뿐만 아니라 천식의 예후도 점차 나빠지고 있으며, 어린이에게서는 가장 흔한 만성 질환이고, 노인의 경우도 약물 치료를 장기적으로 제대로 하지 않아 천식으로 인한 사망률이 높은 편이다. 따라서 어린이나 노인 환자들의 복약순응도를 높일 간편한 제형의 필요성, 야간에 흔히 일어나는 천식 발작의 예방을 위해 취침 전에 투약을 해야 하는 불편함, 운동 유발성 천식의 효과적인 예방, 장기적인 치료 기간과 투약 초기 약물 혈중 농도의 급격한 증가로 인한 부작용 등을 고려해 볼 때, 일정 시간 유효 혈중 농도를 유지하면서 지속적인 방출이 용이한 새로운 천식 치료용 제형을 개발할 필요가 있다. 그 중에서도 피부를 통해 약을 전달하는 경피투여 제형은 간 대사를 거치지 않고 위장 장애가 없으며, 1회 투여로 장시간 약효를 유지시킬 수 있어 투약빈도가 감소함에 따라 환자에게 편안함과 편리함을 줄 수 있으며, 적은 양의 약물로 약물 지속시간과 혈중 농도를 제어할 수 있는 장점 때문에, 이에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.

천식치료제를 함유하는 경피 투여제제에 관한 종래기술로는, 국제특허출원 공개 WO 97/14411에 개시된 바와 같이, 툴로부테롤을 점착제 중에 약물의 용해도 이상의 고농도로 함유시켜 약물이 미세결정 형태로 존재함으로써 약효의 발현시간을 증가시킬 수 있는 것으로 개시되어 있으나 개시된 제제의 효과 발현시간은 24시간으로 만족할 만한 수준은 아니며 부착면에 발생하기 쉬운 결정의 침전에 의해 점착력과 방출 특성의 경시 변화가 발생하여 바람직하지 못하다.

한국 특허출원공개 제1999-0062986호에는 툴로부테롤을 점착제 중에 완전 용해 상태로 5중량%이상 함유시키기 위해 약물에 대한 용해도가 높은 아크릴계 또는 고무계 점착제를 선별하여 사용하거나 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate)와 같은 용해 보조제를 다량 포함하는 제제가 개시되어있다. 그러나 상기에 개시된 제제 역시 약효의 발현시간은 24시간으로 한정되며 이소프로필 미리스테이트와 같은 용해 보조제가 다량 함유됨으로써 점착층의 응집력이 저하되며 사용 후 제거시 잔류물이 발생되어 바람직하지 못하다.

일반적으로 상기 선행 기술에서 개시된 천식 치료용 경피흡수 제제의 경우와 같이 천식치료용 약물들은 통상적으로 사용되는 점착층에 대한 용해도가 낮기 때문에 약물을 균일하게 용해시키기 어렵고, 균일하게 용해시킨다 하더라도 상기 약물들, 특히 염 형태의 약물들은 대부분 피부에 대한 투과도가 매우 낮은 경향을 보이기 때문에 투약후 약효를 발현하기까지 걸리는 시간이 길어져 원하는 수준의 천식 치료용 패취를 설계하기가 어려웠다.

따라서 기관지 천식을 치료하기 위해 전신순환계로 약물을 원활하게 공급하기 위해서는 적절한 흡수 촉진제(enhancer)를 사용하여 약물의 피부투과성을 높여주어야만 한다. 이와 관련된 종래의 천식 치료용 경피투여제에 대한 선행기술로서, 한국 특허출원공개 제1998-015057호에는 디에틸 톨루아미드 (diethyl toluamide), 디메틸 포름아미드 (dimethyl formamide), N-메틸-2-피롤리돈 (N-methyl-2-pyrrolidone), 프로필렌 글리콜 (propylene glycol) 등으로 이루어진 군에서 선택된 흡수 촉진제와 용매를 포함하는 클렌부테롤을 함유한 경피흡수용 패취 및 그의 제조방법에 관해 개시되어 있다. 상기 제제의 경우, 흡수 촉진제와 용매류로서 저분자량의 극성 용매를 사용함으로써 사용시 피부자극을 유발할 수 있으며, 일부 화합물의 경우 휘발온도가 낮아 제조 과정중 휘발되므로 바람직하지 못하다.

미국특허 제5,079,008호에는 불투과성 지지체층, 흡수 촉진제로서 1,8-시네올(1,8-cineol), N-메틸-2-피롤리돈을 사용하여 제조한 포모테롤 함유 점착제층과 박리층으로 이루어진 매트릭스 형태의 단순 기질형(monolithic system) 패취에 대해 개시하고 있다.

또한 미국특허 제6,211,425호에는 상기 미국특허 제5,079,008호에 개시된 제제의 단점인 약물의 안정성과 낮은 방출특성을 개선할 목적으로 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체 (ethylene/vinylacetate copolymer)에 용매로서 N-메틸-2-피롤리돈, 약물에 대한 흡수 촉진제로 작용하는 가소화제 또는 충전제로서 이소프로필 미리스테이트 또는 멘솔(L-menthol)을 함유하는 포모테롤 패취에 관해 개시하고 있다.

피부에 대한 약물 투과도를 높이기 위한 다른 방법으로는, 염의 형태로 이루어진 염기성 약물에 있어서 생리학적으로 안정한 산성 또는 염기성 물질들을 첨가하여 약물을 유리상태(free base form)로 전환시켜줌으로써 약물의 투과도를 향상시키는 방법에 관한 기술이 알려져 있는 바, 이에 적합한 산성 또는 염기성 물질들로서는 시트르산(citric acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 락트산(lactic acid)과 같은 산성 물질과 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화칼륨(potassium hydroxide)과 같은 무기염 또는 트리에틸아민(triethylamine), 트리에탄올아민(triethanolamine), 디에탄올아민(diethanolamine), 트리이소프로판올아민(triisopropanolamine)과 같은 아민류, 알기닌(arginine)과 같은 염기성 아미노산을 들 수 있다

이와 관련하여 경피 흡수 제제에 관한 특허의 예로서, 미국특허 제5,834,010호에는 해리상수(pKa)가 약 8.0 이상인 염기성 약물에 침투흡수 촉진제로서 트리아세틴(triacetine)을 첨가한 것을 감압성 점착제에 다시 혼입하여 제조하는 기술이 개시되어 있으며, 미국특허 제6,255,502호에는 염기성 약물 및 그의 염에 담즙산 또는 지방산을 함유한 피부점막 흡수 제제가 개시되어 있다.

그러나 상기 선행 기술들은 점착층에 대한 약물들의 용해도와 피부 투과도를 증가시키기 위해 강력한 유기용매나 유기 아민류, 저분자량의 산성 물질을 사용하는 방법을 제시하고 있다. 하지만 이러한 방법들은 피부 자극을 유발 할 뿐만 아니라, 다량 사용할 경우 사용된 기제의 기계적 성질이나 응집력이 저하되어 경피투여제로서의 적합한 성상을 유지하기 힘들고 고형성분의 감소로 인한 급격한 점착력 저하 현상을 보이므로 장시간 부착하여 유효혈중농도를 유지할 수 있는 경피투여용 제형으로 개발하기에는 많은 제한이 따른다.

따라서, 본 발명의 목적은 용해 보조제와 저분자량의 경피흡수 촉진제를 이용한 선행기술에서 문제점으로 지적된 제제 내에서의 약물의 불안정성, 제제를 구성하는 기제의 응집력, 점착력저하, 지연된 효과발현, 짧은 효과지속시간 등을 개선하여 기제의 기계적 성질과 응집력 및 점착력이 우수하면서도 약효발현이 빠르며 지속적으로 약물이 방출됨으로써 장시간 기관지 확장작용을 발휘할 수 있으며 피부자극이 적은 경피투여용 제제를 제공하는데 있다.

이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하여, 천식치료용 약물의 제제내 안정성을 향상시키고, 피부자극이 없는 새로운 경피 흡수 투여용 제형을 개발하고자 연구 노력한 결과, 디알킬아미노(dialkylamino) 기를 갖는 양이온계 고분자들이 천식치료제로 사용되는 포모테롤, 툴로부테롤, 클렌부테롤 등에 대하여 종래의 저분자량 경피흡수 촉진제보다 우수한 피부투과 촉진효과를 발휘한다는 사실을 밝혀내고, 이에 대한 집중적인 연구를 수행하여, 본 발명의 양이온계 고분자를 사용함으로써 기제의 기계적 물성, 응집력저하나 점착력 저하가 개선되고, 피부자극이 없는 천식치료용 경피 투여용 제제를 완성하게 되었다.

도 1은 본 발명에 따른 패취의 사시도,

도 2는 본 발명에 따른 패취로부터 약물의 피부투과도를 나타낸 그래프.

*도면 부호의 설명

1: 불투과성 지지체층

2: 약물함유 점착제층

3: 박리층

본 발명의 천식치료용 패취는 불투과성 지지체(1), 약물함유 감압성 점착제층(2) 및 박리층(3)으로 이루어진 매트릭스형 패취이다. 상기 감압성 점착층 내에 주 약성분으로 포모테롤, 살메테롤, 툴로부테롤 및 클렌부테롤로 이루어진 천식치료제 군으로부터 선택된 1종이상의 천식치료제, 상기 주 약성분의 피부투과도를 증가시키는 양이온계 고분자, 상기 주 약성분의 용해 보조제 및 점착성 기제를 함유하는 것을 특징으로 한다

이하 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 패취의 지지체로는 약물과 용해 보조제 및 피부투과 촉진제 등의 부형제에 대해서 불투과성인 것으로서, 얇고 유연성을 가지며 약물 및 부형제와 반응성이 없는 것을 사용하여야 하는데, 일반적으로는 본 발명의 분야에서 통상적으로 사용되는 것은 폴리에스테르(polyester), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리프로필렌 (polypropylene), 폴리올레핀 (polyolefin), 폴리우레탄 (polyurethane), 알루미늄 증착 폴리에스테르 등의 필름류가 있다.

또한 이들 지지체는 상기 점착제층과의 밀착성, 점착성을 향상시키기 위해 코로나 방전처리나 플라즈마 처리, 산화처리 등이 시행 될 수 있다. 더욱 바람직하게는 약효가 지속되도록 장시간 동안 부착되어야 하는 본 발명의 패취의 특성상, 인체로부터 발산되는 수분에 의해 패취가 조기에 떨어지는 것을 방지하기 위하여 수분흡수 능력이 있는 부직포, 면포, 직물 등과 상기 필름류를 적층한 것을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 패취에 있어서 주 약성분인 천식치료제는 교감신경계의 베타2-수용체와 결합하여 기관지 이완작용을 나타내는 베타2-효능제 중에서 베타2-수용체에 대한 선택성이 강하여 약효가 우수한 포모테롤(일일 경구 사용량: 160 ㎍), 살메테롤(일일 경구 흡입사용량: 100~200 ㎍), 툴로부테롤(일일 경구 사용량: 2,000 ㎍) 및 클렌부테롤(일일 경구 사용량: 40 ㎍)로 한정한다. 사용되는 주 약성분의 양은 점착층 전체중량에 대하여 0.1∼10 중량%이며, 바람직하게는 1∼5 중량%이다. 상기의 첨가량보다 적은 경우에는 약물의 피부투과속도가 떨어져 기관지 확장 효과가 미흡하며, 첨가량이 상기 범위를 초과할 경우 약물의 결정이 발생하거나 점착층의 응집력을 저하시켜 경피투여제제로의 설계가 어렵다.

본 발명에 따른 패취에 있어서 점착층(2)을 이루는 기제로는 감압성 점착제로서 의료용 점착제로 광범위하게 사용되는 아크릴레이트계 고분자(acrylate polymer)와, 폴리이소부틸렌(polyisobutylene), 폴리이소프렌(polyisoprene), 스티렌-이소프렌-부타디엔 공중합체(styrene-isoprene-butadiene copolymer), 스티렌-부타디엔 공중합체(styrene-butadiene copolymer) 등의 고무계 고분자 또는 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane)계의 실리콘 고분자중에서 선택된 것을 사용한다.

이들 기제로 사용되는 고분자의 첨가량은 약물 함유 점착층의 총중량에 대하여 40∼90 중량% 범위 내에서 첨가될 수 있다. 상기 고분자의 첨가량이 40 중량% 미만일 경우에는 기제로서의 기계적 성질이나 점착성을 나타내기 곤란하며, 90 중량%를 초과하는 경우에는 상대적으로 주 약성분과 고분자 흡수촉진제 및 용해 보조제의 함량이 감소하여, 약물의 피부 투과속도가 저하되며 약효 지속시간 역시 감소되어 바람직하지 못하다.

본 발명에 따른 패취에 있어서 약물의 피부투과도를 향상시키기 위해 사용되는 양이온계 고분자 흡수촉진제는 디메틸아미노에틸 아크릴레이트 (dimethylaminoethyl acrylate, DMAEA), 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 (dimethylaminoethyl methacrylate, DMAEMA), 디메틸아미노프로필 아크릴아미드 (dimethylaminopropyl acrylamide, DMAPAAm) 등의 디알킬아미노 기를 갖는 아크릴 단량체 (acrylic monomer); 디메틸아미노스티렌 (dimethylamino styrene, DMASt)과 디메틸아미노에틸스티렌 (dimethylaminoethyl styrene, DMAESt)과 같은 디알킬아미노기를 갖는 스티렌 단량체 (styrene monomer); 4-비닐피롤리돈 (4-vinylpyrrolidone), 2-비닐피롤리돈 (2-vinylpyrrolidone)과 같은 비닐피롤리돈 (vinylpyrrolidone) 기를 갖는 단량체 등으로 구성된 단일고분자 (homopolymer) 또는 공중합체(copolymer)를 사용하는 것이 바람직하다.

보다 바람직하게는, 비닐피롤리돈-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체 (poly(vinylpyrrolidone-co-dimethylaminoethyl methacrylate), COPOLYMER 958, ISP, TECHNOLOGIES. INC., U.S.A.), 비닐피롤리돈-비닐카프로락탐-디메틸아미노에틸메타크릴레이트 공중합체 (poly(vinylpyrrolidone-co- vinylcaprolactam-co-dimethylaminoethyl methacrylate), GAFFIX VC-713, ISP, TECHNOLOGIES. INC., U.S.A.), 비닐피롤리돈-메타크릴아미도프로필트리메틸 염화암모늄 (poly(vinylpyrrolidone-co-methacrylamidopropyl trimethyl ammoniumchloride), GAFQUAT HS-100, ISP, TECHNOLOGIES. INC., U.S.A.) 중에서 선택된 1종 또는 2종의 양이온계 고분자를 사용하는 것이 좋다.

이들 양이온계 고분자 흡수촉진제의 첨가량은 약물함유 점착층의 총중량에 대하여 1~20 중량%의 범위인 것이 바람직하다. 상기 흡수촉진제가 1중량% 미만일 경우에는 약물의 피부투과 촉진효과가 미흡하며, 20중량%를 초과하는 경우 상대적으로 약물, 점착성 기제 및 용매류의 함량이 저하되어 적절한 점착성, 약물의 피부투과도를 조절하기 곤란하여 바람직하지 못하다.

이들 양이온계 고분자 화합물들은 그들의 염을 포함하는 개념이며, 천식치료제 뿐만아니라 다른 치료제에도 함께 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 패취에 사용되는 약물의 용해 보조제로는 N-메틸-2-피롤리돈, 라우릴피롤리돈(lauryl pyrrolidone), 트리에탄올아민, 프로필렌글리콜, 글리세린 등과 통상적으로 사용되는 지방산 또는 지방알코올의 유도체 등에서 선택된 1종 이상의 용매류를 사용할 수 있다. 이들 용해 보조제는 약물의 기제에 대한 용해도를 높여줌으로써 기제 내에서의 약물결정 생성을 방지하며, 약물의 농도 증가에 따라 약물의 피부투과도 역시 증가하게 된다.

상기 용해 보조제의 첨가량은 약물함유 점착층의 총중량에 대하여 1~25 중량%의 범위인 것이 바람직하다. 용해 보조제가 1중량% 미만일 경우에는 첨가된약물의 결정이 생성되며, 25중량%를 초과하는 경우 점착층의 물리적 성질이 저하되며 점착성이 나빠지고 사용 후 제거시 피부에 잔류물이 남아 바람직하지 못하다.

본 발명에 따른 패취에 있어서 박리층(3)은 실리콘 또는 불소 화합물을 코팅한 폴리에틸렌 또는 폴리에스테르 필름으로 이루어진 얇은 막으로서 상기 점착층(2)에 부착되어 사용 전까지의 보관기간 동안 점착층 내에 함유되어 있는 약물의 방출을 막고 점착층을 보호하는 기능을 하며 사용시 제거되는 층이다.

박리층은 경피투여 제제에 통상적으로 사용되는 어떠한 물질이나 형태의 것을 사용해도 좋다.

또한 본 발명에 따른 패취에는, 본 발명의 분야에서 통상적으로 사용되는 폴리비닐 알코올 (polyvinyl alcohol), 히드록시프로필 셀룰로오스 (hydroxypropyl cellulose), 카르복시메틸 셀룰로오스 (carboxyl methyl cellulose), 폴리아크릴레이트(polyacrylate), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 비닐피롤리돈-에틸렌비닐아세테이트 공중합체 (poly(vinyl pyrrolidone-co-ethylenevinyl acetate), PVP/VA I-735, I-535, I-335, ISP, U.S.A.) 등과 같이 점착층의 응집력과 점착력을 개선하기 위한 고분자 첨가제; 로진계 수지, 폴리테르펜계 수지, 석유계 수지, 테르펜페놀계 수지 등과 같은 점착성 부여제; 액상 폴리부텐, 액상 폴리아크릴레이트, 광유, 라놀린 등의 가소제; 벤토나이트, 활석, 산화아연, 산화칼슘, 실리카겔, 카올린, 티타늄옥사이드의 무기물과 같은 충전제 등을 선택적으로 첨가할 수 있다.

또한 본 발명에 따른 패취에는, 추가적으로 약물의 피부투과도를 높이기 위해서, 통상적으로 사용되는 지방산, 지방산 알코올, 지방산 에스테르, 피롤리돈 유도체 등을 선택적으로 첨가할 수 있으며, 추가적으로 약제학적 허용 범위 내에서 방향제, 보존제, 항산화제, 안정화제, 색소 등의 첨가제를 첨가할 수 있다.

[발명의 실시의 형태]

이하, 본 발명을 실시예 및 비교예를 들어 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

본 발명에 따른 천식치료용 패취는 다음과 같이 제조되었다. 약물로서 포모테롤푸마레이트 400mg을 메탄올 4ml에 가하여 완전히 녹인 후, 이 혼합용액에 흡수촉진제로서 양이온계 고분자인 비닐피롤리돈-디메틸아미노에틸메타크릴레이트 공중합체 {poly(vinylpyrrolidone-co-dimethylaminoethylmethacrylate); "COPOLYMER 958", ISP TECHNOLOGIES INC. U.S.A.의 제품} 1.4g, 용해보조제로서 라우릴피롤리돈(lauryl pyrrolidone) 2g 및 트리에탄올아민 0.4g, 점착층의 점착력과 응집력 개선을 위한 고분자 첨가물로서 비닐피롤리돈-에틸렌비닐아세테이트 공중합체{poly(vinylpyrrolidone-co-ethylenevinylacetate), PVP/VA I-735, ISP, TECHNOLOGIES INC. U.S.A.의 제품} 0.6g, 그리고 항산화제로서 BHT(buthylated hydroxytoluene) 50mg 및 BHA(buthylated hydroxyanisole) 50mg과 함께 기제로 사용되는 아크릴계 점착성 고분자용액 "Duro-TAK 87-4098" (National Starch. Co., U.S.A.의 제품) 15.1g를 혼합한 다음, 1 시간 동안 충분히 교반하여 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다.

이와 같이 제조한 점착제 용액을 폴리에스테르 박리필름 위에 나이프 닥터를이용하여 도포하고 60℃에서 100℃까지 서서히 온도를 연속적으로 올리면서 건조시킨 후, 그 위에 알루미늄증착 폴리에틸렌필름(Schotchpak 1109, 3M)을 덮어 20cm²크기로 절단하여 최종 제품을 얻었다.

[실시예 2~9]

약물, 양이온계 고분자 흡수촉진제, 용해보조제 및 점착성 기제로서 표1에 나타낸 바와 같은 조성을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 최종 제품을 얻었다.

[비교예 1 내지 3]

종래의 기술에 따른 천식치료용 패취를, 본 발명에 따른 실시예와 동일한 과정을 통하여 제조하였다

실시예 1~9, 비교예 1~3 에 따른 패취에 있어서 점착층의 조성을 표1에 나타냈다.

[표 1] (단위: %)

	실시예	비교예
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	1	2	3
약 물
포모테롤푸마레이트	2	2	2				2	2	2	2	2	5
살메테롤				2
클렌부테롤					1
툴로부테롤						4
고분자흡수촉진제
Copolymer 958^*	7			7	5	10		7	5
Gaffix VC-713^*		7					10
Gafquat HS-100^*			7
용해보조제
라우릴피롤리돈	10		15	10	15	10	5	5	10	10
트리에탄올아민	2	2		2		5		5	2	2
N-메틸-2-피롤리돈		10									10
기타 첨가제
PVP/VA I-735^*	3	5	7	3		5		5		3
Rosin Ester 수지									10
항산화제(BHT/BHA)	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
저분자량 흡수촉진제
이소프로필미리스테이트												40
1-menthol											20
점착성 기제
아크릴계 점착제 1^*	75.5	73.5	68.5	75.5	88.5	65.5	82.5			82.5	67.5
아크릴계 점착제 2^*								75.5
고무계 점착제^*									70.5			54.5

* Copolymer 958 : poly(vinylpyrrolidone-co-dimethylaminoethyl methacrylate)(ISP, U.S.A.)

* Gaffix VC-713 : poly(vinylpyrrolidone-co-vinylcaprolactam-co-dimethylaminoethyl methacrylate) (ISP, U.S.A.)

* Gafquat HS-100: poly(vinylpyrrolidone-co-methacrylamidopropyl trimethyl ammonium chloride) (ISP, U.S.A.),

* PVP/VA I-735 : poly(vinylpyrrolidone-co-ethylenevinylacetate) (ISP, U.S.A.)

* 아크릴계 점착제 1: Duro-TAK 87-4098 (National Starch Chem. Co., U.S.A.)

* 아크릴계 점착제 2: Gelva 737(Solutia, Monsanto, U.S.A.)

* 고무계 점착제: Duro-TAK 87-3500 (National Starch Chem. Co., U.S.A.)

[실험예 1] 약물의 피부투과 실험

본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조한 천식치료용 패취의 약효를 평가하기 위해 약물의 피부투과도를 측정하였다.

약물투과 시험용 프란츠 확산장치(Franz diffusion cell)의 수용상은 pH 7.4의 인산 완충액으로 채워 온도를 32 ±0.5℃로 유지시키고, 피부는 사체피부(human cadaver skin)를 사용하여 상기 실시예 및 비교예에서 제조된 패취를 공여 셀 크기에 맞게 절단하여 부착시켰다. 시간이 경과함에 따라, 시간별로 상기 약물이 확산된 완충용액 300 ㎕씩을 취하여 액체 크로마토그래피법으로 투과된 약물을 정량하였다. 그 결과를 표2와 도2에 나타냈다.

본 발명의 실시예에 따라 제조된 패취의 피부투과 속도는 양이온계 고분자 흡수촉진제가 첨가되지 않은 비교예 1에 의해 제조된 패취에 비해 약 2배∼4배 정도로 현격한 차이를 나타냄을 알 수 있다. 종래 기술에 개시된 바와 같이 제조된 비교예 3의 경우 초기에 비교적 양호한 피부투과 속도를 보이지만, 48시간 이후에는 점차 투과속도가 떨어짐을 확인할 수 있으며 다량의 지방산 유도체를 사용함에 따라 피부자극을 나타내어 바람직하지 못하다.

[표 2] 사체피부를 통한 약물의 투과실험 결과.

구 분	정상상태 경피 투과속도(15~72시간)(ug/cm²/hr)	상대투과속도^*(배)
실시예 1	0.754	4.0
실시예 2	0.546	2.9
실시예 3	0.675	3.6
실시예 4	0.642	3.4
실시예 5	0.424	2.2
실시예 6	1.177	6.2
실시예 7	0.645	3.4
실시예 8	0.677	3.6
실시예 9	0.523	2.8
비교예 1	0.189	1.0
비교예 2	0.319	1.7
비교예 3	0.304	1.6

* 상대투과속도: 비교예 1에 따른 패취의 정상상태 경피투과속도에 대한 각 실시예 및 비교예에 따른 패취의 투과속도 비(배)

[실험예 2] 피부 자극성 실험

본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조한 천식치료용 패취의 피부 자극성을 평가하기 위해, 실시예 1, 5, 7 및 비교예 1, 3 에 따라 제조된 패취를 2.5cm²크기로 절단하여 박리층을 떼어낸 후 건강한 성인 시험자의 가슴 상위 부분에 24시간 부착 후, 24시간 및 72시간 경과시의 패취에 의한 자극정도를 드레이즈법(Draize test)의 피부자극지수(Primary Irritation Index:"P.I.I.") 산출 방법에 의해 판정하여 표3에 정리하였다.

피부자극지수(P.I.I.)에 따른 자극 평가

0: 자극 없음

2 미만: 저 자극

2~5: 중간 정도의 자극

5 초과: 강한 자극

피부자극시험에 따르면, 본 발명에 의한 패취는 종래의 기술에 따른 비교예 2 및 3의 패취보다 피부자극이 적어 안전성이 우수하다는 것을 알 수 있다.

[표 3] 피부자극 시험결과

구 분	시험자수	피부자극지수(P.I.I.)
실시예 1	6	0.43
실시예 2	6	0.25
실시예 3	6	0.34
실시예 4	6	0.61
실시예 5	6	0.63
실시예 6	6	0.93
실시예 7	6	0.38
실시예 8	6	0.82
실시예 9	6	0.36
비교예 1	6	0.32
비교예 2	6	1.79
비교예 3	6	2.38

본 발명에 따른 천식 치료용 패취는 양이온계 고분자 흡수 촉진제를 첨가함으로써 패취의 점착력이나 응집력 저하 없이 기관지 확장제 약물의 경피 흡수를 촉진할 수 있으며, 피부 점착력이 우수하고, 일정기간 동안 약물이 지속적으로 방출할 수 있음은 물론 피부자극도 적다.

Claims

불투과성 지지체층, 점착층 및 박리층으로 이루어진 패취에서 상기 점착층이 천식치료제로서 포모테롤, 살메테롤, 툴로부테롤 및 클렌부테롤로 구성된 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물; 및 점착성 기제로 이루어진 천식치료제를 함유한 매트릭스형 패취에 있어서, 약물 함유 점착층의 총중량 기준으로 상기 천식치료제에 대한 흡수촉진제로서 비닐피롤리돈-디메틸아미노에틸메타크릴레이트 공중합체, 비닐피롤리돈-비닐카프로락탐-디메틸아미노에틸메타크릴레이트 공중합체 및 비닐피롤리돈-메타크릴아미도프로필트리메틸염화암모늄 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물 5~10중량%와 상기 천식치료제에 대한 용해 보조제로서 라우릴피롤리돈 1~25중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 천식치료제를 함유한 매트릭스형 패취.
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